KR100734685B1 - Ｃｃｒ5 조절제로서의 트로판 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 본 발명은 X,Y, R1 및 R2가 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 케모킨 CCR5 수용체의 활성의 조절제, 특히 길항제이다. CCR5 수용체의 조절제는 다양한 염증성 질병 및 증상의 치료, 및 HIV 및 유전학적으로 관련된 리트로바이러스 감염의 치료에 유용할 수 있다.

Description

ＣＣＲ5 조절제로서의 트로판 유도체{TROPANE DERIVATIVES AS CCR5 MODULATORS}
본 발명은 트로판 유도체, 이것의 제조 방법, 이것을 함유하는 조성물 및 이것의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로는, 본 발명은 케모킨 CCR 수용체의 조절과 관련된 장애를 포함하는 다양한 장애의 치료에서의 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 유도체의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HIV, 예컨대 HIV-1, 및 유전학적으로 관련된 리트로바이러스 감염(및 생성된 후천성 면역 결핍증, AIDS), 및 염증성 질병의 치료에 유용하다.
"케모킨(chemokine)"이라는 명칭은 "화학주성 사이토킨(chemotactic cytokines)"의 축약형이다. 케모킨은 공통적으로 중요한 구조적 특징을 갖고 백혈구를 유인할 수 있는 폭넓은 부류의 단백질을 포함한다. 백혈구 화학주성 인자로서, 케모킨은 신체의 다양한 조직으로 백혈구를 유인하는 필수불가결한 역할을 수행하는데, 그 과정은 염증 및 감염에 대한 신체 반응 모두에 대해서 필수적이다. 케모킨 및 그의 수용체는 염증성 및 감염성 질환의 병리생리학에 있어서 중심이 되므로, 케모킨 및 그의 수용체의 활성을 조절하고, 바람직하게는 이를 길항작용하는데 활성인 약제가 상기 염증성 및 감염성 질환을 치료하는데 유용하다.
케모킨 수용체 CCR5는 염증성 및 감염성 질환의 치료와 관련해서 특히 중요하다. CCR5는 케모킨, 특히 MIP-1α 및 MIP-1β로 표시되는 매크로파지 염증성 단백질(MIP)에 대한 수용체이고, 활성시 조절되고 발현되어 분비된 정상 T-세포인 단백질(RANTES)에 대한 수용체이다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체가 제공된다:
Figure 112004045778728-pct00001
상기 식에서,
X 및 Y가 CH2 및 NR4에서 선택되고, 이때 X 및 Y 중 하나는 CH2이고, 다른 하나는 NR4이고;
R1 및 R4가 독립적으로 R5; COR5; C02R5; CONR6R7; S02R5; 또는 (C1-6 알킬렌)페닐이며, 여기서 페닐은 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, 할로겐, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, C02R7 또는 CONR6R7에서 선택되는 0 내지 3의 원자 또는 기에 의해 치환되고;
R2가 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, 할로겐, CF3, OH, CN, NR6R7, CO2R7 또는 CONR6R7에서 선택되는 0 내지 3의 원자 또는 기에 의해 치환되는 페닐이고;
R3이 0 내지 3 불소 원자에 의해 치환되는 C1-4 알킬이고;
R5가 C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알카이닐; C3-7 사이클로알킬; 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 4 내지 7원 포화 헤테로사이클이며; 상기 알킬, 알케닐, 알카이닐 및 사이클로알킬은 옥소, 할로겐, CF3, OR7, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 또는 CONR6R7에서 선택되는 0 내지 3 원자 또는 기에 의해 치환되고; 상기 헤테로사이클은 N, O 또는 S에서 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 함유하고; 상기 헤테로사이클은 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, 할로겐, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, C02R7 또는 CONR6R 7에서 선택되는 0 내지 3의 원자 또는 기에 의해 치환되고;
R6이 H 또는 R5이고;
R7이 H 또는 C1-6 알킬이고;
또는, R6 및 R7이 모두 동일한 N 원자에 부착되는 경우, NR6R7은 또한 O, N 또는 S에서 선택되는 0 내지 2의 부가적 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로사이클일 수 있다.
본 발명의 한 양태에서는, X가 CH2, NH, NC1-4 알킬, NCH2페닐, 0 내지 3의 불소 원자에 의해 치환되는 NCOC1-4 알킬, NC02C1-4 알킬 또는 NSO2 C1-2 알킬이다.
본 발명의 다른 양태에서는, X가 CH2, 0 또는 3의 불소 원자에 의해 치환되는 NCOC1-2 알킬 또는 NCO2C1-4 알킬이다.
본 발명의 다른 양태에서는, X가 CH2, NCOC1-2 알킬 또는 NCO2C1-2 알킬이다.
본 발명의 다른 양태에서는, Y가 CH2, NH, NC1-6 알킬, N(C1-6 알킬렌)페닐, 0 내지 3의 불소 원자에 의해 치환되는 NCOC1-6 알킬, NCO2C1-6 알킬 또는 NSO2C1-6 알킬이다.
본 발명의 다른 양태에서는, Y가 CH2, NH, NC1-4 알킬, N(C1-4 알킬렌)페닐, 0 내지 3의 불소 원자에 의해 치환되는 NCOC1-4 알킬, NCO2C1-4 알킬 또는 NSO2C1-4 알킬 이다.
본 발명의 다른 양태에서는, Y가 CH2, NH, NC1-4 알킬, NCH2페닐, 0 내지 3의 불소 원자에 의해 치환되는 NCOC1-4 알킬, NCO2C1-4 알킬 또는 NSO2 C1-2 알킬이다.
본 발명의 다른 양태에서는, Y가 CH2, NCOC1-2 알킬 또는 NCO2C1-2 알킬이다.
본 발명의 한 양태에서는, R1이 COR5 또는 C02R5이고, 여기서 R5는 0 내지 3의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-6 알킬, 0 내지 3의 불소 원자에 의해 치환되는 C3-7 사이클로알킬, 0 내지 3의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-6 알콕시, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로사이클이다.
본 발명의 다른 양태에서는, R1이 COR5 또는 C02R5이고, 여기서 R5는 0 내지 3의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-4 알킬, 0 내지 3의 불소 원자에 의해 치환되는 C3-5 사이클로알킬, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클이다.
본 발명의 다른 양태에서는, R1이 COR5 또는 C02R5이고, 여기서 R5는 0 내지 3의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, 또는 O를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클이다.
본 발명의 다른 양태에서는, R1이 COC1-2 알킬 또는 C02C1-2 알킬이다.
본 발명의 다른 양태에서는, R2가 0 내지 3의 불소 원자에 의해 치환되는 페닐이다.
본 발명의 다른 양태에서는, R2가 0 또는 1의 불소 원자에 의해 치환되는 페닐이다.
본 발명의 다른 양태에서는, R2가 비치환 페놀이다.
본 발명의 다른 양태에서는, R2가 모노불소-치환 페닐이다.
본 발명의 다른 양태에서는, R3이 C1-4 알킬이다.
본 발명의 다른 양태에서는, R3이 메틸인 화합물이다.
기 또는 기의 일부로서의 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지 기를 포함한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i- 프로필, n-부틸, i-부틸, 2급-부틸 및 t-부틸을 포함한다. 용어 "C3-7 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 의미한다. 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 정의에 일치되는 상기 발명의 특정 양태의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물은 2 이상의 염기성 중심(center)을 포함하고, 적당한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 하이드로겐 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 파모에이트, 아스파테이트, 베실레이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 캄실레이트, D 및 L-락테이트, D 및 L-타르트레이트, 에실레이트, 메실레이트, 말로네이트, 오로테이트, 글루셉테이트, 메틸설페이트, 스테아레이트, 글루코네이트, 2-냅실레이트, 토실레이트, 히벤제이트, 니코티네이트, 이세티오네이트, 말레이트, 말레에이트, 시트레이트, 글루코네이트, 석시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 에실레이트, 및 파모에이트 염이 포함된다. 적당한 염에 대해서는 문헌[Berge et al, J. Pharm. Sci.,66, 1-19, 1977]을 참조할 것.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물, 염 또는 유도체는 이것의 수화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 화합물에서의 임의의 작용기에서 개질되어 이것의 약학적으로 허용가능한 유도체를 제공할 수 있다. 최종 탈보호 단계 전에 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물의 어떤 보호된 유도체는 약리학적 활성을 갖고 있지 않을 수 있지만, 어떤 경우, 체내로 투여된 후 예컨대 대사에 의해 전환되어 약리학적 활성을 갖는 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 이런 유도체는 용어 "전구약물"에 포함된다. 예컨대 문헌["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier) 1985]에 기술된 바와 같은, 당업계에 "프로-잔기"로서 공 지된 어떤 잔기는 화학식 I의 화합물의 적당한 작용기상에 위치되어 또한 "전구약물"을 형성할 수 있음을 또한 당업자는 이해할 것이다. 또한, 어떤 화학식 I의 화합물이 기타 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체는 모든 보호된 화학식 I의 화합물의 유도체 및 전구약물을 의미한다.
또한 이것의 다형태물(polymorphs)도 화학식 I의 화합물의 범위 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물이 부가적 카이랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 2 이상의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 또한, 트로판 고리의 이미다졸 치환은 엔도- 또는 엑소- 배열로 될 수 있음을 당업자는 이해할 것이고, 따라서, 본 발명은 상기 두 배열을 포괄함을 이해해야 한다.
다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 개별적인 입체이성질체(예: 거울상이성질체), 적절한 경우, 이것의 개별적 호변체 형태를 이것의 혼합물(예: 라세미 혼합물)과 함께 포함한다.
엔도- 배열의 트로판 고리의 치환이 바람직하다.
다이아스테레오아이소머(diastereoisomers)의 분리는 통상적 기술, 예컨대 화학식 I의 화합물 또는 이것의 적당한 염 또는 유도체의 입체이성질체 혼합물의 분획 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C에 의해 수행될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 개별적 거울상이성질체는 또한 상응하는 광학적 순수 중간체로부터 제조될 수 있거나, 또는 분리(resolution)에 의해 예컨대, 적당한 카이랄 지지체를 사 용하여 상응하는 라세미체의 H.P.L.C.에 의해, 또는 적당한 광학적 활성 산 또는 염기와 상응하는 라세미체의 반응에 의해 형성된 다이아스테레오아이소머 염의 분획 결정화에 의해 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 I의 화합물의 개별적 거울상이성질체가 카이랄 시약, 예컨대 카이랄 촉매를 사용함에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 동위 원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 동위원소적 변이는, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 보통 자연에서 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체되는 것으로 정의된다. 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인 황, 불소 및 염소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17 O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl를 포함한다. 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 어떤 동위원소 변이, 예컨대 3H 또는 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소 표지된, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소가 이들의 용이한 제조 및 검출의 관점에서 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 동위원소로의 치환은 보다 우수한 대사 안정성, 예컨대 생체 내에서의 반감기(half-life)의 증가 또는 필요한 투여량의 감소에 기인하는 어떤 치료적 장점을 제공할 수 있고, 따라서 경우에 따라 바람직할 수 있 다. 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 동위원소 변이는 이후에 기술되는 일반적 방법의 적당한 적합화 및 이후의 제조예 및 실시예에 의해 예시되는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 실시예 7, 13, 17, 27, 29, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 41, 44/45, 46, 49의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체 및 이것의 중간체는 WO 00/38680 및 WO 01/90106(이들 모두는 본원에 참고로 인용됨)에 기술된 방법과 같이, 유사 구조의 화합물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화학식 XIV, XIX, XXIV의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 WO 01/90106에 기술된 반응 조건이 각각 공정(G), (K) 및 (L)에서 사용하기 적당하다.
일반적 제조 방법 및 반응식에서는 다음을 따른다: R1 내지 R7, X 및 Y는 달리 언급되지 않는 한 상기 정의된 바와 같고; 공정(B)의 화학식 III.2에서 R8 및 R8a는 목적하는 R5 치환기를 정의하는 기
Figure 112004045778728-pct00002
이고, 여기서 화살표는 화학식 II의 화합물에 부착되는 지점을 의미하고; Z는 H, 또는 카복실산 활성화 기, 예컨대 클로로 또는 1H-이미다졸-1-일이고; EsGp는 에스터-형성기, 예컨대 C1-6 알킬이고; Pg는 아미노 보호기, 예컨대 boc이고; ArLg는 방향족 친핵성 치환에 적당한 이 탈기(leaving group), 예컨대 문헌[Jerry March, Advanced Organic Chemistry (4th edition), Wiley Interscience, 1992, page 652(본원에 참고로 인용됨)]에 개시된 것들(예: F, Cl, Br, OMe 또는 OEt)이고; boc는 t-부톡시카보닐이고; DMF는 N,N-다이메틸포름아마이드이고; DCM는 다이클로로메탄이고; THF는 테트라하이드로푸란이고; Lg는 지방족 친핵성 치환에 적당한 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I 및 설포닉 에스터(예: 토실레이트, 메실레이트 및 트라이플레이트)를 포함하는 문헌[Jerry March(상기 기재된 문헌), page 352 (본원에 참고로 인용됨)]에 개시된 것들이고; WSCDI는 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드이고; DCC는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드이고; HOAT는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸이고; HOBt는 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트이고; PyBOP(등록상표)는 벤조트리아졸-1-일록시트리스(피롤리디노)포스포늄헥사플루오로포스페이트이고; PyBrOP는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고; 무카이야마 시약(Mukaiyama's reagent)은 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드이다.
화학식 I의 화합물은 다음의 일반적 제조 방법에 의해 제조된다.
제 1 공정(A)에 따르면, R1이 R5인 화학식 I의 화합물은 통상적인 알킬화 조건 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III.1의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
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Figure 112004045778728-pct00004
간편하게는, 알킬화는 반응식 1의 단계(i)와 관련하여 이후에 기술된 조건 하에서 수행된다.
제 2 공정(B)에 따르면, R1이 R5인 화학식 I의 화합물이 통상적인 환원성 아민화 조건 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III.2와 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure 112004045778728-pct00005
간편하게는, 환원성 아민화는 반응식 1의 단계(g)와 관련하여 이후에 기술된 조건 하에서 수행된다.
제 3 공정(C)에 따르면, R1이 COR5인 화학식 I의 화합물이 통상적인 카복실산/아민 커플링 조건 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III.3의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112004045778728-pct00006
간편하게는, 커플링은 반응식 1의 단계(k)와 관련하여 이후에 기술된 조건 하에서 수행된다.
제 4 공정(D)에 따르면, R1이 CO2R5인 화학식 I의 화합물이 통상적인 커플링 조건 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III.4의 할로포르메이트과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112004045778728-pct00007
간편하게는, 반응은 R4가 CO2R5인 화학식 IV의 화합물의 제조에 대한 반응식 1과 관련하여 이후에 기술된 조건 하에서 수행된다.
제 5 공정(E)에 따르면, R1이 CONR6R7인 화학식 I의 화합물은 통상적인 조건 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III.5의 아실이미다졸라이드와 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112004045778728-pct00008
간편하게는, 반응은 R4가 CONR6R7인 화학식 IV의 화합물의 제조에 대한 반응식 1과 관련하여 이후에 기술된 조건 하에서 수행된다.
제 6 공정(F)에 따르면, R1이 SO2R5인 화학식 I의 화합물은 통상적인 조건 하에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III.6의 설포닐할라이드와 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112004045778728-pct00009
간편하게는, 반응은 R4가 SO2R6인 화학식 IV의 화합물의 제조에 대한 반응식 1과 관련하여 이후에 기술된 조건 하에서 수행된다.
