CN111479804A - 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了用于合成用作CFTR调节剂的化合物的方法。

Description

用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
本申请要求2017年12月1日提交的欧洲临时申请号17382829.4的优先权，所述申请通过引用以其整体特此并入。
本公开涉及用于制备可用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)介导的疾病如囊性纤维化的化合物的方法。
囊性纤维化(CF)是一种隐性遗传疾病，其影响美国大约30,000名儿童和成人以及欧洲大约30,000名儿童和成人。尽管CF的治疗有进展，但没有治愈方法。
CF是通过CFTR基因的突变引起的，所述基因编码负责帮助在各种组织中调节盐和水吸收及分泌的上皮氯离子通道。增加CFTR通道打开可能性的小分子药物(称为增强剂)代表一种治疗CF的潜在治疗策略。
具体地，CFTR是在多种细胞类型(包括吸收性和分泌性上皮细胞)中表达的cAMP/ATP介导的阴离子通道，在所述细胞中其调节跨膜的阴离子通量以及其他离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能对于维持整个身体(包括呼吸和消化组织)的电解质转运至关重要。CFTR由大约1480个氨基酸组成，所述氨基酸编码由跨膜结构域的串联重复序列组成的蛋白质，每个跨膜结构域含有六个跨膜螺旋和一个核苷酸结合结构域。这两个跨膜结构域通过具有多个磷酸化位点的大的极性调节(R)-结构域连接，所述多个磷酸化位点调节通道活性和细胞运输。
已经鉴定了编码CFTR的基因并且已对其进行测序(参见Gregory,R.J.等人(1990)Nature 347:382-386；Rich,D.P.等人(1990)Nature 347:358-362)，(Riordan,J.R.等人(1989)Science 245:1066-1073)。此基因的缺陷引起CFTR突变从而导致CF，这是人类最常见的致命性遗传疾病。在美国，大约每2,500个婴儿中就有一个受CF影响。在总体的美国人口中，多达1千万人携带所述缺陷基因的单个拷贝而没有明显的不良作用。相比之下，具有CF相关基因的两个拷贝的个体遭受CF的衰弱和致命作用，包括慢性肺病。
在患有CF的患者中，在呼吸道上皮细胞中内源性表达的CFTR的突变导致顶端阴离子分泌减少，从而引起离子和体液转运失衡。所致的阴离子转运减少有助于增加肺中粘液累积以及伴随的微生物感染，这最终引起CF患者死亡。除呼吸疾病外，CF患者典型地还会遭受胃肠道问题和胰腺功能不全，如果不及时治疗，其会导致死亡。此外，大多数患有CF的男性不育并且患有CF的女性中生育力降低。与CF相关基因的两个拷贝的严重作用形成对照，具有CF相关基因的单个拷贝的个体展现出增强的对霍乱和由腹泻导致的脱水的抵抗力-也许解释了人群中相对高的CF基因的频率。
CF染色体的CFTR基因的序列分析已经揭示了多种致病突变(Cutting,G.R.等人(1990)Nature 346:366-369；Dean,M.等人(1990)Cell 61:863:870；和Kerem,B-S.等人(1989)Science 245:1073-1080；Kerem,B-S等人(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:8447-8451)。迄今为止，已经鉴定了CF基因中超过1000个致病突变(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app)。最普遍的突变是CFTR氨基酸序列的位置508处的苯丙氨酸的缺失，并且通常被称为ΔF508-CFTR。这种突变发生在大约70％的CF病例中。
ΔF508-CFTR中残基508的缺失阻止初生蛋白正确折叠。这导致突变蛋白不能离开内质网以及运输至质膜。作为结果，膜中存在的通道数目远远少于在表达野生型CFTR的细胞中观察到的数目。除运输受损外，突变还导致有缺陷的通道门控。总之，膜中减少的通道数目和有缺陷的门控导致阴离子在上皮细胞中的转运减少，从而导致有缺陷的离子和体液转运。(Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4:2709-2727)。然而，研究已经表明，膜中减少的ΔF508-CFTR数目是功能性的，尽管少于野生型CFTR。(Dalemans等人(1991),NatureLond.354:526-528；Denning等人,同上；Pasyk和Foskett(1995),J.Cell.Biochem.270:12347-50)。除ΔF508-CFTR以外，还可以上调或下调CFTR中导致有缺陷的运输、合成和/或通道门控的其他致病突变，以改变阴离子分泌并且修改疾病进展和/或严重程度。
需要用于制备调节CFTR活性并且具有有利的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)特性的化合物的方法。以化学名称N-(2,4-二叔丁基-5-羟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺和商标名称
Figure BDA0002541365380000031
所知的依伐卡托是CFTR增强剂并且经美国食品和药物管理局(U.S.FDA)批准用于治疗CF。依伐卡托也是
Figure BDA0002541365380000032
的活性药物成分之一，
Figure BDA0002541365380000033
在2018年2月经U.S.FDA批准用于治疗具有某些CFTR突变的患者。依伐卡托也是目前正在III期临床试验中进行测试的用于CF的三联方法(依伐卡托/特扎卡托/VX-659和依伐卡托/特扎卡托/VX-445)的组分之一。尽管依伐卡托具有有益活性，但仍需要可用于调节哺乳动物的细胞膜中CFTR的活性的CFTR活性调节剂及其组合物。
以化学名称N-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺所知的氘代形式的依伐卡托也充当CFTR增强剂。依伐卡托的这种氘代衍生物比依伐卡托的代谢更慢，这导致从体内更慢的药物清除。这种较慢的代谢允许较不频繁或较低的药物给药。
需要用于合成可用作CFTR调节剂的化合物的有效方法，所述方法相对于已知方法以例如更高的产率、更高的选择性或更高的纯度递送这些化合物。因此，本公开提供了用于合成依伐卡托及其药学上可接受的盐的方法。PCT公开号WO 2010/108162中公开了用于制备依伐卡托的替代方法。本公开还提供了用于合成氘代形式的依伐卡托及其药学上可接受的盐的方法。
在一个实施方案中，本公开提供了用于制备依伐卡托(化合物1)的方法：
Figure BDA0002541365380000041
其包括：
(a)使化合物3：
Figure BDA0002541365380000042
与化合物4：
Figure BDA0002541365380000043
在
Figure BDA0002541365380000044
和吡啶的存在下使用2-甲基四氢呋喃作为溶剂进行反应以形成化合物5
Figure BDA0002541365380000051
并且
(b)使化合物5与NaOMe/MeOH在2-甲基四氢呋喃中反应以形成依伐卡托(化合物1)。
在一个实施方案中，本公开提供了用于制备氘代形式的依伐卡托(化合物2)的方法：
Figure BDA0002541365380000052
其包括：
(a)将化合物3：
Figure BDA0002541365380000053
与化合物7：
Figure BDA0002541365380000061
在
Figure BDA0002541365380000062
和吡啶的存在下使用2-甲基四氢呋喃作为溶剂进行偶联以形成化合物8
Figure BDA0002541365380000063
并且
(b)使化合物8与NaOMe/MeOH在2-甲基四氢呋喃中反应以形成氘代形式的依伐卡托(化合物2)。
I.定义
如本文所用的术语“CFTR”意指能够具有调节因子活性的囊性纤维化跨膜传导调节因子或其突变。
如本文所用的术语“CFTR增强剂”是指增加位于细胞表面的CFTR蛋白的通道活性从而导致增强的离子转运的化合物。
本文所述的化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，如上文总体上所展示的，或如本公开的特定类别、亚类和种类所示。应当理解，短语“任选取代的”与短语“取代或未取代的”可互换使用。通常，术语“取代的”，无论之前是否有术语“任选地”，都是指用指定取代基的原子团替代给定结构中的氢原子团。
除非另外说明，否则任选取代的基团在基团的每个可取代的位置可以具有取代基，并且当任何给定结构中多于一个位置可以被选自指定组的多于一个取代基取代时，所述取代基在每个位置可以是相同或不同的。由本公开所设想的取代基的组合优选地是导致稳定或化学上可行的化合物形成的那些。
当涉及本公开的化合物时，术语“化合物”是指具有相同化学结构的分子的集合，除了在分子的组成原子之间可能存在同位素变化之外。因此，对于本领域技术人员而言清楚的是，由含有所指示氘原子的特定化学结构表示的化合物还将含有较少量的同位素体，其在该结构中的一个或多个指定氘位置处具有氢原子。本公开的化合物中此类同位素体的相对量将取决于许多因素，包括用于制备所述化合物的氘代试剂的同位素纯度以及在用于制备所述化合物的多个合成步骤中掺入氘的效率。然而，如上所阐述，此类同位素总体的相对量将小于所述化合物的49.9％。在其他实施方案中，此类同位素总体的相对量将小于所述化合物的47.5％、小于40％、小于32.5％、小于25％、小于17.5％、小于10％、小于5％、小于3％、小于1％或小于0.5％。
术语“同位素体”是指其中化学结构仅在其同位素组成上不同于本公开的特定化合物的物质。另外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构也意在包括不同之处仅在于一个或多个同位素富集的原子的存在的化合物。例如，具有本发明的结构但是氢被氘或氚替代或碳被13C或14C替代的化合物在本公开的范围内。
如本文所用的术语“稳定的”是指当经受允许化合物产生、检测、以及优选地其回收、纯化、和用于本文所公开的一个或多个目的的条件时实质上未被改变的化合物。
如本文所用的术语“稳定化合物”是指这样的化合物，所述化合物具有足以允许其制造的稳定性并且维持所述化合物的完整性足够长的一段时间以用于本文详述的目的(例如，配制成治疗产品、用于产生治疗化合物的中间体、可分离或可储存的中间体化合物、治疗对治疗剂有反应的疾病或病症)。
在整个公开中，在含有甲氧羰基碳酸酯(即-OCO2Me)的结构中凡提及“甲基”(Me)的地方，均可用选自“脂肪族”、“杂脂肪族”、“杂环的”、“卤代脂肪族”、“芳基”和“杂芳基”的基团替代。
如本文所用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即无支链)或支链、取代或未取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的具有单一的至分子其余部分的附接点的单环烃或双环烃(在本文也称为“碳环”、“脂环族”或“环烷基”)。除非另有指定，否则脂肪族基团含有一至二十个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团含有一至十个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，脂肪族基团含有一至八个脂肪族碳原子。在仍其他实施方案中，脂肪族基团含有一至六个脂肪族碳原子，并且在又其他实施方案中，脂肪族基团含有一至四个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，“脂环族”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的具有单一的至分子其余部分的附接点的单环C3-8烃或双环或三环C8-14烃，其中在所述双环的环体系中的任何单独的环都具有三至七个成员。合适的脂肪族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。合适的脂环族基团包括环烷基、双环环烷基(例如十氢化萘)、桥接双环烷基(如降冰片基或[2.2.2]双环辛基)或桥接三环(如金刚烷基)。
如本文所用的术语“杂脂肪族”意指其中一个或两个碳原子独立地被氧、硫、氮、磷或硅中的一个或多个替代的脂肪族基团。杂脂肪族基团可以是取代或未取代的、支链或无支链的、环状或非环状的并且包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族”或“杂环的”基团。
如本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族”或“杂环的”意指非芳香族、单环、双环或三环的环体系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且体系中的每个环含有三至七个环成员。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N取代的吡咯烷基中))。
如本文所用的术语“不饱和的”意指一个部分具有一个或多个不饱和单元。
如本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子附接至主碳链的如前所定义的烷基。
术语“卤代脂肪族”和“卤代烷氧基”意指视情况而定被一个或多个卤原子取代的脂肪族或烷氧基。术语“卤素”或“卤代”意指F、Cl、Br或I。卤代脂肪族的实例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CF2-或全卤代烷基，如-CF2CF3。
单独或作为较大部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环的环体系，其中体系中的至少一个环是芳香族的并且其中体系中的每个环含有三至七个环成员。术语“芳基”还指如下文所定义的杂芳基环体系。
