KR20200096560A - 낭포성 섬유증 막관통 조절 인자의 제조 방법 - Google Patents

낭포성 섬유증 막관통 조절 인자의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20200096560A
KR20200096560A KR1020207018533A KR20207018533A KR20200096560A KR 20200096560 A KR20200096560 A KR 20200096560A KR 1020207018533 A KR1020207018533 A KR 1020207018533A KR 20207018533 A KR20207018533 A KR 20207018533A KR 20200096560 A KR20200096560 A KR 20200096560A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
methyl
conversion
carried out
charged
Prior art date
Application number
KR1020207018533A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102720000B1 (ko
Inventor
베레니체 레메르시에르 레반도프스키
로버트 루이스
애덤 루커
애덤 모건
스테파니 로퍼
마이클 라이언
후안 가브리엘 솔소나 로카베르트
네이선 와일드
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20200096560A publication Critical patent/KR20200096560A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102720000B1 publication Critical patent/KR102720000B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/43—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/34—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
    • C07C37/0555—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group being esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/16—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms by condensation involving hydroxy groups of phenols or alcohols or the ether or mineral ester group derived therefrom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
    • C07C39/06—Alkylated phenols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C07C39/16—Bis-(hydroxyphenyl) alkanes; Tris-(hydroxyphenyl)alkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/26—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms
    • C07C39/27—Halogenated derivatives monocyclic monohydroxylic containing halogen bound to ring carbon atoms all halogen atoms being bound to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/02—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from phosgene or haloformates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/06—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from organic carbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/96—Esters of carbonic or haloformic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)

Abstract

본 개시내용은 CFTR 조절제로서 사용하기 위한 화합물의 합성 방법을 제공한다.

