EA007590B1 - Производные тропана в качестве модуляторов ccr5 - Google Patents

Производные тропана в качестве модуляторов ccr5 Download PDF

Info

Publication number
EA007590B1
EA007590B1 EA200401167A EA200401167A EA007590B1 EA 007590 B1 EA007590 B1 EA 007590B1 EA 200401167 A EA200401167 A EA 200401167A EA 200401167 A EA200401167 A EA 200401167A EA 007590 B1 EA007590 B1 EA 007590B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
mmol
methyl
alkyl
dichloromethane
Prior art date
Application number
EA200401167A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401167A1 (ru
Inventor
Патрисиа Энн Басфорд
Питер Томас Стефенсон
Стефан Колин Джон Тэйлор
Энтони Вуд
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0208071.1A external-priority patent/GB0208071D0/en
Priority claimed from GB0301575A external-priority patent/GB0301575D0/en
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200401167A1 publication Critical patent/EA200401167A1/ru
Publication of EA007590B1 publication Critical patent/EA007590B1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16Otologicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06Antianaemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к соединениям формулы (I), где X, Y, R, Rи Rопределены, как указано в описании. Соединения по данному изобретению являются модуляторами, главным образом антагонистами, активности хемокинетических рецепторов CCR5. Модуляторы рецепторов CCR5 могут быть применимы в лечении различных воспалительных заболеваний и состояний и в лечении ВИЧ-инфекции и генетически родственных ретровирусных инфекций.

Description

Данное изобретение относится к производным тропана, способам их получения, к композициям, содержащим данные производные, и к их применению.
Более конкретно, данное изобретение относится к применению производных 8-азабицикло [3.2.1] октана для лечения множества заболеваний, включая заболевания, в которые вовлечена модуляция рецепторов хемокина ССК5. Соответственно, соединения по данному изобретению применимы в лечении ВИЧ-инфекции, например ВИЧ-1, и генетически родственных ретровирусных инфекций (и возникающего в результате синдрома приобретенного иммунодефицита, СПИД), и воспалительных заболеваний.
Название хемокин представляет собой сокращение слов «хемотактические цитокины». Хемокины включают большое семейство белков, которые обладают общими важными особенностями структуры и способны притягивать лейкоциты. В качестве хемотактических факторов лейкоцитов хемокины играют необходимую роль в притяжении лейкоцитов к различным тканям тела, т. е. в процессе, который является существенным как в воспалении, так и в ответе организма на инфекцию. Так как хемокины и их рецепторы являются главными в патофизиологии воспалительных и инфекционных заболеваний, агенты, которые активны в модуляции, предпочтительно модуляции в качестве антагонистов, активности хемокинов и их рецепторов, применимы в терапевтическом лечении таких воспалительных и инфекционных заболеваний.
Рецептор хемокинов ССК5 имеет особое значение для лечения воспалительных и инфекционных заболеваний. ССК5 представляет собой рецептор для хемокинов, особенно для макрофагальных белков воспаления (ΜΙΡ), обозначаемых ΜΙΡ-1α и ΜΙΡ-1β, и для белка, который регулируется при активации и экспрессируется и выделяется нормальными Т-клетками (ΚΆΝΤΕ8).
Согласно первому аспекту данного изобретения предлагается соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное, где X и Υ выбирают из СН2 и ΝΚ4 так, что один из X или Υ представляет собой СН2, а другой представляет собой ΝΚ4;
К1 и К4 независимо представляют собой К5; СОК5; СО2К5; СОХК6К7; 8О2К5; или (С1-6-алкилен) фенил, где фенил замещен 0-3 атомами или группами, выбранными из С1_6-алкила, С1_6-алкилкарбонила, С1_6-алкокси, С1-6-алкоксикарбонила, галогена, СР3, ОН, СН Ν^^, СОК7, СО2К7 или СОNК6К7;
К2 представляет собой фенил, замещенный 0-3 атомами или группами, выбранными из С1-6-алкила, С1-6-алкилкарбонила, С1-6-алкокси, С1-6-алкоксикарбонила, галогена, СР3, ОН, ΟΝ, Ν^Ε7, СО2К7 или СО\К'1Г;
К3 представляет собой С1-4-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора;
К5 представляет собой С1-6-алкил, С2-6-алкенил, С2-б-алкинил, С3-7-циклоалкил; 5- или 6-членный ароматический гетероцикл; или 4-7-членный насыщенный гетероцикл, где указанные алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил замещены 0-3 атомами или группами, выбранными из оксо, галогена, СР3, ОК7, С^ Ν^^, СОК7, СО2К7 или СОNК6К7; где указанные гетероциклы содержат один или три гетероатома, выбранные из Ν, О или 8; и где указанные гетероциклы замещены 0-3 атомами или группами, выбранными из С1-6-алкила, С1.6-алкилкарбонила, С1-6-алкокси, С1-6-алкоксикарбонила, галогена, СР3, ОН, СН \К61С, СОК7, СО2К7 или СО\К61С;
К6 представляет собой Н или К5;
К7 представляет собой Н или С1-6-алкил;
или, когда К6 и К7, оба, присоединены к одному и тому же атому Ν, Ν^^ может также представлять собой 5-7-членный, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, Ν или 8.
В одном аспекте данного изобретения X представляет собой СН2, ΝΗ, NС1.4-алкил, NСΗ2-фенил, NСОС1.4-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, или ^О^^-алкил.
В другом аспекте данного изобретения X представляет собой СН2, NСОС1.2-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, или NСО2С1.4-алкил.
В еще одном аспекте данного изобретения X представляет собой СН2, NСОС1.2-алкил или NСО2С1.2алкил.
В еще одном аспекте данного изобретения Υ представляет собой СН2, ΝΗ, NС1.6-алкил, Ν (С1-6алкилен) фенил, NСОС1.6-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, NСО2С1.6-алкил или ^ОгС^-алкил.
В еще одном аспекте данного изобретения Υ представляет собой СН2, ΝΗ, NС1.4-алкил, ИС1-4алкилен)фенил, NСОС1.4-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, NСО2С1.4-алкил или N8О2С1.4-алкил.
В еще одном аспекте данного изобретения Υ представляет собой СН2, ΝΗ, NС1.4-алкил, NСН2фенил, NСОС1.4-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, NСО2С1.4-алкил или ^ОгС^-алкил.
- 1 007590
В еще одном аспекте данного изобретения Υ представляет собой СН2, ЖЮС^-алкил или ΝΟΘ2Οι_2алкил.
В еще одном аспекте данного изобретения К1 представляет собой СОК5 или СО2К5 и К5 означает С1-6-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, С3-7-циклоалкил, замещенный 0-3 атомами фтора, С1-6алкокси, замещенный 0-3 атомами фтора, или 4-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8.
В другом аспекте данного изобретения К1 представляет собой СОК5 или СО2К5, где К5 означает С1-4-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, С3-5-циклоалкил, замещенный 0-3 атомами фтора, или 5- или 6-членный Ν, О или 8-содержащий насыщенный гетероцикл.
В еще одном аспекте данного изобретения К1 представляет собой СОК5 или СО2К5, и К5 означает С1-3-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, С3-4-циклоалкил или 5- или 6-членный О-содержащий насыщенный гетероцикл.
В еще одном аспекте данного изобретения К1 представляет собой СОС1-2-алкил или СО2С1-2-алкил.
В еще одном аспекте данного изобретения К2 представляет собой фенил, замещенный 0-3 атомами фтора.
В еще одном аспекте данного изобретения К2 представляет собой фенил, замещенный 0 или 1 атомом фтора.
В еще одном аспекте данного изобретения К2 представляет собой незамещенный фенил.
В еще одном аспекте данного изобретения К2 представляет собой монофторзамещенный фенил (например, метазамещенный).
В еще одном аспекте данного изобретения К3 представляет собой С1-4-алкил.
В еще одном аспекте данного изобретения К3 представляет собой метил.
Термин «алкил» в качестве группы или части группы включает группы с линейной и разветвленной цепью. Примеры алкилов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин «С3-7-циклоалкил» означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Термин галоген означает фтор, хлор, бром или иод.
Следует понимать, что изобретение охватывает все комбинации конкретных аспектов изобретения, как описано выше, согласующиеся с определением соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере два основных центра, и приемлемые кислотноаддитивные соли получают из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли: гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, фумарат, памоат, аспартат, безилат (бензолсульфонат), карбонат, бикарбонат, камзилат (камфорсульфонат), Ό- и Ь-лактат, Ό- и Ь-тартрат, эзилат (этансульфонат), мезилат, малонат, оротат, глюцептат (глюкогентонат), метилсульфат, стеарат, глюкуронат, 2-нафтилат, тозилат, хибензат (О(4-гидроксибензоил)бензоат), никотинат, изетионат, малат, малеат, цитрат, глюконат, сукцинат, сахарат, бензоат, эзилат и памоат. Для просмотра приемлемых солей см. Вегде с1 а1., 1. Рйагш. 8οί., 66, 1-19, 1977.
Фармацевтически приемлемые сольваты соединений формулы (I) или их соли, или производные включают их гидраты.
Соединения формулы (I) могут быть модифицированы так, чтобы получить фармацевтически приемлемые производные по любым из функциональных групп данных соединений. Специалистам в данной области понятно, что некоторые защищенные производные соединений формулы (I), которые могут быть получены перед последней стадией снятия защиты, могут не обладать фармакологической активностью, как таковые, но могут в некоторых случаях трансформироваться после введения в организм, например, в результате метаболизма, с образованием соединений формулы (I), которые являются фармакологически активными. Такие соединения обозначают термином «пролекарство». Специалистам в данной области, кроме того, понятно, что некоторые остатки, известные специалистам как проостатки (рго-то1е1ге8), например, как описано в ГБечдп о! РгоДгидк Ьу Н ВипДдаагД (ЕШехлег) 1985], можно поместить на соответствующие функциональные группы в соединениях формулы (I) и также получить «пролекарство». Кроме того, некоторые соединения формулы (I) могут действовать как пролекарства других соединений формулы (I). Под фармацевтически приемлемыми производными соединений формулы (I) подразумеваются все защищенные производные и пролекарства соединений формулы (I).
В объем соединений формулы (I) по данному изобретению также включены их полиморфы.
Квалифицированному специалисту будет понятно, что соединения формулы (I) могут содержать дополнительный хиральный центр и, следовательно, могут существовать в двух или более стереоизомерных формах. Кроме того, среднему специалисту будет понятно, что замещение имидазолом тропанового цикла может давать продукты либо в эндо-, либо в экзо-конфигурации и данное изобретение защищает обе конфигурации. Данное изобретение включает все индивидуальные стереоизомеры (например, энантиомеры) соединений формулы (I) и, где это применимо, их индивидуальные таутомерные формы вместе с их смесями (например, рацемическими смесями).
Предпочтительным является замещение имидазолом тропанового цикла, приводящее к продуктам эндо-конфигурации.
Разделение диастереоизомеров можно успешно осуществить обычными методами, например, фрак- 2 007590 ционной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ стереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его подходящей соли, или подходящего производного. Индивидуальный энантиомер соединения формулы (I) можно также получить из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения или разделением соответствующего рацемата, например, методом ВЭЖХ с помощью подходящего хирального носителя, или фракционной кристаллизацией диастереоизомерных солей, полученных взаимодействием соответствующего рацемата или с подходящей оптически активной кислотой, или оптически активным основанием в зависимости от ситуации. Альтернативно, индивидуальный энантиомер соединения формулы (I) можно получить, используя хиральные реагенты, например хиральные катализаторы.
Данное изобретение также включает меченные изотопами соединения формулы (I). Изотопные варианты соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного определяются как соединения, в которых по меньшей мере один атом замещен атомом с таким же атомным номером, но другой атомной массой, которая отличается от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые можно ввести в соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или производные, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, например 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 31Р, 32Р, 358, 18Р и С1 соответственно. Некоторые изотопные варианты соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или производных, например, такие, в которые введен радиоактивный изотоп, например 3Н или 14С, применимы для изучения распределения лекарств и/или субстратов в тканях. Изотопы трития (3Н) и углерода-14 (т.е. 14С) особенно предпочтительны из-за легкости получения и определения. Кроме того, замещение изотопами, например дейтерием, т.е. 2Н, может привести к некоторым терапевтическим преимуществам в результате более высокой устойчивости к метаболизму, например к увеличенному периоду полувыведения ίπ νίνο или пониженным требованиям к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Изотопные варианты соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и производных по данному изобретению могут быть получены соответствующей адаптацией обычных способов, обсуждаемых ниже, и способов, которые иллюстрируются нижеследующими препаратами и примерами.
Предпочтительные соединения формулы (I) включают соединения примеров 7, 13, 17, 27, 29, 33, 34, 35, 3б, 37, 39, 41, 44, 45, 4б, 49 и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и производные.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и производные и промежуточные соединения для них можно получить любым способом, известным в данной области техники для получения соединений аналогичной структуры, например способами, описанными в ^О 00/38680 и ^О 01/90106 (обе публикации включены в данную заявку в качестве ссылки). В частности, условия реакции, описанные в ^О 01/90106 для получения соединений формулы (I) из соединений формул (XIV), (XIX) и (XXIV), подходят для применения, соответственно, в способах (О), (К) и (Ь), описанных ниже.
В общих способах и схемах, описанных ниже, К17, X и Υ определены, как указано ранее, если только не указано другое; К8 и К в формуле (Ш.2), (способ (В)), являются такими, что группа
определяет нужный заместитель К5, где стрелка указывает место присоединения к соединению формулы (II); Ζ представляет собой Н или группу, активирующую карбоновые кислоты, например хлор или 1-Нимидазол-1-ил; ЕзОр представляет собой группу, образующую сложный эфир, например С1-б-алкил; Рд представляет собой аминозащитную группу, такую как, например, Ьос; АгЬд представляет собой уходящую группу, подходящую для ароматического нуклеофильного замещения, такую как группы, описанные в книге |Леггу МагсЬ, АсКапсеб Огдашс СЬеш1зЛгу (4ΐ1ι есШюп), \\а1еу Шегзаепсе, 1992, раде 652] (включенной в данную заявку в качестве ссылки), например, Е, С1, Вг, ОМе или ОЕТ; Ьос означает третбутоксикарбонил; ИМЕ (ДМФА) означает Ν,Ν-диметилформамид; ДХМ (ИСМ) означает дихлорметан; ТНР (ТГФ) означает тетрагидрофуран; Ед означает уходящую группу, подходящую для алифатического нуклеофильного замещения, такую как группы, описанные в книге [Леггу МагсЬ, Φίά, раде 352] (включенной в данную заявку в качестве ссылки), включающие С1, Вг, I и сложные эфиры сульфокислот (например, тозилат, мезилат и трифлат); ^ЗСО! означает гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида; ИСС означает Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид; НОАТ означает 1-гидрокси-7азабензотриазол; НОВ; означает гидрат 1-гидроксибензотриазола; РуВОР® означает гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(пирролидино)фосфония; РуВгОР означает гексафторфосфат бром-триспирролидинофосфония; и реагент Микшуаша представляет собой иодид 2-хлор-1-метилпиридиния.
Соединения формулы (I) можно получить следующими общими способами.
По первому способу (А) соединения формулы (I), где К1 представляет собой К5, могут быть получены алкилированием соединения формулы (II)
- 3 007590
в условиях, обычных для алкилирования. Удобно проводить алкилирование в условиях, описанных ниже в данной заявке в связи со схемой 1, стадия (ΐ).
По второму способу (В) соединения формулы (I), где К1 представляет собой К5, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (II) с соединением формулы (Ш.2)
К8КС=О (III. 2) в условиях, обычных для восстановительного аминирования. Удобно проводить восстановительное аминирование в условиях, описанных ниже в данной заявке в связи со схемой 1, стадия (д).
По третьему способу (С) соединения формулы (I), где К1 представляет собой СОК5, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (II) с соединением формулы (Ш.3) ,Л.
К 2 (111.3) в условиях, обычных для проведения реакции сочетания карбоновой кислоты с амином. Удобно проводить сочетание в условиях, описанных ниже в данной заявке в связи со схемой 1, стадия (к).
По четвертому способу (Ώ) соединения формулы (I), где К1 представляет собой СО2К5, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (II) с галогенформиатом формулы (Ш.4)
в условиях, обычных для реакции сочетания. Удобно проводить реакцию сочетания в условиях, описанных ниже в данной заявке в связи со схемой 1 для получения соединений формулы (IV), где К4 представляет собой СО2К5.
По пятому способу (Е) соединения формулы (I), где К1 представляет собой СО\К6К?, могут быть получены взаимодействием амина формулы (II) с ацилимидазолидом формулы (Ш.5) κ7κ6ν
Л.
в обычных условиях. Удобно проводить данную реакцию в условиях, описанных ниже в данной заявке в связи со схемой 1 для получения соединений формулы (IV), где К4 представляет собой СО\К6К7.
По шестому способу (Р) соединения формулы (I), где К1 представляет собой 8О2К5, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (II) с сульфонилгалогенидом формулы (Ш.6)
в обычных условиях. Удобно проводить указанное взаимодействие в условиях, описанных ниже в данной заявке в связи со схемой 1 для получения соединений формулы (IV), где К4 представляет собой 8О2К6.
Согласно еще одному способу (С), соединения формулы (I) могут быть получены восстановлением соединения формулы (XVII)
в обычных условиях восстановления.
Согласно еще одному способу (Н), соединения формулы (I) могут быть получены восстановительным аминированием альдегида формулы (XVIII)
- 4 007590 с амином формулы (XIX)
в обычных условиях. Удобно проводить восстановительное аминирование в условиях, описанных ниже в данной заявке в связи со схемой 1, стадия (д).
По другому способу (I) соединения формулы (I) могут быть получены восстановительным аминированием нитрила формулы (XX)
с амином формулы (XIX) в обычных условиях. Удобно проводить восстановительное аминирование в условиях, описанных ниже в данной заявке в связи со схемой 1, стадия (д).
Еще по одному способу (I) соединения формулы (I) могут быть получены алкилированием амина формулы (XIX) или его соли соединением формулы (XXI)
Н .
9 (XXI)
в обычных условиях. Удобно проводить алкилирование в условиях, описанных ниже в данной заявке в связи со схемой 1, стадия (ί).
Еще по одному способу (К) соединения формулы (I) могут быть получены асимметрическим восстановлением соединения формулы (XXII)
в условиях, обычно используемых для восстановления.
Еще по одному способу (Ь) соединения формулы (I), где К1 представляет собой СОК5, могут быть получены из амина формулы (II) или его соли с металлом (т.е депротонированной формы) взаимодействием со сложным эфиром формулы (XXIII)
К5С02Ез0р (XXIII) в обычных условиях.
Еще по одному способу (М) соединения формулы (I) могут быть получены превращением другого соединения формулы (I).
Подходящие превращения включают получение соединений формулы (I), где X или Υ представляет собой ΝΚ5, из соответствующих соединений формулы (I), где X или соответственноΥ представляет собой ΝΗ. Квалифицированный специалист в данной области понимает, что такое превращение можно легко осуществить способами, полностью аналогичными описанным выше для процессов (Л)-(Р) и (Ь).
Еще по одному способу (Ν) соединения формулы (I) могут быть получены из защищенного производного соединения формулы (I) в результате снятия защиты.
Схемы, которыми дополнительно иллюстрируются способы получения соединений формулы (I) и промежуточных соединений для них, приводятся ниже.
Специалисты в данной области поймут, что некоторые из методик, описанных в схемах для получения соединений формулы (I) или промежуточных соединений для их получения, могут быть не применимы для некоторых из возможных заместителей.
Кроме того, специалисты в данной области поймут, что может быть необходимо или желательно проводить трансформации, описанные в схемах, в другой последовательности, отличающейся от описанной, или изменить одну или более трансформаций, чтобы получить нужное соединение формулы (I).
Специалистам в данной области, кроме того, понятно, что, как показано на нижеследующих схемах, может быть необходимо или желательно на любой стадии в синтезе соединений формулы (I) защитить одну или несколько чувствительных групп в молекуле для того, чтобы предотвратить нежелательные
- 5 007590 побочные реакции. Конкретно, может быть необходимо или желательно защитить аминогруппы. Защитные группы, используемые при получении соединений формулы (I), можно использовать обычным образом. См., например, защитные группы, которые описаны в монографии Рго!есЬуе Огоирь ίη Огдашс 8уп1Ьеыь Ьу ТЬеобога ^. Сгееп апб Ре1ег С. М. Ши1ь, 1Ь1гб ебйюп, (.1оЬп ШПеу апб 8опь, 1999), ίη рагбси1аг сЬар!ег 7, радеь 494-653 (Рго!есбоп £ог 11те Амино Огоир), включенной в данную заявку в качестве ссылки, в которой также описаны способы удаления таких групп.
Аминозащитные группы Ьос, бензилоксикарбонильная, бензильная и ацетильная особенно часто используют в синтезах соединений формулы (I) и их промежуточных соединений.
Схема 1
Что касается конкретно схемы 1, трансформации, изображенные на ней, могут быть осуществлены следующим образом:
(a) . Замещение уходящей группы в нитропиридине формулы (XV) амином формулы (XIV) удобно проводить в присутствии основания, такого как амин (например, триэтиламин или Х-этил-Ν,Νдиизопропиламин) или карбонат щелочного металла (например, карбонат натрия или карбонат калия); в растворителе, таком как спирт (например, метанол или этанол), нитрил (например, ацетонитрил) или амид (например, ДМФА); и при температурах от температуры окружающей среды до повышенной (например, примерно до 120°С).
(b) Имидазопиридин формулы (XI) может быть получен восстановлением и циклизацией т δΐίιι аминонитропиридина формулы (XII). Восстановление удобно проводить в присутствии восстановителя, например порошка железа; растворителя, такого как карбоновая кислота (например, уксусная кислота); и при температурах от температуры окружающей среды до примерно 120°С. Циклизацию промежуточного амино-аминопиридина удобно проводить присоединением ангидрида формулы (XIII) при повышенной температуре (например, около 140°С).
(c) Восстановление имидазопиридина формулы (XI) в имидазопиперидин формулы (X) удобно осуществлять каталитическим гидрированием в присутствии подходящего катализатора, такого как катализатор на основе переходных металлов, например, платинового (например, оксида платины) или палладиевого (например, гидроксида палладия или палладия на угле) катализатора; в растворителе, таком как спирт (например, метанол или этанол) или карбоновая кислота (например, уксусная кислота); при температурах от температуры окружающей среды до повышенной (например, до 80°С); и при повышенном
- 6 007590 давлении водорода от 150 до 500 кПа (например, 400 кПа водорода).
(б). Имидазопиперидин формулы (X) может быть защищен взаимодействием с бензилгалогенидом, например, бензилбромидом или бензилхлоридом. Реакцию удобно проводить в растворителе, таком как спирт (например, этанол) или галогензамещенном алкане (ДХМ) и при комнатной температуре.
(е). На стадии (е), альтернативной стадиям (с) и (б), имидазопиридин формулы (XI) обрабатывают, например, бензилгалогенидом, таким как бензилбромид, получая четвертичное промежуточное соединение, которое восстанавливают в обычных условиях. Удобно добавлять бензилбромид к имидазопиридину формулы (XI) в присутствии растворителя, такого как спирт (например, этанол) или галогеналкан (например, ДХМ) при температуре окружающей среды, получая четвертичное промежуточное соединение, которое затем восстанавливают добавлением гидрида щелочного металла, например боргидрида натрия, при пониженной температуре (например, около -70°С).
(ί). Когда защитная группа представляет собой ацетильную или аналогичную ей группу, ее удаление удобно проводить обработкой основанием, таким как гидроксид щелочного металла (например, гидроксид натрия или калия) или кислотой, такой как неорганическая кислота (например, соляная кислота), и при повышенной температуре, например при 60-100°С.