다른 공정(G)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 통상적인 환원 조건 하에서 화학식 XVII의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다:
Figure 112004045778728-pct00010
다른 공정(H)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 통상적인 환원 조건 하에서 화학식 XVIII의 알데히드와 화학식 XIX의 아민의 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112004045778728-pct00011
Figure 112004045778728-pct00012
간편하게는, 환원성 아민화는 반응식 1의 단계(g)와 관련하여 이후에 기술된 조건 하에서 수행된다.
다른 공정(I)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 통상적인 조건 하에서 화학식 XX의 나이트릴과 화학식 XIX의 아민의 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112004045778728-pct00013
간편하게는, 환원성 아민화는 반응식 1의 단계(g)와 관련하여 이후에 기술된 조건 하에서 수행된다.
다른 공정(J)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 통상적인 조건 하에서 화학식 XIX의 아민 또는 이것의 염과 화학식 XXI의 화합물의 알킬화에 의해 제조될 수 있 다:
Figure 112004045778728-pct00014
간편하게는, 알킬화는 반응식 1의 단계(i)와 관련하여 이후에 기술된 조건 하에서 수행된다.
다른 공정(K)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 통상적인 환원 조건 하에서 화학식 XXII의 화합물의 비대칭 환원에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112004045778728-pct00015
다른 공정(L)에 따르면, R1이 COR5인 화학식 I의 화합물은 통상적인 조건 하에서 화학식 II의 아민 또는 이것의 금속 염(즉, 탈양성자화된 형태)을 화학식 XXIII의 에스터와 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112004045778728-pct00016
다른 공정(M)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 다른 화합물에서의 상호전환(interconversion)에 의해 제조될 수 있다. 적당한 상호전환은 X 또는 Y가 NR5인 화학식 I의 화합물을 각각 X 또는 Y가 NH인 상응하는 화학식 I의 화합물로 부터 제조하는 것을 포함한다. 이런 상호전환은 공정 (A) 내지 (F), 및 (L) 하에서 상기 기술된 방법과 직접적으로 유사한 방법에 따라 용이하게 실시될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
다른 공정(N)에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체의 탈보호에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 중간체의 제조에 대한 일반적 방법을 추가적으로 설명하는 반응식을 다음에 기술한다.
화학식 I의 화합물 또는 이것의 중간체의 제조를 위한 반응식에 기술된 어떤 절차는 가능한 일부 치환기에는 적용할 수 없음을 당업자는 이해할 것이다.
상기 기술된 것과 상이한 순서로 반응식에 기술된 변법이 수행되거나, 또는 하나 이상의 변법을 변형시켜 목적하는 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 당업자는 또한 이해할 것이다.
다음의 반응식에서 설명된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 합성에서의 임의의 단계에서, 바람직하지 않은 부 반응을 방지하기 위해 분자 중의 하나 이상의 민감성 기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있음을 당업자는 또한 이해할 것이다. 특히, 아미노기를 보호하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된 보호기는 통상적인 방식으로 사용될 수 있다. 예컨대, 본원에 참고로 인용되고, 또한 이런 기의 제거 방법도 기술하는 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis' by Theodora W Green and Peter G M Wuts, third edition, (JohnWiley and Sons, 1999), 특히 chapter 7, pages 494-653 ("Protection for the Amino Group")]에 기술된 것들을 참조할 것.
아미노 보호기 boc, 벤질옥시카보닐, 벤질 및 아세틸이 특히 화학식 I의 화합물 및 이것의 중간체의 제조에서 사용된다.
Figure 112004045778728-pct00017
반응식 1을 구체적으로 참고하여, 이에 기술된 변법을 다음과 같이 실시할 수 있다:
(a) 화학식 XV의 나이트로피리딘상의 이탈기를 화학식 XIV의 아민으로 치환시키는 것은, 염기, 예컨대 아민(예: 트라이에틸아민 또는 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민) 또는 알칼리 금속 카보네이트(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)의 존재 하에서; 용매, 예컨대 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올), 나이트릴(예: 아세토나이트릴) 또는 아마이드(예: DMF) 중에서; 주변 온도 내지 승온(예: 약 120℃ 이하로)에서 간편하게 실시한다.
(b) 화학식 XII의 아미노-나이트로피리딘의 환원 및 동일 반응계(in situ) 고리화에 의해 화학식 XI의 이미다조피리딘을 제조할 수 있다. 환원은 환원제, 예컨대 철 분말의 존재 하에서; 용매, 예컨대 카복실산(예: 아세트산) 중에서; 주변 온도 내지 약 120℃ 이하에서 간편하게 실시된다. 중간체 아미노-아미노피리딘의 고리화는 승온(예: 약 140℃)에서 화학식(XIII)의 무수물의 첨가에 의해 간편하게 실시된다.
(c) 화학식 XI의 이미다조피리딘에서 화학식 X의 이미다조피페리딘으로의 환원은 적당한 촉매, 예컨대 전이 금속 촉매, 예로서 백금(예: 산화 백금) 또는 팔라듐(예: 팔라듐 하이드록사이드 또는 탄소상 팔라듐) 촉매의 존재 하에서; 용매, 예컨대 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올) 또는 카복실산(예: 아세트산) 중에서; 주변 온도 내지 승온(예: 80℃ 이하로)에서; 승압에서, 예컨대 150 내지 500 kPa의 수소에서의(예: 400 kPa 수소) 촉매적 수소화에 의해 간편하게 실시된다.
(d) 화학식 X의 이미다조피페리딘은 벤질 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드 또는 벤질 클로라이드와의 반응에 의해 보호될 수 있다. 반응은 용매, 예컨대 알 콜(예: 에탄올) 또는 할로알칸(예: DCM)에서 실온에서 간편하게 실시된다.
(e) 단계 (c) 및 (d)의 대안으로, 화학식(XI)의 이미다조피리딘을 벤질 할라이드, 예컨대 벤질 브로마이드로 처리하여 4원 중간체를 수득하고, 이를 통상적인 조건 하에서 환원시킨다. 간편하게는, 용매, 예컨대 알콜(예: 에탄올) 또는 할로알칸(예: DCM)의 존재 하 및 주변 온도에서 화학식(XI)의 이미다조피리딘에 벤질 브로마이드를 첨가하여 4원 중간체를 수득하고, 그 후 감온(예: 약 -70℃) 조건 하에서 알칼리 금속 할라이드, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하여 환원시킨다.
(f) 보호기가 아세틸 보호기 또는 유사기인 경우, 그의 제거는 승온, 예컨대 60 내지 100℃에서 염기, 예컨대 알칼리 금속 하이드록사이드(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨) 또는 산, 예컨대 무기 산(예: 염산)으로 처리하여 간편하게 실시된다.
(g) 화학식 VII의 아민에 의한 화학식 VIII의 알데히드의 환원성 아민화에 의해 화학식 VI의 화합물을 제조한다. 간편하게는, 산, 예컨대 유기산(예: 아세트산)의 존재 하에서; 용매, 예컨대 에테르(예: THF) 또는 할로알칸(예: DCM) 중에서; 알칼리 금속 하이드라이드 환원제, 예컨대 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 사이아노보로하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여; 주변 온도에서 반응이 수행된다.
(h) 단계 (d)에서의 보호가 벤질기에 의해서 제공되는 경우, 이것의 제거는 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매(예: 탄소상 팔라듐 또는 탄소상 팔라듐 하이 드록사이드) 상에서, 용매, 예컨대 알콜(예: 에탄올) 중에서, 승온, 예컨대 약 60℃에서 적당한 수소 공급원, 예컨대 암모늄 포르메이트을 사용하는 이동 수소화(transfer hydrogenation)에 의해 간편하게 실시된다.
(i) R4가 R5인 경우, 화학식 IV의 화합물은 화학식 III.1의 화합물과 화학식 V의 아민의 알킬화에 의해 제조된다. 간편하게는, 알킬화는 적당한 용매, 예컨대 할로알칸(예: DCM), 알콜(예: 에탄올) 또는 에테르 (예: THF) 중에서; 임의적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민의 존재 하에서; 주변 온도 내지 가온(예: 환류)에서 실시된다.
(j) 보호기가 boc 보호기인 경우, 이것의 제거는 산, 예컨대 무기산 (예: 무수 HCl) 또는 트라이플루오로아세트산의 존재 하에서; 적당한 용매, 예컨대 에스터(예: 에틸 아세테이트), 할로알칸(예: DCM) 또는 에테르(예: THF) 중에서; 0℃ 내지 주변 온도에서 간편하게 실시된다.
(k) 화학식 I의 화합물은 상기 공정 (A) 내지 (F), 및 (L)에 따라서 화학식 II의 화합물로부터 제조될 수 있다.
공정 (C)에 관하여, 산/아민 커플링은 화학식 III.3의 산 클로라이드; 과량의 산 수용체, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민; 용매, 예컨대 할로알칸(예: DCM) 또는 에테르(예: THF)를 사용하여 주변 온도에서 간편하게 실시된다.
다르게는, 산/아민 커플링은 시약, 예컨대 WSCDI 또는 DCC 및 HOBt 또는 HOAt에 의해 활성화되는 화학식 III.3의 산; 과량의 산 수용체, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민; 용매, 예컨대 할로알칸(예: DCM) 또는 에테르(예: THF)를 사용하여 주변 온도에서 실시된다.
또한 다르게는, 산/아민 커플링은 화학식 III.3의 산; PyBOP, PyBrOP 또는 무카이야마 시약; 과량의 산 수용체, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민; 용매 예컨대 할로알칸(예: DCM) 또는 에테르(예: THF)를 사용하여 주변 온도에서 실시된다.
목적하는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 반응식 1에 기술된 하나 이상의 변법이 상기에 기술된 바와 상이한 순서로 실시될 수 있거나, 또는 변형될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
반응식 1의 한 변형에서, 단계 (i)는 환원성 아민화의 조건 하에서, 예컨대 단계 (g)에 기술된 조건 하에서, 화학식 III.2의 화합물을 사용하여 실시될 수 있다.
반응식 1의 다른 변형에서, R4가 CO2R5인 화학식 IV의 화합물은 통상적인 카복실산/아민 커플링 조건 하에서, 예컨대 단계 (k) 하에서 기술된 조건 하에서 화학식 III.3의 화합물과 화학식 V의 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다.
반응식 1의 다른 변형에서, R4가 COR5인 화학식 IV의 화합물은, 임의적으로 산 수용체, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민과 함께; 용매, 예컨대 할로알칸(예: DCM) 또는 에테르(예: THF) 중에서; 0℃ 내지 주변 온 도에서 화학식 V의 화합물을 화학식 III.4의 할로포르메이트(예: 클로로포르메이트)와 반응시켜 제조될 수 있다.
반응식 1의 다른 변형에서, R4가 CONR6R7인 화학식 IV의 화합물은, 임의적으로 산 수용체, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민과 함께; 용매, 예컨대 할로알칸(예: DCM) 또는 에테르(예: THF) 중에서; 0℃ 내지 주변 온도에서 화학식 V의 화합물을 화학식 III.5의 아실이미다졸라이드와 반응시켜 제조될 수 있다.
반응식 1의 다른 변형에서, R4가 SO2R5인 화학식 IV의 화합물은, 임의적으로 산 수용체, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민과 함께; 용매, 예컨대 할로알칸(예: DCM) 중에서; 0℃ 내지 주변 온도에서 화학식 V의 화합물을 화학식 III.6의 설포닐할라이드(예: 설포닐클로라이드)와 반응시켜 제조될 수 있다.
반응식 1의 다른 변형에서, X가 NR4이고, Y가 CH2인 화학식 I의 화합물은 단계 (a)에서 화학식 XV의 나이트로피리딘을 화학식 XVI의 나이트로피리딘으로 대체하여 제조될 수 있다:
Figure 112004045778728-pct00018
그러므로, 화학식 I, II, IV, V, VI, VII, IX, X, XI 및 XII을 포함하는, 화학식 XV로부터 유도된 반응식 1의 화학식들은 화학식 XVI로부터 유도된 상응하는 화합물을 포함하는 것으로 의도됨을 당업자는 이해할 것이다.
반응식 1의 다른 변형에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 반응식 1a에 도시된 바와 같이 단계 (h) 내지 (k)를 상이한 순서로 실시하여 제조될 수 있다.
Figure 112004045778728-pct00019
반응식 1의 R4 및 단계 (i)에 대한 상기의 변형은 반응식 1a의 R1 및 단계 (k)에 동일하게 적용함을 당업자는 이해할 것이다. 마찬가지로, 화학식 XVI로부터 유도되는 상기 반응식 1의 변형에 대해서, 화학식 I, VI, XXIV, XXV 및 XXVI을 포함하는, 화학식 XV로부터 유도된 반응식 1a의 화학식들은 화학식 XVI로부터 유도된 상응하는 화합물을 포함하는 것으로 의도됨을 당업자는 이해할 것이다.
또한, 공정 (A) 내지 (F), 및 (L)은, R1이 각각 R5, COR5, C02R 5, CONR6R7 및 S02R5인 화학식 XXIV의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조에 대해 직접적으로 대응되는 것을 당업자는 이해할 것이다.
화학식 XVII, XIX 및 XXII의 화합물들은 화학식 I의 화합물 또는 이것의 중간체에 대한 유사 구조로 되어 있고, 유사 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 III.1 내지 III.6, VIII, XIII 내지 XVI, XVIII, XX, 및 XXI의 화합물들은 공지의 화합물이거나 또는 통상적인 화학법에 의해 제조될 수 있고, 예컨대 WO01/90106을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물의 용액과 함께 목적하는 산을 혼합하여 용이하게 제조할 수 있다. 그 염은 용액으로부터 침전되고, 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 수집될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 유도체는 인간을 포함하는 동물에서 약리학적 활성을 갖기 때문에 유용하다. 보다 상세하게는, 이들은 CCR5 수용체의 조절과 관련되는 장애의 치료에 유용하다. 특히 관심의 대상이 되는 질병 상태는 HIV, HIV에 유전학적으로 관련된 리트로바이러스 감염, AIDS, 및 염증성 질병을 포함한다.
본 발명의 화합물은 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지 염, 만성 폐쇄 폐질환, 낭 섬유증, 천식, 공기증(emphysema), 비염 및 만성 부비동염(sinusitis)를 포함하는 호흡기 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
치료될 수 있는 다른 증상은 상이한 기관에서는 T-세포 접촉에 의해 개시되거나, 영향받거나 또는 임의의 다른 방식으로 이에 관련되는 증상들이다. 본 발명의 화합물이 이런 증상들 및 구체적으로, CCR5 또는 CCR5 케모킨과의 관련성이 밝혀진 다음의 질환들(이에 한정되지는 않는다)의 치료에 유용할 수 있다고 기대된다: 크론(Crohn's)병 및 궤양성 결장염을 포함하는 염증성 장 질환, 다중 경화증, 류마티스성 관절염, 이식 거부반응, 특히 고체 기관 이식, 예컨대 심장, 폐, 간, 신장 및 췌장 이식(예: 신장 및 폐 동종이식), 자궁내막증, I형 당뇨병, 신장 질환, 예컨대 사구체 질환, 섬유증, 예컨대 간, 폐 및 신장 섬유증, 만성 췌장염, 감염성 폐 증상, 뇌염, 예컨대 HIV 뇌염, 만성 심부전증, 건선, 발작(stroke), 비만, CNS 질환, 예컨대 AIDS 관련 치매 및 알츠하이머 병, 빈혈, 죽상경화판, 아토피성 피부염, 만성 췌장염, 암, 예컨대 비-호킨스(non-Hodgkin's) 림프종, 카포시(Kaposi's) 육종, 흑색종 및 유방암, 및 통증, 예컨대 통각 통증 및 신경병 통증(예: 말초 신경병 통증).