单独或作为较大部分(如在“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中)的一部分使用的术语“杂芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环的环体系，其中体系中的至少一个环是芳香族的，体系中的至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中体系中的每个环含有3至7个环成员。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳基烷氧基等)基团可以含有一个或多个取代基。
脂肪族或杂脂肪族基团或非芳香族杂环的环可以含有一个或多个取代基。
如本文所用的术语“醇溶剂”表示是醇(例如，甲醇、乙醇)的溶剂。
如本文所用的术语“非质子溶剂”描述的是缺乏提供或交换质子的能力的溶剂。
如本文所用的术语“偶联反应”描述的是羧酸与胺反应以形成酰胺键。
如本文所用的术语“还原剂”描述的是将电子提供给另一种物质的化合物。
如本文所用的术语“烷氧基甲酰化”描述的是用-C(O)OR基团保护醇以形成碳酸酯。
如本文所用的术语“卤化剂”描述的是将一个或多个C-H键用相应数目的C-X键替代的试剂，其中X是卤素。
可用于羧酸的保护基团的实例是取代的烷基酯(如9-芴基甲基)、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三异丙基甲硅烷基甲基(triisopropropylsysilylmethyl)、氰基甲基、乙酰甲醇、苯甲酰甲基、取代的苯甲酰甲基酯、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、叔丁基、3-甲基-3-戊基、二环丙基甲基、环戊基、环己基、烯丙基、甲代烯丙基、肉桂基、苯基、甲硅烷基酯、苄基和取代的苄基酯、以及2,6-二烷基苯基酯(如五氟苯基和2,6-二烷基苯基)。其他可用于羧酸的保护基团是甲酯或乙酯。
添加(通常被称为“保护”的方法)和去除(通常被称为“脱保护”的方法)此类胺和羧酸保护基团的方法是本领域众所周知的并且可以例如在通过引用以其整体特此并入的P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,1994中和在Greene和Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第3版(John Wiley&Sons,New York,1999)中获得。
可以在本公开中使用的合适溶剂的实例是但不限于水、甲醇(MeOH)、亚甲基氯(CH2Cl2)、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸甲酯(MeOAc)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸叔丁酯(t-BuOAc)、异丙醇(IPA)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、甲乙酮(MEK)、叔丁醇、乙醚(Et2O)、甲基叔丁基醚(MTBE)、1,4-二噁烷和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
可以在本公开中使用的合适的偶联剂的实例是但不限于1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、1-羟基苯并三唑(HOBT)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、2-氯-1,3-二甲基-2-咪唑鎓四氟硼酸盐、1-H-苯并三唑鎓-1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-5-氯六氟磷酸盐(HCTU)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和2-丙烷膦酸酐
Figure BDA0002541365380000111
可以在本公开中使用的合适的碱的实例是但不限于碳酸钾(K2CO3)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(Et3N；TEA)、二异丙基乙胺(i-Pr2EtN；DIPEA)、吡啶、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钠(NaOH)和甲醇钠(NaOMe；NaOCH3)。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意在包括结构的所有异构形式，例如几何的(或构象的)，如(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的几何或构象混合物在本公开的范围内。除非另有说明，否则本公开的化合物的所有互变异构形式均在本公开的范围内。式9的化合物可以以互变异构体的形式存在：
Figure BDA0002541365380000121
“D”和“d”二者均指氘。“立体异构体”是指对映异构体和非对映异构体二者。“Tert”和“t-”各自是指叔。
“被氘取代”或“氘代”是指将一个或多个氢原子用相应数目的氘原子替代。“氘代”是指已经受氘取代的化合物。
本公开还提供了用于制备本公开化合物的盐的方法。
本公开的化合物的盐是在酸与化合物的碱性基团(如氨基官能团)或碱与化合物的酸性基团(如羧酸或酚官能团)之间形成的。根据另一个实施方案，化合物是药学上可接受的盐。
如本文所用的术语“药学上可接受的”是指这样的组分，所述组分在合理的医学判断范围内适合于与人和其他哺乳动物的组织接触使用而没有异常毒性、刺激、变态反应等，并且与合理的益处/风险比相称。“药学上可接受的盐”意指在给予至接受者后能够直接或间接提供本公开化合物的任何无毒盐。“药学上可接受的抗衡离子”是盐的离子部分，其在给予至接受者后从盐释放时是无毒的。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸(如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、二酒石酸(bitartaricacid)、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸)以及相关的无机酸和有机酸。因此，此类药学上可接受的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐和其他盐。在一个实施方案中，药学上可接受的酸加成盐包括与矿物酸如盐酸和氢溴酸形成的那些，并且优选与有机酸如马来酸形成的那些。
将认识到，取决于合成中使用的化学材料的来源，在合成的化合物中会发生天然同位素丰度的一些变化。因此，依伐卡托的制剂将固有地含有少量氘代同位素体。尽管存在这一变化，但是与本公开的化合物的稳定同位素取代的程度相比，天然丰富的稳定氢和碳同位素的浓度小且不重要。参见例如Wada,E等人,Seikagaku,1994,66:15；Gannes,LZ等人,Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol,1998,119:725。
在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意在表示该原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当将一个位置具体指定为“H”或“氢”时，所述位置应理解为在其天然丰度同位素组成中具有氢。同样，除非另有说明，否则当一个位置被特别指定为“D”或“氘”时，所述位置应理解为具有比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少3000倍的丰度(即掺入至少45％的氘)。
每个指定的氘的同位素富集百分比为至少90％。
如本文所用的术语“同位素富集因子”意指指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比率。在其他实施方案中，本公开的化合物对于每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子处52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
在一些实施方案中，每个指定的氘的同位素富集百分比为至少90％。
通常，本公开提供了用于合成依伐卡托或依伐卡托的药学上可接受的盐的方法和用于合成用作CFTR的增强剂的依伐卡托的氘代衍生物或依伐卡托的氘代衍生物的药学上可接受的盐的方法。
特别地，本公开提供了用于制备依伐卡托(化合物1)的方法：
Figure BDA0002541365380000141
其包括将化合物5：
Figure BDA0002541365380000151
转化为依伐卡托(化合物1)。
在一些实施方案中，将化合物5转化为化合物1是在碱和醇溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，碱选自NaOH、KOH和NaOMe。
在一些实施方案中，碱是NaOMe。
在一些实施方案中，醇溶剂是甲醇。
在一些实施方案中，转化是在非质子溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。
本公开还提供了用于制备化合物5的方法：
Figure BDA0002541365380000152
其包括使化合物3：
Figure BDA0002541365380000161
与化合物4：
Figure BDA0002541365380000162
反应以形成化合物5。
在一些实施方案中，化合物3与化合物4的反应是在偶联剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，偶联剂选自2-氯-1,3-二甲基-2-咪唑鎓四氟硼酸盐、HBTU、HCTU、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、HATU、HOBT/EDC和
Figure BDA0002541365380000163
在一些实施方案中，偶联剂是
Figure BDA0002541365380000164
在一些实施方案中，偶联反应是在碱的存在下进行的。
在一些实施方案中，碱选自K2CO3、Et3N、NMM、吡啶和DIPEA。
在一些实施方案中，碱是吡啶。
在一些实施方案中，偶联反应是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃。
本公开还提供了用于制备化合物3的方法：
Figure BDA0002541365380000171
其包括将化合物10：
Figure BDA0002541365380000172
转化为化合物3。
在一些实施方案中，将化合物10转化为化合物3是在碱的存在下进行的。
在一些实施方案中，碱选自NaOH、KOH和NaOMe。
在一些实施方案中，碱是NaOMe。
在一些实施方案中，转化是在酸的存在下进行的。
在一些实施方案中，酸是HCl。
本公开还提供了用于制备化合物4的方法：
Figure BDA0002541365380000173
Figure BDA0002541365380000181
其包括将化合物11A：
Figure BDA0002541365380000182
转化为化合物4。
在一些实施方案中，将化合物11A转化为化合物4是在还原剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，还原剂是H2。
在一些实施方案中，反应是在过渡金属催化剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，过渡金属催化剂是铂催化剂。
在一些实施方案中，过渡金属催化剂是钯催化剂。
在一些实施方案中，钯催化剂是碳载钯。
在一些实施方案中，反应是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是醇。
在一些实施方案中，醇是甲醇。
本发明还提供了用于制备化合物11A的方法：
Figure BDA0002541365380000191
其包括将化合物12：
Figure BDA0002541365380000192
转化为化合物11A。
在一些实施方案中，将化合物12转化为化合物11A是在一种或多种酸或盐的存在下进行的。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐选自HNO3、KNO3、H2SO4、AlCl3、三甲基甲硅烷基氯和TiCl4。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是HNO3和H2SO4。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是KNO3和H2SO4。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是KNO3、AlCl3和三甲基甲硅烷基氯。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是KNO3、TiCl4和三甲基甲硅烷基氯。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是NaNO3和AlCl3。
在一些实施方案中，转化是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是CH2Cl2。
本公开还提供了用于制备化合物12的方法：
Figure BDA0002541365380000201
其包括将化合物13：
Figure BDA0002541365380000202
转化为化合物12。
在一些实施方案中，将化合物13转化为化合物12是用烷氧基甲酰化剂进行的。
在一些实施方案中，烷氧基甲酰化剂是氯甲酸甲酯。
在一些实施方案中，转化是在碱的存在下进行的。
在一些实施方案中，碱是有机碱。
在一些实施方案中，有机碱是Et3N。
在一些实施方案中，转化是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是CH2Cl2。
本公开还提供了用于制备化合物2的方法：
Figure BDA0002541365380000211
其包括将化合物8：
Figure BDA0002541365380000212
转化为化合物2。
在一些实施方案中，将化合物8转化为化合物2是在碱和醇溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，碱选自NaOH、KOH和NaOMe。