(д). Соединения формулы (VI) получают восстановительным аминированием альдегида формулы (VIII) амином формулы (VII). Указанную реакцию удобно проводить в присутствии кислоты, такой как органическая кислота (например, уксусная кислота), в растворителе, таком как простой эфир (например, ТГФ) или галогеналкан (например, ДХМ), используя гидрид щелочного металла в качестве восстановителя, например триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия, и при температуре окружающей среды.
(П). Если защиту на стадии (б) осуществляют бензильной группой, ее удаление удобно проводить гидрированием с переносом, используя подходящий источник водорода, такой как формиат аммония, над катализатором на основе переходного металла, таким как палладиевый катализатор (например, палладий на угле или гидроксид палладия на угле), в растворителе, таком как спирт (например, этанол), и при повышенной температуре, например около 60°С.
(ί). Когда Р4 представляет собой Р5, соединения формулы (IV) получают из аминов формулы (V) алкилированием соединения формулы (Ш.1). Удобно проводить алкилирование в подходящем растворителе, таком как галогеналкан (например, ДХМ), спирт (например, этанол) или простой эфир (например, ТГФ), необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин или Ν-ΒΓΉπ-Ν,Νдиизопропиламин, и при температурах от температуры окружающей среды до повышенной (например, при кипячении с обратным холодильником).
(ί). Когда защитной группой является защитная группа Ьос, ее удаление удобно проводить в присутствии кислоты, например неорганической кислоты (например, безводной НС1) или трифторуксусной кислоты; в подходящем растворителе, таком как сложный эфир (например, этилацетат), галогеналкан (например, ДХМ) или простой эфир (например, ТГФ), и при температуре от 0°С до температуры окружающей среды.
(к). Соединения формулы (I) могут быть получены из соединения формулы (II) по способам (А)-(Р) и (Ь), описанным выше.
Что касается способа (С), реакцию сочетания кислота/амин удобно проводить, используя хлорангидрид кислоты формулы (Ш.3), избыток акцептора кислоты, такого как триэтиламин или Ν-ΒΓΉπ-Ν,Νдиизопропиламин, растворитель, такой как галогеналкан (например, ДХМ) или простой эфир (например, ТГФ), и при повышенной температуре.
Альтернативно, реакцию сочетания кислота/амин проводят, используя кислоту формулы (Ш.3), активированную такими реагентами, как νδί'Ό! или ΌΌΟ и НОВ! или НОА1, избыток акцептора кислоты, такого как триэтиламин или Н-этил-НН-диизопропиламин. растворитель, такой как галогеналкан (например, ДХМ) или простой эфир (например, ТГФ), и при температуре окружающей среды.
В еще одном альтернативном способе реакцию сочетания кислота/амин проводят, используя кислоту формулы (Ш.3), или РуВОР, РуВгОР, или реагент Мика1уата, избыток акцептора кислоты, такого как триэтиламин или N-этил-N,N-диизопропиламин, растворитель, такой как галогеналкан (например, ДХМ) или простой эфир (например, ТГФ), и при температуре окружающей среды.
Специалисты в данной области понимают, что одно или несколько превращений из описанных на схеме 1 можно проводить в другой последовательности, отличающейся от показанной на схеме, или можно изменить, чтобы получить целевое соединение формулы (I).
В одном из вариантов схемы 1 стадию (ί) можно проводить в условиях восстановительного аминирования, например, таких, которые описаны выше для стадии (д), используя соединение формулы (Ш.2).
В другом варианте схемы 1 соединения формулы (IV), где Р4 представляет собой СОР5, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (V) с соединением формулы (Ш.3) в обычных условиях сочетания карбоновая кислота/амин, таких как описанные выше для стадии (к).
В еще одном варианте схемы 1 соединения формулы (IV), где Р4 представляет собой СО2Р5, получают взаимодействием соединения формулы (V) с галогенформиатом формулы (Ш.4) (например, хлорформиатом), необязательно в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламин или Ν-3γκί-Ν,Ν- 7 007590 диизопропиламин; в растворителе, таком как галогеналкан (например, ДХМ) или простой эфир (например, ТГФ), и при температурах от 0°С до температуры окружающей среды.
В еще одном варианте схемы 1 соединения формулы (IV), где К4 представляет собой ΟΟΝΚ6Κ7, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (V) с ацилимидазолидом формулы (ΙΙΙ.5), необязательно в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламин или Ν^τηπ-Ν,Νдиизопропиламин, в растворителе, таком как галогеналкан (например, ДХМ) или простой эфир (например, ТГФ), и при температурах от 0°С до температуры окружающей среды.
В еще одном варианте схемы 1 соединения формулы (IV), где К4 представляет собой 8О2К5, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (V) с сульфонилгалогенидом формулы (ΙΙΙ.6) (например, сульфонилхлоридом), необязательно в присутствии акцептора кислоты, такого как триэтиламин или №этил-Ы^-диизопропиламин, в растворителе, таком как галогеналкан (например, ДХМ), и при температурах от 0°С до температуры окружающей среды.
В еще одном варианте схемы 1 соединения формулы (Ι), где X представляет собой ΝΚ4 и Υ представляет собой СН2, могут быть получены заменой на стадии (а) нитропиридина формулы (XV) нитропиридином формулы (XVI)
Специалист в данной области, следовательно, поймет, что формулы на схеме 1, производные от формулы (XV), в том числе формулы (Ι), (ΙΙ), (IV), (V), (VI), (VII), (ΙΧ), (X), (XI) и (ΧΙΙ), охватывают соответствующие соединения, производные от соединений формулы (XVI).
В еще одном варианте схемы 1 соединения формулы (Ι) могут быть получены проведением стадий (Ь)-(к) в другой последовательности, как показано ниже на схеме 1а.
Схема 1 а
Специалисту в данной области будет понятно, что варианты, только что обсуждавшиеся выше для К4 и стадии (ί) схемы 1, точно так же применимы к К1 и стадии (к) схемы 1а. Аналогично, ссылаясь на вариант схемы 1, только что обсуждавшийся выше для производных соединений формулы (XVI), специалист в данной области поймет, что те формулы в схеме 1а, которые являются производными формул (XV), в том числе формулы (Ι), (VI), (XXIV), (XXV) и (XXVI), охватывают соответствующие соединения, производные соединений формулы (XVI).
Кроме того, специалист поймет, что способы (А)-(Р) и (Ь) имеют прямые аналоги при получении соединений формулы (I) из соединений формулы (XXIV), где, соответственно, К1 представляет собой К5, СОК5, СО2К5, СОМЛК и 8О2К5.
Соединения формул (XVII), (XIX) и (XXII) имеют структуру, аналогичную структуре соединений формулы (Ι) или промежуточных соединений для них, и их можно получить аналогичными способами.
- 8 007590
Соединения формул (111.1)-(111.6), (VIII), (ΧΙΙΙ)-(Χνΐ), (XVIII), (XX) и (XXI) или представляют собой известные соединения, или могут быть получены традиционными химическими способами; см., например, \νϋ 01/90106.
Фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) может быть легко получена смешиванием раствора соединения формулы (I) и раствора нужной кислоты. Соль может выпадать в осадок из раствора, и ее можно отфильтровать или извлечь после выпаривания растворителя.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и производные применимы, так как они обладают фармакологической активностью в отношении животных, включая человека. Более конкретно, они применимы для лечения заболеваний, которые связаны с модуляцией рецепторов ССК5. Болезненные состояния, которые представляют особый интерес, включают ВИЧ, ретровирусные инфекции, генетически родственные ВИЧ, СПИД и воспалительные заболевания.
Соединения по данному изобретению можно применять для лечения респираторных заболеваний, включая респираторный дистресс-синдром у взрослых (ΆΚΌδ), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное легочное заболевание, муковисцидоз, астму, эмфизему, ринит и хронический синусит.
Другие состояния, которые можно лечить, представляют собой состояния, которые инициируются направленной миграцией Т-клеток в различных органах, на которые влияет такая миграция, или которые каким-либо другим образом коррелируют с упомянутой миграцией. Предполагается, что соединения по данному изобретению могут быть применимы для лечения таких состояний, и особенно для указанных ниже (но не ограниченных ими), для которых установлена корреляция с ССК.5 или хемокинами ССК5: воспалительные кишечные заболевания, в том числе болезнь Крона и язвенный колит, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, отторжение трансплантата, в частности, трансплантатов цельных органов (но не только их), таких как сердце, легкие, печень, почки и поджелудочная железа (например, аллотрансплантаты почек и легких), эндометриоз, диабет I типа, заболевания почек, например гломерулярная болезнь, фиброз, например фиброз печени, легких и почек, хронический панкреатит, воспалительные состояния легких, энцефалит, например ВИЧ-энцефалит, хроническая сердечная недостаточность, псориаз, инсульт, ожирение, заболевания ЦНС, такие как связанные со СПИД деменция и болезнь Альцгеймера, анемия, атеросклеротические бляшки, атопический дерматит, хронический панкреатит, рак, например неходжкинская лимфома, саркома Капоши, меланома и рак молочной железы, и боль, например ноцицептивная боль и невропатическая боль (например, периферическая невропатическая боль).
Инфекционные заболевания, связанные с модуляцией рецепторов ССК5, включают острую и хроническую инфекцию вируса гепатита В (ΗΒν) и С (НС'.У). бубонную, первично-септическую и легочную чуму, инфекцию вирусами группы оспы, как, например, натуральная оспа, инфекцию токсоплазмоза, инфекцию микобактериями, трипаносомальные инфекции, например болезнь Шагаса, пневмонию и цитоспоридиоз.
Недавний обзор возможных приложений хемокинов и блокаторов хемокиновых рецепторов см. в Сайшеп, М.А., апб §ргшдег, М.8., ТНс сЪешокте/сйешокте гесер!ог Гатбу: ро1еиба1 апб ргодгейй Гог ЛегареиПс ш!егуеп!юп, Сигг. Орт. Сйеш. Вю1., 4(4), 420-7 (Аидий! 2000).
Использование соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и производных в качестве ингибиторов ВИЧ-инфекции можно показать с помощью одной или нескольких методик, известных в данной области, например, с помощью микроанализов ВИЧ-культуры, описанных в статье [ИшПгоу е! а1., I. С.’Пп. МюгоЬю1., 28, 734-737 (1990)], и анализа псевдотитрования ВИЧрепортера, описанного в статье [Соппог е! а1., ^го1оду, 206 (2) 935-44 (1995)].
Способность соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и производных модулировать активность рецепторов хемокинов выявляют, используя известные в данной области методики, такие как, например, методики анализа ССК5, описанные в СошЬаб1еге е! а1., I. Ьеикос. Вю1., 60, 147-52 (1996); анализы внутриклеточной мобилизации кальция, как описано теми же авторами; и по их способности ингибировать связывание оболочечного ВИЧ-белка (др120) с рецепторами ССК5 по методике, описанной в примере 1 европейского патента ЕР 1118858 А2 (стр. 85-88). Клеточные линии, экспрессирующие нужные рецепторы, включают линии, нативно экспрессирующие рецептор, такие как РМ-1 или ГЕ-2, стимулируемые периферическими лимфоцитами крови (РВЬ), или клетки, сконструированные для экспрессирования рекомбинантного рецептора, например, СНО, 300.19, Ь1.2 или НЕК-293.
Соединения формулы (I) можно вводить сами по себе, но обычно их надо вводить в смеси с подходящим фармацевтическим наполнителем, разбавителем или носителем, выбранным в соответствии с намеченным путем введения и обычной фармацевтической практикой.
Например, соединения формулы (I) можно вводить перорально, трансбуккально или сублингвально в виде таблеток, капсул, лекарственных форм, состоящих из множества частиц; гелей, пленок, овул (каплевидных лекарственных форм), эликсиров, растворов или суспензий (которые могут содержать вещества, придающие вкус и цвет) для немедленного, задержанного, модифицированного, замедленного, прерывистого или контролируемого высвобождения. Соединения формулы (I) можно также вводить в виде быстро распадающихся или быстро растворяющихся лекарственных форм, или в виде высокоэнергетической дисперсии, или в виде частиц с покрытием. Подходящие композиции соединений формулы (I) мо- 9 007590 гут быть в виде лекарственных форм с покрытием или без покрытия в зависимости от требований.
Такие твердые фармацевтические композиции, например таблетки, могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно крахмал из кукурузы, картофеля и маниоки), разрыхлители, например, такие как натрий-крахмалгликолят, натрий-кроскармелоза и некоторые комплексные силикаты, и связующие для грануляции, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, могут быть включены смазывающие агенты, например, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.
Типичный пример.
Рецептура таблетки может обычно содержать от 0,01 до 500 мг активного соединения, тогда как масса таблетки составляет от 50 до 1000 мг. Примеры рецептур для таблеток, содержащих 5 и 10 мг активного вещества показаны ниже:
Ингредиент
Соединение формулы (I) * Ανϊοβΐ РН102 БСР безводный Ехр1обаЬ С1Л/
Стеарат магния1' Ингредиент
Соединение формулы (I) *
Лактоза
Крахмал % масс./масс.
5,000
60.500
30.500 3,000 1, 000 % масс./масс.
10,000
64,125
21,375
Натрий-кроскармелоза 3,000
Стеарат магния 1,500 1 0,5% мас./мас. добавляют перед прессованием и после измельчения * или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное - количество регулируют соответственно, а также в зависимости от активности лекарства.
Таблетки изготавливают стандартным способом, например, прямым прессованием или способом влажной или сухой грануляции. На сердцевину таблетки может быть нанесено соответствующее покрытие, например, такое как Орабгу ^ййе/Орабгу С1еаг, и таблетки должным образом упаковывают (например, во флаконы или блистеры).
Твердые композиции аналогичного типа могут также использоваться в качестве содержимого капсул из желатина и ГПМЦ. Наполнители, предпочтительные в этом отношении, включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или полиэтиленгликоли с большой молекулярной массой. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения формулы (I) могут быть объединены с различными подсластителями или веществами, придающими вкус, красящими веществами и красителями, эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и разбавителями, такими, например, как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин; и их комбинациями.
Соединения формулы (I) можно также вводить парентерально, например, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, интратекально, интравентрикулярно, интрауретрально, интрастернально, интракраниально, внутримышечно или подкожно или их также можно вводить инфузией или с помощью безыгольных методов инъекций. Для такого парентерального введения соединения формулы (I) лучше применять в виде стерильного водного раствора, который может содержать и другие вещества, например, достаточное количество солей или глюкозу, чтобы сделать раствор изотоническим крови. Если необходимо, водные растворы следует обработать подходящим буфером (предпочтительно до рН от 3 до 9). Получение приемлемых композиций для парентерального введения в стерильных условиях легко осуществить по стандартным фармацевтическим методикам, хорошо известным специалистам в данной области.
Для перорального или парентерального введения больным людям дневные дозировки соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и производных составляют от 0,01 до 30 мг/кг (однократно или делят на несколько доз) и предпочтительно от 0,01 до 15 мг/кг. Таким образом, таблетки содержат от 1 мг до 0,5 г соединения для введения однократно или за два или более раз соответственно. Лечащий врач в любом случае определяет реальную дозировку, которая должна быть наиболее подходящей для отдельного больного и должна меняться в зависимости от возраста, массы тела и реакции конкретного больного. Вышеуказанные дозировки являются примерными для среднего случая.
- 10 007590
Разумеется, могут быть отдельные примеры, когда полезны более высокие или более низкие диапазоны дозировок и такие дозировки включены в объем данного изобретения.
Пероральное введение является предпочтительным.
Предпочтительно, если введение имеет место незадолго до того, как требуется эффект.
Соединения формулы (I) можно также вводить интраназально или ингаляцией, и их удобно доставлять в виде ингалятора - сухого порошка или в виде подачи аэрозоля из контейнера под давлением, помпой, распылителем или аэрозольным аппаратом с применением или без него, подходящего газавытеснителя, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (ΗΡΑ 134А [торговая марка]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (ΗΡΑ 227ЕА [торговая марка]), диоксида углерода или других подходящих газов. В случае аэрозоля под давлением единичная дозировка может быть задана обеспечением наличия клапана для подачи нужного количества. Контейнер под давлением, помпа, спрей, распылитель или аэрозольный аппарат могут содержать раствор или суспензию активного соединения, например, используя смесь этанола и газавытеснителя в качестве растворителя, который может, кроме того, содержать смазывающее вещество, например триолеат сорбита. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для применения в ингаляторах и аппаратах для вдувания, могут содержать порошок смеси соединения формулы (I) и подходящей порошкообразной основы, например, лактозы или крахмала.
Аэрозольные или сухие порошковые комбинации обычно изготавливают таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или прыск содержали от 1 мкг до 10 мг соединения формулы (I) для доставки больному. Полная дневная доза при введении аэрозоля составляет от 1 мкг до 20 мг, и ее можно вводить однократно или, что более обычно, частичными дозами в течение дня.
Альтернативно, соединения формулы (I) можно вводить в виде суппозиториев или пессариев, или их можно накладывать местно в виде геля, гидрогеля, бальзама, раствора, крема, мази или опудривающего средства. Соединения формулы (I) можно также вводить дермально и трансдермально, например, применяя кожный пластырь. Их также можно вводить легочным или ректальным путями.
Их также можно вводить в глаза (окулярным путем), особенно для лечения воспалительных состояний или заболеваний глаз. Для применения в офтальмологии данные соединения могут быть приготовлены в виде тонких суспензий в изотоническом стерильном физиологическом растворе с заданным рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном физиологическом растворе с заданным рН, необязательно в комбинации с консервантом, как, например, хлорид бензилалкония.
Альтернативно, композиции данных соединений могут быть приготовлены в виде мази, такой как вазелин.
Для нанесения местно на кожу соединения формулы (I) могут быть приготовлены в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или несколькими следующими компонентами: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, соединение полиоксиэтиленполиоксипропилена, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно, они могут быть приготовлены в виде подходящего бальзама или крема, суспендированных или растворенных, например, в смеси с одним или несколькими следующими компонентами: минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, полисорбат 60, сложные цетиловые эфиры, воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Соединения формулы (I) можно также применять в сочетании с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют комплексы включения и «невключения» с молекулами лекарств. Образование комплексов лекарство-циклодекстрин может изменить растворимость, скорость растворения, биодоступность и/или стабильность молекулы лекарства. Комплексы лекарство-циклодекстрин обычно применимы для большинства лекарственных форм и путей введения. В качестве альтернативы непосредственному образованию комплексов с лекарством, циклодекстрин можно использовать как дополнительную добавку, например, в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Альфа-, бета- и гамма-декстрины используют чаще всего, и подходящие примеры описаны в ^О-А-91/11172, ^О-А-94/02518 и \УО-А98/55148.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и производные имеют следующие преимущества: они более селективны, быстрее начинают действовать, обладают более сильным действием, лучше всасываются, более стабильны, более устойчивы к метаболизму, обладают пониженной зависимостью в отношении приема пищи, обладают повышенной безопасностью или имеют другие желательные свойства (например, в отношении растворимости и гигроскопичности), по сравнению с соединениями предшествующего уровня техники.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и производные можно вводить отдельно или как часть комбинированной терапии. Таким образом, в объем данного изобретения входят варианты его осуществления, включающие совместное введение и композиции, которые содержат, наряду с соединением по данному изобретению в качестве активного ингредиента, дополнительные терапевтические средства и дополнительные активные ингредиенты. Такие сложные схемы введения лекарственных средств, которые часто относят к комбинированной терапии, могут быть использованы для лечения или профилактики любых заболеваний или состояний, опосредованных или связанных с
- 11 007590 модуляцией хемокиновых рецепторов ССК5, особенно инфекции вирусом иммунодефицита человека ВИЧ. Применение таких комбинаций терапевтических средств является особенно уместным в отношении лечения или профилактики инфицирования и распространения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и родственных патогенных ретровирусов среди пациентов, нуждающихся в лечении, и тех, кто рискует стать таким пациентом. Хорошо известна из литературы способность таких ретровирусных патогенов развиваться за относительно короткий период времени в штаммы, устойчивые к любой монотерапии, которую назначают указанным пациентам.
Кроме требований терапевтической эффективности, которые могут сделать необходимым применение активных веществ в дополнение к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и производным, модулирующим хемокиновые рецепторы ССК5, могут быть дополнительные причины, при которых необходимо или весьма рекомендуется применение комбинаций лекарств, содержащих активные ингредиенты, которые представляют собой дополнительную терапию, т.е. дополняют и усиливают функцию соединений по данному изобретению, осуществляющих модуляцию хемокиновых рецепторов ССК.5. Такие дополнительные лекарственные средства, используемые для вспомогательного лечения, включают лекарства, которые вместо непосредственного лечения или профилактики заболеваний или состояний, опосредованных модуляцией хемокиновых рецепторов ССК5 или связанных с указанной модуляцией, лечат заболевания или состояния, которые являются непосредственным результатом или сопровождают косвенным образом основные или первичные заболевания или состояния, модулируемые хемокиновыми рецепторами ССК5. Например, когда основным или первичным заболеванием или состоянием, модулируемым хемокиновыми рецепторами ССК5, является ВИЧинфекция и ее развитие, может быть необходимо или, по меньшей мере, желательно лечить условнопатогенные инфекции, неоплазмы и другие состояния, которые имеют место в результате состояния нарушенного иммунитета у больного, получающего лечение. Другие активные агенты можно применять с соединениями формулы (I) и их фармацевтически приемлемыми солями, сольватами и производными, например, для того, чтобы обеспечить иммунную стимуляцию или для лечения боли и воспаления, которые сопровождают первоначальную и основную ВИЧ-инфекцию.
Таким образом, в способах лечения и фармацевтических композициях по данному изобретению можно использовать соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и производные в форме монотерапии, но указанные способы и композиции можно также использовать в форме множественной (комбинированной) терапии, где одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и производных вводят совместно в сочетании с одним или несколькими известными терапевтическими средствами, такими как средства, подробно описанные далее.
Предпочтительные комбинации по данному изобретению включают сочетание одновременного или последовательного лечения соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемыми солью, сольватом или производным и одним или несколькими ингибиторами ВИЧ-протеазы и/или ингибитором ВИЧ-обратной транскриптазы, предпочтительно выбранными из класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ΝΝΚΉ), включающих невирапин, делавирдин и ифавиренц, но не ограниченных ими; из нуклеозид/нуклеотидных ингибиторов, включающих зидовудин, диданозин, залцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир, адефовир и дипивоксил, но не ограниченных ими; и из ингибиторов протеазы, включающих индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир, лопинавир и ампренавир, но не ограниченных ими.
Другие средства, применимые в вышеописанных предпочтительных вариантах осуществления комбинаций по данному изобретению, включают исследуемые и открываемые в настоящее время лекарства из любых вышеуказанных классов ингибиторов, включая (но без ограничения ими) РТС, РМРА, фозивудин, тидоксил, талвиралин, 8-1153, МКС-442, М8С-204, М8Н-372, ΌΜΡ450, ΡΝυ-140690, АВТ-378, КМ764, ТМС120 и ТМС125.
В объем предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения также включены комбинации соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата и производного с дополнительным терапевтическим средством, используемые для дополнительного лечения, где указанное дополнительное терапевтическое средство включает один или несколько компонентов, независимо выбранных из группы, состоящей из ингибиторов пролиферации, например, гидроксимочевины; иммуномодуляторов, например, сарграмостима и различных форм интерферона и производных интерферона; ингибиторов слияния, например ΑΜΌ3100, Т-20, Т-1249, РКО-140, РКО-542, АО-349, ВВ-10010 и других агонистов/антагонистов хемокиновых рецепторов; модуляторов тахикининовых рецепторов, например антагонистов ΝΚ1, ингибиторов интегразы, например АК177; ингибиторов К№-15сН; ингибиторов вирусной транскрипции и репликации РНК и других агентов, которые ингибируют вирусную инфекцию или улучшают состояние или результат лечения ВИЧ-инфицированных индивидов, действуя по различным механизмам.