CCR5 수용체의 조절이 관여되는 감염성 질병은 급성 및 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 및 HCV 감염, 림프절 흑사병, 폐혈증 흑사병, 폐렴 흑사병, 마마(pox) 바이러스 감염, 예컨대 천연두, 톡소포자충증 감염, 마이코박테리아 감염, 파동편모충 감염, 예컨대 샤가스병(Chagas' disease), 폐렴 및 사이토스포리디오시스(cytosporidiosis)를 포함한다.
케모킨 및 케모킨 수용체 차단제의 가능한 적용에 대한 최근의 리뷰를 위해서는, 문헌[Cascieri, M. A., and Springer, M. S.,"Thechemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem.Biol., 4 (4), 420-7 (August 2000)]을 참고한다.
HIV 감염 억제제로서의 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 유용성은 당해 기술분야에 공지된 임의의 하나 이상의 방법론, 예를 들어 문헌[Dimitrov et. al., J. Clin. Microbiol. 28, 734-737 (1990)]에 기술된 HIV 마이크로배양 분석법, 및 문헌[Connor et. al., Virology 206 (2) 935-44 (1995)]에 기술된 유사형 HIV 수용체 분석법에 의해 입증될 수 있다.
케모킨 수용체 활성을 조절하는 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 능력은 당해 기술분야에 공지된 방법론, 예를 들어 문헌[Combadiere et. al., J. Leukoc. Biol. 60, 147-52 (1996)]에 기술된 방법에 따른 CCR5 결합에 대한 분석법; 동일한 저자에 의해 기술된 세포내 칼슘 이동 분석법; 및 EP 1 118 858 A2(pp85-88)의 실시예 1에 기술된 절차에 따라서 CCR5 수용체에 HIV 외피 단백질(gp120)이 결합하는 것을 억제하는 능력에 의해 증명된다. 대상의 수용체를 발현하는 세포주는 자연적으로 수용체를 발현하는 세포주, 예를 들어 PM-1, IL-2 자극된 말초 혈액 림프구(PBL) 또는 재조합 수용체를 발현하도록 설정된 세포, 예를 들어 CHO, 300.19, L1.2 또는 HEK-293을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 의도되는 투 여 경로 및 표준 약학적 절차를 고려하여 선택된 적당한 약학적 부형제, 희석제 또는 캐리어와의 혼합물로서 투여될 수 있다.
예컨대, 화학식 I의 화합물은, 즉시, 지연, 변형, 서방, 단속 또는 조절된 방출 적용을 위해, 향신료 또는 착색제를 함유할 수 있는 정제, 캡슐, 다중 미립자, 겔, 필름, 소란, 엘릭서, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구, 구강 또는 설하로 투여될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 고속-분산 또는 고속-용해성 투여 형태로서 또는 고에너지 분산액 형태로 또는 코팅된 입자로서 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적당한 제형은 목적하는 바와 같이 코팅 형태 또는 비코팅 형태일 수 있다.
이런 고체 약학적 조성물, 예컨대 정제는 부형제, 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 락토오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 글리신, 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 붕해제, 예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정 복합 실리케이트, 및 과립 결합제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로오스, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글라이서릴 베헤네이트 및 활석과 같은 윤활제를 포함할 수 있다.
일반적 실시예
정제 제형은 전형적으로 0.01mg 내지 500mg의 활성 화합물을 함유하지만, 정 제 충진 중량은 50mg 내지 1000mg의 범위일 수 있다. 각 5 및 10mg 정제에 대한 배합의 예는 다음과 같다:
Figure 112004045778728-pct00020
Figure 112004045778728-pct00021
1 사전 롤러 압축 및 사후 밀링시 0.5%w/w 첨가됨.
* 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체 - 적절하게 또한 약물 활성에 대해서 양이 조절됨.
정제는 표준 공정, 예컨대 직접 압축 또는 습식 또는 건식 과립화 공정에 의해 제조된다. 정제 핵은 적당한 외피, 예컨대 오파드라이 화이트/오파드라이 클리어로써 코팅될 수 있고, 적절하게 포장된다(예: 병 또는 블리스터 팩으로 포장됨).
또한, 유사한 유형의 고체 조성물을 젤라틴 또는 HPMC 캡슐에서 충전제로서 사용할 수 있다. 이에 바람직한 부형제는 락토오스, 전분, 셀룰로즈, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르의 경우, 화학식 I의 화합물을 다양한 감미료 또는 향신료, 착색 물질 또는 염료, 유화제 및/또는 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린과 같은 희석제, 및 그의 조합과 혼합시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물을 비경구로, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하내로 투여할 수도 있고, 주입 기법 또는 무침 주사 기법에 의해 투여할 수도 있다. 상기 비경구 투여에 있어서, 화학식 I의 화합물은 살균 수용액의 형태로 가장 잘 사용되는데 상기 용액은 다른 물질, 예를 들어 혈액과 등장성인 용액을 제조하기에 충분한 염 또는 글루코오스를 함유할 수 있다. 필요하다면, 수용액은 적합하게 완충시켜야 한다(바람직하게는, pH 3 내지 9). 살균 조건하의 적합한 비경구 제제의 제조는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 표준 약학적 기법에 의해 용이하게 수행된다.
환자에게 경구 또는 비경구로 투여하는 경우, 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 1일 투여량은 통상적으로 0.01 ㎍/kg 내지 30 ㎎/kg(1회 또는 분할된 투여량), 바람직하게는 0.01 ㎍/kg 내지 15 ㎎/kg일 것이다. 따라서, 정제는 적합하게 1회 또는 2회 이상의 투여를 위해 1 mg 내지 0.5 g의 화합물을 함유할 수 있다. 여하튼 간에 의사는 개개의 환자에게 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 것이고, 이는 특정 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기 투여량은 평균 경우의 예이다. 물론 더 높은 또는 더 낮은 투여 범위가 가치가 있는 개개의 경우가 존재할 수 있고, 이러한 것도 본 발명의 범위 내에 있다.
경구 투여가 바람직하다. 바람직하게는 효과가 요구되는 바로 직전에 투여한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있고, 적합한 추진제, 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A[상표명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA[상표명])과 같은 하이드로플루오로알칸, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 사용하여 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네블리져(nebuliser)로부터 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 분무 형태로 편리하게 방출된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 일정량을 방출시키는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 펌프, 스프레이, 분무기 또는 네블리져는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있는데, 예를 들어 용매로서 에탄올 및 추진제의 혼합물을 사용하고, 추가로 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 화학식 I의 화합물의 분말 혼합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재를 함유도록 제제화될 수 있다.
에어로졸 또는 건조 분말 제제는 각각의 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게 투여하기 위한 화학식 I의 화합물 1 ㎍ 내지 10 ㎎을 함유하도록 바람직하게 구성된다. 에어로졸을 사용할 경우 총 1일 투여량은 1 ㎍ 내지 20 ㎎의 범위 일 것이고, 1회의 투여로, 또는 더욱 통상적으로는 1일 동안 수회 나뉘어져 투여될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 좌약 또는 페서리 형태로 투여될 수 있거나, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 더스팅 분말의 형태로 국부적으로 도포할 수 있다. 또한 화학식 I의 화합물은 예를 들어 스킨 패치를 사용하여 피부적으로 또는 경피적으로 투여될 수도 있다. 또한, 허파 또는 직장 경로로 투여될 수 있다.
또한, 특히 눈의 감염성 증상 또는 질병을 치료하기 위해 안 경로로 투여될 수도 있다. 안과용으로 사용하기 위해, 선택적으로 벤질알코늄 클로라이드와 같은 보존제와 조합하여, 등장성의 pH 조절된 살균 염수 중 미세 현탁액 또는 바람직하게는 등장성의 pH 조절된 살균 염수 중 용액으로서 화합물을 제제화할 수 있다. 또한, 바셀린과 같은 연고로 제제화할 수도 있다.
피부에 국부적으로 바르기 위해, 화학식 I의 화합물을 예를 들어, 하나 이상의 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물과의 혼합물에 현탁되거나 용해된 활성 화합물을 함유한 적합한 연고로서 제제화할 수 있다. 또한, 이들을 예를 들어 하나 이상의 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 베닐 알콜 및 물의 혼합물에 현탁되거나 용해된 적합한 로션 또는 크림으로서 제제화할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 사이클로덱스트린과 조합하여 사용될 수 있다. 사이클로덱스트린은 약물 분자 포함 및 비포함 착체를 형성하는 것으로 알려져 있다. 약물-사이클로덱스티린 착체의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 생체이용률 및/또는 안정성을 변화시킬 수 있다. 약물-사이클로덱스트린 착체는 일반적으로 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 유용하다. 약물과의 직접 착체화에 대한 대안으로서, 사이클로덱스트린은 보조 첨가제, 예컨대 캐리어, 희석제 또는 용해제로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이 가장 일반적으로 사용되고, 이들의 적당한 예는 WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 및 WO-A-98/55148에 기술되어 있다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체는 종래의 화합물에 비해, 보다 선택적이고, 보다 신속한 작용 개시를 갖고, 보다 강력하고, 보다 잘 흡수되고, 보다 안정적이고, 대사에 보다 우수한 저항성을 갖고, 감소된 '음식 효과'를 갖고, 개선된 안전성 프로파일을 갖고, 또는 다른 보다 많은 바람직한 특성(예: 용해도 또는 흡습성과 관련된)을 갖는 장점들을 갖는다.
화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체은 단독으로 또는 조합 치료법의 일부로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물 외에, 부가적 치료제 및 활성 성분의 공동 투여 및 이들을 함유하는 조성물을 포함하는 실시양태가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이런 다중 약물 요법(종종 조합 치료법으로 불림)은 CCR5 케모킨 수용체 조절에 의해 매개되는 또는 이와 관련되는 임의의 질병 또는 증상, 특히 인간 면역결핍 바이 러스(HIV)의 감염의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이런 치료제 조합의 사용은 특히 치료가 필요한 환자 또는 이런 환자가 될 위험에 노출된 사람에서의 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 및 관련 병원성 리트로바이러스 감염 및 증식의 치료 및 예방과 관련된다. 이런 리트로바이러스 병원균은 비교적 짧은 시간내에 상기 환자에게 투여되어진 임의의 단일치료법에 대한 내성이 생기도록 발전할 수 있는 능력을 갖고 있다는 것이 문헌에 잘 알려져 있다.
CCR5 케모킨 수용체를 조절하는 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체 외에 활성제의 사용을 필요로 하는 치료 효율성의 필요조건에 더하여, 부가적 치료법을 의미하는 활성 성분을 포함하는 약물의 조합(즉, 본 발명의 CCR5 케모킨 수용체 조절 화합물에 의해 수행되는 기능의 보충 및 공급)의 사용이 강력하게 추천되는 추가적인 이유가 될 수 있다. 보조 치료를 위해 사용되는 이런 보충적 치료제는, CCR5 케모킨 수용체 조절에 의해 매개되는 또는 관련된 질병 또는 증상의 직접적 치료 또는 예방 대신에, 기초적인 또는 기본적인 CCR5 케모킨 수용체 조절 질병 또는 증상에 기인하거나 간접적으로 이에 동반하는 질병 또는 증상을 치료하는 약물을 포함한다. 예컨대, 기초적인 CCR5 케모킨 수용체 조절 질병 또는 증상이 HIV 감염 및 증식인 경우, 기회 감염, 종양(neoplasms), 및 치료받는 환자의 면역 손상 상태의 결과로서 발생되는 기타 증상의 치료가 필수적이거나, 적어도 바람직할 수 있다. 예컨대, 면역 자극을 제공하기 위해 또는 초기 및 근본적인 HIV 감염에 동반하는 통증 및 염증을 치료하기 위해 다른 활성제가 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화 물 또는 유도체와 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 치료 방법 및 약학적 조성물은 단일 치료법 형태로 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체를 사용할 수도 있지만, 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체가 본원에서 추가적으로 상세하게 기술된 하나 이상의 공지된 치료제와 조합하여 공동투여되는 다중 치료법의 형태로 사용될 수도 있다.
본 발명의 바람직한 조합은 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체, 및 네비라핀, 델라비르딘 및 에파비렌즈를 포함하지만 이에 한정되지 않는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI) 부류로부터; 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 라미부딘, 아바카비르 및 아데포비르 디피복실을 포함하지만 이에 한정되지 않는 뉴클레오시드/뉴클레오티드 억제제 중에서; 인디나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 로피나비르 및 암프레나비르를 포함하지만 이에 한정되지 않는 프로테아제 억제제 중에서 바람직하게 선택된 하나 이상의 HIV 프로테아제의 억제제 및/또는 HIV 역전사효소 억제제를 사용한 동시 또는 연속 치료법을 포함한다.
본 발명의 상기 기술된 바람직한 실시태양 조합에 유용한 다른 제제는 FTC, PMPA, 포지부딘 티독실, 탈비르알린, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, TMC120 및 TMC125를 포함하지만 이에 한정되지 않는 임의의 상기 부류의 억제제로부터 선택된 현재 및 개발될 연구중의 약물을 포함 한다.
또한, 보조 치료의 목적을 위해 사용되는 보조 치료제와 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 조합은 본 발명의 바람직한 실시태양의 범위 내에 포함되고, 이때 상기 보조 치료제는 증식 억제제, 예를 들어 하이드록시우레아; 면역조절제, 예를 들어 사르그라모스팀, 및 다양한 형태의 인터페론 또는 인터페론 유도체; 융합 억제제, 예를 들어 AMD3100, T-20, T-1249, PRO-140, PRO-542, AD-349, BB-10010 및 기타 케모킨 수용체 작용제/길항제; 타키키닌 수용체 조절제, 예를 들어 NK1 길항제; 인테그라제 억제제, 예를 들어 AR177; RNaseH 억제제; 바이러스 전사 및 RNA 복제 억제제; 및 바이러스성 감염을 억제하거나 다른 메카니즘을 통해 HIV-감염된 사람의 질병 및 경과를 개선시키는 기타 제제로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종 이상을 포함한다.
HIV 감염의 예방, 또는 HIV에 잠재적으로 또는 실제로 감염된 무바이러스혈증(aviremic) 또는 무증상 개체의 치료를 위한 본 발명의 바람직한 치료 방법은 (i) 본원에 개시된 화학식 I의 범위 내의 화합물; (ii) (i)의 화합물 이외에 1개의 NNRTI; (iii) (i)의 화합물 이외에 2개의 NRTI; (iv) 조합 (ii) 이외에 1개의 NRTI; 및 (v) 조합 (iii) 및 (iv)에서 NRTI 대신 사용되는 프로테아제 억제제 부류로부터 선택된 화합물로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1종의 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
검출가능한 바이러스 혈증 또는 비정상적으로 낮은 CD4 수치를 갖는 HIV-감염된 사람의 치료를 위한 본 발명의 바람직한 방법은 (vi) 예를 들어, [http://hivatis.org/trtgdlns.html]에 기술된 바와 같이, 확정된 HIV 감염 치료를 위한 추천된 표준 초기 섭생법 이외에 상기 (i)에 따른 치료법(상기 표준 섭생법은 2개의 NRTI와 조합한 프로테아제 억제제 부류의 제제를 포함하나 이에 한정되지 않는다); 및 (vii) 예를 들어, [http://hivatis.org/trtgdlns.html]에 기술된 바와 같이, 확정된 HIV 감염의 치료를 위한 추천된 표준 초기 섭생법으로부터 선택되는 1종을 포함하여, 여기서 프로테아제 억제제 성분, 또는 1개 또는 2개의 NRTI는 본원에 개시된 화학식 I의 범위 내의 화합물에 의해 치환된다.