Description

낭포성 섬유증 막관통 조절 인자의 제조 방법
본원은 2017년 12월 1일에 출원된 유럽 가출원 번호 17382829.4를 우선권으로 주장하며, 상기 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
본 개시내용은 낭포성 섬유증 막관통 전도 조절인자 (CFTR) 매개된 질환 예컨대 낭포성 섬유증을 치료하는데 유용한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
낭포성 섬유증 (CF)은 미국에서 대략 30,000명의 소아 및 성인 및 유럽에서 대략 30,000명의 소아 및 성인에게 이환되어 있는 열성 유전적 질환이다. CF의 치료에서의 진전에도불구하고, 치료법은 없다.
CF는 다양한 조직에 있어서 염 및 물 흡수 그리고 분비의 조절에서의 보조를 담당하는 상피 클로라이드 이온 통로를 인코딩하는 CFTR 유전자에서의 돌연변이에 의해 야기된다. CFTR 채널 개방의 개연성을 증가시키는, 강화제로서 알려진, 소분자 약물은 CF를 치료하는 하나의 가능한 치료적 전략을 대표한다.
구체적으로, CFTR은, 흡수성 및 분비성 상피 세포를 비롯한 다양한 세포 유형에서 발현되는 cAMP/ATP-매개된 음이온 통로이고, 여기에서 막을 거쳐 음이온 유동 뿐만 아니라 다른 이온 통로 및 단백질의 활성을 조절한다. 상피 세포에서, CFTR의 정상적인 기능은 호흡 및 소화 조직을 비롯한 신체 전반에 걸쳐 전해질 수송의 유지에 중요하다. CFTR은 6개의 막관통 나선 및 뉴클레오타이드 결합 도메인을 각각 함유하는 막관통 도메인의 연쇄 반복으로 만들어지는 단백질을 인코딩하는 대략 1480개의 아미노산으로 구성된다. 2개의 막관통 도메인은 채널 활성 및 세포 이동조절을 조절하는 다중 인산화 부위를 가진 큰 극성 조절 (R)-도메인에 의해 연결된다.
CFTR을 인코딩하는 유전자는 확인 및 서열분석되어 왔다 (참고 Gregory, R. J. 등 (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. 등 (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. 등 (1989) Science 245:1066-1073). 이러한 유전자에서의 결함은, 인간에 있어서 가장 흔한 치명적 유전적 질환인, CF를 초래하는 CFTR에서의 돌연변이를 야기시킨다. CF는 미국에서 2,500명의 영아당 대략 한명에 영향을 준다. 일반적인 미국 모집단 내에서, 최대 1천 만명의 사람은 명백한 부작용 없이 결함있는 유전자의 단일 카피를 보유한다. 그에 반해서, CF 연관 유전자의 2개 카피를 가진 개체는 만성 폐 질환을 비롯하여 CF의 쇠약하게 하는 및 치명적인 효과로 고통받는다.
CF를 가진 환자에 있어서, 호흡 상피에서 내인성으로 발현된 CFTR내 돌연변이는 이온 및 유체 수송에서 불균형을 야기하는 감소된 정단 음이온 분비로 이어진다. 결과로 발생된 음이온 수송의 감소는 폐에서 증진된 점액 축적 그리고 CF 환자에 있어서 궁극적으로 사망을 야기하는 동반 미생물 감염에 기여한다. 호흡 질환 외에, CF 환자는 전형적으로 위장 문제, 및 치료하지 않고 방치하면 사망을 초래하는 췌장 기능부전으로 고통받는다. 또한, CF를 가진 남성의 다수는 불임이고 CF를 가진 여성 중에서 가임성이 감소된다. CF 연관 유전자의 2개 카피의 심각한 효과에 대조적으로, CF 연관 유전자의 단일 카피를 가진 개체는 설사에서 발생하는 탈수 및 콜레라에 증가된 저항을 나타낸다- 아마 모집단 내에서 CF 유전자의 상대적으로 높은 빈도를 설명한다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석은 다양한 질환-유발 돌연변이를 드러내 왔다 (Cutting, G. R. 등 (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. 등 (1990) Cell 61:863:870; 및 Kerem, B-S. 등 (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S 등 (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). 현재까지, CF 유전자에서 1000개 초과의 질환-유발 돌연변이가 확인되어 왔다 (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). 가장 보편적인 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 508번째 위치에서의 페닐알라닌 결실이고 통상적으로 △F508-CFTR로서 지칭된다. 이러한 돌연변이는 CF의 사례의 대략 70%에서 차지한다.
ΔF508-CFTR내 잔기 508의 결실은 발생기 단백질의 정확한 폴딩을 방지한다. 이것은 돌연변이체 단백질이 소포체를 빠져나가 원형질막으로 이동조절하는 것을 못하게 하는 결과를 초래한다. 그 결과, 막에 존재하는 채널의 수는 야생형 CFTR을 발현시키는 세포에서 관측된 것보다 훨씬 더 적다. 손상된 이동조절 외에, 상기 돌연변이는 결함있는 채널 게이팅을 초래한다. 함께, 막에서의 채널 수 감소 및 결함있는 게이팅은 상피에 걸쳐 감소된 음이온 수송으로 이어지고, 결함있는 이온 및 유체 수송으로 이어진다. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). 그러나, 연구는 막에서 ΔF508-CFTR의 감소된 수가 야생형 CFTR보다 적음에도 불구하고 기능적임을 밝혀냈다. (Dalemans 등 (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning 등, 상동; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). ΔF508-CFTR 외에, 결함있는 이동조절, 합성, 및/또는 채널 게이팅을 초래하는 CFTR에서의 다른 질환-유발 돌연변이는 음이온 분비를 변경시키기 위해 그리고 질환 진행 및/또는 중증도를 조정하기 위해 상향조절 또는 하향조절될 수 있다.
CFTR 활성을 조절하고 양호한 흡수, 분포, 대사, 및/또는 배출 (ADME) 특성을 보유하는 화합물의 제조 방법이 필요하다. 화학명 N-(2,4-디-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드 및 브랜드명 Kalydeco®로 알려진 이바카프토는 CFTR 강화제이고 CF의 치료를 위하여 미국 식품 의약품국 (U.S. FDA)에 의해 승인된다. 이바카프토는 또한 Symdeko®의 활성 약제학적 성분들 중 하나로, 특정 CFTR 돌연변이를 가진 환자 치료를 위하여 2018년 2월 U.S. FDA에 의해 승인되었다. 이바카프토는 또한 Ⅲ상 임상시험 (이바카프토/테자카프토/VX-659 및 이바카프토/테자카프토/VX-445)에서 현재 시험중인 CF에 대한 삼중 조합 접근법의 성분들 중 하나이다. 이바카프토의 유익한 활성에도 불구하고, 포유동물의 세포막에서 CFTR의 활성을 조절하는데 사용될 수 있는 CFTR 활성 조절제 및 이의 조성물이 계속해서 필요하다.
화학명 N-(2-(tert-부틸)-5-하이드록시-4-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드로 알려진 이바카프토의 중수소화된 형태는 또한 CFTR 강화제로서 작용한다. 이러한 이바카프토의 중수소화된 유도체는 이바카프토보다 더욱 느리게 대사작용하여, 신체로부터 더 느린 약물 클리어런스(clearance)를 초래한다. 이러한 더 느린 대사는 약물의 덜 빈번한 또는 더 적은 투약을 허용한다.
예를 들어, 보다 높은 수율, 보다 높은 선택성으로, 또는 알려진 공정보다 더 높은 순도로 이들 화합물을 전달하는 CFTR 조절제로서 유용한 화합물의 합성을 위한 효율적인 방법이 필요하다. 따라서, 본 개시내용은 이바카프토 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 합성 방법을 제공한다. 이바카프토를 제조하는 대안적인 방법은 PCT 공개 번호 WO 2010/108162에 개시되어 있다. 이 개시내용은 또한 이바카프토의 중수소화된 형태 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 합성 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기 이바카프토 (화합물 1)의 제조 방법으로서,
Figure pct00001
(a) 용매로서 2-메틸 테트라하이드로푸란을 사용하여 T3P® 및 피리딘의 존재하에, 화합물 3:
Figure pct00002
을 화합물 4:
Figure pct00003
과 반응시켜 화합물 5를 형성하는 단계
Figure pct00004
; 및
(b) 2-메틸 테트라하이드로푸란 중에서 화합물 5를 NaOMe/MeOH와 반응시켜 이바카프토 (화합물 1)를 형성하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 이바카프토의 중수소화된 형태 (화합물 2)의 제조 방법으로서,
Figure pct00005
(a) 용매로서 2-메틸 테트라하이드로푸란을 사용하여 T3P® 및 피리딘의 존재하에, 화합물 3:
Figure pct00006
을 화합물 7:
Figure pct00007
과 커플링시켜 화합물 8을 형성하는 단계
Figure pct00008
; 및
(b) 2-메틸 테트라하이드로푸란에서 화합물 8을 NaOMe/MeOH과 반응시켜 이바카프토의 중수소화된 형태 (화합물 2)를 형성하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
I. 정의
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "CFTR"은 조절인자 활성이 가능한 낭포성 섬유증 막관통 전도 조절인자 또는 이의 돌연변이를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "CFTR 강화제"는 세포 표면에 위치한 CFTR 단백질의 채널 활성을 증가시켜, 이온 수송을 향상시키는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에 기재된 화합물은, 상기 일반적으로 설명된 바와 같이, 또는 본 개시내용의 특정 클래스, 서브클래스, 및 종에 의해 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 어구 "선택적으로 치환된"이 어구 "치환된 또는 비치환된"과 교환가능하게 사용되는 것이 인정될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "선택적으로"가 선행하든 아니든, 명시된 치환체의 라디칼을 가진 주어진 구조에서 수소 라디칼의 대체를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 선택적으로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과의 위치가 명시된 기로부터 선택된 1개 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환체는 모든 위치에서 어느 한쪽 동일 또는 상이할 수 있다. 본 개시내용에 의해 상정되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실행가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다.
용어 "화합물"은, 본 개시내용의 화합물을 지칭하는 경우, 동일한 화학 구조를 가지고 있는 분자를 총칭하고, 단, 상기 분자의 구성성분 원자들 중에서 동위원소 변동이 있을 수 있다. 따라서, 표시된 중수소 원자를 함유하는 특정 화학 구조에 의해 제시된 화합물이 또한 그 구조에서 지정된 중수소 위치들 중 하나 이상에서 수소 원자를 가지고 있는 더 적은 양의 동위이성질체를 함유할 것임이 당해 분야의 숙련가에 명백할 것이다. 본 개시내용의 화합물에서 그와 같은 동위이성질체의 상대적인 양은 화합물을 만드는데 사용된 중수소화된 시약의 동위원소 순도 그리고 화합물을 제조하는데 사용된 다양한 합성 단계들에서의 중수소의 편입 효율을 포함하는 수많은 인자들에 좌우될 것이다. 그러나, 상기 제시된 바와 같이 그와 같은 동위이성질체의 상대적인 양은 모두 포함하여 화합물의 49.9% 미만일 것이다. 다른 구현예에서, 그와 같은 동위이성질체의 상대적인 양은 모두 포함하여 화합물의 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만, 또는 0.5% 미만일 것이다.
용어 "동위이성질체"는 화학 구조가 이의 동위원소 조성물에서만 본 개시내용의 특정 화합물과 상이한 종을 지칭한다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부한 원자가 존재한다는 점에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체, 또는 탄소를 13C 또는 14C로 대체한 것을 제외하고 본 구조를 갖는 화합물이 본 개시내용의 범위 내에 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "안정한"은 본 명세서에서 개시된 목적들 중 하나 이상에 대하여 그것의 생산, 검출, 및 바람직하게는 그것의 회수, 정제, 및 용도를 허용하기 위한 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "안정한 화합물"은 그것의 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고 본 명세서에서 상세된 목적 (예를 들어, 치료 제품으로의 제형화, 치료 화합물의 생산에서 사용하기 위한 중간체, 단리가능한 또는 보관가능한 중간 화합물, 치료제에 반응하는 질환 또는 병태 치료)에 유용하도록 충분한 기간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 지칭한다.
본 개시내용 전체에 걸쳐, "메틸" (Me)은 카보메톡시 카보네이트 (즉, -OCO2Me)를 함유하는 구조에서 언급될 때는 언제나, "지방족," "헤테로지방족," "헤테로사이클(heterocyclic)," "할로지방족," "아릴," 및 "헤테로아릴"로부터 선택된 기로 대체될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는, 상기 사슬이 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형의 치환된 또는 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아닌 단환형 탄화수소 또는 이환형 탄화수소 (또한 본 명세서에서 일명 "카보사이클", "지환족", 또는 "사이클로알킬")을 의미하고, 이들은 상기 분자의 나머지에 대하여 단일 부착점을 갖는다. 달리 구체화되지 않는 한, 지방족 기는 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 지방족 기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 지방족 기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 그리고 또 다른 구현예에서 지방족 기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, "지환족" (또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족은 아닌 단환형 C3-8 탄화수소 또는 이환형 또는 삼환형 C8-14 탄화수소를 지칭하고, 상기 분자의 나머지에 대하여 단일 부착점을 가지며, 상기 이환형 고리계 중 임의의 개별 고리는 3 내지 7개의 구성원을 갖는다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형의 치환된 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 이의 하이브리드 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 비제한적으로 포함한다. 적합한 지환족 기는 사이클로알킬, 이환형 사이클로알킬 (예를 들어, 데칼린), 브릿징된 바이사이클로알킬 예컨대 노르보르닐 또는 [2.2.2]바이사이클로-옥틸, 또는 브릿징된 삼환형 예컨대 아다만틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로지방족"은, 1 또는 2개의 탄소 원자가 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상에 의해 독립적으로 대체된 지방족 기를 의미한다. 헤테로지방족 기는 치환된 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형의 환형 또는 비환형일 수 있고, "헤테로사이클," "헤테로사이클릴," "헤테로지환족," 또는 "헤테로사이클릭" 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클," "헤테로사이클릴," "헤테로지환족," 또는 "헤테로사이클릭"은, 하나 이상의 고리 구성원이 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비-방향족, 단환형, 이환형, 또는 삼환형 고리계를 의미한다. 일부 구현예에서, "헤테로사이클," "헤테로사이클릴," "헤테로지환족," 또는 "헤테로사이클릭" 기는 3 내지 14개의 고리 구성원을 갖되, 하나 이상의 고리 구성원은 산소, 황, 질소, 또는 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 상기 계 중 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 중 하나 이상 (질소, 황, 인, 또는 실리콘의 임의의 산화된 형태를 포함; 헤테로사이클 고리의 사원화된 형태의 임의의 염기성 질소, 또는 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이))을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "불포화된"은, 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시," 또는 "티오알킬"은, 산소 ("알콕시") 또는 황 ("티오알킬") 원자를 통해 주요한 탄소 사슬에 부착된 이전에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
용어들 "할로지방족" 및 "할로알콕시"는, 경우에 따라, 하나 이상의 할로 원자로 치환된 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다. 할로지방족의 예는 ―CHF2, ―CH2F, ―CF3, ―CF2―, 또는 퍼할로알킬, 예컨대 ―CF2CF3을 포함한다.
단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같은 더 큰 모이어티의 일부로서 사용될 때 용어 "아릴"은 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환형, 이환형, 및 삼환형 고리계를 지칭하되, 상기 계 중 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 그리고 상기 계 중 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 또한 본 명세서에서 아래에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리계를 지칭한다.
단독으로 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용될 때 용어 "헤테로아릴"은, 총 5 내지 14개의 고리 구성원을 갖는 단환형, 이환형, 및 삼환형 고리계를 지칭하되, 상기 계 중 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 상기 계 중 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 그리고 상기 계 중 각각의 고리는 3 내지 7개의 고리 구성원을 함유한다.
아릴 (아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 및 기타 동종의 것 포함) 또는 헤테로아릴 (헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 및 기타 동종의 것 포함) 기는 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다.
지방족 또는 헤테로지방족 기 또는 비-방향족 헤테로사이클릭 고리는 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알코올성 용매"는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올)인 용매를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비양성자성 용매"는 양성자를 공여하거나 교환하는 능력이 결여된 용매를 기술한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "커플링 반응"은 카복실산 및 아민의 반응으로 아미드 결합를 형성하는 것을 기술한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "환원제"는 또 다른 종에 전자를 공여하는 화합물을 기술한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시포르밀화"는 카보네이트를 형성하기 위해 -C(O)OR 기에 의한 알코올의 보호를 기술한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "할로겐화제"는 하나 이상의 C-H 결합을, 상응하는 수의 C-X 결합(여기서, X는 할로겐임)으로 대체하는 시약을 기술한다.