Предпочтительные способы лечения по данному изобретению для профилактики ВИЧ-инфекции, или лечения авиремических и асимптоматических субъектов, потенциально или действительно ВИЧинфицированных, включают (но не ограничиваются этим) введение средства, независимо выбранного из
- 12 007590 группы, состоящей из:
(ί) соединения формулы (I), как описано в данной заявке;
(и) одного ΝΝΚΤΙ в дополнение к соединению по п. (ί);
(ίίί) двух ΝΚΤΙ в дополнение к соединению по п. (ί);
(ΐν) одного ΝΚΊΊ в дополнение к комбинации по п. (ίί) и (ν) соединения, выбранного из класса ингибиторов протеаз, используемого вместо ΝΚΤΙ в комбинациях по пп. (ίίί) и (ΐν), но не ограничиваются этим.
Предпочтительные способы по данному изобретению для терапии ВИЧ-инфицированных индивидуумов с определяемым заражением вирусом или аномально низким СБ4 дополнительно включают варианты лечения, выбираемые из следующего:
(νί) лечение по п. (ί), указанное выше в дополнение к стандартной первоначально рекомендуемой схеме лечения установленных ВИЧ-инфекций, например, см. 1Шр://1иуаЦ5.огд/1г1дй1п5.1Цт1. Такие стандартные схемы включают (но не ограничиваются ими) агент из класса ингибиторов протеаз в сочетании с двумя ΝΚΤΙ; и (νίί) стандартные рекомендуемые первоначальные схемы для лечения установленных ВИЧинфекций, например, см. 1Шр://1иуаН5.огд/1г1дй1п5.1Цт1. где либо компонент-ингибитор протеазы, либо один или оба ΝΚΤΙ замещен/замещены соединением формулы (I), как указано в данной заявке.
Предпочтительные способы терапии ВИЧ-инфицированных индивидуумов, для которых антивирусная терапия была неудачной, дополнительно включают варианты лечения, выбираемые из (νίίί) лечения по вышеприведенному п. (ί), в дополнение к стандартной рекомендуемой схеме лечения таких пациентов, для которых антиретровирусная терапия была неудачной, например, см. 1Шр://1иуаП5.огд/1г1дй1п5.1Пт1; и (ίχ) стандартной рекомендуемой схемы лечения таких пациентов, для которых антиретровирусная терапия была неудачной, например, см. 1ΐίρ://1ίναίίδ.0Γ§/ίΓί§ά1ηδ.1^, где либо один из компонентовингибиторов протеаз, либо один или оба ΝΚΤΙ замещен/замещены соединением формулы (I), как описано в данной заявке.
Дополнительные комбинации для применения по данному изобретению включают комбинацию соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата и производного с еще одним антагонистом ССК5, таким как Ы-{(1§)-3-[3-(3-изопропил-5-метил-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)экзо-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}-4,4-дифторциклогексанкарбоксамидом; антагонистом ССК1, таким как ВХ-471; агонистом бета-адренорецепторов, таким как салметерол; агонистом кортикостероидов, таким как пропионат флутиказона; антагонистом ΕΤΌ4, таким как монтелукаст, мускариновым антагонистом, таким как бромид тиотропия; ингибитором ΡΌΕ4, таким как циломиласт или рофлумиласт; ингибитором СОХ-2, таким как целекоксиб, валдекоксиб или рофекоксиб; альфа-2-дельта-лигандом, таким как габапентин или прегабалин; бета-интерфероном, таким как ΚΕΒΙΡ; модулятором рецепторов ΤΝΕ, таким как ингибитор ΤΝΕ-альфа (например, адалимумаб), ингибитор редуктазы НМС СоА, такой как статин (например, аторвастатин); или с иммунодепрессантом, таким как циклоспорин или макролид, например такролимус.
В вышеописанных предпочтительных вариантах осуществления комбинаций по данному изобретению соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное и другие терапевтически активные средства можно вводить в лекарственных формах либо отдельно, либо в сочетании друг с другом и по времени одновременно или периодически. Таким образом, введение одного компонента средства может происходить перед введением другого компонента, одновременно с ним или после введения другого компонента средства (средств).
Понятно, что все ссылки на лечение в данной заявке включают излечивающее, паллиативное и профилактическое лечение.
Таким образом, данное изобретение относится к соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемым соли, сольвату или производному; способам получения соединений формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного;
фармацевтической композиции, включающей соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем;
соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемым соли, сольвату или производному для применения в качестве лекарства;
соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемым соли, сольвату или производному для лечения заболеваний, связанных с модуляцией рецепторов ССК5;
соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемым соли, сольвату или производному для лечения ВИЧ, генетически родственной ВИЧ ретровирусной инфекции, СПИД или воспалительных заболеваний;
соединению формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемым соли, сольвату или производному для лечения респираторных заболеваний, включая респираторный дистресс-синдром у взрослых (ΑΚΌδ),
- 13 007590 бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное легочное заболевание, муковисцидоз, астму, эмфизему, ринит и хронический синусит;
соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым соли, сольвату или производному для лечения воспалительных кишечных заболеваний, в том числе болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, включая аллотрансплантаты почки или легкого, эндометриоза, диабета I типа, заболеваний почек, хронического панкреатита, воспалительных состояний легких или хронической сердечной недостаточности;
применению соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с модуляцией рецепторов ССК5;
применению соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного для изготовления лекарственного средства для лечения ВИЧ, генетически родственной ВИЧ ретровирусной инфекции, СПИД или воспалительных заболеваний;
применению соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного для изготовления лекарственного средства для лечения респираторных заболеваний, включая респираторный дистресс-синдром у взрослых (ΆΚΌ8), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное легочное заболевание, муковисцидоз, астму, эмфизему, ринит или хронический синусит;
применению соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительных кишечных заболеваний, в том числе болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, включая аллотрансплантаты почки или легкого, эндометриоза, диабета I типа, заболеваний почек, хронического панкреатита, воспалительных состояний легких или хронической сердечной недостаточности;
способу лечения заболеваний, связанных с модуляцией рецепторов ССК5 у млекопитающих, который включает лечение указанных млекопитающих эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармакологически приемлемых соли, сольвата или производного;
способу лечения ВИЧ, генетически родственной ВИЧ ретровирусной инфекции, СПИД или воспалительных заболеваний, который включает лечение указанных млекопитающих эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармакологически приемлемых соли, сольвата или производного;
способу лечения респираторных заболеваний, включая респираторный дистресс-синдром у взрослых (ΆΚΌ8), бронхит, хронический бронхит, хроническое обструктивное легочное заболевание, муковисцидоз, астму, эмфизему, ринит и хронический синусит, который включает лечение указанных млекопитающих эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармакологически приемлемых соли, сольвата или производного;
способу лечения воспалительных кишечных заболеваний, в том числе болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, включая аллотрансплантаты почки или легкого, эндометриоза, диабета I типа, заболеваний почек, хронического панкреатита, воспалительных состояний легких или хронической сердечной недостаточности, который включает лечение указанных млекопитающих эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармакологически приемлемых соли, сольвата или производного;
промежуточным соединениям формул (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XVII), (XIX), (XXII), (XXIV), (XXV) и (XXVI); соответствующим промежуточным соединениям, получаемым замещением на стадии (а) нитропиридина формулы (XV) нитропиридином формулы (XVI); и их соответствующим производным, с которых снята защита.
Изобретение иллюстрируется нижеследующими примерами и препаратами, в которых могут использоваться следующие сокращения:
0,88 аттоша (0,88 аммиак) означает концентрированный раствор гидроксида аммония, 0,88 8С, ч означает час, мин означает минуту,
МС означает масс-спектр,
ЯМР означает ядерный магнитный резонанс Ме означает метил.
- 14 007590
Пример 1. Ы-{(15)-3-[3-эндо-(5-Бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил-1]фенилпропил} ацетамид.
Ацетилхлорид (0,3 мл, 4,20 ммоль) добавляют к раствору (15)-3-[3-эндо-(5-бензил-2-метил-4,5,6,7тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропиламина (препарат 13) (1,8 г, 3,84 ммоль) в дихлорметане (30 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 94:6:0,6, по объему, до 92:8:0,8 и затем 90:10:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,76 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ: 7,20-7,38 (10Н, м), 6,42-6,48 (1Н, д), 5,05-5,14 (1Н, м), 4,23-4,37 (1Н, м), 3,68 (2Н, с), 3,44 (2Н, с), 3,19-3,28 (2Н, м), 2,81-2,89 (2Н, м), 2,63-2,69 (2Н, м), 2,31-2,45 (5Н, м), 2,132,22 (2Н, м), 1,82-2,02 (7Н, м), 1,26-1,42 (2Н, кв), 1,14-1,41 (2Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Ыа]+ 534, [М+Н]+ 512, [М-Н]+ 510.
Найдено: С, 72,92; Н, 8,06; Ν, 13,45. Вычислено для С32Н41Ы50Д75 моль Н2О: С, 73,18; Н, 8,16; Ν, 13,33%.
Пример 2. Ы-{(15)-3-[3-эндо-(2-Метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамид.
К раствору Ы-{(15)-3-[3-эндо-(5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамида (пример 1) (0,80 г, 1,56 ммоль) в этаноле (20 мл) в атмосфере азота добавляют 20% палладий на угле (0,16 г) при комнатной температуре. Затем добавляют формиат аммония (0,40 г, 6,34 ммоль) и реакционную смесь осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем добавляют дополнительную аликвоту формиата алюминия (0,20 г, 3,17 ммоль) и раствор осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через АгЬосе1®, хорошо промывая этанолом. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 92:8:0,8, по объему, до 90:10:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,61 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ: 7,20-7,38 (5Н, м), 6,26-6,36 (1Н, д), 5,12-5,19 (1Н, м), 4,36-4,46 (1Н, м), 3,89 (2Н, с), 3,27-3,37 (2Н, м), 3,03-3,09 (2Н, м), 2,52-2,63 (2Н, м), 2,31-2,53 (5Н, м), 2,17-2,29 (2Н, м), 1,89-2,17 (7Н, м), 1,40-1,59 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Ыа]+ 444, [М+Н]+ 422, [М-Н]+ 420.
Найдено: С, 67,14; Н, 8,29; Ν, 15,62. Вычислено для С25Н35Ы5О-1,5 моль Н2О: С, 66,93; Н, 8,54; Ν, 15,61%.
Пример 3. Ы-{(15)-3-[эндо-(5-Ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1 -фенилпропил } ацетамид.
Ацетилхлорид (0,015 мл, 0,173 ммоль) добавляют к раствору Ы-{(15)-3-[3-эндо-(2-метил-4,5,6,7- 15 007590 тетрагидро-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1-фенилпропил} ацетамида (пример 2) (0,066 г, 0,157 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Органическую фазу сушат (М§504), а растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 94:6:0,6, по объему, до 92:8:0,8). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,069 г), которое представляет собой смесь ротамеров.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,23-7,40 (5Н, м), 6,26-6,31 (0,83Н, д), 6,03-6,07 (0,17Н, д), 5,18-5,24 (0,17Н, кв), 5,12-5,18 (0,83Н, кв), 4,64 (2Н, с), 4,37-4,59 (1Н, м), 3,80-3,85 (0,34Н, м), 3,64-3,69 (1,66Н, т), 3,31-3,38 (2Н, м), 2,60-2,66 (0,34Н, м), 2,67-2,73 (1,66Н, м), 2,38-2,54 (5Н, м), 2,20-2,24 (2Н, т), 2,18 (3Н, с), 2,02-2,17 (2Н, м), 2,00 (3Н, с), 1,93-1,99 (2Н, м), 1,42-1,64 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ | МГ\а|' 486, [М+Н]+ 464, [М-Н]+ 462.
Пример 4. ^{(15)-3-[3-эндо-(5-Изопропил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамид.
Уксусную кислоту (0,06 мл, 1,04 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору Ν-{(15)-3-[3эндо-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил} ацетамида (пример 2) (0,09 г, 0,21 ммоль) и ацетона (0,03 мл, 0,41 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,09 г, 0,42 ммоль) и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют дополнительные аликвоты ацетона (0,03 мл, 0,41 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,09 г, 0,42 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и дихлорметаном (10 мл). Органическую фазу удаляют, а водную фазу промывают дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические фазы промывают Н20 (10 мл), сушат (М§504) и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 94:6:0,6, по объему до 92:8:0,8). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,066 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ: 7,24-7,39 (5Н, м), 6,26-6,45 (1Н, д), 5,12-5,18 (1Н, кв), 4,31-4,43 (1Н, м), 3,62 (2Н, с), 3,29-3,38 (2Н, м), 2,88-2,97 (1Н, м), 2,75-2,81 (2Н, м), 2,58-2,65 (2Н, м), 2,41-2,51 (2Н, м), 2,37 (3Н, с), 2,20-2,25 (2Н, м), 2,03-2,12 (2Н, м), 2,01 (3Н, с), 1,91-2,00 (2Н, м), 1,47-1,60 (4Н, м), 1,11-1,18 (6Н, д) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [Μ+Να]+ 486, [М+Н]+ 464, [М-Н]+ 462.
Найдено: С, 69,93; Н, 8,92; Ν, 14,69. Вычислено для С28Н4^50-1 моль Н20: С, 69,82; Н, 9,00; Ν, 14,54%.
Пример 5. ^{(15)-3-[3-эндо-(2,5-Диметил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8азабицикло [3.2.1] окт-8 -ил] -1 -фенилпропил } ацетамид.
Триацетоксиборгидрид натрия (0,50 г, 2,35 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору Ν{(15)-3-[3-эндо-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1-фенилпропил} ацетамида (пример 2) (0,45 г, 1,06 ммоль) и параформальдегида (0,064 г, 2,13 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь перемеши- 16 007590 вают при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют дополнительные аликвоты параформальдегида (0,064 г, 2,13 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (0,5 г, 2,35 ммоль) и перемешивание продолжают еще в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и дихлорметаном (10 мл). Органическую фазу удаляют, а водную фазу промывают дихлорметаном (10 мл). Объединенные органические фазы промывают Н2О (10 мл), сушат (М§804) и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 92:8:0,8, по объему, до 90:10:0,5, затем 90:10:0,6). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,10 г).
'Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ: 7,23-7,38 (5Н, м), 6,34-6,39 (1Н, д), 5,10-5,18 (1Н, кв), 4,35-4,44 (1Н, м), 3,50 (2Н, с), 3,31-3,38 (2Н, м), 2,63-2,73 (4Н, м), 2,37-2,51 (8Н, м), 2,19-2,25 (2Н, т), 1,90-2,16 (9Н, м), 1,43-1,60 (2Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 436, [М-Н]+ 434.
Найдено: С, 69,17; Н, 8,62; Ν, 15,43. Вычислено для С26Н37^0-0,9 моль Н20: С, 69,12; Н, 8,66; Ν, 15,50%.
Пример 6. К-((18)-3-{3-эндо-[2-Метил-5-(метилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с] пиридин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-1-фенилпропил)ацетамид.
Метансульфонилхлорид (0,02 мл, 0,25 ммоль) добавляют к раствору К-{(18)-3-[3-эндо-(2-метил4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамида (пример 2) (0,08 г, 0,19 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,29 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 94:6:0,6, по объему, до 92:8:0,8). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде пены розового цвета (0,065 г).
'Н ЯМР (400 МГц, СВОД: δ: 7,22-7,43 (5Н, м), 6,03-6,11 (1Н, д), 5,13-5,22 (1Н, кв), 4,38-4,48 (3Н, м), 3,56-3,67 (2Н, м), 3,28-3,39 (2Н, м), 2,84 (3Н, с), 2,70-2,78 (2Н, м), 2,38-2,68 (5Н, м), 2,18-2,37 (2Н, м), 1,90-2,17 (7Н, м), 1,52-1,68 (2Н, д), 1,39-1,51 (2Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ | \-Г\а|' 522, [М+Н]+ 500, [М-Н]+ 498.
Найдено: С, 60,68; Н, 7,50; Ν, 13,41. Вычислено для С26Н37К5038-0,75 моль Н20: С, 60,85; Н, 7,56; Ν, 13,65%.
Пример 7. Метил-3-эндо-{8-[(38)-3-(ацетамидо)-3-фенилпропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат.
Метилхлорформиат (0,02 мл, 0,25 ммоль) добавляют к раствору К-{(18)-3-[3-эндо-(2-метил-4,5,6,7тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамида (пример 2) (0,08 г, 0,19 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,29 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 94:6:0,6, по объему, до 92:8:0,8). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде не совсем белой пены (0,075 г).
- 17 007590 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з): δ: 7,22-7,40 (5Н, м), 6,22-6,32 (1Н, м), 5,10-5,17 (1Н, м), 4,47-4,57 (2Н, м), 4,37-4,47 (1Н, м), 3,64-3,76 (5Н, м), 3,29-3,37 (2Н, м), 2,59-2,66 (2Н, м), 2,42-2,54 (2Н, м), 2,38 (зн, с), 2,18-2,28 (2Н, м), 1,92-2,15 (7Н, м), 1,43-1,60 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 480, [М-Н]+ 478.
Найдено: С, 65,92; Н, 7,91; Ν, 14,20. Вычислено для С27Н37^ОГ0,75 моль Н2О: С, 65,76; Н, 7,87; Ν, 14,20%.
Пример 8. Ν-{(18)-3-[3-эндо-(2-Метил-5-пропионил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамид.
Пропионилхлорид (0,02 мл, 0,23 ммоль) добавляют к раствору ^{(18)-3-[3-эндо-(2-метил-4,5,6,7тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамида (пример 2) (0,08 г, 0,19 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,29 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 94:6:0,6, по объему, до 92:8:0,8). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,078 г), которое представляет собой смесь ротамеров.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,22-7,38 (5Н, м), 6,28-6,36 (0,8Н, д), 6,03-6,08 (0,2Н, д), 5,10-5,18 (1Н, кв), 4,66 (2Н, с), 4,37-4,43 (1Н, м), 3,82-3,86 (0,4Н, м), 3,64-3,73 (1,6Н, т), 3,28-3,39 (2Н, м), 2,58-2,72 (2Н, м), 2,32-2,52 (7Н, м), 2,18-2,28 (2Н, т), 2,02-2,16 (2Н, м), 1,92-2,01 (5Н, м), 1,47-1,64 (4Н, м), 1,15-1,20 (3Н, т) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [Μ+Να]+ 500, [М+Н]+ 478, [М-Н]+ 476.
Найдено: С, 68,72; Н, 8,30; Ν, 14,29. Вычислено для С28Н3^5О2-0,75 моль Н2О: С, 68,47; Н, 8,31; Ν, 14,26%.
Пример 9. ^{(18)-3-[3-эндо-(5-Изобутирил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамид.
Изобутирилхлорид (0,025 мл, 0,24 ммоль) добавляют к раствору ^{(18)-3-[3-эндо-(2-метил-4,5,6,7тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамида (пример 2) (0,08 г, 0,19 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,29 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (94:6:0,6, по объему, до 92:8:0,8). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение, которое представляет собой смесь ротамеров, в виде белой пены (0,078 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,22-7,38 (5Н, м), 6,28-6,34 (0,9Н, д), 6,03-6,09 (0,1Н, м), 5,18-5,25 (0,1Н, м), 5,09-5,17 (0,9Н, кв), 4,67 (2Н, с), 4,52-4,61 (0,1Н, м), 4,38-4,52 (0,9Н, м), 3,79-3,86 (0,2Н, м), 3,70-3,77 (1,8Н, т), 3,26-3,37 (2Н, м), 2,58-2,74 (2Н, м), 2,35-2,50 (5Н, м), 2,16-2,28 (2Н, т), 2,02-2,15 (2Н, м), 1,98 (3Н, с), 1,87-1,97 (2Н, м), 1,45-1,65 (4Н, м), 1,10-1,20 (6Н, д) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [Μ+Να]+ 514, [М+Н]+ 492, [М-Н]+ 490.
Найдено: С, 69,57; Н, 8,53; Ν, 14,08. Вычислено для С29Н41^О2-0,5 моль Н2О: С, 69,57; Н, 8,46; Ν, 13,99%.
Пример 10. ^{(18)-3-[3-эндо-(2,5-Диметил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропил}циклобутанкарбоксамид.
- 18 007590
Циклобутилкарбонилхлорид (0,03 мл, 0,26 ммоль) добавляют к раствору (18)-3-[3-эндо-(2,5диметил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропиламина (препарат 14) (0,085 г, 0,22 ммоль) и триэтиламина (0,04 мл, 0,29 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол:концентрированный водный аммиак (94:6:0,6, по объему, до 92:8:0,8 и затем до 90:10:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,089 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЦ): δ: 7,21-7,37 (5Н, м), 6,01-6,07 (1Н, д), 5,08-5,15 (1Н, кв), 4,32-4,43 (1Н, м), 3,52 (2Н, с), 3,25-3,37 (2Н, м), 2,92-3,02 (1Н, м), 2,62-2,73 (4Н, м), 2,36-2,50 (8Н, м), 2,00-2,34 (8Н, м), 1,82-1,99 (4Н, м), 1,42-1,58 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 476, [М-Н ]+ 474.
Найдено: С, 71,94; Н, 8,79; Ν, 14,46. Вычислено для С29Н4^5О-0,5 моль Н2О: С, 71,87; Н, 8,73; Ν, 14,45%.
Пример 11. №{(18)-3-[3-эндо-(2,5-Диметил-4,5,б,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1-фенилпропил } тетрагидропиран-4-карбоксамид.
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (0,05 г, 0,26 ммоль) добавляют к раствору тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты, (0,03 г, 0,23 ммоль), (18)-3-[3-эндо-(2,5-диметил-4,5,6,7тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропиламина (препарат 14) (0,08 г, 0,20 ммоль), триэтиламина (0,04 мл, 0,29 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (0,04 г, 0,26 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем реакционную смесь распределяют между дихлорметаном (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу сушат (Мд8О4), а растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 94:6:0,6, по объему, до 92:8:0,8, затем 90:10:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,098 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,33-7,39 (2Н, м), 7,23-7,32 (3Н, м), 5,88-5,96 (1Н, д), 5,08-5,17 (1Н, кв), 4,35-4,43 (1Н, м), 3,97-4,03 (2Н, м), 3,48 (2Н, с), 3,26-3,44 (4Н, м), 2,68-2,73 (2Н, м), 2,62-2,68 (2Н, м), 2,47 (3Н, с), 2,27-2,44 (6Н, м), 2,17-2,22 (2Н, т), 2,01-2,07 (2Н, м), 1,93-2,00 (2Н, м), 1,68-1,82 (2Н, м), 1,431,56 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 506.
Найдено: С, 69,41; Н, 8,64; Ν, 13,50. Вычислено для С30Н43Х5О2-0,75 моль Н2О: С, 69,40; Н, 8,64; Ν, 13,49%.
Пример 12. Ν-(( 18)-3- {3-эндо-[2-Метил-5-(3,3,3-трифторпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-1-фенилпропил)ацетамид.