在一些实施方案中，碱是NaOMe。
在一些实施方案中，醇溶剂是甲醇。
在一些实施方案中，转化是在非质子共溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。
本公开还提供了用于制备化合物8的方法：
Figure BDA0002541365380000221
其包括使化合物3：
Figure BDA0002541365380000222
与化合物7：
Figure BDA0002541365380000223
反应以形成化合物8。
在一些实施方案中，化合物3与化合物7的反应是在偶联剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，偶联剂选自2-氯-1,3-二甲基-2-咪唑鎓四氟硼酸盐、HBTU、HCTU、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、HATU、HOBT/EDC和
Figure BDA0002541365380000231
在一些实施方案中，偶联剂是
Figure BDA0002541365380000232
在一些实施方案中，偶联反应是在碱的存在下进行的。
在一些实施方案中，碱选自K2CO3、Et3N、NMM、吡啶和DIPEA。
在一些实施方案中，碱是吡啶。
在一些实施方案中，偶联反应是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是2-甲基四氢呋喃。
本公开还提供了用于制备化合物7的方法：
Figure BDA0002541365380000233
其包括将化合物15：
Figure BDA0002541365380000234
转化为化合物7。
在一些实施方案中，将化合物15转化为化合物7是在还原剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，还原剂是H2。
在一些实施方案中，转化是在过渡金属催化剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，过渡金属催化剂是铂催化剂。
在一些实施方案中，过渡金属催化剂是钯催化剂。
在一些实施方案中，钯催化剂是碳载钯。
在一些实施方案中，转化是在Na2HPO4的存在下进行的。
在一些实施方案中，转化是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是醇。
在一些实施方案中，醇是甲醇。
本公开还提供了用于制备化合物15的方法：
Figure BDA0002541365380000241
其包括将化合物16：
Figure BDA0002541365380000251
转化为化合物15。
在一些实施方案中，将化合物16转化为化合物15是在一种或多种酸或盐的存在下进行的。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐选自HNO3、KNO3、H2SO4、AlCl3、三甲基甲硅烷基氯和TiCl4。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是HNO3和H2SO4。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是KNO3和H2SO4。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是KNO3、AlCl3和三甲基甲硅烷基氯。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是KNO3、TiCl4和三甲基甲硅烷基氯。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是NaNO3和AlCl3。
在一些实施方案中，转化是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是CH2Cl2。
本公开还提供了用于制备化合物16的方法：
Figure BDA0002541365380000261
其包括将化合物17：
Figure BDA0002541365380000262
转化为化合物16。
在一些实施方案中，将化合物17转化为化合物16是用烷氧基甲酰化剂进行的。
在一些实施方案中，烷氧基甲酰化剂是氯甲酸甲酯。
在一些实施方案中，转化是在碱的存在下进行的。
在一些实施方案中，碱是有机碱。
在一些实施方案中，有机碱是Et3N。
在一些实施方案中，转化是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是CH2Cl2。
本公开还提供了用于制备化合物17的方法：
Figure BDA0002541365380000271
其包括将化合物18：
Figure BDA0002541365380000272
转化为化合物17。
在一些实施方案中，将化合物18转化为化合物17是在卤化剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，卤化剂是N-溴琥珀酰亚胺。
在一些实施方案中，卤化剂是Br2。
在一些实施方案中，转化是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是CH2Cl2。
本公开还提供了用于制备化合物18的方法：
Figure BDA0002541365380000273
Figure BDA0002541365380000281
其包括将化合物19：
Figure BDA0002541365380000282
转化为化合物18。
在一些实施方案中，将化合物19转化为化合物18是在-C(CD3)3源的存在下进行的。
在一些实施方案中，-C(CD3)3源是叔丁醇-d10。
在一些实施方案中，-C(CD3)3源是乙酸叔丁酯-d9。
在一些实施方案中，转化是在酸的存在下进行的。
在一些实施方案中，酸是D2SO4。
在一些实施方案中，转化是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是CH2Cl2。
本公开还提供了用于制备化合物19的方法：
Figure BDA0002541365380000283
其包括将化合物14：
Figure BDA0002541365380000291
转化为化合物19。
在一些实施方案中，将化合物14转化为化合物19是在氘源的存在下进行的。
在一些实施方案中，氘源是D2O和DCl。
在一些实施方案中，转化是在碱的存在下进行的。
在一些实施方案中，碱是K2CO3。
在一些实施方案中，转化是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是甲醇-d1。
在一些实施方案中，溶剂是CH2Cl2和庚烷。
本公开还提供了用于制备化合物7的方法：
Figure BDA0002541365380000292
其包括将化合物20：
Figure BDA0002541365380000301
转化为化合物7。
在一些实施方案中，将化合物20转化为化合物7可以在还原剂的存在下进行。
在一些实施方案中，还原剂是H2。
在一些实施方案中，转化可以在过渡金属催化剂的存在下进行。
在一些实施方案中，过渡金属催化剂是铂催化剂。
在一些实施方案中，过渡金属催化剂是钯催化剂。
在一些实施方案中，钯催化剂是碳载钯。
在一些实施方案中，转化可以在Na2HPO4的存在下进行。
在一些实施方案中，转化可以在溶剂的存在下进行。
在一些实施方案中，溶剂是醇。
在一些实施方案中，醇是甲醇。
本公开还提供了用于制备化合物20的方法：
Figure BDA0002541365380000311
其包括将化合物21：
Figure BDA0002541365380000312
转化为化合物20。
在一些实施方案中，将化合物21转化为化合物20是在一种或多种酸或盐的存在下进行的。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐选自HNO3、KNO3、H2SO4、AlCl3、三甲基甲硅烷基氯和TiCl4。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是HNO3和H2SO4。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是KNO3和H2SO4。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是KNO3、AlCl3和三甲基甲硅烷基氯。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是KNO3、TiCl4和三甲基甲硅烷基氯。
在一些实施方案中，所述一种或多种酸或盐是NaNO3和AlCl3。
在一些实施方案中，转化是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是CH2Cl2。
本公开还提供了用于制备化合物21的方法：
Figure BDA0002541365380000321
其包括将化合物22：
Figure BDA0002541365380000322
转化为化合物21。
在一些实施方案中，将化合物22转化为化合物21是用烷氧基甲酰化剂进行的。
在一些实施方案中，烷氧基甲酰化剂是氯甲酸甲酯。
在一些实施方案中，转化是在碱的存在下进行的。
在一些实施方案中，碱是有机碱。
在一些实施方案中，碱是Et3N。
在一些实施方案中，转化是在催化剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，催化剂是4-二甲基氨基吡啶。
在一些实施方案中，转化是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是CH2Cl2。
本公开还提供了用于制备化合物22的方法：
Figure BDA0002541365380000331
其包括将化合物23：
Figure BDA0002541365380000332
转化为化合物22。
在一些实施方案中，将化合物23转化为化合物22是在-CD3源的存在下进行的。
在一些实施方案中，-CD3源是CD3MgI。
在一些实施方案中，转化是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是二烷基醚溶剂和THF。
在一些实施方案中，二烷基醚溶剂是二乙醚。
在一些实施方案中，二烷基醚溶剂是二丁醚。
本公开还提供了用于制备化合物23的方法：
Figure BDA0002541365380000341
其包括将化合物24：
Figure BDA0002541365380000342
转化为化合物23。
在一些实施方案中，将化合物24转化为23是在烷氧基甲酰化剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，烷氧基甲酰化剂是碳酸二叔丁酯。
在一些实施方案中，转化是在碱的存在下进行的。
在一些实施方案中，碱是氢化钠。
在一些实施方案中，碱是DIPEA。
在一些实施方案中，转化是在催化剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，催化剂是4-二甲基氨基吡啶。
在一些实施方案中，转化是在碱或催化剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，转化是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是CH2Cl2。
本公开还提供了用于制备化合物24的方法：
Figure BDA0002541365380000351
其包括将化合物25：
Figure BDA0002541365380000352
转化为化合物24。
在一些实施方案中，将化合物25转化为化合物24是在酸和甲醇的存在下进行的。
在一些实施方案中，酸是H2SO4。
本公开还提供了用于制备化合物25的方法：
Figure BDA0002541365380000361
其包括将化合物26：
Figure BDA0002541365380000362
转化为化合物25。
在一些实施方案中，将化合物26转化为化合物25是在有机金属试剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，有机金属试剂是有机锂试剂。
在一些实施方案中，有机锂试剂是正丁基锂。
在一些实施方案中，转化是在二氧化碳的存在下进行的。
在一些实施方案中，转化是在溶剂的存在下进行的。
在一些实施方案中，溶剂是MTBE。
示例性实施方案的列表包括：
1.一种用于制备化合物1的方法：
Figure BDA0002541365380000371
其包括将化合物5：
Figure BDA0002541365380000372
转化为化合物1，其中化合物5的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
2.根据实施方案1所述的方法，其中将化合物5转化为化合物1是在碱和醇溶剂的存在下进行的。
3.根据实施方案2所述的方法，其中所述碱选自NaOH、KOH和NaOMe。
4.根据实施方案3所述的方法，其中所述碱是NaOMe。
5.根据实施方案2所述的方法，其中所述醇溶剂是甲醇。
6.根据实施方案1所述的方法，其中所述转化是在非质子溶剂的存在下进行。
7.根据实施方案6所述的方法，其中所述非质子溶剂是2-甲基四氢呋喃。
8.根据实施方案1所述的方法，其中化合物5是通过以下方式产生的：使化合物3：
Figure BDA0002541365380000381
与化合物4：
Figure BDA0002541365380000382
反应以形成化合物5，其中化合物4的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
9.根据实施方案8所述的方法，其中化合物3与化合物4的反应是在偶联剂的存在下进行的。
10.根据实施方案9所述的方法，其中所述偶联剂选自2-氯-1,3-二甲基-2-咪唑鎓四氟硼酸盐、HBTU、HCTU、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、HATU、HOBT/EDC和
Figure BDA0002541365380000383
11.根据实施方案10所述的方法，其中所述偶联剂是
Figure BDA0002541365380000384