카복실산에 대한 유용한 보호기의 예는 치환된 알킬 에스테르 예컨대 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 페닐아세톡시메틸, 트리이소프로프로필사이실릴메틸, 시아노메틸, 아세톨, 펜아실, 치환된 펜아실 에스테르, 2,2,2- 트리클로로에틸, 2-할로에틸, ω-클로로알킬, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, t-부틸, 3-메틸-3-펜틸, 디사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, 메탈릴, 신나밀, 페닐, 실릴 에스테르, 벤질 및 치환된 벤질 에스테르, 및 2,6-디알킬페닐 에스테르 예컨대 펜타플루오로페닐 및 2,6-디알킬페닐이다. 카복실산에 대한 다른 유용한 보호기는 메틸 또는 에틸 에스테르이다.
그와 같은 아민 및 카복실산 보호기를 첨가(일반적으로 "보호"로 칭하는 과정)하고, 그리고 제거(일반적으로 "탈보호"로 칭하는 과정)하는 방법은 당업계에서 잘 알려져 있고, 예를 들어 본원에 전체적으로 참고로 편입되어 있는 P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994 및 Greene 및 Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)에서 이용가능하다.
본 개시내용에서 사용될 수 있는 적합한 용매의 예는 비제한적으로 물, 메탄올 (MeOH), 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 메틸 아세테이트 (MeOAc), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 이소프로필 아세테이트 (IPAc), tert-부틸 아세테이트 (t-BuOAc), 이소프로필 알코올 (IPA), 테트라하이드로푸란 (THF), 2-메틸 테트라하이드로푸란 (2-Me THF), 메틸 에틸 케톤 (MEK), tert-부탄올, 디에틸 에테르 (Et2O), 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE), 1,4-디옥산, 및 N-메틸 피롤리돈 (NMP)이다.
본 개시내용에서 사용될 수 있는 적합한 커플링제의 예는, 비제한적으로, 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT), 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2-클로로-1,3-디메틸-2-이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, 1-H-벤조트리아졸륨-1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-5-클로로헥사플루오로포스페이트 (HCTU), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, 및 2-프로판 포스폰산 무수물 (T3P®)이다.
본 개시내용에서 사용될 수 있는 적합한 염기의 예는 비제한적으로 탄산칼륨 (K2CO3), N-메틸모폴린 (NMM), 트리에틸아민 (Et3N; TEA), 디이소프로필에틸 아민 (i-Pr2EtN; DIPEA), 피리딘, 수산화칼륨 (KOH), 수산화나트륨 (NaOH), 및 나트륨 메톡사이드 (NaOMe; NaOCH3)이다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 도시된 구조는 또한 모든 이성질체 형태의 구조, 예를 들어, 기하학적 (또는 형태적), 예컨대 (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체 및 (Z) 및 (E) 형태적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 기하학적 또는 형태적 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 식 9의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다:
Figure pct00009
식 9의 호변이성질체
"D" 및 "d" 둘 모두는 중수소를 지칭한다. "입체이성질체"는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 둘 모두를 지칭한다. "Tert" 및 "t-" 각각은 삼차를 지칭한다.
"중수소로 치환된" 또는 "중수소화"는 하나 이상의 수소 원자를, 상응하는 수의 중수소 원자로 대체하는 것을 지칭한다. "중수소화된"은 중수소로 치환된 화합물을 지칭한다.
본 개시내용은 또한 본 개시내용의 화합물의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 화합물의 염은 화합물의 산성 및 염기성 기, 예컨대 아미노 작용기, 또는 화합물의 염기 및 산성 기, 예컨대 카복실산 또는 페놀계 작용기 사이에 형성된다. 또 다른 구현예에 따르면, 본 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한"은, 건전한 의료 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지성 반응 및 기타 동종의 것 없이 인간 및 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고 합리적인 유익/유해 비율에 비례하는 성분을 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한 염"은, 수령체에의 투여시, 본 개시내용의 화합물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 무독성 염을 의미한다. "약제학적으로 허용가능한 반대이온"은 수령체에의 투여시, 염으로부터 발출될 독성이 없는 염의 이온 부분이다.
약제학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 통상적으로 이용되는 산은 무기 산 예컨대 수소 이황화물, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산, 뿐만 아니라 유기 산 예컨대 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 카본산, 석신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산, 뿐만 아니라 관련된 무기 및 유기 산을 포함한다. 따라서 그와 같은 약제학적으로 허용가능한 염은 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젼포스페이트, 디하이드로젼포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 우베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 자일렌 설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글라이콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 및 다른 염을 포함한다. 일 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기 산으로 형성된 것들 예컨대 염산 및 브롬화수소산, 및 바람직하게는 유기 산으로 형성된 것들 예컨대 말레산을 포함한다.
천연 동위원소 존재비의 일부 변형이 합성에서 사용된 화학 물질의 기원에 좌우되는 합성된 화합물에서 발생함이 인식될 것이다. 따라서, 이바카프토의 제제는 본질적으로는 소량의 중수소화된 동위이성질체를 함유할 것이다. 이러한 변형에도 불구하고, 자연적으로 풍부한 안정한 수소 및 탄소 동위원소의 농도는 작고 본 개시내용의 화합물의 안정한 동위원소 치환의 정도와 비교하여 중요하지 않다. 참고, 예를 들어, Wada, E 등, Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ 등, Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725.
본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내기 위한 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "H" 또는 "수소"로서 지정되는 경우, 위치는 그것의 자연 존재비 동위원소 조성물에서 수소를 갖는다고 이해된다. 또한 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 "D" 또는 "중수소"로서 지정되는 경우, 위치는, 0.015% (즉, 중수소의 적어도 45% 편입)인, 중수소의 자연 존재비보다 적어도 3000 배 더 큰 존재비에서 중수소를 갖는다고 이해된다.
각각의 지정된 중수소에 대한 동위원소 농축의 백분율은 적어도 90%이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "동위원소 농축 인자"는 동위원소 존재비와 명시된 동위원소의 자연 존재비 사이의 비를 의미한다. 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 편입), 적어도 4000 (60% 중수소 편입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 편입), 적어도 5000 (75% 중수소), 적어도 5500 (82.5% 중수소 편입), 적어도 6000 (90% 중수소 편입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 편입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 편입), 적어도 6600 (99% 중수소 편입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 편입)의 각각의 지정된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 인자를 갖는다.
일부 구현예에서, 각각의 지정된 중수소에 대한 동위원소 농축의 백분율은 적어도 90%이다.
일반적으로, 본 개시내용은 CFTR의 강화제로서 사용하기 위한 이바카프토 또는 이바카프토의 약제학적으로 허용가능한 염의 합성 방법 및 이바카프토의 중수소화된 유도체 또는 이바카프토의 중수소화된 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염의 합성 방법을 제공한다.
특히, 본 개시내용은 이바카프토 (화합물 1)의 제조 방법으로서,
Figure pct00010
화합물 5:
Figure pct00011
을 이바카프토 (화합물 1)로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 5의 화합물 1로의 전환은 염기 및 알코올성 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 NaOH, KOH, 및 NaOMe로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 염기는 NaOMe이다.
일부 구현예에서, 알코올성 용매는 메탄올이다.
일부 구현예에서, 전환은 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 비양성자성 용매는 2-메틸 테트라하이드로푸란이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 5의 제조 방법으로서,
Figure pct00012
화합물 3:
Figure pct00013
을 화합물 4:
Figure pct00014
와 반응시켜 화합물 5를 형성하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 3과 화합물 4의 반응은 커플링제의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 커플링제는 2-클로로-1,3-디메틸-2-이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, HBTU, HCTU, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, HATU, HOBT/EDC, 및 T3P®으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 커플링제는 T3P®이다.
일부 구현예에서, 커플링 반응은 염기의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 K2CO3, Et3N, NMM, 피리딘, 및 DIPEA로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 염기는 피리딘이다.
일부 구현예에서, 커플링 반응은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 2-메틸 테트라하이드로푸란이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 3의 제조 방법으로서,
Figure pct00015
화합물 10:
Figure pct00016
을 화합물 3으로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 10의 화합물 3으로의 전환은 염기의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 NaOH, KOH, 및 NaOMe로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 염기는 NaOMe이다.
일부 구현예에서, 전환은 산의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 상기 산은 HCl이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 4의 제조 방법으로서,
Figure pct00017
화합물 11A:
Figure pct00018
을 화합물 4로 전환시키는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 11A의 화합물 4로의 전환은 환원제의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 환원제는 H2이다.
일부 구현예에서, 상기 반응은 전이금속 촉매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 전이금속 촉매는 백금 촉매이다.
일부 구현예에서, 전이금속 촉매는 팔라듐 촉매이다.
일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 탄소상 팔라듐이다.
일부 구현예에서, 상기 반응은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 알코올이다.
일부 구현예에서, 알코올은 메탄올이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 11A의 제조 방법으로서,
Figure pct00019
화합물 12:
Figure pct00020
를 화합물 11A로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 12의 화합물 11A로의 전환은 하나 이상의 산 또는 염의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 HNO3, KNO3, H2SO4, AlCl3, 트리메틸실릴 클로라이드, 및 TiCl4로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 HNO3 및 H2SO4이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 KNO3 및 H2SO4이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 KNO3 , AlCl3, 및 트리메틸실릴 클로라이드이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 KNO3, TiCl4, 및 트리메틸실릴 클로라이드이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 NaNO3 및 AlCl3이다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 CH2Cl2이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 12의 제조 방법으로서,
Figure pct00021
화합물 13:
Figure pct00022
을 화합물 12로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 13의 화합물 12로의 전환은 알콕시포르밀화제로 수행된다.
일부 구현예에서, 알콕시포르밀화제는 메틸 클로로포르메이트이다.
일부 구현예에서, 전환은 염기의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 유기 염기이다.
일부 구현예에서, 유기 염기는 Et3N이다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 CH2Cl2이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 2의 제조 방법으로서,
Figure pct00023
화합물 8:
Figure pct00024
을 화합물 2로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 8의 화합물 2로의 전환은 염기 및 알코올성 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 NaOH, KOH, 및 NaOMe로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 염기는 NaOMe이다.
일부 구현예에서, 알코올성 용매는 메탄올이다.
일부 구현예에서, 전환은 비양성자성 보조-용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 비양성자성 용매는 2-메틸 테트라하이드로푸란이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 8의 제조 방법으로서,
Figure pct00025
화합물 3:
Figure pct00026
을 화합물 7:
Figure pct00027
과 반응시켜 화합물 8을 형성하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 3과 화합물 7의 반응은 커플링제의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 커플링제는 2-클로로-1,3-디메틸-2-이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, HBTU, HCTU, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, HATU, HOBT/EDC, 및 T3P®로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 커플링제는 T3P®이다.
일부 구현예에서, 커플링 반응은 염기의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 K2CO3, Et3N, NMM, 피리딘, 및 DIPEA로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 염기는 피리딘이다.
일부 구현예에서, 커플링 반응은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 2-메틸 테트라하이드로푸란이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 7의 제조 방법으로서,
Figure pct00028
화합물 15:
Figure pct00029
을 화합물 7로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 15의 화합물 7로의 전환은 환원제의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 환원제는 H2이다.
일부 구현예에서, 전환은 전이금속 촉매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 전이금속 촉매는 백금 촉매이다.
일부 구현예에서, 전이금속 촉매는 팔라듐 촉매이다.
일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 탄소상 팔라듐이다.
일부 구현예에서, 전환은 Na2HPO4의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 알코올이다.
일부 구현예에서, 알코올은 메탄올이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 15의 제조 방법으로서,
Figure pct00030
화합물 16:
Figure pct00031
을 화합물 15로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 16의 화합물 15로의 전환은 하나 이상의 산 또는 염의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 HNO3, KNO3, H2SO4, AlCl3, 트리메틸실릴 클로라이드, 및 TiCl4로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 HNO3 및 H2SO4이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 KNO3 및 H2SO4이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 KNO3, AlCl3, 및 트리메틸실릴 클로라이드이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 KNO3, TiCl4, 및 트리메틸실릴 클로라이드이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 NaNO3 및 AlCl3이다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 CH2Cl2이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 16의 제조 방법으로서,
Figure pct00032
화합물 17:
Figure pct00033
을 화합물 16으로 전환시키는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 17의 화합물 16으로의 전환은 알콕시포르밀화제로 수행된다.