- 19 007590
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,05 г, 0,26 ммоль) добавляют к раствору 3,3,3-трифторпропановой кислоты (0,027 г, 0,21 ммоль), К-{(15)-3-[3-эндо-(2,5-диметил-4,5,6,7тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропил}ацетамида (пример 2) (0,08 г, 0,19 ммоль), триэтиламина (0,04 мл, 0,29 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (0,04 г, 0,26 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем реакционную смесь распределяют между дихлорметаном (10 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу сушат (Μ§δΟ4), и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол (92:8, по объему, до 90:10, 85:15, затем до 80:200). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,089 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ: 7,21-7,39 (5Н, м), 6,17-6,31 (1Н, м), 5,10-5,18 (1Н, кв), 4,71 (2Н, с), 4,46-4,83 (1Н, м), 3,65-3,75 (2Н, м), 3,26-3,48 (4Н, м), 2,70-2,76 (1,5Н, м), 2,63-2,69 (0,5Н, м), 2,44-2,48 (2Н, м), 2,42 (0,66Н, с), 2,41 (2,33Н, с), 2,20-2,37 (2Н, м), 1,92-2,19 (7Н, м), 1,59-1,62 (2Н, м), 1,45-1,61 (2Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [Μ+Να]+ 554, [М+Н]+ 532, [М-Н]+ 530.
Найдено: С, 60,96; Н, 6,80; Ν, 12,65. Вычислено для 028Η36Γ3Ν5Ο2· 1 моль Н2О: С, 61,19; Н, 6,97; Ν, 12,74%.
Пример 13. Метил-3-эндо- {8- [(35)-3-(ацетамидо)-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло [3.2.1]окт3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат.
Ацетилхлорид (0,026 г, 0,34 ммоль) добавляют к раствору метил-3-эндо-{8-[(35)-3-амино-3-(3фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин5-карбоксилата (препарат 21) (0,14 г, 0,31 ммоль) и Ы-этил-Ы,Ы-диизопропиламин (0,043 г, 0,34 ммоль) в дихлорметане (16 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и гасят насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Продукт экстрагируют из органической фазы 2н. НС1 (3x3 мл) и водную фазу подщелачивают до рН 10 с помощью 2н. ΝαΟΙ I и затем экстрагируют дихлорметаном (3x5 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Μ§δΟ4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0,132 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13): δ: 7,23-7,31 (1Н, м), 7,02-7,08 (1Н, д), 6,88-6,97 (2Н, м), 6,43-6,49 (1Н, д), 5,08-5,15 (1Н, м), 4,43-4,58 (2Н, м), 4,32-4,42 (1Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,58-3,68 (2Н, м), 3,25-3,36 (2Н, м),
2,57-2,63 (2Н, м), 2,39-2,52 (2Н, м), 2,37 (3Н, с), 2,16-2,23 (2Н, т), 1,97-2,12 (5Н, м), 1,83-1,96 (2Н, м), 1,411,63 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 498, [М-Н]+ 496.
Пример 14. Метил-3-эндо-{8-[^)-3- [(циклобутилкарбонил)амино]-3-(3-фторфенил)пропил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5с]пиридин-5-карбоксилат.
- 20 007590
Циклобутилкарбонилхлорид (0,04 г, 0,34 ммоль) добавляют к раствору метил-3-эндо-{8-[(38)-3амино-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-5-карбоксилата (препарат 21) (0,14 г, 0,31 ммоль) и \-')ти.1-\,\-диизопропи.1а\1ина (0,043 г, 0,34 ммоль) в дихлорметане (16 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и гасят насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Продукт экстрагируют из органической фазы 2н. раствором НС1 (3x3 мл), водную фазу подщелачивают до рН 10, используя 2н. раствор КаОН и затем экстрагируют дихлорметаном (3x5 мл); объединенные органические экстракты сушат (М§8О4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0,132 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЦ): δ: 7,22-7,32 (1Н, м), 7,00-7,05 (1Н, м), 6,87-6,99 (2Н, м), 6,04-6,16 (1Н, м), 5,03-5,15 (1Н, м), 4,45-4,56 (2Н, м), 4,32-4,44 (1Н, м), 3,57-3,75 (5Н, м), 3,24-3,35 (2Н, м), 2,92-3,02 (1Н, м), 2,56-2,64 (2Н, м), 2,34-2,52 (5Н, м), 1,98-2,32 (6Н, м), 1,79-1,96 (4Н, м), 1,40-1,67 (6Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 538, [М-Н]+ 536.
Пример 15. Метил-3-эндо-(8-{(38)-3-(3-фторфенил)-3-[(3,3,3-трифторпропаноил)амино]пропил}-8-
3,3,3-Трифторпропановую кислоту (0,043 г, 0,34 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,056 г, 0,37 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (0,076 г, 0,4 ммоль) и метил-3-эндо{8-[(38)-3-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (препарат 21) (0,14 г, 0,31 ммоль) растворяют в дихлорметане (16 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и гасят насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органическую фазу удаляют и сушат (М§8О4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0,136 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЦ): δ: 7,23-7,32 (1Н, м), 7,02-7,07 (1Н, д), 6,92-6,97 (2Н, м), 6,57-6,69 (1Н, м), 5,14-5,22 (1Н, м), 4,45-4,56 (2Н, м), 4,12-4,23 (1Н, м), 3,60-3,72 (5Н, м), 3,26-3,36 (2Н, м), 2,99-3,14 (2Н, кв), 2,56-2,62 (2Н, м), 2,38-2,50 (2Н, м), 2,37 (3Н, с), 2,18-2,28 (2Н, м), 2,01-2,13 (2Н, м), 1,82-1,99 (2Н, м), 1,41-1,65 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 566, [М-Н]+ 564.
Пример 16. Метил-3-эндо-(8-{(38)-3-(3-фторфенил)-3-[(метоксикарбонил)амино]пропил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат.
Метилхлорформиат (0,032 г, 0,34 ммоль) добавляют к раствору метил-3-эндо-{8-[(38)-3-амино-3-(3фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин5-карбоксилата (препарат 21) (0,14 г, 0,31 ммоль) и Х-этин-ХА'-диизопропинамина (0,043 г, 0,34 ммоль) в дихлорметане (16 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и гасят насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органическую фазу удаляют и сушат (М§8О4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0,125 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,32-7,42 (1Н, м), 7,23-7,32 (1Н, м), 7,00-7,05 (1Н, д), 6,95-7,00 (1Н, д), 6,86-6,95 (1Н, т), 4,82-4,92 (1Н, м), 4,36-4,60 (3Н, м), 3,58-3,73 (8Н, м), 3,36-3,45 (1Н, м), 3,23-3,32 (1Н, м), 2,46-2,63 (4Н, м), 2,39 (3Н, с), 2,18-2,24 (2Н, м), 1,92-2,18 (4Н, м), 1,45-1,76 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 514, [М-Н]+ 512.
- 21 007590
Пример 17. Метил-(18)-3-[эндо-(5-ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропилкарбамат.
Метилхлорформиат (0,033 г, 0,35 ммоль) добавляют к раствору (18)-3-[3-эндо-(5-ацетил-2-метил4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил) пропиламина (препарат 20) (0,14 г, 0,2 ммоль) и ^этил-Н^диизопропиламина (0,045 г, 0,35 ммоль) в дихлорметане (16 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и гасят насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Продукт экстрагируют из органической фазы 2н. НС1 (3x3 мл), водную фазу подщелачивают до рН 10 2н. раствором Νί-ιΟΙ I и затем экстрагируют дихлорметаном (3x5 мл); объединенные органические экстракты сушат (М§ЗО4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (0,133 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ: 7,33-7,43 (1Н, м), 7,23-7,30 (1Н, м), 7,01-7,05 (1Н, д), 6,93-6,99 (1Н, д), 6,86-6,91 (1Н, т), 4,82-4,92 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 4,37-4,52 (1Н, м), 3,56-3,66 (5Н, м), 3,36-3,46 (1Н, м), 3,253,36 (1Н, м), 2,45-2,63 (2Н, т), 2,40 (3Н, с), 2,18-2,26 (2Н, т), 2,15 (3Н, с), 1,91-2,10 (2Н, м), 1,49-1,77 (6Н, м) м. д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 498, [М-Н]+ 496.
Пример 18. №{(18)-3-[3-эндо-(5-Ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3ил)-8-азабицикло [3.2.1 ] окт-8-ил]-1-(3- фторфенил )пропил } циклобутанкарбоксамид.
Циклобутилкарбонилхлорид (0,041 г, 0,35 ммоль) добавляют к раствору (18)-3-[3-эндо-(5-ацетил-2метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил) пропиламина (препарат 20) (0,14 г, 0,2 ммоль) и ^этил-Н^диизопропиламина (0,045 г, 0,35 ммоль) в дихлорметане (16 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и гасят насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Продукт экстрагируют из органической фазы 2н. НС1 (3x3 мл), водную фазу подщелачивают до рН 10 2н. раствором №ΟΙ I и затем экстрагируют дихлорметаном (3x5 мл); объединенные органические экстракты сушат (М§ЗО4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение, которое является смесью ротамеров, в виде белой пены (0,124 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ: 7,22-7,29 (1Н, м), 7,02-7,07 (1Н, д), 6,87-6,97 (2Н, м), 6,09-6,13 (0,83Н, д), 5,82-5,86 (0,17Н, д), 5,15-5,22 (0,17Н, м), 5,03-5,13 (0,83Н, м), 4,62 (2Н, с), 4,35-4,57 (1Н, м), 3,73-3,87 (0,34Н, м), 3,60-3,67 (1,66Н, т), 3,25-3,34 (2Н, м), 2,90-3,00 (1Н, м), 2,55-2,68 (2Н, м), 2,35-2,51 (5Н, м), 2,00-2,25 (13Н, м), 1,80-1,98 (2Н, м), 1,56-1,67 (2Н, м), 1,40-1,56 (2Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 522, [М-Н]+ 520.
Пример 19. N-[(18)-3-[3-эндо-(5-Ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропил]-3,3,3-трифторпропанамид.
3,3,3-Трифторпропановую кислоту (0,045 г, 0,35 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,058 г, 0,38
- 22 007590 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,079 г, 0,41 ммоль) и (18)-3-[3эндо-(5-ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1-(3-фторфенил)пропиламин (препарат 20) (0,140 г, 0,31 ммоль) растворяют в дихлорметане (16 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и гасят насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органическую фазу удаляют и сушат (Мд8О4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение, которое является смесью ротамеров, в виде не совсем белого твердого вещества (0,136 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СВОД: δ: 7,22-7,33 (1Н, м), 7,02-7,07 (1Н, д), 6,92-6,98 (2Н, м), 6,66-6,72 (0,85Н, д), 6,36-6,42 (0,15Н, д), 5,27-5,34 (0,15Н, м), 5,13-5,19 (0,85Н, м), 4,61 (2Н, с), 4,35-4,53 (1Н, м), 3,68-3,88 (0,3Н, м), 3,60-3,66 (1,7Н, т), 3,25-3,37 (2Н, м), 2,62-2,67 (1,7Н, м), 2,53-2,61 (0,3Н, м), 2,35-2,50 (5Н, м), 2,17-2,25 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,00-2,11 (2Н, м), 1,82-1,99 (2Н, м), 1,56-1,65 (2Н, м), 1,40-1,57 (2Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 550, [М-Н]+ 548.
Пример 20. ^[(18)-3-[3-эндо-(5-Ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропил]тетрагидропиран-4-карбоксамид.
Тетрагидропиран-4-карбоновую кислоту (0,046 г, 0,35 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (0,058 г, 0,38 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,079 г, 0,41 ммоль) и (18)-3[3-эндо-(5-ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]-1-(3-фторфенил)пропиламин (препарат 20) (0,140 г, 0,31 ммоль) растворяют в дихлорметане (16 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и гасят насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органическую фазу удаляют и сушат (Мд8О4). Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение, которое является смесью ротамеров, в виде не совсем белого твердого вещества (0,145 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ: 7,22-7,35 (1Н, м), 7,02-7,08 (1Н, м), 6,88-7,01 (2Н, м), 5,93-6,04 (0,85Н, д), 5,75-5,82 (0,15Н, д), 5,16-5,25 (0,15Н, м), 5,04-5,15 (0,85Н, кв), 4,62 (2Н, с), 4,33-4,57 (1Н, м), 3,92-4,02 (2Н, м), 3,73-3,89 (0,3Н, м), 3,60-3,71 (1,7Н, м), 3,22-3,42 (4Н, м), 2,36-2,48 (2Н, м), 2,23-2,57 (7Н, м), 2,122,23 (5Н, м), 1,97-2,10 (2Н, м), 1,84-1,96 (2Н, м), 1,39-1,84 (7Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 552, [М-Н]+ 550.
Пример 21. ^((18)-3-{3-эндо-[2-Метил-5-(3,3,3-трифторпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-1-фенилпропил)тетрагидропиран-4-карбоксамид.
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,035 г, 0,18 ммоль) добавляют к раствору тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты (0,022 г, 0,17 ммоль), (18)-3-{3-эндо-[2-метил-5-(3,3,3трифторпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-1фенилпропиламина (препарат 24) (0,075 г, 0,15 ммоль), триэтиламина (0,03 мл, 0,22 ммоль) и 1гидроксибензотриазола (0,027 г, 0,18 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и перемешивают в течение 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (95:5:0,5, по объему, до 92:8:0,5). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение, которое представляет собой смесь ротамеров, в виде белой пены (0,075 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СВОД: δ: 7,32-7,38 (2Н, м), 7,23-7,32 (3Н, м), 5,82-5,89 (0,85Н, д), 5,66-5,72 (0,15Н, д), 5,39-5,45 (0,15Н, м), 5,11-5,17 (0,85Н, кв), 4,70 (1,7Н, с), 4,67 (0,3Н, с), 4,39-4,55 (1Н, м), 3,934,04 (2Н, м), 3,72-3,80 (0,3Н, м), 3,65-3,71 (1,7Н, м), 3,25-3,43 (6Н, м), 2,62-2,74 (2Н, м), 2,15-2,50 (8Н, м),
- 23 007590
2,00-2,13 (2Н, м), 1,85-2,00 (2Н, м), 1,64-1,84 (4Н, м), 1,43-1,63 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 602, [М-Н ]+ 600.
Найдено: С, 62,85; Н, 7,10; Ν, 11,42. Вычислено для С32Н42Г33-0,5 моль Н2О: С, 62,93; Н, 7,10; Ν, 11,47%.
Пример 22. 3,3,3-Трифтор-№-{(18)-3-{3-эндо-[2-метил-5-(3,3,3-трифторпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-1-фенилпропил)пропанамид.
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,035 г, 0,18 ммоль) добавляют к раствору 3,3,3-трифторпропановой кислоты (0,022 г, 0,17 ммоль), (18)-3-{3-эндо-[2-метил-5-(3,3,3трифторпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил]-8-азабицикло[3,2,1]окт-8-ил}-1фенилпропиламина (препарата 24) (0,075 г, 0,15 ммоль), триэтиламина (0,03 мл, 0,22 ммоль) и 1гидроксибензотриазола (0,027 г, 0,18 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и перемешивают в течение 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 95:5:0,5 по объему до 92:8:0,5). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение, которое представляет собой смесь ротамеров, в виде белой пены (0,075 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ: 7,32-7,38 (2Н, м), 7,22-7,31 (3Н, м), 6,39-6,47 (0,8Н, д), 6,08-6,18 (0,2Н, д), 5,51-5,59 (0,2Н, кв), 5,18-5,25 (0,8Н, кв), 4,70 (1,6Н, с), 4,66 (0,4Н, с), 4,40-4,55 (1Н, м), 4,06-4,16 (о,2Н, м), 3,63-3,71 (1,8Н, т), 3,25-3,36 (4Н, м), 3,00-3,14 (2Н, м), 2,58-2,72 (2Н, м), 2,36-2,50 (5Н, м), 2,18-2,35 (2Н, м), 2,01-2,17 (2Н, м), 1,94-2,01 (2Н, м), 1,43-1,63 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 600, [М-Н]+ 598.
Найдено: С, 57,51; Н, 5,91; Ν, 11,47. Вычислено для С29Н35Г62-0,25 моль Н2О: 57,66; Н, 5,92; Ν, 11,59%.
Пример 23. Ν-((18)-3-{3-эндо-[2-Метил-5-(3,3,3-трифторпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-1-фенилпропил)циклобутанкарбоксамид.
Циклобутилкарбонилхлорид (0,02 мл, 0,17 ммоль) добавляют к раствору (18)-3-{3-эндо-[2-метил-5(3,3,3-трифторпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8ил}-1-фенилпропиламина (препарат 24) (0,075 г, 0,15 ммоль) и триэтиламина (0,03 мл, 0,22 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 95:5:0,5 по объему до 92:8:0,5). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение, которое является смесью ротамеров, в виде белой пены (0,068 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ: 7,32-7,39 (2Н, м), 7,22-7,31 (3Н, м), 5,86-5,93 (0,87Н, д), 5,60-5,64 (0,13Н, д), 5,36-5,43 (0,13Н, м), 5,09-5,16 (0,87Н, кв), 4,72 (1,8Н, с), 4,69 (0,2Н, с), 4,39-4,56 (1Н, м), 3,643,71 (2Н, т), 3,25-3,36 (4Н, м), 2,93-3,03 (1Н, м), 2,62-2,75 (2Н, м), 2,34-2,52 (5Н, м), 2,00-2,33 (8Н, м), 1,82-2,00 (4Н, м), 1,41-1,61 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М-Н]+ 570.
Найдено: С, 64,30; Н, 7,11; Ν, 12,02. Вычислено для С31Н40Г32-0,5 моль Н2О: С, 64,12; Н, 7,12; Ν, 12,06%.
Пример 24. Метил-(18)-3-{3-эндо-[2-метил-5-(3,3,3-трифторпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-1-фенилпропилкарбамат.
- 24 007590
Метилхлорформиат (0,015 мл, 0,19 ммоль) добавляют к раствору (18)-3-{3-эндо-[2-метил-5-(3,3,3трифторпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-1фенилпропиламина (препарат 24) (0,075 г, 0,15 ммоль) и триэтиламина (0,03 мл, 0,22 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 95:5:0,5, по объему, до 92:8:0,5). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,062 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ: 7,33-7,40 (2Н, м), 7,21-7,33 (3Н, м), 7,04-7,18 (1Н, м), 4,82-4,96 (1Н, м), 4,73 (2Н, с), 4,43-4,60 (1Н, м), 3,64-3,73 (1Н, т), 3,46-3,64 (4Н, м), 3,39-3,47 (1Н, м), 3,26-3,38 (3Н, м), 2,622,77 (2Н, м), 2,49-2,59 (2Н, м), 2,43 (3Н, с), 2,19-2,30 (2Н, м), 1,92-2,08 (4Н, м), 1,48-1,68 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 548, [М-Н]+ 546.
Найдено: С, 60,47; Н, 6,68; Ν, 12,45. Вычислено для С28Н36р3Х5Оэ-0,5 моль Н2О: С, 60,42; Н, 6,70; Ν, 12,58%.
Пример 25. Метил-3-эндо-(8-{(38)-3-[(метоксикарбонил)амино]-3-фенилпропил}-8-азабицикло [3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат.
Метилхлорформиат (0,015 мл, 0,19 ммоль) добавляют к раствору метил-3-эндо-{8-[(38)-3-амино-3фенилпропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилата (препарат 26) (0,06 г, 0,14 ммоль) и триэтиламина (0,03 мл, 0,22 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 94:6:0,6 по объему, до 92:8:0,8). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,058 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,22-7,38 (6Н, м), 4,87-4,94 (1Н, м), 4,42-4,63 (3Н, м), 3,65-3,75 (5Н, м), 3,62 (3Н, с), 3,41-3,47 (1Н, т), 3,28-3,37 (1Н, м), 2,60-2,66 (2Н, м), 2,49-2,60 (2Н, м), 2,43 (3Н, с), 2,20-2,27 (2Н, м), 1,96-2,20 (4Н, м), 1,72-1,82 (1Н, м), 1,48-1,69 (3Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 496, [М-Н]+ 494.
Найдено: С, 64,34; Н, 7,66; Ν, 13,79. Вычислено для С27Н374-0,5 моль Н2О: С, 64,26; Н, 7,59; Ν, 13,88%.
Пример 26. Метил-2-метил-3-эндо-(8-{(38)-3-фенил-3-[(3,3,3-трифторпропаноил)амино]пропил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4, 5-с]пиридин-5-карбоксилат.
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,04 г, 0,21 ммоль) добавляют к раствору 3,3,3-трифторпропановой кислоты (0,015 мл, 0,16 ммоль), метил-3-эндо-{8-[(38)-3-амино-3- 25 007590 фенилпропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5карбоксилата (препарат 26) (0,06 г, 0,14 ммоль), триэтиламина (0,03 мл, 0,22 ммоль) и 1гидроксибензотриазола (0,03 г, 0,20 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол:концентрированный водный аммиак (от 94:6:0,6, по объему, до 92:8:0,6). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,071 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСВ): δ: 7,28-7,36 (2Н, м), 7,22-7,27 (3Н, м), 6,37-6,50 (1Н, д), 5,14-5,23 (1Н, м), 4,51 (2Н, с), 4,34-4,46 (1Н, м), 3,60-3,68 (2Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,27-3,33 (2Н, м), 2,98-3,10 (2Н, м), 2,57-2,64 (2Н, м), 2,34-2,52 (5Н, м), 2,18-2,27 (2Н, м), 2,00-2,10 (2Н, м), 1,91-2,00 (2Н, м), 1,40-1,60 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 548, [М-Н]+ 546.
Найдено: С, 59,99; Н, 6,69; Ν, 12,49. Вычислено для С28Н36р3Н5Оэ-0,75 моль Н2О: С, 59, 93; Н, 6,74; Ν, 12,48%.
Пример 27. Метил-(18)-3-[3-эндо-(5-ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин3-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1- фенилпропилкарбамат.
Метилхлорформиат (0,027 мл, 0,35 ммоль) добавляют к раствору (18)-3-[3-эндо-(5-ацетил-2-метил4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропиламина (препарат 28) (0,125 г, 0,30 ммоль) и триэтиламина (0,06 мл, 0,43 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 94:6:0,6, по объему, до 92:8:0,6). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,125 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ: 7,19-7,34 (5Н, м), 7,10-7,18 (1Н, м), 4,82-4,92 (1Н, м), 4,63 (2Н, с), 4,404,53 (1Н, м), 3,57-3,68 (5Н, м), 3,37-3,44 (1Н, м), 3,24-3,35 (1Н, м), 2,57-2,68 (2Н, м), 2,44-2,56 (2Н, м), 2,40 (3Н, с), 2,17-2,25 (2Н, м), 1,92-2,16 (7Н, м), 1,43-1,66 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 480.
Найдено: С, 66,26; Н, 7,87; Ν, 14,30. Вычислено для С27Н373-0,5 моль Н2О: С, 66,37; Н, 7,84; Ν, 14,33%.
Пример 28. Ν-{(18)-3-[3-эндо-(5-Ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-8-ил]- 1-фенилпропил }-3,3,3-трифторпропанамид.
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,077 г, 0,4 ммоль) добавляют к раствору 3,3,3-трифторпропановой кислоты (0,03 мл, 0,34 ммоль), (18)-3-[3-эндо-(5-ацетил-2-метил-4,5,6,7тетрагидро-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]- 1-фенилпропиламина (препарат 28) (0,125 г, 0,3 ммоль), триэтиламина (0,07 мл, 0,5 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (0,061 г, 0,40 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (94:6:0,6, по объему, до 92:8:0,6, затем до 90:10:0,6). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение, которое является смесью ротамеров, в виде белой пены (0,14 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСВ): δ: 7,32-7,40 (2Н, м), 7,27-7,31 (3Н, м), 6,50-6,58 (0,85Н, д), 6,27-6,32 (0,15Н, д), 5,31-5,58 (0,15Н, м), 5,17-5,24 (0,85Н, кв), 4,64 (2Н, с), 4,38-4,60 (1Н, м), 3,75-3,87 (0,3Н, м),
- 26 007590
3,63-3,71 (1,7Н, т), 3,30-3,39 (2Н, м), 3,01-3,13 (2Н, м), 2,60-2,64 (0,3Н, м), 2,64-2,70 (1,7Н, т), 2,37-2,52 (5Н, м), 2,20-2,30 (2Н, т), 2,17 (3Н, с), 2,01-2,13 (2Н, м), 1,92-2,01 (2Н, м), 1,45-1,65 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [Μ+Να]+ 554, [М+Н]+ 532, [М-Н]+ 530.