항바이러스 치료에 실패했던 HIV에 감염된 사람의 치료를 위한 본 발명의 바람직한 방법은 (viii) 예를 들어, [http://hivatis.org/trtgdlns.html]에 기술된 바와 같은, 상기 환자의 치료를 위해 추천된 표준 섭생법 이외에 상기 (i)에 따른 치료법; 및 (ix) 예를 들어, [http://hivatis.org/trtgdlns.html]에 기술된 바와 같은, 항레트로바이러스 치료에 실패했던 환자의 치료를 위한 추천된 표준 초기 섭생법에서 선택된 1종을 포함하고, 여기서 프로테아제 억제제 성분 중 하나, 또는 1개 또는 2개의 NRTI는 본원에 개시된 화학식 I의 화합물의 범위 내의 화합물에 의해 치환된다.
본 발명에 따른 용도를 위한 부가적 조합은 다른 CCR5 길항제, 예컨대 N-{(1 S)-3-[3-(3-아이소프로필-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-엑소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}-4,4-다이플루오로사이클로헥산카복사마이드; CCR1 길항제, 예컨대 BX-471; 베타 아드레노셉터(adrenoceptor) 작용제, 예컨대 살메테롤; 코르티코스테로이드 작용제, 예컨대 플루티카손 프로피오네이트; LTD4 길 항제, 예컨대 몬테루카스트(montelukast); 무스카린 길항제, 예컨대 티오트로퓸 브로마이드; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 또는 로프루미라스트; COX-2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 발데콕시브 또는 로페콕시브; 알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴 또는 프레가발린; 베타-인터페론, 예컨대 REBIF; TNF 수용체 조절제, 예컨대 TNF-알파 억제제(예: 아달리무맙(adalimumab)), HMG CoA 리덕타아제 억제제, 예컨대 스타틴(예: 아토르바스타틴); 또는 면역억제제, 예컨대 사이클로스포린 또는 마크로라이드 예컨대 타크롤리무스(tacrolimus)와 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 조합을 포함한다.
본 발명의 상기 기술된 바람직한 실시태양 조합에서, 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체 및 기타 치료 활성 제제를 투여형의 관점에서 별도로 또는 서로 결합해서, 및 투여 시간의 관점에서 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 따라서, 한 성분 제제의 투여는 다른 성분 제제의 투여 이전에, 동시에 또는 후속적으로 수행될 수 있다.
본원에 관련된 모든 치료는 치유적, 고식적(palliative), 및 예방적 치료를 포함하는 것으로 이해된다.
따라서, 본 발명은 다음을 제공한다:
화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체;
화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 제조 방법;
화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 캐리어를 포함하는 약학적 조성물;
약제로서의 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체;
CCR5 수용체의 조절에 관련된 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체;
HIV, HIV에 유전학적으로 관련된 리트로바이러스 감염, AIDS 또는 염증성 질병의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체;
성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄 폐질환, 낭 섬유증, 천식, 공기증(emphysema), 비염 또는 만성 부비동염(sinusitis)를 포함하는 호흡기 장애의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체;
크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 결장염을 포함하는 염증성 장 질환, 다중 경화증, 류마티스성 관절염, 신장 및 폐 동종이식을 포함하는 이식 거부반응, 자궁내막증, I형 당뇨병, 신장 질환, 만성 췌장염, 감염성 폐 증상, 또는 만성 심부전증의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체;
CCR5 수용체의 조절에 관련된 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 용도;
HIV, HIV에 유전학적으로 관련된 리트로바이러스 감염, AIDS 또는 염증성 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 용도;
성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄 폐질환, 낭 섬유증, 천식, 공기증(emphysema), 비염 또는 만성 부비동염(sinusitis)을 포함하는 호흡기 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 용도;
크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 결장염을 포함하는 염증성 장 질환, 다중 경화증, 류마티스성 관절염, 신장 및 폐 동종이식을 포함하는 이식 거부반응, 자궁내막증, I형 당뇨병, 신장 질환, 만성 췌장염, 염증성 폐 증상, 또는 만성 심부전증의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체의 용도;
유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체로써 CCR5 수용체의 조절에 관련된 장애를 갖는 포유류를 치료하는 것을 포함하는, 상기 포유류 장애의 치료 방법;
유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체로써 상기 포유류를 치료하는 것을 포함하는, HIV, HIV에 유전학적으로 관련된 리트로바이러스 감염, AIDS 또는 염증성 질병의 치료 방법;
유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화 물 또는 유도체로써 상기 포유류를 치료하는 것을 포함하는, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄 폐질환, 낭 섬유증, 천식, 공기증(emphysema), 비염 또는 만성 부비동염(sinusitis)를 포함하는 호흡기 장애의 치료 방법;
유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 유도체로써 상기 포유류를 치료하는 것을 포함하는, 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 결장염을 포함하는 염증성 장 질환, 다중 경화증, 류마티스성 관절염, 신장 및 폐 동종이식을 포함하는 이식 거부반응, 자궁내막증, I형 당뇨병, 신장 질환, 만성 췌장염, 감염성 폐 증상, 또는 만성 심부전증의 치료 방법; 및
화학식 II, IV, V, VI, VII, IX, X, XI, XVII, XIX, XXII, XXIV, XXV 및 XXVI의 중간체; 단계 (a)에서 화학식 XV의 나이트로피리딘을 화학식 XVI의 나이트로피리딘으로 대체함에 의해 수득되는 상응하는 중간체; 및 이들의 상응하는 탈보호된 유도체.
본 발명은 다음과 같은 추가적인 약자가 사용될 수 있는 다음의 실시예 및 제조예에 의해 설명된다:
0.88 암모니아 = 농축 암모늄 하이드록사이드 용액, 0.88 SG
h = 시간
min = 분
MS = 질량 스펙트럼
NMR = 핵 자기 공명
Me = 메틸
실시예 1
N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]-피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드
Figure 112004045778728-pct00022
다이클로로메탄(30ml)중에 용해된 (1S)-3-[3-엔도-(5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필아민(제조예 13)(1.8 g, 3.84 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 아세틸 클로라이드(0.3ml, 4.20 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.8, 그 후 90:10:1로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.76 g).
Figure 112004045778728-pct00023
실시예 2
N-{(1S)-3-[3-엔도-2-(메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드
Figure 112004045778728-pct00024
에탄올(20 ml) 중에 용해된 N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드(실시예 1)(0.80 g, 1.56 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 20 % 탄소 상 팔라듐(0.16 g)을 첨가하였다. 그 다음, 암모늄 포르메이트(0.40 g, 6.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 온화하게 환류시켰다. 그 다음, 추가 분취량의 암모늄 포르메이트(0.20 g, 3.17 mmol)를 첨가하고, 용액을 45분간 온화하게 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에탄올로써 Arbocel(등록상표) 세척 웰을 통해 여과시켰다. 여과액을 감압하에서 농축시키 고, 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(92:8:0.8, 체적비, 90:10:1로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.61 g).
Figure 112004045778728-pct00025
실시예 3
N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드
Figure 112004045778728-pct00026
다이클로로메탄(4 ml) 중에 용해된 N-{(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드(실시예 2)(0.066 g, 0.157 mmol)에 질소 하에서 실온에서 아세틸 클로라이드(0.015 ml, 0.173 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 30분간 교반하고, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(5ml)으로 세척하였 다. 유기 상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.8로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜, 회전이성질체의 혼합물인 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.069 g).
Figure 112004045778728-pct00027
실시예 4
N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-아이소프로필-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드
Figure 112004045778728-pct00028
다이클로로메탄(5 ml) 중에 용해된 N-{(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드(실시예 2)(0.09 g, 0.21 mmol) 및 아세톤(0.03 ml, 0.41 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 실온에서 아세트산(0.06 ml, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.09 g, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 유지시켰다. 추가 분취량의 아세톤(0.03ml, 0.41 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.09 g, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 추가로 24시간 동안을 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10ml) 및 다이클로로메탄(10ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 다이클로로메탄(10ml)으로 세척하였다. 조합된 유기 상을 H20(10ml)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.8로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.066 g).
Figure 112004045778728-pct00029
실시예 5
N-{(1S)-3-[3-엔도-(2,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리 딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드
Figure 112004045778728-pct00030
다이클로로메탄(4ml) 중에 용해된 N-{(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드(실시예 2)(0.45 g, 1.06 mmol) 및 파라포름알데히드(0.064 g, 2.13 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 실온에서 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.50 g, 2.35 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 추가 분취량의 파라포름알데히드(0.064 g, 2.13 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.5 g, 2.35 mmol)를 첨가하고, 추가로 24시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10ml) 및 다이클로로메탄(10ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 다이클로로메탄(10ml)으로 세척하였다. 조합된 유기 상을 H20(10ml)로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(92:8:0.8, 체적비, 90:10:0.5, 그 후 90:10:0.6로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.10 g).
Figure 112004045778728-pct00031
실시예 6
N-{(1S)-3-{3-엔도-[2-메틸-5-(메틸설포닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필아세트아마이드
Figure 112004045778728-pct00032
다이클로로메탄(3ml) 중에 용해된 N-{(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드(실시예 2)(0.08 g, 0. 19 mmol) 및 트라이에틸아민(0.04 ml, 0.29 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 메탄설포닐 클로라이드(0.02 ml, 0.25 mmol)를 첨가였다. 실온에서 18시간 동안 반응을 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.8로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플 래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 핑크색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.065 g).
Figure 112004045778728-pct00033
실시예 7
메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-(아세트아미도)-3-페닐프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00034
다이클로로메탄(3ml) 중에 용해된 N-{(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드(실시예 2)(0.08 g, 0. 19 mmol) 및 트라이에틸아민(0.04 ml, 0.29 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 메틸 클로로포르메이트(0.02 ml, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아 (94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.8로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 회백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.075 g).
Figure 112004045778728-pct00035
실시예 8
N-{(1S)-3-[3-엔도-2-(메틸-5-프로피오닐-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드
Figure 112004045778728-pct00036
다이클로로메탄(3 ml) 중에 용해된 N-{(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드(실시예 2)(0.08 g, 0.19 mmol) 및 트라이에틸아민(0.04 ml, 0.29 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 프로피오닐 클로라이드(0.02ml, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매 를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.8로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜, 백색 포움으로서 회전이성질체의 혼합물인 표제 화합물을 수득하였다(0.078 g).
Figure 112004045778728-pct00037
실시예 9
N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-아이소부티릴-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드
Figure 112004045778728-pct00038
다이클로로메탄 (3ml) 중에 용해된 N-{(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일] -1-페닐프로필}아세트아마이드(실시예 2)(0.08 g, 0. 19 mmol) 및 트라이에틸아민(0.04 ml, 0.29 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 아이소부티릴 클로라이드(0.025 ml, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.8로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 회전이성질체의 혼합물인 표제 화합물을 수득하였다(0.078 g).
Figure 112004045778728-pct00039
실시예 10
N-{(1S)-3-3-엔도-(2,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}사이클로부탄카복사마이드
Figure 112004045778728-pct00040
다이클로로메탄(3ml) 중에 용해된 (1S)-3-[3-엔도-(2,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필아민(제조예 14)(0.085 g, 0.22 mmol) 및 트라이에틸아민(0.04ml, 0.29 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 사이클로부틸카보닐 클로라이드(0.03 ml, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.8, 그 후 90:10:1로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.089 g).
Figure 112004045778728-pct00041
실시예 11
N-{(1S)-3-[3-엔도-(2,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필테트라하이드로피란-4-카복사마이드
Figure 112004045778728-pct00042
다이클로로메탄(3 ml) 중에 용해된 테트라하이드로피란-4-카복실산(0.03 g, 0.23mmol), (1S)-3-[3-엔도-(2,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필아민(제조예 14)(0.08 g, 0.20mmol), 트라이에틸아민(0.04ml, 0.29 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.04 g, 0.26 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.05 g, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 후 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.8, 그 후 90:10:1로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.098 g).
Figure 112004045778728-pct00043
실시예 12
N-{(1S)-3-{3-엔도-[2-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로프로판일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)아세트아마이드
Figure 112004045778728-pct00044
다이클로로메탄(3 ml) 중에 용해된 3,3,3-트라이플루오로프로피온산(0.027 g, 0.21mmol), N-{(1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}아세트아마이드(실시예 2)(0.08 g, 0.19 mmol), 트라이에틸아민(0.04 ml, 0.29 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.04 g, 0.26 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.05 g, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(10ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(10ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올(92:8, 체적비, 90:10, 85:15, 그 후 80: 200으로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.089 g).
Figure 112004045778728-pct00045
실시예 13
메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-(아세트아미도)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00046
다이클로로메탄(16 ml) 중에 용해된 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(제조예 21)(0.14 g, 0.31 mmol) 및 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민(0.043 g, 0.34 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 아세틸 클로라이드(0.026 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 (20ml)으로 켄칭(quenching)하였다. 2N HCl(3 x 3 ml)로써 유기 상으로부터 생성물을 추출하고, 수성 상을 2N NaOH을 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 그 후, 다이클로로메탄(3 x 5 ml)으로써 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조시켰다(MgS04). 용매를 감압하에서 제거하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.132 g).
Figure 112004045778728-pct00047
실시예 14
메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00048
다이클로로메탄(16ml) 중에 용해된 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-(3-플 루오로페닐) 프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(제조예 21)(0.14 g, 0.31 mmol) 및 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민(0.043 g, 0.34 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 사이클로부틸카보닐 클로라이드(0.04g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20ml)으로써 켄칭시켰다. 2N HCl(3 x 3 ml)로써 유기 상으로부터 생성물을 추출하고, 수성 상을 2N NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기화시켰다. 그 후, 다이클로로메탄(3 x 5 ml)으로써 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조시켰다(MgS04). 용매를 감압하에서 제거하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.132 g).
Figure 112004045778728-pct00049
실시예 15
메틸 3-엔도-(8-{(3S)-3-(3-플루오로페닐)-3-[(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)아미노]프로필}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00050
3,3,3-트라이플루오로프로피온산(0.043 g, 0.34 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.056 g, 0.37mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.076 g, 0.4 mmol) 및 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(제조예 21)(0.14 g, 0.31 mmol)을 질소 하에서 실온에서 다이클로로메탄(16 ml)에 용해시켰다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ml)으로써 켄칭시켰다. 유기 상을 제거하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 감압하에서 제거하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.136 g).
Figure 112004045778728-pct00051
실시예 16
메틸 3-엔도-(8-{(3S)-3-(3-플루오로페닐)-3-[(메톡시카보닐)아미노]프로필}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5 -c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00052
다이클로로메탄(16 ml) 중에 용해된 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(제조예 21)(0.14 g, 0.31 mmol) 및 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민(0.043 g, 0.34 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 메틸 클로로포르메이트(0.032 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20ml)으로써 켄칭시켰다. 유기 상을 제거하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 감압하에서 제거하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.125 g).
Figure 112004045778728-pct00053
실시예 17
메틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필카 바메이트
Figure 112004045778728-pct00054
다이클로로메탄(16 ml) 중에 용해된 (1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필아민(제조예 20)(0.14 g, 0.2 mmol) 및 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민(0.045 g, 0.35 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 메틸 클로로포르메이트(0.033 g, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10ml)으로써 켄칭시켰다. 생성물을 2N HCl(3 x 3 ml)로써 유기 상으로부터 생성물을 추출하고, 2N NaOH를 사용하여 수성 상을 pH 10으로 염기화시켰다. 그 후, 이를 다이클로로메탄(3 x 5 ml)으로써 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조시켰다(MgS04). 용매를 감압하에서 제거하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.133 g).