일부 구현예에서, 알콕시포르밀화제는 메틸 클로로포르메이트이다.
일부 구현예에서, 전환은 염기의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 유기 염기이다.
일부 구현예에서, 유기 염기는 Et3N이다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 CH2Cl2이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 17의 제조 방법으로서,
Figure pct00034
화합물 18:
Figure pct00035
을 화합물 17로 전환시키는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 18의 화합물 17로의 전환은 할로겐화제의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 할로겐화제는 N-브로모석신이미드이다.
일부 구현예에서, 할로겐화제는 Br2이다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 CH2Cl2이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 18의 제조 방법으로서,
Figure pct00036
화합물 19:
Figure pct00037
을 화합물 18로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 19의 화합물 18로의 전환은 -C(CD3)3의 공급원(source)의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, -C(CD3)3의 공급원은 tert-부탄올-d10이다.
일부 구현예에서, -C(CD3)3의 공급원은 tert-부틸 아세테이트-d9이다.
일부 구현예에서, 전환은 산의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 산은 D2SO4이다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 CH2Cl2이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 19의 제조 방법으로서,
Figure pct00038
화합물 14:
Figure pct00039
을 화합물 19로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 14의 화합물 19로의 전환은 중수소의 공급원의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 중수소의 공급원은 D2O 및 DCl이다.
일부 구현예에서, 전환은 염기의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 K2CO3이다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 메탄올-d1이다.
일부 구현예에서, 용매는 CH2Cl2 및 헵탄이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 7의 제조 방법으로서,
Figure pct00040
화합물 20:
Figure pct00041
을 화합물 7로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 20의 화합물 7로의 전환은 환원제의 존재하에 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 환원제는 H2이다.
일부 구현예에서, 전환은 전이금속 촉매의 존재하에 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 전이금속 촉매는 백금 촉매이다.
일부 구현예에서, 전이금속 촉매는 팔라듐 촉매이다.
일부 구현예에서, 팔라듐 촉매는 탄소상 팔라듐이다.
일부 구현예에서, 전환은 Na2HPO4의 존재하에 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행될 수 있다.
일부 구현예에서, 용매는 알코올이다.
일부 구현예에서, 알코올은 메탄올이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 20의 제조 방법으로서,
Figure pct00042
화합물 21:
Figure pct00043
을 화합물 20으로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 화합물 21의 화합물 20으로의 전환은 하나 이상의 산 또는 염의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 HNO3, KNO3, H2SO4, AlCl3, 트리메틸실릴 클로라이드, 및 TiCl4로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 HNO3 및 H2SO4이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 KNO3 및 H2SO4이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 KNO3, AlCl3, 및 트리메틸실릴 클로라이드이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 KNO3, TiCl4, 및 트리메틸실릴 클로라이드이다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 산 또는 염은 NaNO3 및 AlCl3이다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 CH2Cl2이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 21의 제조 방법으로서,
Figure pct00044
화합물 22:
Figure pct00045
을 화합물 21로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 22의 화합물 21로의 전환은 알콕시포르밀화제로 수행된다.
일부 구현예에서, 알콕시포르밀화제는 메틸 클로로포르메이트이다.
일부 구현예에서, 전환은 염기의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 유기 염기이다.
일부 구현예에서, 염기는 Et3N이다.
일부 구현예에서, 전환은 촉매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 촉매는 4-디메틸아미노피리딘이다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 CH2Cl2이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 22의 제조 방법으로서,
Figure pct00046
화합물 23:
Figure pct00047
을 화합물 22로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 23의 화합물 22로의 전환은 -CD3의 공급원의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, -CD3의 공급원은 CD3MgI이다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 디알킬 에테르 용매 및 THF이다.
일부 구현예에서, 디알킬 에테르 용매는 디에틸 에테르이다.
일부 구현예에서, 디알킬 에테르 용매는 디부틸 에테르이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 23의 제조 방법으로서,
Figure pct00048
화합물 24:
Figure pct00049
를 화합물 23으로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 24의 23으로의 전환은 알콕시포르밀화제의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 알콕시포르밀화제는 디-tert-부틸 카보네이트이다.
일부 구현예에서, 전환은 염기의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 염기는 수소화나트륨이다.
일부 구현예에서, 염기는 DIPEA이다.
일부 구현예에서, 전환은 촉매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 촉매는 4-디메틸아미노피리딘이다.
일부 구현예에서, 전환은 염기 또는 촉매의 부재에서 수행된다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 CH2Cl2이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 24의 제조 방법으로서,
Figure pct00050
화합물 25:
Figure pct00051
를 화합물 24로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 25의 화합물 24로의 전환은 산 및 메탄올의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 산은 H2SO4이다.
본 개시내용은 추가로 화합물 25의 제조 방법으로서,
Figure pct00052
화합물 26:
Figure pct00053
을 화합물 25로 전환시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 화합물 26의 화합물 25로의 전환은 유기금속 시약의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 유기금속 시약은 유기리튬 시약이다.
일부 구현예에서, 유기리튬 시약은 n-부틸리튬이다.
일부 구현예에서, 전환은 이산화탄소의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
일부 구현예에서, 용매는 MTBE이다.
예시적인 구현예의 목록은 하기를 포함한다:
1. 화합물 1의 제조 방법으로서,
Figure pct00054
화합물 5:
Figure pct00055
을 화합물 1로 전환시키는 단계를 포함하되, 화합물 5의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
2. 구현예 1의 방법으로서, 화합물 5의 화합물 1로의 전환은 염기 및 알코올성 용매의 존재하에 수행되는 방법.
3. 구현예 2의 방법으로서, 상기 염기는 NaOH, KOH, 및 NaOMe로부터 선택되는 방법.
4. 구현예 3의 방법으로서, 상기 염기는 NaOMe인 방법.
5. 구현예 2의 방법으로서, 상기 알코올성 용매는 메탄올인 방법.
6. 구현예 1의 방법으로서, 상기 전환은 비양성자성 용매의 존재하에 수행되는 방법.
7. 구현예 6의 방법으로서, 상기 비양성자성 용매는 2-메틸 테트라하이드로푸란인 방법.
8. 구현예 1의 방법으로서, 화합물 5는 화합물 3:
Figure pct00056
을 화합물 4:
Figure pct00057
와 반응시켜 화합물 5를 형성함으로써 생성되되, 화합물 4의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
9. 구현예 8의 방법으로서, 화합물 3과 화합물 4의 반응은 커플링제의 존재하에 수행되는 방법.
10. 구현예 9의 방법으로서, 상기 커플링제는 2-클로로-1,3-디메틸-2-이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, HBTU, HCTU, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, HATU, HOBT/EDC, 및 T3P®으로부터 선택되는 방법.
11. 구현예 10의 방법으로서, 상기 커플링제는 T3P®인 방법.
12. 구현예 8의 방법으로서, 상기 반응은 염기의 존재하에 수행되는 방법.
13. 구현예 12의 방법으로서, 상기 염기는 K2CO3, Et3N, NMM, 피리딘, 및 DIPEA로부터 선택되는 방법.
14. 구현예 13의 방법으로서, 상기 염기는 피리딘인 방법.
15. 구현예 8의 방법으로서, 상기 반응은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
16. 구현예 15의 방법으로서, 상기 용매는 2-메틸 테트라하이드로푸란인 방법.
17. 구현예 8의 방법으로서, 화합물 4는 화합물 11A:
Figure pct00058
를 화합물 4로 전환시킴으로써 생성되되,화합물 11A의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
18. 구현예 17의 방법으로서, 상기 화합물 11A의 화합물 4로의 전환 환원제의 존재하에 수행되는 방법.
19. 구현예 18의 방법으로서, 상기 환원제는 H2인 방법.
20. 구현예 17의 방법으로서, 상기 전환은 전이금속 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
21. 구현예 20의 방법으로서, 상기 전이금속 촉매는 백금 촉매인 방법.
22. 구현예 20의 방법으로서, 상기 전이금속 촉매는 팔라듐 촉매인 방법.
23. 구현예 22의 방법으로서, 상기 팔라듐 촉매는 탄소상 팔라듐인 방법.
24. 구현예 17의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
25. 구현예 24의 방법으로서, 상기 용매는 알코올인 방법.
26. 구현예 25의 방법으로서, 상기 알코올은 메탄올인 방법.
27. 구현예 17의 방법으로서, 화합물 11A는 화합물 12
Figure pct00059
을 화합물 11A로 전환시킴으로써 생성되되, 화합물 12의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
28. 구현예 27의 방법으로서, 화합물 12의 화합물 11A로의 전환은 하나 이상의 산 또는 염의 존재하에 수행되는 방법.
29. 구현예 28의 방법으로서, 상기 하나 이상의 산 또는 염은 HNO3, KNO3, H2SO4, AlCl3, 트리메틸실릴 클로라이드, 및 TiCl4로부터 선택되는 방법.
30. 구현예 29의 방법으로서, 상기 하나 이상의 산 또는 염은 하기인 방법:
i.HNO3 및 H2SO4;
ii.KNO3 및 H2SO4;
iii.KNO3 및 AlCl3 및 트리메틸실릴 클로라이드;
iv.KNO3 및 TiCl4 및 트리메틸실릴 클로라이드; 또는
v.NaNO3 및 AlCl3.
31. 구현예 27의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
32. 구현예 31의 방법으로서, 상기 용매는 CH2Cl2인 방법.
33. 구현예 27의 방법으로서, 화합물 12는 화합물 13:
Figure pct00060
을 상기 화합물 12로 전환시킴으로써 생성되는 방법.
34. 구현예 33의 방법으로서, 화합물 13의 화합물 12로의 전환은 알콕시포르밀화제로 수행되는 방법.
35. 구현예 34의 방법으로서, 상기 알콕시포르밀화제는 메틸 클로로포르메이트인 방법.
36. 구현예 33의 방법으로서, 상기 전환은 염기의 존재하에 수행되는 방법.
37. 구현예 36의 방법으로서, 상기 염기는 유기 염기인 방법.
38. 구현예 37의 방법으로서, 상기 유기 염기는 DIPEA인 방법.
39. 구현예 33의 방법으로서, 상기 전환은 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
40. 구현예 39의 방법으로서, 상기 촉매는 4-디메틸아미노피리딘인 방법.
41. 구현예 33의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
42. 구현예 41의 방법으로서, 상기 용매는 CH2Cl2인 방법.
43. 화합물 2의 제조 방법으로서,
Figure pct00061
화합물 8:
Figure pct00062
을 화합물 2로 전환시키는 단계를 포함하되, 화합물 8의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
44. 구현예 43의 방법으로서, 상기 화합물 8의 화합물 2로의 전환은 알코올성 용매의 존재하에 화합물 8을 염기와 반응시킴으로써 수행된다.
45. 구현예 44의 방법으로서, 상기 염기는 NaOH, KOH, 및 NaOMe로부터 선택되는 방법.
46. 구현예 45의 방법으로서, 상기 염기는 NaOMe인 방법.
47. 구현예 44의 방법으로서, 상기 알코올성 용매는 메탄올인 방법.
48. 구현예 43의 방법으로서, 상기 전환은 비양성자성 용매의 존재하에 수행되는 방법.
49. 구현예 48의 방법으로서, 상기 용매는 2-메틸 테트라하이드로푸란인 방법.
50. 구현예 43의 방법으로서, 화합물 8은 화합물 3:
Figure pct00063
을 화합물 7:
Figure pct00064
과 반응시켜 화합물 8을 형성함으로써 생성되되, 화합물 7의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
51. 구현예 50의 방법으로서, 상기 화합물 3과 화합물 7의 반응은 커플링제의 존재하에 수행되는 방법.
52. 구현예 51의 방법으로서, 상기 커플링제는 2-클로로-1,3-디메틸-2-이미다졸륨 테트라플루오로보레이트, HBTU, HCTU, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진, HATU, HOBT/EDC, 및 T3P®으로부터 선택되는 방법.
53. 구현예 52의 방법으로서, 상기 커플링제는 T3P®인 방법.
54. 구현예 50의 방법으로서, 상기 반응은 염기의 존재하에 수행되는 방법.
55. 구현예 54의 방법으로서, 상기 염기는 K2CO3, Et3N, NMM, 피리딘, 및 DIPEA로부터 선택되는 방법.
56. 구현예 55의 방법으로서, 상기 염기는 피리딘인 방법.
57. 구현예 50의 방법으로서, 상기 반응은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
58. 구현예 57의 방법으로서, 상기 용매는 2-메틸 테트라하이드로푸란인 방법.
59. 구현예 50의 방법으로서, 화합물 7은 화합물 15:
Figure pct00065
을 화합물 7로 전환시킴으로써 생성되되, 화합물 15의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
60. 구현예 59의 방법으로서, 화합물 15의 화합물 7로의 전환은 환원제의 존재하에 수행되는 방법.
61. 구현예 60의 방법으로서, 상기 환원제는 H2인 방법.
62. 구현예 59의 방법으로서, 상기 전환은 전이금속 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
63. 구현예 62의 방법으로서, 상기 전이금속 촉매는 백금 촉매인 방법.
64. 구현예 62의 방법으로서, 상기 전이금속 촉매는 팔라듐 촉매인 방법.
65. 구현예 64의 방법으로서, 상기 팔라듐 촉매는 탄소상 팔라듐인 방법.
66. 구현예 59의 방법으로서, 상기 전환은 Na2HPO4의 존재하에 수행되는 방법.
67. 구현예 59의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
68. 구현예 67의 방법으로서, 상기 용매는 알코올인 방법.
69. 구현예 68의 방법으로서, 상기 알코올은 MeOH인 방법.
70. 구현예 59의 방법으로서, 화합물 15는 화합물 16:
Figure pct00066
을 화합물 15로 전환시킴으로써 생성되되, 화합물 16의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
71. 구현예 70의 방법으로서, 화합물 16의 화합물 15로의 전환은 하나 이상의 산 또는 염의 존재하에 수행되는 방법.
72. 구현예 71의 방법으로서, 상기 하나 이상의 산 또는 염은 HNO3, KNO3, H2SO4, AlCl3, 트리메틸실릴 클로라이드, 및 TiCl4로부터 선택되는 방법.
73. 구현예 72의 방법으로서, 상기 하나 이상의 산 또는 염은 하기인 방법:
i. HNO3 및 H2SO4;
ii. KNO3 및 H2SO4;
iii. KNO3 및 AlCl3 및 트리메틸실릴 클로라이드;
iv. KNO3 및 TiCl4 및 트리메틸실릴 클로라이드; 또는
v. NaNO3 및 AlCl3.
74. 구현예 70의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
75. 구현예 74의 방법으로서, 상기 용매는 CH2Cl2인 방법.
76. 구현예 70의 방법으로서, 화합물 16은 화합물 17:
Figure pct00067
을 화합물 16으로 전환시킴으로써 생성되는 방법.
77. 구현예 76의 방법으로서, 상기 화합물 17의 화합물 16으로의 전환은 알콕시포르밀화제로 수행되는 방법.
78. 구현예 77의 방법으로서, 상기 알콕시포르밀화제는 메틸 클로로포르메이트인 방법.
79. 구현예 76의 방법으로서, 상기 전환은 염기의 존재하에 수행되는 방법.
80. 구현예 79의 방법으로서, 상기 염기는 유기 염기인 방법.
81. 구현예 80의 방법으로서, 상기 유기 염기는 DIPEA인 방법.
82. 구현예 76의 방법으로서, 상기 전환은 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
83. 구현예 82의 방법으로서, 상기 촉매는 4-디메틸아미노피리딘인 방법.
84. 구현예 76의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행된다.
85. 구현예 84의 방법으로서, 상기 용매는 CH2Cl2인 방법.
86. 구현예 76의 방법으로서, 화합물 17은 화합물 18:
Figure pct00068
을 화합물 17로 전환시킴으로써 생성되는 방법.
87. 구현예 86의 방법으로서, 화합물 18의 화합물 17로의 전환은 할로겐화제의 존재하에 수행되는 방법.
88. 구현예 87의 방법으로서, 상기 할로겐화제는 N-브로모석신이미드인 방법.
89. 구현예 87의 방법으로서, 상기 할로겐화제는 Br2인 방법.
90. 구현예 86의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
91. 구현예 90의 방법으로서, 상기 용매는 CH2Cl2인 방법.
92. 구현예 86의 방법으로서, 화합물 18은 화합물 19:
Figure pct00069
을 화합물 18로 전환시킴으로써 생성되는 방법.
93. 구현예 92의 방법으로서, 화합물 19의 화합물 18로의 전환은 -C(CD3)3의 공급원의 존재하에 수행되는 방법.
94. 구현예 93의 방법으로서, 상기 -C(CD3)3의 공급원은 tert-부탄올-d10인 방법.
95. 구현예 93의 방법으로서, 상기 -C(CD3)3의 공급원은 tert-부틸 아세테이트-d9인 방법.
96. 구현예 92의 방법으로서, 상기 전환은 산의 존재하에 수행되는 방법.
97. 구현예 96의 방법으로서, 상기 산은 D2SO4인 방법.
98. 구현예 92의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
99. 구현예 98의 방법으로서, 상기 용매는 CH2Cl2인 방법.
100. 구현예 92의 방법으로서, 화합물 19는 tert-부틸 페놀 (화합물 14):
Figure pct00070
을 화합물 19로 전환시킴으로써 생성되는 방법.
101. 구현예 100의 방법으로서, 화합물 14의 화합물 19로의 전환은 중수소의 공급원의 존재하에 수행되는 방법.
102. 구현예 101의 방법으로서, 중수소의 공급원은 DCl 및 D2O인 방법.
103. 구현예 100의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
104. 구현예 103의 방법으로서, 상기 용매는 메탄올-d1인 방법.
105. 구현예 103의 방법으로서, 상기 용매는 메틸렌 클로라이드와 헵탄의 혼합물인 방법.
106. 구현예 100의 방법으로서, 상기 전환은 염기의 존재하에 수행되는 방법.
107. 구현예 106의 방법으로서, 상기 염기는 K2CO3인 방법.
108. 구현예 50의 방법으로서, 화합물 7은 화합물 20:
Figure pct00071
을 화합물 7로 전환시킴으로써 생성되되, 화합물 20의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
109. 구현예 108의 방법으로서, 화합물 20의 화합물 7로의 전환은 환원제로 수행되는 방법.
110. 구현예 109의 방법으로서, 상기 환원제는 H2인 방법.
111. 구현예 108의 방법으로서, 상기 전환은 전이금속 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
112. 구현예 111의 방법으로서, 상기 전이금속 촉매는 백금 촉매인 방법.
113. 구현예 111의 방법으로서, 상기 전이금속 촉매는 팔라듐 촉매인 방법.
114. 구현예 113의 방법으로서, 상기 팔라듐 촉매는 탄소상 팔라듐인 방법.
115. 구현예 108의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
116. 구현예 115의 방법으로서, 상기 용매는 알코올인 방법.
117. 구현예 116의 방법으로서, 상기 알코올은 메탄올인 방법.
118. 구현예 108의 방법으로서, 화합물 20은 화합물 21:
Figure pct00072
을 화합물 20으로 전환시킴으로써 생성되되, 화합물 21의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
119. 구현예 118의 방법으로서, 화합물 21의 화합물 20으로의 전환은 하나 이상의 산 또는 염의 존재하에 수행되는 방법.
120. 구현예 119의 방법으로서, 상기 하나 이상의 산 또는 염은 HNO3, KNO3, H2SO4, AlCl3, 트리메틸실릴 클로라이드, 및 TiCl4로부터 선택되는 방법.
121. 구현예 120의 방법으로서, 상기 하나 이상의 산 또는 염은 하기인 방법:
i. HNO3 및 H2SO4;
ii. KNO3 및 H2SO4;
iii. KNO3 및 AlCl3 및 트리메틸실릴 클로라이드;
iv. KNO3 및 TiCl4 및 트리메틸실릴 클로라이드; 또는
v. NaNO3 및 AlCl3.
122. 구현예 118의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
123. 구현예 122의 방법으로서, 상기 용매는 CH2Cl2인 방법.
124. 구현예 118의 방법으로서, 화합물 21은 화합물 22:
Figure pct00073
를 화합물 21로 전환시킴으로써 생성되는 방법.
125. 구현예 124의 방법으로서, 화합물 22의 화합물 21로의 전환은 알콕시포르밀화제의 존재하에 수행되는 방법.
126. 구현예 125의 방법으로서, 상기 알콕시포르밀화제는 메틸 클로로포르메이트인 방법.
127. 구현예 124의 방법으로서, 상기 전환은 염기의 존재하에 수행되는 방법.
128. 구현예 127의 방법으로서, 상기 염기는 DIPEA인 방법.
129. 구현예 124의 방법으로서, 상기 전환은 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
130. 구현예 129의 방법으로서, 상기 촉매는 4-디메틸아미노피리딘인 방법.
131. 구현예 124의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
132. 구현예 131의 방법으로서, 상기 용매는 CH2Cl2인 방법.
133. 구현예 124의 방법으로서, 화합물 22는 화합물 23:
Figure pct00074
을 화합물 22로 전환시킴으로써 생성되는 방법.
134. 구현예 133의 방법으로서, 화합물 23의 화합물 22로의 전환은 -CD3의 공급원의 존재하에 수행되는 방법.
135. 구현예 134의 방법으로서, 상기 -CD3의 공급원은 CD3MgI인 방법.
136. 구현예 133의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
137. 구현예 136의 방법으로서, 상기 용매는 디알킬 에테르 용매 및 테트라하이드로푸란인 방법.
138. 구현예 137의 방법으로서, 상기 디알킬 용매는 디에틸 에테르인 방법.
139. 구현예 137의 방법으로서, 상기 디알킬 용매는 디부틸 에테르인 방법.
140. 구현예 133의 방법으로서, 화합물 23은 화합물 24:
Figure pct00075
를 화합물 23으로 전환시킴으로써 생성되는 방법.
141. 구현예 140의 방법으로서, 화합물 24의 화합물 23으로의 전환은 알콕시포르밀화제로 수행되는 방법.
142. 구현예 141의 방법으로서, 상기 알콕시포르밀화제는 디-tert-부틸 카보네이트인 방법.
143. 구현예 140의 방법으로서, 상기 전환은 염기의 존재하에 수행되는 방법.
144. 구현예 143의 방법으로서, 상기 염기는 수소화나트륨인 방법.
145. 구현예 143의 방법으로서, 상기 염기는 DIPEA인 방법.
146. 구현예 140의 방법으로서, 상기 전환은 촉매의 존재하에 수행되는 방법.
147. 구현예 146의 방법으로서, 상기 촉매는 4-디메틸아미노피리딘인 방법.
148. 구현예 140의 방법으로서, 상기 전환은 염기의 부재에서 수행되는 방법.
149. 구현예 140의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
150. 구현예 149의 방법으로서, 상기 용매는 CH2Cl2인 방법.
151. 구현예 140의 방법으로서, 추가로 화합물 24는 화합물 25:
Figure pct00076
를 화합물 24로 전환시킴으로써 생성되는 방법.
152. 구현예 151의 방법으로서, 화합물 25의 화합물 24로의 전환은 산의 존재하에 수행되는 방법.
153. 구현예 152의 방법으로서, 상기 산은 H2SO4인 방법.
154. 구현예 151의 방법으로서, 상기 전환은 메탄올의 존재하에 수행되는 방법.
155. 구현예 151의 방법으로서, 화합물 25는 화합물 26:
Figure pct00077
을 화합물 25로 전환시킴으로써 생성되는 방법.
156. 구현예 155의 방법으로서, 화합물 26의 화합물 25로의 전환은 유기금속 시약의 존재하에 수행되는 방법.
157. 구현예 156의 방법으로서, 상기 유기금속 시약은 유기리튬 시약인 방법.
158. 구현예 157의 방법으로서, 상기 유기리튬 시약은 n-부틸리튬인 방법.
159. 구현예 155의 방법으로서, 상기 전환은 고체 이산화탄소의 존재하에 수행되는 방법.
160. 구현예 155의 방법으로서, 상기 전환은 용매의 존재하에 수행되는 방법.
161. 구현예 160의 방법으로서, 상기 용매는 MTBE인 방법.
162. 화합물 12의 합성 방법으로서,
Figure pct00078
화합물 11A:
Figure pct00079
을 NaNO3 및 AlCl3의 존재하에 반응시켜 화합물 12를 형성하는 단계를 포함하되, 화합물 12의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
163. 화합물 15의 합성 방법으로서,
Figure pct00080
화합물 16:
Figure pct00081
을 NaNO3 및 AlCl3의 존재하에 반응시켜 화합물 12를 형성하는 단계를 포함하되, 화합물 12의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
164. 화합물 22의 합성 방법으로서,
Figure pct00082
화합물 23:
Figure pct00083
을 CD3MgI의 존재하에 반응시켜 화합물 22를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
165. 화합물 20의 합성 방법으로서,
Figure pct00084
화합물 21:
Figure pct00085
을 NaNO3 및 AlCl3의 존재하에 반응시켜 화합물 20을 형성하는 단계를 포함하되, 화합물 12의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는 방법.
166. 화합물 7 또는 이의 염:
Figure pct00086
.
167. 화합물 8 또는 이의 염:
Figure pct00087
.
168. 화합물 15 또는 이의 염:
Figure pct00088
.
169. 화합물 16 또는 이의 염:
Figure pct00089
.
170. 화합물 17 또는 이의 염:
Figure pct00090
.
171. 화합물 20 또는 이의 염:
Figure pct00091
.
172. 화합물 21 또는 이의 염:
Figure pct00092
.
173. 화합물 22 또는 이의 염:
Figure pct00093
.
174. 화합물 23 또는 이의 염:
Figure pct00094
.
II. 일반적인 합성
화합물 1은 반응식 1에 따라 합성될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00095
일부 구현예에서, 본 개시내용은 하기 단계들 중 하나 이상을 포함하는 방법에 관한 것이다:
a. 화합물 13을 알콕시포르밀화제와 반응시키는 단계;
b. 화합물 12를 질산화제와 반응시키는 단계;
c. 화합물 11A를 환원제와 반응시키는 단계;
d. 화합물 4를 화합물 3과 반응시키는 단계;
e. 화합물 5를 염기와 반응시키는 단계.
화합물 3은 PCT 공개 번호 WO 2010/108162에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 2는 반응식 2에 따라 합성될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00096
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기 단계들 중 하나 이상을 포함하는 방법에 관한 것이다:
a. 화합물 14을 중수소의 공급원과 반응시키는 단계;
b. 화합물 19를 -C(CD3)3의 공급원과 반응시키는 단계;
c. 화합물 18을 브롬화제와 반응시키는 단계;
d. 화합물 17을 알콕시포르밀화제와 반응시키는 단계;
e. 화합물 16를 질산화제와 반응시키는 단계;
f. 화합물 15를 환원제와 반응시키는 단계;
g. 화합물 7을 화합물 3과 반응시킴; 및
h. 화합물 8을 염기와 반응시키는 단계.
화합물 3은 PCT 공개 번호 WO 2010/108162에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
CD3 기 중 각각의 D가 적어도 90%의 동원원소 농축을 갖는 화합물 2가 제조될 수 있다.
화합물 2는 또한, 반응식 3 에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00097
일 구현예에서, 본 개시내용은 하기 단계들 중 하나 이상을 포함하는 방법에 관한 것이다:
a. 화합물 26을 금속과 반응시켜 금속/할로겐 교환에 영향을 주고, 그 다음 상기 생성물을 적절한 친전자체와 반응시키는 단계;
b. 화합물 25에 대해 에스테르화 반응 조건을 적용하는 단계;
c. 화합물 24를 보호제와 반응시키는 단계;
d. 화합물 23을 -C(CD3)3의 공급원과 반응시키는 단계;
e. 화합물 22를 알콕시포르밀화제와 반응시키는 단계;
f. 화합물 21을 질산화제와 반응시키는 단계;
g. 화합물 20을 환원제와 반응시키는 단계.
h. 화합물 7을 화합물 3과 반응시키는 단계; 및
i. 화합물 8을 염기와 반응시키는 단계.
화합물 3은 PCT 공개 번호 WO 2010/108162에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
CD3 기 중 각각의 D가 적어도 90%의 동원원소 농축을 갖는 화합물 2가 제조될 수 있다.
화합물 1 및 2의 합성은 본 명세서에 개시된 일반적인 합성 및 실시예를 참고로 통상적인 기술의 합성 화학자에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
본 명세서에 기재된 개시내용이 더욱 완전하게 이해될 수 있기 위해, 하기 실시예는 제시된다. 이들 실시예가 단지 설명을 위한 것이고 본 개시내용을 임의의 방식으로 제한으로서 해석되지 않아야 하는 것이 이해될 수 있다.
III. 실시예
실시예 1: N-(2,4-디-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드 ( 1)의 합성
화합물 1의 합성의 전체적인 반응식은 아래에 나타나 있다.
Figure pct00098
화합물 12, 4, 5, 및 1은 PCT 공개 번호 WO 2010/108162에서 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 11A를 합성하기 위한 절차의 조사는 아래에 나타나 있다.
질화 반응 조건의 조사 - 화합물 12와 H 2 SO 4 및 NaNO 3 또는 KNO 3 - 과의 반응에 의한 2,4-디-tert-부틸-5-니트로페닐 메틸 카보네이트 (11A)의 형성
표 1
Figure pct00099
질화 반응의 절차 (표 1, 항목 1)
100 mL의 96% 황산을 반응기 1에 충전하고 0℃로 냉각시켰다. 50 g의 2,4-디-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트 (12)을, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 황산 상에 첨가했다. 그 다음 반응기를 -5℃로 냉각시켰다. 또 다른 반응기 (반응기 2)에, 50 mL의 96% 황산 및 14.4 mL의 65% 질산을 충전하고, 수득한 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. 반응기 2의 내용물을, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 반응기 1에 첨가했다. 혼합물을 0/-5℃에서 4시간 동안 교반했다. 200 mL의 DCM 및 353 mL의 물에 의해 형성된 혼합물 상에서 0℃에서 반응 반응의 조물질을 느리게 첨가하여 켄칭했다. 그 다음 혼합물을 20℃로 가열시키고 1시간 동안 교반했다. 상들을 분리하고 수성상을 100 mL의 DCM으로 세정했다. 유기상을 합하고 먼저 123 mL의 물로, 그 다음 물 중 160 mL의 13% 염화나트륨 용액으로 세정했다. 수득한 유기 용액을 그 다음 진공 하에서 55 ml로 농축하여 침전된 오일을 얻었다. 고체를 65℃에서 155 mL의 메탄올로 용해시켰다. 용액을 대기압에서 155 ml까지 증류시켰다. 20 mL의 메탄올을 첨가하고 용액을 2시간 내에 25/30℃로 냉각시키고 이 온도에서 1시간 동안 교반했다. 고체를 여과하고 11.5 mL의 메탄올로 세정하여 24.06 g의 2,4-디-tert-부틸-5-니트로페닐 메틸 카보네이트 (11A)를 습성 고체로서 10.6%의 메탄올과 함께 얻었다. 수율: 37% HPLC 순도: 73%.
질화 반응 조건의 조사 - 화합물 12와 트리메틸실릴클로라이드 , AlCl 3 , 및 KNO 3 과의 질화 반응에 의한 2,4-디-tert-부틸-5-니트로페닐 메틸 카보네이트 ( 11A )의 형성
표 2
Figure pct00100
질화 반응의 절차 (표 2, 항목 1)
1.15 g의 질산칼륨 및 14.6 mL의 디클로로메탄을 반응기에 충전했다. 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 1.95 mL의 클로로메틸실란을 0℃에서 첨가하고 그 다음 2.0 g의 2,4-디-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트 (12) 및 2 mL의 디클로로메탄. 3.03 g의 알루미늄 삼염화물을 0℃에서 느리게 첨가하고 혼합물을 그 다음 이 온도에서 20시간 동안 교반했다. 반응을 그 다음 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 20 mL의 물의 첨가로 켄칭했다. 15 mL의 디클로로메탄을 충전하고 혼합물을 25℃로 가열시켰다. 2개의 상을 분리하고 수성상을 20 mL의 디클로로메탄으로 세정했다. 유기상을 합하고 20 mL의 물로 2회 세정하고 수득한 유기상을 농축 건조시켜서 2.044 g (87.4%)의 2,4-디-tert-부틸-5-니트로페닐 메틸 카보네이트 (11A)를 얻었다. HPLC 순도: 55%.
질화 반응 조건의 조사 - 화합물 12와 AlCl 3 / NaNO 3 과의 질환 반응에 의한 2,4-디-tert-부틸-5-니트로페닐 메틸 카보네이트 ( 11A )의 형성
표 3
Figure pct00101
질화 반응의 절차 (표 3, 항목 2)
143.75 g의 알루미늄 삼염화물 및 789 mL의 메틸렌 클로라이드를 1 리터 반응기에 충전했다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 36.65 g의 질산나트륨을 첨가했다. 반응의 조물질을 0℃에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 반응기를 -20℃로 냉각시키고 76 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해된 95 g의 2,4-디-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트 (12)를, 온도를 -15℃로 유지하면서 첨가했다. 혼합물을 그 다음 20시간 동안 -15℃에서 교반했다. 또 다른 반응기에서 665 mL의 2M 염산을 충전하고 3℃로 냉각시키고, 그 다음 반응의 조물질을 10℃에서 염산 용액 상에서 느리게 켄칭했다. 혼합물을 20℃로 가열시키고 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 층 모두를 분리했다. 수성상을 초기 유기상과 합쳐진 190 mL의 메틸렌 클로라이드로 세정했다. 2개의 유기상을 합하고 475 mL의 물 및 95 g의 염화나트륨 각각을 함유하는 510 mL의 염화나트륨 용액으로 3회 세정했다. 수득한 유기상을 190 ml로 진공 하에서 농축하고 그 다음 618 mL의 메탄올을 첨가했다. 혼합물을 570 ml의 최종 부피로 다시 농축하고 64℃로 가열했다. 190 mL의 메탄올을, 64℃를 유지하면서 혼합물에 첨가하여 고체의 완전한 용해를 얻었다. 그 다음 혼합물을 55℃로 냉각시키고 이 온도에서 1시간 동안 유지했다. 나중에 2시간 내에 2℃로 냉각시키고 이 온도에서 2시간 더 교반한 후, 고체를 여과했다. 습식 케이크를 47.5 mL의 차가운 메탄올로 2회 세정하고 습성 고체를 45℃에서 진공 하에서 건조시켜 96.15 g (86.5%)의 2,4-디-tert-부틸-5-니트로페닐 메틸 카보네이트 (11A)를 얻었다. HPLC 순도: 99.6%
2,4-디-tert-부틸-5-니트로페닐 메틸 카보네이트 (11A)의 합성
Figure pct00102
메틸렌 클로라이드 (3091 L)을 반응기에 충전하고 -5 - 5℃로 냉각시키고, 그 다음 알루미늄 삼염화물 (564 kg) 및 질산나트륨 (144 kg)을 첨가했다. 혼합물을 -1 - 5℃에서 3시간 이상 동안 교반하고 그 다음 -20 - -12℃로 추가 냉각시켰다. 온도를 -20 - -12℃로 유지하면서 메틸렌 클로라이드 (300 L) 중 2,4-디-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트 (373 kg)의 용액을 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 -21 - -15℃로 유지했다. 2시간 후에 취한 공정중 대조군 샘플로 HPLC에 의해 반응의 완료를 측정했다. 반응은, 2,4-디-tert-부틸페닐 메틸 카보네이트의 피크 면적이 4.5% 미만일 때 완료된 것으로 간주되었다.
또 다른 반응기에서 2N 염산 용액을 제조하고 (1864 L의 물 중 526 kg의 농축 HCl), 및 0±5℃으로 냉각시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 20℃ 이하에서 염산 용액에 느리게 첨가하여 반응을 켄칭했다. 혼합물 온도를 15 - 21℃로 가열시키고 1시간 동안 교반한 후, 층 모두를 분리했다. 수성상을 15 내지 21℃에서 메틸렌 클로라이드 (745 L, 2.0 체적)로 세정했다. 유기상을 합하고 16.7% 염화나트륨 수용액 (15 내지 21℃에서 물 (1491 L) 중 NaCl (298 kg)의 용해에 의해 제조됨)으로 3회 세정했다. 그 다음, 수득한 유기상을 45℃ 이하에서 746 L로 농축하고, 메탄올 (3169 L)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 65℃ 이하에서 2237 L로 농축하고 그 다음 추가의 메탄올 (373 L)을 첨가했다. 혼합물을 65℃ 이하에서 2237 L로 다시 농축하고 그 다음 가열 환류하여 (~ 65℃), 존재하는 임의의 고체를 용해시켰다. 임의의 고체가 여전히 존재하면, 메탄올 (373 L)을 온도를 환류에서 유지하면서 첨가했다. 고체가 용해될 때까지 상기 절차를 반복했다. 이 시점에서 용액을, 결정화가 관측될 때까지 45 - 55℃로 냉각시키고 이 온도에서 1시간 동안 유지했다. 수득한 슬러리를 2-5시간 내에 -5 - 5℃에서 냉각시키고 추가 1시간 동안 교반한 후, 여과했다. 필터 케이크를 차가운 메탄올 (298 L)로 2회 세정했다.