Найдено: С, 62,24; Н, 6,90; Ν, 13,12. Вычислено для ^8^^^0^0,5 моль Н2О: С, 62,21; Н, 6,90; Ν, 12,95%.
Пример 29. Метил-1-эндо-{8-[(38)-3-(ацетамидо)-3-фенилпропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат.
Ацетилхлорид (0,02 г, 0,25 ммоль) добавляют к раствору тригидрохлорида метил-1-эндо-{8-[(38)-3амино-3-фенилпропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата (препарат 36) (0,125 г, 0,23 ммоль) и N-этил-N,N-диизопропиламина (0,103 г, 0,8 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Добавляют дихлорметан (5 мл) и раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органическую фазу сушат (МдЗО4) и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 98:2:0,2, по объему, до 97:3:0,3). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,09 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ: 7,40-7,25 (5Н, м), 6,30-6,20 (1Н, д), 5,20-5,10 (1Н, кв), 4,50-4,35 (3Н, м), 3,80-3,60 (5Н, м), 3,35 (2Н, м), 2,80-2,60 (2Н, м), 2,50-2,40 (5Н, м), 2,30-1,90 (7Н, м), 1,70-1,45 (6Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 480, [М-Н]+ 478.
Пример 30. Метил-1-эндо-(8-{(38)-3-[(метоксикарбонил)амино]-3-фенилпропил}-8-азабицикло [3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-5-карбоксилат.
Метилхлорформиат (0,024 г, 0,25 ммоль) добавляют к раствору тригидрохлорида метил-1-эндо-{8[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5с] пиридин-5-карбоксилата (препарат 36) (0,125 г, 0,23 ммоль) и N-этил-N,N-диизопропиламина (0,118 г, 0,91 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Добавляют дихлорметан (5 мл) и раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органическую фазу сушат (МдЗО4) и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: сконцентрированный водный аммиак (от 99:1:0,1 по объему, до 98:2:0,2). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,07 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ: 7,40-7,10 (6Н, м), 5,00-4,80 (1Н, м), 4,60-4,40 (3Н, м), 3,80-3,60 (8Н, м), 3,50-3,30 (2Н, м), 2,80-2,65 (2Н, м), 2,60-2,40 (5Н, м), 2,30-1,95 (6Н, м), 1,85-1,50 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 496.
Пример 31. Метил-1-эндо-(8-{(38)-3-[(циклобутилкарбонил)амино]-3-фенилпропил}-8-азабицикло [3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат.
- 27 007590
Циклобутилкарбонилхлорид (0,03 г, 0,25 ммоль) добавляют к раствору тригидрохлорида метил-1эндо-{8-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата (препарата 36) (0,125 г, 0,23 ммоль) и К-этил-Ν,Νдиизопропиламина (0,118 г, 0,91 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч. Добавляют дихлорметан (5 мл) и раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органическую фазу сушат (Мд8О4) и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с градиентом растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 99:1:0,1, по объему, до 98:2:0,2). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,08 г).
'[ I ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,40-7,20 (5Н, м), 6,10-6,00 (1Н, д), 5,20-5,10 (1Н, кв), 4,50-4,35 (3Н, м), 3,80-3,60 (5Н, м), 3,40-3,30 (2Н, м), 3,00 (1Н, кв), 2,80-2,65 (2Н, м), 2,50-1,50 (21Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 520.
Пример 32. Метил-2-метил-1-эндо-(8-{(38)-3-фенил-3-[(3,3,3-трифторпропаноил)амино]пропил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат.
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,056 г, 0,3 ммоль) добавляют к раствору 3,3,3-трифторпропановой кислоты (0,022 мл, 0,25 ммоль), тригидрохлорида метил-1-эндо-{8-[(38)3-амино-3-фенилпропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-5-карбоксилата (препарат 36) (0,125 г, 0,23 ммоль), ^этил-^^диизопропиламина (0,16 мл, 0,91 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (0,042 г, 0,27 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют дихлорметан (5 мл) и раствор промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органическую фазу сушат (Мд8О4) и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 99:1:0,1 по объему, до 98:2:0,2). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,077 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,40-7,25 (5Н, м), 6,60 (1Н, д), 5,20 (1Н, кв), 4,50-4,35 (3Н, м), 3,80-3,70 (5Н, м), 3,35 (2Н, м), 3,15-3,00 (2Н, кв), 2,80-2,60 (2Н, м), 2,50-2,40 (5Н, м), 2,30-1,90 (6Н, м), 1,65-1,50 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Να]* 570, [М+Н]+ 548, [М-Н]+ 546.
Пример 33. Метил-1-эндо- {8-[(38)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенилпропил)-8-азабицикло [3.2.1]
- 28 007590
Ацетилхлорид (0,062 г, 0,79 ммоль) добавляют к раствору тригидрохлорида метил-1-эндо-{8-[(38)3-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-5-карбоксилата (препарат 40) (0,409 г, 0,72 ммоль) и триэтиламина (0,33 г, 3,25 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем раствор промывают водой (10 мл), 1н. водным раствором гидроксида натрия (10 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл). Органическую фазу отделяют, сушат (Мд8О4) и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 99:1:0,1, по объему, до 97:3:0,3). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,24 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,30-7,25 (1Н, м), 7,10-6,90 (3Н, м), 6,80-6,50 (1Н, м), 5,20-5,10 (1Н, кв), 4,65-4,38 (3Н, м), 3,80-3,60 (5Н, м), 3,50-3,30 (2Н, м), 2,80-1,90 (16Н, м), 1,70-1,40 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 498.
Примеры 34-43 получают способами, аналогичными описанным выше. НРМС записывают в режиме ионизации электрораспылением.
Пример (номер и структура) 1НЯМР (400 МГц. СБСЫ НРМС т/ζ
Пример 34 7.30-7.25 (1Н, м), 512
7.10-6.90 (ЗН, м), 6.60-6.40 (1Н, м), 5.20-5.10 (1Н, кв), 4.65-4.38 (ЗН, м), [М+Н]+
3.80-3.60 (5Н, м), 3.50-3.30 (2Н, м),
0 гч 2.80-1.90 (15Н, м),
1.70-1.50 (4Н, м), 1.2(ЗН,т)
Пример 35 7.40-7.25 (1Н, м), 512
нх/· 7.10-6.90 (4Н, м), 5.00-4.80 (1Н, м), 4.65-4.40 (ЗН, м), 4.20-3.65 (4Н, м), [М+Н]+
н 3.55-3.30 (2Н, м),
γϊΥ 2.85-1.50 (20Н, м),
1.40-1.00 (ЗН, м)
М
Пример 36 7.35-7.25 (1Н, м), 498
7.10-6.90 (ЗН, м), [М+Н]+
5.00-4.80 (1Н, м),
ы 4.65-4.40 (ЗН, м), 3.95-3.85 (2Н,т),
МеСк Л\к 3.75-3.62 (5Н, м),
3.55-3.30 (2Н, м),
° ГЧ 2.85-1.55 (20Н, м)
- 29 007590
Пример (номер и структура) 1НЯМР (400 МГц. СОС1з) НРМС γτί/ζ
Пример 37 7.40-7.30 (1Н, м), 513
7.10-6.90 (ЗН, м), 6.65-6.45 (1Н, м), [М+Н]+
О Ме гЮА 4.65-4.40 (ЗН, м), 4.17 (2Н, кв), 3.80-3.70 (2Н, м),
Ме. ,ν— 3.45-3.35 (2Н, м),
2.80-1.90 (16Н, м),
° А 1.70-1.55 (4Н, м),
1.25 (ЗН,т)
Пример 38 7.40-7.30 (1Н, м), 526
Ме Ме 7.05 (1Н,Д), 7.05-6.90 (2Н, м), 6.70-6.50 (1Н, м), 5.20-5.05 (1Н, м), [М+Н]+
4.95 <1Н, м), 4.65-4.30 (ЗН, м),
° А 3.80-3.60 (2Н, м),
АД- 3.45-3.25 (2Н, м),
г 2.75- 2.60 (2Н, м), 2.60-2.35 (5Н, м), 2.35-2.20 (2Н, м), 2.20-2.00 (5Н, м), 2.00-1.85 (2Н, м), 1.75- 1.45 (4Н, м), 1.25 (6Н,Д)
Пример (номер и структура) 1НЯМР (400 МГц, СОС1з) НРМС т/ζ
Пример 39 хАу ° ме Л 7.40-7.30 (1Н, м), 7.05 (1Н,Д), 7.05-6.90 (2Н, м), 6.75- 6.50 (1Н, м), 5.20- 5.05 (1Н, м), 4.65-4.40 (ЗН, м), 4.20 (2Н, кв), 3.80-3.60 (2Н, м), 3.50-3.30 (2Н, м), 2.75- 2.60 (2Н, м), 2.60-2.45 (2Н, м), 2.40 (ЗН, с), 2.35-2.20 (2Н, м), 2.20- 1.85 (7Н, м), 1.75- 1.45 (4Н, м), 1.25 (ЗН,т) 512 [М+Н]+
Пример 40 7.40-7.30 (1Н, м), 7.05 (1Н,Д), 7.05-6.90 (2Н, м), 6.65- 6.40 (1Н, уш.с), 5.15-5.05 (1Н, м), 4.65- 4.35 (ЗН, м), 4.16 (2Н, кв), 3.80- 3.60 (2Н, м), 3.50-3.30 (2Н, м), 2.75-1.80 (15Н, м), 1.80- 1.40 (4Н, м), 1.25 (ЗН.т), 1.15 (ЗН,т) 526 [М+Н]+
Л
- 30 007590
Пример (номер и структура) 1НЯМР (400 МГц. СОСИ) НРМС т/ζ
Пример 41 7.40-7.30 (1Н, м), 512
7.05 (1Н.Д), 7.00-6.90 (2Н, м), 6.60-6.40 (1Н,уш.с), 5.15-5.05 (1Н, м), 4.65-4.40 (ЗН, м), 3.80-3.60 (5Н, м), [М+Н]+
0 Λι 3.50-3.30 (2Н, м),
АЛ-Р 2.75-2.60 (2Н, м), 2.60-2.40 (2Н, м), 2.40-2.20 (4Н, м), 2.20-2.05 (2Н, м), 2.05-1.90 (2Н, м), 1.80-1.50 (4Н, м), 1.20 (ЗН,т)
Пример 42 7.35-7.30 (1Н, м), 526
N 7.05 (1Н, д), 7.00-6.90 (2Н, м), 6.55-6.35 (1К,уш.с), 5.15-5.05 (1Н, м), [М+Н]+
-Ау- 4.60-4.35 (ЗН, м), 3.80-3.60 (5Н, м),
° Л 3.45-3.30 (2Н, м),
2.75-2.60 (2Н, м),
2.60-2.20 (8Н, м), 2.20-2.05 (2Н, м), 2.05-1.85 (2Н, м), 1.75-1.45 (4Н, м), 1.25-1.10 (6Н, м)
Пример (номер и структура) 1Н ЯМР (400 МГц. СОСИ) НРМС т/ζ
Пример 43 7.35-7.30 (1Н, м), 524
Ν ^Ά^ΝγΟΜβ 7.05 (1Н,Д), 7.05-6.90 (2Н. м), 6.90-6.60 (1Н,уш.с), 5.20-5.10 (1Н, м), [М+Н]+
4.60-4.35 (ЗН, м), 3.80-3.60 (5Н, м),
° Л 3.50-3.30 (2Н, м),
2.75-2.60 (2Н, м),
2.60-2.20 (7Н, м), 2.20-1.90 (4Н, м), 1.75-1.50 (4Н, м), 1.45-1.30 (1Н, м), 1.05-0.90 (2Н, м), 0.85-0.70 (2Н, м)
Пример 44. Моногидрат метил-1-эндо-{8-(38)-3-(ацетамидо)-3-(3-фторфенил)пропил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-Ш-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата.
- 31 007590
Триацетоксиборгидрид натрия (11,0 г, 51,9 ммоль) порциями добавляют к раствору N-[(15)-1-(3фторфенил)-3-оксопропил]ацетамида (препарат 43) (11,32 г, 54,1 ммоль) и метил-1-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата (препарат 48) (13,73 г, 45,1 ммоль) в дихлорметане (150 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем раствор промывают водой (100 мл), насыщенным раствором соли (50 мл) и сушат (МдЗ04). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и образовавшееся твердое вещество растворяют в этилацетате (100 мл). Слабое охлаждение вызывает кристаллизацию, которой дают завершиться при комнатной температуре в течение ночи. Полученное белое твердое вещество отфильтровывают, перекристаллизовывают из ацетона (4 мл/г) и получают указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества (15 г).
Найдено: С, 62,80; Н, 7,48; Ν, 13,55%. Вычислено для С27Н37рК50гН20: С, 62,89; Н, 7,43; Ν, 13,58%.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,30-7,25 (1Н, м), 7,10-6,90 (3Н, м), 6,80-6,50 (1Н, м), 5,20-5,10 (1Н, кв), 4,65-4,38 (3Н, м), 3,80-3,60 (5Н, м), 3,50-3,30 (2Н, м), 2,80-1,90 (16Н, м), 1,70-1,40 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 498.
В условиях термогравиметрического анализа (ТГА) соединение по примеру 44 дает потерю массы 3,58% в интервале температур от 33 до 172°С. Анализ выделенных газов (БОЛ) показывает, что данная потеря массы объясняется выделением воды. Указанная вода сохраняется при высушивании до 30°С/0% относительной влажности с помощью динамической сорбции паров (ЭУЗ). Таким образом, соединение примера 44 существует в виде моногидрата (1,03 моль Н20). ТОА осуществляют на приборах ТА ΙηδΐΐΉтеп1з 950 при температурах от температуры окружающей среды до 300°С при скорости нагревания 20°С/мин с гелием в качестве продувочного газа. ЕОА проводят масс-спектрометрически на приборе РГеП'Гег Тйегтоз1аг ОЗЭ 300Т с гелием в качестве газа-носителя. ЭУЗ осуществляют с помощью ЗМЗ Б1й ЭУЗ-1.
Пример 45. Моногидрат метил-1-{эндо-8-[(3З)-3-ацетамидо-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата.
Р
Готовят взвесь указанного в заголовке соединения (из препарата 54) (184,8 г, 0,406 моль) в этилацетате (930 мл), насыщенном растворе карбоната натрия (930 мл) и воде (930 мл). К образовавшемуся двухфазному раствору добавляют ацетилхлорид (35 мл, 0,490 моль) в течение 30 мин, что дает экзотермический эффект (9°С). Отбирают пробу, и анализ ВЭЖХ показывает, что реакция завершена. Добавляют дихлорметан (1,5 л) и разделяют двухфазный раствор. Органический слой промывают водой (560 мл). Органический слой упаривают при пониженном давлении до объема этилацетата 370 мл. К полученному раствору добавляют этилацетат, насыщенный водой (530 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Образуется белое твердое вещество, его отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при пониженном давлении при 50°С в течение ночи и получают указанное в заголовке соединение в виде моногидрата, 142,7 г, 59%.
НРМС (электрораспыление): т/ζ = 498,5 (МН+).
Пример 46. Метил-1-{эндо-8-[(3З)-3-ацетамидо-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат (К,К)-тартрат.
- 32 007590
Ь-винную кислоту (46,4 г, 0,31 моль) суспендируют в пропан-2-оле (700 мл). К полученному раствору добавляют указанное в заголовке примера 45 соединение (140 г, 0,28 моль) в виде взвеси в пропан2-оле (700 мл) в течение 1,5 ч. Смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем до 5°С в течение 1 ч. Взвесь перемешивают при 5°С в течение 1,5 ч. Твердое вещество отфильтровывают и сушат в сушильном шкафу при пониженном давлении при 50°С в течение ночи и получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, 177,9 г, 98%.
НРМС (электрораспыление): ш/ζ = 498,5 (МН+).
Примеры 47-49.
Примеры 47-49, а именно соли ([))-тартрат, сукцинат и фумарат, соответственно, метил-1-{эндо-8[(35)-3-ацетамидо-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата получают по методике, описанной для примера 46, используя соответствующие кислоты.
Примеры получения
Препарат 1. 8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-он.
Раствор 2,5-диметокситетрагидрофурана (50 г, 378 ммоль) в соляной кислоте (0,025н., 160 мл) охлаждают до 0°С в течение 16 ч. Добавляют гидрохлорид бензиламина (65 г, 453 ммоль), кетомалоновую кислоту (55 г, 377 ммоль) и водный раствор ацетата натрия (300 мл, 0,69 М) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нагревают при 50°С в течение 90 мин, затем охлаждают на ледяной бане и подщелачивают до рН 12 2н. раствором гидроксида натрия. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x300 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат (Мд5О4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Оставшееся коричневое масло перегоняют при пониженном давлении (126°С/3 мм Нд) и получают указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (37,81 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э): δ: 1,64 (2Н, м), 2,06-2,14 (2Н, м), 2,18 (1Н, с), 2,23 (1Н, с), 2,68 (1Н, м), 2,72 (1Н, м), 3,48 (2Н, с), 3,73 (2Н, с), 7,20-7,29 (1Н, м), 7,32 (2Н, м), 7,42 (2Н, д) м.д.
НРМС: т/ζ 216,3 (МН+).
Препарат 2. трет-Бутил-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Смесь 8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-она (препарата 1) (15,0 г, 69,7 ммоль), ди-трет-бутил дикарбоната (18,2 г, 83,4 ммоль) и 20 мас.% гидрохлорида палладия на угле (3,0 г) в этилацетате (165 мл) перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода при 269 кПа. Смесь фильтруют через АгЬосе1® и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиент элюирования гексан:эфир (от 100:0 до 50:50), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при стоянии (16,2 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 1,48 (9Н, с), 1,60-1,68 (2Н, м), 2,00-2,11 (2Н, м), 2,26-2,34 (2Н, м), 2,482,82 (2Н, м), 4,35-4,58 (2Н, м) м.д.
Препарат 3. трет-Бутил-3-(бензиламино)-эндо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
- 33 007590
Раствор трет-бутил-3-оксо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (препарата 2) (10,0 г, 44,4 ммоль), бензиламина (4,85 мл, 49,7 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (14,11 г, 66,6 ммоль) перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре в смеси ледяная уксусная кислота: дихлорметан (1:9 по объему, 290 мл). Растворители выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в этилацетате (200 мл), затем промывают насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл) и водой (50 мл). Раствор в органическом растворителе сушат (Мд804), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (98:2:0,25) и получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (7,00 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ: 1,42-1,48 (11Н, м), 1,52-1,61 (2Н, м), 1,85-2,19 (5Н, м), 2,95-3,03 (1Н, м), 3,74 (2Н, с), 4,03-4,23 (2Н, м), 7,20-7,26 (1Н, м), 7,26-7,32 (4Н, м) м.д.
Препарат 4. трет-Бутил-3-эндо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Смесь трет-бутил-3-(бензиламино)-эндо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (препарата 3) (7,00 г, 22,1 ммоль), формиата аммония (7,00 г, 111 ммоль) и 20 мас.% гидрохлорида палладия на угле (0,70 г) в этаноле (200 мл) нагревают при 50°С до прекращения выделения газа. Охлажденную смесь фильтруют через АгЬосе1® и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя элюирование с градиентом растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 98:2:0,25 до 95:5:0,5) и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (4,70 г).
НРМС: т/ζ 227,2 (МН+).
Препарат 5. 3-Фторпиридин-Ы-оксид.
3-Фторпиридин (20 г, 0,20 моль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (120 мл) и медленно нагревают до 85°С в атмосфере азота. Добавляют концентрированную серную кислоту (1 мл) и затем порциями добавляют 30 мас.% пероксид водорода (52 мл, 0,41 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 дня. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток поглощают дихлорметаном (400 мл). К раствору добавляют гидрокарбонат калия (30 г) и смесь перемешивают в течение 1 ч. Раствор фильтруют, упаривают при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, которое затвердевает при стоянии (26 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13): δ: 7,05 (1Н, м), 7,22 (1Н, м), 8,10 (1Н, м), 8,20 (1Н, м) м.д.
Препарат 6. 3-Фтор-4-нитропиридин-Ы-оксид.
Концентрированную Н2804 (75 мл) осторожно добавляют к 3-фторпиридин-Ы-оксиду (препарат 5) (50 г, 0,44 моль), охлаждаемому при комнатной температуре на водяной бане. Дымящую азотную кислоту (55 мл) растворяют в концентрированной серной кислоте (75 мл) и бесцветный раствор по каплям добавляют к субстрату в течение 15 мин при комнатной температуре. Полученную желтую смесь нагревают при 90°С в течение 1,5 ч. Смеси дают охладиться до комнатной температуры и медленно выливают на лед (900 г). Водный слой экстрагируют дихлорметаном (3x500 мл), растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают желтое твердое вещество, которое промывают пентаном (200 мл). Остаток растворяют в дихлорметане (50 мл). Образующийся желтый осадок отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение (10 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО): δ: 8,20 (2Н, м), 8,90 (1Н, м) м.д.
Препарат 7. трет-Бутил-3-эндо-[(4-нитро-1-оксидо-3-пиридинил)амино]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат.
- 34 007590
трет-Бутил-3-амино-эндо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (препарат 4) (19 г, 0,084 моль) и 3-фтор-4-нитропиридин-Ы-оксид (препарат 6) (13 г, 0,084 моль) растворяют в ацетонитриле (750 мл). Затем добавляют одной порцией безводный карбонат калия (13,6 г, 0,098 моль) и затем смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают в течение 16 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток помещают в этилацетат (750 мл), промывают водой (100 мл), затем насыщенным раствором соли (100 мл). Органический слой сушат (М§804), растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. Остаток промывают простым диэтиловым эфиром (100 мл), отфильтровывают и получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (16 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 1,42 (9Н, с), 1,62 (3Н, м), 1,8 (2Н, д), 1,97 (2Н, м), 2,10 (2Н, м), 2,30 (2Н, м), 3,80 (1Н, м), 7,42 (1Н, м), 7,80 (1Н, м), 8,10 (1Н, м), 8,60 (1Н, м) м.д.
НРМС: т/ζ 387 (МН+).
Препарат 8. 3-эндо-(8-Ацетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
трет-Бутил-3-эндо-[(4-нитро-1-оксидо-3-пиридинил)амино]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (препарат 7) (15 г, 0,04 моль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (100 мл) при комнатной температуре. Добавляют порошок железа (8,0 г, 0,144 моль) и смесь нагревают при 130°С в течение 4 ч. Добавляют уксусный ангидрид (100 мл) и смесь нагревают при 140°С в течение 3 дней. Растворитель удаляют при пониженном давлении и добавляют воду (200 мл). К полученной смеси добавляют таблетки гидроксида натрия до достижения смесью рН 10. Смесь экстрагируют дихлорметаном (1000 мл) и органический экстракт сушат (Ыа2804). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (7,4 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 1,90-2,10 (3Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,20-2,30 (3Н, м), 2,50-2,70 (5Н, м), 4,22 (1Н, м), 4,40 (1Н, м), 4,90 (1Н, м), 7,60 (1Н, д), 8,40 (1Н, д), 8,82 (1Н, с) м.д.
НРМС: т/ζ 285 (МН+).
Препарат 9. 3-эндо-(8-Ацетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин.