Figure 112004045778728-pct00055
실시예 18
N-[(1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필]사이클로부탄카복사마이드
Figure 112004045778728-pct00056
다이클로로메탄(16 ml) 중에 용해된 (1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필아민(제조예 20)(0.14 g, 0.2 mmol) 및 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민(0.045 g, 0.35 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 사이클로부틸카보닐 클로라이드(0.041 g, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10ml)으로써 켄칭시켰다. 생성물을 생성물을 2N HCl(3 x 3 ml)로써 유기 상으로부터 생성물을 추출하고, 2N NaOH를 사용하여 수성 상을 pH 10으로 염기화시켰다. 그 후, 이것을 다이클로로메탄(3 x 5 ml)로써 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조시켰다(MgS04). 용매를 감압하에서 제거하여, 백색 포움으로서 회전이성질체의 혼합물인 표제 화합물을 수득하였다(0.124 g).
Figure 112004045778728-pct00057
실시예 19
N-[(1S)-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필]-3,3,3-트라이플루오로프로판아마이드
Figure 112004045778728-pct00058
3,3,3-트라이플루오로프로피온산(0.045 g, 0.35mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.058 g, 0.38mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.079 g, 0.41 mmol) 및 (1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필아민(제조예 20)(0.140 g, 0.31 mmol)을 질소 하에서 실온에서 다이클로로메탄(16ml) 중에 용해시켰다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20ml)으로써 켄칭시켰다. 유기 상을 제거하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 감압하에서 제거하여, 회백색 고체로서 회전이성질체의 혼합물인 표제 화합물을 수득하였다(0.136 g).
Figure 112004045778728-pct00059
실시예 20
N-[(1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필]테트라하이드로피란-4-카복사마이드
Figure 112004045778728-pct00060
테트라하이드로피란-4-카복실산(0.046 g, 0.35mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.058 g, 0.38mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.079 g, 0.41 mmol) 및 (1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필아민(제조예 20)(0.14 g, 0.31 mmol)을 질소 하에서 실온에서 다이클로로메탄(16 ml) 중에 용해시켰다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20ml)으로써 켄칭시켰다. 유기 상을 제거하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 감압하에서 제거하여, 회백색 고체로서 회전이성질체의 혼합물인 표제 화합물을 수득하였다(0.145 g).
Figure 112004045778728-pct00061
실시예 21
N-((1S)-3-{3-엔도-[2-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)테트라하이드로-피란-4-카복사마이드
Figure 112004045778728-pct00062
다이클로로메탄(3 ml) 중에 용해된 테트라하이드로피란-4-카복실산(0.022 g, 0.17mmol), (1S)-3-{3-엔도-[2-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필아민(제조예 24)(0.075 g, 0.15mmol), 트라이에틸아민(0.03 ml, 0.22 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.027 g, 0.18 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이 드(0.035 g, 0.18 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(95:5:0.5, 체적비, 92:8:0.5로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜, 백색 포움으로서 회전이성질체의 혼합물인 표제 화합물을 수득하였다(0.075 g).
Figure 112004045778728-pct00063
실시예 22
3,3,3-트라이플루오로-N-((1S)-3-{3-엔도-[2-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)프로판아마이드
Figure 112004045778728-pct00064
다이클로로메탄(3 ml) 중에 용해된 3,3,3-트라이플루오로프로피온산(0.022 g, 0.17mmol), (1S)-3-{3-엔도-[2-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)- 4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필아민(제조예 24)(0.075 g, 0.15mmol), 트라이에틸아민(0.03 ml, 0.22 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.027 g,0. 18 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.035 g, 0.18 mmol)를 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(95:5:0.5, 체적비, 92:8:0.5로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜, 백색 포움으로서 회전이성질체의 혼합물인 표제 화합물을 수득하였다(0.075 g).
Figure 112004045778728-pct00065
실시예 23
N-((1S)-3-{3-엔도-[2-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필)사이클로부탄카복사마이드
Figure 112004045778728-pct00066
다이클로로메탄(3ml) 중에 용해된 (1S)-3-3-엔도-[2-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필아민(제조예 24)(0.075 g, 0.15 mmol) 및 트라이에틸아민(0.03 ml, 0.22 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 사이클로부틸카보닐 클로라이드(0.02ml, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(95:5:0.5, 체적비, 92:8:0.5로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜, 백색 포움으로서 회전이성질체의 혼합물인 표제 화합물을 수득하였다(0.068 g).
Figure 112004045778728-pct00067
실시예 24
메틸 (1S)-3-엔도-[2-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)-4,5,6,7-테트라하 이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00068
다이클로로메탄(3ml) 중에 용해된 (1S)-3-{3-엔도-[2-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필아민(제조예 24)(0.075 g, 0.15 mmol) 및 트라이에틸아민(0.03 ml, 0.22 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 메틸 클로로포르메이트(0.015 ml, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(95:5:0.5, 체적비, 92:8:0.5로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.062 g).
Figure 112004045778728-pct00069
실시예 25
메틸 3-엔도-(8-{(3S)-3-[(메톡시카보닐)아미노]-3-페닐프로필}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00070
다이클로로메탄(3 ml) 중에 용해된 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-페닐프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(제조예 26)(0.06 g, 0.14 mmol) 및 트라이에틸아민(0.03 ml, 0.22 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 메틸 클로로포르메이트(0.015 ml, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.8로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상 의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.058 g).
Figure 112004045778728-pct00071
실시예 26
메틸 2-메틸-3-엔도-(8-{(3S)-3-페닐-3-[(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)아미노]프로필}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00072
다이클로로메탄(3 ml) 중에 용해된 3,3,3-트라이플루오로프로피온산(0.015 ml, 0.16mmol), 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-페닐프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(제조예 26)(0.06 g, 0.14mmol), 트라이에틸아민(0.03ml, 0.22 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.03 g, 0.20 mmol)의 혼합물에 질소 하에서 실온에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.04 g, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 유지시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.6로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.071 g).
Figure 112004045778728-pct00073
실시예 27
메틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00074
다이클로로메탄(5 ml) 중에 용해된 (1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필아민(제조예 28)(0.125 g, 0.30 mmol) 및 트라이에틸아 민(0.06 ml, 0.43 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 메틸 클로로포르메이트(0.027ml, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.6로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.125 g).
Figure 112004045778728-pct00075
실시예 28
N-{(1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필}-3,3,3-트라이플루오로프로판아마이드
Figure 112004045778728-pct00076
다이클로로메탄(5 ml) 중에 용해된 3,3,3-트라이플루오로프로피온산(0.03 ml, 0.34mmol), (1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미 다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필아민(제조예 28)(0.125 g, 0.3mmol), 트라이에틸아민(0.07 ml, 0.5 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.061 g, 0.40 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.077 g, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 유지시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.6, 그 후 90:10:0.6으로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜, 회전이성질체의 혼합물인 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.14 g).
Figure 112004045778728-pct00077
실시예 29
메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세트아미도)-3-페닐프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00078
다이클로로메탄(4 ml) 중에 용해된 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-페닐프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 트라이하이드로클로라이드(제조예 36)(0.125 g, 0.23 mmol) 및 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민(0.103 g, 0. 8 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 아세틸 클로라이드(0.02 g, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(5 ml)을 첨가하고, 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10ml) 및 염수(10ml)로써 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgS04)고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(98:2:0.2, 체적비, 97:3:0.3로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.09 g).
Figure 112004045778728-pct00079
실시예 30
메틸 1-엔도-(8-{(3S)-3-[(메톡시카보닐)아미노]-3-페닐프로필}-8-아자바이사이클 로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00080
다이클로로메탄(4 ml) 중에 용해된 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-페닐프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 트라이하이드로클로라이드(제조예 36)(0.125 g, 0.23 mmol) 및 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민(0.118 g, 0.91 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 메틸 클로로포르메이트(0.024 g, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(5 ml)을 첨가하고, 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ml) 및 염수(10ml)로써 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(99:1:0.1, 체적비, 98:2:0.2로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.07 g).
Figure 112004045778728-pct00081
실시예 31
메틸 1-엔도-(8-{(3S)-3-[(사이클로부틸카보닐)아미노]-3-페닐프로필}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00082
다이클로로메탄(4ml) 중에 용해된 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-페닐프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 트라이하이드로클로라이드(제조예 36)(0.125 g, 0.23 mmol) 및 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민(0.118 g, 0.91 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 사이클로부틸카보닐 클로라이드(0.03 g, 0.25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(5 ml)을 첨가하고, 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ml) 및 염수(10ml)로써 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(99:1:0.1, 체적비, 98:2:0.2로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.08 g).
Figure 112004045778728-pct00083
실시예 32
메틸 2-메틸-1-엔도-(8-{(3S)-페닐-3-[(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)아미노]프로필}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00084
다이클로로메탄(4 ml) 중에 용해된 3,3,3-트라이플루오로프로피온산(0.022 ml, 0.25mmol), 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-페닐프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 트라이하이드로클로라이드(제조예 36)(0.125 g, 0.23mmol), N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민(0.16ml, 0.91 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.042 g, 0.27 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.056 g, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 유지시켰다. 다이클로로메탄 (5 ml)을 첨가하고, 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ml) 및 염수(10ml)로써 세척하였다. 유기 상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(99:1:0.1, 체적비, 98:2:0.2로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.077 g).
Figure 112004045778728-pct00085
실시예 33
메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00086
다이클로로메탄(10 ml) 중에 용해된 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 트라이하이드로클로라이드(제조예 40)(0.409 g, 0.72 mmol) 및 트라이에틸아민(0.33 g, 3.25 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 아세틸 클로라이드(0.062 g, 0.79 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 물(10 ml), 1N 수산화나트륨 용액(10 ml) 및 염수(10ml)로써 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(99:1:0.1, 체적비, 97:3:0.3로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.24 g).
Figure 112004045778728-pct00087
상기의 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 34-43를 제조하였다. LRMS는 전자스프레이로 했다.
Figure 112004045778728-pct00088
Figure 112004045778728-pct00089
Figure 112004045778728-pct00090
Figure 112004045778728-pct00091
Figure 112004045778728-pct00092
실시예 44
메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세트아미도)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 모노하이드레이트
Figure 112004045778728-pct00093
다이클로로메탄(150 ml) 중의 N-[(1S)-1-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로필]아세트아마이드(제조예 43)(11.32 g, 54.1 mmol) 및 메틸 1-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카 복실레이트(제조예 48)(13.73 g, 45.1 mmol)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(11.0 g, 51.9 mmol)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 용액을 물(100ml), 염수(50 ml)로써 세척하고, 건조시켰다(MgS04). 용매를 감압하에서 증발시키고, 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트(100ml) 중에 용해시켰다. 약간 냉각시켜 결정화를 유도하고, 실온에서 밤새 방치시켰다. 생성된 백색 고체를 여과해 내고, 아세톤(4 ml/g)으로부터 재결정시켜, 백색 결정성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(15 g).
Figure 112004045778728-pct00094
실시예 44의 화합물은 열중량분석(TGA) 하에서 33℃ 내지 172℃ 사이에서 3.58%의 중량 손실을 보인다. EGA(Evolved Gas Analysis; 방출 기체 분석)에서는 이런 중량 손실이 물의 방출에 기인한 것임을 밝혔다. DVS(Dynamic Vapour Sorption; 동적 증기 수착)를 사용하여 30℃/0%RH에서 건조 시에 이런 물은 유지된다. 따라서, 실시예 44의 화합물은 모노하이드레이트(1.03 mole H2O)로서 존재한다. 20℃/분의 가열 속도에서 주변 온도 내지 300℃에서 헬륨 퍼지 기체를 이용하는 TA 인스트루먼트 Q50을 사용하여 TGA를 측정하였다. 헬륨 캐리어 기체를 이용하는 파이퍼 터모스타 GSD 300T를 사용하여 질량 분광법에 의해 EGA를 수행하였다. SMS Ltd DVS-1을 사용하여 DVS를 수행하였다.
실시예 45
메틸 1-{엔도-8-[(3S)-3-아세트아미도-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 모노하이드레이트
Figure 112004045778728-pct00095
제조예 54에서 수득된 표제 화합물(184.8g, 0.406 mol)을 에틸 아세테이트(930ml), 포화 탄산나트륨 용액(930ml) 및 물 (930ml)에서 슬러리화시켰다. 생성된 2-상 용액에 아세틸 클로라이드(35ml, 0.490 mol)를 30 분에 걸쳐 첨가하고, 9℃ 발열시켰다. 샘플을 취하고, HPLC로 분석하여, 반응이 종결되었음을 확인하였다. 다이클로로메탄(1.5L)을 첨가하고, 2-상 용액을 분리시켰다. 유기 층을 물(560ml)로 세척하였다. 유기 층을 감압하에서 370ml 에틸 아세테이트 부피로 증발시켰다. 생성된 용액에 물(530ml)로 포화된 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 30분간 교반하였다. 백색 고체가 형성되고, 이를 여과에 의해 수집하고, 감압 하, 50℃의 오븐에서 밤새 건조시켜, 모노하이드레이트로서 표제 화합물을 수득하였다(142.7g, 59%).
Figure 112004045778728-pct00096
실시예 46
메틸 1-{엔도-8-[(3S)-3-아세트아미도-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 (R,R)-타르트레이트
Figure 112004045778728-pct00097
L-타르타르산(46.4g, 0.31 mol)을 프로판-2-올(700ml)에서 슬러리화시켰다. 생성된 용액에 프로판-2-올(700ml) 중의 슬러리로서 실시예 45의 표제 화합물(140g, 0.28 mol)을 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분간 가열하여 환류시켰다. 반응을 주변 온도로, 그 후 5℃로 1시간에 걸쳐 냉각시켰다. 그 슬러리를 5℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 감압 하, 50℃의 오븐에서 밤새 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(177.9g, 98%).
Figure 112004045778728-pct00098
실시예 47-49
각각 메틸 1-{엔도-8-[(3S)-3-아세트아미도-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트의 (D)-타르타레이트, 석시네이트 및 푸마레이트 염인 실시예 47-49를 상응하는 산을 사용하여 실시예 46에 기술된 방식으로 제조하였다.
제조예 1
8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온
Figure 112004045778728-pct00099
염산(0.025 N, 160 ml) 중의 2,5-다이메톡시테트라하이드로푸란(50 g, 378 mmol) 용액을 16시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 벤질아민 하이드로클로라이드(65 g, 453mmol), 케토말론산(55 g, 377 mmol) 및 나트륨 아세테이트(300 ml, 0.69 M)의 수용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 한시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 추가 90분 동안 50℃로 가열한 후, 빙욕에서 냉각시키고, 2N 수산화나트륨 용액으로써 pH 12로 염기화시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 300ml)로써 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류 갈색 오일을 감압(126°/3 mmHg)하에서 증류하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(37.81 g).
Figure 112004045778728-pct00100
제조예 2
3급-부틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00101
에틸 아세테이트(165 ml) 중의 8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온( 제조예 1)(15.0 g, 69.7mmol), 다이-3급-부틸 다이카보네이트(18.2 g, 83.4 mmol) 및 20%w/w 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(3.0 g)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 269 kPa의 수소 분위기 하에서 교반하였다. 그 혼합물을 Arbocel(등록상표)을 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 헥산:에테르(100:0 내지 50:50)의 용리 구배를 사용하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하고 방치하여 결정화시켰다(16.2 g).