조 생성물 (402 kg), 메틸렌 클로라이드 (804 L) 및 메탄올 (804 L)을 반응기에 충전했다. 혼합물을, 고체가 완전히 용해될 때까지 40 - 45℃로 가열시켰다. 용액을 1시간 이상 동안 40 - 45℃에서 활성탄으로 처리했다. 여과 후, 메탄올 (804 L)을 첨가했다. 용액을 45℃ 이하에서 진공 하에서 804 L로 농축했다. 메탄올 (804 L)을 첨가하고 수득한 슬러리를 진공 하에서 45℃ 이하에서 804 L로 농축했다. 메탄올 (804 L)을 다시 첨가했다. 슬러리를 2-5시간 내에 -10 - 0℃에서 냉각시키고 그 다음 이 온도에서 최소 3시간 동안 교반한 후, 여과했다. 필터 케이크를 차가운 메탄올 (402 L)로 2회 세정했다.
습식 케이크를, 잔류 메탄올 및 메틸렌 클로라이드 내용물이 5000 ppm 미만일 때까지 50℃ 이하에서 진공 하에서 건조시켰다. 밝은 황색 고체, 2,4-디-tert-부틸-5-니트로페닐 메틸 카보네이트 (11A)를 83.6% 수율로 수득했다 (364.9 kg, HPLC 분석으로 측정된 99.9% 순도).
실시예 2: N-(2-( tert -부틸)-5- 하이드록시 -4-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드 (2)
화합물 2의 합성의 전체적인 반응식 아래에 나타내고, 각각의 중간체의 합성에 대한 절차가 이어진다.
Figure pct00103
4-( tert -부틸)펜-2,6-d2-올-d ( 19)의 합성에 대한 절차
Figure pct00104
오버헤드 교반기가 장착된 5 L 둥근바닥 플라스크에 4-tert-부틸페놀 (14, 503.2 g), K2CO3 (46.3 g), D2O (1949 g, 1761 mL, 3.5 체적), 및 MeOD (409 g, 503 mL, 1.0 체적)을 충전했다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 가열 환류했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류에서 숙성시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 전환하기 위해 샘플링했다 (%D 편입). 반응을 5℃로 냉각시키고 35% DCl 용액 (90 g, 71.2 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 5℃에서 숙성시켰다. 수득한 슬러리를 여과하고 케이크를 D2O (836 g, 755 mL, 1.5 체적)로 세정했다. 상기 목표 %D 편입이 충족될 때까지 이러한 과정을 반복했다 (정상적으로 2개의 교환이 필요하다). 습식 케이크를, 일정한 중량이 수득될 때까지 40℃에서 질소 블리드를 가지고 있는 진공 오븐에서 건조시켰다. 4-(tert-부틸)펜-2,6-d2-올-d (19)의 수율은 99.6%의 순도 및 99.3%의 %D 편입과 함께 506 g의 백색 고체 (98%)이다.
4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)펜-6-d-올-d 및 4-(tert-부틸)-2,6-비스(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)펜올-dd ( 18)의 합성에 대한 절차
Figure pct00105
4-(tert-부틸)펜-2,6-d2-올-d (19) (101.8 g, 0.66 mol, 1.0 당량)을 2 L 반응기에서 CH2Cl2 (400 mL)에 용해시켰다. tert-부탄올-d 10 (43.0 g, 0.51 mol, 0.77 당량)을 250 mL 플라스크에서 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시켰다. tert-부탄올-d 10 의 용액을 실온에서 2 L 반응기에 충전했다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. D2SO4 (51.1 g, 0.51 mol, 0.77 당량)을, -4 내지 -2℃의 온도 범위를 유지하면서 투입 깔때기를 통해 적가로 충전했다. 반응 혼합물을 -2℃에서 3-4시간 동안 교반했다. 완전한 전환시 반응을 물 (28 mL)의 첨가로 켄칭하고 18-20℃로 가온시켰다. 최하부 수성층을 빼내서 버렸다. CH2Cl2 층을 포화 NaHCO3 수용액 (대략 200 mL)으로 처리하고, pH를 6-8로 조정했다. NaCl (포화) 용액 (400 mL)을 혼합물에 충전했다. 수득한 용액을 5분 동안 교반하고, 5분 동안 침강시켰다. 하부 CH2Cl2 층을 1 L 플라스크로 빼내었다. 수성층을 버렸다. CH2Cl2 용액을 최소 부피로 농축하고 n-헵탄 (200 mL)을 충전했다. 용액을 최소 부피로 농축하고 n-헵탄을 800 mL의 최종 부피에 충전했다. 0.5 N NaOH 용액 600 mL (6 체적)을 반응기에 충전하고 수득한 혼합물을 5분 동안 교반하고, 적어도 5분 동안 침강시켰다. 수성층을 빼내서 버렸다. 1.0 N NaOH 용액 300 mL (3 체적)을 반응기에 충전하고 수득한 혼합물을 5분 동안 교반하고, 적어도 5분 동안 침강시켰다. 수성층을 빼내서 버렸다. 1.0 N NaOH 용액 300 mL (3 체적)을 반응기에 충전하고 수득한 혼합물을 5분 동안 교반하고, 적어도 5분 동안 침강시켰다. 수성층을 빼내서 버렸다. 나머지 n-헵탄 용액을 농축 건조시켜서 원하는 생성물, 4-(tert-부틸)-2-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)펜-6-d-올-d (18)을 맑은 오일(104.5 g)로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계로 이월했다.
2- 브로모 -4-( tert -부틸)-6-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페놀 (17)의 합성에 대한 절차
Figure pct00106
4-(tert-부틸)-2-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)펜-6-d-올-d (18) (100 g, 0.462 mol, 1.0 당량)을 2 L 반응기에서 CH2Cl2 (800 mL, 7 체적)에 용해시키고 용액을 교반했다. 배치를 0±3℃로 냉각시켰다. 배치에 N-브로모석신이미드 (84.4 g, 0.462 mol, 1.0 당량)을 30분에 걸쳐 부분씩 충전했다. 배치를 0±2℃에서 적어도 30분 동안 교반했다. 배치를 그 다음 2시간의 기간에 걸쳐 20±2℃로 가열하고, 20±2℃에서 적어도 12시간 동안 교반했다. 완전한 전환시, 포화 NaHCO3 수용액 (500 mL, 5 체적)을 충전하고 배치를 적어도 10분 동안 교반했다. 진탕을 중단하여 상들을 적어도 5분 동안 분리되도록 하고 CH2Cl2 층을 빼내고, 이어서 수성층을 제거했다. CH2Cl2 층을 용기에 다시 충전했다. 배치에 포화 NaHCO3 바이카보네이트 수용액 (500 mL, 5 체적)을 충전하고, 배치를 적어도 10분 동안 교반했다. 진탕을 중단하여 상들을 적어도 5분 동안 분리되도록 하고 CH2Cl2 층을 빼내고, 이어서 수성층을 제거했다. CH2Cl2 층을 용기에 다시 충전하고 추가의 CH2Cl2 (300 mL, 3 체적)로 희석했다. 배치를 증류시키고 (300 ml의 제거), 그리고 KF으로 확인하여 건조를 달성했다. 17의 수득한 맑은 황색 용액을 추가 정제없이 다음 단계로 이월했다.
2- 브로모 -4-( tert -부틸)-6-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐 메틸 카보네이트 ( 16)의 합성에 대한 절차
Figure pct00107
깨끗한 반응기에 4-(tert-부틸)-2-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)펜-6-d-올-d (17) (136 g, 0.462 mol, 1.0 당량)의 CH2Cl2 용액, 이어서 추가의 CH2Cl2 (130 mL, 1 체적)을 충전하고, 상기 용액을 교반했다. 배치에 4-(디메틸아미노)피리딘 (2.8 g, 0.023 mol, 0.05 당량) 및 트리에틸아민 (70.1 g, 0.693 mol, 1.5 당량)을 충전했다. 배치를 0±3℃로 냉각시켰다. 배치에, 배치 온도를 ≤ 5℃로 유지하면서 메틸 클로로포르메이트 (48.0 g, 0.508 mol, 1.1 당량)을 40분에 걸쳐 적가로 충전했다. 배치를 3±2℃에서 적어도 30분 동안 교반하고, 그 다음 1시간의 기간에 걸쳐 20±2℃로 가온시켰다. 완전한 전환시, 1 N HCl (400 mL, 3 체적)을 충전했다. 배치를 적어도 10분 동안 교반하고, 그 다음 층을 적어도 5분 동안 분리되도록 했다. 하부 유기층을 빼내고, 이어서 수성층 (첫 번째 수성층)을 빼내었다. 유기층을, 1 N HCl 용액 (400 mL, 3 체적)와 함께 반응기에 다시 충전했다. 배치를 적어도 10분 동안 교반하고, 그 다음 층을 적어도 5분 동안 분리되도록 했다. 하부 유기층을 빼내었다. 첫 번째 수성층을, CH2Cl2 (300 mL, 2.2 체적)와 함께 반응기에 충전했다. 배치를 적어도 10분 동안 교반하고, 그 다음 층을 적어도 5분 동안 분리되도록 했다. 하부 유기층을 빼내고 첫 번째 유기층과 합하고, 이어서 수성층을 제거했다. 용기에 유기층 둘 모두의 내용물을 충전했다. 반응기에 물 (500 mL, 3.7 체적)을 충전했다. 배치를 적어도 10분 동안 교반하고, 그 다음 층을 적어도 5분 동안 분리되도록 했다. 하부 유기층을 빼내고, 이어서 수성층을 빼내었다. 유기층을, CH2Cl2 (400 mL, 3 체적)와 함께 반응기에 다시 충전했다. 배치를 증류시켜 800 ml을 제거하고 KF로 확인하여 건조를 보장했다. 16의 수득한 맑은 황색 용액을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
2- 브로모 -4-( tert -부틸)-6-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-3- 니트로페닐 메틸 카보네이트 ( 15)의 합성에 대한 절차
Figure pct00108
반응기에 2-브로모-4-(tert-부틸)-6-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐 메틸 카보네이트 (16)를 충전하고 그 다음 용액을 0℃로 냉각시켰다. 황산 (4.9 당량) 및 질산 (100%, 2.0 당량)을, 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 충전했다. 전환이 완료될 때까지 0℃에서 2시간 동안 반응을 교반했다. 반응을 그 다음 물 (8.8 체적)로 켄칭하고 CH2Cl2 (1.7 체적)로 희석했다. 층을 분리하고 상부 수성층을 CH2Cl2 (2.8 체적)로 추출했다. 층을 분리하고, 유기층을 조합하고, 반응기로 되돌리고, 중탄산나트륨 (7.4% w/w, 6.8 체적)으로 세정했다. 층을 분리하고, 유기층을 반응기로 되돌리고 염화나트륨 (23% w/w, 3.8 체적)로 세정했다. 층을 분리하고, 유기층을 반응기로 되돌리고 최소 부피로 농축했다. 메탄올 (1.2 체적)을 충전하고, 이어서 최소 부피로 농축했다. 메탄올 (1.2 체적)을 충전하고, 이어서 최소 부피로 농축했다. 메탄올 (1.7 체적)을 충전하고, 슬러리를 30분 동안 가열 환류하고 그 다음 5℃에서 4시간에 걸쳐 느리게 냉각시켰다. 고형 생성물 (15)을 여과하고 케이크를 차가운 메탄올 (1.0 체적)로 세정했다. 고체 2-브로모-4-(tert-부틸)-6-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-3-니트로페닐 메틸 카보네이트 (15)을 40 - 50℃에서 진공 하에서 건조시켜 황백색 고체, 99.9% 순도 및 99% D 편입을 얻었다.
5-아미노-4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐 메틸 카보네이트 ( 7)의 합성에 대한 절차
Figure pct00109
5 wt% (50 - 65 wt% 습식, JM 유형 37)의 5% Pd/C를 반응기에 충전했다. (4.0 체적) 메탄올을 충전했다. 시스템을 폐쇄했다. 2.0 바아에서 N2 (g)로 퍼지했다. 2.0 바아에서 H2 (g)로 활성화했다. 25℃ +/- 5℃에서 H2 (g)로 용기를 2.0 바아로 충전했다. 25℃ +/- 5℃의 온도를 유지하면서 2시간 이상 동안 교반했다. 환기시키고 2.0 바아에서 N2 (g)로 퍼지했다. 화합물 15 (1.0 당량)를 Na2HPO4 (2.3 당량)와 함께 반응기에 충전했다. (11.0 체적) 메탄올을 충전했다. 시스템을 폐쇄했다. 2.0 바아에서 N2 (g)로 퍼지했다. 2.0 바아에서 H2 (g)로 활성화했다. 25℃ +/- 5℃에서 H2 (g)로 용기를 2.0 바아로 충전했다. 25℃ +/- 5℃의 반응 온도를 유지하면서 약 24시간 동안 교반했다. 완전한 전환시, 7.7 체적의 MeOH를 첨가하여 반응 혼합물을 희석했다. 반응 혼합물을 35.0℃ +/- 5℃로 가열했다. 촉매 및 Na2HPO4를 여과 제거했다. 반응기 및 필터 케이크를 메탄올 (4.0 체적)로 세정하고, 여과하고, 초기 여과물과 합하였다. Pd 함량을 확인하고 필요하면 수지 처리를 수행했다 (수지 처리는 하기이다: SPM-32 수지 (5 중량%)를 충전했다. 수지 처리 용액을 3시간 이상 동안 35.0℃ +/- 5℃에서 교반했다. 수지를 여과 제거했다. 반응기 및 필터 케이크를 메탄올 (2.0 체적)로 세정하고, 여과하고, 초기 여과물과 합하였다. Norit CASP 활성탄 (3 중량%,)을 충전했다. 3시간 이상 동안 35.0℃ +/- 5℃에서 교반했다. 활성탄을 여과 제거했다. 반응기 및 필터 케이크를 메탄올 (2.0 체적)로 세정하고, 여과하고, 초기 여과물과 합하였다. 진공 하에서 50℃ 이하에서 8.0 체적으로 증발시켰다. 45℃ +/- 5℃의 온도를 유지하면서 물 (2.0 체적)을 충전했다. 수득한 슬러리를 2시간에 걸쳐 0℃ +/- 5℃로 냉각시켰다. 1시간 이상 동안 0℃ +/- 5℃에서 유지 및 교반했다. 여과하고 0℃ +/- 5℃에서 메탄올 / 물 (8:2)의 2.0 체적으로 케이크를 세정했다. 5-아미노-4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐 메틸 카보네이 트 ( 7 )를 40℃ 이하에서 진공 하에서 건조시켜 백색 고체의 수율을 >99.5% 순도로 얻었다.
4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-5-(4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미도)페닐 메틸 카보네이트 ( 8)의 합성에 대한 절차
Figure pct00110
화합물 7의 화합물 8로의 전환 절차는 화합물 5와 유사한 절차에 따라 수행될 수 있다.
N-(2-( tert -부틸)-5- 하이드록시 -4-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드 ( 2)의 합성에 대한 절차
Figure pct00111
화합물 8의 화합물 2로의 전환 절차는 화합물 1의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라 수행될 수 있다.
실시예 3: 5 -아미노-4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐 메틸 카보네이트 (7)의 합성
화합물 7의 합성의 대안적인 전체 반응식은 아래에 나타나 있고, 각각의 합성 중간체의 합성에 대한 절차가 이어진다.
Figure pct00112
4-( tert -부틸)펜-2,6-d2-올-d ( 19)의 합성에 대한 절차
Figure pct00113
깨끗하고 건조된 500-mL 반응기에 4-tert-부틸페놀 (14) (24.6 g, 0.162 mmol, 1.00 당량), CH2Cl2 (64 mL, 2.6 체적), 및 헵탄 (64 mL, 2.6 체적)을 충전하고, 이러한 혼합물을 25℃로 가온시키고 모든 고체가 용해될 때까지 교반했다. 이 용액에 중수소 클로라이드 (산화중수소 중 35% w/w, 25 mL, 1.0 체적)을 충전하고, 이러한 혼합물을 적어도 3.5시간 동안 진탕했다. 진탕을 중단하고 상들을 분리되도록 하고, 그 다음 수성층 (최하부)을 반응기로부터 빼내었다. 반응기에 중수소 클로라이드 (산화중수소 중 35% w/w, 25 mL, 1.0 체적)을 충전하고, 이러한 혼합물을 적어도 3.5시간 동안 진탕했다. 진탕을 중단하고 상들을 분리되도록 하고, 그 다음 수성층 (최하부)을 반응기로부터 빼내었다. 반응기에 중수소 클로라이드 (산화중수소 중 35% w/w, 25 mL, 1.0 체적)을 충전하고, 이러한 혼합물을 적어도 3.5시간 동안 진탕했다. 진탕을 중단하고 상들을 분리되도록 하고, 그 다음 수성층 (최하부)을 반응기로부터 빼내었다. 수득한 용액을 샘플링하고 개시 물질 4-tert-부틸페놀에 대해 원하는 중수소 편입 생성물 4-(tert-부틸)펜-2,6-d2-올-d (19)의 적어도 99% 임을 확인했다. 반응기 중 용액을 아래에 기재된 다음 단계로 옮겼다.
4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)펜-6-d-올 ( 18)의 합성에 대한 절차
Figure pct00114
4-(tert-부틸)펜-2,6-d2-올-d (19)의 반응 혼합물을 함유하는 메틸렌 클로라이드 용액에 CH2Cl2 (125 mL, 5 체적)을 충전했다. 대략 125 mL의 반응 용액을 증류 헤드를 사용하여 반응기로부터 증류시키고 반응기를 60℃로 가열했다. 반응기에 CH2Cl2 (125 mL, 5 체적)을 충전했다. 대략 100 mL의 반응 용액을 그 다음 반응기로부터 증류시키고, 이때 용액을 샘플링하여 수분 함량 (KF)이 300 ppm 미만임을 확인했고 CH2Cl2 및 헵탄 함량을 결정했다. 배치 부피를 측정한 후, CH2Cl2 (8 mL, 0.24 체적)을 충전해서 총 CH2Cl2 함량을 3 체적으로 조정하고 헵탄 (68 mL, 2.8 체적)을 충전해서 헵탄 함량을 4.5 체적으로 조정했다. 용액에 tert-부틸 아세테이트-d 9 (30.2 g, 1.46 당량)을 충전하고, 수득한 용액을 0℃로 냉각시켰다. 용액에 황산-d 2 (8.12 g, 0.49 당량)을 15분에 걸쳐 충전하고, 용액을, 온도를 0-5℃로 유지하면서 2시간 동안 진탕했다. 이 시간 후, 온도를 2시간에 걸쳐 20℃로 상승되도록 설정하고 용액을 추가 14시간 동안 진탕했다. 용액을 샘플링하여 4-tert-부틸페놀 (14) 또는 4-(tert-부틸)펜-2,6-d2-올-d (19)이 3% 미만으로 존재함을 확인했다. 반응기에 CH2Cl2 (58 mL, 2.4 체적) 및 헵탄 (90 mL, 3.7 체적)을 충전하고, 용액을 0-5℃로 냉각시킨 후, 물 (125 mL, 5 체적)을 충전했다. 혼합물을 15분 동안 진탕한 후, 진탕을 중단하고 상들을 분리되도록 했다. 수성상 (최하부)을 반응기로부터 빼낸 후, 0.5 N 수성 NaOH (125 mL, 5 체적)을 충전하고 온도를 20℃로 조정했다. 혼합물을 20분 동안 진탕한 후, 진탕을 중단하고 상들을 분리되도록 했다. 유기상 (상단부)을 샘플링하여 4-tert-부틸페놀 (14) 또는 4-(tert-부틸)펜-2,6-d2-올-d (18)이 0.5% 미만으로 존재함을 확인했다. 수성상 (최하부)을 반응기로부터 빼내었다. 반응기 중 용액을 아래에 기재된 다음 단계로 옮겼다.
2- 브로모 -4-( tert -부틸)-6-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페놀 (17)의 합성에 대한 절차
Figure pct00115
4-(tert-부틸)-2-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)펜-6-d-올-d (18)를 생성하기 위한 알킬화 반응의 진탕 용액을 0-5℃가 되도록 한 후, 브롬 (38.4 g, 1.45 당량)을, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 적어도 1시간에 걸쳐 충전했다. 용액을 샘플링하여 4-(tert-부틸)-2-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)펜-6-d-올이 1% 미만으로 존재함을 확인했다. 용액에 소듐 메타바이설파이트 (20% w/w 수용액, 147 g, 0.95 당량)을, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 적어도 1시간에 걸쳐 충전했다. 온도를 20℃로 조정한 후, 혼합물을 1시간 더 진탕했다. 진탕을 중단하고 상들을 분리되도록 했다. 수성상 (최하부)을 반응기로부터 빼내고, 물 (125 mL, 5 체적)을 반응기에 충전했다. 혼합물을 15분 동안 진탕한 후, 진탕을 멈추고 상들이 분리되도록 했다. 수성상 (최하부)을 반응기로부터 빼내었다. 반응기 중 17의 용액을 아래에 기재된 다음 단계로 옮겼다.
놀랍게도, 상기 브롬화 반응은 질화 반응의 선택도를 상당히 개선했다. 이러한 과정에 대한 또 다른 예기치 못한 이점은, 브롬화가 화합물 18 및 4-(tert-부틸)-2,6-비스(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페놀의 혼합물을 동일한 원하는 생성물 (17)로 전환했던 것이었다. 이것은 전체 수율을 상당히 개선하였다.