3-эндо-(8-Ацетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин (препарат 8) (2,69 г, 9,5 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (50 мл) и гидрируют при 400 кПа и 60°С в течение 18 ч. Холодную реакционную смесь фильтруют через подушку АгЬосе1® и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (70 мл) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток снова растворяют в воде (70 мл) и рН раствора доводят до 10 добавлением 2н. водного раствора гидроксида натрия. Водный раствор экстрагируют дихлорметаном (4x100 мл), объединенные органические экстракты сушат (Ыа2804) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 90:10:1, по объему, до 85:15:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (2,6 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 4,85-4,80 (1Н, м), 4,25-4,20 (1Н, м), 3,95 (2Н, с), 3,90-3,80 (1Н, м), 3,10 (2Н, м), 2,70-2,45 (5Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,20-2,00 (5Н, м), 1,80-1,60 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Ыа]+ 311, [М+Н]+ 289.
- 35 007590
Препарат 10. 3-эндо-(8-Ацетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро3Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Уксусную кислоту (0,9 мл, 15,6 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-эндо-(8-ацетил8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (препарат 9) (2,6 г, 9 ммоль) и бензальдегида (1,2 мл, 11,8 ммоль) в дихлорметане (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (3,1 г, 14,6 ммоль) и реакцию ведут при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу удаляют и водную фазу промывают дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (М§8О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (94:6:0,6, по объему, изменяясь до 92:8:0,8). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,6 г).
2Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ: 7,40-7,25 (5Н, м), 4,75 (1Н, м), 4,15 (1Н, м), 3,85 (1Н, м), 3,70 (2Н, с), 3,45 (2Н, с), 2,85 (2Н, м), 2,65 (2Н, м), 2,50-2,35 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,10 (3Н, с), 2,05-1,90 (2Н, м), 1,601,35 (4Н, м) м.д.
НРмС (электрораспыление): т/ζ [Μ+Να]+ 401, [М+Н]+ 379.
Препарат 11. 3-эндо-(8-Азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Нимидазо[4,5-с]пиридин.
3-эндо-(8-Ацетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин (препарат 10) (2,6 г, 7 ммоль) растворяют в 6н. водной соляной кислоте (25 мл), нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 42 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляют водой (25 мл) и промывают диэтиловым эфиром (50 мл). Доводят рН водного слоя до 10 добавлением 2н. водного раствора гидроксида натрия и водный раствор экстрагируют дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические экстракты сушат (№24), растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (2,05 г).
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,40-7,20 (5Н, м), 4,25 (1Н, м), 3,70 (2Н, с), 3,60 (2Н, м), 3,45 (2Н, с), 2,85 (2Н, м), 2,65 (2Н, м), 2,40-2,30 (5Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,40-1,30 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [Μ+Να]+ 359, [М+Н]+ 337.
Препарат 12. трет-Бутил-(18)-3-[3-эндо-(5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с] пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропилкарбамат.
Уксусную кислоту (0,6 мл, 10,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-(8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (препарат 11) (2,0 г, 6 ммоль) и трет-бутил-(18)-3-оксо-1-фенилпропилкарбамата (ШО 0039125) (1,7 г, 6,8 ммоль) в дихлорметане (40 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (2,0 г, 9,4 ммоль) и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу удаляют и водную фазу промывают дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические фазы сушат (М§8О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 96:4:0,4 по
- 36 007590 объему, до 94:6:0,6). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (2,53 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБСБ): δ: 7,40-7,20 (10Н, м), 5,90 (1Н, уш.с), 4,80 (1Н, уш.с), 4,40 (1Н, м), 3,70 (2Н, с), 3,50 (2Н, с), 3,30 (1Н, м), 3,20 (1Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,65 (2Н, м), 2,45-2,30 (5Н, м), 2,20 (2Н, м), 2,00-1,70 (4Н, м), 1,45-1,20 (13Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ |Μ+Να|' 592, [М+Н]+ 570.
Препарат 13. (18)-3-[3-эндо-(5-Бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]-1 -фенилпропиламин.
Раствор трет-Бутил-(18)-3-[3-эндо-(5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропилкарбамат (препарата 12) (2,4 г, 4,2 ммоль) в 2,25н. растворе НС1 в метаноле (20 мл) перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между этилацетатом (100 мл) и 1н. водным раствором гидроксида натрия (50 мл). Органический слой промывают водой (50 мл), сушат (№24), растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (1,8 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЦ): δ: 7,40-7,20 (10Н, м), 4,30 (1Н, м), 4,00 (1Н, м), 3,70 (2Н, с), 3,0 (2Н, с), 3,35 (2Н, м), 2,85 (2Н, м), 2,65 (2Н, м), 2,40-2,30 (5Н, м), 2,20 (2Н, м), 1,90 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,65 (2Н, уш.с), 1,35-1,15 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 470.
Препарат 14. (18)-3-[3-эндо-(2,5-Диметил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8азабицикло [3.2.1] окт-8 -ил] -1 - фенилпропиламин.
Раствор соединения указанного в заголовке примера 5 (0,26 г, 0,6 ммоль) растворяют в 6н. водном растворе соляной кислоты (4 мл), нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 42 ч. Доводят рН охлажденной реакционной смеси до 10 добавлением водного 2н. раствора гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические фазы сушат (М§8О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 90:10:0,5, по объему, до 90:10:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде бесцветной смолы (0,18 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ: 7,40-7,20 (5Н, м), 4,25 (1Н, м), 3,70 (2Н, с), 3,60 (2Н, м), 3,45 (2Н, §), 2,85 (2Н, м), 2,65 (2Н, м), 2,40-2,30 (5Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,40-1,30 (4Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+№]+ 359, [М+Н]+ 337.
Препарат 15. трет-Бутил-(18)-1-(3-фторфенил)-3 -оксопропилкарбамат.
Диизобутилалюминийгидрид (1М в дихлорметане, 39 мл, 39 ммоль) охлаждают до -78°С и добавляют по каплям к раствору метил-(38)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(3-фторфенил)пропаноата (№О 0039125) (5,4 г, 18,2 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°С, затем добавляют метанол (50 мл, предварительно охлажденный до -78°С). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 2н. соляную кислоту (250 мл). Двухфазную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, слои разделяют и органический
- 37 007590 слой сушат (Μ§δΟ4), фильтруют, упаривают при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде прозрачного бесцветного масла, 4,8 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟΙβ): δ: 1,40 (9Н, уш.с), 2,92 (2Н, м), 5,14 (2Н, м), 6,90-7,02 (2Н, м), 7,03 (1Н, д), 7,30 (1Н, м), 9,76 (1Н, с) м.д.
НРМС: т/ζ 268,1 (МН+).
Препарат 16. трет-Бутил-(^)-3-[3-эндо-(5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с] пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропилкарбамат.
Уксусную кислоту (0,3 мл, 5,2 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-эндо-(8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридина (препарата 11) (1,74 г, 5,2 ммоль) и трет-бутил-(^)-1-(3-фторфенил)-3-оксопропилкарбамата (препарата 15) (1,52 г, 5,7 ммоль) в дихлорметане (25 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,31 г, 6,2 ммоль) и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу удаляют и водную фазу промывают дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические фазы сушат (Μ§δΟ4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя элюирование с градиентом растворителей смеси дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 100:0:0,5, по объему, до 97:3:0,5). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,8 г).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΌΟΙβ): δ: 7,40-7,20 (6Н, м), 7,05-6,85 (3Н, м), 6,10-5,80 (1Н, уш.с), 4,85-4,65 (1Н, м), 4,40-4,25 (1Н, м), 3,70 (2Н, с), 3,45 (2Н, с), 3,30-3,10 (2Н, м), 2,90-2,80 (2Н, м), 2,70-2,60 (2Н, м), 2,502,30 (5Н, м), 2,25-2,15 (2Н, м), 2,10-1,65 (5Н, м), 1,60-1,10 (12Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [Μ+Н]* 588.
Препарат 17. трет-Бутил-(^)-1-(3-фторфенил)-3-[3-эндо-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пропилкарбамат.
Смесь трет-бутил-(^)-3-[3-эндо-(5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропилкарбамата (препарат 16) (2,00 г, 3,4 ммоль), формиата аммония (1,07 г, 17 ммоль) и 10% мас./мас. палладия на угле (0,15 г) в этаноле (30 мл) нагревают до 60°С. Через 1 ч добавляют дополнительное количество формиата аммония (1,07 г, 17 ммоль) и продолжают нагревание при 60°С. Данную операцию повторяют еще через 1 ч. Через 1 ч после второго добавления нагрев убирают и охлажденную реакционную смесь фильтруют через ЛгЬосе1® и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), органическую фазу отделяют и промывают водой (30 мл). Органический слой сушат (Μ§δΟ4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя элюирование с градиентом растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (90:10:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,45 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,30-7,20 (1Н, м), 7,10-6,85 (3Н, м), 5,85-5,65 (1Н, м), 4,90-4,65 (1Н, м), 4,50-4,35 (1Н, м), 3,95 (2Н, с), 3,40-3,20 (2Н, м), 3,10 (2Н, т), 2,65-2,20 (10Н, м), 2,15-1,65 (4Н, м), 1,601,20 (13Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [Μ+Н]* 498.
Препарат 18. трет-Бутил-(^)-3-[3-эндо-(5-ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с] пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропилкарбамат.
- 38 007590
Ацетилхлорид (0,13 г, 1,65 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил-(15)-1-(3-фторфенил)-3-[3эндо-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]пропилкарбамата (препарат 17) (0,75 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Через 30 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (10 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделяют и водную фазу промывают дихлорметаном (2x5 мл). Объединенные органические экстракты сушат (М§5О4), растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают соединение, указанное в заголовке, в виде белой пены (0,8 г).
' Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,30-7,20 (1Н, м), 7,05-6,85 (3Н, м), 5,90-5,70 (1Н, м), 4,85-4,35 (4Н, м), 3,65-3,60 (2Н, т), 3,40-3,20 (2Н, м), 2,70-1,00 (29Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 540.
Препарат 19. Метил-3-эндо-{8-[(35)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(3-фторфенил)пропил]-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат.
Метилхлорформиат (0,156 г, 1,65 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил-(15)-1-(3-фторфенил)-3[3-эндо-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил] пропилкарбамата (препарата 17) (0,75 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при 0°С. Через 30 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (10 мл) и промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органический слой отделяют и водную фазу промывают дихлорметаном (2x5 мл). Объединенные органические экстракты сушат (М§5О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,77 г).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,30-7,20 (1Н, м), 7,05-6,85 (3Н, м), 5,90-5,70 (1Н, м), 4,90-4,70 (1Н, м), 4,60-4,40 (3Н, м), 3,75-3,60 (5Н, м), 3,40-3,25 (2Н, м), 2,65-2,38 (7Н, м), 2,25-2,20 (2Н, м), 2,15-1,20 (17Н, м) м. д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 556.
Препарат 20. (15)-3-[3-эндо-(5-Ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропиламин.
Газообразный хлористый водород барботируют через раствор трет-бутил-(15)-3-[3-эндо-(5-ацетил2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропилкарбамата (препарат 18) (0,77 г, 1,43 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и метаноле (3 мл) при 0°С, до насыщения раствора. Затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и через 20 мин растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2x15 мл).
Объединенные органические экстракты сушат (М§5О4), растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,565 г).
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,30-7,20 (1Н, м), 7,10-6,90 (3Н, м), 4,60 (2Н, с), 4,45-4,30 (1Н, м), 4,05 (1Н, т), 3,62 (2Н, т), 3,40-3,25 (2Н, м), 2,70-1,95 (14Н, м), 1,85-1,40 (8Н, м) м.д.
- 39 007590
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 440.
Препарат 21. Метил-3-эндо-{8-[(38)-3-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат.
Газообразный хлористый водород барботируют через раствор метил-3-эндо-{8-[(38)-3-[(третбутоксикарбонил)амино]-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата (препарат 19) (0,75 г, 1,35 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и метаноле (3 мл) при 0°С до насыщения раствора. Затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и через 20 мин растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном (30 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2x15 мл). Объединенные органические экстракты сушат (М§804), растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,566 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э): δ: 7,30-7,20 (1Н, м), 7,10-7,00 (2Н, м), 6,95-6,85 (1Н, т), 4,60-4,30 (3Н, м), 4,05 (1Н, т), 3,75-3,60 (5Н, м), 3,40-3,25 (2Н, м), 2,65-2,55 (2Н, м), 2,50-2,35 (5Н, м), 2,30-2,15 (2Н, м), 2,10-1,95 (2Н, м), 1,85-1,35 (8Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+456.
Препарат 22. трет-Бутил-(18)-3-[3-эндо-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропилкарбамат.
Смесь трет-бутил-(18)-3-[эндо-(5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо [4,5 -с]пиридин-3ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропилкарбамат (препарат 12) (5,65 г, 9,93 ммоль), формиата аммония (3,7 г, 58,7 ммоль) и 20% мас./мас. гидроксида палладия на угле (0,50 г) в этаноле (100 мл) нагревают до 85°С. Через 1 ч добавляют дополнительную порцию формиата аммония (2,0 г, 17 ммоль) и продолжают нагревание при 60°С еще в течение 1 ч. Затем охлажденную реакционную смесь фильтруют через ЛгЬоее1® и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 94:6:0,6, по объему, до 92:8:0,8). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (4,95 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,35-7,20 (5Н, м), 5,70 (1Н, м), 4,80 (1Н, м), 4,45 (1Н, м), 3,90 (2Н, с), 3,40-3,25 (2Н, м), 3,10 (2Н, т), 2,60 (2Н, м), 2,55-2,40 (5Н, м), 2,20 (2Н, т), 2,10-1,75 (4Н, м), 1,55-1,20 (14Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 480.
Препарат 23. трет-Бутил-(18)-3-{3-эндо-[2-метил-5-(3,3,3-трифторпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидро3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-1-фенилпропилкарбамат.
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,54 г, 2,82 ммоль) добавляют к раствору 3,3,3-трифторпропановой кислоты (0,29 г, 2,26 ммоль), трет-бутил-(18)-3-[3-эндо-(2-метил-4,5,6,7тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропилкарбамата (препарат 22) (0,96 г, 2,0 ммоль), триэтиламина (0,6 мл, 4,31 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (0,43 г, 2,81 ммоль) в дихлорметане (50 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь
- 40 007590 перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл). Органическую фазу удаляют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x30 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат (М§8О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя элюирование смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (94:6:0,6 по объему). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,09 г).
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,35-7,20 (5Н, м), 5,65 (1Н, м), 4,80 (1Н, м), 4,70 (2Н, с), 4,60-4,45 (2Н, м), 3,70 (2Н, м), 3,40-3,25 (4Н, м), 2,70-2,60 (2Н, м), 2,55-2,40 (5Н, м), 2,25 (2Н, м), 2,10-1,70 (4Н, м), 1,551,20 (12Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 590.
Препарат 24. (18)-3-{3-эндо-[2-Метил-5-(3,3,3-трифторпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил}-1-фенилпропиламин.
Газообразный хлористый водород барботируют через раствор трет-бутил-(18)-3-{3-эндо-[2-метил5-(3,3,3-трифторпропаноил)-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил]-8-азабицикло[3.2.1]окт8-ил}-1-фенилпропилкарбамата (препарат 23) (1,05 г, 1,78 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и метаноле (3 мл) при 0°С до насыщения раствора. Затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и через 1 ч промывают 2н. водным раствором гидроксида натрия (2x20 мл). Органический слой отделяют, сушат (М§8О4), растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,80 г).
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,40-7,30 (5Н, м), 4,70 (2Н, м), 4,40 (1Н, м), 4,05 (1Н, т), 3,65 (2Н, м), 3,40-3,25 (4Н, м), 2,70-2,60 (2Н, м), 2,50-2,30 (5Н, м), 2,25 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 1,85-1,40 (8Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 490.
Препарат 25. Метил-3-эндо-(8-{(38)3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат.
Метилхлорформиат (0,18 мл, 2,32 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил-(18)-3-[3-эндо-(2-метил4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропилкарбамата (препарат 22) (0,96 г, 2,0 ммоль) и триэтиламина (0,36 мл, 2,59 ммоль) в дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Органическую фазу удаляют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат (М§8О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью растворителей этилацетат :диэтиламин (от 99:1, по объему, до 98:2, затем до 97:3). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,96 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,40-7,25 (5Н, м), 5,65 (1Н, м), 4,80 (1Н, м), 4,60-4,40 (3Н, м), 3,75-3,65 (5Н, м), 3,40-3,25 (2Н, м), 2,65 (2Н, м), 2,55-2,40 (5Н, м), 2,25 (2Н, м), 2,15-2,05 (2Н, м), 2,00-1,8 (2Н, м), 1,65-1,30 (13Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 538.
Препарат 26. Метил-3-эндо-{8-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат.
- 41 007590
Газообразный хлористый водород барботируют через раствор метил-3-эндо-(8-{(38)3-[(третбутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата (препарат 25) (0,95 г, 1,77 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и метаноле (1 мл) при 0°С до насыщения раствора. Затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и через 1 ч промывают 2н. водным раствором гидроксида натрия (2x20 мл). Органический слой отделяют, сушат (МдЗО4), растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,75 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС'Ь): δ: 7,40-7,30 (5Н, м), 4,55 (2Н, уш.с), 4,40 (1Н, м), 4,05 (1Н, т), 3,75-3,65 (5Н, м), 3,35 (2Н, м), 2,60 (2Н, м), 2,45 (2Н, м), 2,35 (3Н, с), 2,25 (2Н, м), 2,10 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,651,40 (6Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 439.
Препарат 27. трет-Бутил-(18)-3-[3-эндо-(5-ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо [4,5-с] пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропилкарбамат.
Ацетилхлорид (0,09 мл, 1,26 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил-(18)-3-[3-эндо-(2-метил4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропилкарбамата (препарат 22) (0,5 г, 1,09 ммоль) и триэтиламина (0,19 мл, 1,36 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 94:6:0,6, по объему, до 92:8:0,8, затем до 90:10:0,6). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,51 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э): δ: 7,40-7,20 (5Н, м), 5,65 (1Н, м), 4,80 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 4,55-4,40 (2Н, м), 3,85 (1Н, м), 3,65 (2Н, м), 3,40-3,25 (2Н, м), 2,70 (2Н, м), 2,55-2,40 (5Н, м), 2,25 (2Н, м), 2,15 (3Н, с), 2,10-2,00 (2Н, м), 1,95-1,75 (2Н, м), 1,65-1,30 (13Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 522.
Препарат 28. (18)-3-[3-эндо-(5-Ацетил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)8-азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]- 1-фенилпропиламин.
Газообразный хлористый водород барботируют через раствор трет-бутил-(18)-3-[3-эндо-(5-ацетил2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропилкарбамата (препарат 27) (0,50 г, 0,96 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и метаноле (0,5 мл) при 0°С до насыщения раствора. Затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и через 1 ч промывают 2н. водным раствором гидроксида натрия (2x5 мл). Органический слой отделяют, сушат (МдЗО4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,265 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС1э): δ: 7,35-7,20 (5Н, м), 4,60 (2Н, уш.с), 4,45-4,30 (1Н, м), 4,00 (1Н, т), 3,60 (2Н, м), 3,40-3,30 (2Н, м), 2,50-2,30 (2Н, м), 2,30-2,15 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,10-2,00 (2Н, м), 1,80 (2Н, м), 1,70-1,40 (6Н, м) м.д.
- 42 007590
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 422.
Препарат 29. трет-Бутил-3-эндо-(3-нитро-4-пиридинил)амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
трет-Бутил-3-эндо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (препарат 4) (3,0 г, 13,2 ммоль), 4этокси-3-нитропиридина гидрохлорид (2,7 г, 13,2 ммоль) и №этил-^№диизопропиламин (1,89 г, 14,6 ммоль) растворяют в 1-метил-2-пирролидиноне (5 мл) и нагревают при 120°С в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл) и промывают водой (3x50 мл), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и насыщенным раствором соли (30 мл). Органический слой сушат (Мд8О4) и растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. Остаток растирают в простом диэтиловом эфире, отфильтровывают и получают указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (1,5 г).
1Н ЯМР (300 МГц, СБСГ): δ: 1,40-2,50 (17Н, м), 3,90-4,05 (1Н, кв), 4,15-4,50 (2Н, м), 6,60 (1Н, д), 8,35 (1Н, д), 8,75-9,00 (1Н, д), 9,25 (1Н, с) м.д.
НРМС: т/ζ 349 (МН+).
Препарат 30. 1-эндо-(8-Ацетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
трет-Бутил-3-эндо-[(3-нитро-4-пиридинил)амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (препарат 29) (4,40 г, 12,6 ммоль) и порошок железа (2,11 г, 37,8 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (50 мл) и смесь нагревают до 60°С в течение 2 ч. Затем к смеси добавляют уксусный ангидрид (8 мл) и смесь нагревают до 140°С в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтруют через слой АгЬосе1® и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном (200 мл) и водой (200 мл) и рН смеси доводят до 9 водным 2н. раствором гидроксида натрия. Смесь опять фильтруют через слой АгЬосе1® и отделяют органическую фазу. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (100 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растирают в этилацетате, фильтруют, сушат (Мд8О4) и получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (3,27 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБСГ): δ: 1,80-2,35 (9Н, м), 2,45-2,70 (5Н, м), 4,10-4,25 (1Н, м), 4,35 (1Н, т), 4,90 (1Н, т), 7,22 (1Н, д), 8,35 (1Н, д), 8,95 (1Н, с) м.д.
НРМС: т/ζ 285 (МН+).
Препарат 31. 1-эндо-(8-Ацетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Бензилбромид (1,78 г, 10,4 ммоль) добавляют к раствору 1-эндо-(8-ацетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (препарат 30) (2,47 г, 8,7 ммоль) в этаноле (20 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до -70°С и порциями добавляют боргидрид натрия (0,33 г, 8,7 ммоль) в течение 10 мин. Через 1 ч при -70°С реакционную смесь оставляют нагреваться до -40°С, затем опять охлаждают до -70°С и добавляют дополнительное количество боргидрида натрия (0,33 г, 8,7 ммоль). Еще через 1 ч при -70°С добавляют воду (10 мл) и реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Этанол выпаривают при пониженном давлении и водный остаток экстрагируют дихлорметаном (3x25 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей этилацетат: метанол :диэтиламин (от 100:0:2, по объему, до 98:2:2, затем 95:5:2). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (2,23 г).
- 43 007590 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ: 1,60-1,85 (4Н, м), 1,95-2,20 (5Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,35-2,75 (6Н, м), 3,45 (2Н, с), 3,65 (2Н, с), 3,90 (1Н, м), 4,20 (1Н, т), 4,80 (1Н, т), 7,15-7,35 (5Н, м) м.д.
НРМС: т/ζ 379 (МН+).
Препарат 32. 1-эндо-(8-Азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо [4,5-с] пиридин.
1-эндо-(8-Ацетил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин (препарат 31) (2,23 г, 5,89 ммоль) растворяют в 6н. водной соляной кислоте (30 мл), нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Доводят рН охлажденной реакционной смеси до 10 добавлением 2н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат (М§8О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: диэтиламин (от 100:0:0,5, по объему, до 93:7:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,47 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 1,40-1,85 (7Н, м), 2,30-2,40 (5Н, м), 2,60-2,75 (4Н, м), 3,45 (2Н, с), 3,603,70 (4Н, м), 4,30 (1Н, м), 7,20-7,35 (5Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 337.
