BR112020010335A2 - processos para produzir moduladores de regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística - Google Patents

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Robert Lewis
Adam Looker
Adam Morgan
Stefanie Roeper
Michael Ryan
Juan Gabriel Solsona Rocabert
Nathan Wilde
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Vertex Pharmaceuticals Incorporated
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Abstract

a presente invenção refere-se a processos para sintetizar compostos para uso como moduladores de cftr.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PRO-
CESSOS PARA PRODUZIR MODULADORES DE REGULADOR DE CONDUTÂNCIA DE TRANSMEMBRANA DE FIBROSE CÍSTICA".
[0001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido Provisório Europeu no 17382829.4, depositado em 1 de dezembro de 2017, que é incorporado ao presente documento em sua totalidade a título de referência.
[0002] A descrição se refere a processos para preparar compostos úteis para o tratamento de uma doença mediada por regulador de condutância de transmembrana de fibrose cística (CFTR), tal como fibrose cística.
[0003] A fibrose cística (CF) é uma doença genética recessiva que afeta aproximadamente 30000 crianças e adultos nos Estados Unidos e aproximadamente 30000 crianças e adultos na Europa. Apesar do progresso no tratamento da CF, não há cura.
[0004] A CF é causada por mutações no gene CFTR que codifica um canal de íons de cloreto epitelial responsável por ajudar na regula- ção da secreção e absorção de sal e água em vários tecidos. Fárma- cos de moléculas pequenas, conhecidas como potenciadores, que aumentam a probabilidade de abertura de canal de CFTR representam uma estratégia terapêutica potencial para tratar CF.
[0005] Especificamente, CFTR é um canal de ânions mediado por CAMP/ATP que é expresso em uma variedade de tipos de células, in- cluindo células epiteliais absortivas e secretoras, em que o mesmo re- gula o fluxo de ânions através da membrana, assim como a atividade de outros canais de íons e proteínas. Em células epiteliais, o funcio- namento normal do gene CFTR é crítico para a manutenção do trans- porte de eletrólitos em todo o corpo, incluindo o tecido respiratório e digestivo. O CFTR é composto aproximadamente de 1480 aminoáci- dos que codificam uma proteína constituída por uma repetição em tan-
dem de domínios transmembranares, em que cada um consiste em seis hélices de transmembrana e um domínio de ligação a nucleotídeo. Os dois domínios de transmembrana são ligados por um domínio grande, polar, regulador (R) com múltiplos sítios de fosforilação que regulam a atividade de canal e o tráfego celular.
[0006] O gene que codifica CFTR foi identificado e sequenciado (consultar, Gregory, R.J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rico, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Um defeito neste gene causa mutações no CFTR re- sultando em CF, a doença genética fatal mais comum em seres huma- nos. CF afeta aproximadamente uma em cada 2500 crianças nos Es- tados Unidos. Dentro da população geral dos Estados Unidos, até 10 milhões de pessoas portam uma única cópia do gene defeituoso sem efeitos nocivos aparentes. Em contrapartida, os indivíduos com duas có- pias do gene associado à CF sofrem dos efeitos debilitantes e fatais da CF, incluindo doença pulmonar crônica.
[0007] Em pacientes com CF, mutações no CFTR endogenamente expresso nos epitélios respiratórios levam à secreção de ânion apical reduzida causando um desequilíbrio no transporte de íons e fluido. À diminuição resultante no transporte de ânions contribui para a acumu- lação de muco aumentada no pulmão e para as infecções microbianas acompanhantes que, em última instância, causam a morte em pacien- tes com CF. Adicionalmente à doença respiratória, os pacientes com CF sofrem tipicamente de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que, se não for tratada, resulta em morte. Adicionalmente, a maioria dos homens com CF são inférteis, e a fertilidade é diminuída entre mulheres com CF. Em contrapartida aos efeitos severos de duas cópias do gene associado à CF, indivíduos com uma única cópia do gene associado à CF exibem resistência aumentada à cólera e à desi- dratação resultante da diarreia - explicando talvez a frequência relati-
vamente alta do gene de CF dentro da população.
[0008] A análise de sequência do gene de CFTR de cromossomas de CF revelou uma variedade de mutações causadoras de doenças (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; e Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Até a presente data, mais de 1000 mutações causadoras de doenças no gene de CF foram identificadas (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). À mutação mais prevalente é uma deleção de fenilalanina na posição 508 da sequência de aminoácidos de CFTR e é comumente denomi- nada AF5SO8-CFTR. Esta mutação ocorre em aproximadamente 70% dos casos de CF.
[0009] A deleção do resíduo em 508 em AF508-CFTR impede a proteína nascente de enovelar corretamente. Isto resulta na incapaci- dade da proteína mutante para sair do retículo endoplasmático e tráfe- go para a membrana plasmática. Como resultado, o número de canais presentes na membrana é muito menor do que observado nas células que expressam CFTR do tipo selvagem. Adicionalmente ao tráfego prejudicado, a mutação resulta em comporta defeituosa de canal. Em conjunto, o número reduzido de canais na membrana e a comporta defeituosa levam ao transporte de ânions reduzido através de epitélios, levando ao transporte defeituoso de íons e fluido. (Quinton, P. M. (1990), FASEB uJ. 4: 2709-2727). Os estudos mostraram, no entanto, que os números reduzidos de AF508-CFTR na membrana são funcio- nais, embora menores do que o CFTR do tipo selvagem. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk e Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Adicionalmente a AF508-CFTR, outras mutações causadoras de doenças no CFTR que resultam em tráfego, síntese e/ou comporta de canal defeituosos po- dem ser crescente ou decrescentemente reguladas para alterar a se-
creção de ânions e modificar a progressão e/ou a gravidade da doença.
[0010] Há uma necessidade de processos para a preparação de compostos que modulam a atividade de CFTR e possuem proprieda- des de absorção, distribuição, metabolismo e/ou excreção (ADME) fa- voráveis. Ivacaftor, conhecido pelo nome químico N -(2,4-di-terc-butil- 5-hidroxifenil)-4-0x0-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida e o nome comercial KalydecoO, é um potenciador de CFTR e é aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA dos EUA) para o tratamento da CF. Ivacaftor é também um dos ingredientes farmacêuticos ativos de SymdekoG, que foi aprovado pela FDA dos EUA em fevereiro de 2018 para tratar pacientes com certas mutações de CFTR. Ivacaftor é também um dos componentes das abordagens de combinação tripla para CF sendo atualmente testadas em testes clínicos de Fase Ill (ivacaftor/tezacaftor/VX-659 e ivacaf- tor/tezacaftor/VX-445). Apesar das atividades benéficas de ivacaftor, existe uma necessidade contínua de moduladores da atividade de CFTR e composições dos mesmos, que podem ser usados para mo- dular a atividade de CFTR na membrana celular de um mamífero.
[0011] Uma forma deuterada de ivacaftor, conhecida pelo nome químico N-(2-(terc-butil)-5-hidróxi-4-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3- d6)fenil)-4-0x0-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida, também atua co- mo um potenciador de CFTR. Este derivado deuterado de ivacaftor metaboliza mais lentamente do que ivacaftor, o que resulta em uma eliminação de fármaco mais lenta do corpo. Este metabolismo mais lento permite uma dosagem menos frequente ou menor do fármaco.
[0012] Há uma necessidade de processos eficientes para a sínte- se de compostos úteis como moduladores de CFTR que entregam es- tes compostos, por exemplo, em um rendimento mais alto, seletividade mais alta ou com uma pureza mais alta em relação aos processos co- nhecidos. Consequentemente, esta descrição fornece processos para a síntese de ivacaftor e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Um processo alternativo para a preparação de ivacaftor é divulgado na Publicação PCT nº WO 2010/108162. Esta descrição também fornece processos para a síntese de uma forma deuterada de ivacaftor e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma.
[0013] Em uma modalidade, a descrição fornece um processo pa- ra a preparação de ivacaftor (composto 1):
OH oO O
N 1 que compreende: reagir o composto 3: oO O
N 3 com o composto 4: o Meorto 4 na presença de T3PQ e piridina usando 2-metil tetra-hidrofurano como o solvente para formar o composto 5 o meorto oO O
N CS
N H ;e
[0014] (b) reagir o composto 5 com NaOMe/MeOH em 2-metil te- tra-hidrofurano para formar ivacaftor (composto 1).
[0015] Em uma modalidade, a descrição fornece um processo pa- ra a preparação de uma forma deuterada de ivacaftor (composto 2): OH CD; CD; o O CDs 3
N CS N
H 2 que compreende: acoplar o composto 3: oO O
N
H 3 ao composto 7: o meorto CD; CD;3 CD;z HoN
7. na presença de T3PQ e piridina usando 2-metil tetra-hidrofurano como o solvente para formar o composto 8 o meo to CD; o Oo co h se 8
[0016] (b) reagir o composto 8 com NaOMe/MeOH em 2-metil te- tra-hidrofurano para formar uma forma deuterada de ivacaftor (com- posto 2). |. DEFINIÇÕES
[0017] O termo "CFTR", conforme usado no presente documento, significa regulador da condutância de transmembrana de fibrose císti- ca ou uma mutação do mesmo com a capacidade para atividade de regulador.
[0018] O termo "potenciador de CFTR", conforme usado no pre- sente documento, se refere a um composto que aumenta a atividade de canal da proteína de CFTR localizada na superfície celular, resul- tando no transporte de íons melhorado.
[0019] Os compostos descritos no presente documento podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes, conforme ilustrado de modo geral acima, ou conforme exemplificado por classes, subclasses e espécies particulares da descrição. Será entendido que o sintagma "opcionalmente substituído" é usado de forma intercambiável com o sintagma "substituído ou não substituído". Em geral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, se refere à substituição de radicais de hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substituinte especificado.
[0020] A não ser que indicado de outro modo, um grupo "opcio- nalmente substituído" pode ter um substituinte em cada posição substi- tuível do grupo e, quando mais de uma posição em qualquer dada es-
trutura pode ser substituída por mais de um substituinte selecionado de um grupo específico, o substituinte pode ser igual ou diferente em cada posição. As combinações dos substituintes previstos por esta des- crição são, de preferência, aquelas que resultam na formação de com- postos estáveis ou quimicamente exequíveis.
[0021] O termo "composto", ao se referir a um composto desta descrição, se refere a uma coleção de moléculas que têm uma estrutu- ra química idêntica, exceto que pode haver uma variação isotópica en- tre os átomos constituintes das moléculas. Assim, ficará claro para aqueles versados na técnica que um composto representado por uma estrutura química particular contendo átomos de deutério indicados conterá também quantidades menores de isotopólogos que têm áto- mos de hidrogênio em uma ou mais das posições de deutério desig- nadas nesta estrutura. A quantidade relativa de tais isotopólogos em um composto desta descrição dependerá de vários fatores incluindo a pureza isotópica de reagentes deuterados usados para produzir o composto e a eficiência da incorporação de deutério nas várias etapas de síntese usadas para preparar o composto. No entanto, conforme apresentado acima, a quantidade relativa de tais isotopólogos, na tota- lidade, será menos do que 49,9% do composto. Em outras modalida- des, a quantidade relativa de tais isotopólogos, na totalidade, será me- nos do que 47,5%, menos do que 40%, menos do que 32,5%, menos do que 25%, menos do que 17,5%, menos do que 10%, menor do que 5%, menos do que 3%, menos do que 1% ou menos do que 0,5% do composto.
[0022] O termo "isotopólogo" se refere a uma espécie em que a estrutura química se difere de um composto específico desta descrição apenas na composição isotópica da mesma. Adicionalmente, a não ser que determinado de outro modo, as estruturas representadas no pre- sente documento também se destinam a incluir compostos que dife-
rem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enri- quecidos. Por exemplo, compostos que têm as presentes estruturas exceto para a substituição do hidrogênio por deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por *ºC ou *C são abrangidos pelo escopo desta descrição.
[0023] O termo "estável", conforme usado no presente documento, se refere aos compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos às condições que permitem sua produção, detec- ção e, de preferência, sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos revelados no presente documento.
[0024] O termo "compostos estáveis", conforme usado no presente documento, se refere a compostos que possuem estabilidade suficien- te para permitir sua fabricação e que mantêm a integridade dos com- postos por um período de tempo suficiente para serem úteis para os propósitos detalhados no presente documento (por exemplo, formula- ção em produtos terapêuticos, intermediários para uso na produção de compostos terapêuticos, compostos intermediários isoláveis ou arma- zenáveis, tratamento de uma doença ou afecção responsiva a agentes terapêuticos).
[0025] Ao longo da descrição, sempre que "metila" (Me) for referi- da em uma estrutura contendo um carbonato de carbometóxi (isto é, - OCO>2Me), a mesma pode ser substituída por grupos selecionados dentre "alifático", "heteroalifático", "heterocíclico", "haloalifático", "arila" e "heteroarila".
[0026] O termo "alifático" ou "grupo alifático", conforme usado no presente documento, significa uma cadeia reta (isto é, não ramíificada) ou cadeia de hidrocarboneto substituído ou não substituído ramificada que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático (também denomi- nado no presente documento "carbociclo", "cicloalifático" ou "cicloalqui- la"), que tem um único ponto de ligação ao resto da molécula. A não ser que especificado de outro modo, os grupos alifáticos contêm um a vinte átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os gru- pos alifáticos contêm um a dez átomos de carbono alifáticos. Em ou- tras modalidades, os grupos alifáticos contêm um a oito átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm um a seis átomos de carbono alifáticos e, em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm um a quatro átomos de car- bono alifáticos. Em algumas modalidades, o termo "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalquila") se refere a um C3.8 hidrocarboneto mo- nocíclico ou Cg-14 hidrocarboneto bicíclico ou tricíclico que é completa- mente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que tem um único ponto de ligação ao resto da molécula em que qualquer anel individual no dito sistema de anel bicíclico tem três a sete membros. Os grupos alifáticos adequados in- cluem, porém sem limitação, grupos alquila, alquenila, alquinila linea- res ou ramificados, substituídos ou não substituídos e híbridos dos mesmos, tais como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (ciclo- alquil)alquenila. Os grupos cicloalifáticos adequados incluem cicloal- quila, cicloalquila bicíclica (por exemplo, decalina), bicicloalquila em ponte, tal como norbornila ou [2.2.2]biciclo-octila ou tricíclica em ponte, tal como adamantila.
[0027] O termo "heteroalifático", conforme usado no presente do- cumento, se refere aos grupos alifáticos, em que um ou dois átomos de carbono são independentemente substituídos por um ou mais den- tre oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício. Grupos heteroalifáti- cos podem ser substituídos ou não substituídos, ramificados ou não ramiíficados, cíclicos ou acíclicos e incluem os grupos "heterociclo",
"heterociclila", "heterocicloalifático" ou "heterocíclico".
[0028] O termo "heterociclo", "heterociclila", "heterocicloalifático" ou "heterocíclico" conforme usado no presente documento significa sistemas de anéis não aromáticos, monocíclicos, bicíclicos ou tricícli- cos em que um ou mais membros de anel são um heteroátomo inde- pendentemente selecionado. Em algumas modalidades, o grupo "hete- rociclo", "heterociclila", "heterocicloalifático" ou "heterocíclico" tem três a quatorze membros de anel em que um ou mais membros de anel é um heteroátomo independentemente selecionado dentre oxigênio, en- xofre, nitrogênio ou fósforo e cada anel no sistema contém três a sete membros de anel.
[0029] O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo ou silício (incluindo qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, fósforo ou silício; a forma quaternizada de qual- quer nitrogênio básico ou um nitrogênio substituível de um anel hete- rocíclico, por exemplo, N (como em 3,4-di-hdro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR* (como em pirrolidinila substituída por N).
[0030] O termo "insaturado", conforme usado no presente docu- mento, significa que uma porção química tem uma ou mais unidades de insaturação.
[0031] O termo "alcóxi" ou "tioalquila", conforme usado no presen- te documento, se refere a um grupo alquila, conforme anteriormente definido, ligado à cadeia de carbono principal através de um átomo de oxigênio ("alcóxi") ou de enxofre ("tioalquila").
[0032] Os termos "haloalifático" e "haloalcóxi" significam alifático ou alcóxi, conforme for o caso, substituído por um ou mais átomos de halo. O termo "halogênio" ou "halo" significa F, Cl, Br ou |. Os exem- plos de haloalifáticos incluem -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2- ou per- haloalquila, tal como -CF2CF3.