2- 브로모 -4-( tert -부틸)-6-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐 메틸 카보네이트 ( 16)의 합성에 대한 절차
Figure pct00116
2-브로모-4-(tert-부틸)-6-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페놀 (17)을 생성하기 위한 브롬화 반응의 용액에 CH2Cl2 (125 mL, 5 체적)을 충전했다. 대략 125 mL의 반응 용액을 증류 헤드를 사용하여 반응기로부터 증류시키고 반응기를 60℃로 가열했다. 반응기에 CH2Cl2 (125 mL, 5 체적)을 충전했다. 대략 125 mL의 반응 용액을 반응기로부터 증류시켰다. 반응기에 CH2Cl2 (125 mL, 5 체적)을 충전했다. 대략 125 mL의 반응 용액을 그 다음 반응기로부터 증류시키고, 이때 용액을 샘플링하여 수분 함량 (KF)이 300 ppm 미만임을 확인했고 CH2Cl2 및 헵탄 함량을 결정했다. 배치 부피를 측정한 후, CH2Cl2를 충전해서 총 CH2Cl2 함량을 5.3 체적으로 조정하고 헵탄을 충전해서 헵탄 함량을 8 체적으로 조정했다. 용액에 트리에틸아민 (31.7 g, 1.91 당량)을 충전하고, 용액을 0-5℃로 냉각시켰다. 용액에, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 메틸 클로로포르메이트 (24.1 g, 1.56 당량)을 적어도 1시간에 걸쳐 충전했다. 용액을 1시간 동안 진탕하고, 용액의 샘플을 취하여 2-브로모-4-(tert-부틸)-6-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페놀 (17 )이 1% 미만으로 존재함을 확인했다. 용액에, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 1 N 수성 염산 (125 mL, 0.76 당량)을 적어도 30분에 걸쳐 충전했다. 온도를 그 다음 20℃로 조정하고, 진탕을 중단하고 상들을 분리되도록 했다. 수성상 (최하부)을 반응기로부터 빼낸 후, 물 (125 mL, 5 체적)을 반응기에 충전했다. 혼합물을 15분 동안 진탕한 후, 진탕을 중단하고 상들을 분리되도록 했다. 수성상 (최하부)을 반응기로부터 빼낸 후, 물 (125 mL, 5 체적)을 반응기에 충전했다. 혼합물을 15분 동안 진탕한 후, 진탕을 중단하고 상들을 분리되도록 했다. 수성상 (최하부)을 반응기로부터 빼내었다. 반응기 중 16의 용액을 아래에 기재된 다음 단계로 옮겼다.
2- 브로모 -4-( tert -부틸)-6-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-3- 니트로페닐 메틸 카보네이트 ( 15)의 합성에 대한 절차
Figure pct00117
2-브로모-4-(tert-부틸)-6-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐 메틸 카보네이트 (16)를 생성하기 위한 보호 반응의 용액에 CH2Cl2 (125 mL, 5 체적)을 충전했다. 대략 125 mL의 반응 용액을 증류 헤드를 사용하여 반응기로부터 증류시키고 반응기를 60℃로 가열했다. 반응기에 CH2Cl2 클로라이드 (125 mL, 5 체적)을 충전했다. 대략 125 mL의 반응 용액을 반응기로부터 증류시켰다. 반응기에 CH2Cl2 (125 mL, 5 체적)을 충전했다. 반응기에 CH2Cl2 (125 mL, 5 체적)을 충전했다. 대략 125 mL의 반응 용액을 반응기로부터 증류시켰다. 대략 125 mL의 반응 용액을 그 다음 반응기로부터 증류시키고, 이때 용액을 샘플링하여 수분 함량 (KF)이 300 ppm 미만임을 확인했고 CH2Cl2 및 헵탄 함량을 결정했다. 배치 부피를 측정한 후, CH2Cl2를 충전해서 총 CH2Cl2 함량을 6 체적으로 조정하고 헵탄을 충전해서 헵탄 함량을 9 체적으로 조정했다. 용액을 0-5℃로 냉각시킨 후, 황산 (172 g, 10.3 당량)을, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 적어도 30분에 걸쳐 충전했다. 상기 혼합물에, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 질산 (70% w/w, 19.1 g, 1.31 당량)을 적어도 30분에 걸쳐 충전했다. 혼합물을 1시간 동안 진탕시킨 후, 샘플을 취하고 분석하여 2-브로모-4-(tert-부틸)-6-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐 메틸 카보네이트 (16)이 1% 미만으로 존재함을 확인했다. 상기 혼합물에, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 적어도 1시간에 걸쳐 물 (100 mL, 4 체적)을 충전했다. 진탕을 중단하고 상들을 분리되도록 하고, 수성상 (최하부)을 반응기로부터 빼내었다. 진탕을 재개한 후, 중탄산나트륨 (8% w/w 수용액, 100 mL, 4 vol, 0.62 당량)을, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 적어도 10분에 걸쳐 충전했다. 온도를 20℃로 조정하고, 진탕을 중단하고, 상들을 분리되도록 했다. 반응기로부터 수성상 (최하부)을 빼낸 후, 물 (100 mL, 4 체적)을 반응기에 충전하고 혼합물을 15분 동안 진탕했다. 진탕을 중단하고, 상들을 분리되도록 하고, 수성상 (최하부)을 반응기로부터 빼내었다. 상기 혼합물에 물 (100 mL, 4 체적)을 충전하고, 이러한 혼합물을 15분 동안 진탕했다. 진탕을 중단하고, 상들을 분리되도록 하고, 수성상 (최하부)을 반응기로부터 빼내었다. 반응기 상에 용매 수준을 표시한 후, 증류 헤드를 부착하고 온도를 80℃로 설정했다. 용액에, 동시에 증류시키면서 메탄올 (570 mL, 23 체적)을 충전하고, 용매 수준을 표시선으로 유지하면서 첨가 속도를 증류 속도에 일치시켰다. 증류를, 배치 부피가 대략 264 mL (11 체적)일 때까지 계속하고, 대략 1.10 kg의 증류물이 제거되었다. 혼합물을 샘플링하고 분석하여 헵탄이 1% v/v 미만으로 존재함을 확인했다. 온도를 4시간에 걸쳐 0℃로 조정했다. 모액을 샘플링하고 분석하여 2-브로모-4-(tert-부틸)-6-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-3-니트로페닐 메틸 카보네이트 (15)의 농도를 결정하고, 혼합물을 여과했다. 반응기에 메탄올 (51.1 mL, 2 체적)을 충전하고, 이것을, 온도가 0-5℃에 도달할 때까지 진탕했다. 상기 용액을 사용하여 필터 케이크를 세정하고, 필터 케이크를 그 다음 적어도 1시간 동안 흡인으로 건조시켰다. 고체를 그 다음 진공 건조시켜 2-브로모-4-(tert-부틸)-6-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-3-니트로페닐 메틸 카보네이트 (15)을 41.5 g의 황백색 고체로서 생성했다 (98.4% 순도 w/w, 순도 정정 후의 63% 수율).
5-아미노-4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐 메틸 카보네이트 ( 7)의 합성에 대한 절차
Figure pct00118
5 wt% (50 - 65 wt% 습식, JM 유형 37)의 5% Pd/C를 반응기에 충전했다. (4.0 체적) 메탄올을 충전했다. 시스템을 폐쇄했다. 2.0 바아에서 N2 (g)로 퍼지했다. 2.0 바아에서 H2 (g)로 활성화했다. 25℃ +/- 5℃에서 H2 (g)로 용기를 2.0 바아로 충전했다. 25℃ +/- 5℃의 온도를 유지하면서 2시간 이상 동안 교반했다. 환기시키고 2.0 바아에서 N2 (g)로 퍼지했다. 화합물 15 (1.0 당량)를 Na2HPO4 (2.3 당량)와 함께 반응기에 충전했다. (11.0 체적) 메탄올을 충전했다. 시스템을 폐쇄했다. 2.0 바아에서 N2 (g)로 퍼지했다. 2.0 바아에서 H2 (g)로 활성화했다. 25℃ +/- 5℃에서 H2 (g)로 용기를 2.0 바아로 충전했다. 25℃ +/- 5℃의 반응 온도를 유지하면서 약 24시간 동안 교반했다. 완전한 전환시, 7.7 체적의 MeOH를 첨가하여 반응 혼합물을 희석했다. 반응 혼합물을 35.0℃ +/- 5℃로 가열했다. 촉매 및 Na2HPO4를 여과 제거했다. 반응기 및 필터 케이크를 메탄올 (4.0 체적)로 세정하고, 여과하고, 초기 여과물과 합하였다. Pd 함량을 확인하고 필요하면 수지 처리를 수행했다 (수지 처리는 하기이다: SPM-32 수지 (5 중량%)를 충전했다. 수지 처리된 용액을 3시간 이상 동안 35.0℃ +/- 5℃에서 교반했다. 수지를 여과 제거했다. 반응기 및 필터 케이크를 메탄올 (2.0 체적)로 세정하고, 여과하고, 초기 여과물과 합하였다). Norit CASP 활성탄 (3 wt%,)을 충전했다. 3시간 이상 동안 35.0℃ +/- 5℃에서 교반했다. 활성탄을 여과 제거했다. 반응기 및 필터 케이크를 메탄올 (2.0 체적)로 세정하고, 여과하고, 초기 여과물과 합하였다. 진공 하에서 50℃ 이하에서 8.0 체적으로 증발시켰다. 45℃ +/- 5℃의 온도를 유지하면서 물 (2.0 체적)을 충전했다. 수득한 슬러리를 2시간에 걸쳐 0℃ +/- 5℃로 냉각시켰다. 1시간 이상 동안 0℃ +/- 5℃에서 유지 및 교반했다. 여과하고 0℃ +/- 5℃에서 메탄올 / 물 (8:2)의 2.0 부피로 케이크를 세정했다. 5-아미노-4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐 메 틸 카보네이트 ( 7 )를 진공 하에서 40℃ 이하에서 건조시켜 백색 고체를 >99.5% 순도의 수율로 얻었다.
4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-5-(4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미도)페닐 메틸 카보네이트 ( 8)의 합성에 대한 절차
Figure pct00119
화합물 7의 화합물 8로의 전환 절차는 화합물 5와 유사한 절차에 따라 수행될 수 있다.
N-(2-( tert -부틸)-5- 하이드록시 -4-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드 ( 2)의 합성에 대한 절차
Figure pct00120
화합물 8의 화합물 2로의 전환 절차는 화합물 1의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라 수행될 수 있다.
실시예 4: 5 -아미노-4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐 메틸 카보네이트 (7)의 합성
화합물 7의 합성의 대안적인 반응식은 아래에 나타나 있고, 각각의 합성 중간체의 합성에 대한 절차가 이어진다.
Figure pct00121
5-( tert -부틸)-2- 하이드록시벤조산 ( 15)의 합성에 대한 절차
Figure pct00122
헥산 중 nBuLi 1.6 M (3.49 g)을 자기 교반바, 열전쌍, 및 N2 거품발생기가 장착된 둥근바닥 플라스크에 첨가했다. 둥근바닥 플라스크를 -20℃로 냉각시키고 교반을 개시했다. MTBE (12.5 mL) 중 2-브로모-4-tert-부틸페놀 (26) (5.00 g)의 용액을 제조하고, -20℃로 냉각시키고, 온도를 -20℃+/- 5℃로 유지하면서 둥근바닥 플라스크에 적가로 충전했다. 반응 혼합물을 -20℃+/- 5℃에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 23℃까지 가온되도록 했다. 리튬치환반응의 완료를 실온에서 15분 후에 1H NMR (0.75 mL d4-MeOH로 희석된 200 mL 반응 혼합물)로 측정했다. 반응은, 1% 미만의 2-브로모-4-tert-부틸페놀이 관측되었을 때 완료된 것으로 간주되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 드라이아이스 (고체 CO2)을 첨가하고, 반응을 실온에서 45분 동안 교반했다. 물 (50.0 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭했다. 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고, 상들을 분리하고, 유기상을 버렸다. 수성상을 1 M HCl (15.0 mL)로 pH ~2로 산성화하고, 그 다음 MTBE (25.0 mL)로 3회 추출했다. 유기 추출물을 합하고 감압 하에서 농축하여 5-(tert-부틸)-2-하이드록시벤조산 (25)을 황색 고체로서 얻었다 (2.25 g, 53.15% 수율); 1H NMR (400 MHz, d4-MeOH): 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.7 Hz), 1.30 (9H, s).
메틸 5-( tert -부틸)-2- 하이드록시벤조에이트 ( 24)의 합성에 대한 절차
Figure pct00123
본 반응은 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005, vol. 15, # 21, p. 4752 - 4756에 개시된 절차에 따라 수행될 수 있다.
메틸 2-(( tert - 부톡시카보닐 ) 옥시 )-5-( tert -부틸) 벤조에이트 ( 23)의 합성에 대한 절차
Figure pct00124
디-tert-부틸 카보네이트 (230.55 g) 및 CH2Cl2 (400 mL)을 1 L 반응기에 충전하고 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 교반했다. (디메틸아미노)피리딘 (0.587 g)을, 메틸 5-(tert-부틸)-2-하이드록시벤조에이트 (24) (200 g)와 함께 교반 용액에 충전했다. 반응 혼합물을 15 - 30℃에서 교반하고 60분 후 샘플 분취액을 사용한 HPLC (방법)으로 완료를 측정했다. 반응은, 5-tert-부틸-2-하이드록시벤조에이트 (24)의 피크 면적이 1% 미만일 때 완료된 것으로 간주되었다. 염화암모늄의 절반-포화된 용액을, 포화 수성 염화암모늄 용액 (200 mL)을 물 (200 mL)로 희석하여 별개 플라스크에서 제조했다. 반응 혼합물을 절반 포화된 수성 염화암모늄 용액 (200 mL 각각의 세정)로 2회 세정했다. 각각의 세정 동안에, 혼합물을 15분 동안 교반하고 15분 동안 유지했다. 유기 용액을 후속으로 물 (100 mL 각각의 세정)로 2회 세정했다. 각각의 세정 동안에, 혼합물을 15분 동안 교반하고 15분 동안 유지했다. 유기 용액을 1 L 둥근바닥 플라스크로 옮기고 35℃ 미만에서 그리고 진공 하에서 농축하여 백색 고체를 얻었다 (HPLC 분석 (방법)으로 측정시 275.51 g 및 99.46 %순도, 메틸 2-((tert-부톡시카보닐)옥시)-5-(tert-부틸)벤조에이트 (23)의 93.0 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.01 (m, 1H); 7.57 (m, 1H); 7.11 (m, 1H); 3.89 (s, 3H); 1.58 (s, 9H); 1.33 (s, 9H).
4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페놀 ( 22)의 합성에 대한 절차
Figure pct00125
THF (176 mL)을 500 mL 재킷 달린 반응기에 충전하고 5℃로 냉각시켰다. 교반 용매에 0 - 35℃ 디부틸 에테르 (145 mL) 중 (메틸-d3)마그네슘 아이오다이드 (60.5 g)의 용액을 느리게 충전했다. 수득한 슬러리를 가져오고 THF (44 mL) 중 2-((tert-부톡시카보닐)옥시)-5-(tert-부틸)벤조에이트 (23) (22 g)의 용액을 4 - 6시간에 걸쳐 충전하는 동안에 20 - 30℃에서 유지했다. 반응 혼합물을 20 - 30℃에서 교반하고 완료를 60분 후, 샘플 분취액으로 HPLC에 의해 측정했다. 반응은, 2-((tert-부톡시카보닐)옥시)-5-(tert-부틸)벤조에이트 (23)의 피크 면적이 1% 미만일 때 완료된 것으로 간주되었다. 제2 반응기에 6N 수성 염산 (110 mL)을 충전하고 교반 용액을 0 - 10℃로 냉각시켰다. 반응 슬러리를 0 - 35℃에서 산 용액으로 느리게 옮겼다. 상들을 15분 동안 교반하고 15분 동안 유지한 후, 분리했다. 수성상을 디부틸 에테르 (132 mL)로 추출했다. 추출 상들을 15분 동안 교반하고 15분 동안 유지한 후, 분리했다. 유기상을 합하고 물 (2 x 77 mL), 5% 티오황산나트륨 수용액 (77 mL), 및 물 (77 mL)로 순차적으로 세정했다. 각각의 세정 동안에, 혼합물을 15 분 동안 교반하고 15분 동안 유지했다. 유기 용액을 둥근바닥 플라스크로 이동시키고 80℃ 미만에서 그리고 진공 하에서 농축하여 4-(tert-부틸)-2-(2-(메틸-d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페놀 (22)을 원유로서 얻었다 (LC/MS 분석에 의해 99.3 %D9 동위원소 순도로 HPLC 분석으로 측정된 바와 같은 5.94 g 및 83.8 % 순도, 메틸 4-(tert-부틸)-2-(2-(메틸-d 3 )프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d 6 )페놀 (23)의 84.9 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.22 (m, 1H); 7.00 (m, 1H); 6.65 (m, 1H); 1.26 (s, 9H).
화합물 23의 그리냐드 반응은 화합물 22에서 일부 중수소 편입으로 이어졌다. H/D 교환에 영향을 주기 위해, 혼합물은 일련의 HCl 세정을 거쳤다:
Figure pct00126
H/D 교환 절차
화합물 22의 중수소화된 유사체 (1.00 당량)를 반응기에 충전했다. DCM (5 체적)을 충전했다. 재킷을 20℃로 설정했다. 진탕하여 고체를 용해시켰다. 35% 염산 (5 체적)을 충전했다. 6시간 이상 동안 진탕하여 층을 혼합했다. 진탕을 멈추고 적어도 30분 동안 층이 침강되도록 했다. 반응기로부터 바닥면층 (유기물)을 배출했다. 반응기로부터 수성층을 배출했다. 반응기에 유기 부분을 다시 충전했다. HCl를 세정 순서로 2회 반복했다. 사전-혼합된 물 (2.5 체적) 및 포화 수성 NaCl (2.5 체적)을 충전했다. 진탕하여 30분 동안 층을 혼합했다. 진탕을 멈추고 적어도 30분 동안 층이 침강되도록 했다. 반응기로부터 바닥면층 (유기물)을 배출했다. 반응기로부터 수성물을 배출했다. 반응기에 유기 부분을 다시 충전했다. 물 (5 체적)을 충전했다. 진탕하여 30분 동안 층을 혼합했다. 진탕을 멈추고 적어도 30분 동안 층이 침강되도록 했다. 반응기로부터 바닥면층 (유기물)을 배출했다. 반응기로부터 수성물을 배출했다. 반응기에 유기 부분을 다시 충전했다. 감압 하에서 용매를 최소 부피로 증류시켰다 (35℃ 배쓰 온도를 갖는 회전증발기를 사용했다). DCM (5 체적)을 충전했다. 감압 하에서 용매를 최소 부피로 증류시켰다 (35℃ 배쓰 온도를 갖는 회전증발기를 사용했다). DCM (5 체적)을 충전했다. 용액을 샘플링하고 KF으로 수분 함량을 측정했다. 수분 함량이 300 ppm 미만일 때까지 반복했다. 주석: 상기 용액을 다음 반응에 곧장 사용하여, 최종 양의 DCM은 화합물 22 의 알콕시포르밀화 반응에 필요한 것이어야 한다.
4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐 메틸 카보네이트 ( 21)의 합성에 대한 절차
Figure pct00127
화합물 22의 화합물 21로의 전환 절차는 화합물 12와 유사한 절차에 따라 수행될 수 있다.
4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-5- 니트로페닐 메틸 카보네이트 ( 20)의 합성에 대한 절차
Figure pct00128
화합물 21의 화합물 20으로의 전환 절차는 화합물 11A와 유사한 절차에 따라 수행될 수 있다.
5-아미노-4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐 메틸 카보네이트 ( 7)의 합성에 대한 절차
Figure pct00129
화합물 20의 화합물 7로의 전환 절차는 화합물 4와 유사한 절차에 따라 수행될 수 있다.
4-( tert -부틸)-2-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)-5-(4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미도)페닐 메틸 카보네이트 ( 8)의 합성에 대한 절차
Figure pct00130
화합물 7의 화합물 8로의 전환 절차는 화합물 5와 유사한 절차에 따라 수행될 수 있다.
N-(2-( tert -부틸)-5- 하이드록시 -4-(2-( 메틸 -d3)프로판-2-일-1,1,1,3,3,3-d6)페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복사미드 ( 2)의 합성에 대한 절차
Figure pct00131
화합물 8의 화합물 2로의 전환 절차는 화합물 1의 합성에 대한 것과 유사한 절차에 따라 수행될 수 있다.
본 개시내용에서 지칭된 모든 공보 및 특허는 각각의 개별 공보 또는 특허 출원이 참고로 편입되도록 구체적으로 및 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 편입된다. 참고로 편입된 임의의 특허 또는 공보에서 용어들의 의미가 본 개시내용에서 사용된 용어들의 의미와 상충한다면, 본 개시내용에서 용어들의 의미가 지배하고 있기 위한 것이다. 게다가, 전술한 논의는 본 개시내용의 단지 예시적인 구현예를 개시하고 기재한다. 당해 분야의 숙련가는, 다양한 변화, 수정, 및 변형이 하기 청구항들에서 정의된 바와 같이 본 개시내용의 사상 및 범위로부터 이탈 없이 그 안에서 실시될 수 있는, 그와 같은 논의로부터 그리고 수반되는 도면들 및 청구항들로부터 쉽게 인식할 것이다.