12.根据实施方案8所述的方法，其中所述反应是在碱的存在下进行的。
13.根据实施方案12所述的方法，其中所述碱选自K2CO3、Et3N、NMM、吡啶和DIPEA。
14.根据实施方案13所述的方法，其中所述碱是吡啶。
15.根据实施方案8所述的方法，其中所述反应是在溶剂的存在下进行的。
16.根据实施方案15所述的方法，其中所述溶剂是2-甲基四氢呋喃。
17.根据实施方案8所述的方法，其中化合物4是通过以下方式产生的：将化合物11A：
Figure BDA0002541365380000391
转化为化合物4，其中化合物11A的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
18.根据实施方案17所述的方法，其中将化合物11A转化为化合物4是在还原剂的存在下进行的。
19.根据实施方案18所述的方法，其中所述还原剂是H2。
20.根据实施方案17所述的方法，其中所述转化是在过渡金属催化剂的存在下进行的。
21.根据实施方案20所述的方法，其中所述过渡金属催化剂是铂催化剂。
22.根据实施方案20所述的方法，其中所述过渡金属催化剂是钯催化剂。
23.根据实施方案22所述的方法，其中所述钯催化剂是碳载钯。
24.根据实施方案17所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
25.根据实施方案24所述的方法，其中所述溶剂是醇。
26.根据实施方案25所述的方法，其中所述醇是甲醇。
27.根据实施方案17所述的方法，其中化合物11A是通过以下方式产生的：将化合物12：
Figure BDA0002541365380000401
转化为化合物11A，其中化合物12的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
28.根据实施方案27所述的方法，其中将化合物12转化为化合物11A是在一种或多种酸或盐的存在下进行的。
29.根据实施方案28所述的方法，其中所述一种或多种酸或盐选自HNO3、KNO3、H2SO4、AlCl3、三甲基甲硅烷基氯和TiCl4。
30.根据实施方案29所述的方法，其中所述一种或多种酸或盐是：
i.HNO3和H2SO4；
ii.KNO3和H2SO4；
iii.KNO3和AlCl3以及三甲基甲硅烷基氯；
iv.KNO3和TiCl4以及三甲基甲硅烷基氯；或
v.NaNO3和AlCl3。
31.根据实施方案27所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
32.根据实施方案31所述的方法，其中所述溶剂是CH2Cl2。
33.根据实施方案27所述的方法，其中化合物12是通过以下方式产生的：将化合物13：
Figure BDA0002541365380000411
转化为化合物12。
34.根据实施方案33所述的方法，其中将化合物13转化为化合物12是用烷氧基甲酰化剂进行的。
35.根据实施方案34所述的方法，其中所述烷氧基甲酰化剂是氯甲酸甲酯。
36.根据实施方案33所述的方法，其中所述转化是在碱的存在下进行的。
37.根据实施方案36所述的方法，其中所述碱是有机碱。
38.根据实施方案37所述的方法，其中所述有机碱是DIPEA。
39.根据实施方案33所述的方法，其中所述转化是在催化剂的存在下进行的。
40.根据实施方案39所述的方法，其中所述催化剂是4-二甲基氨基吡啶。
41.根据实施方案33所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
42.根据实施方案41所述的方法，其中所述溶剂是CH2Cl2。
43.一种用于制备化合物2的方法：
Figure BDA0002541365380000421
其包括将化合物8：
Figure BDA0002541365380000431
转化为化合物2，其中化合物8的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
44.根据实施方案43所述的方法，其中将化合物8转化为化合物2是通过使化合物8与碱在醇溶剂的存在下反应进行的。
45.根据实施方案44所述的方法，其中所述碱选自NaOH、KOH和NaOMe。
46.根据实施方案45所述的方法，其中所述碱是NaOMe。
47.根据实施方案44所述的方法，其中所述醇溶剂是甲醇。
48.根据实施方案43所述的方法，其中所述转化是在非质子溶剂的存在下进行。
49.根据实施方案48所述的方法，其中所述溶剂是2-甲基四氢呋喃。
50.根据实施方案43所述的方法，其中化合物8是通过以下方式产生的：使化合物3：
Figure BDA0002541365380000432
Figure BDA0002541365380000441
与化合物7：
Figure BDA0002541365380000442
反应以形成化合物8，其中化合物7的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
51.根据实施方案50所述的方法，其中化合物3与化合物7的反应是在偶联剂的存在下进行的。
52.根据实施方案51所述的方法，其中所述偶联剂选自2-氯-1,3-二甲基-2-咪唑鎓四氟硼酸盐、HBTU、HCTU、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、HATU、HOBT/EDC和
Figure BDA0002541365380000443
53.根据实施方案52所述的方法，其中所述偶联剂是
Figure BDA0002541365380000444
54.根据实施方案50所述的方法，其中所述反应是在碱的存在下进行的。
55.根据实施方案54所述的方法，其中所述碱选自K2CO3、Et3N、NMM、吡啶和DIPEA。
56.根据实施方案55所述的方法，其中所述碱是吡啶。
57.根据实施方案50所述的方法，其中所述反应是在溶剂的存在下进行的。
58.根据实施方案57所述的方法，其中所述溶剂是2-甲基四氢呋喃。
59.根据实施方案50所述的方法，其中化合物7是通过以下方式产生的：将化合物15：
Figure BDA0002541365380000451
转化为化合物7，其中化合物15的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
60.根据实施方案59所述的方法，其中将化合物15转化为化合物7是在还原剂的存在下进行的。
61.根据实施方案60所述的方法，其中所述还原剂是H2。
62.根据实施方案59所述的方法，其中所述转化是在过渡金属催化剂的存在下进行的。
63.根据实施方案62所述的方法，其中所述过渡金属催化剂是铂催化剂。
64.根据实施方案62所述的方法，其中所述过渡金属催化剂是钯催化剂。
65.根据实施方案64所述的方法，其中所述钯催化剂是碳载钯。
66.根据实施方案59所述的方法，其中所述转化是在Na2HPO4的存在下进行的。
67.根据实施方案59所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
68.根据实施方案67所述的方法，其中所述溶剂是醇。
69.根据实施方案68所述的方法，其中所述醇是MeOH。
70.根据实施方案59所述的方法，其中化合物15是通过以下方式产生的：将化合物16：
Figure BDA0002541365380000461
转化为化合物15，其中化合物16的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
71.根据实施方案70所述的方法，其中将化合物16转化为化合物15是在一种或多种酸或盐的存在下进行的。
72.根据实施方案71所述的方法，其中所述一种或多种酸或盐选自HNO3、KNO3、H2SO4、AlCl3、三甲基甲硅烷基氯和TiCl4
73.根据实施方案72所述的方法，其中所述一种或多种酸或盐是：
i.HNO3和H2SO4；
ii.KNO3和H2SO4；
iii.KNO3和AlCl3以及三甲基甲硅烷基氯；
iv.KNO3和TiCl4以及三甲基甲硅烷基氯；或
v.NaNO3和AlCl3。
74.根据实施方案70所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
75.根据实施方案74所述的方法，其中所述溶剂是CH2Cl2。
76.根据实施方案70所述的方法，其中化合物16是通过以下方式产生的：将化合物17：
Figure BDA0002541365380000471
转化为化合物16。
77.根据实施方案76所述的方法，其中将化合物17转化为化合物16是用烷氧基甲酰化剂进行的。
78.根据实施方案77所述的方法，其中所述烷氧基甲酰化剂是氯甲酸甲酯。
79.根据实施方案76所述的方法，其中所述转化是在碱的存在下进行的。
80.根据实施方案79所述的方法，其中所述碱是有机碱。
81.根据实施方案80所述的方法，其中所述有机碱是DIPEA。
82.根据实施方案76所述的方法，其中所述转化是在催化剂的存在下进行的。
83.根据实施方案82所述的方法，其中所述催化剂是4-二甲基氨基吡啶。
84.根据实施方案76所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
85.根据实施方案84所述的方法，其中所述溶剂是CH2Cl2。
86.根据实施方案76所述的方法，其中化合物17是通过以下方式产生的：将化合物18：
Figure BDA0002541365380000481
转化为化合物17。
87.根据实施方案86所述的方法，其中将化合物18转化为化合物17是在卤化剂的存在下进行的。
88.根据实施方案87所述的方法，其中所述卤化剂是N-溴琥珀酰亚胺。
89.根据实施方案87所述的方法，其中所述卤化剂是Br2。
90.根据实施方案86所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
91.根据实施方案90所述的方法，其中所述溶剂是CH2Cl2。
92.根据实施方案86所述的方法，其中化合物18是通过以下方式产生的：将化合物19：
Figure BDA0002541365380000491
转化为化合物18。
93.根据实施方案92所述的方法，其中将化合物19转化为化合物18是在-C(CD3)3源的存在下进行的。
94.根据实施方案93所述的方法，其中所述-C(CD3)3源是叔丁醇-d10。
95.根据实施方案93所述的方法，其中所述-C(CD3)3源是乙酸叔丁酯-d9。
96.根据实施方案92所述的方法，其中所述转化是在酸的存在下进行的。
97.根据实施方案96所述的方法，其中所述酸是D2SO4。
98.根据实施方案92所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
99.根据实施方案98所述的方法，其中所述溶剂是CH2Cl2。
100.根据实施方案92所述的方法，其中化合物19是通过以下方式产生的：将叔丁基苯酚(化合物14)：
Figure BDA0002541365380000501
转化为化合物19。
101.根据实施方案100所述的方法，其中将化合物14转化为化合物19是在氘源的存在下进行的。
102.根据实施方案101所述的方法，其中所述氘源是DCl和D2O。
103.根据实施方案100所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
104.根据实施方案103所述的方法，其中所述溶剂是甲醇-d1。
105.根据实施方案103所述的方法，其中所述溶剂是亚甲基氯和庚烷的混合物。
106.根据实施方案100所述的方法，其中所述转化是在碱的存在下进行的。
107.根据实施方案106所述的方法，其中所述碱是K2CO3。
108.根据实施方案50所述的方法，其中化合物7是通过以下方式产生的：将化合物20：
Figure BDA0002541365380000511
转化为化合物7，其中化合物20的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
109.根据实施方案108所述的方法，其中将化合物20转化为化合物7是用还原剂进行的。
110.根据实施方案109所述的方法，其中所述还原剂是H2。
111.根据实施方案108所述的方法，其中所述转化是在过渡金属催化剂的存在下进行的。
112.根据实施方案111所述的方法，其中所述过渡金属催化剂是铂催化剂。
113.根据实施方案111所述的方法，其中所述过渡金属催化剂是钯催化剂。
114.根据实施方案113所述的方法，其中所述钯催化剂是碳载钯。
115.根据实施方案108所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
116.根据实施方案115所述的方法，其中所述溶剂是醇。
117.根据实施方案116所述的方法，其中所述醇是甲醇。
118.根据实施方案108所述的方法，其中化合物20是通过以下方式产生的：将化合物21：
Figure BDA0002541365380000521
转化为化合物20，其中化合物21的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
119.根据实施方案118所述的方法，其中将化合物21转化为化合物20是在一种或多种酸或盐的存在下进行的。
120.根据实施方案119所述的方法，其中所述一种或多种酸或盐选自HNO3、KNO3、H2SO4、AlCl3、三甲基甲硅烷基氯和TiCl4
121.根据实施方案120所述的方法，其中所述一种或多种酸或盐是：
i.HNO3和H2SO4；
ii.KNO3和H2SO4；
iii.KNO3和AlCl3以及三甲基甲硅烷基氯；
iv.KNO3和TiCl4以及三甲基甲硅烷基氯；或
v.NaNO3和AlCl3。
122.根据实施方案118所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
123.根据实施方案122所述的方法，其中所述溶剂是CH2Cl2。
124.根据实施方案118所述的方法，其中化合物21是通过以下方式产生的：将化合物22：
Figure BDA0002541365380000531
转化为化合物21。
125.根据实施方案124所述的方法，其中将化合物22转化为化合物21是在烷氧基甲酰化剂的存在下进行的。
126.根据实施方案125所述的方法，其中所述烷氧基甲酰化剂是氯甲酸甲酯。
127.根据实施方案124所述的方法，其中所述转化是在碱的存在下进行的。