[0033] O termo "arila" usado sozinho ou como parte de uma por-
ção química maior que em "arilalquila", "aralcóxi" ou "ariloxialquila" se refere a sistemas de anéis monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos que tem um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém três a sete membros de anel. O termo "arila" também se refere a sis- temas de anéis de heteroarila conforme definido no presente docu- mento abaixo.
[0034] O termo "heteroarila", usado sozinho ou como parte de uma porção química maior como em "heteroaralquila" ou "heteroarilalcóxi", se refere a sistemas de anéis monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos que têm um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo me- nos um anel no sistema é aromático, pelo menos um anel no sistema contém um ou mais heteroátomos e em que cada anel no sistema con- tém 3 a 7 membros de anel.
[0035] Um grupo arila (incluindo aralquila, aralcóxi, ariloxialquila e similares) ou heteroarila (incluindo heteroaralquila e heteroarilalcóxi e similares) pode conter um ou mais substituintes.
[0036] Um grupo alifático ou heteroalifático ou um anel heterocícli- co não aromático pode conter um ou mais substituintes.
[0037] O termo "solvente de álcool", conforme usado no presente documento, representa um solvente que é um álcool (por exemplo, metanol, etanol).
[0038] O termo "solvente aprótico", conforme usado no presente documento, descreve um solvente que não tem a capacidade para do- ar ou trocar um próton.
[0039] O termo "reação de acoplamento", conforme usado no pre- sente documento, descreve a reação de um ácido carboxílico e uma amina para formar uma ligação de amida.
[0040] O termo "agente redutor", conforme usado no presente do- cumento, descreve um composto que doa um elétron a outras espé-
cies.
[0041] O termo "alcoxiformilante", conforme usado no presente documento, descreve a proteção de um álcool com um grupo -C(O0)JOR para formar um carbonato.
[0042] O termo "agente halogenante", conforme usado no presente documento, descreve um reagente que substitui uma ou mais ligações de C-H por um número correspondente de ligações de C-X, em que X é um halogênio.
[0043] Os exemplos de grupos protetores úteis para ácidos carbo- xílicos são ésteres alquílicos substituídos, tais como ésteres 9- fluorenilmetila, metoximetila, metiltiometila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, metoxietoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, benziloxime- tila, pivaloiloximetila, fenilacetoximetila, tri-isopropropilsisililmetila, cia- nometila, acetol, fenacila, ésteres fenacílicos substituídos, 2,2,2- tricloroetila, 2-haloetila, w-cloroalquila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-metiltioetila, t-butila, 3-metil-3-pentila, diciclopropilmetila, ciclopentila, ciclo-hexila, alila, metalila, cinamila, fenila, ésteres silílicos, benzila e ésteres benzí- licos substituídos e ésteres 2,6-dialquilfenílicos, tais como pentafluoro- fenila e 2,6-dialquilfenila. Outros grupos protetores úteis para ácidos carboxílicos são ésteres metílicos ou etílicos.
[0044] Os métodos de adição (um processo geralmente denomi- nado "proteção") e remoção (um processo geralmente denominado "desproteção") de tais grupos protetores de ácido carboxílico e amina são bem conhecidos na arte e estão disponíveis, por exemplo, em P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994, que está incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade, e em Gree- ne e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 Edição (John Wi- ley & Sons, Nova York, 1999).
[0045] Os exemplos de solventes adequados que podem ser usa- dos nesta descrição são, porém sem limitação, água, metanol (MeOH),
cloreto de metileno (CH2Cl2), acetonitrila, N,N-dimetilformamida (DMF), acetato de metila (MeOAc), acetato de etila (EtOAc), acetato de iso- propila (IPAc), acetato de ferc-butila (t-BuOAc), álcool isopropílico (IPA), tetra-hidrofurano (THF), 2-metil tetra-hidrofurano (2-Me THF), metil etil cetona (MEK), terc-butanol, éter dietílico (Et2O), éter metil terc-butílico (MTBE), 1,4-dioxano e N-metil pirrolidona (NMP).
[0046] Os exemplos de agentes de acoplamento adequados que podem ser usados nesta descrição são, porém sem limitação, cloridra- to de 1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etil-carbodi-imida (EDCI), hexafluoro- fosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-i1)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU), 1- hidroxibenzotriazol (HOBT), hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotri- azol-1-i1)-1,1,3,3-tetrametil urônio (HATU), tetrafluoroborato de 2-cloro- 1,3-dimetil-2-imidazólio, 1-H-benzotriazólio-1-[bis(dimetilamino) metile- no]-5-cloro-hexafluorofosfato (HCTU), 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazi- na e anidrido 2-propano fosfônico (T3PO).
[0047] Os exemplos de bases adequadas que podem ser usadas nesta descrição são, porém sem limitação, carbonato de potássio (K2CO3), N-metilmorfolina (NMM), trietilamina (EtsN; TEA), di-isopro- piletil amina (i-Pr2EtN; DIPEA), piridina, hidróxido de potássio (KOH), hidróxido de sódio (NaOH) e metóxido de sódio (NaOMe; NaOCHs;).
[0048] A não ser que determinado de outro modo, as estruturas representadas no presente documento também se destinam a incluir todas as formas isoméricas da estrutura, por exemplo, geométrica (ou conformacional), tais como isômeros de ligação dupla (Z) e (E) e isô- meros conformacionais (Z) e (E). Portanto, misturas geométricas ou conformacionais dos presentes compostos são abrangidas pelo esco- po da descrição. A não ser que determinado de outro modo, todas as formas tautoméricas dos compostos da descrição são abrangidas pelo escopo da descrição. Um composto de Fórmula 9 pode existir como um tautômero:
OH CX; OH CX; CX. q EX e OH O EX
P
N N Tautômeros de Fórmula 9
[0049] "D" e "d" se referem ambos a deutério. "Estereoisômero" se refere tanto a enantiômeros quanto a diastereoisômeros. "Terc" e "t-" se referem, cada um, a terciário.
[0050] "Substituição por deutério" ou "deuteração" se refere à substituição de um ou mais átomos de hidrogênio por um número cor- respondente de átomos de deutério. "Deuterado" se refere a um com- posto que passou por substituição por deutério.
[0051] A descrição também fornece processos para a preparação de sais dos compostos da descrição.
[0052] Um sal de um composto desta descrição é formado entre um ácido e um grupo básico do composto, tal como um grupo amino funcional, ou uma base e um grupo ácido do composto, tal como um ácido carboxílico ou grupo funcional fenólico. De acordo com outra modalidade, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável.
[0053] O termo "farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento, se refere a um componente que é, dentro do es- copo do bom julgamento médico, adequado para uso no contato com os tecidos de seres humanos e outros animais sem toxicidade, irrita- ção, resposta alérgica inadequadas e similares, e é comensurável com uma razão benefício/risco razoável. Um "sal farmaceuticamente acei- tável" significa qualquer sal não tóxico que, mediante administração a um receptor, tem a capacidade para fornecer, ou direta ou indireta- mente, um composto desta descrição. Um "contraíon farmaceuticamen- te aceitável" é uma porção iônica de um sal que não é tóxico quando libe- rado do sal mediante a administração a um receptor.
[0054] Os ácidos comumente empregados para formar sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, tais como bissul- feto de hidrogênio, ácido clorídrico, bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, assim como ácidos orgânicos, tais como ácido para-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bi- tartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido fórmico, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfôni- co, ácido lático, ácido oxálico, ácido para-bromofenilssulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico e ácido acéti- co, assim como ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis, portanto, incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidro- genofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, seba- cato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, meto- xibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, sulfonato de xileno, fenilace- tato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, B-hidroxibutirato, gli- colato, maleato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, nafta- leno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e outros sais. Em uma modalidade, os sais de adição de ácido farmaceuticamente acei- táveis incluem aqueles formados com ácidos minerais, tais como o ácido clorídrico e ácido bromídrico, e, de preferência, aqueles forma- dos com ácidos orgânicos, tais como o ácido maleico.
[0055] Será reconhecido que alguma variação da abundância iso- tópica natural ocorre em um composto sintetizado, dependendo da ori- gem dos materiais químicos usados na síntese. Assim, uma prepara- ção de ivacaftor conterá inerentemente pequenas quantidades de iso-
topólogos deuterados. A concentração de isótopos de carbono e hi- drogênio estáveis naturalmente abundantes, não obstante esta varia- ção, é pequena e insignificante em comparação ao grau de substitui- ção isotópica estável de compostos desta descrição. Consultar, por exemplo, Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ et al,, Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725.
[0056] Nos compostos desta descrição, qualquer átomo não de- signado especificamente como um isótopo particular pretende repre- sentar qualquer isótopo estável deste átomo. A não ser que determi- nado de outro modo, quando uma posição é designada especificamen- te como "H" ou "hidrogênio", a posição é entendida como tendo hidro- gênio em sua composição isotópica de abundância natural. A não ser que determinado de outro modo, quando uma posição é designada especificamente como "D" ou "deutério", a posição é entendida como tendo deutério em uma abundância que é pelo menos 3000 vezes maior do que a abundância natural de deutério, que é 0,015% (isto é, pelo menos 45% de incorporação de deutério).
[0057] A porcentagem de enriquecimento isotópico para cada deu- tério designado é pelo menos 90%.
[0058] O termo "fator de enriquecimento isotópico", conforme usa- do no presente documento, significa a razão entre a abundância isotó- pica e a abundância natural de um isótopo especificado. Em outras modalidades, um composto desta descrição tem um fator de enrique- cimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo me- nos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deu- tério designado), pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 (75% de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7
(97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorpo- ração de deutério) ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[0059] Em algumas modalidades, a porcentagem de enriqueci- mento isotópico para cada deutério designado é pelo menos 90%.
[0060] Em geral, a descrição fornece processos para a síntese de ivacaftor ou sais farmaceuticamente aceitáveis de ivacaftor e proces- Sos para a síntese de derivados deuterados de ivacaftor ou sais far- maceuticamente aceitáveis de derivados deuterados de ivacaftor para uso como potenciadores de CFTR.
[0061] Em particular, a descrição fornece um processo para prepa- rar ivacaftor (composto 1):
OH oO O
N 1 que compreende converter o composto 5: o meo to oO O
N em ivacaftor (composto 1).
[0062] Em algumas modalidades, a conversão do composto 5 em composto 1 é realizada na presença de uma base e um solvente al- coólico.
[0063] Em algumas modalidades, a base é selecionada dentre NaOH, KOH e NaOMe.
[0064] Em algumas modalidades, a base é NaOMe.
[0065] Em algumas modalidades, o solvente alcoólico é metanol.
[0066] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um solvente aprótico.
[0067] Em algumas modalidades, o solvente aprótico é 2-metil te- tra-hidrofurano.
[0068] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 5: (9) Meo to oO O
N que compreende reagir o composto 3: oO O
CO
N 3 com o composto 4: o Meo to 4 para formar o composto 5.
[0069] Em algumas modalidades, a reação do composto 3 com o composto 4 é realizada na presença de um agente de acoplamento.
[0070] Em algumas modalidades, o agente de acoplamento é se-
lecionado dentre tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3-dimetil-2-imidazólio, HBTU, HCTU, 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina, HATU, HOBT/EDC e T3PO.
[0071] Em algumas modalidades, o agente de acoplamento é T3PQ.
[0072] Em algumas modalidades, a reação de acoplamento é rea- lizada na presença de uma base.
[0073] Em algumas modalidades, a base é selecionada dentre K2CO;3, EtaN, NMM, piridina e DIPEA.
[0074] Em algumas modalidades, a base é piridina.
[0075] Em algumas modalidades, a reação de acoplamento é rea- lizada na presença de um solvente.
[0076] Em algumas modalidades, o solvente é 2-metil tetra- hidrofurano.
[0077] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 3: oO O
CO
N 3 que compreende converter o composto 10: oO O
COF
N em composto 3.
[0078] Em algumas modalidades, a conversão do composto 10 em composto 3 é realizada na presença de uma base.
[0079] Em algumas modalidades, a base é selecionada dentre NaOH, KOH e NaOMe.
[0080] Em algumas modalidades, a base é NaOMe.
[0081] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um ácido.
[0082] Em algumas modalidades, o ácido é HC1.
[0083] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 4: o Meorto 4 que compreende converter o composto 11A: o Meco 11A em composto 4.
[0084] Em algumas modalidades, a conversão do composto 11A em composto 4 é realizada na presença de um agente redutor.
[0085] Em algumas modalidades, o agente redutor é H2.
[0086] Em algumas modalidades, a reação é realizada na presen- ça de um catalisador de metal de transição.
[0087] Em algumas modalidades, o catalisador de metal de transi- ção é um catalisador de platina.
[0088] Em algumas modalidades, o catalisador de metal de transi- ção é um catalisador de paládio.
[0089] Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é palá- dio em carbono.
[0090] Em algumas modalidades, a reação é realizada na presen-
ça de um solvente.
[0091] Em algumas modalidades, o solvente é um álcool.
[0092] Em algumas modalidades, o álcool é metanol.
[0093] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 11A: o Meo to 11A que compreende converter o composto 12: o meorto 12 em composto 11A.
[0094] Em algumas modalidades, a conversão do composto 12 em composto 11A é realizada na presença de um ou mais ácidos ou sais.
[0095] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são selecionados dentre HNO3, KNO3, H2SO, AICI3, cloreto de trimetilsílila e TiCla.
[0096] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são HNO; e H2SO+.
[0097] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são HNO; e H2SO+.
[0098] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são KNO;, AICI3 e cloreto de trimetilsílila.
[0099] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são
KNO;, TiCla e cloreto de trimetilsílila.
[00100] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são NaNO; e AICIz.
[00101] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um solvente.
[00102] Em algumas modalidades, o solvente é CH2CI>.
[00103] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 12: x Meo” É 12 que compreende converter o composto 13:
A 13 em composto 12.
[00104] Em algumas modalidades, a conversão do composto 13 em composto 12 é realizada com um agente alcoxiformilante.
[00105] Em algumas modalidades, o agente alcoxiformilante é clo- roformato de metila.
[00106] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de uma base.
[00107] Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica.
[00108] Em algumas modalidades, a base orgânica é Et3N.
[00109] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um solvente.
[00110] Em algumas modalidades, o solvente é CH2CI>.
[00111] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 2: OF CD; o o " 8 2 que compreende converter o composto 8: o Meo to CDz o o Co
OS
N 8 em composto 2.
[00112] Em algumas modalidades, a conversão do composto 8 em composto 2 é realizada na presença de uma base e solvente alcoólico.
[00113] Em algumas modalidades, a base é selecionada dentre NaOH, KOH e NaOMe.
[00114] Em algumas modalidades, a base é NaOMe.
[00115] Em algumas modalidades, o solvente alcoólico é metanol.
[00116] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um cossolvente aprótico.
[00117] Em algumas modalidades, o solvente aprótico é 2-metil te- tra-hidrofurano.
[00118] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 8: o Meco CD; o Oo Co
CX N
H 8 que compreende reagir o composto 3:
o o
CO
N 3 ao composto 7: o meorto CD;3 CD;3 º HoN 7 para formar o composto 8.
[00119] Em algumas modalidades, a reação do composto 3 com o composto 7 é realizada na presença de um agente de acoplamento.
[00120] Em algumas modalidades, o agente de acoplamento é se- lecionado dentre selecionado dentre tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3- dimetil-2-imidazólio, HBTU, HCTU, 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina, HATU, HOBT/ EDC e T3PO.
[00121] Em algumas modalidades, o agente de acoplamento é T3PO.
[00122] Em algumas modalidades, a reação de acoplamento é rea- lizada na presença de uma base.
[00123] Em algumas modalidades, a base é selecionada dentre K2CO;3, EtaN, NMM, piridina e DIPEA.
[00124] Em algumas modalidades, a base é piridina.
[00125] Em algumas modalidades, a reação de acoplamento é rea- lizada na presença de um solvente.
[00126] Em algumas modalidades, o solvente é 2-metil tetra-hidro- furano.
[00127] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 7:
o meo to CD;3 CD;3 º HoN 7 que compreende converter o composto 15: o Meo to CDs Br. CD; O2N em composto 7.
[00128] Em algumas modalidades, a conversão do composto 15 em composto 7 é realizada na presença de um agente redutor.
[00129] Em algumas modalidades, o agente redutor é H>.
[00130] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um catalisador de metal de transição.
[00131] Em algumas modalidades, o catalisador de metal de tran- sição é um catalisador de platina.