Figure 112004045778728-pct00102
제조예 3
3급-부틸 3-(벤질아미노)-엔도-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00103
3급-부틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(제조예 2)(10.0 g, 44.4mmol), 벤질아민(4.85 ml, 49.7 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(14.11 g, 66.6 mmol)의 용액을 빙초산:다이클로로메탄(1:9 v/v, 290ml)의 혼합물에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ml)에서 용해시킨 후, 포화 탄산나트륨 수용액(50 ml) 및 물(50ml)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgS04), 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아 (98:2:0.25)의 용리액을 사용하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(7.00 g).
Figure 112004045778728-pct00104
제조예 4
3급-부틸 3-엔도-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00105
에탄올(200 ml) 중의 3급-부틸 3-(벤질아미노)-엔도-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8카복실레이트(제조예 3)(7.00 g, 22.1mmol), 암모늄 포르메이트(7.00 g, 111 mmol) 및 20%w/w 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(0.70 g)의 혼합물을 기체 방출이 중단될 때까지 50℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 Arbocel(등록상표)을 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(98:2:0.25 내지 95:5:0.5)의 용리 구배를 사용하는 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(4.70 g).
Figure 112004045778728-pct00106
제조예 5
3-플루오로피리딘-N-옥사이드
Figure 112004045778728-pct00107
3-플루오로피리딘(20 g, 0.20 mol)를 빙초산(120 ml)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 85℃로 천천히 가열하였다. 그 후, 농축 황산(1 ml)을 첨가한 후, 30 중량% 과산화수소(52ml, 0.41mol)를 적가하였다. 그 혼합물을 1일간 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄(400ml)에서 취했다. 그 용액에 칼륨 수소 카보네이트(30 g)를 첨가하고, 혼합물을 한시간 동안 교반하였다. 그 용액을 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하고 방치시켜 고화시켰다(26 g).
Figure 112004045778728-pct00108
제조예 6
3-플루오로-4-나이트로피리딘 N-옥사이드
Figure 112004045778728-pct00109
3-플루오로피리딘 N-옥사이드(제조예 5)(50 g, 0.44 mol)에 농축 H2SO4(75 ml)를 조심스럽게 첨가하고, 수욕을 이용하여 실온에서 냉각시켰다. 훈증(fuming) 질산(55 ml)을 농축 황산(75 ml)에 용해시키고, 무색 용액을 15분에 걸쳐 실온에서 기질에 적가하였다. 황색 혼합물을 1.5시간 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온이 되도록 처리하고, 얼음(900 g)상으로 천천히 부었다. 수성 층을 다이클로로메탄(3 x 500ml)으로 추출하고, 용매를 감압하에서 증발시켜, 황색 고체를 수득하였다. 이를 펜탄(200ml)으로 세척하였다. 잔류물을 다이클로로메탄(50ml)에 용해시켰다. 형성된 황색 침전을 여과해 내어, 표제 화합물을 수득하였다(10 g).
Figure 112004045778728-pct00110
제조예 7
3급-부틸 3-엔도-[(4-나이트로-1-옥시도-3-피리디닐)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00111
3급-부틸 3-아미노-엔도-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(제조예 4)(19 g, 0.084 mol) 및 3-플루오로-4-나이트로피리딘 N-옥사이드(제조예 6)(13 g, 0.084 mol)를 아세토나이트릴(750ml)에 용해시켰다. 그 후, 무수 탄산칼륨(13.6 g, 0.098 mol)를 한번에 첨가한 후, 혼합물을 가열하여 환류시키고, 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(750ml)에 넣고, 물(100ml)로, 그 후 염수(100ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 이 잔 류물을 다이에틸 에테르(100 ml)로 세척하고, 여과하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(16g).
Figure 112004045778728-pct00112
제조예 8
3-엔도-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112004045778728-pct00113
3급-부틸3-엔도-[(4-나이트로-1-옥시도-3-피리디닐)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥탄-8-카복실레이트(제조예 7)(15 g, 0.04 mol)를 실온에서 빙초산(100 ml)에 용해시켰다. 철 분말(8.0 g, 0.144 mol)을 첨가하고, 그 혼합물을 130℃로 4시간 동안 가열하였다. 아세트산 무수물(100 ml)을 첨가하고, 혼합물을 140℃로 3일간 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 물(200 ml)을 첨가하였다. pH 10이 될 때까지 수산화나트륨 펠렛을 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 다이클로로메탄(1000 ml)으로써 추출하고, 유기 추출물을 건조시켰다(Na2SO4). 용매를 감압하에서 증발시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(7.4 g).
Figure 112004045778728-pct00114
제조예 9
3-엔도-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112004045778728-pct00115
3-엔도-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(제조예 8)(2.69 g, 9.5 mmol)을 빙초산에 용해시키고(50 ml), 400 kPa 및 60℃에서 18시간 동안 수소화시켰다. 차거운 반응 혼합물을 Arbocel(등록상표) 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(70ml)에 용해시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물(70 ml)에 다시 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 용액을 pH 10으로 조정하였다. 그 수용액을 다이클로로메탄(4 x 100ml)으로써 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(90:10:1, 체적비, 85:15:1로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하 는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(2.6 g).
Figure 112004045778728-pct00116
제조예 10
3-엔도-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112004045778728-pct00117
다이클로로메탄(50 ml) 중에 용해된 3-엔도-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(제조예 9)(2.6 g, 9 mmol) 및 벤즈알데히드(1.2 ml, 11.8 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 실온에서 아세트산(0.9ml, 15.6 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.1 g, 14.6 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 반응을 유지시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ml) 및 다이클로로메탄(50ml)의 사이에 분배시켰다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 다이클로로메탄(50mol)으로 세척하였다. 조합된 유기 상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.8로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토 그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.6 g).
Figure 112004045778728-pct00118
제조예 11
3-엔도-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112004045778728-pct00119
3-엔도-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(제조예 10)(2.6 g, 7 mmol)을 6N 수성 염산(25 ml)에 용해시키고, 42시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(25 ml)로 희석하고, 다이에틸 에테르(50ml)로 세척하였다. 2N 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 수성 층을 pH 10로 조정하고, 다이클로로메탄(3 x 100ml)으로써 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압하에서 증발시켜, 무색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(2.05 g).
Figure 112004045778728-pct00120
제조예 12
3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00121
다이클로로메탄(40 ml) 중에 용해된 3-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(제조예 11)(2.0 g, 6 mmol) 및 3급-부틸 (1S)-3-옥소-1-페닐프로필카바메이트(WO0039125)(1.7 g, 6.8 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 실온에서 아세트산(0.6ml, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.0 g, 9.4 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 반응을 유지시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ml) 및 다이클로로메탄(50ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 다이클로로메탄(50ml)으로 세척하였다. 조합된 유기 상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(96:4:0.4, 체적비, 94:6:0.6로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하 였다(2.53 g).
Figure 112004045778728-pct00122
제조예 13
(1S)-3-[3-엔도-(5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필아민
Figure 112004045778728-pct00123
메탄올(20 ml) 중 2.25 N HCl 용액 중의 3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트(제조예 12)(2.4 g, 4.2 mmol)의 용액을 질소 하에서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(50ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물(50ml)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압하에서 증발시켜, 무색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(1.8 g).
Figure 112004045778728-pct00124
제조예 14
(1S)-3-[3-엔도-(2,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필아민
Figure 112004045778728-pct00125
실시예 5의 표제 화합물(0.26 g, 0.6 mmol) 용액을 6N 수성 염산(4 ml)에 용해시키고, 환류 하에서 42시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 pH 10으로 조정하고, 다이클로로메탄(3 x 30ml)으로써 추출하였다. 조합된 유기 상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(90:10:0.5, 체적비, 90:10:1로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜, 무색 검으로서표제 화합물을 수득하였다(0.18 g).
Figure 112004045778728-pct00126
제조예 15
3급-부틸 (1S)-1-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00127
다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(다이클로로메탄 중 1M, 39 ml, 39 mmol)를 -78℃로 냉각시키고, -78℃에서 다이클로로메탄(100ml)중의 메틸(3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-(3-플루오로페닐)프로파노에이트(WO 0039125)(5.4 g, 18.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응을 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 메탄올(50ml, -78℃로 예비 냉각됨)을 첨가하였다. 반응을 30분 동안 교반한 후, 2 N 염산(250 ml)을 첨가하였다. 2-상 혼합물을 실온으로 가온시키고, 그 층들을 분리키시고, 유기 층을 건조시키고(MgS04), 여과시키고, 감압하에서 증발시켜, 투명한 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(4.8 g).
Figure 112004045778728-pct00128
제조예 16
3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00129
다이클로로메탄(25 ml) 중에 용해된 3-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(제조예 11)(1.74 g, 5.2 mmol) 및 3급-부틸 (1S)-1-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로필카바메이트(제조예 15)(1.52 g, 5.7 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 실온에서 아세트산(0.3ml, 5.2 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.31 g, 6.2 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응을 유지시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50ml) 및 다이클로로메탄(50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 다이클로로메탄(50ml)으로 세척하였다. 조합된 유기 상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(100:0:0.5, 체적비, 97:3:0.5로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(1.8 g).
Figure 112004045778728-pct00130
제조예 17
3급-부틸 (1S)-1-3-플루오로페닐)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00131
에탄올(30 ml) 중의 3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필카바메이트(제조예 16)(2.00 g, 3.4mmol), 암모늄 포르메이트(1.07 g, 17 mmol) 및 10%w/w 탄소 상 팔라듐(0.15 g)의 혼합물을 60℃로 가열하였다. 1시간 후, 암모늄 포르메이트(1.07 g, 17 mmol)를 추가로 첨가하고, 60℃에서 가열을 계속하였다. 추가 1시간 후에 이 공정을 반복하였다. 제 2 첨가 후 1시간이 지난 후에 가열을 제거하고, 냉각된 반응 혼합물을 Arbocel(등록상표)를 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (100ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ml) 사이에 분배키시고, 유기 상을 분리시키고, 물(30ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(90:10:1)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(1.45 g).
Figure 112004045778728-pct00132
제조예 18
3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00133
다이클로로메탄(5 ml) 중의 3급-부틸 (1S)-1-(3-플루오로페닐)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이 클로[3.2.1]옥트-8-일]프로필카바메이트(제조예 17)(0.75 g, 1.5 mmol)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드(0.13 g, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10ml)으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10ml)으로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 상을 다이클로로메탄(2 x 5ml)으로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켜, 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.8 g).
제조예 19
메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00135
다이클로로메탄(5 ml) 중의 3급-부틸 (1S)-1-(3-플루오로페닐)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]프로필카바메이트(제조예 17)(0.75 g, 1.5 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸 클로로포르메이트(0.156 g, 1.65 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10 ml)으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메탄(2 x 5 ml)으로 세척하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켜, 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.77 g).
Figure 112004045778728-pct00136
제조예 20
(1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필아민
Figure 112004045778728-pct00137
용액이 포화될 때까지 0℃에서 다이클로로메탄(10 ml) 및 메탄올(3 ml) 중의 3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필카바메이트(제조예 18)(0.77 g, 1.43 mmol)의 용액을 통해 염화수소 기체를 발포시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20분 후에 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(30ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수성 상을 다이클로로메탄(2 x 15 ml)으로써 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켜, 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.565 g).
Figure 112004045778728-pct00138
제조예 21
메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00139
용액이 포화될 때까지 0℃에서 다이클로로메탄(10ml) 및 메탄올(3 ml) 중의 메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(제조예 19)(0.75 g, 1.35 mmol)의 용액을 통해 염화수소 기체를 발포시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20분 후 에 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(30 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(20ml) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 다이클로로메탄(2 x 15 ml)으로써 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켜, 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.566 g).
Figure 112004045778728-pct00140
제조예 22
3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00141
에탄올(100 ml) 중의 3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트(제조예 12)(5.65 g, 9.93mmol), 암모늄 포르메이트(3.7 g, 58.7 mmol) 및 20% w/w 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(0.50 g)의 혼합물을 85℃로 가열하였다. 1시간 후, 암모늄 포르메이트(2.0 g, 17 mmol)를 추가로 첨가하 고, 추가 1시간 동안 60℃에서 가열을 계속하였다. 그 후, 냉각된 반응 혼합물을 Arbocel(등록상표)을 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.8로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(4.95 g).
Figure 112004045778728-pct00142
제조예 23
3급-부틸 (1S)-3-{3-엔도-[2-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00143
다이클로로메탄(50ml) 중에 용해된 3,3,3-트라이플루오로프로피온산(0.29 g, 2.26 mmol), 3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메 이트(제조예 22)(0.96 g, 2.0 mmol), 트라이에틸아민(0.6 ml, 4.31 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(0.43 g, 2.81 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.54 g, 2.82 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(30ml)으로 세척하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 30ml)으로써 추출하였다. 조합된 다이클로로메탄 추출물을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적으로)의 용매 혼합물로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(1.09 g).
Figure 112004045778728-pct00144
제조예 24
(1S)-3-{3-엔도-[2-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필아민
Figure 112004045778728-pct00145
용액이 포화될 때까지 0℃에서 다이클로로메탄(20ml) 및 메탄올(3 ml) 중의 3급-부틸 (1S)-3-{3-엔도-[2-메틸-5-(3,3,3-트라이플루오로프로판오일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-1-페닐프로필카바메이트(제조예 23)(1.05 g, 1. 78 mmol)의 용액을 통해 염화수소 기체를 발포시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 후에 2N 수산화나트륨 수용액(2 x 20ml)으로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켜, 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.80 g).
Figure 112004045778728-pct00146
제조예 25
메틸 3-엔도-(8-{(3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-페닐프로필}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00147
다이클로로메탄(20 ml) 중의 3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트(제조예 22)(0.96 g, 2.0 mmol) 및 트라이에틸아민(0.36ml, 2.59 mmol) 용액에 질소 하에서 실온에서 메틸 클로로포르메이트(0.18 ml, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20ml)으로 세척하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 층을 더 많은 다이클로로메탄(2 x 20ml)으로써 추출하였다. 조합된 다이클로로메탄 추출물을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트: 다이에틸아민(99:1, 체적비, 98:2, 그 후 97:3로 변함)의 용매 혼합물로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.96 g).
Figure 112004045778728-pct00148
제조예 26
메틸 3-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-페닐프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3- 일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00149
용액이 포화될 때까지 0℃에서 다이클로로메탄(20 ml) 및 메탄올(1 ml) 중의 메틸 3-엔도-(8-{(3S)-3-[(3급-부톡시카보닐) 아미노]-3-페닐프로필}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(제조예 25)(0.95 g, 1.77 mmol)의 용액을 통해 염화수소 기체를 발포시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 후에 2N 수산화나트륨 수용액(2 x 20ml)으로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켜, 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.75 g).
Figure 112004045778728-pct00150
제조예 27
3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이 트
Figure 112004045778728-pct00151
다이클로로메탄(5 ml) 중의 3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트(제조예 22)(0.5 g, 1.09 mmol) 및 트라이에틸아민(0.19ml, 1.36 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 아세틸 클로라이드(0.09 ml, 1.26 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(94:6:0.6, 체적비, 92:8:0.8, 그 후 90: 10: 0.6로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜, 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.51 g).
Figure 112004045778728-pct00152
제조예 28
(1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리 딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필아민
Figure 112004045778728-pct00153
용액이 포화될 때까지 0℃에서 다이클로로메탄(5 ml) 및 메탄올(0.5ml) 중의 3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-아세틸-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트(제조예 27)(0.50 g, 0.96 mmol)의 용액을 통해 염화수소 기체를 발포시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 후에 2N 수산화나트륨 수용액(2 x 5 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 증발시켜, 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.265 g).
Figure 112004045778728-pct00154
제조예 29
3급-부틸 3-엔도-[(3-나이트로-4-피리디닐)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00155
3급-부틸 3-아미노-엔도-8-아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8-카복실레이트(제조예 4)(3.0 g, 13.2mmol), 4-에톡시-3-나이트로피리딘 하이드로클로라이드(2.7 g, 13.2 mmol) 및 N-에틸-N,N-다이아이소프로필아민(1.89 g, 14.6 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논(5ml)에 용해시키고, 120℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150ml)로 희석하고, 물(3 x 50ml), 포화 나트륨 수소 카보네이트 수용액(50 ml) 및 염수(30ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발에 의해 제거하였다. 이 잔류물을 다이에틸 에테르로 연화시키고, 여과하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.5 g).
Figure 112004045778728-pct00156
제조예 30
1-엔도-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112004045778728-pct00157
3급-부틸 3-엔도-[(3-나이트로-4-피리디닐)아미노]-8-아자바이사이클로[3.2.1 옥탄-8-카복실레이트(제조예 29)(4.40 g, 12.6 mmol) 및 철 분말(2.11 g, 37.8 mmol)을 빙초산(50 ml)에 용해시키고, 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 그 후, 아세트산 무수물(8 ml)을 첨가하고, 혼합물을 140℃로 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 Arbocel(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 그 잔류물을 다이클로로메탄(200 ml) 및 물(200 ml) 사이에 분배시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액으로써 그 혼합물을 pH 9로 조정하였다. 다시 그 혼합물을 Arbocel(등록상표)의 패드를 통해 여과하고, 유기 상을 분리시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄(100 ml)으로써 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화시키고, 여과하고, 건조시켜(MgSO4), 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(3.27 g).
Figure 112004045778728-pct00158
제조예 31
1-엔도-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112004045778728-pct00159
에탄올(20ml) 중의 1-엔도-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(제조예 30)(2.47 g, 8.7 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(1.78 g, 10.4 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(0.33 g, 8.7 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. -70℃에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 40℃로 가온시킨 후, -70℃로 재냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(0.33 g, 8.7 mmol)를 추가로 첨가하였다. -70℃에서 추가적으로 1시간 후에, 물(10ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 에탄올을 감압하에서 증발시키고, 수성 잔류물을 다이클로로메탄(3 x 25ml)으로써 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올:다이에틸아민(100:0:2, 체적비, 98:2:2, 그 후 95:5:2로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜, 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(2.23 g).
Figure 112004045778728-pct00160
제조예 32
1-엔도-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112004045778728-pct00161
1-엔도-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(제조예 31)(2.23 g, 5.89 mmol)을 6N 수성 염산(30 ml)에 용해시키고, 환류 하에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 pH 10으로 조정하고, 다이클로로메탄(2 x 50 ml)으로써 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:다이에틸아민(100:0:0.5, 체적비, 93:7:1로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(1.47 g).
Figure 112004045778728-pct00162
제조예 33
3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00163
다이클로로메탄(12 ml) 중에 용해된 1-엔도-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H이미다조[4,5-c]피리딘(제조예 32)(0.8 g, 2.37 mmol) 및 3급-부틸 (1S)-3-옥소-1-페닐프로필카바메이트(W00039125)(0.711 g, 2.85 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 실온에서 아세트산(0.14 g, 2.37 mmol)를 첨가하였다. 그 후,나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.60 g, 2.85 mmol)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 반응을 유지시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50ml) 및 다이클로로메탄(50ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 세척하였다(50 ml). 조합된 유기 상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(99:1:0.1, 체적비, 90:10:1로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(1.17 g).
Figure 112004045778728-pct00164
제조예 34
3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00165
에탄올(25ml) 중의 3급-부틸(1S)-3-[3-엔도-(5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트(제조예 33)(1.15 g, 2.02mmol), 암모늄 포르메이트(0.63 g, 10.1 mmol) 및 20% w/w 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(0.15 g)의 혼합물을 60℃로 가열하였다. 1시간 후, 암모늄 포르메이트(0.63 g, 10.1 mmol)를 추가로 첨가하고, 추가 1시간 동안 60℃에서 가열을 계속하였다. 이 공정을 3회 반복하였다. 그 후, 냉각된 반응 혼합물을 Arbocel(등록상표)을 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(100 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ml) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(30ml)로 세척하였다. 유기 층 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로 메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(99:1:0.1, 93:7:1로 변함)의 용매 구배로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0. 85 g).
Figure 112004045778728-pct00166
제조예 35
메틸 1-엔도-(8-{(3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-페닐프로필}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00167
다이클로로메탄(4 ml) 중의 3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-페닐프로필카바메이트(제조예 34)(0.44 g, 0.92 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 메틸 클로로포르메이트(0.078ml, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10ml)으로 세척하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 층을 더 많은 다이클로로메탄(2 x 10ml)으로써 추출하였 다. 조합된 다이클로로메탄 추출물을 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(99:1:0.1, 93:7:1로 변함)의 용매 혼합물로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.51 g).
Figure 112004045778728-pct00168
제조예 36
메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-페닐프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 트라이하이드로클로라이드
Figure 112004045778728-pct00169
용액이 포화될 때까지 0℃에서 다이클로로메탄(10 ml) 및 메탄올(1 ml) 중의 메틸 1-엔도-(8-{(3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-페닐프로필}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(제조예 35)(0.5 g, 0.93 mmol)의 용액을 통해 염화수소 기체를 발포시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 한시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄(10 ml) 중에 현탁시켰다. 이 공정을 3회 반복하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.512 g).
Figure 112004045778728-pct00170
제조예 37
3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00171
다이클로로메탄(25ml) 중에 용해된 1-엔도-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H이미다조[4,5-c]피리딘(제조예 32)(2.16 g, 6.4 mmol) 및 3급-부틸 (1S)-1-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로필카바메이트(제조예 15)(2.06 g, 7.7 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에서 실온에서 아세트산(0.39 g, 6.4 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드 라이드(1.63 g, 7.7 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 반응을 유지시켰다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ml) 및 다이클로로메탄(50ml) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 다이클로로메탄(50ml)으로 세척하였다. 조합된 유기 상을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(99:1:0.1, 체적비, 96:4:0.4로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(2.56 g).
Figure 112004045778728-pct00172
제조예 38
3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00173
에탄올(35 ml) 중의 3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(5-벤질-2-메틸-4,5,6,7-테트 라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필카바메이트(제조예 37)(2.55 g, 4.34mmol), 암모늄 포르메이트(2.73 g, 43.4 mmol) 및 20% w/w 탄소상 팔라듐 하이드록사이드(0.25 g)의 혼합물을 60℃로 가열하였다. 1시간 후, 암모늄 포르메이트(0.63 g, 10.1 mmol)를 추가로 첨가하고, 추가적으로 2시간 동안 60℃에서 가열을 계속하였다. 그 후, 냉각된 반응 혼합물을 Arbocel(등록상표)을 통해 여과하고, 여과액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄(100 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(50ml) 사이에 분배시키고, 유기 상을 분리시키고, 물(30ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(99:1:0.1, 93:7:1로 변함)의 용매 구배로서 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(1.50 g).
Figure 112004045778728-pct00174
제조예 39
메틸 1-엔도-(8-{(3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-(3-플루오로페닐)프로필}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조 [4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00175
다이클로로메탄(10ml) 중의 3급-부틸 (1S)-3-[3-엔도-(2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-1-(3-플루오로페닐)프로필카바메이트(제조예 38)(0.80 g, 1.60 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 메틸 클로로포르메이트(0.167 g, 1.76 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10ml)으로 세척하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 층을 더 많은 다이클로로메탄(2 x 10ml)으로써 추출하였다. 조합된 다이클로로메탄 추출물을 건조시키고(MgS04), 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메탄:메탄올:농축 수성 암모니아(99:1:0.1, 93:7:1로 변함)의 용매 혼합물로써 용리하는 실리카 겔상의 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 증발시켜 백색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.84 g).
Figure 112004045778728-pct00176
제조예 40
메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 트라이하이드로클로라이드
Figure 112004045778728-pct00177
0℃에서 용액이 포화될 때까지 다이클로로메탄(15 ml) 중의 메틸 1-엔도-(8-{(3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-(3-플루오로페닐)프로필}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(제조예 39)(0.83 g, 1.50 mmol)의 용액을 통해 염화수소 기체를 발포시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 한시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄(10ml)에 현탁시켰다. 이 공정을 3회 반복하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(0.82 g).
Figure 112004045778728-pct00178
제조예 41
에틸 (3S)-3-(아세트아미도)-3-(3-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure 112004045778728-pct00179
다이클로로메탄(200ml) 중의 에틸 (3S)-3-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로파노에이트(W099/31099, 반응식 3 페이지 97)(25.2g, 102 mmol)의 차거운(0℃) 용액에 다이클로로메탄(50ml) 중의 아세틸 클로라이드(7.9ml, 111 mmol)를 적가하였다. 반응을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 물(100ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 N 염산으로써 pH 1로 조정하고, 유기 층을 분리시켰다. 다이클로로메탄 층을 포화 탄산수소나트륨 용액(50 ml), 물(50ml)로 세척한 후, 건조시켰다(MgS04). 용매를 감압하에서 증발시켜 두꺼운 오일을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 다이에틸 에테르로써 용리함)로 정제하여, 투명한 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(25.1 g).
Figure 112004045778728-pct00180
제조예 42
N-[(1S)-1-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]아세트아마이드
Figure 112004045778728-pct00181
THF(20ml) 중의 에틸 (3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로파노에이트(2.5 g, 9.9 mmol) 및 나트륨 보로하이드라이드(0.76 g, 20 mmol)의 교반된 현 탁액을 50℃에서 질소 분위기 하에서 가열하였다. 그 후, 메탄올(1.8 ml)을 조심스럽게 적가하고, 반응 혼합물을 환류 하에서 한시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 물(10 ml) 및 수산화나트륨 수용액(4ml 물 중의 1.5 g NaOH)을 조심스럽게 적가하였다. 그 용액을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로써 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 증발시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.08 g).
Figure 112004045778728-pct00182
제조예 43
N-[(1S)-1-(3-플루오로페닐)-3-옥소프로필]아세트아마이드
Figure 112004045778728-pct00183
다이클로로메탄(240ml) 중의 N-[(1S)-1-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]아세트아마이드(25 g, 118mmol), DMSO(16.5ml, 233 mmol) 및 트라이에틸아민(33ml, 237 mmol)의 교반된 차거운(0℃) 용액에 피리딘 황 트라이옥사이드 착체(37.7 g, 237 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 2시간 교반 후에, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 직접 실리카 겔 컬럼에 가했다. 에틸 아세테이트:다이클로로메탄(50:50, 체적으로)로써 출발한 후, 에틸 아세테이트:다이클로로메탄(80:20, 체적으로)으로, 최종적으로는 에틸 아세테이트로 구배 시스템을 사용하여 용출하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하고 방치시켜 고화시켰다 (13.9 g).
Figure 112004045778728-pct00184
제조예 44
엔도-8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아민
Figure 112004045778728-pct00185
엔도-8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아민 다이하이드로클로라이드 헤미하이드레이트(100g, 0.34mol)를 물(300ml) 및 에틸 아세테이트(500ml)에 용해시켰다. 수성 층을 10M 수산화나트륨(70ml)의 첨가에 의해 pH 10으로 조정하고, 5℃ 발열시켰다. 반응을 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 그 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(500ml)로 세척하였다. 유기 층을 조합하고, 물(300ml)로 세척하고, 감압하에서 농축시켜, 소량의 에틸 아세테이트를 함유하는 담황색 오일을 수득하였다(64.9g, 90% 수율).
Figure 112004045778728-pct00186
제조예 45
엔도-8-벤질-N-(3-나이트로-4-피리딜)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아민
Figure 112004045778728-pct00187
질소 블랭켓 하에서 주변 온도에서 4-에톡시-3-나이트로피리딘 하이드로클로라이드 염(135.3g, 0.661mol)을 3급-아밀알콜(390ml)에 슬러리화시켰다. 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(192.1g, 1.26 mol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 3급-아밀알콜(260ml) 중의 제조예 44의 표제 화합물(130g, 0.601 mol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 가열하여 4.5시간 동안 환류시켰다. 그 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 생성된 두꺼운 황색 슬러리를 주변 온도에서 12시간 동안 교반하고, 추가로 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과해 내고, 감압하, 50℃의 오븐에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다(132.8g, 91% 수율).
Figure 112004045778728-pct00188
제조예 46
N-4-(엔도-8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-3,4-다이아민
Figure 112004045778728-pct00189
제조예 45의 표제 화합물(150.0g, 0.123 mol)을 메탄올(750ml)에서 슬러리화시켰다. 10 중량%의 5% 탄소 상 팔라듐(15.0g)을 첨가하였다. 그 혼합물을 50psi 에서의 수소 분위기 하에서, 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 샘플을 취하고 tlc로 분석하여, 반응이 완결되었음을 확인하였다. 반응을 ArbocelTM(여과 기구)를 통해 여과하고, 필터 패드를 메탄올(750ml)로 세척하였다. 메탄올을 감압하에서 증발시키고, 에틸 아세테이트(1.5L)로 대체하여, 총 체적이 300ml 에틸 아세테이트가 되게 하였다. 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안, 추가로 0℃에서 1시간 동안 과립화시켰다. 고체를 여과해 내고, 에틸 아세테이트(75ml)로 세척하고, 감압하, 50℃의 오븐에서 밤새 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(105.6g, 78%).
Figure 112004045778728-pct00190
제조예 47
1-(엔도-8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure 112004045778728-pct00191
제조예 46의 표제 화합물(32.0g, 0.103 mol)을 주변 온도에서 질소 블랭켓 하에서 톨루엔(96ml)에 슬러리화시켰다. 아세트산 무수물(64ml) 및 아세트산(160mol)을 첨가하고, 10℃ 발열시켰다. 혼합물을 가열하여 밤새 환류시켰다. 샘플을 취하고 tlc로 분석하여, 반응이 완결되었음을 확인하였다. 반응 용액을 주변 온도로 냉각시켰다. 아세트산 및 톨루엔을 감압하에서 제거하여, 갈색 오일을 수득하였다. 그 오일을 다이클로로메탄(320ml) 및 물(160mol)에 용해시켜, 2 상 용액을 제공하였다. 수성 층을 10M 수산화나트륨의 첨가에 의해 pH 10으로 조정하였다. 그 층을 분리하고, 수성 층을 다이클로로메탄(160ml)으로 세척하였다. 유기물을 조합하고, 물(240ml)로 세척하고, 감압하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(320ml)로 대체하여, 약 96ml 에틸 아세테이트가 되게 하였다. 생성된 슬러리를 0℃에서 15분간 과립화시켰다. 헵탄(96ml)을 첨가하고, 및 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 과립화시켰다. 베이지색 고체를 여과에 의해 수집하고, 1:1 에틸 아세테이트/헵탄(32ml)으로 세척하고, 감압하, 50℃의 오븐에서 밤새 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다(30g, 88%).