128.根据实施方案127所述的方法，其中所述碱是DIPEA。
129.根据实施方案124所述的方法，其中所述转化是在催化剂的存在下进行的。
130.根据实施方案129所述的方法，其中所述催化剂是4-二甲基氨基吡啶。
131.根据实施方案124所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
132.根据实施方案131所述的方法，其中所述溶剂是CH2Cl2。
133.根据实施方案124所述的方法，其中化合物22是通过以下方式产生的：将化合物23：
Figure BDA0002541365380000541
转化为化合物22。
134.根据实施方案133所述的方法，其中将化合物23转化为化合物22是在-CD3源的存在下进行的。
135.根据实施方案134所述的方法，其中所述-CD3源是CD3MgI。
136.根据实施方案133所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
137.根据实施方案136所述的方法，其中所述溶剂是二烷基醚溶剂和四氢呋喃。
138.根据实施方案137所述的方法，其中所述二烷基溶剂是二乙醚。
139.根据实施方案137所述的方法，其中所述二烷基溶剂是二丁醚。
140.根据实施方案133所述的方法，其中化合物23是通过以下方式产生的：将化合物24：
Figure BDA0002541365380000551
转化为化合物23。
141.根据实施方案140所述的方法，其中将化合物24转化为化合物23是用烷氧基甲酰化剂进行的。
142.根据实施方案141所述的方法，其中所述烷氧基甲酰化剂是碳酸二叔丁酯。
143.根据实施方案140所述的方法，其中所述转化是在碱的存在下进行的。
144.根据实施方案143所述的方法，其中所述碱是氢化钠。
145.根据实施方案143所述的方法，其中所述碱是DIPEA。
146.根据实施方案140所述的方法，其中所述转化是在催化剂的存在下进行的。
147.根据实施方案146所述的方法，其中所述催化剂是4-二甲基氨基吡啶。
148.根据实施方案140所述的方法，其中所述转化是在不存在碱的情况下进行的。
149.根据实施方案140所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
150.根据实施方案149所述的方法，其中所述溶剂是CH2Cl2。
151.根据实施方案140所述的方法，进一步地其中化合物24是通过以下方式产生的：将化合物25：
Figure BDA0002541365380000561
转化为化合物24。
152.根据实施方案151所述的方法，其中将化合物25转化为化合物24是在酸的存在下进行的。
153.根据实施方案152所述的方法，其中所述酸是H2SO4。
154.根据实施方案151所述的方法，其中所述转化是在甲醇的存在下进行的。
155.根据实施方案151所述的方法，其中化合物25是通过以下方式产生的：将化合物26：
Figure BDA0002541365380000562
转化为化合物25。
156.根据实施方案155所述的方法，其中将化合物26转化为化合物25是在有机金属试剂的存在下进行的。
157.根据实施方案156所述的方法，其中所述有机金属试剂是有机锂试剂。
158.根据实施方案157所述的方法，其中所述有机锂试剂是正丁基锂。
159.根据实施方案155所述的方法，其中所述转化是在固体二氧化碳的存在下进行的。
160.根据实施方案155所述的方法，其中所述转化是在溶剂的存在下进行的。
161.根据实施方案160所述的方法，其中所述溶剂是MTBE。
162.一种用于合成化合物12的方法：
Figure BDA0002541365380000571
其包括使化合物11A：
Figure BDA0002541365380000572
在NaNO3和AlCl3的存在下反应以形成化合物12，其中化合物12的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
163.一种用于合成15的方法：
Figure BDA0002541365380000581
其包括使化合物16：
Figure BDA0002541365380000582
在NaNO3和AlCl3的存在下反应以形成化合物12，其中化合物12的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
164.一种用于合成化合物22的方法：
Figure BDA0002541365380000583
其包括使化合物23：
Figure BDA0002541365380000591
在CD3MgI的存在下反应以形成化合物22。
165.一种用于合成化合物20的方法：
Figure BDA0002541365380000592
其包括使化合物21：
Figure BDA0002541365380000593
在NaNO3和AlCl3的存在下反应以形成化合物20，其中化合物12的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
166.化合物7：
Figure BDA0002541365380000601
或其盐。
167.化合物8：
Figure BDA0002541365380000602
或其盐。
168.化合物15：
Figure BDA0002541365380000603
或其盐。
169.化合物16：
Figure BDA0002541365380000611
或其盐。
170.化合物17：
Figure BDA0002541365380000612
或其盐。
171.化合物20：
Figure BDA0002541365380000613
或其盐。
172.化合物21：
Figure BDA0002541365380000621
或其盐。
173.化合物22：
Figure BDA0002541365380000622
或其盐。
174.化合物23：
Figure BDA0002541365380000623
或其盐。
II.通用合成
化合物1可以根据方案1来合成。
方案1
Figure BDA0002541365380000631
在一些实施方案中，本公开涉及一种方法，其包括以下步骤中的一个或多个：
a.使化合物13与烷氧基甲酰化剂反应；
b.使化合物12与硝化剂反应；
c.使化合物11A与还原剂反应；
d.使化合物4与化合物3反应；
e.使化合物5与碱反应。
化合物3可以如PCT公开号WO 2010/108162所公开的那样来制备。
化合物2可以根据方案2来合成。
方案2
Figure BDA0002541365380000641
在一个实施方案中，本公开涉及一种方法，其包括以下步骤中的一个或多个：
a.使化合物14与氘源反应；
b.使化合物19与-C(CD3)3源反应；
c.使化合物18与溴化剂反应；
d.使化合物17与烷氧基甲酰化剂反应；
e.使化合物16与硝化剂反应；
f.使化合物15与还原剂反应；
g.使化合物7与化合物3反应；以及
h.使化合物8与碱反应。
化合物3可以如PCT公开号WO 2010/108162所公开的那样来制备。
可以制备化合物2，其中CD3基团中的每个D具有至少90％的同位素富集。
化合物2也可以如方案3所概述的那样来制备。
方案3
Figure BDA0002541365380000651
在一个实施方案中，本公开涉及一种方法，其包括以下步骤中的一个或多个：
a.使化合物26与金属反应以进行金属/卤素交换，然后使产物与适当的亲电子试剂反应；
b.使化合物25经受酯化反应条件；
c.使化合物24与保护剂反应；
d.使化合物23与-C(CD3)3源反应；
e.使化合物22与烷氧基甲酰化剂反应；
f.使化合物21与硝化剂反应；
g.使化合物20与还原剂反应。
h.使化合物7与化合物3反应；以及
i.使化合物8与碱反应。
化合物3可以如PCT公开号WO 2010/108162所公开的那样来制备。
可以制备化合物2，其中CD3基团中的每个D具有至少90％的同位素富集。
化合物1和2的合成可以由普通技术的合成化学人员通过参考本文公开的通用合成和实施例容易地实现。
为了可以更充分地理解本文所述的公开，提出了以下实施例。应当理解，这些实施例仅出于说明性目的，而不应解释为以任何方式限制本公开。
III.实施例
实施例1：N-(2,4-二叔丁基-5-羟苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(1)的合成
化合物1的合成的总体方案在以下示出。
Figure BDA0002541365380000671
化合物12、4、5和1可以如PCT公开号WO 2010/108162所公开的那样来制备。
合成化合物11A的程序的研究在以下示出。
硝化反应条件的研究-化合物12与H2SO4和NaNO3或KNO3的硝化反应以形成2，4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯(11A)
表1
Figure BDA0002541365380000672
Figure BDA0002541365380000673
任何后处理或分离步骤之前，在反应完成时反应混合物中11A的HPLC纯度
硝化反应的程序(表1，条目1)
将100ml的96％硫酸装载在反应器1中，并且冷却至0℃。在硫酸上添加50g的2，4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯(12)，保持温度低于10℃。然后将反应器冷却至-5℃。向另一个反应器(反应器2)装载50ml的96％硫酸和14.4ml的65％硝酸，并且将所得混合物冷却至-5℃。将反应器2的内容物添加至反应器1中，保持温度低于0℃。将混合物在0/-5℃下搅拌4小时。通过将反应粗产物缓慢添加至在0℃下的由200ml的DCM和353ml的水形成的混合物上而将其淬灭。然后将混合物加热至20℃并且搅拌1小时。分离各相，并且将水相用100ml DCM洗涤。将合并的有机相首先用123ml的水洗涤并且然后用160ml的在水中的13％氯化钠溶液洗涤。然后将所得有机溶液在真空下浓缩至55ml以获得沉淀的油状物。将固体用在65℃下的155ml甲醇溶解。将溶液在大气压下蒸馏直至155ml。添加20ml甲醇并且在2小时内将溶液冷却至25/30℃，并且在此温度下搅拌1小时。过滤固体并且将其用11.5ml甲醇洗涤以得到24.06g呈含10.6％甲醇的湿固体的2,4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯(11A)。产率：37％HPLC纯度：73％。
硝化反应条件的研究-化合物12与三甲基甲硅烷基氯、AlCl3和KNO3的硝化反应以形成2,4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯(11A)
表2
Figure BDA0002541365380000691
Figure BDA0002541365380000692
1任何后处理或分离步骤之前，在反应完成时反应混合物中llA的HPLC纯度
硝化反应的程序(表2，条目1)
将1.15g硝酸钾和14.6ml二氯甲烷装载至反应器中。将悬浮液冷却至0℃。在0℃下添加1.95ml氯甲基硅烷，并且然后添加2.0g的2,4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯(12)和2ml二氯甲烷。在0℃下缓慢添加3.03g三氯化铝，并且然后将混合物在此温度下搅拌20小时。然后通过添加20ml水将反应淬灭，保持温度低于30℃。装载15ml二氯甲烷，并且将混合物加热至25℃。分离两相，并且将水相用20ml二氯甲烷洗涤。将合并的有机相用20ml水洗涤两次，并且将所得有机相浓缩至干燥以得到2.044g(87.4％)的2,4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯(11A)。HPLC纯度：55％。
硝化反应条件的研究-化合物12与AlCl3/NaNO3的硝化反应以形成2,4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯(11A)
表3
Figure BDA0002541365380000701
Figure BDA0002541365380000702
1任何后处理或分离步骤之前，在反应完成时反应混合物中11A的HPLC纯度
硝化反应的程序(表3，条目2)
将143.75g三氯化铝和789ml亚甲基氯装载至1升反应器中。将混合物冷却至0℃，并且添加36.65g硝酸钠。将反应粗产物在0℃下搅拌3小时。然后将反应器冷却至-20℃，并且添加溶解于76ml亚甲基氯中的95g的2,4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯(12)，同时将温度保持在-15℃。然后将混合物在-15℃下搅拌二十小时。在另一个反应器中，装载665ml的2M盐酸并且将其冷却至3℃，然后将反应粗产物在10℃下的盐酸溶液上缓慢淬灭。将混合物加热至20℃，并且在此温度下搅拌1小时，然后分离两层。将水相用190ml亚甲基氯洗涤，将其与初始有机相合并。将两个合并的有机相用含有475ml水和95g氯化钠的510ml氯化钠溶液各自洗涤三次。将所得有机相在真空下浓缩至190ml，并且然后添加618ml甲醇。将混合物再次浓缩至570ml的最终体积并且加热至64℃。将190ml甲醇添加至混合物中同时保持64℃以获得固体的完全溶解。然后将混合物冷却至55℃，并且在此温度下保持1小时。随后在2小时内将其冷却至2℃，并且在此温度下搅拌另外2小时，然后过滤固体。将湿饼用47.5ml冷甲醇洗涤两次，并且将湿固体在45℃下在真空下干燥以得到96.15g(86.5％)的2,4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯(11A)。HPLC纯度：99.6％
2,4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯(11A)的合成
Figure BDA0002541365380000711
将亚甲基氯(3091L)装载至反应器中并且冷却至-5℃-5℃，然后添加三氯化铝(564kg)和硝酸钠(144kg)。将混合物在-1℃-5℃下搅拌不少于3小时并且然后进一步冷却至-20℃--12℃。添加2,4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯(373kg)在亚甲基氯(300L)中的溶液，同时将温度保持在-20℃--12℃。添加后，将混合物保持在-21℃--15℃。在2小时后获取过程中对照样品通过HPLC测量反应的完成度。当2,4-二叔丁基苯基甲基碳酸酯的峰面积小于4.5％时，认为反应完成。
在另一个反应器中，制备2N盐酸溶液(在1864L水中的526kg浓HCl)并且将其冷却至0±5℃。然后将反应混合物在不超过20℃下缓慢添加至盐酸溶液中以淬灭反应。将混合物温度加热至15℃-21℃，并且搅拌1小时，然后分离两层。将水相在15℃至21℃下用亚甲基氯(745L，2.0体积)洗涤。将合并的有机相用16.7％氯化钠水溶液(通过将NaCl(298kg)在15℃至21℃下溶解在水(1491L)中来制备)洗涤三次。然后将所得有机相在不超过45℃下浓缩至746L，并且添加甲醇(3169L)。将所得混合物在不超过65℃下浓缩至2237L，并且然后添加另外的甲醇(373L)。将混合物在不超过65℃下再次浓缩至2237L，并且然后加热至回流(约65℃)以溶解存在的任何固体。如果仍然存在任何固体，则添加甲醇(373L)同时保持在回流下的温度。重复此程序直至所有固体溶解。此时，将溶液冷却至45℃-55℃，直至观察到结晶并且在此温度下保持1小时。将所得浆料在2-5小时内冷却在-5℃-5℃，并且在此温度下搅拌另外一小时，然后过滤。将滤饼用冷甲醇(298L)洗涤两次。
将粗产物(402kg)、亚甲基氯(804L)和甲醇(804L)装载至反应器中。将混合物加热至40℃-45℃，直至所有固体完全溶解。将溶液在40℃-45℃下用活性炭处理不少于1小时。过滤后，添加甲醇(804L)。将溶液在不超过45℃下在真空下浓缩至804L。添加甲醇(804L)，并且将所得浆料在不超过45℃下在真空下浓缩至804L。再次添加甲醇(804L)。将浆料在2-5小时内冷却在-10℃-0℃，并且然后在此温度下搅拌最少3小时，然后过滤。将滤饼用冷甲醇(402L)洗涤两次。
将湿饼在不超过50℃下在真空下干燥，直至残留的甲醇和亚甲基氯含量小于5000ppm。获得浅黄色固体2,4-二叔丁基-5-硝基苯基甲基碳酸酯(11A)(364.9kg，通过HPLC分析测量的99.9％纯度)，产率为83.6％。
实施例2：N-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(2)
化合物2的合成的总体方案在以下示出，然后是合成每个中间体的程序。
Figure BDA0002541365380000721
合成4-(叔丁基)苯-2,6-d2-酚-d(19)的程序
Figure BDA0002541365380000731
向配备有顶置式搅拌器的5L圆底烧瓶装载4-叔丁基苯酚(14，503.2g)、K2CO3(46.3g)、D2O(1949g，1761mL，3.5体积)和MeOD(409g，503mL，1.0体积)。将混合物在氮气气氛下加热至回流。将反应混合物在回流下老化16小时。将反应混合物冷却至室温，并且针对转化进行采样(D掺入％)。将反应冷却至5℃，并且添加35％DCl溶液(90g，71.2mL)。将反应混合物在5℃下老化2小时。将所得浆料过滤，并且将滤饼用D2O(836g，755mL，1.5体积)洗涤。重复此过程，直至达到目标D掺入％(通常需要两次交换)。将湿饼在真空烘箱中在40℃下用氮气渗流进行干燥，直至获得恒重。4-(叔丁基)苯-2,6-d2-酚-d(19)的产率为506g白色固体(98％)，纯度为99.6％并且D掺入％为99.3％。
合成4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯-6-d-酚-d和4-(叔丁基)-2,6-双(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯酚-d(18)的程序
Figure BDA0002541365380000732
将4-(叔丁基)苯-2,6-d2-酚-d(19)(101.8g，0.66mol，1.0当量)溶解在2L反应器中的CH2Cl2(400mL)中。将叔丁基-d10(43.0g，0.51mol，0.77当量)溶解在250mL烧瓶中的CH2Cl2(100mL)中。在室温下将叔丁醇-d10的溶液装载至2L反应器中。将反应混合物冷却至-5℃。经由加料漏斗逐滴添加D2SO4(51.1g，0.51mol，0.77当量)，同时保持-4℃至-2℃的温度范围。将反应混合物在-2℃下搅拌3-4小时。完全转化后，通过添加水(28mL)将反应淬灭，并且温热至18℃-20℃。将底部水层排出并且丢弃。将CH2Cl2层用NaHCO3饱和水溶液(大约200mL)处理，将pH调节至6-8。将NaCl(饱和)溶液(400mL)装载至混合物中。将所得溶液搅拌5min，并且静置5min。将下部的CH2Cl2层排出到1L烧瓶中。丢弃水层。将CH2Cl2溶液浓缩至最小体积，并且装载正庚烷(200mL)。将溶液浓缩至最小体积，并且将正庚烷装载至800mL的最终体积。将0.5N NaOH溶液600mL(6体积)装载至反应器中，并且将所得混合物搅拌5min，并且静置至少5min。将水层排出并且丢弃。将1.0NNaOH溶液300mL(3体积)装载至反应器中，并且将所得混合物搅拌5min，并且静置至少5min。将水层排出并且丢弃。将1.0N NaOH溶液300mL(3体积)装载至反应器中，并且将所得混合物搅拌5min，并且静置至少5min。将水层排出并且丢弃。将其余的正庚烷溶液浓缩至干以得到所希望的产物，104.5g呈澄清油状物的4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯-6-d-酚-d(18)，其在不经进一步纯化的情况下进入下一个步骤。
合成2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯酚(17)的程序
Figure BDA0002541365380000741
将4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯-6-d-酚-d(18)(100g，0.462mol，1.0当量)溶解在2L反应器中的CH2Cl2(800mL，7体积)中，并且搅拌溶液。将批料冷却至0±3℃。经30min向批料分批装载N-溴琥珀酰亚胺(84.4g，0.462mol，1.0当量)。将批料在0±2℃下搅拌至少30分钟。然后经2小时的时间将批料加热至20℃±2℃，并且在20℃±2℃下搅拌至少12小时。完全转化后，装载NaHCO3饱和水溶液(500mL，5体积)，并且将批料搅拌至少10分钟。停止搅拌以允许在至少5分钟内使各相分离，并且将CH2Cl2层排出，然后去除水层。将CH2Cl2层装载回容器中。向批料装载NaHCO3饱和碳酸氢盐水溶液(500mL，5体积)，并且将批料搅拌至少10分钟。停止搅拌以允许在至少5分钟内使各相分离，并且将CH2Cl2层排出，然后去除水层。将CH2Cl2层装载回容器中，并且用另外的CH2Cl2(300mL，3体积)稀释。将批料蒸馏(去除300ml)，并且通过KF检查以达到干燥。所得的澄清黄色17溶液在不经进一步纯化的情况下进入下一个步骤。
合成2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基甲基碳酸酯(16)的程序
Figure BDA0002541365380000751
向干净的反应器装载4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯-6-d-酚-d(17)(136g，0.462mol，1.0当量)的CH2Cl2溶液，然后装载另外的CH2Cl2(130mL，1体积)，并且搅拌此溶液。向批料装载4-(二甲基氨基)吡啶(2.8g，0.023mol，0.05当量)和三乙胺(70.1g，0.693mol，1.5当量)。将批料冷却至0±3℃。经40分钟向批料逐滴装载氯甲酸甲酯(48.0g，0.508mol，1.1当量)，同时保持批料温度≤5℃。将批料在3℃±2℃下搅拌至少30分钟，并且然后经1小时的时间温热至20℃±2℃。完全转化后，装载1NHCl(400mL，3体积)。将批料搅拌至少10分钟，并且然后允许在至少5分钟内使各层分离。将下部有机层排出，然后将水层(第1水层)排出。将有机层与1NHCl溶液(400mL，3体积)一起装载回反应器中。将批料搅拌至少10分钟，并且然后允许在至少5分钟内使各层分离。将下部有机层排出。将第1水层与CH2Cl2(300mL，2.2体积)一起装载回反应器中。将批料搅拌至少10分钟，并且然后允许在至少5分钟内使各层分离。将下部有机层排出并且与第1有机层合并，然后去除水层。向容器装载两个有机层的内容物。向反应器装载水(500mL，3.7体积)。将批料搅拌至少10分钟，并且然后允许在至少5分钟内使各层分离。将下部有机层排出，然后将水层排出。将有机层与CH2Cl2(400mL，3体积)一起装载回反应器中。将批料蒸馏以去除800ml，并且通过KF检查以确保干燥。所得的澄清黄色16溶液在不经进一步纯化的情况下压缩至下一个步骤。
合成2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)-3-硝基苯基甲基碳酸酯(15)的程序
Figure BDA0002541365380000761
向反应器装载2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基甲基碳酸酯(16)，并且然后将溶液冷却至0℃。装载硫酸(4.9当量)和硝酸(100％，2.0当量)，同时保持温度不超过5℃。将反应在0℃下搅拌2小时直至完全转化。然后将反应用水(8.8体积)淬灭，并且用CH2Cl2(1.7体积)稀释。分离各层，并且用CH2Cl2(2.8体积)萃取上部水层。分离各层后，将有机层合并，返回至反应器中，并且用碳酸氢钠(7.4％w/w，6.8体积)洗涤。分离各层后，将有机层返回至反应器中并且用氯化钠(23％w/w，3.8体积)洗涤。分离各层后，将有机层返回至反应器中并且浓缩至最小体积。装载甲醇(1.2体积)，然后浓缩至最小体积。装载甲醇(1.2体积)，然后浓缩至最小体积。装载甲醇(1.7体积)，并且将浆料加热至回流持续30min，并且然后经4小时缓慢冷却至5℃。将固体产物(15)过滤，并且将滤饼用冷甲醇(1.0体积)洗涤。将固体2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)-3-硝基苯基甲基碳酸酯(15)在40℃-50℃下在真空下干燥以得到灰白色固体，纯度为99.9％并且D掺入为99％。
合成5-氨基-4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基甲基碳酸酯(7)的程序
Figure BDA0002541365380000771
将5wt％(50wt％-65wt％湿，JM类型37)的5％Pd/C装载至反应器中。装载(4.0体积)甲醇。关闭系统。在2.0巴下用N2(g)吹扫。在2.0巴下用H2(g)激活。在25℃+/-5℃下将容器用H2(g)装载至2.0巴。搅拌不少于2小时，同时保持25℃+/-5℃的温度。排气并且在2.0巴下用N2(g)吹扫。将化合物15(1.0当量)与Na2HPO4(2.3当量)一起装载至反应器中。装载(11.0体积)甲醇。关闭系统。在2.0巴下用N2(g)吹扫。在2.0巴下用H2(g)激活。在25℃+/-5℃下将容器用H2(g)装载至2.0巴。搅拌约24小时，同时保持25℃+/-5℃的反应温度。完全转化后，通过添加7.7体积的MeOH将反应混合物稀释。将反应混合物加热至35.0℃+/-5℃。滤出催化剂和Na2HPO4。将反应器和滤饼用甲醇(4.0体积)洗涤，并且过滤，与初始滤液合并。检查Pd含量，并且如果需要的话，进行树脂处理(树脂处理是：装载SPM-32树脂(5wt％)。将经树脂处理的溶液在35.0℃+/-5℃下搅拌不少于3小时。滤出树脂。将反应器和滤饼用甲醇(2.0体积)洗涤，并且过滤，与初始滤液合并)。装载Norit CASP活性炭(3wt％)。在35.0℃+/-5℃下搅拌不少于3小时。滤出活性炭。将反应器和滤饼用甲醇(2.0体积)洗涤，并且过滤，与初始滤液合并。在不超过50℃下在真空下蒸馏至8.0体积。装载水(2.0体积)同时保持45℃+/-5℃的温度。将所得浆料经2小时冷却至0℃+/-5℃。将浆料在0℃+/-5℃下保持并且搅拌不少于1小时。过滤并且将滤饼在0℃+/-5℃下用2.0体积甲醇/水(8:2)洗涤。将5-氨基-4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基甲基碳酸酯(7)在不超过40℃下在真空下干燥以得到白色固体，纯度>99.5％。
合成4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)-5-(4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)苯基甲基碳酸酯(8)的程序
Figure BDA0002541365380000781
将化合物7转化为化合物8的程序可以根据用于化合物5的类似程序进行。
合成N-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(2)的程序
Figure BDA0002541365380000782
将化合物8转化为化合物2的程序可以根据合成化合物1的类似程序进行。
实施例3：5-氨基-4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基甲基碳酸酯(7)的合成
化合物7的合成的可选总体方案在以下示出，然后是合成每个合成中间体的程序。
Figure BDA0002541365380000791
合成4-(叔丁基)苯-2,6-d2-酚-d(19)的程序
Figure BDA0002541365380000792
向干净且干燥的500-mL反应器装载4-叔丁基苯酚(14)(24.6g，0.162mmol，1.00当量)、CH2Cl2(64mL，2.6体积)和庚烷(64mL，2.6体积)，并且将此混合物温热至25℃并且搅拌直至所有固体溶解。向此溶液装载氯化氘(在氧化氘中35％w/w，25mL，1.0体积)，并且将此混合物搅拌至少3.5小时。停止搅拌并且允许各相分离，并且然后将水层(底部)从反应器排出。向反应器装载氯化氘(在氧化氘中35％w/w，25mL，1.0体积)，并其将此混合物搅拌至少3.5小时。停止搅拌并且允许各相分离，并且然后将水层(底部)从反应器排出。向反应器装载氯化氘(在氧化氘中35％w/w，25mL，1.0体积)，并其将此混合物搅拌至少3.5小时。停止搅拌并且允许各相分离，并且然后将水层(底部)从反应器排出。将所得溶液采样并且确认相对于起始材料4-叔丁基苯酚99％的所希望的氘掺入产物4-(叔丁基)苯-2,6-d2-酚-d(19)。将反应器中的溶液进行至下述的下一个步骤。
合成4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯-6-d-酚(18)的程序
Figure BDA0002541365380000801
向含有4-(叔丁基)苯-2,6-d2-酚-d(19)的反应混合物的亚甲基氯溶液装载CH2Cl2(125mL，5体积)。使用蒸馏头并且将反应器加热至60℃从反应器蒸馏出大约125mL的反应溶液。向反应器装载CH2Cl2(125mL，5体积)。然后从反应器蒸馏出大约100mL反应溶液，并且在此时对溶液采样以确认水含量(KF)小于300ppm，并且确定CH2Cl2和庚烷含量。测量批料体积后，装载CH2Cl2(8mL，0.24体积)以将总CH2Cl2含量调节至3体积并且装载庚烷(68mL，2.8体积)以将庚烷含量调节至4.5体积。向溶液装载乙酸叔丁酯-d9(30.2g，1.46当量)，并且将所得溶液冷却至0℃。经至少15min向溶液装载硫酸-d2(8.12g，0.49当量)，并且将溶液搅拌2小时，同时将温度保持在0℃-5℃。在此时间之后，将温度设置为经两小时斜升至20℃，并且将溶液搅拌另外14小时。将溶液采样以确认4-叔丁基苯酚(14)或4-(叔丁基)苯-2,6-d2-酚-d(19)以少于3％存在。向反应器装载CH2Cl2(58mL，2.4体积)和庚烷(90mL，3.7体积)，并且将溶液冷却至0℃-5℃，然后装载水(125mL，5体积)。将混合物搅拌15min，然后停止搅拌并且允许各相分离。从反应器排出水相(底部)后，装载0.5N NaOH水溶液(125mL，5体积)，并且将温度调节至20℃。将混合物搅拌20min，然后停止搅拌并且允许各相分离。将有机相(顶部)采样以确认4-叔丁基苯酚(14)或4-(叔丁基)苯-2,6-d2-酚-d(18)以少于0.5％存在。从反应器排出水相(底部)。将反应器中的溶液进行至下述的下一个步骤。
合成2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯酚(17)的程序
Figure BDA0002541365380000811
在产生4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯-6-d-酚-d(18)的烷基化反应的搅拌溶液达到0℃-5℃后，经至少1小时装载溴(38.4g，1.45当量)，保持温度低于5℃。将溶液采样以确认4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯-6-d-酚以少于1％存在。经至少1小时向溶液装载焦亚硫酸钠(20％w/w水溶液，147g，0.95当量)，保持温度低于10℃。将温度调节至20℃后，将混合物搅拌另外1小时。停止搅拌并且允许各相分离。从反应器排出水相(底部)，并且将水(125mL，5体积)装载至反应器中。将混合物搅拌15min，然后停止搅拌并且允许各相分离。从反应器排出水相(底部)。将反应器中的17的溶液进行至下述的下一个步骤。
出人意料地，此溴化反应显著提高了硝化反应的选择性。此方法的另一个出乎意料的优点是溴化将化合物18和4-(叔丁基)-2,6-双(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯酚的混合物转化为相同的所希望的产物(17)。这显著提高了总产率。
合成2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基甲基碳酸酯(16)的程序
Figure BDA0002541365380000821
向溴化反应溶液装载CH2Cl2(125mL，5体积)以产生2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯酚(17)。使用蒸馏头并且将反应器加热至60℃从反应器蒸馏出大约125mL的反应溶液。向反应器装载CH2Cl2(125mL，5体积)。从反应器蒸馏出大约125mL反应溶液。向反应器装载CH2Cl2(125mL，5体积)。然后从反应器蒸馏出大约125mL反应溶液，并且在此时对溶液采样以确认水含量(KF)小于300ppm，并且确定CH2Cl2和庚烷含量。测量批料体积后，装载CH2Cl2以将总CH2Cl2含量调节至5.3体积并且装载庚烷以将庚烷含量调节至8体积。向溶液装载三乙胺(31.7g，1.91当量)，并且将溶液冷却至0℃-5℃。经至少1小时向溶液装载氯甲酸甲酯(24.1g，1.56当量)，保持温度低于10℃。将溶液搅拌1小时，并且获取溶液的样品以确认2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯酚(17)以少于1％存在。经至少30min向溶液装载1N盐酸水溶液(125mL，0.76当量)，保持温度低于10℃。然后将温度调节至20℃，并且停止搅拌并且允许各相分离。从反应器排出水相(底部)后，将水(125mL，5体积)装载至反应器中。将混合物搅拌15min，然后停止搅拌并且允许各相分离。从反应器排出水相(底部)后，将水(125mL，5体积)装载至反应器中。将混合物搅拌15min，然后停止搅拌并且允许各相分离。从反应器排出水相(底部)。将反应器中的16的溶液进行至下述的下一个步骤。
合成2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)-3-硝基苯基甲基碳酸酯(15)的程序
Figure BDA0002541365380000831
向保护反应溶液装载CH2Cl2(125mL，5体积)以产生2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基甲基碳酸酯(16)。使用蒸馏头并且将反应器加热至60℃从反应器蒸馏出大约125mL的反应溶液。向反应器装载CH2Cl2氯化物(125mL，5体积)。从反应器蒸馏出大约125mL反应溶液。向反应器装载CH2Cl2(125mL，5体积)。向反应器装载CH2Cl2(125mL，5体积)。从反应器蒸馏出大约125mL反应溶液。然后从反应器蒸馏出大约125mL反应溶液，并且在此时对溶液采样以确认水含量(KF)小于300ppm，并且确定CH2Cl2和庚烷含量。测量批料体积后，装载CH2Cl2以将总CH2Cl2含量调节至6体积并且装载庚烷以将庚烷含量调节至9体积。将溶液冷却至0℃-5℃后，经至少30min装载硫酸(172g，10.3当量)，保持温度低于5℃。经至少30min向混合物装载硝酸(70％w/w，19.1g，1.31当量)，保持温度低于10℃。在将混合物搅拌1小时后，获取样品并且进行分析以确认2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基甲基碳酸酯(16)以少于1％存在。经至少1小时向混合物装载水(100mL，4体积)，保持温度低于10℃。停止搅拌并且允许各相分离，并且将水相(底部)从反应器排出。恢复搅拌后，经至少10min装载碳酸氢钠(8％w/w水溶液，100mL，4体积，0.62当量)，保持温度低于10℃。将温度调节至20℃，停止搅拌并且允许各相分离。从反应器排出水相(底部)后，将水(100mL，4体积)装载至反应器中，并且将混合物搅拌15min。停止搅拌，允许各相分离，并且将水相(底部)从反应器排出。向混合物装载水(100mL，4体积)，并且将此混合物搅拌15min。停止搅拌，允许各相分离，并且将水相(底部)从反应器排出。在反应器上标记溶剂水平后，附接蒸馏头并且将温度设定为80℃。向溶液装载甲醇(570mL，23体积)，同时蒸馏，通过将溶剂水平保持在标记处使添加速率与蒸馏速率相匹配。继续蒸馏直至批料体积为大约264mL(11体积)并且大约1.10kg馏出物已被去除。对混合物采样并且进行分析以确认庚烷以少于1％v/v存在。经4小时将温度调节至0℃。对母液采样并且进行分析以确定2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)-3-硝基苯基甲基碳酸酯(15)的浓度，并且将混合物过滤。向反应器装载甲醇(51.1mL，2体积)，并且将其搅拌直至温度达到0℃-5℃。将此溶液用于洗涤滤饼，并且然后将滤饼通过抽吸干燥至少1小时。然后使固体经受真空干燥以产生41.5g呈灰白色固体的2-溴-4-(叔丁基)-6-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)-3-硝基苯基甲基碳酸酯(15)(纯度修正后，98.4％纯w/w，63％产率)。
合成5-氨基-4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基甲基碳酸酯(7)的程序
Figure BDA0002541365380000841
将5wt％(50wt％-65wt％湿，JM类型37)的5％Pd/C装载至反应器中。装载(4.0体积)甲醇。关闭系统。在2.0巴下用N2(g)吹扫。在2.0巴下用H2(g)激活。在25℃+/-5℃下将容器用H2(g)装载至2.0巴。搅拌不少于2小时，同时保持25℃+/-5℃的温度。排气并且在2.0巴下用N2(g)吹扫。将化合物15(1.0当量)与Na2HPO4(2.3当量)一起装载至反应器中。装载(11.0体积)甲醇。关闭系统。在2.0巴下用N2(g)吹扫。在2.0巴下用H2(g)激活。在25℃+/-5℃下将容器用H2(g)装载至2.0巴。搅拌约24小时，同时保持25℃+/-5℃的反应温度。完全转化后，通过添加7.7体积的MeOH将反应混合物稀释。将反应混合物加热至35.0℃+/-5℃。滤出催化剂和Na2HPO4。将反应器和滤饼用甲醇(4.0体积)洗涤，并且过滤，与初始滤液合并。检查Pd含量，并且如果需要的话，进行树脂处理(树脂处理是：装载SPM-32树脂(5wt％)。将经树脂处理的溶液在35.0℃+/-5℃下搅拌不少于3小时。滤出树脂。将反应器和滤饼用甲醇(2.0体积)洗涤，并且过滤，与初始滤液合并)。装载Norit CASP活性炭(3wt％)。在35.0℃+/-5℃下搅拌不少于3小时。滤出活性炭。将反应器和滤饼用甲醇(2.0体积)洗涤，并且过滤，与初始滤液合并。在不超过50℃下在真空下蒸馏至8.0体积。装载水(2.0体积)同时保持45℃+/-5℃的温度。将所得浆料经2小时冷却至0℃+/-5℃。将浆料在0℃+/-5℃下保持并且搅拌不少于1小时。过滤并且将滤饼在0℃+/-5℃下用2.0体积的甲醇/水(8:2)洗涤。将5-氨基-4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基甲基碳酸酯(7)在不超过40℃下在真空下干燥以给出白色固体，纯度>99.5％。
合成4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)-5-(4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)苯基甲基碳酸酯(8)的程序
Figure BDA0002541365380000851
将化合物7转化为化合物8的程序可以根据用于化合物5的类似程序进行。
合成N-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(2)的程序
Figure BDA0002541365380000861
将化合物8转化为化合物2的程序可以根据合成化合物1的类似程序进行。
实施例4：5-氨基-4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基甲基碳酸酯(7)的合成
化合物7的合成的可选方案在以下示出，然后是合成每个合成中间体的程序。
Figure BDA0002541365380000871
合成5-(叔丁基)-2-羟基苯甲酸(15)的程序
Figure BDA0002541365380000872
将在己烷中的nBuLi 1.6M(3.49g)添加至配备磁力搅拌棒、热电偶和N2鼓泡器的圆底烧瓶中。将圆底烧瓶冷却至-20℃并且开始搅拌。制备2-溴-4-叔丁基苯酚(26)(5.00g)在MTBE(12.5mL)中的溶液，将其冷却至-20℃，并且逐滴装载至圆底烧瓶中，同时将温度保持在-20℃+/-5℃。将反应混合物在-20℃+/-5℃下搅拌15min，然后允许温热至23℃。在室温下15min后，通过1H NMR(将200μL反应混合物稀释至0.75mL d4-MeOH中)来测量锂化的完成度。当观察到少于1％的2-溴-4-叔丁基苯酚时，认为反应完成。将反应混合物冷却至0℃，添加干冰(固体CO2)，并且将反应在室温下搅拌45min。添加水(50.0mL)以将反应淬灭。将混合物转移至分液漏斗中，分离各相，并且丢弃有机相。将水相用1M HCl(15.0mL)酸化至pH为约2，然后用MTBE(25.0mL)萃取三次。将合并的有机萃取物在减压下浓度以得到呈黄色固体的5-(叔丁基)-2-羟基苯甲酸(25)(2.25g，53.15％产率)；1HNMR(400MHz,d4-MeOH):7.86(1H,d,J＝2.6Hz),7.54(1H,dd,J＝8.7,2.6Hz),6.85(1H,d,J＝2.7Hz),1.30(9H,s)。
合成5-(叔丁基)-2-羟基苯甲酸甲酯(24)的程序
Figure BDA0002541365380000881
此反应可以根据在Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2005,第15卷,#21,第4752-4756页中公开的程序来进行。
合成2-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-(叔丁基)苯甲酸甲酯(23)的程序
Figure BDA0002541365380000882
将碳酸二叔丁酯(230.55g)和CH2Cl2(400mL)装载至1L反应器中并且搅拌混合物直至固体完全溶解。将(二甲基氨基)吡啶(0.587g)与5-(叔丁基)-2-羟基苯甲酸甲酯(24)(200g)一起装载至搅拌溶液中。将反应混合物在15℃-30℃下搅拌，并且在60m后通过HPLC(方法)用等分试样测量完成度。当5-叔丁基-2-羟基苯甲酸酯(24)的峰面积少于1％时，认为反应完成。通过将饱和氯化铵水溶液(200mL)用水(200mL)稀释，在单独的烧瓶中制备氯化铵的半饱和溶液。将反应混合物用半饱和氯化铵水溶液洗涤两次(每次洗涤200mL)。在每次洗涤过程中，将混合物搅拌15分钟并且保持15分钟。随后将有机溶液用水洗涤两次(每次洗涤100mL)。在每次洗涤过程中，将混合物搅拌15分钟并且保持15分钟。将有机溶液转移至1L圆底烧瓶中并且在低于35℃下并且在真空下浓缩以得到白色固体(275.51g和如通过HPLC分析(方法)测量的99.46％纯度，2-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-(叔丁基)苯甲酸甲酯(23)的产率为93.0％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.01(m,1H)；7.57(m,1H)；7.11(m,1H)；3.89(s,3H)；1.58(s,9H)；1.33(s,9H)。
合成4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯酚(22)的程序
Figure BDA0002541365380000891
将THF(176mL)装载至500mL夹套反应器中并且冷却至5℃。向搅拌溶剂中并且在0℃-35℃下缓慢装载(甲基-d3)碘化镁(60.5g)在二丁醚(145mL)中的溶液。使所得浆料达到并且保持在20℃-30℃，同时经4-6小时装载2-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-(叔丁基)苯甲酸酯(23)(22g)在THF(44mL)中的溶液。将反应混合物在20℃-30℃下搅拌，并且在60m后通过HPLC用等分试样测量完成度。当2-((叔丁氧基羰基)氧基)-5-(叔丁基)苯甲酸酯(23)的峰面积少于1％时，认为反应完成。向第二反应器装载6N盐酸水溶液(110mL)，并且将搅拌溶液冷却至0℃-10℃。将反应浆料在0℃-35℃下缓慢转移至酸溶液中。将各相搅拌15m，并且保持15m，然后分离。将水相用二丁醚(132mL)萃取。在萃取过程中，将各相搅拌15m，并且保持15m，然后分离。将合并的有机相依次用水(2x 77mL)、5％硫代硫酸钠水溶液(77mL)和水(77mL)洗涤。在每次洗涤过程中，将混合物搅拌15分钟并且保持15分钟。将有机溶液转移至圆底烧瓶中并且在低于80℃下并且在真空下浓缩以得到呈粗油状物的4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯酚(22)(5.94g，并且如通过HPLC分析所测量的纯度为83.8％，并且通过LC/MS分析得到的D9同位素纯度为99.3％，甲基4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯酚(23)的产率为84.9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.22(m,1H)；7.00(m,1H)；6.65(m,1H)；1.26(s,9H)。
化合物23的格氏反应导致一些氘掺入化合物22中。为了进行H/D交换，使混合物经受一系列HCl洗涤：
Figure BDA0002541365380000901
H/D交换的程序
将化合物22的氘代类似物(1.00当量)装载至反应器中。装载DCM(5体积)。将夹套设置为20℃。搅拌以溶解固体。装载35％盐酸(5体积)。搅拌以混合各层不少于6小时。停止搅拌并且使各层静置至少30min。从反应器排出底层(有机层)。从反应器排出水层。将有机部分装载回反应器中。将HCl洗涤序列重复两次。装载预混合的水(2.5体积)和NaCl饱和水溶液(2.5体积)。搅拌以混合各层30min。停止搅拌并且使各层静置至少30min。从反应器排出底层(有机层)。从反应器排出水层。将有机部分装载回反应器中。装载水(5体积)。搅拌以混合各层30min。停止搅拌并且使各层静置至少30min。从反应器排出底层(有机层)。从反应器排出水层。将有机部分装载回反应器中。在减压下将溶剂蒸馏至最小体积(使用具有35℃浴温的旋转蒸发仪)。装载DCM(5体积)。在减压下将溶剂蒸馏至最小体积(使用具有35℃浴温的旋转蒸发仪)。装载DCM(5体积)。对溶液采样并且通过KF测量水含量。重复直至水含量少于300ppm。注意：此溶液直接用于下一步反应，因此DCM的最终量应为化合物22的烷氧基甲酰化反应所需的任何量。
合成4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基甲基碳酸酯(21)的程序
Figure BDA0002541365380000911
将化合物22转化为化合物21的程序可以根据用于化合物12的类似程序进行。
合成4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)-5-硝基苯基甲基碳酸酯(20)的程序
Figure BDA0002541365380000912
将化合物21转化为化合物20的程序可以根据用于化合物11A的类似程序进行。
合成5-氨基-4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基甲基碳酸酯(7)的程序
Figure BDA0002541365380000921
将化合物20转化为化合物7的程序可以根据用于化合物4的类似程序进行。
合成4-(叔丁基)-2-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)-5-(4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)苯基甲基碳酸酯(8)的程序
Figure BDA0002541365380000922
将化合物7转化为化合物8的程序可以根据用于化合物5的类似程序进行。
合成N-(2-(叔丁基)-5-羟基-4-(2-(甲基-d3)丙烷-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(2)的程序
Figure BDA0002541365380000923
将化合物8转化为化合物2的程序可以根据合成化合物1的类似程序进行。
将本公开中提及的所有出版物和专利通过引用并入本文，其程度如同具体地并且单独地指示将每个单独的出版物或专利申请通过引用并入。如果通过引用并入的任何专利或出版物中的术语的含义与本公开中所用的术语的含义相冲突，则应以本公开中的术语的含义为准。此外，前面的讨论仅公开并且描述了本公开的示例性实施方案。本领域技术人员将容易地从这样的讨论以及从附图和权利要求中认识到，可以在不脱离如以下权利要求所限定的本公开的精神和范围的情况下在其中进行各种改变、修改和变化。

Claims (33)

1.一种用于制备化合物1的方法：
Figure FDA0002541365370000011
其包括将化合物5：
Figure FDA0002541365370000012
转化为化合物1，其中化合物5的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
2.如权利要求1所述的方法，其中化合物5是通过以下方式产生的：使化合物3：
Figure FDA0002541365370000013
与化合物4：
Figure FDA0002541365370000021
反应以形成化合物5，其中化合物4的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
3.如权利要求2所述的方法，其中化合物4是通过以下方式产生的：将化合物11A：
Figure FDA0002541365370000022
转化为化合物4，其中化合物11A的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
4.如权利要求3所述的方法，其中化合物11A是通过以下方式产生的：将化合物12：
Figure FDA0002541365370000031
转化为化合物11A，其中化合物12的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
5.如权利要求4所述的方法，其中化合物12是通过以下方式产生的：将化合物13：
Figure FDA0002541365370000032
转化为化合物12。
6.一种用于制备化合物2的方法：
Figure FDA0002541365370000033
其包括将化合物8：
Figure FDA0002541365370000041
转化为化合物2，其中化合物8的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
7.如权利要求6所述的方法，其中化合物8是通过以下方式产生的：使化合物3：
Figure FDA0002541365370000042
与化合物7：
Figure FDA0002541365370000043
反应以形成化合物8，其中化合物7的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
8.如权利要求7所述的方法，其中化合物7是通过以下方式产生的：将化合物15：
Figure FDA0002541365370000051
转化为化合物7，其中化合物15的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
9.如权利要求8所述的方法，其中化合物15是通过以下方式产生的：将化合物16：
Figure FDA0002541365370000052
转化为化合物15，其中化合物16的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
10.如权利要求9所述的方法，其中化合物16是通过以下方式产生的：将化合物17：
Figure FDA0002541365370000061
转化为化合物16。
11.如权利要求10所述的方法，其中化合物17是通过以下方式产生的：将化合物18：
Figure FDA0002541365370000062
转化为化合物17。
12.如权利要求11所述的方法，其中化合物18是通过以下方式产生的：将化合物19：
Figure FDA0002541365370000063
转化为化合物18。
13.如权利要求12所述的方法，其中化合物19是通过以下方式产生的：将叔丁基苯酚(化合物14)：
Figure FDA0002541365370000071
转化为化合物19。
14.如权利要求7所述的方法，其中化合物7是通过以下方式产生的：将化合物20：
Figure FDA0002541365370000072
转化为化合物7，其中化合物20的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
15.如权利要求14所述的方法，其中化合物20是通过以下方式产生的：将化合物21：
Figure FDA0002541365370000073
转化为化合物20，其中化合物21的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
16.如权利要求15所述的方法，其中化合物21是通过以下方式产生的：将化合物22：
Figure FDA0002541365370000081
转化为化合物21。
17.如权利要求16所述的方法，其中化合物22是通过以下方式产生的：将化合物23：
Figure FDA0002541365370000082
转化为化合物22。
18.如权利要求17所述的方法，其中化合物23是通过以下方式产生的：将化合物24：
Figure FDA0002541365370000091
转化为化合物23。
19.如权利要求18所述的方法，进一步地其中化合物24是通过以下方式产生的：将化合物25：
Figure FDA0002541365370000092
转化为化合物24。
20.如权利要求19所述的方法，其中化合物25是通过以下方式产生的：将化合物26：
Figure FDA0002541365370000093
转化为化合物25。
21.一种用于合成化合物12的方法：
Figure FDA0002541365370000101
其包括使化合物11A：
Figure FDA0002541365370000102
在NaNO3和AlCl3的存在下反应以形成化合物12，其中化合物12的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
22.一种用于合成化合物15的方法：
Figure FDA0002541365370000103
其包括使化合物16：
Figure FDA0002541365370000111
在NaNO3和AlCl3的存在下反应以形成化合物12，其中化合物12的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
23.一种用于合成化合物22的方法：
Figure FDA0002541365370000112
其包括使化合物23：
Figure FDA0002541365370000113
在CD3MgI的存在下反应以形成化合物22。
24.一种用于合成化合物20的方法：
Figure FDA0002541365370000121
其包括使化合物21：
Figure FDA0002541365370000122
在NaNO3和AlCl3的存在下反应以形成化合物20，其中化合物12的-OCO2Me的甲基(Me)任选地被选自脂肪族、杂脂肪族、杂环、卤代脂肪族、芳基和杂芳基的基团替代。
25.化合物7：
Figure FDA0002541365370000123
或其盐。
26.化合物8：
Figure FDA0002541365370000131
或其盐。
27.化合物15：
Figure FDA0002541365370000132
或其盐。
28.化合物16：
Figure FDA0002541365370000133
或其盐。
29.化合物17：
Figure FDA0002541365370000141
或其盐。
30.化合物20：
Figure FDA0002541365370000142
或其盐。
31.化合物21：
Figure FDA0002541365370000143
或其盐。
32.化合物22：
Figure FDA0002541365370000151
或其盐。
33.化合物23：
Figure FDA0002541365370000152
或其盐。
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