[00132] Em algumas modalidades, o catalisador de metal de transi- ção é um catalisador de paládio.
[00133] Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é palá- dio em carbono.
[00134] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de Na2HPO:..
[00135] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um solvente.
[00136] Em algumas modalidades, o solvente é um álcool.
[00137] Em algumas modalidades, o álcool é metanol.
[00138] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 15: o Meo to CD; Br. CDs CDs que compreende converter o composto 16: o meo to CD; Br. CDs 16 em composto 15.
[00139] Em algumas modalidades, a conversão do composto 16 em composto 15 é realizada na presença de um ou mais ácidos ou sais.
[00140] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são selecionados dentre HNO3, KNO3, H2SO, AICI3, cloreto de trimetilsílila e TiCla.
[00141] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são HNO; e H2SO+.
[00142] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são HNO; e H2SO+.
[00143] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são KNO;, AICI3 e cloreto de trimetilsílila.
[00144] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são KNO;, TiCla e cloreto de trimetilsílila.
[00145] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são NaNO; e AlClz.
[00146] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um solvente.
[00147] Em algumas modalidades, o solvente é CH2CI>.
[00148] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 16: o Meo to CD; Brx ? ÀÁ-CDs CDs 16 que compreende converter o composto 17: OH CD; Br. CD;3 117 em composto 16.
[00149] Em algumas modalidades, a conversão do composto 17 em composto 16 é realizada com um agente alcoxiformilante.
[00150] Em algumas modalidades, o agente alcoxiformilante é clo- roformato de metila.
[00151] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de uma base.
[00152] Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica.
[00153] Em algumas modalidades, a base orgânica é Et3N.
[00154] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um solvente.
[00155] Em algumas modalidades, o solvente é CH2Cl>.
[00156] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 17:
OH CD;3 O” 117 que compreende converter o composto 18: OH CD;
A 18 em composto 17.
[00157] Em algumas modalidades, a conversão do composto 18 em composto 17 é realizada na presença de um agente halogenante.
[00158] Em algumas modalidades, o agente halogenante é N- bromossuccinimida.
[00159] Em algumas modalidades, o agente halogenante é Br>.
[00160] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um solvente.
[00161] Em algumas modalidades, o solvente é CH2CI>.
[00162] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 18: OH CD; 18 que compreende converter o composto 19:
T 19 em composto 18.
[00163] Em algumas modalidades, a conversão do composto 19 em composto 18 é realizada na presença de uma fonte de -(CD3)3.
[00164] Em algumas modalidades, a fonte de -C(CD3); é terc- butanol-d1o.
[00165] Em algumas modalidades, a fonte de -C(CD3)3 é acetato terc-butila-do.
[00166] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um ácido.
[00167] Em algumas modalidades, o ácido é D2SOa.
[00168] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um solvente.
[00169] Em algumas modalidades, o solvente é CH2Cl>.
[00170] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 19:
OD
TY 19 que compreende converter o composto 14:
O
14. em composto 19.
[00171] Em algumas modalidades, a conversão do composto 14 em composto 19 é realizada na presença de uma fonte de deutério.
[00172] Em algumas modalidades, a fonte de deutério é D2O e DCI.
[00173] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de uma base.
[00174] Em algumas modalidades, a base é K2CO;.
[00175] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um solvente.
[00176] Em algumas modalidades, o solvente é metanol-d.
[00177] Em algumas modalidades, o solvente é CH2Cl2 e heptano.
[00178] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 7: o meo to CDz CD; CDs
HN 7 que compreende converter o composto 20: o meo to CD; CD, CDs
ON em composto 7.
[00179] Em algumas modalidades, a conversão do composto 20 em composto 7 pode ser realizada na presença de um agente redutor.
[00180] Em algumas modalidades, o agente redutor é H>.
[00181] Em algumas modalidades, a conversão pode ser realizada na presença de um catalisador de metal de transição.
[00182] Em algumas modalidades, o catalisador de metal de transi- ção é um catalisador de platina.
[00183] Em algumas modalidades, o catalisador de metal de transi- ção é um catalisador de paládio.
[00184] Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é palá- dio em carbono.
[00185] Em algumas modalidades, a conversão pode ser realizada na presença de Na2HPO:..
[00186] Em algumas modalidades, a conversão pode ser realizada na presença de um solvente.
[00187] Em algumas modalidades, o solvente é um álcool.
[00188] Em algumas modalidades, o álcool é metanol.
[00189] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 20:
À MeO“O CD; o
OJN que compreende converter o composto 21: o meo to CD; CD; 21 em composto 20.
[00190] Em algumas modalidades, a conversão do composto 21 em composto 20 é realizada na presença de um ou mais ácidos ou sais.
[00191] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são selecionados dentre HNO3, KNO3, H2SO, AICI3, cloreto de trimetilsílila e TiCla.
[00192] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são HNO; e H2SO+.
[00193] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são KNO; e H2SO2..
[00194] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são KNO;, AICI3 e cloreto de trimetilsílila.
[00195] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são KNO;, TiCla e cloreto de trimetilsílila.
[00196] Em algumas modalidades, o um ou mais ácidos ou sais são NaNO; e AICIz.
[00197] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um solvente.
[00198] Em algumas modalidades, o solvente é CH2CI>.
[00199] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 21:
À MeoOó“O CD; T* 21
[00200] — que compreende converter o composto 22: OH CD; ' Á-CDs CDz3 22 em composto 21.
[00201] Em algumas modalidades, a conversão do composto 22 em composto 21 é realizada com um agente alcoxiformilante.
[00202] Em algumas modalidades, o agente alcoxiformilante é clo- roformato de metila.
[00203] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de uma base.
[00204] Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica.
[00205] Em algumas modalidades, a base é Et3N.
[00206] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre-
sença de um catalisador.
[00207] Em algumas modalidades, o catalisador é 4-dimetilamino- piridina.
[00208] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um solvente.
[00209] Em algumas modalidades, o solvente é CH2Cl>.
[00210] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 22: OH CD; 7 Á-CD; CDz3 22 que compreende converter o composto 23: o A, o OMe 23 em composto 22.
[00211] Em algumas modalidades, a conversão do composto 23 em composto 22 é realizada na presença de uma fonte de -CD;.
[00212] Em algumas modalidades, a fonte de -CD3 é CD3Mgl.
[00213] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um solvente.
[00214] Em algumas modalidades, o solvente é um solvente de éter dialquílico e THF.
[00215] Em algumas modalidades, o solvente de éter dialquílico é éter dietílico.
[00216] Em algumas modalidades, o solvente de éter dialquílico é éter dibutílico.
[00217] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 23:
AA O O Oo IT" 23 que compreende converter o composto 24:
OH O T" 24 em composto 23.
[00218] Em algumas modalidades, a conversão do composto 24 em 23 é realizada na presença de um agente alcoxiformilante.
[00219] Em algumas modalidades, o agente alcoxiformilante é car- bonato de di-terc-butila.
[00220] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de uma base.
[00221] Em algumas modalidades, a base é hidreto de sódio.
[00222] Em algumas modalidades, a base é DIPEA.
[00223] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um catalisador.
[00224] Em algumas modalidades, o catalisador é 4-dimetilamino- piridina.
[00225] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na au- sência de base ou catalisador.
[00226] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre-
sença de um solvente.
[00227] Em algumas modalidades, o solvente é CH2CI>.
[00228] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 24:
OH O Z” 24 que compreende converter o composto 25:
OH O TT" em composto 24.
[00229] Em algumas modalidades, a conversão do composto 25 em composto 24 é realizada na presença de um ácido e metanol.
[00230] Em algumas modalidades, o ácido é H2SOa.
[00231] A descrição fornece adicionalmente um processo para a preparação do composto 25:
OH O
TT 25 que compreende converter o composto 26:
OH
FT 26 em composto 25.
[00232] Em algumas modalidades, a conversão do composto 26 em composto 25 é realizada na presença de um reagente organometálico.
[00233] Em algumas modalidades, o reagente organometálico é um reagente de organolítio.
[00234] Em algumas modalidades, o reagente de organolítio é n- butil lítio.
[00235] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de dióxido de carbono.
[00236] Em algumas modalidades, a conversão é realizada na pre- sença de um solvente.
[00237] Em algumas modalidades, o solvente é MTBE.
[00238] Uma listagem das modalidades exemplificativas inclui:
[00239] 1.Um processo para a preparação de composto 1:
OH o Oo
N 1 que compreende converter o composto 5:
À MeO” “O o Oo
N em composto 1, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 5 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
[00240] 2.0O processo da modalidade 1, em que a conversão do composto 5 em composto 1 é realizada na presença de base e um solvente alcoólico.
[00241] 3.O processo da modalidade 2, em que a base é selecio- nada dentre NaOH, KOH e NaOMe.
[00242] 4.O processo da modalidade 3, em que a base é NaOMe.
[00243] 5.O processo da modalidade 2, em que o solvente alcoóli- co é metanol.
[00244] 6.O processo da modalidade 1, em que a conversão é rea- lizada na presença de um solvente aprótico.
[00245] 7.O processo da modalidade 6, em que o solvente aprótico é 2-metil tetra-hidrofurano.
[00246] 8.O processo da modalidade 1, em que o composto 5 é produzido reagindo-se o composto 3: oO O
N 3 com o composto 4: (9) Meo to 4
[00247] para formar o composto 5, em que a metila (Me) do - OCO>2Me de composto 4 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
[00248] 9.0O processo da modalidade 8, em que a reação do com- posto 3 com o composto 4 é realizada na presença de um agente de acoplamento.
[00249] 10.O processo da modalidade 9, em que o agente de aco-
plamento é selecionado dentre tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3-dimetil- 2-imidazólio, HBTU, HCTU, 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina, HATU, HOBT/EDC e T3PQ.
[00250] 11. O processo da modalidade 10, em que o agente de acoplamento é T3PQ.
[00251] 12. O processo da modalidade 8, em que a reação é reali- zada na presença de uma base.
[00252] 13. O processo da modalidade 12, em que a base é seleci- onada dentre K2CO;3, Eta, NMM, piridina e DIPEA.
[00253] 14.O processo da modalidade 13, em que a base é piridina.
[00254] 15.O processo da modalidade 8, em que a reação é reali- zada na presença de um solvente.
[00255] 16.O processo da modalidade 15, em que o solvente é 2- metil tetra-hidrofurano.
[00256] 17. O processo da modalidade 8, em que o composto 4 é produzido convertendo-se o composto 11A: o Meo to 11A em composto 4, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 11A é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
[00257] 18.O processo da modalidade 17, em que a conversão do composto 11A em composto 4 é realizada na presença de um agente redutor.
[00258] 19.O processo da modalidade 18, em que o agente redutor é Ha.
[00259] 20.0O processo da modalidade 17, em que a conversão é realizada na presença de um catalisador de metal de transição.
[00260] 21.O processo da modalidade 20, em que o catalisador de metal de transição é um catalisador de platina.
[00261] 22.O processo da modalidade 20, em que o catalisador de metal de transição é um catalisador de paládio.
[00262] 23.O processo da modalidade 22, em que o catalisador de paládio é paládio em carbono.
[00263] 24.0O processo da modalidade 17, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00264] 25.O processo da modalidade 24, em que o solvente é um álcool.
[00265] 26.O processo da modalidade 25, em que o álcool é meta- nol.
[00266] 27.O processo da modalidade 17, em que o composto 11A é produzido convertendo-se o composto 12 o meo to 12
[00267] em composto 11A, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 12 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e hete- roarila.
[00268] 28.O processo da modalidade 27, em que a conversão do composto 12 em composto 11A é realizada na presença de um ou mais ácidos ou sais.
[00269] 29.0O processo da modalidade 28, em que o um ou mais ácidos ou sais são selecionados dentre HNO3, KNO3, H2SOa, AICI3, cloreto de trimetilsilila e TiCla.
[00270] 30.O processo da modalidade 29, em que o um ou mais ácidos ou sais são:
[00271] i. HNO3 e H2SO:;
[00272] ii. KNO3 e H2SO:;
[00273] iii. KNO3 e AICI;3 e cloreto de trimetilsílila;
[00274] iv. KNO3 e TiCla e cloreto de trimetilsilila; ou
[00275] v.NaNO;3e AlClz.
[00276] 31.O processo da modalidade 27, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00277] 32.O processo da modalidade 31, em que o solvente é CH2CI>2.
[00278] 33.O processo da modalidade 27, em que o composto 12 é produzido convertendo-se o composto 13:
OH 13 em composto 12.
[00279] 34.O processo da modalidade 33, em que a conversão do composto 13 em composto 12 é realizada com um agente alcoxiformi- lante.
[00280] 35.O processo da modalidade 34, em que o agente alcoxi- formilante é cloroformato de metila.
[00281] 36.O processo da modalidade 33, em que a conversão é realizada na presença de uma base.
[00282] 37.O processo da modalidade 36, em que a base é uma base orgânica.
[00283] 38.O processo da modalidade 37, em que a base orgânica é DIPEA.
[00284] 39.0O processo da modalidade 33, em que a conversão é realizada na presença de um catalisador.
[00285] 40. O processo da modalidade 39, em que o catalisador é 4-dimetilaminopiridina.
[00286] 41.O processo da modalidade 33, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00287] 42. O processo da modalidade 41, em que o solvente é CH2CI>2.
[00288] 43.Um processo para a preparação de composto 2: OH CD; o o To
N 2 que compreende converter o composto 8:
O Meo o CD;3 o O co
N 8
[00289] em composto 2, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 8 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e hete- roarila.
[00290] 44. O processo da modalidade 43, em que a conversão do composto 8 em composto 2 é realizada reagindo-se o composto 8 com uma base na presença de um solvente alcoólico.
[00291] 45.O processo da modalidade 44, em que a base é seleci- onada dentre NaOH, KOH e NaOMe.
[00292] 46.O processo da modalidade 45, em que a base é NaO-
Me.
[00293] 47.O processo da modalidade 44, em que o solvente al- coólico é metanol.
[00294] 48.0O processo da modalidade 43, em que a conversão é realizada na presença de um solvente aprótico.
[00295] 49. O processo da modalidade 48, em que o solvente é 2- metil tetra-hidrofurano.
[00296] 50.O processo da modalidade 43, em que o composto 8 é produzido reagindo-se o composto 3: oO O
CO
N 3 ao composto 7:
O meo to CD;3 CD; HoN 7
[00297] para formar o composto 8, em que a metila (Me) do - OCO>2Me de composto 7 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
[00298] 51.0O processo da modalidade 50, em que a reação do composto 3 com o composto 7 é realizada na presença de um agente de acoplamento.
[00299] 52. O processo da modalidade 51, em que o agente de acoplamento é selecionado dentre tetrafluoroborato de 2-cloro-1,3- dimetil-2-imidazólio, HBTU, HCTU, 2-cloro-4,6-dimetóxi-1,3,5-triazina,
HATU, HOBT/EDC e T3PQ.
[00300] 53.O processo da modalidade 52, em que o agente de acoplamento é T3PQ.
[00301] 54.O processo da modalidade 50, em que a reação é reali- zada na presença de uma base.
[00302] 55.O processo da modalidade 54, em que a base é seleci- onada dentre K2CO;3, EtaN, NMM, piridina e DIPEA.
[00303] 56.O processo da modalidade 55, em que a base é piridina.
[00304] 57.O processo da modalidade 50, em que a reação é reali- zada na presença de um solvente.
[00305] 58.0O processo da modalidade 57, em que o solvente é 2- metil tetra-hidrofurano.
[00306] 59.0O processo da modalidade 50, em que o composto 7 é produzido convertendo-se o composto 15:
O Meo o CD; Br CDz3 o”
ON em composto 7, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 15 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
[00307] 60.O processo da modalidade 59, em que a conversão do composto 15 em composto 7 é realizada na presença de um agente redutor.
[00308] 61.O processo da modalidade 60, em que o agente redutor é Ha.
[00309] 62.O processo da modalidade 59, em que a conversão é realizada na presença de um catalisador de metal de transição.
[00310] 63.O processo da modalidade 62, em que o catalisador de metal de transição é um catalisador de platina.
[00311] 64.O processo da modalidade 62, em que o catalisador de metal de transição é um catalisador de paládio.
[00312] 65.O processo da modalidade 64, em que o catalisador de paládio é paládio em carbono.
[00313] 66.O processo da modalidade 59, em que a conversão é realizada na presença de Na2HPO:..
[00314] 67.O processo da modalidade 59, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00315] 68.O processo da modalidade 67, em que o solvente é um álcool.
[00316] 69.O processo da modalidade 68, em que o álcool é MeOH.
[00317] 70.O processo da modalidade 59, em que o composto 15 é produzido convertendo-se o composto 16:
O Meo o CD; Br CDz3 o* 16 em composto 15, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 16 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
[00318] 71.O processo da modalidade 70, em que a conversão do composto 16 em composto 15 é realizada na presença de um ou mais ácidos ou sais.
[00319] 72.O processo da modalidade 71, em que o um ou mais ácidos ou sais são selecionados dentre HNO3, KNO3, H2SOa, AICI3, cloreto de trimetilsilila e TiCla
[00320] 73.O processo da modalidade 72, em que o um ou mais ácidos ou sais são:
i. HNO3 e H2SOa; ii. KNO3 e H2SO; iii. KNO;3 e AICI;3 e cloreto de trimetilsílila; iv. KNO; e TiCla e cloreto de trimetilsilila; ou v. NaNO; e AIC.
[00321] 74. O processo da modalidade 70, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00322] 75.0O processo da modalidade 74, em que o solvente é CH2CI>2.
[00323] 76.O processo da modalidade 70, em que o composto 16 é produzido convertendo-se o composto 17: OH CD; Br. CD; TO” 117 em composto 16.
[00324] 77.O processo da modalidade 76, em que a conversão do composto 17 em composto 16 é realizada com um agente alcoxiformi- lante.
[00325] 78.O processo da modalidade 77, em que o agente alcoxi- formilante é cloroformato de metila.
[00326] 79.0O processo da modalidade 76, em que a conversão é realizada na presença de uma base.
[00327] 80. O processo da modalidade 79, em que a base é uma base orgânica.
[00328] 81.O processo da modalidade 80, em que a base orgânica é DIPEA.
[00329] 82.O processo da modalidade 76, em que a conversão é realizada na presença de um catalisador.
[00330] 83.O processo da modalidade 82, em que o catalisador é
4-dimetilaminopiridina.
[00331] 84. O processo da modalidade 76, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00332] 85.0O processo da modalidade 84, em que o solvente é CH2CI>2.
[00333] 86.O processo da modalidade 76, em que o composto 17 é produzido convertendo-se o composto 18: OH CD; D. ' ÀÁ-cDs CD;3 18 em composto 17.
[00334] 87.O processo da modalidade 86, em que a conversão do composto 18 em composto 17 é realizada na presença de agente ha- logenante.
[00335] 88.O processo da modalidade 87, em que o agente halo- genante é N-bromossuccinimida.
[00336] 89.O processo da modalidade 87, em que o agente halo- genante é Br>.
[00337] 90.O processo da modalidade 86, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00338] 91.0O processo da modalidade 90, em que o solvente é CH2CI>2.
[00339] 92.0 processo da modalidade 86, em que o composto 18 é produzido convertendo-se o composto 19:
OD
T 19 em composto 18.
[00340] 93.O processo da modalidade 92, em que a conversão do composto 19 em composto 18 é realizada na presença de uma fonte de --C(CDs3)3.
[00341] 94. O processo da modalidade 93, em que a fonte de - C(CD3)3 é terc-butanol-di1o.
[00342] 95.0O processo da modalidade 93, em que a fonte de - C(CD;3)3 é acetato de terc-butila-do.
[00343] 96.O processo da modalidade 92, em que a conversão é realizada na presença de um ácido.
[00344] 97.0 processo da modalidade 96, em que o ácido é D2SO.a.
[00345] 98.0O processo da modalidade 92, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00346] 99. O processo da modalidade 98, em que o solvente é CH2CI>2.
[00347] 100. O processo da modalidade 92, em que o composto 19 é produzido convertendo-se terc-butil fenol (composto 14): 7 14 em composto 19.
[00348] 101. O processo da modalidade 100, em que a conversão do composto 14 em composto 19 é realizada na presença de uma fon- te de deutério.
[00349] 102. O processo da modalidade 101, em que a fonte de deutério é DCI e D2O.
[00350] 103. O processo da modalidade 100, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00351] 104. O processo da modalidade 103, em que o solvente é metanol-d'.
[00352] 105. O processo da variante 103, em que o solvente é uma mistura de cloreto de metileno e heptano.
[00353] 106.O processo da modalidade 100, em que a conversão é realizada na presença de uma base.
[00354] 107. O processo da modalidade 106, em que a base é K2CO;.
[00355] 108.O processo da modalidade 50, em que o composto 7 é produzido convertendo-se o composto 20: Oo Meo ão CD;3 CD;3
ON em composto 7, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 20 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
[00356] 109. O processo da modalidade 108, em que a conversão do composto 20 em composto 7 é realizada com um agente redutor.
[00357] 110. O processo da modalidade 109, em que o agente re- dutor é H>2.
[00358] 111.O processo da modalidade 108, em que a conversão é realizada na presença de um catalisador de metal de transição.
[00359] 112. O processo da modalidade 111, em que o catalisador de metal de transição é um catalisador de platina.
[00360] 113. O processo da modalidade 111, em que o catalisador de metal de transição é um catalisador de paládio.
[00361] 114. O processo da modalidade 113, em que o catalisador de paládio é paládio em carbono.
[00362] 115. O processo da modalidade 108, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00363] 116. O processo da modalidade 115, em que o solvente é um álcool.
[00364] 117.O processo da modalidade 116, em que o álcool é me- tanol.
[00365] 118. O processo da modalidade 108, em que o composto é produzido convertendo-se o composto 21:
O Meo o CD; ; ÁFCDs CDz3 21 em composto 20, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 21 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
[00366] 119. O processo da modalidade 118, em que a conversão do composto 21 em composto 20 é realizada na presença de um ou mais ácidos ou sais.
[00367] 120.O processo da modalidade 119, em que o um ou mais ácidos ou sais são selecionados dentre HNO3, KNO3, H2SOa, AICI3, cloreto de trimetilsilila e TiCla
[00368] 121.O processo da modalidade 120, em que o um ou mais ácidos ou sais são: i. HNO3 e H2SOa; ii. KNO3 e H2SO; iii. KNO;3 e AICI;3 e cloreto de trimetilsílila; iv. KNO; e TiCla e cloreto de trimetilsilila; ou v. NaNO; e AIC.
[00369] 122.O processo da modalidade 118, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00370] 123.O processo da modalidade 122, em que o solvente é CH2CI>2.
[00371] 124. Processo da modalidade 118, em que o composto 21 é produzido convertendo-se o composto 22: OH CD; CD; CD;z 22 em composto 21.
[00372] 125. O processo da modalidade 124, em que a conversão do composto 22 em composto 21 é realizada na presença de um agente alcoxiformilante.
[00373] 126.O processo da modalidade 125, em que o agente al- coxiformilante é cloroformato de metila.
[00374] 127.O processo da modalidade 124, em que a conversão é realizada na presença de uma base.
[00375] 128.O processo da modalidade 127, em que a base é DI- PEA.
[00376] 129.O processo da modalidade 124, em que a conversão é realizada na presença de um catalisador.
[00377] 130. O processo da modalidade 129, em que o catalisador é 4-dimetilaminopiridina.
[00378] 131.O processo da modalidade 124, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00379] 132. O processo da modalidade 131, em que o solvente é CH2CI>2.
[00380] 133. Processo da modalidade 124, em que o composto 22 é produzido convertendo-se o composto 23:
LA O O Oo TT" 23 em composto 22.
[00381] 134. O processo da modalidade 133, em que a conversão do composto 23 em composto 22 é realizada na presença de uma fon- te de -CD;z.
[00382] 135. O processo da modalidade 134, em que a fonte de - CD; é CD3Mgl.
[00383] 136.O processo da modalidade 133, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00384] 137. O processo da modalidade 136, em que o solvente é um solvente de éter dialquílico e tetra-hidrofurano.
[00385] 138. O processo da modalidade 137, em que o solvente dialquílico é éter dietílico.
[00386] 139. O processo da modalidade 137, em que o solvente dialquílico é éter dibutílico.
[00387] 140. Processo da modalidade 133, em que o composto 23 é produzido convertendo-se o composto 24:
OH O ! OMe 24 em composto 23.
[00388] 141.O processo da modalidade 140, em que a conversão do composto 24 em composto 23 é realizada com um agente alcoxi- formilante.
[00389] 142. O processo da modalidade 141, em que o agente al- coxiformilante é carbonato de di-terc-butila.
[00390] 143.O processo da modalidade 140, em que a conversão é realizada na presença de uma base.
[00391] 144. O processo da modalidade 143, em que a base é hi- dreto de sódio.
[00392] 145. O processo da modalidade 143, em que a base é DI- PEA.
[00393] 146.O processo da modalidade 140, em que a conversão é realizada na presença de um catalisador.
[00394] 147. O processo da modalidade 146, em que o catalisador é 4-dimetilaminopiridina.
[00395] 148.O processo da modalidade 140, em que a conversão é realizada na ausência de base.
[00396] 149.O processo da modalidade 140, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00397] 150. O processo da modalidade 149, em que o solvente é CH2CI>2.
[00398] 151. Processo da modalidade 140, em que, ainda, o com- posto 24 é produzido convertendo-se o composto 25:
OH O To em composto 24.
[00399] 152. O processo da modalidade 151, em que a conversão do composto 25 em composto 24 é realizada na presença de um ácido.
[00400] 153. O processo da modalidade 152, em que o ácido é H2SO2..
[00401] 154.O processo da modalidade 151, em que a conversão é realizada na presença de metanol.
[00402] 155. Processo da modalidade 151, em que o composto 25 é produzido convertendo-se o composto 26:
OH
T 26 em composto 25.
[00403] 156. O processo da modalidade 155, em que a conversão do composto 26 em composto 25 é realizada na presença de um rea- gente organometálico.
[00404] 157. O processo da modalidade 156, em que o reagente organometálico é um reagente de organolítio.
[00405] 158.0O processo da modalidade 157, em que o reagente de organolítio é n-butil lítio.
[00406] 159.O processo da modalidade 155, em que a conversão é realizada na presença de dióxido de carbono sólido.
[00407] 160.O processo da modalidade 155, em que a conversão é realizada na presença de um solvente.
[00408] 161. O processo da modalidade 160, em que o solvente é MTBE.
[00409] 162.Um processo para a síntese de composto 12: o Meo to 12 que compreende reagir o composto 11A:
(6) Meo to 11A na presença de NaNO; e AICl3 para formar o composto 12, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 12 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
[00410] 163.Um processo para a síntese de composto 15: Oo meorto CD3 Br. CD; O2N que compreende reagir o composto 16:
O meoto CD; Br: CD; o” 16 na presença de NaNO; e AICl3 para formar o composto 12, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 12 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
[00411] 164. Um processo para a síntese de composto 22:
OH CD; CD;3 CD;3 22 que compreende reagir o composto 23:
LA oo o i OMe 23 na presença de CD 3Mgl para formar o composto 22.
[00412] 165. Um processo para a síntese de composto 20: o Meo o CD;z CD; CDs
ON que compreende reagir o composto 21: o meo to CD; T* CDz 21 na presença de NaNO; e AICl3 para formar o composto 12, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 20 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
[00413] 166. Composto 7:
o Mmeormo CD; CD; CD;3 HaN 7 ou um sal do mesmo.
[00414] 167. Composto 8: o Meo ro CD; o Oo co CS *
N
H 8 ou um sal do mesmo.
[00415] 168. Composto 15: Oo Meo o CD;3 Br. CD;3 CD;
ON
15. ou um sal do mesmo.
[00416] 169. Composto 16:
O Meo to CD;z Br. CDz3 CD;z 16 ou um sal do mesmo.
[00417] 170. Composto 17:
OH CD; Br. CD; CD; 117 ou um sal do mesmo.
[00418] 171.Composto 20: o meo to CD; CD3 CDs O2N ou um sal do mesmo.
[00419] 172. Composto 21:
O Meo o CD;z CD;3 CD;3 21 ou um sal do mesmo.
[00420] 173. Composto 22: OH CD; CD; CD; 22 ou um sal do mesmo.
[00421] 174. Composto 23:
AA 0 Oo o 7"
23. ou um sal do mesmo. Il. SÍNTESE GERAL
[00422] O composto 1 pode ser sintetizado de acordo com o Es- quema 1. ESQUEMA 1 oH o o o Meo to Meo to Meo to proteção nitração redução
TORO 13 ir 11A 4 o OH reação de meo o reação de o Oo acoplamento desproteção — o o »
E CX
N N 'oH EA H 3 N N 5 1
[00423] Em algumas modalidades, a descrição se refere a um pro- cesso que compreende uma ou mais das seguintes etapas:
[00424] a Reagiro composto 13 com um agente alcoxiformilante;
[00425] b.Reagiro composto 12 com um agente de nitração;
[00426] c.Reagiro composto 11A com um agente redutor;
[00427] —d.Reagiro composto 4 com o composto 3;
[00428] e.Reagirocomposto5 com uma base.
[00429] O composto 3 pode ser preparado conforme divulgado na Publicação PCT nº WO 2010/108162.
[00430] O composto 2 pode ser sintetizado de acordo com o Es-
quema 2. ESQUEMA 2 ow oo OH CD; OH CD; Q deuteração TY alquilação e. trominação O u 1º 18 7 o o À proteção mo o o nitração mo o eo, redução MeO” “O a os cos Ds om Hop 1" 1 7 o A OH CD) reação de Meo “O CO resçãode PR cos acoplamento o o D: —desproteção :D3 1 OO ASA CO" x : q? 3 KH 8 2
[00431] Em uma modalidade, a descrição se refere a um processo que compreende uma ou mais das seguintes etapas:
[00432] a Reagiro composto 14 com uma fonte de deutério;
[00433] b.Reagiro composto 19 com uma fonte de -C(CD3)3;
[00434] c.Reagiro composto 18 com um agente brominante;
[00435] d.Reagiro composto 17 com um agente alcoxiformilante;
[00436] e. Reagirocomposto 16 com um agente de nitração;
[00437] f.Reagiro composto 15 com um agente redutor;
[00438] g.Reagiro composto 7 com o composto 3; e
[00439] —h.Reagiro composto 8 com uma base.
[00440] O composto 3 pode ser preparado conforme divulgado na Publicação PCT nº WO 2010/108162.
[00441] O composto 2 pode ser preparado em que cada D no grupo CD; tenha um enriquecimento isotópico de pelo menos 90%.
[00442] O composto 2 pode também ser preparado conforme apre-
sentado no Esquema 3. ESQUEMA 3 o ou troca de ox c eu. A, o FÉ metaithalogênio - QmQ proteção — ET" aação + adição nucieofiica 2s 2s 24 23 Ss o o à A. Oy modo co; moto cos modo co; D, Proteção o, Mração o, Tedução os F— ua tm TT, om "a nn 2 2 À À, om co, MeO' co: . resção de acoplamento 2 a Tº aespreieção. e o Qº o. co ( y x " N Con” “ + Y " s 2
[00443] Em uma modalidade, a descrição se refere a um processo que compreende uma ou mais das seguintes etapas:
[00444] a Reagiro composto 26 com um metal para efetuar troca de metal/halogênio, então, reagir o produto com um eletrófilo apropria- do;
[00445] b. Submeter o composto 25 a condições de reação de este- rificação;
[00446] c.Reagiro composto 24 com um agente protetor;
[00447] d.Reagiro composto 23 com uma fonte de -C(CD3)3;
[00448] e. Reagirocomposto 22 com um agente alcoxiformilante;
[00449] f.Reagiro composto 21 com um agente de nitração;
[00450] —g.Reagiro composto 20 com um agente redutor.
[00451] —h.Reagir o composto 7 com o composto 3; e
[00452] ii. Reagir o composto 8 com uma base.
[00453] O composto 3 pode ser preparado conforme divulgado na
Publicação PCT nº WO 2010/108162.
[00454] O composto 2 pode ser preparado em que cada D no grupo CD; tenha um enriquecimento isotópico de pelo menos 90%.
[00455] A síntese dos compostos 1 e 2 podem ser prontamente al- cançadas por químicos sintéticos de habilidade comum na técnica em referência à Síntese Geral e Exemplos divulgados no presente docu- mento.
[00456] Afim de que a descrição descrita no presente documento possa ser completamente entendida, os exemplos a seguir são apre- sentados. Deve ser entendido que estes exemplos são para propósitos ilustrativos apenas e não devem ser interpretados como limitantes des- ta descrição de qualquer maneira. Il. EXEMPLOS EXEMPLO 1: SÍNTESE DE N-(2,4-DI-TERC-BUTIL-5-HIDROXIFE- NIL)-4-0X0-1,4-DI-HIDROQUINOLINA-3-CARBOXAMIDA (1)
[00457] O esquema geral para a síntese do composto 1 é mostrado abaixo. o o o V meo to meo to meo do MeOC(O)CI, ESN NaNOyXAICI H2, PAC
TE QE E ON HoN 1 112 11A 4 o o o N 3 8 o |. NaOMe / MeOH o o H 2-MeTHF N Ta3Pº, Piridina , 2-MeTHF COP ii. CH;CN aquoso OO 1
N RN
H 1
[00458] “Os compostos 12,4,5e1 podem ser preparados conforme divulgado na Publicação PCT nº WO 2010/108162.
[00459] A investigação de um procedimento para sintetizar o com- posto 11A é mostrada abaixo.
INVESTIGAÇÃO DAS CONDIÇÕES DE REAÇÃO DE NITRAÇÃO - REAÇÃO DE NITRAÇÃO DO COMPOSTO 12 COM H2SO.s E NANO; OU KNO; PARA FORMAR CARBONATO DE 2,4-DI-TERC-BUTIL-5- NITROFENIL METILA (11A) TABELA 1 o o o o meoto meo to meo to meoto XNOs/H2SOL, 2 on , OS”
ON NO, 12 11A 116 11€ razão de nitração entre rendimento ' pureza nofinal dareação' 11A 11B:11C — isolado pureza isolada entrada —fontede-NO, ácido (%e11A) (não purificado) (%) (%) 1 HNO; H;SO, 21 47:39:14 37 73 2 HNO; H3SO, 17 41:41 107 - 3 KNO; H3SO, 18 43:40 17 4 KNO; — HSO, 7 41:43:16 - - ' Pureza de HPLC de 11A na mistura de reação uma vez que a reação é concluída, antes de qualquer etapa de finalização ou isolamento PROCEDIMENTO PARA REAÇÃO DE NITRAÇÃO (TABELA 1, ENTRA- DA 1)
[00460] 100 ml de ácido sulfúrico 96% foram carregados no reator 1 e resfriados até O ºC. 50 g de carbonato de 2,4-di-terc-butilfenil metila (12) foram adicionados ao ácido sulfúrico mantendo a temperatura abaixo de 10 ºC. Então, o reator foi resfriado até -5 ºC. A outro reator (reator 2) 50 ml de ácido sulfúrico 96% e 14,4 ml de ácido nítrico 65% foram carregados, e a mistura resultante foi resfriada até -5 ºC. O con- teúdo do reator 2 foi adicionado ao reator 1 mantendo a temperatura abaixo de O ºC. A mistura foi agitada a 0/-5 ºC por 4 horas. O produto bruto da reação foi bruscamente arrefecido adicionando-se o mesmo a uma mistura formada por 200 ml de DCM e 353 ml de água a 0 ºC. Então, a mistura foi aquecida até 20 ºC e agitada por 1 hora. As fases foram se- paradas, e a fase aquosa foi lavada com 100 ml de DCM. As fases orgâ- nicas combinadas foram lavadas com 123 ml de água primeiro e, então, com 160 ml de uma solução de cloreto de sódio 13% em água. A solu- ção resultante foi, então, concentrada sob vácuo a 55 ml para obter um óleo que precipitou. O sólido foi dissolvido com 155 ml de metanol a 65 ºC. A solução foi destilada à pressão atmosférica até 155 ml. 20 ml de metanol foram adicionados, e a solução foi resfriada até 25/30 ºC em 2 horas e agitada nesta temperatura por 1 hora. Os sólidos foram filtrados e lavadas com 11,5 ml de metanol para render 24,06 g de carbonato de 2, 4-di-terc-butil-5-nitrofenil metila (11A) como sólido úmido com 10,6% de metanol. Rendimento: 37% Pureza de HPLC: 73%. INVESTIGAÇÃO DAS CONDIÇÕES DE REAÇÃO DE NITRAÇÃO - REAÇÃO DE NITRAÇÃO DO COMPOSTO 12 COM TRIMETILSILIL- CLORETO, AICI; E KNO3; PARA FORMAR CARBONATO DE 2,4-DI- TERC-BUTIL-5-NITROFENIL METILA (114) TABELA 2 À À À 1 Meo: o TMSCI ACI, — MEO O wo o Neo o NaNO; 2 ON NR PO. ON & As : NO; nv 1a ns" ne , TazÃodentração entre KNO;, MSC AC; Durezano final Ga reação' — 11A 11B HC entrado —jequiv) (equiv) (equiv) — TCC) (Mse1IA) (não purificado) 1 15 20 30 o ss 86 5 10 2 5 20 30 0 4o 8. 4au 3 15 20 30 o s7 89 6 4 4 171 25 33 o 47 87 84 s 1, 25 33 20 42 64 30 6 6 vm 25 45 20 3% 88 om 71 12 20 30 o 4s 66 340 8 15 20 30 15 53 ns. 9 15 20 30º 15 2 48 46 6 ' Pureza de HPLC de 11A na mistura de reação uma vez que a reação é concluída, antes de qualquer etapa de finalização ou Isolamento PROCEDIMENTO PARA REAÇÃO DE NITRAÇÃO (TABELA 2, EN- TRADA 1)
[00461] 1,159 de nitrato de potássio e 14,6 ml de diclorometano foram carregados em um reator. A suspensão foi resfriada até 0 “ºC. 1,95 ml de clorometilsilano foi adicionado a O ºC e, então, 2,0 g de carbonato de 2,4-di-terc-butilfenil metila (12) e 2 ml de diclorometa- no.3,03 g de tricloreto de alumínio foram adicionados lentamente a
0 ºC, e a mistura foi agitada, então, nesta temperatura por 20 horas. À reação foi, então, bruscamente arrefecida adicionando-se 20 ml de água mantendo a temperatura abaixo de 30 ºC. 15 ml de diclorometa- no foram carregados, e a mistura foi aquecida até 25 ºC. As duas fa- ses foram separadas, e a fase aquosa foi lavada com 20 ml de diclo- rometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 20 ml de água duas vezes, e a fase orgânica resultante foi concentrada até secar para render 2,044 g (87,4%) de carbonato de 2,4-di-terc-butil-5- nitrofenil metila (11A). Pureza de HPLC: 55%. INVESTIGAÇÃO DAS CONDIÇÕES DE REAÇÃO DE NITRAÇÃO - REAÇÃO DE NITRAÇÃO DO COMPOSTO 12 COM ALCL3/NANO; PARA FORMAR CARBONATO DE 2,4-DI-TERC-BUTIL-5-NITROFE- NIL METILA (11A) TABELA 3 o o o o mo o MEO o meo o oo kk NO NaNO, a . on AX - Ate & ) on % ) Ss Fa As T NO; n na "ns "ne NaNO; AC pureza no final da reação” TMB fe * Sonae purezalncido eNtrads ioquiv) (emu) TCC) (se 11A) (não purificado) 1%) (1%) 1 2 30 =” as ss 31 so 99,1 2 12 30 -s so se 3) s ss ' Pureza de HPLC qe 11A na mistura de reação uma vez que à reação é concluída, antes de qualquer etapa de finalização ou isolamento PROCEDIMENTO PARA REAÇÃO DE NITRAÇÃO (TABELA 3, ENTRA- DA 2)
[00462] 143,75 g de tricloreto de alumínio e 789 ml de cloreto de metileno foram carregados a um reator de 1 litro. A mistura foi resfria- da até O ºC, e 36,65 g de nitrato de sódio foram adicionados. O produ- to bruto da reação foi agitado a O º“C por 3 horas. Então, o reator foi resfriado até -20 ºC e 95 g de carbonato de 2,4-di-terc-butilfenil metila (12) dissolvidos em 76 ml de cloreto de metileno foram adicionados enquanto se mantém a temperatura a -15 ºC. A mistura foi, então, agi- tada por vinte horas a -15 ºC. Em outro reator, 665 ml de ácido clorí- drico 2 M foram carregados e resfriados até 3 ºC, então, o produto bru- to da reação foi bruscamente arrefecido lentamente sobre solução clo- rídrica a 10 ºC. A mistura foi aquecida até 20 “ºC e agitada por 1 hora nesta temperatura antes da separação de ambas as camadas. A fase aquosa foi lavada com 190 ml de cloreto de metileno que foram com- binados com a fase orgânica inicial. As duas fases orgânicas combi- nadas foram lavadas três vezes com 510 ml de solução de cloreto de sódio contendo 475 ml de água e 95 g de cloreto de sódio cada. A fase orgânica resultante foi concentrada sob vácuo a 190 ml e, então, 618 ml de metanol foram adicionados. A mistura foi concentrada novamen- te a um volume final de 570 ml e aquecida até 64 ºC. 190 ml de meta- nol são adicionados à mistura enquanto se mantém 64 “ºC para se ob- ter a dissolução completa dos sólidos. Então, a mistura foi resfriada até 55 ºC e mantida nesta temperatura por 1 hora. Posteriormente, a mesma foi resfriada até 2 ºC em 2 horas e agitada nesta temperatura por mais 2 horas antes da filtração do sólido. A torta úmida foi lavada duas vezes com 47,5 ml de metanol frio, e os sólidos úmidos foram secos a 45 ºC sob vácuo para render 96,15 g (86,5%) de carbonato de 2 4-di-terc-butil-5-nitrofenil metila (11A). Pureza de HPLC = 99.6%. SÍNTESE DE CARBONATO DE 2,4-DI-TERC-BUTIL-5-NITROFENIL METILA (11A)
À À Meo “O NaNOyAICL Meo “O
FR 12 11A
[00463] Cloreto de metileno (3091 |) foi carregado em um reator e resfriado até -5 a 5 ºC, então, tricloreto de alumínio (564 kg) e nitrato de sódio (144 kg) foram adicionados. A mistura foi agitada a -1 a 5ºC por não menos do que 3 horas e, então, adicionalmente resfriada até - a -12 ºC. Uma solução de carbonato de 2,4-di-terc-butilfenil metila (373 kg) em cloreto de metileno (300 |) foi adicionada enquanto se mantém a temperatura a -20 a -12 ºC. Após a adição, a mistura foi mantida a -21 a -15 ºC. A completeza da reação foi medida por HPLC com amostra de controle em processo obtida após 2 horas. A reação foi considerada completa quando a área de pico de carbonato de 2,4- di-terc-butilfenil metila foi menor do que 4,5%.
[00464] Em outro reator, solução de ácido clorídrico 2 N foi prepa- rada (526 kg de HCI concentrado em 1864 | de água) e resfriada até 0+5 ºC. A mistura de reação foi, então, adicionada lentamente à solu- ção clorídrica a não mais do que 20 ºC para arrefecer bruscamente a reação. A mistura temperatura foi aquecida até 15 a 21 ºC e agitada por 1 hora antes da separação de ambas as camadas. A fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno (745 |, 2,0 volumes) a 15a 21 ºC. A fase orgânica combinada foi lavada três vezes com solução aquosa de cloreto de sódio 16,7% (preparada pela dissolução de NaCl (298 kg) em água (1491 1) a 15 a 21 ºC). A fase orgânica resultante foi, então, concentrada a 746 | a não mais do que 45 ºC, e metanol (3169 |) foi adicionado. A mistura resultante foi concentrada a 2237 | a não mais do que 65 “C e, então, mais metanol (373 |) foi adicionado. A mistura foi concentrada novamente a 2237 | a não mais do que 65 ºC e, então, aquecida até refluxo (- 65 ºC) para dissolver quaisquer sólidos presen- tes. Se quaisquer sólidos estiverem ainda presentes, metanol (373 |) foi adicionado enquanto se mantém a temperatura em refluxo. Este procedimento foi repetido até todos os sólidos terem sido dissolvidos. Neste ponto, a solução foi resfriada até 45 a 55 ºC até cristalização ter sido observada e mantida nesta temperatura por 1 hora. A pasta fluida resultante foi resfriada a -5 a 5 ºC em 2 a 5 horas e agitada nesta tem- peratura por mais uma hora antes da filtração. A torta de filtro foi lava-
da duas vezes com metanol frio (298 |).
[00465] O produto bruto (402 kg), cloreto de metileno (804 |) e me- tanol (804 |) foram carregados em um reator. A mistura foi aquecida até 40 a 45 ºC até todos os sólidos terem dissolvidos completamente. A solução foi tratada com carbono ativado por não menos do que 1 hora a 40 a 45 ºC. Após a filtração, metanol (804 |) foi adicionado. A solução foi concentrada a 804 | sob vácuo a não mais do que 45 ºC. Metanol (804 1) foi adicionado, e a pasta fluida resultante foi concentrada a 804 | sob vácuo a não mais do que 45 ºC. Metanol (804 |) foi adicionado novamen- te. A pasta fluida foi resfriada a -10 a 0 ºC em 2 a 5 horas e, então, agita- da nesta temperatura por no mínimo 3 horas antes da filtração. A torta de filtro foi lavada duas vezes com metano! frio (402 |).
[00466] A torta úmida foi seca a não mais do que 50 ºC sob vácuo até os teores de metanol e cloreto de metileno residuais terem sido menores do que 5000 ppm. Um sólido amarelo claro, carbonato de 2 ,4-di-terc-butil-5-nitrofenil metila (11A), foi obtido (364,9 kg, 99,9% de pureza medida por análise por HPLC) com 83,6% de rendimento. EXEMPLO 2: N-(2-(TERC-BUTIL)-5-HIDRÓXI-4-(2-(METIL-D3)PRO- PAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6) FENIL)-4-0X0-1,4-DI-HIDROQUINOLINA-3- CARBOXAMIDA (2)
[00467] O esquema geral para a síntese do composto 2 é mostrado abaixo, seguido pelo procedimento para a síntese de cada intermediário.
Q KO, D;O. DC! TX Dio, E Fo nos A MOO CHOh Wi A, GO : * o ” o ” o v RS MOR Ao, mormso, ROX Ato, tensemeno, MOR Ro, “ s 7
CE as E ecc Ç » : 2 PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE 4-(TERC-BUTIL)FEN-2,6- D2-OL-D (19)
OH OD 7 K2CO;3, D2O, DCI MeOD 14 19
[00468] Aum frasco de fundo redondo de 5 | equipado com agitador suspenso, foram carregados 4-terc-butilfenol (14, 503,2 g), K2CO;3 (46,3 g), D2O (1949 g, 1761 ml, 3,5 volumes) e MeOD (409 g, 503 ml, 1,0 volume). A mistura foi aquecida até refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi envelhecida em refluxo por 16 ho- ras. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e amostrada para conversão (% de incorporação de D). A reação foi res- friada até 5 ºC, e solução de DCI 35% (90 g, 71,2 ml) foi adicionada. À mistura de reação foi envelhecida a 5 ºC por 2 horas. A pasta fluida resultante foi filtrada, e a torta lavada com D2O (836 g, 755 ml, 1,5 vo- lume). Este processo foi repetido até a % de incorporação de D alvo ser satisfeita (normalmente duas trocas são exigidas). A torta úmida é seca em um forno a vácuo com uma sangria de nitrogênio a 40 ºC até um peso constante ser obtido. O rendimento de 4-(terc-butil)fen-2,6- d2-ol-d (19) é de 506 g de um sólido branco (98%) com uma pureza de 99,6% e % de incorporação de D de 99,3%.
PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE 4-(TERC-BUTIL)-2-(2-(METIL- D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FEN-6-D-OL-D E 4-(TERC-BUTIL )-2,6- BIS(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENOL-D (18) OD tbutanot-dio OH CD; CD; OH CD; D. D DSO, D CD;3 D3;C CD;3 19 18
[00469] —4-(terc-butil)fen-2,6-d2-o1l-d (19) (101,8 g, 0,66 mol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em CH2Cl2 (400 ml) em um reator de 2 |. terc-Butanol-d1o (43,0 g, 0,51 mol, 0,77 equivalente) foi dissolvido em CH2CI2 (100 ml) em um frasco de 250 ml. A solução de terc -butanol- d10 foi carregada ao reator de 2 | à temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada até -5 ºC. D2SO. (51,1 g, 0,51 mol, 0,77 equivalen- te) foi carregado por gotejamento por meio de um funil de adição en- quanto se mantém uma faixa de temperatura de -4 a -2 ºC. A mistura de reação foi agitada a -2 ºC por 3 a 4 horas. Mediante a conversão completa, a reação foi bruscamente arrefecida adicionando-se água (28 ml) e amornada até 18 a 20 ºC. A camada aquosa inferior foi dre- nada e descartada. A camada de CH2CL2 foi tratada com solução satu- rada aquosa de NaHCO; (aproximadamente 200 ml), ajustando o pH a 6 a 8. Solução de NaCl (saturada) (400 ml) foi carregada à mistura. A solução resultante foi agitada por 5 min e assentada por 5 min. A ca- mada de CH2Cl2 inferior foi drenada para um frasco de 1 |. A camada aquosa foi descartada. A solução de CH2Cl2 foi concentrada a um vo- lume mínimo, e n-heptano (200 ml) foi carregado. A solução foi con- centrada a um volume mínimo, e n-heptano carregado a um volume final de 800 ml. 600 ml de solução de NaOH 0,5 N (6 volumes) foram carregados ao reator, e a mistura resultante foi agitada por 5 min e as- sentada por pelo menos 5 min. A camada aquosa foi drenada e des- cartada. 300 ml de solução de NaOH 1,0 N (3 volumes) foram carre-
gados ao reator, e a mistura resultante foi agitada por 5 min e assen- tada por pelo menos 5 min. A camada aquosa foi drenada e descarta- da. 300 ml de solução de NaOH 1,0 N (3 volumes) foram carregados ao reator, e a mistura resultante foi agitada por 5 min e assentada por pelo menos 5 min. A camada aquosa foi drenada e descartada. A so- lução de n-heptano restante foi concentrada até secar para proporcio- nar o produto desejado, 4-(terc-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il- 1,1,1,3,3,3-d6)fen-6-d-ol-d (18) como óleo transparente, 104,5 g, que foi passada para a etapa seguinte sem purificação adicional. PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE 2-BROMO-4-(TERC-BUTIL)- 6-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENOL (17) OH CD; CD3 OH CD; OH CD; A “o” Bs TO Cos , DC CDz3 CD; CH2Cla 18 17
[00470] —4-(terc-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fen-6- d-ol-d (18) (100 g, 0,462 mol, 1,0 equivalente) foi dissolvido em CH2CI2 (800 ml, 7 volumes) em um reator de 2 |, e a solução foi agitada. A ba- telada foi resfriada até O + 3 ºC. À batelada, foi carregada em porções N-bromossuccinimida (84,4 g, 0,462 mol, 1,0 equivalente) ao longo de min. A batelada foi agitada a O + 2 ºC por pelo menos 30 minutos. À batelada foi, então, aquecida até 20 + 2 ºC ao longo de um período de 2 horas e agitada a 20 + 2 ºC por pelo menos 12 horas. Mediante a conversão completa, solução saturada aquosa de NaHCO; (500 ml, 5 volumes) foi carregada, e a batelada agitada por pelo menos 10 minu- tos. A agitação foi interrompida para permitir que as fases se separas- sem por pelo menos 5 minutos, e a camada de CH2Cl2 foi drenada, seguido pela remoção da camada aquosa. A camada de CH2Cl2 foi carregada de volta ao vaso. À batelada, foi carregada solução satura- da aquosa de bicarbonato de NaHCO; (500 ml, 5 volumes), e a bate-
lada foi agitada por pelo menos 10 minutos. A agitação foi interrompida para permitir que as fases se separassem por pelo menos 5 minutos, e a camada de CH2Cl2 foi drenada, seguido pela remoção da camada aquosa. A camada de CH2Cl> foi carregada de volta ao vaso e diluída com mais CH2Cl2 (300 ml, 3 volumes). A batelada foi destilada (remo- ção de 300 ml) e verificada por KF para alcançar secura. A solução amarela clara resultante de 17 foi passada para a etapa seguinte sem purificação adicional. PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE CARBONATO DE 2-BRO- MO-4-(TERC-BUTIL)-6-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6) FENIL METILA (16)
O OH CD; MeOC(O)CI meorto CD; SA EN Oo CDs CH2Chb CDs 17 16
[00471] Aum reator limpo, foi carregada a solução de CH2CI> de 4- (terc-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fen-6-d-ol-d (17) (136 g, 0,462 mol, 1,0 equivalente) seguido por mais CH2Cl2 (130 ml, 1 volume), e esta solução foi agitada. À batelada foi carregada
[00472] —4-(dimetilamino)piridina (2,8 g, 0,023 mol, 0,05 equivalente) e trietilamina (70,1 g, 0,693 mol, 1,5 equivalente). A batelada foi resfri- ada até O + 3 ºC. À batelada, foi carregado por gotejamento clorofor- mato de metila (48,0 g, 0,508 mol, 1,1 equivalente) ao longo de 40 mi- nutos enquanto se mantém uma temperatura de batelada < 5 ºC. À batelada foi agitada a 3 + 2 ºC por pelo menos 30 minutos e, então, amornada até 20 + 2 ºC ao longo de um período de 1 hora. Mediante a conversão completa, HCI 1 N (400 ml, 3 volumes) foi carregado. A ba- telada foi agitada por pelo menos 10 minutos, e, então, as camadas foram deixadas separar por pelo menos 5 minutos. A camada orgânica inferior foi drenada seguido pela camada aquosa (1º camada aquosa). A camada orgânica foi carregada de volta ao reator, juntamente com solução de HCI 1 N (400 ml, 3 volumes). A batelada foi agitada por pe- lo menos 10 minutos, e, então, as camadas foram deixadas separar por pelo menos 5 minutos. A camada orgânica inferior foi drenada. À 1º camada aquosa foi carregada ao reator, juntamente com CH2Cl2 (300 ml, 2,2 volumes). A batelada foi agitada por pelo menos 10 minu- tos, e, então, as camadas foram deixadas separar por pelo menos 5 minutos. A camada orgânica inferior foi drenada e combinada com a 1º camada orgânica, seguido pela remoção da camada aquosa. Carregar o vaso com o conteúdo de ambas as camadas orgânicas. O reator foi carregado com água (500 ml, 3,7 volumes). A batelada foi agitada por pelo menos 10 minutos, e, então, as camadas foram deixadas separar por pelo menos 5 minutos. A camada orgânica inferior foi drenada se- guido pela camada aquosa. A camada orgânica foi carregada de volta ao reator, juntamente com CH2Cl2 (400 ml, 3 volumes). A batelada foi destilada para remover 800 ml e verificada por KF para garantir secura. A solução amarela clara resultante de 16 foi reduzida para a etapa se- guinte sem purificação adicional.
PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE CARBONATO DE 2- BROMO-4-(TERC-BUTIL)-6-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3- D6)-3-NITROFENIL METILA (15)
O O Meo ão CDz3 Meo ro CDz3 Br. CD; —HNOzZ/H2SO4 Br. CD3
ON 16 15
[00473] A um reator, foi carregado carbonato de 2-bromo-4-(terc- butil)-6-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil metila (16) e, então,
a solução foi resfriado até O ºC. Ácido sulfúrico (4,9 equivalentes) e ácido nítrico (100%, 2,0 equivalentes) foram carregados enquanto se mantinha uma temperatura de não mais do que 5 ºC. A reação foi agi- tada a O ºC por 2 horas até a conversão completa. A reação foi, então, bruscamente arrefecida com água (8,8 volumes) e diluída com CH2CI2 (1,7 volume). As camadas foram separadas, e a camada aquosa supe- rior foi extraída com CH2CI2 (2,8 volumes). Após a separação das ca- madas, as camadas orgânicas foram combinadas, retornadas ao rea- tor e lavadas com bicarbonato de sódio (7,4% em p/p, 6,8 volumes). Após a separação das camadas, a camada orgânica foi retornada ao reator e lavada com cloreto de sódio (23% em p/p, 3,8 volumes). Após a separação das camadas, a camada orgânica foi retornada ao reator e concentrada a um volume mínimo. Metanol (1,2 volume) foi carrega- do, seguido pela concentração a um volume mínimo. Metanol (1,2 vo- lume) foi carregado, seguido pela concentração a um volume mínimo. Metanol (1,7 volume) foi carregado, e a pasta fluida foi aquecida até refluxo por 30 min e, então, resfriada lentamente ao longo de 4 horas até 5 ºC. O produto sólido (15) foi filtrado, e a torta lavada com meta- nol frio (1,0 volume). O carbonato de 2-bromo-4-(terc-butil)-6-(2-(metil- d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)-3-nitrofenil metila sólido (15) foi seco sob vácuo a 40 a 50 ºC para render um sólido branco-sujo, 99,9% de pure- za 99% de incorporação de D.
PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE CARBONATO DE 5-AMINO- 4-(TERC-BUTIL)-2-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENIL METILA (7)
O O Meo o CD;z Meo to CD;3 Br. CD; Ha Pd/C, Na9>HPO, CD; o” MeOH º ON HoN 7
[00474] Carregar 5% em peso (50 a 65% em peso úmido, JM Tipo 37) de Pd/C 5% a um reator.
Carregar (4,0 volumes) Metanol.
Fechar o sistema.
Purgar com N2 (9) a 2,0 Bar.
Ativar com Ha (8) a 2,0 Bar.
Carre- gar o vaso a 2,0 Bar com H2 (9) a 25 ºC +/- 5 ºC.
Agitar por não menos do que 2 horas enquanto se mantém uma temperatura de 25 ºC +/- ºC.
Ventilar e purgar com N> (9) a 2,0 Bar.
Carregar o composto 15 (1,0 equivalente) a um reator, juntamente com Na2HPO;. (2,3 equiva- lentes). Carregar (11,0 volumes) Metanol.
Fechar o sistema.
Purgar com Na (9) a 2,0 Bar.
Ativar com H2 (9) a 2,0 Bar.
Carregar o vaso a 2,0 Bar com H2 (9) a 25 ºC +/- 5 ºC.
Agitar por cerca de 24 horas enquanto se mantém uma temperatura de reação de 25 ºC +/- 5 ºC.
Mediante a conversão completa, diluir a mistura de reação adicionando-se 7,7 vo- lumes de MeOH.
Aquecer a mistura de reação até 35,0 ºC +/- 5 ºC.
Remover por filtração o catalisador e Na2HPO., Lavar o reator e a torta de filtro com Metanol (4,0 volumes) e filtrar, combinando com o filtrado inicial.
Verificar o teor de Pd e, se necessário, realizar tratamento com resina (o tratamento com resina é: Carregar resina SPM-32 (5% em peso). Agitar a solução tratada com resina por não menos do que 3 horas a 35,0 ºC +/- 5 ºC.
Remover por filtração a resina.
Lavar o reator e a torta de filtro com Metanol (2,0 volumes) e filtrar, combinando com o filtrado inicial). Carregar carbono ativo Norit CASP (3% em peso). Agitar por não menos do que 3 horas a 35,0 ºC +/- 5ºC.
Remover por filtração o carbono ativo.
Lavar o reator e a torta de filtro com Metanol (2,0 volumes) e filtrar, combinando com o filtrado inicial.
Destilar sob vácuo a não mais do que 50 ºC até 8,0 volumes.
Carregar água (2,0 volumes) enquanto se mantém uma temperatura de 45 ºC +/- 5 ºC.
Resfriar a pasta fluida resultante a O ºC +/- 5 ºC ao longo de 2 horas.
Manter e agitar a pasta fluida a O ºC +/- 5 ºC por não menos do que 1 hora.
Filtrar e lavar a torta com 2,0 volumes de Metanol /Água (8:2) a 0 ºC +/- 5 ºC.
Secar o carbonato de 5-amino-4-(terc-butil)-2-(2-(metil-
d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil metila (7) sob vácuo a não mais do que 40 ºC para gerar um rendimento de um sólido branco, >99,5% de pureza.
PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE CARBONATO DE 4-(TERC- BUTIL)-2-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)-5-(4-0X0-1,4- DI-HIDROQUINOLINA-3-CARBOXAMIDO)FENIL METILA (8) o o oO o meo to ços, OO. meo ro eo, CDs N a fo A T23Pº, Piridina, 2-MeTHF TA 4 7 8
[00475] O procedimento para a conversão do composto 7 em com- posto 8 pode ser realizado de acordo com o procedimento análogo pa- ra o composto 5. PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE N-(2-(TERC-BUTIL)-5- HIDRÓXI-4-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENIL)-4-0XO- 1,4-DI-HIDROQUINOLINA-3-CARBOXAMIDA (2) o meo ro CD; v ja o o oo iaoMennteon RR QT N aquoso 10% H 8 2
[00476] O procedimento para a conversão do composto 8 em com- posto 2 pode ser realizado de acordo com o procedimento análogo pa- ra a síntese do composto 1. EXEMPLO 3: SÍNTESE DE CARBONATO DE 5-AMINO-4-(TERC- BUTIL)-2-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENIL METILA
(7)
[00477] Um esquema geral alternativo para a síntese do composto 7 é mostrado abaixo, seguido pelo procedimento para a síntese de ca- da intermediário sintético. . DCI Y Des A OS Br O - —E 9, , DC. Do ——— D; CH;C CHOW CH;Cl; . nheptano n-heptano 14 19 18 7 o o o MeOCi(OXCI morto co, moto co, meo to co; EN Br. co, HNOJHSO, Br. D, Hz. PA/C, Na;HPO, co, —=— q” Fo * Foto, Fãs
ON HN 16 15 7 o o o O meto co, x Ko, T,Pº. Piridina, 2-MeTHF CO: hi. CH,CN Co N aquoso 10% H
H 8 2 PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE 4-(TERC-BUTIL)FEN-2,6- D2-OL-D (19)
OH OD DCI > p CH2Cl3/n-heptano 114 19
[00478] A um reator de 500 ml limpo e seco, foram carregados 4- terc-butilfenol (14) (24,6 g, 0,162 mmol, 1,00 equivalente), CH2Cl2 (64 ml, 2,6 volumes) e heptano (64 ml, 2,6 volumes), e nesta mistura foi amornada até 25 ºC e agitada até todos os sólidos se dissolverem. À esta solução, foi carregado cloreto de deutério (35% em p/p em óxido de deutério, 25 ml, 1,0 volume), e esta mistura foi agitada por pelo menos 3,5 horas. A agitação foi interrompida, e as fases foram deixa-
das separar, e, então, a camada aquosa (inferior) foi drenada do reator. Ao reator, foi carregado cloreto de deutério (35% em p/p em óxido de deutério, 25 ml, 1,0 volume), e esta mistura foi agitada por pelo menos 3,5 horas. A agitação foi interrompida, e as fases foram deixadas se- parar, e, então, a camada aquosa (inferior) foi drenada do reator. Ao reator, foi carregado cloreto de deutério (35% em p/p em óxido de deu- tério, 25 ml, 1,0 volume), e esta mistura foi agitada por pelo menos 3,5 horas. A agitação foi interrompida, e as fases foram deixadas separar, e, então, a camada aquosa (inferior) foi drenada do reator. A solução resultante foi amostrada e confirmada como sendo pelo menos 99% do produto de incorporação de deutério desejado 4-(terc-butil)fen-2,6- d2-ol-d (19) em relação ao material de partida 4-terc-butilfenol. A solu- ção no reator foi executada na etapa a seguir descrita abaixo. PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE 4-(TERC-BUTIL)-2-(2-(METIL -D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FEN-6-D-OL (18) D OD o tBUOAÇA o OH jar D.e CD; OH tv, n-heptano 19 18
[00479] À solução de cloreto de metileno contendo a mistura de re- ação de 4-(terc-butil)fen-2,6-d2-o1-d (19), foi carregado CH2CI2 (125 ml, volumes). Aproximadamente 125 ml da solução de reação foram destilados do reator usando uma cabeça de destilação e aquecendo o reator até 60 ºC. Ao reator, foi carregado CH2CIl2 (125 ml, 5 volumes). Aproximadamente 100 ml da solução de reação foram, então, destila- dos do reator e, neste momento, a solução foi amostrada para confir- mar que o teor de água (KF) era menor do que 300 ppm e determinar o teor de CH2Cl2 e heptano. Após a medição do volume de batelada, CH2CI2 (8 ml, 0,24 volume) foi carregado para ajustar o teor total de
CH2CI2 a 3 volumes, e heptano (68 ml, 2,8 volumes) foi carregado para ajustar o teor de heptano a 4,5 volumes. À solução, foi carregado ace- tato de terc-butila-ds(30,2 g, 1,46 equivalente), e a solução resultante foi resfriada até 0 ºC. À solução, foi carregado ácido sulfúrico--d2 (8,12 g, 0,49 equivalente) ao longo de pelo menos 15 min, e a solução foi agitada por 2 horas enquanto se mantém a temperatura a 0 a 5 ºC. Após este tempo, a temperatura foi definida a se elevar até 20 ºC ao longo de duas horas, e a solução foi agitada por mais 14 horas. A so- lução foi amostrada para confirmar que 4-terc-butilfenol (14) ou 4-(terc- butil)fen-2,6-d2-01-d (19) estavam presentes a menos do que 3%. Ao reator, foi carregado CH2CI2 (58 ml, 2,4 volumes) e heptano (90 ml, 3,7 volumes), e a solução foi resfriada até O a 5 ºC antes de carregar água (125 ml, 5 volumes). A mistura foi agitada por 15 min antes da agita- ção ter sido interrompida, e as fases foram deixadas separar. Após a fase aquosa (inferior) ter sido drenada do reator, NaOH aquoso 0,5 N (125 ml, 5 volumes) foi carregado, e a temperatura foi ajustada a 20 ºC. A mistura foi agitada por 20 min antes de a agitação ter sido interrom- pida, e as fases foram deixadas separar. A fase orgânica (superior) foi amostrada para confirmar que 4-terc-butilfenol (14) ou
[00480] 4-(terc-butil)fen-2,6-d2-o01-d (18) estavam presentes a me- nos do que 0,5%. A fase aquosa (inferior) foi drenada do reator. A so- lução no reator foi executada na etapa a seguir descrita abaixo. PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE 2-BROMO-4-(TERC-BUTIL)- 6-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENOL (17) OH CD; CD3 OH CD; OH CD; A . “o” mo q CH2Ch 18 117
[00481] Após a solução agitada da reação de alquilação para pro- duzir 4-(terc-butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fen-6-d-ol-d
(18) ter sido colocada a O a 5 ºC, bromo (38,4 g, 1,45 equivalente) foi carregado ao longo de pelo menos 1 hora, mantendo-se a temperatura abaixo de 5 ºC. A solução foi amostrada para confirmar que 4-(terc- butil)-2-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fen-6-d-ol estava presen- te a menos do que 1%. À solução, foi carregado metabissulfito de só- dio (20% em p/p de solução aquosa, 147 g, 0,95 equivalente) ao longo de pelo menos 1 hora, mantendo-se a temperatura abaixo de 10 “ºC. Após o ajuste da temperatura a 20 ºC, a mistura foi agitada por mais 1 hora. A agitação foi interrompida, e as fases foram deixadas separar. À fase aquosa (inferior) foi drenada do reator, e água (125 ml, 5 volu- mes) foi carregada ao reator. A mistura foi agitada por 15 min antes de interromper a agitação e deixar as fases separarem. A fase aquosa (inferior) foi drenada do reator. A solução de 17 no reator foi executada na etapa a seguir descrita abaixo.