Figure 112004045778728-pct00192
제조예 48
메틸 1-(엔도-8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00193
주변 온도에서 질소 블랭켓 하에서 제조예 47의 표제 화합물(59.0g, 0.177 mol)을 에탄올(280mol) 및 물(15ml)에 슬러리화시켰다. 그 혼합물을 -70℃로 냉각 시켰다. -50℃ 미만의 온도를 유지하면서 메틸 클로로포르메이트(16.5ml, 0.213 mol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 -70℃로 냉각시키고, 45분간 교반하였다. 15분에 걸쳐 리튬 보로하이드라이드를 테트라하이드로푸란(107ml, 0.213 mol) 중의 2M 용액으로서 첨가하고, -40℃ 미만으로 유지시켰다. 샘플을 취하고 tlc로 분석하여, 반응이 완결되었음을 확인하였다. 혼합물을 -20℃로 가온시켰다. 이 시간 동안 기체 방출이 관찰되었다. 물(295 ml)을 첨가하여 혼합물을 주변 온도로 가온시키고, 15분간 교반하였다. 다이클로로메탄(590ml)을 첨가하고, 생성된 2-상 용액을 분리시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄(295ml)으로써 재추출하였다. 유기물을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드용액(148ml)으로 세척하였다. 다이클로로메탄을 감압하에서 제거하고, 에틸 아세테이트(590ml)로 대체하여, 총 체적이 118ml 에틸 아세테이트가 되게 하였다. 생성된 슬러리를 주변 온도에서 1.5시간 동안, 그 후 추가로 0℃에서 1시간 동안 과립화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(30ml)로 세척하고, 감압하, 50℃의 오븐에서 밤새 건조시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(61.6g, 89%).
Figure 112004045778728-pct00194
제조예 49
메틸 1-(엔도-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다졸[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00195
주변 온도에서 제조예 48의 표제 화합물(161.7g, 0.412 mol)을 메탄올(1.62L)에서 슬러리화시켰다. 10중량%의 5% 탄소 상 팔라듐(16.2g)을 첨가하였다. 혼합물을 50psi의 수소 분위기 하에서 50℃에서 밤새 교반하였다. 샘플을 취하여 tlc로 분석하여, 반응이 완결되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 ArbocelTM(여과 기구)를 통해 여과하고, 필터 패드를 메탄올(1.0L)로 세척하였다. 메탄올을 감압하에서 제거하고, 에틸 아세테이트(1.62L)로 대체한 후, 건조 상태로 농축시켜, 담황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(118.6g, 95%).
Figure 112004045778728-pct00196
제조예 50
에틸 (S)-3-[벤질록시카보닐)아미노]-3-(3-플루오로페닐)프로파노에이트
Figure 112004045778728-pct00197
주변 온도에서 에틸 (S)-3-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드(1.0kg, 4.04 mol)를 에틸 아세테이트(5.0L)에 슬러리화시켰다. 포화 탄산나트륨 용액(5.0L) 및 물(5.0L)을 첨가하였다. 생성된 2-상 용액을 10℃로 냉각시켰다. 20℃ 미만의 온도를 유지하면서 벤질클로로포르메이트(605 mol, 1.05 mol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 20분간 교반하였다. 샘플을 취하여 HPLC로 분석하여, 반응이 완결되었음을 확인하였다. 수성 층을 포화 탄산나트륨의 첨가에 의해 pH 9로 조정하였다. 그 상들을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(5.0L)로써 추가로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 물(5.0L)로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 제거하여, 백색 왁스성 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.39kg, 100%).
Figure 112004045778728-pct00198
제조예 51
벤질 (S)-1-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00199
주변 온도에서 질소 블랭켓 하에서 제조예 50의 표제 화합물(13.95g, 0.404 mol)을 테트라하이드로푸란(98ml)에 용해시켰다. 나트륨 보로하이드라이드를 첨가하고, 10℃ 발열시켰다. 반응을 50℃로 가열하고, 50℃의 온도를 유지하면서 5분에 걸쳐 메탄올(3.3ml, 0.0808 mol)을 첨가하였다. 일부 기체 방출 및 발포가 관찰되었다. 반응을 가열하여 1.5시간 동안 환류시켰다. 샘플을 취하여 HPLC로 분석하여, 반응이 완결되었음을 확인하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시켰다. 2M 수산화나트륨(98ml)을 첨가하고, 생성된 2-상 용액을 15분간 교반시켰다. 그 상들을 분리시켰다. 수성 층을 테트라하이드로푸란(50ml)으로써 추가로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(70ml)으로 세척하였다. 테트라하이드로푸란을 감압하에서 제거하고, 에틸 아세테이트(70ml)로 대체하였다. 에틸 아세테이트 용액을 감압하에서 건조상태로 농축시켜, 잔존 물을 모두 공비적으로 제거하였다. 백색 왁스성 고체로서 표제 화합물을 단리하였다.
Figure 112004045778728-pct00200
제조예 52
벤질 (S)-1-(3-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필카바메이트
Figure 112004045778728-pct00201
주변 온도에서 질소 블랭켓 하에서 제조예 51의 표제 화합물(165.0g, 0.72 mol)을 에틸 아세테이트(1.65L)에 용해시켰다. 물(803ml), 나트륨 바이카보네이트(175g, 2.10mol), TEMPO(1.13g, 0.0072 mol) 및 나트륨 브로마이드(76.1g, 0.74 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 나트륨 하이포클로라이트 용액(1.62M, 469ml, 0.76 mol)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 2-상 혼합물을 20분간 교반하였다. 샘플을 취하여 tlc로 분석하여, 반응이 완결되었음을 확인하였다. 그 상들을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(401ml)로써 추가로 추출하였다. 유기물을 조합하고, 10중량% 칼륨 수소 설페이트 용액(803ml)으로, 그 후 10중량% 나트륨 티오설페이트 용액(401ml) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(401ml)으로 세척하였다. 칼륨 수소 설페이트 세척 도중에 발포 및 기체 방출이 관찰되었다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 제거하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(139.3g, 89%).
Figure 112004045778728-pct00202
제조예 53
메틸 1-(엔도-8-{(3S)-3-[벤질록시카보닐)아미노]-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00203
주변 온도에서 질소 블랭켓 하에서 제조예 49의 표제 화합물(3.20g, 0.0105 mol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(3.35g, 0.0158 mol)를 에틸 아세테이트(35ml)에 슬러리화시켰다. 제조예 52의 표제 화합물(3.48g, 0.0116 mol)을 15분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(7ml) 중의 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 샘플을 취하여 tlc로 분석하여, 반응이 완결되었음을 확인하였다. 2M 수산화나트륨(14ml)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 2-상 용액의 수성 층을 10M 수산화나트륨(7.5ml)의 첨가에 의해 pH 10으로 조정하고, 그 상들을 분리시켰다. 유기 층을 물(17.5ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 감압하에서 제거하 여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(5.3g, 77%).
Figure 112004045778728-pct00204
제조예 54
메틸 1-{엔도-8-[(3S)-3-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조-[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트
Figure 112004045778728-pct00205
제조예 53의 표제 화합물을 메탄올(26.5ml)에 용해시켰다. 10중량% 팔라듐 하이드록사이드(0.53g)를 첨가하였다. 주변 온도에서 4시간 동안 그 혼합물을 50psi의 수소 분위기 하에서 교반하였다. 샘플을 취하여 tlc로 분석하여, 반응이 완결되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 ArbocelTM(여과 기구)를 통해 여과하고, 필터 패드를 메탄올(26.5ml)로 세척하였다. 메탄올을 감압하에서 증발시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(3.81g, 93%).
Figure 112004045778728-pct00206
생물학적 활성
HIV 외피(envelope) 단백질(gp 120)이 CCR5 수용체에 결합하는 것을 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력을 EP 1 118 858 A2의 실시예 1에 기술된 절차에 의해 측정하였다. 이 분석에서 화학식 I의 화합물은 강력한 활성(나노몰(nM) IC50 값)을 보였다.
특히, 이 분석에서, 실시예 9 및 30의 화합물은 모두 7 nM의 IC50 값을 갖고; 실시예 17의 화합물은 15 nM의 IC50 값을 갖고; 실시예 33의 화합물은 23 nM의 IC50 값을 갖고; 실시예 44의 화합물은 14 nM의 IC50 값을 가졌다.
분말 X-선 회절(PXRD) 데이터
메틸 1-{엔도-8-[(3S)-3-아세트아미도-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 모노하이드레이트
0.02의 단계 크기를 갖는 2θ각 범위 2-55°에 대하여 지멘스 D5000 회절분석계(S = 1.54178A)를 사용하여, 실시예 44의 화합물과 동일한 방식으로 제조된 표제 화합물에 대한 PXRD 패턴을 수득하였다. 매 단계에서 각각 5초 동안 데이터를 수집하였다. 규소 분말(15 중량%)을 내부 참고 기준으로서 사용하여 피크 위치를 측정하였다(표 1).
Figure 112004045778728-pct00207
실시예 44 및 45의 화합물 모두에 대한 PXRD 패턴은 상기 PXRD 데이터와 일치한다.
실시예 46-49
2-쎄타 각도 및 상대적 강도를 포함하는 PXRD 패턴 시뮬레이션을 세리우스2 회절-결정 모듈을 사용하여 단 결정 구조로부터 계산하였다. 시뮬레이션 파라미터는 다음과 같다:
파장 = 1.54178Å
편광 인자 = 0.5
결정 크기 = 500 x 500 x 500Å
로젠츠 피크 모양(Lorentzian Peak Shape)
시뮬레이션된 PXRD 패턴의 주 피크(2-쎄타 각으로)를 표 2 내지 5에 열거한 다.
Figure 112004045778728-pct00208
Figure 112004045778728-pct00209
Figure 112004045778728-pct00210
Figure 112004045778728-pct00211

Claims (37)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물:
    화학식 I
    Figure 112006052252185-pct00212
    상기 식에서,
    X 및 Y가 CH2 및 NR4에서 선택되고, 이때 X 및 Y 중 하나는 CH2이고, 다른 하나는 NR4이고;
    R1 및 R4가 독립적으로 R5; COR5; C02R5; CONR6R7; S02R5; 또는 (C1-6 알킬렌)페닐이며, 여기서 페닐은 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, 할로겐, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, C02R7 또는 CONR6R7에서 선택되는 0 내지 3개의 원자 또는 기에 의해 치환되고;
    R2가 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, 할로겐, CF3, OH, CN, NR6R7, CO2R7 또는 CONR6R7에서 선택되는 0 내지 3개의 원자 또는 기에 의해 치환되는 페닐이고;
    R3이 0 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-4 알킬이고;
    R5가 C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알카이닐; C3-7 사이클로알킬; 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 4 내지 7원 포화 헤테로사이클이며; 상기 알킬, 알케닐, 알카이닐 및 사이클로알킬은 옥소, 할로겐, CF3, OR7, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 또는 CONR6R7에서 선택되는 0 내지 3개의 원자 또는 기에 의해 치환되고; 상기 헤테로사이클은 N, O 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 상기 헤테로사이클은 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, 할로겐, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, C02R7 또는 CONR6R7에서 선택되는 0 내지 3개의 원자 또는 기에 의해 치환되고;
    R6이 H; C1-6 알킬; C2-6 알케닐; C2-6 알카이닐; C3-7 사이클로알킬; 5 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 4 내지 7원 포화 헤테로사이클이며; 상기 알킬, 알케닐, 알카이닐 및 사이클로알킬은 옥소, 할로겐, CF3, OR7, CN, COR7 또는 CO2R7에서 선택되는 0 내지 3개의 원자 또는 기에 의해 치환되고; 상기 헤테로사이클은 N, O 또는 S에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고; 상기 헤테로사이클은 C1-6 알킬, C1-6 알킬카보닐, C1-6 알콕시, C1-6 알콕시카보닐, 할로겐, CF3, OH, CN, COR7 또는 C02R7에서 선택되는 0 내지 3개의 원자 또는 기에 의해 치환되고;
    R7이 H 또는 C1-6 알킬이고;
    또는, R6 및 R7이 모두 동일한 N 원자에 부착되는 경우, NR6R7은 또한 O, N 또는 S에서 선택되는 0 내지 2개의 부가적 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 헤테로사이클일 수 있다(단, R2가 3-플루오로페닐이고, R3가 메틸이고, Y가 CH2 이고, X가 NCOR5이고, R5가 CF3로 치환되거나 치환되지 않는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬인 경우, R1은 COC1-6 알킬이 아니다).
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 CH2, NC1-4 알킬, NCH2페닐, 0 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 NCOC1-4 알킬, NC02C1-4 알킬 또는 NSO2C1-2 알킬인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X가 CH2, 0 또는 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 NCOC1-2 알킬 또는 NCO2C1-4 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X가 CH2, NCOC1-2 알킬 또는 NCO2C1-2 알킬인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Y가 CH2, NC1-6 알킬, N(C1-6 알킬렌)페닐, 0 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 NCOC1-6 알킬, NCO2C1-6 알킬 또는 NSO2C1-6 알킬인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Y가 CH2, NC1-4 알킬, N(C1-4 알킬렌)페닐, 0 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 NCOC1-4 알킬, NCO2C1-4 알킬 또는 NSO2C1-4 알킬인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Y가 CH2, NC1-4 알킬, NCH2페닐, 0 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 NCOC1-4 알킬, NCO2C1-4 알킬 또는 NSO2C1-2 알킬인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Y가 CH2, NCOC1-2 알킬 또는 NCO2C1-2 알킬인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1이 COR5 또는 C02R5이고, 여기서 R5는 0 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 C3-7 사이클로알킬, 0 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-6 알콕시, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 포화 헤테로사이클인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1이 COR5 또는 C02R5이고, 여기서 R5는 0 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-4 알킬, 0 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 C3-5 사이클로알킬, 또는 N, O 또는 S를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1이 COR5 또는 C02R5이고, 여기서 R5는 0 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬, 또는 O를 함유하는 5 또는 6원 포화 헤테로사이클인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1이 COC1-2 알킬 또는 C02C1-2 알킬인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R2가 0 내지 3개의 불소 원자에 의해 치환되는 페닐인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R2가 0 또는 1개의 불소 원자에 의해 치환되는 페닐인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R2가 모노불소-치환 페닐인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C1-4 알킬인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화합물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 화학식 VII, IX, XI 또는 XIX의 화합물:
    Figure 112007002601910-pct00213
    Figure 112007002601910-pct00214
    Figure 112007002601910-pct00215
    화학식 XIX
    Figure 112007002601910-pct00216
    상기 식에서,
    X, Y 및 R3은 제 1 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Pg는 t-부톡시카보닐기 또는 벤질기이다.
  26. 화학식 II, IV, V, VI, XVII, XXII, XXIV, XXV 또는 XXVI의 화합물:
    화학식 II
    Figure 112007002601910-pct00217
    Figure 112007002601910-pct00218
    Figure 112007002601910-pct00219
    Figure 112007002601910-pct00220
    화학식 XVII
    Figure 112007002601910-pct00221
    화학식 XXII
    Figure 112007002601910-pct00222
    Figure 112007002601910-pct00223
    Figure 112007002601910-pct00224
    Figure 112007002601910-pct00225
    상기 식에서,
    X, Y, R1, R2 및 R3은 제 1 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Pg는 t-부톡시카보닐기 또는 벤질기이다.
  27. 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
  28. 메틸 1-엔도-{8-[(3S)-3-(아세틸아미노)-3-(3-플루오로페닐)프로필]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일}-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 (R,R)-타르트레이트.
  29. HIV, HIV에 유전학적으로 관련된 리트로바이러스 감염, AIDS, 다중 경화증, 류마티스성 관절염, 및 이식 거부반응으로 구성된 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한,
    하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제17항, 제27항 및 제28항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 수화물을 포함하는 약학 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    하나 이상의 추가적 치료제를 포함하는 약학 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    추가적 치료제가 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제, 또는 HIV 역전사효소(reverse transcriptase) 억제제, 또는 HIV 프로테아제 억제제 및 HIV 역전사효소 억제제를 포함하는 약학 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    하나 이상의 HIV 역전사효소 억제제가 비(非)뉴클레오시드 역전사효소 억제제 및 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소 억제제 부류로부터 선택된 약학 조성물.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
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