Препарат 33. трет-Бутил-(15)-3-[3-эндо-(5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]
Уксусную кислоту (0,14 г, 2,37 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 1-эндо-(8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (препарат 32) (0,8 г, 2,37 ммоль) и трет-бутил-(15)-3-оксо-1-фенилпропилкарбамата (^О 0039125) (0,711 г, 2,85 ммоль) в дихлорметане (12 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,60 г, 2,85 ммоль) и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу удаляют и водную фазу промывают дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические фазы сушат (М§8О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 99:1:0,1, по объему, до 90:10:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,17 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ: 7,40-7,20 (10Н, м), 5,80 (1Н, м), 4,80 (1Н, м), 4,40 (1Н, м), 3,65 (2Н, с), 3,50 (2Н, м), 3,40-3,20 (2Н, м), 2,70-2,60 (4Н, м), 2,55-2,35 (5Н, м), 2,20 (2Н, т), 2,10-1,10 (17Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 570.
Препарат 34. трет-Бутил-(15)-3-[3-эндо-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропилкарбамат.
Смесь трет-бутил-(15)-3-[3-эндо-(5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропилкарбамата (препарат 33) (1,15 г, 2,02 ммоль), формиата аммония (0,63 г, 10,1 ммоль) и 20% мас./мас. гидроксида палладия на угле (0,15 г) в этаноле (25 мл) нагревают до 60°С. Через 1 ч добавляют дополнительное количество формиата аммония (0,63 г, 10,1
- 44 007590 ммоль) и продолжают нагревание при 60°С еще 1 ч. Данный процесс повторяют три раза. Затем охлажденную реакционную смесь фильтруют через слой АгЬосе1® и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), органическую фазу отделяют и промывают водой (30 мл). Органический слой сушат (Мд8О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении.
Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (99:1:0,1, по объему, до 93:7:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,85 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э): δ: 7,35-7,15 (5Н, м), 5,75 (1Н, м), 4,90-4,70 (1Н, м), 4,45 (1Н, м), 3,80 (2Н, с), 3,40-3,20 (2Н, м), 3,15-3,00 (2Н, м), 2,70-2,60 (2Н, м), 2,50-2,35 (5Н, м), 2,30-1,70 (7Н, м), 1,65-1,10 (13Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 480.
Препарат 35. Метил-1-эндо-(8-{(38)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропил}-8-азаби-
Метилхлорформиат (0,078 мл, 1,02 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил-(18)-3-[3-эндо-(2метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-фенилпропилкарбамата (препарат 34) (0,44 г, 0,92 ммоль) в дихлорметане (4 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу удаляют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат (Мд8О4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 99:1:0,1, по объему, до 93:7:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,51 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э): δ: 7,30-7,20 (5Н, м), 5,65 (1Н, м), 4,90-4,70 (1Н, м), 4,50-4,30 (3Н, м), 3,80-3,60 (5Н, м), 3,40-3,20 (2Н, м), 2,65 (2Н, м), 2,50-2,35 (5Н, м), 2,25 (2Н, м), 2,15-1,10 (17Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 538.
Препарат 36. Тригидрохлорид метил-1-эндо-{8-[(38)-3-амино-3-фенилпропил]-8-азабицикло [3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата.
Газообразный хлористый водород барботируют через раствор метил-1-эндо-(8-{(38)-3-[(третбутоксикарбонил)амино]-3-фенилпропил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата (препарат 35) (0,5 г, 0,93 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и метаноле (1 мл) при 0°С до насыщения раствора. Затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток суспендируют в дихлорметане (10 мл). Данный процесс повторяют 3 раза и получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,512 г).
1Н ЯМР (400 МГц, 06-ДМСО): δ: 11,30-11,10 (1Н, уш.с), 8,90-8,60 (3Н, уш.с), 7,60 (2Н, м), 7,50-7,35 (3Н, м), 5,80-5,60 (1Н, м), 4,50-4,35 (3Н, м), 4,20-4,00 (2Н, м), 3,80-3,30 (9Н, м), 3,25-3,10 (1Н, м), 3,001,90 (13Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 438.
Препарат 37. трет-Бутил-(18)-3-[3-эндо-(5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]
- 45 007590 пиридин-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропилкарбамат.
Уксусную кислоту (0,39 г, 6,4 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 1-зндо-(8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина (препарат 32) (2,16 г, 6,4 ммоль) и трет-бутил-(13)-1-(3-фторфенил)-3-оксопропилкарбамата (препарат 15) (2,06 г, 7,7 ммоль) в дихлорметане (25 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,63 г, 7,7 ммоль) и реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и дихлорметаном (50 мл). Органическую фазу удаляют и водный слой промывают дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические фазы сушат (М§ЗО4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью растворителей дихлорметан:метанол:концентрированный водный аммиак (от 99:1:0,1, по объему, до 93:7:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (2,56 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ: 7,40-7,20 (6Н, м), 7,10-6,90 (3Н, м), 6,20-5,95 (1Н, м), 5,00-4,70 (1Н, м), 4,55-4,40 (1Н, м), 3,70 (2Н, с), 3,60-3,47 (2Н, м), 3,45-3,25 (2Н, м), 2,85-2,67 (4Н, м), 2,65-2,40 (5Н, м), 2,38-2,20 (2Н, т), 2,18-1,20 (17Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 588.
Препарат 38. трет-Бутил-(13)-3-[3-эндо-(2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропилкарбамат.
Смесь трет-бутил-(13)-3-[3-эндо-(5-бензил-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропилкарбамата (препарат 37) (2,55 г, 4,34 ммоль), формиата аммония (2,73 г, 43,4 ммоль) и 20% мас./мас. гидроксида палладия на угле (0,25 г) в этаноле (35 мл) нагревают до 60°С. Через 1 ч добавляют дополнительное количество формиата аммония (0,63 г, 10,1 ммоль) и продолжают нагревание при 60°С еще 2 ч. Затем охлажденную реакционную смесь фильтруют через слой ЛгЬоее1® и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном (100 мл) и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), органическую фазу отделяют и промывают водой (30 мл). Органический слой сушат (М§ЗО4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с градиентным элюированием смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (99:1:0,1, по объему, до 93:7:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (1,50 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ: 7,35-7,25 (1Н, м), 7,10-6,90 (3Н, м), 6,20-5,80 (1Н, м), 4,95-4,65 (1Н, м), 4,60-4,40 (1Н, м), 3,85 (2Н, с), 3,45-3,30 (2Н, м), 3,20-3,10 (2Н, м), 2,75-2,65 (2Н, м), 2,6.0-2,40 (5Н, м), 2,35-1,20 (20Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 498.
Препарат 39. Метил-1-эндо-(8-{(33)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(3-фторфенил)пропил}-8азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-5-карбоксилат.
- 46 007590
Метилхлорформиат (0,167 г, 1,76 ммоль) добавляют к раствору трет-бутил-(13)-3-[3-эндо-(2-метил4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1-(3-фторфенил)пропилкарбамата (препарат 38) (0,80 г, 1,60 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (10 мл). Органическую фазу удаляют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (2x10 мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушат (Мд3О4) и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэшхроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью растворителей дихлорметан: метанол: концентрированный водный аммиак (от 99:1:0,1, по объему, до 93:7:1). Фракции, содержащие продукт, упаривают и получают указанное в заголовке соединение в виде белой пены (0,84 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ: 7,35-7,25 (1Н, м), 7,10-6,90 (3Н, м), 6,10-5,80 (1Н, м), 4,95-4,75 (1Н, м), 4,60-4,35 (3Н, м), 3,85-3,60 (5Н, м), 3,45-3,25 (2Н, м), 2,75-2,65 (2Н, м), 2,60-1,05 (24Н, м) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 556.
Препарат 40. Тригидрохлорид метил-1-эндо-{8-[(33)-3-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата.
Газообразный хлористый водород барботируют через раствор метил-1-эндо-(8-{(33)-3-[(третбутоксикарбонил )амино]-3-(3-фторфенил)пропил}-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилата (препарат 39) (0,83 г, 1,50 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при 0°С до насыщения раствора. Затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток суспендируют в дихлорметане (10 мл). Данный процесс повторяют 3 раза и получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,82 г).
1Н ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО): δ: 11,30-11,10 (1Н, уш.с), 9,10-8,80 (3Н, уш.с), 7,55-7,40 (3Н, м), 7,257,20 (1Н, т), 5,80-5,60 (1Н, м), 4,55-4,40 (3Н, м), 4,20-4,00 (2Н, м), 3,80-3,05 (10Н, м), 3,00-1,90 (13Н, м)
м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 456.
Ацетилхлорид (7,9 мл, 111 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют по каплям к холодному (0°С) раствору этил-(33)-3-амино-3-(3-фторфенил)пропаноата (АО 99/31099, ЗсНете 3, раде 97) (25,2 г, 102 ммоль) в дихлорметане (200 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем добавляют воду (100 мл). Доводят рН реакционной смеси до 1 2н. раствором соляной кислоты и отделяют органический слой. Дихлорметановый слой промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и затем сушат (Мд3О4). Растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают густое масло, которое очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование диэтиловым эфиром) и получают прозрачное бесцветное масло (25,1 г).
НРМС: т/ζ 254 (МН+).
Препарат 42. Ы-[(13)-1-(3-Фторфенил)-3-гидроксипропил]ацетамид.
Перемешиваемую суспензию этил-(33)-3-(ацетиламино)-3-(3-фторфенил)пропаноата (2,5 г, 9,9
- 47 007590 ммоль) и боргидрида натрия (0,76 г, 20 ммоль) в ТГФ (20 мл) нагревают при 50°С в атмосфере азота. Затем осторожно по каплям добавляют метанол (1,8 мл), реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, затем осторожно добавляют по каплям воду (10 мл) и водный раствор гидроксида натрия (1,5 г NаΟН в 4 мл воды). Раствор затем экстрагируют этилацетатом (3x30 мл) и объединенные органические экстракты сушат (Мд8О4) и упаривают, получая соединение, указанное в заголовке в виде белого твердого вещества (2,08 г).
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 212.
Препарат 43. ^[(18)-1-(3-Фторфенил)-3-оксопропил]ацетамид.
Комплекс пиридина с триоксидом серы (37,7 г, 237 ммоль) добавляют порциями в течение 20 мин к перемешиваемому холодному раствору (0°С) ^[(18)-1-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]ацетамида (25 г, 118 ммоль), ДМСО (16,5 мл, 233 ммоль) и триэтиламина (33 мл, 237 ммоль) в дихлорметане (240 мл). После 2 ч перемешивания при комнатной температуре, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток наносят прямо на колонку с силикагелем. Проведение элюирования градиентной системой, начиная с этилацетат :дихлорметан (50:50 по объему), затем этилацетат :дихлорметан (80:20 по объему), и наконец этилацетат, дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, которое затвердевает при стоянии (13,9 г).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ: 9,75 (1Н, с), 7,30 (1Н, м), 7,10-6,90 (3Н, м), 6,40 (1Н, уш.с), 5,50 (1Н, м), 3,05 (1Н, дд), 2,90 (1Н, дд), 2,00 (3Н, с) м.д.
НРМС (электрораспыление): т/ζ [М+Н]+ 210.
Препарат 44. эндо-8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иламин.
Полугидрат дигидрохлорида эндо-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иламина (100 г, 0,34 моль) растворяют в воде (300 мл) и этилацетате (500 мл). Доводят рН водного слоя до 10 прибавлением 10М раствора гидроксида натрия (70 мл), что дает в результате экзотермическую реакцию с повышением температуры на 5°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин и слои разделяют. Водный слой промывают этилацетатом (500 мл). Органические слои объединяют, промывают водой (300 мл) и концентрируют при пониженном давлении, получая бледно-желтое масло, содержащее следы этилацетата, 64,9 г, 90% выход.
НРМС (электрораспыление): т/ζ = 217,2 (МН+).
Препарат 45. эндо-8-Бензил^-(3-нитро-4-пиридил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-иламин.
Готовят взвесь гидрохлорида 4-этокси-3-нитропиридина (135,3 г, 0,661 моль) в трет-амиловом спирте (390 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (192,1 г, 1,26 моль) с последующим прибавлением раствора, указанного в заголовке соединения из препарата 44 (130 г, 0,601 моль) в трет-амиловом спирте (260 мл). Полученный раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды и полученную густую желтую взвесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч и затем в течение 2 ч при 5°С. Твердое вещество отфильтровывают, сушат в сушильном шкафу при пониженном давлении при 50°С в течение ночи и получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (132,8 г), выход 91%.
НРМС (электрораспыление): т/ζ = 339,3 (МН+).
- 48 007590
Препарат 46. Н-4-(эндо-8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)пиридин-3,4-диамин.
Готовят взвесь из указанного в заголовке соединения препарата 45 (150,0 г, 0,123 моль) в метаноле (750 мл). Добавляют 10 мас.% 5% палладия на угле (15,0 г). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при давлении 50 фунт/кв.дюйм и 25°С в течение 2,5 ч. Отбирают пробу, и ТСХ-анализ показывет завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через АгЬосе1™ (вспомогательный фильтрующий материал) и слой на фильтре промывают метанолом (750 мл). Метанол выпаривают при пониженном давлении и заменяют этилацетатом (1,5 л), доводя общий объем до 300 мл этилацетата. Смесь гранулируют при температуре окружающей среды в течение 2 ч и дополнительно при 0°С в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают этилацетатом (75 мл) и сушат в сушильном шкафу при пониженном давлении при 50°С в течение ночи и получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, 105,6 г, 78%.
НРМС (электрораспыление): т/ζ = 309,3 (МН+)
Препарат 47. 1-(эндо-8-Бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин.
Готовят взвесь из указанного в заголовке соединения из препарата 46 (32,0 г, 0,103 моль) в толуоле (96 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Добавляют уксусный ангидрид (64 мл) и уксусную кислоту (160 мл), что приводит к выделению тепла (повышение температуры на 10°С). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Отбирают пробу, и ТСХ-анализ указывает на завершение реакции. Реакционный раствор оставляют охлаждаться до температуры окружающей среды. Удаляют уксусную кислоту и толуол при пониженном давлении и получают коричневое масло. Масло растворяют в дихлорметане (320 мл) и воде (160 мл) и получают двухфазный раствор. Доводят рН водного слоя до 10 добавлением 10 М гидроксида натрия. Слои разделяют и водный слой промывают дихлорметаном (160 мл). Органические слои объединяют, промывают водой (240 мл) и концентрируют при пониженном давлении, заменяя дихлорметан этилацетатом (320 мл) и доводят объем этилацетата до 96 мл. Полученную взвесь гранулируют при 0°С в течение 15 мин. Добавляют гептан (96 мл) и смесь гранулируют при 0°С в течение 2 ч. Фильтрованием отделяют твердое вещество бежевого цвета, промывают смесью этилацетат/гептан (1:1, 32 мл), сушат в сушильном шкафу при пониженном давлении при 50°С в течение ночи и получают указанное в заголовке соединение, 30 г, 88%.
НРМС (электрораспыление): т/ζ = 333,3 (МН+).
Препарат 48. Метил-1-(эндо-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-5-карбоксилат.
Готовят взвесь из указанного в заголовке соединения препарата 47 (59,0 г, 0,177 моль) в этаноле (280 мл) и воде (15 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Смесь охлаждают до -70°С. Добавляют метилхлорформиат (16,5 мл, 0,213 моль) в течение 10 мин, поддерживая температуру ниже -50°С. Реакционную смесь охлаждают до -70°С и перемешивают в течение 45 мин. Добавляют боргидрид лития в виде 2 М раствора в тетрагидрофуране (107 мл, 0,213 моль) в течение 15 мин, поддерживая температуру ниже -40°С. Отбирают пробу для анализа методом ТСХ, который показывает, что реакция завершена. Смеси дают нагреться до -20°С. В это время наблюдается выделение газа. Добавляют
- 49 007590 воду (295 мл), позволяя смеси нагреваться до температуры окружающей среды, и перемешивают в течение 15 мин. Добавляют дихлорметан (590 мл) и образовавшийся двухфазный раствор разделяют. Водный слой опять экстрагируют дихлорметаном (295 мл). Органические экстракты объединяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия (148 мл). Дихлорметан удаляют при пониженном давлении, заменяя этилацетатом (590 мл) и доводят общий объем этилацетата до 118 мл. Полученную взвесь гранулируют при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч, затем дополнительно в течение 1 ч при 0°С. Твердое вещество отфильтровывают, промывают этилацетатом (30 мл), сушат в сушильном шкафу при пониженном давлении при 50°С в течение ночи, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества, 61,6 г, 89%.
НРМС (электрораспыление): т/ζ = 393,4 (МН+)
Препарат 49. Метил-1-(эндо-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-5-карбоксилат.
О
Готовят взвесь из указанного в заголовке соединения препарата 48 (161,7 г, 0,412 моль) в метаноле (1,62 л) при температуре окружающей среды. Добавляют 10 мас.% 5% палладия на угле (16,2 г). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при 50 фунт/кв.дюйм и 50°С в течение ночи. Отбирают пробу, и ТСХ-анализ указывает на завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют через АгЬосе1™ (вспомогательный фильтрующий материал) и слой на фильтре промывают метанолом (1,0 л). Метанол удаляют при пониженном давлении, заменяя этилацетатом (1,62 л), затем упаривают досуха и получают указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого масла, 118,6 г, 95%.
НРМС (электрораспыление): т/ζ = 305,3 (МН+)
Препарат 50. Этил-(5)-3-[(бензилоксикарбонил)амино]-3-(3-фторфенил)пропаноат.
Готовят взвесь гидрохлорида этил-(5)-3-амино-3-(3-фторфенил)пропаноата (1,0 кг, 4,04 моль) в этилацетате (5,0 л) при температуре окружающей среды. Добавляют насыщенный раствор карбоната натрия (5,0 л) и воду (5,0 л). Полученный двухфазный раствор охлаждают до 10°С. Добавляют к смеси бензилхлорформиат (605 мл, 1,05 моль), поддерживая температуру ниже 20°С. Смесь перемешивают при 20°С в течение 20 мин. Отбирают пробу, и ТСХ-анализ указывает на завершение реакции. Доводят рН водного слоя до 9 добавлением насыщенного раствора карбоната натрия. Фазы разделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (5,0 л). Органические экстракты объединяют и промывают водой (5,0 л). Этилацетат удаляют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде воскообразного белого твердого вещества, 1,39 кг, 100%.
НРМС (электрораспыление): т/ζ = 346,3 (МН+)
Препарат 51. Бензил-(5)-1-(3-фторфенил)-3-гидроксипропилкарбамат.
Соединение, указанное в заголовке примера получения препарата 50 (13,95 г, 0,404 моль), растворяют в тетрагидрофуране (98 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Добавляют боргидрид натрия, что приводит к выделению тепла (10°С). Реакционную смесь нагревают до 50°С и добавляют метанол (3,3 мл, 0,0808 моль) в течении 5 мин, поддерживая температуру 50°С. Наблюдается некоторое выделение газов и пенообразование. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Отбирают пробу, и ВЭЖХ-анализ указывает на завершение реакции. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют 2М раствор гидроксида натрия (98 мл) и полученный двухфазный раствор перемешивают в течение 15 мин. Фазы разделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют тетрагидрофураном (50 мл). Органические экстракты объединяют и промывают насыщенным раствором хлорида натрия (70 мл). Тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении и заменяют этилацетатом (70 мл). Этилацетатный раствор упаривают досуха при пониженном
- 50 007590 давлении для азеотропного удаления остающейся воды. Указанное в заголовке соединение выделяют в виде воскообразного белого твердого вещества.
НРМС (электрораспыление): т/ζ = 304,2 (МН+)
Соединение, указанное в заголовке примера получения препарата 51 (165,0 г, 0,72 моль), растворяют в этилацетате (1,65 л) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Добавляют воду (803 мл), бикарбонат натрия (175 г, 2,10 моль), ТЕМР0 (1,13 г, 0,0072 моль) и бромид натрия (76,1 г, 0,74 моль). Смесь охлаждают до 5°С. Добавляют раствор гипохлорита натрия (1,62М, 469 мл, 0,76 моль) в течение 1 ч, поддерживая температуру ниже 10°С. Двухфазную смесь перемешивают в течение 20 мин. Отбирают пробу, и ТСХ-анализ указывает на завершение реакции. Фазы разделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (401 мл). Органические экстракты объединяют и промывают 10 мас.% раствором гидросульфата калия (803 мл), затем 10 мас.% раствором тиосульфата натрия (401 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (401 мл). Наблюдается выделение газов и пенообразование во время промывки гидросульфатом калия. Этилацетат удаляют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла, 139,3 г, 89%.
НРМС (электрораспыление): т/ζ = 302,2 (МН+)
Препарат 53. Метил-1-(эндо-8-{(3З)-3-[(бензилоксикарбонил)амино]-3-(3-фторфенил)пропил}-8-
Готовят взвесь соединения, указанного в заголовке примера получения препарата 49 (3,20 г, 0,0105 моль), и триацетоксиборгидрида натрия (3,35 г, 0,0158 моль) в этилацетате (35 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Добавляют соединение, указанное в заголовке препарата 52 (3,48 г, 0,0116 моль), в виде раствора в тетрагидрофуране (7 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивают в течение ночи. Отбирают пробу для ТСХ-анализа, который указывает на завершение реакции. Добавляют 2М раствор гидроксида натрия (14 мл) в течение 5 мин. Доводят рН водного слоя образовавшегося двухфазного раствора до 10 добавлением 10М гидроксида натрия (7,5 мл). Фазы разделяют. Органический слой промывают водой (17,5 мл). Этилацетат удаляют при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (5,3 г), 77%.
НРМС (электрораспыление): т/ζ = 590,5 (МН+)
Препарат 54. Метил-1-{эндо-8-[(3З)-3-амино-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-
Соединение, указанное в заголовке примера получения препарата 53, растворяют в метаноле (26,5 мл). Добавляют 10 мас.% гидроксид палладия (0,53 г). Смесь перемешивают в атмосфере водорода при 50 фунт/кв.дюйм при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Отбирают пробу, ТСХ-анализ которой показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтруют через АгЪоее1™ (вспомогательный фильтрующий материал) и слой на фильтре промывают метанолом (26,5 мл). Метанол выпаривают при пониженном давлении и получают указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (3,81 г), 93%.
НРМС (электрораспыление): т/ζ = 456,4 (МН+).
- 51 007590
Биологическая активность
Способность соединений формулы (I) ингибировать связывание оболочечного белка ВИЧ (др120) с рецепторами ССК5 определяют по методике, описанной в примере 1 европейского патента ЕР 1118858 А2. В данном анализе соединения формулы (I) проявляли высокую активность (наномолярные (нМ) значения ГС50).
Конкретно, в данном анализе соединения примеров 9 и 30 оба проявляют Ю50, равную 7 нМ; ГС50, равную 15 нМ, имеет соединение примера 17; для соединения примера 33 !С50 равно 23 нМ; и для соединения примера 44 ГС50 равно 14 нМ.
Данные рентгеноструктурного анализа порошка (ПРСА)
Моногидрат метил-1-{эндо-8-[(38)-3-ацетамидо-3-(3-фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3ил }-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1 Н-имидазо [4,5-с] пиридин-5-карбоксилата.
Рентгенограмму ПРСА для указанного в заголовке соединения, полученного так же, как соединение примера 44, получают на дифрактометре «81ешеп§ Ώ5000» (λ=1,54178 А) в интервале углов 2θ от 2 до 55° с шагом 0,02°. Данные получают при каждом шаге, время счета 5 с. Положения пиков определяют, применяя порошок кремния (15 мас.%) в качестве внутреннего стандарта (табл. 1).