Claims (33)

  1. 하기 화합물 1의 제조 방법으로서,
    Figure pct00132

    화합물 5:
    Figure pct00133

    를 화합물 1로 전환시키는 단계를 포함하되, 화합물 5의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는, 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 화합물 5는 화합물 3:
    Figure pct00134

    을 화합물 4:
    Figure pct00135

    와 반응시켜 화합물 5를 형성함으로써 생성되되, 화합물 4의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는, 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 화합물 4는 화합물 11A:
    Figure pct00136

    을 화합물 4로 전환시킴으로써 생성되되, 화합물 11A의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는, 방법.
  4. 청구항 3에 있어서, 화합물 11A는 하기 화합물 12
    Figure pct00137

    를 화합물 11A로 전환시킴으로써 생성되되, 화합물 12의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는, 방법.
  5. 청구항 4에 있어서, 화합물 12는 화합물 13:
    Figure pct00138

    을 화합물 12로 전환시킴으로써 생성되는, 방법.
  6. 하기 화합물 2의 제조 방법으로서,
    Figure pct00139

    화합물 8:
    Figure pct00140

    을 화합물 2로 전환시키는 단계를 포함하되, 화합물 8의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는, 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 화합물 8은 화합물 3:
    Figure pct00141

    을 화합물 7:
    Figure pct00142

    과 반응시켜 화합물 8을 형성함으로써 생성되되, 화합물 7의 -OCO2Me의 메틸 (Me) 은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는, 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 화합물 7은 화합물 15:
    Figure pct00143

    를 화합물 7로 전환시킴으로써 생성되되, 화합물 15의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는, 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 화합물 15는 화합물 16:
    Figure pct00144

    을 화합물 15로 전환시킴으로써 생성되되, 화합물 16의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는, 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 화합물 16은 화합물 17:
    Figure pct00145

    을 화합물 16으로 전환시킴으로써 생성되는, 방법.
  11. 청구항 10에 있어서, 화합물 17은 화합물 18:
    Figure pct00146

    을 화합물 17로 전환시킴으로써 생성되는, 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 화합물 18은 화합물 19:
    Figure pct00147

    를 화합물 18로 전환시킴으로써 생성되는, 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 화합물 19는 tert-부틸 페놀 (화합물 14):
    Figure pct00148

    을 화합물 19로 전환시킴으로써 생성되는, 방법.
  14. 청구항 7에 있어서, 화합물 7은 화합물 20:
    Figure pct00149

    을 화합물 7로 전환시킴으로써 생성되되, 화합물 20의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는, 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 화합물 20은 화합물 21:
    Figure pct00150

    을 화합물 20으로 전환시킴으로써 생성되되, 화합물 21의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는, 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 화합물 21은 화합물 22:
    Figure pct00151

    을 화합물 21로 전환시킴으로써 생성되는, 방법.
  17. 청구항 16에 있어서, 화합물 22는 화합물 23:
    Figure pct00152

    을 화합물 22로 전환시킴으로써 생성되는, 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 화합물 23은 화합물 24:
    Figure pct00153

    을 화합물 23으로 전환시킴으로써 생성되는, 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 추가로 화합물 24는 화합물 25:
    Figure pct00154

    을 화합물 24로 전환시킴으로써 생성되는, 방법.
  20. 청구항 19에 있어서, 화합물 25는 화합물 26:
    Figure pct00155

    을 화합물 25로 전환시킴으로써 생성되는, 방법.
  21. 하기 화합물 12의 합성 방법으로서,
    Figure pct00156

    화합물 11A:
    Figure pct00157

    를 NaNO3 및 AlCl3의 존재하에 반응시켜 화합물 12를 형성하는 단계를 포함하되, 화합물 12의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는, 방법.
  22. 하기 화합물 15의 합성 방법으로서,
    Figure pct00158

    화합물 16:
    Figure pct00159

    을 NaNO3 및 AlCl3의 존재하에 반응시켜 화합물 12를 형성하는 단계를 포함하되, 화합물 12의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는, 방법.
  23. 하기 화합물 22의 합성 방법으로서,
    Figure pct00160

    화합물 23:
    Figure pct00161

    을 CD3MgI의 존재하에 반응시켜 화합물 22를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 하기 화합물 20의 합성 방법으로서,
    Figure pct00162

    화합물 21:
    Figure pct00163

    을 NaNO3 및 AlCl3의 존재하에 반응시켜 화합물 20을 형성하는 단계를 포함하되, 화합물 12의 -OCO2Me의 메틸 (Me)은 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 할로지방족, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기에 의해 선택적으로 대체되는, 방법.
  25. 하기 화합물 7 또는 이의 염:
    Figure pct00164
    .
  26. 하기 화합물 8 또는 이의 염:
    Figure pct00165
    .
  27. 하기 화합물 15 또는 이의 염:
    Figure pct00166
    .
  28. 하기 화합물 16 또는 이의 염:
    Figure pct00167
    .
  29. 하기 화합물 17 또는 이의 염:
    Figure pct00168
    .
  30. 하기 화합물 20 또는 이의 염:
    Figure pct00169
    .
  31. 하기 화합물 21 또는 이의 염:
    Figure pct00170
    .
  32. 하기 화합물 22 또는 이의 염:
    Figure pct00171
    .
  33. 하기 화합물 23 또는 이의 염:
    Figure pct00172
    .
KR1020207018533A 2017-12-01 2018-11-30 낭포성 섬유증 막관통 조절 인자의 제조 방법 KR102720000B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17382829 2017-12-01
EP17382829.4 2017-12-01
PCT/US2018/063451 WO2019109021A1 (en) 2017-12-01 2018-11-30 Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247034366A Division KR20240153418A (ko) 2017-12-01 2018-11-30 낭포성 섬유증 막관통 조절 인자의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200096560A true KR20200096560A (ko) 2020-08-12
KR102720000B1 KR102720000B1 (ko) 2024-10-21

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018375186B2 (en) 2023-07-20
IL274763B2 (en) 2024-01-01
SG11202004264VA (en) 2020-06-29
IL274763A (en) 2020-07-30
EP3717455A1 (en) 2020-10-07
CN111479804B (zh) 2023-12-22
US11708331B2 (en) 2023-07-25
CN111479804A (zh) 2020-07-31
CN117924170A (zh) 2024-04-26
US20240166607A1 (en) 2024-05-23
IL305169A (en) 2023-10-01
AU2023248117A1 (en) 2023-11-02
US12024491B2 (en) 2024-07-02
AU2018375186A1 (en) 2020-06-18
BR112020010335A2 (pt) 2020-11-10
CA3082444A1 (en) 2019-06-06
MA51206A (fr) 2020-10-07
WO2019109021A1 (en) 2019-06-06
IL274763B1 (en) 2023-09-01
US20200290972A1 (en) 2020-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12024491B2 (en) Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP7035108B2 (ja) プリドピジンの類似体、それらの製造および使用
JP7061115B2 (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節因子、医薬組成物、処置の方法、及び当該調節因子を作製するためのプロセス
US20240025877A1 (en) Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20210009560A1 (en) Crystalline forms of modulators of cftr
EP3880197B1 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
TW202115092A (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
EP3037415A1 (en) Solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
TW201213329A (en) Pyrazine derivatives as ENaC blockers
JPH08269059A (ja) 新規のピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びその製法、これを含有する抗喘息及び抗アレルギー作用を有する薬剤及びこの薬剤の製法
CN116528864A (zh) 杂芳基甲酰胺化合物
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
KR102720000B1 (ko) 낭포성 섬유증 막관통 조절 인자의 제조 방법
KR20150024918A (ko) 히스타민 h3 수용체 리간드로서의 아크릴아미드 화합물
KR20240153418A (ko) 낭포성 섬유증 막관통 조절 인자의 제조 방법
WO2019015640A1 (zh) 一种氮杂环酰胺衍生物的盐、其晶型及其制备方法和用途
US20220184049A1 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019086008A1 (zh) 一种苯并三氮唑衍生物的晶型及其制备方法和用途
CN116082437A (zh) 一种多环化合物及其作为胃饥饿素受体激动剂的用途
JP2003531909A (ja) Ｃｒｆ受容体拮抗薬としての、三環式縮合ピリジンおよびピリミジン誘導体
TW201204720A (en) Pharmaceutical compositions and administrations thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right