[00482] “Surpreendentemente, nesta reação de brominação melho- rou significativamente a seletividade da reação de nitração. Outra van- tagem inesperada para este processo foi que a brominação converteu a mistura do composto 18 e 4-(terc-butil)-2,6-bis(2-(metil-d3)propan-2- il-1,1,1,3,3,3-d6) fenol no mesmo produto desejado (17). Isto melhorou significativamente o rendimento geral. PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE CARBONATO DE 2-BROMO - 4-(TERC-BUTIL)-6-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENIL METILA (16) Oo OH CD;z MeOC(O)CI Meo o CD; Br. CD; EtaN Br. CD; 117 16
[00483] À solução da reação de brominação para produzir 2-bromo- 4-(terc-butil)-6-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenol (17), foi car-
regado CH2Cl2 (125 ml, 5 volumes). Aproximadamente 125 ml da solu- ção de reação foram destilados do reator usando uma cabeça de des- tilação e aquecendo o reator até 60 ºC.
Ao reator, foi carregado CH2CI2 (125 ml, 5 volumes). Aproximadamente 125 ml da solução de reação foram destilados do reator.
Ao reator, foi carregado CH2Cl2 (125 ml, 5 volumes). Aproximadamente 125 ml da solução de reação foram, en- tão, destilados do reator e, neste momento, a solução foi amostrada para confirmar que o teor de água (KF) era menor do que 300 ppm e determinar o teor de CH2Cl2 e heptano.
Após a medição do volume de batelada, CH2Cl2 foi carregado para ajustar o teor de CH2Cl2 total a 5,3 volumes, e heptano foi carregado para ajustar o teor de heptano a 8 volumes.
À solução, foi carregada trietilamina (31,7 g, 1,91 equivalen- te), e a solução foi resfriada até 0 a 5 ºC.
À solução, foi carregado clo- roformato de metila (24,1 g, 1,56 equivalente) ao longo de pelo menos 1 hora, mantendo-se a temperatura abaixo de 10 ºC.
A solução foi agi- tada por 1 hora, e uma amostra da solução foi coletada para confirmar que 2-bromo-4-(terc-butil)-6-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenol (17) estava presente a menos do que 1%. À solução, foi carregado ácido clorídrico aquoso 1 N (125 ml, 0,76 equivalente) ao longo de pe- lo menos 30 min, mantendo-se a temperatura abaixo de 10 ºC.
A tem- peratura foi, então, ajustada a 20 “ºC, e a agitação foi interrompida, e as fases foram deixadas separar.
Após a fase aquosa (inferior) ter sido drenada do reator, água (125 ml, 5 volumes) foi carregada ao reator.
À mistura foi agitada por 15 min antes da agitação ter sido interrompida, e as fases foram deixadas separar.
Após a fase aquosa (inferior) ter sido drenada do reator, água (125 ml, 5 volumes) foi carregada ao rea- tor.
A mistura foi agitada por 15 min antes da agitação ter sido inter- rompida, e as fases foram deixadas separar.
A fase aquosa (inferior) foi drenada do reator.
A solução de 16 no reator foi executada na eta- pa a seguir descrita abaixo.
PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE CARBONATO DE 2-BRO- MO-4-(TERC-BUTIL)-6-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)- 3-NITROFENIL METILA (15)
O O meo o CD; meo to CD;3 O HNOZ/H2SO, O" CD;z CD;z
ON 16 15
[00484] À solução da reação de proteção para produzir carbonato de 2-bromo-4-(terc-butil)-6-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil metila (16), foi carregado CH2Cl2 (125 ml, 5 volumes). Aproximada- mente 125 ml da solução de reação foram destilados do reator usando uma cabeça de destilação e aquecendo o reator até 60 ºC. Ao reator, foi carregado cloreto de CH2Cl2 (125 ml, 5 volumes). Aproximadamen- te 125 ml da solução de reação foram destilados do reator. Ao reator, foi carregado CH2Cl2 (125 ml, 5 volumes). Ao reator, foi carregado CH2CI2 (125 ml, 5 volumes). Aproximadamente 125 ml da solução de reação foram destilados do reator. Aproximadamente 125 ml da solu- ção de reação foram, então, destilados do reator e, neste momento, a solução foi amostrada para confirmar que o teor de água (KF) era me- nor do que 300 ppm e determinar o teor de CH2Cl2 e heptano. Após a medição do volume de batelada, CH2Cl> foi carregado para ajustar o teor total de CH2Cl2 a 6 volumes, e heptano foi carregado para ajustar o teor de heptano a 9 volumes. Após o resfriamento da solução até 0 a ºC, ácido sulfúrico (172 g, 10,3 equivalentes) foi carregado ao longo de pelo menos 30 min, mantendo-se a temperatura abaixo de 5 ºC. À mistura, foi carregado ácido nítrico (70% em p/p, 19,1 g, 1,31 equiva- lente) ao longo de pelo menos 30 min, mantendo-se a temperatura abaixo de 10 ºC. Após a agitação da mistura por 1 hora, uma amostra foi coletada e analisada para confirmar que carbonato de 2-bromo-4-
(terc-butil)-6-(2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil metila (16) es- tava presente em menos do que 1%. À mistura, foi carregada água (100 ml, 4 volumes) ao longo de pelo menos 1 hora, mantendo-se a temperatura abaixo de 10 ºC.
A agitação foi interrompida, e as fases foram deixadas separar, e a fase aquosa (inferior) foi drenada do rea- tor.
Após retomar a agitação, bicarbonato de sódio (8% em p/p de so- lução aquosa, 100 ml, 4 volumes, 0,62 equivalente) foi carregado ao longo de pelo menos 10 min, mantendo-se a temperatura abaixo de ºC.
A temperatura foi ajustada até 20 ºC, a agitação foi interrompida, e as fases foram deixadas separar.
Após a drenagem da fase aquosa (inferior) do reator, água (100 ml, 4 volumes) foi carregada ao reator, e a mistura foi agitada por 15 min.
A agitação foi interrompida, as fases foram deixadas separar, e a fase aquosa (inferior) foi drenada do rea- tor.
À mistura, foi carregada água (100 ml, 4 volumes), e esta mistura foi agitada por 15 min.
A agitação foi interrompida, as fases foram dei- xadas separar, e a fase aquosa (inferior) foi drenada do reator.
Após marcar o nível de solvente no reator, uma cabeça de destilação foi fi- xada, e a temperatura foi definida a 80 ºC.
À solução, foi carregado metanol (570 ml, 23 volumes) enquanto se destila ao mesmo tempo, correspondendo a taxa de adição à taxa de destilação mantendo-se o nível de solvente na marca.
A destilação foi continuada até o volume de batelada ter sido aproximadamente 264 ml (11 volumes) e aproxi- madamente 1,10 kg de destilado ter sido removido.
A mistura foi amos- trada e analisada para confirmar que heptano estava presente a me- nos do que 1% em v/v.
A temperatura foi ajustada a O ºC ao longo de 4 horas.
O licor-mãe foi amostrado e analisado para determinar a con- centração de carbonato de 2-bromo-4-(terc-butil)-6-(2-(metil-d3)propan -2-i1-1,1,1,3,3,3-d6)-3-nitrofenil metila (15), e a mistura foi filtrada.
Ao reator, foi carregado metanol (51,1 ml, 2 volumes), e o mesmo foi agi- tado até a temperatura ter alcançado O a 5 ºC.
Esta solução foi usada para lavar a torta de filtro, e a torta de filtro foi, então, seca por sucção por pelo menos 1 hora. O sólido foi, então, submetido à secagem a vácuo para produzir carbonato de 2-bromo-4-(terc-butil)-6-(2-(metil-d3) propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)-3-nitrofenil metila (15) como 41,5 g de um sólido branco-sujo (98,4% puro em p/p, 63% de rendimento após cor- reção de pureza).
PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE CARBONATO DE 5-AMINO- 4-(TERC-BUTIL)-2-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENIL METILA (7) Oo O Meo ro CD;3 Meo o CD;3 O" Ha, Pd/C, Na2HPO, O” CDs MeOH CDs ON HoN 15 7
[00485] “Carregar 5% em peso (50 a 65% em peso úmido, JM Tipo 37) de Pd/C 5% a um reator. Carregar (4,0 volumes) Metanol. Fechar o sistema. Purgar com N2 (9) a 2,0 Bar. Ativar com Ha (8) a 2,0 Bar. Carre- gar o vaso a 2,0 Bar com H2 (9) a 25 ºC +/- 5 ºC. Agitar por não menos do que 2 horas enquanto se mantém uma temperatura de 25 ºC +/- ºC. Ventilar e purgar com N> (9) a 2,0 Bar. Carregar o composto 15 (1,0 equivalente) a um reator, juntamente com Na2HPO;. (2,3 equiva- lentes). Carregar (11,0 volumes) Metanol. Fechar o sistema. Purgar com Na (9) a 2,0 Bar. Ativar com H2 (9) a 2,0 Bar. Carregar o vaso a 2,0 Bar com H2 (9) a 25 ºC +/- 5 ºC. Agitar por cerca de 24 horas enquanto se mantém uma temperatura de reação de 25 ºC +/- 5 ºC. Mediante a conversão completa, diluir a mistura de reação adicionando-se 7,7 vo- lumes de MeOH. Aquecer a mistura de reação até 35,0 ºC +/- 5 ºC. Remover por filtração o catalisador e Na2HPO., Lavar o reator e a torta de filtro com Metanol (4,0 volumes) e filtrar, combinando com o filtrado inicial. Verificar o teor de Pd e, se necessário, realizar tratamento com resina (o tratamento com resina é: Carregar resina SPM-32 (5% em peso). Agitar a solução tratada com resina por não menos do que 3 horas a 35,0 ºC +/- 5 ºC. Remover por filtração a resina. Lavar o reator e a torta de filtro com Metanol (2,0 volumes) e filtrar, combinando com o filtrado inicial). Carregar carbono ativo Norit CASP (3% em peso). Agitar por não menos do que 3 horas a 35,0 ºC +/- 5ºC. Remover por filtração o carbono ativo. Lavar o reator e a torta de filtro com Metanol (2,0 volumes) e filtrar, combinando com o filtrado inicial. Destilar sob vácuo a não mais do que 50 ºC até 8,0 volumes. Carregar água (2,0 volumes) enquanto se mantém uma temperatura de 45 ºC +/- 5 ºC. Resfriar a pasta fluida resultante a O ºC +/- 5 ºC ao longo de 2 horas. Manter e agitar a pasta fluida a O ºC +/- 5 ºC por não menos do que 1 hora. Filtrar e lavar a torta com 2,0 volumes de Metanol /Água (8:2) a 0 ºC +/- 5 ºC. Secar o carbonato de 5-amino-4-(terc-butil)-2-(2-(metil- d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil metila (7) sob vácuo a não mais do que 40 ºC para gerar um rendimento de um sólido branco, >99,5% de pureza. PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE CARBONATO DE 4-(TERC- BUTIL)-2-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)-5-(4-0X0-1,4- DI-HIDROQUINOLINA-3-CARBOXAMIDO)FENIL METILA (8) o oO O o Meo to Po, OO. meo to eo, CDs N as CDs A TaP?, Piridina , 2-MeTHF SA
H 7 8
[00486] O procedimento para a conversão do composto 7 em com- posto 8 pode ser realizado de acordo com o procedimento análogo pa- ra o composto 5.
PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE N-(2-(TERC-BUTIL)-5-HIDRÓ- X1-4-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENIL)-4-0X0-1,4- DI-HIDROQUINOLINA-3-CARBOXAMIDA (2) j OH CD: meo to CD; Cos oo CD3 i. NaOMe / MeOH o o CDs D; 2-MeTHF N O amo O | H ii, CH,CN N N aquoso 10% H
H 8 2
[00487] O procedimento para a conversão do composto 8 em com- posto 2 pode ser realizado de acordo com o procedimento análogo pa- ra a síntese do composto 1. EXEMPLO 4: SÍNTESE DE CARBONATO DE 5-AMINO-4-(TERC- BUTIL)-2-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENIL METILA (7)
[00488] Um esquema alternativo para a síntese do composto 7 é mostrado abaixo, seguido pelo procedimento para a síntese de cada intermediário sintético. o ” o o ou o Ao o er 1. cosmo n-BuLi, CO? OH HSO, 'OMe BocãO, DMAP. 'OMe — nBuzO. THF 26 25 2 23 o o e om co moto co. meohto co, moto co CO; Meocioici MO as meo q qo eq CD; ELN.DMAP ESPs NANA CSS Ha Pao Eos o o o oH eo ho , on cos o 2 gg ANNE po OE retencao (SÓ meo (OO nº n aquoso 10% N s 2
PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE ÁCIDO 5-(TERC-BUTIL)-2- HIDROXIBENZOICO (15)
OH OH O FT n-BuLi, CO, T
MTBE 26 25
[00489] —“nBuLi 1,6 M em hexanos (3,49 g) foi adicionado a um fras- co de fundo redondo equipado com uma barra de agitação magnética, um termopar e um borbulhador de N>. O frasco de fundo redondo foi resfriado até -20 ºC, e a agitação iniciada. Uma solução de 2-bromo-4- terc-butilfenol (26) (5,00 g) em MTBE (12,5 ml) foi preparada, resfriada até - 20 ºC e carregada ao frasco de fundo redondo por gotejamento enquanto se mantém a temperatura a -20 ºC +/- 5 ºC. A mistura de reação foi agitada a -20 ºC +/- 5 ºC por 15 min, então, deixada amor- nar até 23 ºC. A completeza da litiação foi medida por RMN de *H (200 ul de mistura de reação diluídos em 0,75 ml de d4-MeOH) após 15 min à temperatura ambiente. A reação foi considerada completa quando menos do que 1% de 2-bromo-4-terc-butilfenol foi observado. A mistu- ra de reação foi resfriada até O ºC, gelo seco (CO> sólido) foi adiciona- do, e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 45 min. Água (50,0 ml) foi adicionada para arrefecer bruscamente a reação. A mistu- ra foi transferida para um funil separador, as fases foram separadas, e a fase orgânica foi descartada. A fase aquosa foi acidificada a pH —-2 com HCl 1 M (15,0 ml), então, extraída com MTBE (25,0 ml) três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para render ácido 5-(terc-butil)-2-hidroxibenzoico (25) como um sólido amarelo (2,25 g, 53,15% de rendimento); RMN de *H (400 MHz, d4-MeOH): 7,86 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,7, 2,6 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2,7 Hz), 1,380 (9H, s).
PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE 5-(TERC-BUTIL)-2-HIDRO- XIBENZOATO DE METILA (24)
OH O OH O MeOH 24
[00490] Esta reação pode ser realizada de acordo com um proce- dimento divulgado em Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters, 2005, volume 15, nº 21, páginas 4752 - 4756. PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE 2-((TERC-BUTOXICAR- BONIL) ÓXI)-5-(TERC-BUTIL)BENZOATO DE METILA (23)
O OH O Ad, o OMe —“BocrO, DMAP OMe ? CHClh 7 24 23
[00491] “Carbonato de di-terc-butila (230,55 g) e CH2Cl2 (400 ml) foram carregados a um reator de 1 |, e a mistura foi agitada até os só- lidos dissolverem completamente. (Dimetilamino)piridina (0.587 g) foi carregado à solução em agitação juntamente com 5-(terc-butil)-2- hidroxibenzoato de metila (24) (200 g). A mistura de reação foi agitada a 15 a 30 ºC, e a completeza medida por HPLC (método) com alíquo- tas de amostra após 60 m. A reação foi considerada completa quando a área de pico de 5-terc-butil-2-hidroxibenzoato (24) era menor do que 1%. Uma solução meio saturada de cloreto de amônio foi preparada em um frasco separado diluindo-se uma solução saturada aquosa de cloreto de amônio (200 ml) com água (200 ml). A mistura de reação foi lavada duas vezes com solução meio saturada aquosa de cloreto de amônio (200 ml cada lavagem). Durante cada lavagem, a mistura foi agitada por 15 minutos e retida por 15 minutos. A solução orgânica foi subsequentemente lavada duas vezes com água (100 ml cada lava- gem). Durante cada lavagem, a mistura foi agitada por 15 minutos e retida por 15 minutos. A solução orgânica foi transferida para um fras- co de fundo redondo de 1 | e concentrada abaixo de 35 º C e sob vá- cuo para render um sólido branco (275,51 g e 99,46% de pureza con- forme medido por análise por HPLC (método), uma um rendimento de 93,0% de 2-(( terc-butoxicarboni) óxi)-5-(terc-butil)benzoato de metila (23)). RMN de *H (400 MHz, CDCIa): 8,01 (m, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,11 (m, 1H); 3,89 (s, 3H); 1,58 (s, 9H); 1,33 (s, 9H).
PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE 4-(TERC-BUTIL)-2-(2-(METIL -D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENOL (22)
O AA, o OH ços >, TT” CD3Mgl 2” nNBu2zO, THF 23 22
[00492] THF (176 ml) foi carregado a um reator encamisado de 500 ml e resfriada até 5º C. Ao solvente em agitação e a O a 35 ºC, foi len- tamente carregada uma solução de iodeto de (metil-d3)magnésio (60,5 g) em éter dibutílico (145 ml). A pasta fluida resultante foi colocada e mantida a 20 a 30 º C enquanto uma solução de 2-((terc-butoxicarbo- nil)óxi)-5-(terc-butil)benzoato (23) (22 gd) em THF (44 ml) foi carregada ao longo de 4 a 6 horas. A mistura de reação foi agitada a 20 a 30 “ºC, e a completeza medida por HPLC com alíquotas de amostra após 60 m. A reação foi considerada completa quando a área de pico de 2- ((terc-butoxicarbonil)óxi)-5-(terc-butil)benzoato (23) era menor do que 1%. Um segundo reator foi carregado com ácido clorídrico aquoso 6 N (110 ml), e a solução em agitação foi resfriada até O a 10 ºC. A pasta fluida de reação foi lentamente transferida para a solução de ácido a O a 35 ºC. As fases foram agitadas por 15 min e retidas por 15 min antes de serem separadas. A fase aquosa foi extraída éter dibutílico (132 ml). Durante a extração, as fases foram agitadas por 15 min e retidas por min antes de serem separadas. As fases orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com água (2 x 77 ml), solução aquosa de tiossulfato de sódio 5% (77 ml) e água (77 ml). Durante cada lava- gem, a mistura foi agitada por 15 minutos e retida por 15 minutos. À solução orgânica foi transferida para um frasco de fundo redondo e concentrada abaixo de 80 ºC e sob vácuo para render 4-(terc-butil)-2- (2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d 6)fenol (22) como um óleo bruto (5,94 g e 83,8% de pureza conforme medido por análise por HPLC com 99,3% de pureza isotópica de D9 por análise por LC/MS, um ren- dimento de 84,9% de metil 4-(ferc-butil)-2-(2-(metil-ds)propan-2-il- 1,1,1,3,3,3-ds)fenol (23)). RMN de *H (400 MHz, CD3OD): 7,22 (m, 1H); 7,00 (m, 1H); 6,65 (m, 1H); 1,26 (s, 9H).
[00493] A reação de Grignard do composto 23 levou a alguma in- corporação de deutério no composto 22. Para efetuar a troca de H/D, a mistura foi submetida a uma série de lavagens de HCl: JL o o o Ho CD; PH, CDa Ho CD; 23 22 22 PROCEDIMENTO PARA TROCA DE H/D
[00494] Carregar os análogos deuterados do composto 22 (1,00 equivalente) a um reator. Carregar DCM (5 volumes). Definir camisa a º C. Agitar para dissolver sólidos. Carregar ácido clorídrico 35% (5 volumes). Agitar para misturar as camadas por não menos do que 6 horas. Interromper a agitação e deixar as camadas assentarem por pelo menos 30 min. Drenar a camada inferior (orgânica) do reator. Drenar a camada aquosa do reator. Carregar a porção orgânico de volta ao reator. Repetir a sequência de lavagem de HCI duas vezes. Carregar água pré-misturada (2,5 volumes) e NaCl saturado aquoso (2,5 volumes). Agitar para misturar as camadas por 30 min. Interrom- per a agitação e deixar as camadas assentarem por pelo menos 30 min. Drenar a camada inferior (orgânica) do reator. Drenar a camada aquosa do reator. Carregar a porção orgânico de volta ao reator. Car- regar água (5 volumes). Agitar para misturar as camadas por 30 min. Interromper a agitação e deixar as camadas assentarem por pelo me- nos 30 min. Drenar a camada inferior (orgânica) do reator. Drenar a camada aquosa do reator. Carregar a porção orgânico de volta ao rea- tor. Destilar o solvente sob pressão reduzida a um volume mínimo (um vaporizador rotativo com temperatura de banho de 35 “C foi usado). Carregar DCM (5 volumes). Destilar o solvente sob pressão reduzida a um volume mínimo (um vaporizador rotativo com temperatura de ba- nho de 35 ºC foi usado). Carregar DCM (5 volumes). Amostrar a solu- ção e medir o teor de água por KF. Repetir até o teor de água ser me- nor do que 300 ppm. Nota: Esta solução foi usada diretamente para a reação seguinte, assim, a quantidade final de DCM deve ser o que for necessário para a reação de alcoxiformilação do composto 22. PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE CARBONATO DE 4-(TERC- BUTIL)-2-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENIL METILA (21) OH CD. d TA, 3 CH2Ch 22 21
[00495] O procedimento para a conversão do composto 22 em composto 21 pode ser realizado de acordo com o procedimento análo- go para o composto 12.
PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE CARBONATO DE 4-(TERC- BUTIL)-2-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)-5-NITROFENIL METILA (20) o o vmeorto CDz meo to CDz3 T* NaNOZ/AICI5 º CHzCh ON 21 20
[00496] O procedimento para a conversão do composto 21 em composto 20 pode ser realizado de acordo com o procedimento análo- go para o composto 11A. PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE CARBONATO DE 5-AMINO- 4-(TERC-BUTIL)-2-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENIL METILA (7) o o meto CD;z meo to CD;z CD3 H, Pdic CDs bo 2 CDs ON MeOH no 7
[00497] O procedimento para a conversão do composto 20 em composto 7 pode ser realizado de acordo com o procedimento análogo para o composto 4. PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE CARBONATO DE 4-(TERC- BUTIL)-2-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)-5-(4-0X0-1,4- DI-HIDROQUINOLINA-3-CARBOXAMIDO)FENIL METILA (8) o o o o meo to CD; OO meo ro CD; too NR 9 o too HaN T3Pº, Piridina, 2-MeTHF CO
N 7 8
[00498] O procedimento para a conversão do composto 7 em com-
posto 8 pode ser realizado de acordo com o procedimento análogo pa- ra o composto 5. PROCEDIMENTO PARA A SÍNTESE DE N-(2-(TERC-BUTIL)-5-HIDRÓ- X1-4-(2-(METIL-D3)PROPAN-2-IL-1,1,1,3,3,3-D6)FENIL)-4-0X0-1,4-D]- HIDROQUINOLINA-3-CARBOXAMIDA (2) X OH CD. Meo io, i. NaOMe / MeOH o o oo. o o tp, — 2MeTHF ' 2 RA à. CH;CN CO N aquoso 10% N
H 8 2
[00499] O procedimento para a conversão do composto 8 em com- posto 2 pode ser realizado de acordo com o procedimento análogo pa- ra a síntese do composto 1.
[00500] “Todas as publicações e patentes referidas nesta descrição estão incorporadas ao presente documento a título de referência na mesma extensão como se cada publicação ou pedido de patente indi- vidual estivesse específica e individualmente indicado como incorpo- rado a título de referência. Se o significado dos termos em qualquer uma das patentes ou publicações incorporadas a título de referência conflitar com o significado dos termos usados nesta descrição, o signi- ficado dos termos nesta descrição deve dominar. Ademais, a discus- são anterior divulga e descreve apenas modalidades exemplificativas da presente descrição. Uma pessoa versada na técnica reconhecerá prontamente a partir de tal discussão e dos desenhos e reivindicações anexos que várias alterações, modificações e variações podem ser feitas nos mesmos sem se afastar do espírito e escopo da descrição conforme definido nas reivindicações a seguir.

Claims (33)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo caracterizado pelo fato de que é para a prepa- ração de composto 1:
OH oO Oo
EQ 8 1 compreendendo converter o composto 5:
À MeO” “O oO O
N em composto 1, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 5 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que o composto 5 é produzido reagindo-se o composto 3: oO O
CO
N 3 com o composto 4: o Meo To 4 para formar o composto 5, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 4 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e hete- roarila.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracteriza- do pelo fato de que o composto 4 é produzido convertendo-se o com- posto 11A:
À MeO” “O 11A em composto 4, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 11A é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracteriza- do pelo fato de que o composto 11A é produzido convertendo-se o composto 12: “o 12 em composto 11A, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 12 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifá- tico, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracteriza- do pelo fato de que o composto 12 é produzido convertendo-se o composto 13:
OH 13 em composto 12.
6. Processo caracterizado pelo fato de que é para a prepa- ração de composto 2: OH CD; 98 too :
N 2 compreendendo converter o composto 8: o meo to CD; CD;3 E CDs
N
CI
N
H 8 em composto 2, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 8 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto 8 é produzido reagindo-se o composto 3: oO O
CS
N
H 3 com o composto 7:
o Meo “o CD;z CD; CDs H2oN 7 para formar o composto 8, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 7 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e hete- roarila.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracteriza- do pelo fato de que o composto 7 é produzido convertendo-se o com- posto 15: o meo ro CD; Br. CD; CD;
ON em composto 7, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 15 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracteriza- do pelo fato de que o composto 15 é produzido convertendo-se o composto 16: o meo to CD;
A CD; 16 em composto 15, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 16 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracteri-
zado pelo fato de que o composto 16 é produzido convertendo-se o composto 17: OH CD; Br. CDz 117 em composto 16.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que o composto 17 é produzido convertendo-se o composto 18: OH CD; D. CD; é 18 em composto 17.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracteriza- do pelo fato de que o composto 18 é produzido convertendo-se o com- posto 19:
OD
TT 19 em composto 18.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracteri- zado pelo fato de que o composto 19 é produzido convertendo-se terc- butil fenol (composto 14):
em composto 19.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracteri- zado pelo fato de que o composto 7 é produzido convertendo-se o composto 20:
O Meo o CD;3 CDz3 O2N em composto 7, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 20 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri- zado pelo fato de que o composto 20 é produzido convertendo-se o composto 21:
O Meo o CD;3 CDz3 7” 21 em composto 20, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 21 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracteri-
zado pelo fato de que o composto 21 é produzido convertendo-se o composto 22: OH CD; CD; o 22 em composto 21.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado pelo fato de que o composto 22 é produzido convertendo-se o composto 23:
AAÃ 0 “Oo o TT" 23 em composto 22.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracteri- zado pelo fato de que o composto 23 é produzido convertendo-se o composto 24:
OH O Z OMe 24 em composto 23.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que, ainda, o composto 24 é produzido convertendo- se o composto 25:
OH O 7” em composto 24.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracteri- zado pelo fato de que o composto 25 é produzido convertendo-se o composto 26:
OH
T 26 em composto 25.
21. Processo caracterizado pelo fato de que é para a sínte- se de composto 12: o meo ro 2 2a 12 compreendendo reagir o composto 11A: o Meco 11A na presença de NaNO;z e AICI3 para formar o composto 12, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 12 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico,
haloalifático, arila e heteroarila.
22. Processo caracterizado pelo fato de que é para a sínte- se de composto 15: o meo to CD3 Br. CD3 CDs
ON compreendendo reagir o composto 16: o meo to CD; Br. CDz CDs 16 na presença de NaNO;z e AICI3 para formar o composto 12, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 12 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
23. Processo caracterizado pelo fato de que é para a sínte- se de composto 22: OH CD; ' ÁFCDs CD;3 22 compreendendo reagir o composto 23:
LA OOo
TT 23 na presença de CD3Mgl para formar o composto 22.
24. Processo caracterizado pelo fato de que é para a sínte- se de composto 20: o meo to CD; CDs CD;
ON compreendendo reagir o composto 21:
O Meo o CDz3 CDz3 CDs 21 na presença de NaNO;z e AICI3 para formar o composto 20, em que a metila (Me) do -OCO2Me de composto 12 é opcionalmente substituída por um grupo selecionado dentre alifático, heteroalifático, heterocíclico, haloalifático, arila e heteroarila.
25. Composto 7 caracterizado pelo fato de que é represen- tado por: o Meo to CD; CDs CDs HoN 7 ou um sal do mesmo.
26. Composto 8 caracterizado pelo fato de que é represen- tado por:
o meo to CD; CD; o Oo CDs
N
CO
N
H 8 ou um sal do mesmo.
27. Composto 15 caracterizado pelo fato de que é repre- sentado por: o Meo ro CD;3 Br. CD; CD;
ON ou um sal do mesmo.
28. Composto 16 caracterizado pelo fato de que é repre- sentado por:
[9] meo to CDz Br. CD;z CDs 16 ou um sal do mesmo.
29. Composto 17 caracterizado pelo fato de que é repre- sentado por: OH CD; Br CDz3 CD; 117 ou um sal do mesmo.
30. Composto 20 caracterizado pelo fato de que é repre-
sentado por: o meo o CD; CD; CDs
ON ou um sal do mesmo.
31. Composto 21 caracterizado pelo fato de que é repre- sentado por: o meo to CDs T* CDs 21 ou um sal do mesmo.
32. Composto 22 caracterizado pelo fato de que é repre- sentado por: OH CD; CD; CD;z 22 ou um sal do mesmo.
33. Composto 23 caracterizado pelo fato de que é repre- sentado por:
HA 0 Oo o TI" 23 ou um sal do mesmo.
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