Таблица 1
Данные пиков ПРСА для указанного в заголовке соединения
2-тета Интенсивность 2-тета Интенсивность 2-тета Интенсивность 2-тета Интенсивность
О % О % О % О %
7.141 3.0 19.096 40.9 27.937 7.4 38.454 6.4
9.087 11.3 19.589 10.2 28.397 11.4 39.117 12.5
11.666 5.2 20.624 100.0 28.737 15.0 41.619 10.4
12.719 25.4 21.516 47.6 29.179 24.3 41.857 11.3
13.027 23.4 22.208 21.6 30.007 21.1 43.324 8.0
14.107 11.9 23.210 36.1 30.947 5.4 44.002 8.8
14.475 29.4 23.419 27.5 31.941 11.0 45.309 10.8
15.530 15.4 24.310 12.3 32.631 17.7 47.667 7.1
15.935 20.7 24.968 13.6 33.402 5.6 49.618 8.4
17.191 7.7 26.241 25.7 34.808 9.0 51.032 7.0
17.522 11.6 26.674 13.9 36.010 8.3 52.670 7.2
17.923 41.2 26.959 12.9 36.910 10.6
18.137 21.9 27.505 5.4 37.746 9.6 I
Рентгенограммы ПРСА для соединений примера 44 и примера 45 согласуются с представленными выше данными ПРСА.
Примеры 46-49.
Математическое моделирование рентгенограмм ПРСА с привлечением углов 2θ и относительных интенсивностей проводят, исходя из структур одиночного кристалла с помощью Сегш§2 [)Пгае1юп-СгуЛа1 Мос1и1е. Параметры моделирования следующие:
Длина волны = 1,54178 А
Фактор поляризации = 0,5
Размер кристаллита = 500x500x500 А.
Форма пика с аппроксимацией функцией Лоренца.
Основные пики (в градусах 2-тета) моделированных рентгенограмм ПРСА перечислены в табл. 2-5.
- 52 007590
Данные для моделированных пиков ПРСА соединения примера 46
2-тета Интенсивность 2-тета Интенсивность 2-тета Интенсивность 2-тета Инге 0 !НСИВНОСТЬ %
О % О % О %
6.768 76.1 20.070 98.8 26.976 16.9 35.551 8.4
10.076 21.7 20.799 39.1 27.494 7.3 37.152 5.8
10.671 36.9 21.100 21.9 27.941 16.5 37.380 5.9
11.054 17.3 21.581 58.5 28.641 20.3 38.287 9.4
13.079 8.7 22.527 23.0 28.944 7.8 38.457 8.2
13.801 6.4 22.894 30.2 29.302 8.3 38.937 12.3
15.807 5.6 23.341 45.6 29.950 6.7 39.495 7.0
16.552 21.4 23.740 6.0 30.460 17.5 39.929 5.7
16.975 80.7 24.723 8.2 31.088 9.6 40.793 5.0
17.331 25.5 25.225 18.4 31.695 5.6 42.526 5.2
17.848 38.9 25.498 17.2 32.905 8.1 42.986 7.5
18.422 55.2 25.966 22.2 33.362 10.1 44.638 5.2
18.880 100.0 26.312 8.6 33.520 9.7 47.791 6.5
19.424 24.7 26.782 13.3 I 35.040 9.1
Таблица 2
Таблица 3
Данные для моделированных пиков ПРСА соединения примера 47
2-тета Интенсивность 2-тета Интенсивность 2-тета Интенсивность 2-тета Интенсивность
О % О % О % О %
6.859 22.5 18.377 11.3 24.906 12.7 32.685 7.8
8.823 8.9 18.881 34.0 25.259 5.1 33.593 8.4
10.277 16.1 19.342 100.0 25.602 4.0 33.792 6.7
10.516 14.9 19.860 16.4 27.245 4.7 34.511 6.6
11.541 22.6 20.644 19.4 28.000 4.8 36.022 6.5
12.802 8.5 21.281 23.6 28.431 23.0 36.456 7.1
13.851 4.3 21.586 14.9 28.913 12.3 39.229 5.7
14.260 7.8 21.860 5.7 29.552 13.4 45.114 5.2
16.418 27.4 22.672 29.7 31.333 8.5 51.277 4.2
16.950 74.0 23.179 5.4 32.057 4.3
17.688 6.5 23.522 16.1 32.221 4.4
- 53 007590
Таблица 4
Данные для моделированных пиков ПРСА соединения примера 48
2-тета Интенсивность 2-тета Интенсивность 2-тета Интенсивность 2-тета Интенсивность
О % О % О % О %
6.870 33.0 18.893 100.0 25.720 4.0 31.551 7.2
8.908 6.4 19.591 26.1 26.301 7.1 32.016 6:8
10.463 14.8 20.103 31.3 26.571 8.6 32.824 4.4
10.761 9.0 20.790 18.3 27.922 4.7 33.478 6.4
11.656 5.3 21.570 32.3 28.174 6.2 34.280 4.7
12.966 4.1 22.094 4.3 28.612 6.1 34.483 7.2
14.787 5.9 22.823 15.3 29.016 6.6 34.750 5.6
16.422 6.5 23.207 23.7 29.494 6.9 37.504 6.1
16.720 21.0 23.849 6.9 30.387 13.3 39.705 5.2
17.026 60.7 24.909 12.4 30.642 9.6 42.797 5.2
18.400 6.9 25.531 5.1 31.231 4.4 43.416 4.5
Таблица 5
Данные для моделированные пиков ПРСА соединения примера 49
2-тета Интенсивность 2-тета Интенсивность 2-тета Интенсивность 2-тета Интен О сивностъ %
О % О % О %
6.842 41.9 20.053 87.5 27.171 16.9 35.373 5.7
10.061 32.0 20.736 38.1 27.442 6.3 35.603 10.1
10.637 41.0 21.016 20.3 28.073 13.4 37.352 7.1
11.082 23.9 21.233 19.4 28.661 27.1 38.531 5.9
13.212 9.4 21.616 47.3 29.231 10.5 38.843 8.6
13.772 10.3 22.707 24.8 29.941 7.2 39.387 5.1
15.818 11.1 23.300 29.6 30.155 5.8 39.766 7.4
16.640 14.3 23.500 20.9 30.568 11.8 39.971 7.3
17.233 74.4 23.920 9.3 30.740 7.3 40.734 5.5
17.583 44.5 24.060 12.5 31.177 7.6 43.118 7.1
17.812 42.4 24.680 10.6 31.761 7.1 45.533 5.3
18.426 42.3 25.651 16.6 33.104 6.3 46.554 6.6
18.824 100.0 25.990 17.8 33.450 9.7 51.453 5.3
19.352 15.7 26.613 8.9 33.894 6.7
19.648 24.3 27.052 19.3 35.038 5.6
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или его производные, где
X и Υ выбирают из СН2 и ΝΚ4 так, что один из X или Υ представляет собой СН2, а другой представляет собой ΝΚ4;
К1 и К4 независимо представляют собой К5; СОК5; СО2К5; СОЖК61Р; 8О2К5 или (С1-6алкилен)фенил, где фенил замещен 0-3 атомами или группами, выбранными из С1-6-алкила, С1-6алкилкарбонила, С1-6-алкокси, С1-6-алкоксикарбонила, галогена, СР3, ОН, ΟΝ, ΝΚ6Κ7, СОК7, СО2К7 или СОНК6К7;
К2 представляет собой фенил, замещенный 0-3 атомами или группами, выбранными из С1-6-алкила, С1-6-алкилкарбонила, С1-6-алкокси, С1-6-алкоксикарбонила, галогена, СР3, ОН, ΟΝ, ΝΐΕ'ΙΡ, СО2К7 или СОНК6К7;
- 54 007590
Р3 представляет собой С1-4-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора;
Р5 представляет собой С1-6-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, С3-7-циклоалкил; 5- или 6-членный ароматический гетероцикл или 4-7-членный насыщенный гетероцикл; где указанные алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил замещены 0-3 атомами или группами, выбранными из оксо, галогена, СР3, ОР7, ΟΝ, ΝΒ^7, СОР7, СО2Р7 или ^ΝΚ'Β7; где указанные гетероциклы содержат от одного до трех гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8; и где указанные гетероциклы замещены 0-3 атомами или группами, выбранными из С1-6-алкила, С1-6-алкилкарбонила, С1-6-алкокси, С1-6-алкоксикарбонила, галогена, СР3, ОН, ΌΝ, ΝΡ6Ρ7, СОР7, СО2Р7 или СО\ИР ;
Р6 представляет собой Н; С1-6-алкил, С2-6-алкенил, С2-6-алкинил, С3-7-циклоалкил; 5- или 6-членный ароматический гетероцикл или 4-7-членный насыщенный гетероцикл; где указанные алкил, алкенил, алкинил и циклоалкил замещены 0-3 атомами или группами, выбранными из оксо, галогена, СР3, ОР7, ΟΝ, СОР7 или СО2Р7; где указанные гетероциклы содержат от одного до трех гетероатомов, выбранных из Ν, О или 8; и где указанные гетероциклы замещены 0-3 атомами или группами, выбранными из С1-6-алкила, С1-6-алкилкарбонила, С1-6-алкокси, С1-6-алкоксикарбонила, галогена, СР3, ОН, ΟΝ, СОР7 или СО2Р7;
Р7 представляет собой Н или С1-б-алкил;
или, когда Р6 и Р7 оба присоединены к одному и тому же атому Ν, ΝΡΒ может также представлять собой 5-7-членный, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, Ν или 8.
2. Соединение по п.1, где X представляет собой СН2, NС1-4-алкил, ^Щ-фенил, NСОС1-4-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, NСО2С1-4-алкил или ^ОГО^-алкил.

Claims (31)

  1. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X представляет собой СН2, NСОС1-2алкил или NСО2С1-2-алкил.
  2. 5. Соединение по п.1, где Υ представляет собой СН2, N(С1-6-алкилен)фенил, ΝίΌ0ι_6алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, NСО2С1-6-алкил или ЖОзС^-алкил.
  3. 6. Соединение по п.1, где Υ представляет собой СН2, N(С1-4-алкилен)фенил, ΝίΌ0ι_4алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, NСО2С1-4-алкил или ^ОГО^-алкил.
  4. 7. Соединение по п.1, где Υ представляет собой СН2, NС1-4-алкил, ^Щ-фенил, NСОС1-4-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, NСО2С1-4-алкил или ЖОзС+з-алкил.
  5. 8. Соединение по п.1, где Υ представляет собой СН2, Ж/ОСТз-алкил или NСО2С1-2-алкил.
  6. 9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Р1 представляет собой СОР5 или СО2Р5 и Р5 означает С1-6-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, С3-7-циклоалкил, замещенный 0-3 атомами фтора, С1-6-алкокси, замещенный 0-3 атомами фтора, или 4-7-членный насыщенный гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8.
  7. 10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Р1 представляет собой СОР5 или СО2Р5, где Р5 означает С1-4-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, С3-5-циклоалкил, замещенный 0-3 атомами фтора, или 5- или 6-членный Ν, О или 8-содержащий насыщенный гетероцикл.
  8. 11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Р1 представляет собой СОР5 или СО2Р5, и Р5 означает С1-3-алкил, замещенный 0-3 атомами фтора, С3-4-циклоалкил или 5- или 6-членный О-содержащий насыщенный гетероцикл.
  9. 12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Р1 представляет собой СОС1-2-алкил или СО2С1-2-алкил.
  10. 13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Р2 представляет собой фенил, замещенный 0-3 атомами фтора.
  11. 14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Р2 представляет собой фенил, замещенный 0 или 1 атомом фтора.
  12. 15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Р2 представляет собой монофторзамещенный фенил.
  13. 16. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Р3 представляет собой С1-4-алкил.
  14. 17. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Р3 представляет собой метил.
  15. 18. Соединение по п.1, которое представляет собой метил-1-эндо-{8-[(38)-3-(ацетиламино)-3-(3фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное.
  16. 19. Соединение по п.1, которое представляет собой метил-1-{эндо-8-[(38)-3-ацетамидо-3-(3фторфенил)пропил]-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил}-2-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин5-карбоксилат (Р,Р)-тартрат.
  17. 20. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или производное по любому из предшествующих пунктов, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемым(и) наполнителем(ями), разбавителем(ями) или носителем(ями).
  18. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, включающая одно или несколько дополнительных тера- 55 007590 певтических средств.
  19. 22. Фармацевтическая композиция по п.21, где дополнительное терапевтическое средство или дополнительные терапевтические средства включают один или несколько ингибиторов ВИЧ-протеазы и/или ингибиторов ВИЧ-обратной транскриптазы.
  20. 23. Фармацевтическая композиция по п.22, где один или несколько ингибиторов ВИЧ-обратной транскриптазы выбирают из класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и из нуклеозид/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы.
  21. 24. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного по любому из пп.1-19 в качестве лекарственного средства.
  22. 25. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного по любому из пп.1-19 для лечения заболеваний, в которые вовлечена модуляция рецепторов ССК5.
  23. 26. Применение по п.25, где заболеванием является ВИЧ-инфекция, генетически родственная ВИЧ ретровирусная инфекция, СПИД или воспалительное заболевание.
  24. 27. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного по любому из пп.1-19 для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, в которые вовлечена модуляция рецепторов ССК5.
  25. 28. Применение по п.27, где заболеванием является ВИЧ-инфекция, генетически родственная ВИЧ ретровирусная инфекция, СПИД или воспалительное заболевание.
  26. 29. Применение по п.27, где заболеванием является респираторное заболевание, выбранное из респираторного дистресс-синдрома у взрослых (ЛКЭЗ), бронхита, хронического бронхита, хронического обструктивного легочного заболевания, муковисцидоза, астмы, эмфиземы, ринита или хронического синусита.
  27. 30. Применение по п.27, где заболевание выбрано из воспалительных кишечных заболеваний, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, отторжения трансплантата, эндометриоза, диабета I типа, заболеваний почек, фиброза, хронического панкреатита, воспалительных состояний легких, энцефалита, хронической сердечной недостаточности, псориаза, инсульта, ожирения, заболеваний ЦНС, анемии, атеросклеротических бляшек, атопического дерматита, рака и боли.
  28. 31. Способ лечения млекопитающих, страдающих заболеваниями, в которые вовлечена модуляция рецепторов ССК5, который включает лечение указанных млекопитающих эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата или производного по любому из пп.1-19.
  29. 32. Способ лечения по п.31, где заболеванием является ВИЧ-инфекция, генетически родственная ВИЧ ретровирусная инфекция, СПИД или воспалительное заболевание.
  30. 33. Соединение формулы (VII), (IX), (XI) или (XIX), где X, Υ и К3 определены, как указано в п.1 для соединения формулы (I), а Рд представляет собой аминозащитную группу
  31. 34. Соединение формулы (II), (IV), (V), (VI), (XVII), (XXII), (XXIV), (XXV) или (XXVI), где X, Υ, К1, К2 и К3 определены, как указано в п.1 для соединения формулы (I), а Рд представляет собой аминозащитную группу
    - 56 007590
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
EA200401167A 2002-04-08 2003-03-31 Производные тропана в качестве модуляторов ccr5 EA007590B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0208071.1A GB0208071D0 (en) 2002-04-08 2002-04-08 Tropane derivatives useful in therapy
GB0301575A GB0301575D0 (en) 2003-01-23 2003-01-23 Tropane derivatives useful in therapy
PCT/IB2003/001220 WO2003084954A1 (en) 2002-04-08 2003-03-31 Tropane derivatives as ccr5 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401167A1 EA200401167A1 (ru) 2005-04-28
EA007590B1 true EA007590B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=28793308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401167A EA007590B1 (ru) 2002-04-08 2003-03-31 Производные тропана в качестве модуляторов ccr5

Country Status (41)

Country Link
EP (1) EP1492789B1 (ru)
JP (2) JP3793200B2 (ru)
KR (1) KR100734685B1 (ru)
CN (1) CN1324025C (ru)
AP (1) AP1789A (ru)
AR (1) AR039383A1 (ru)
AT (1) ATE328882T1 (ru)
AU (1) AU2003214503B2 (ru)
BR (1) BR0309118A (ru)
CA (1) CA2481482C (ru)
CR (1) CR7514A (ru)
CU (1) CU23282A3 (ru)
CY (1) CY1106114T1 (ru)
DE (1) DE60305903T2 (ru)
DK (1) DK1492789T3 (ru)
DO (1) DOP2003000624A (ru)
EA (1) EA007590B1 (ru)
ES (1) ES2263960T3 (ru)
GE (1) GEP20074210B (ru)
HK (1) HK1076102A1 (ru)
HN (1) HN2003000114A (ru)
HR (1) HRP20040940A2 (ru)
IL (1) IL164261A0 (ru)
IS (1) IS2577B (ru)
MA (1) MA27190A1 (ru)
MX (1) MXPA04009220A (ru)
MY (1) MY134223A (ru)
NI (1) NI200300053A (ru)
NO (1) NO329674B1 (ru)
NZ (1) NZ535452A (ru)
OA (1) OA12798A (ru)
PA (1) PA8570801A1 (ru)
PE (1) PE20040082A1 (ru)
PL (1) PL372968A1 (ru)
PT (1) PT1492789E (ru)
RS (1) RS51550B (ru)
SI (1) SI1492789T1 (ru)
TN (1) TNSN04194A1 (ru)
TW (1) TWI280130B (ru)
UY (1) UY27752A1 (ru)
WO (1) WO2003084954A1 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
CA2481482C (en) * 2002-04-08 2009-11-10 Pfizer Inc. Tropane derivatives as ccr5 modulators
EP1786816A4 (en) 2003-09-10 2009-11-04 Virochem Pharma Inc SPIROHYDANTOIN COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
WO2005033107A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-14 Pfizer Limited Imidazopyridine substituted tropane derivatives with ccr5 receptor antagonist activity for the treatment of hiv and inflammation
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8131026B2 (en) 2004-04-16 2012-03-06 Validity Sensors, Inc. Method and apparatus for fingerprint image reconstruction
EP1800243B1 (en) 2004-10-04 2010-08-11 Validity Sensors, Inc. Fingerprint sensing assemblies comprising a substrate
WO2006064340A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Pfizer Limited Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes
US7932235B2 (en) 2006-11-17 2011-04-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl tropane derivatives
EP2134712B1 (en) * 2007-04-13 2013-08-21 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Aspartate of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methoxyimino-2,6-diaza- spiro [3.4]oct-6-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid, method for preparing the same, and antimicrobial pharmaceutical composition comprising the same
EP2195314B1 (en) 2007-08-27 2011-03-23 Theravance, Inc. Disubstituted alkyl-8-azabicyclo [3.2.1.]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
CN101712679B (zh) * 2008-10-08 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
BR112012012085A2 (pt) * 2009-11-21 2016-05-17 Hoffmann La Roche compostos antivirais heterocíclicos
KR20120098908A (ko) 2009-12-23 2012-09-05 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Crth2 조절제
PE20130529A1 (es) 2010-04-02 2013-05-14 Phivco 1 Llc Terapia de combinacion que comprende un antagonista de ccr5, un inhibidor de proteasa de vih-1, y un potenciador farmacocinetico
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130259830A1 (en) 2010-07-12 2013-10-03 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
EP2741777B1 (en) 2011-08-12 2017-01-18 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CN106977511B (zh) * 2011-12-19 2019-04-12 中国科学院上海药物研究所 一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
JP6146990B2 (ja) * 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたcftr増強物質
GB201321748D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321749D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CA2981495C (en) 2015-03-31 2023-09-26 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated vx-661
AU2016327603B2 (en) 2015-09-25 2021-04-22 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR potentiators
JP2017105824A (ja) * 2017-02-10 2017-06-15 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたcftr増強物質
BR112020010335A2 (pt) 2017-12-01 2020-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated processos para produzir moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística
EP3768256A4 (en) 2018-03-19 2021-11-24 Emory University PANTROPIC ENTRY INHIBITORS
JP6654223B2 (ja) * 2018-08-13 2020-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ (ヨーロッパ) リミテッド 重水素化されたcftr増強物質
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000038680A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Pfizer Limited Azabicycloalkanes as ccr5 modulators
WO2001090106A2 (en) * 2000-05-26 2001-11-29 Pfizer Limited Tryasolyl tropane derivatives as ccr5 modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001080106A1 (fr) * 2000-04-19 2001-10-25 Satoshi Yamazaki Procede de diffusion d'outil publicitaire et support magnetique pour le logiciel
CA2481482C (en) * 2002-04-08 2009-11-10 Pfizer Inc. Tropane derivatives as ccr5 modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000038680A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Pfizer Limited Azabicycloalkanes as ccr5 modulators
WO2001090106A2 (en) * 2000-05-26 2001-11-29 Pfizer Limited Tryasolyl tropane derivatives as ccr5 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003084954A1 (en) 2003-10-16
CR7514A (es) 2004-11-08
GEP20074210B (en) 2007-10-10
CA2481482A1 (en) 2003-10-16
IS7453A (is) 2004-09-16
JP2006182784A (ja) 2006-07-13
JP3793200B2 (ja) 2006-07-05
PE20040082A1 (es) 2004-03-20
MY134223A (en) 2007-11-30
PA8570801A1 (es) 2004-11-26
RS88804A (en) 2006-12-15
MXPA04009220A (es) 2005-09-30
NZ535452A (en) 2006-11-30
HN2003000114A (es) 2004-05-05
MA27190A1 (fr) 2005-01-03
TNSN04194A1 (fr) 2007-03-12
TWI280130B (en) 2007-05-01
PT1492789E (pt) 2006-09-29
ES2263960T3 (es) 2006-12-16
AU2003214503A1 (en) 2003-10-20
DOP2003000624A (es) 2003-10-15
NI200300053A (es) 2005-11-01
CN1324025C (zh) 2007-07-04
JP2005532285A (ja) 2005-10-27
PL372968A1 (en) 2005-08-08
UY27752A1 (es) 2003-11-28
RS51550B (en) 2011-06-30
NO20044615L (no) 2004-10-26
CU23282A3 (es) 2008-06-30
KR20040099420A (ko) 2004-11-26
AR039383A1 (es) 2005-02-16
DE60305903D1 (de) 2006-07-20
EP1492789B1 (en) 2006-06-07
CN1646526A (zh) 2005-07-27
AU2003214503B2 (en) 2008-08-07
DE60305903T2 (de) 2007-03-08
OA12798A (en) 2006-07-10
CY1106114T1 (el) 2011-06-08
DK1492789T3 (da) 2006-09-11
TW200403242A (en) 2004-03-01
HRP20040940A2 (en) 2005-04-30
JP4571078B2 (ja) 2010-10-27
EA200401167A1 (ru) 2005-04-28
BR0309118A (pt) 2005-02-01
CA2481482C (en) 2009-11-10
SI1492789T1 (sl) 2006-10-31
AP1789A (en) 2007-10-05
EP1492789A1 (en) 2005-01-05
KR100734685B1 (ko) 2007-07-02
IS2577B (is) 2010-02-15
NO329674B1 (no) 2010-11-29
ATE328882T1 (de) 2006-06-15
HK1076102A1 (en) 2006-01-06
AP2004003147A0 (en) 2004-09-30
IL164261A0 (en) 2005-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007590B1 (ru) Производные тропана в качестве модуляторов ccr5
ES2635412T3 (es) Imidazo[1,2-a]piridincarboxamidas aminosustituidas y su uso
EP1682545B1 (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with ccr5 receptor antagonist activity for the treatment of hiv and inflammation
TW202417442A (zh) 苯甲醯胺化合物
EA007580B1 (ru) Комбинация, содержащая производные тропана, полезные в терапии
US7579471B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
CA3111649A1 (en) Tricyclic compounds acting on crbn proteins
JP2022540332A (ja) Bcl-2阻害剤のナノ粒子製剤
CN1880319B (zh) 作为ccr5调节剂的托烷衍生物
CA3234990A1 (en) Rxfp1 agonists
EP4236942A1 (en) Isoxazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
NL1027301C2 (nl) Tropaanderivaten.
ZA200602096B (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU