TW201718491A - 製備普多比啶（ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ）之方法 - Google Patents

製備普多比啶（ｐｒｉｄｏｐｉｄｉｎｅ）之方法 Download PDF

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TW201718491A
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海德斯 瑞米 利多
羅南 哥特斯菲德
歐瑞爾 約瑟夫 米斯瑞伊
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巴 夫 恩奎恩
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Abstract

本發明提供一種呈固體形式之普多比啶(pridopidine)鹼，一種製備該固體普多比啶鹼之方法及一種包含該普多比啶鹼之組合物，該組合物包括醫藥組合物。

Description

製備普多比啶(PRIDOPIDINE)之方法
本申請案主張2015年7月22日申請之美國臨時申請案第62/195,756號之優先權，該申請案之全部內容在此以引用之方式併入本文中。
本申請案全文中，可參考在圓括號中之某些公開案。此等公開案之全部引用呈現在緊靠申請專利範圍前之參考文獻部分中。在參考文獻部分中所引用之公開案的揭示內容在此以全文引用的方式併入本申請案中，以便較充分地描述截至本文所述之發明的目前技術。
普多比啶(pridopidine)(Huntexil®)為研發用於治療具有與亨廷頓氏病相關聯之運動症狀之患者的獨特化合物。普多比啶之化學名稱為4-(3-(甲磺醯基)苯基)-1-丙基哌啶，且其化學登記號為CAS 346688-38-8(CSID：7971505,2016)。普多比啶鹽酸鹽之化學登記號為882737-42-0(CSID：259487902016)。合成普多比啶及其醫藥學上可接受之鹽之方法揭示於美國專利第7,923,459號中。美國專利第6,903,120號主張用於治療以下病症之普多比啶：帕金森氏病、運動障礙、肌張力障礙、妥瑞氏病(Tourette's disease)、醫原性與非醫原性精神病及幻覺症、情緒障礙及焦慮症、睡眠障礙、自閉症譜系障礙、ADHD、亨廷頓氏病、年齡相關之認知障礙及關於酗酒與麻醉藥物濫 用之病症。
美國專利申請公開案第20140378508號及第20150202302號分別描述利用高劑量之普多比啶及普多比啶之緩釋調配物的治療方法。
本發明提供呈固體形式之普多比啶鹼。
本發明亦提供包含普多比啶鹼之組合物。
本發明亦提供包含普多比啶鹼之組合物，其中該組合物不含異丙醇。
在一些實施例中，組合物不含氯化物或不含普多比啶鹽酸鹽。
本發明亦提供包含普多比啶鹼之醫藥組合物。
本發明亦提供用於製備固體普多比啶鹼之方法，該方法包含：a)獲得包含普多比啶鹼之溶液，及b)由普多比啶鹼自該溶液中沈澱，以形成固體普多比啶鹼。
本發明亦提供用於由普多比啶游離鹼製備普多比啶鹽酸鹽之方法，該方法包含a)獲得固體普多比啶游離鹼，b)將固體普多比啶游離鹼溶於醇中以形成溶液，c)過濾該溶液，及d)向該溶液添加鹽酸與醇之混合物以沈澱普多比啶鹽酸鹽，該醇為與在步驟(b)中將普多比啶鹼溶於其中的醇相同。
本發明亦提供藉由本發明之方法製備之經分離的普多比啶鹼。
本發明亦提供包含化合物9之組合物，其中該組合物不含3-溴硫代苯甲醚。
本發明亦提供包含化合物9之組合物，其中該組合物不含THF、氯化物、溴化己烷、1-氯丁醇或硫代苯甲醚。
本發明亦提供包含化合物9之組合物，其中該組合物不含氯化 物。
本發明亦提供包含化合物8之組合物，其中存在於組合物中之化合物11之量低於0.30重量%或低於0.15重量%。
本發明亦提供包含普多比啶HCl之組合物，其中存在於組合物中之化合物4之量低於0.15重量%或低於0.10重量%。
本發明亦提供包含化合物9之組合物，其中存在於組合物中之化合物12之量低於0.30重量%。
本發明亦提供包含普多比啶HCl之組合物，其中存在於組合物中之化合物13之量低於0.15重量%。
本發明係部分基於鑑別一種合成固體普多吡啶鹼之方法，該固體普多比啶鹼本身可使用或經轉化為鹽以用作原料藥。
用於合成普多比啶HCl之已知方法的缺點在於：其尤其需要在包括極端溫度之苛刻條件下(例如，在低於-35℃下鋰化且在110℃下消除)蒸餾與萃取。本發明尤其提供一種用於合成固體形式之普多比啶鹼之最佳化方法，該固體形式之普多比啶鹼本身可使用或轉化為包括普多比啶HCl之鹽。
本發明提供呈固體形式之普多比啶鹼。
本發明亦提供包含普多比啶鹼之組合物。
本發明亦提供包含普多比啶鹼之組合物，其中該組合物不含異丙醇。
在一實施例中，該組合物不含氯化物或不含普多比啶鹽酸鹽。
本發明亦提供包含普多比啶鹼之醫藥組合物。在一些實施例中，該醫藥組合物不含異丙醇。在一些實施例中，該醫藥組合物不含 氯化物或不含普多比啶鹽酸鹽。
本發明亦提供用於製備固體普多比啶鹼之方法，該方法包含：a)獲得包含普多比啶鹼之溶液，及b)由普多比啶鹼自該溶液中沈澱，以形成固體普多比啶鹼。
在一實施例中，該方法進一步包含用一定體積之一或多種烷烴沈澱普多比啶鹼。
在一實施例中，烷烴為正庚烷。
在一實施例中，該溶液包含一或多種有機溶劑或水或其混合物。
在一實施例中，該溶液為甲苯與水之混合物。
在一實施例中，該方法進一步包含向該溶液添加強鹼。
在一實施例中，強鹼為NaOH。
在一實施例中，添加強鹼直至溶液之pH為pH 8-14、pH 11-14或約pH 13為止。
在一實施例中，溶液包含水層及有機層，且該方法進一步包含將有機層與水層分離並用水洗滌有機層。
在一實施例中，用水洗滌有機層之步驟自有機層移除化合物1。
在一實施例中，該方法進一步包含形成普多比啶鹼，其具有其中化合物1占普多比啶鹼與化合物4之總量之重量百分比低於0.2%或低於0.15%之化學純度。
在一實施例中，該方法進一步包含於真空蒸餾下移除一定量之有機溶劑，以獲得包含一定體積之有機溶劑的混合物。
在一實施例中，該方法進一步包含在真空蒸餾之後沈澱普多比啶鹼。
在一實施例中，該方法進一步包含形成普多比啶鹼。
在一實施例中，在沈澱普多比啶鹼之步驟期間，有機溶劑與一 或多種烷烴之體積之比在1：1.3與1：3之間或約1：2。
在一實施例中，該方法進一步包含在預定還原溫度下及用一定量之還原催化劑來催化還原化合物8 以形成普多比啶鹼。
在一實施例中，還原催化劑為鈀催化劑、鉑催化劑、釕催化劑或鈀/碳催化劑。
在一實施例中，催化劑為鈀催化劑，較佳地為JM類402催化劑。
在一實施例中，催化劑為JM類402催化劑。
在一實施例中，還原催化劑之量以5%-20% w/w、5%-15% w/w、5%-12% w/w、8%-10% w/w、約10% w/w或約8% w/w之量存在。在一實施例中，催化還原在0.1-20小時、0.1-10小時、0.1-5小時、0.5-5小時、0.5-1小時或約50分鐘內完成。
在一實施例中，預定還原溫度為5-60℃、30-50℃、40-50℃、36-50℃或約40℃。
在一實施例中，預定還原溫度為0-39℃、0-35℃、0-30℃、10-30℃或20-30℃。
在一實施例中，所形成之普多比啶鹼不含普多比啶鎓。
在一實施例中，催化劑為JM類402催化劑且存在於反應中之JM類402催化劑之量為8%-10% w/w。
在一實施例中，反應在0.1-2小時、0.1-1小時、約1小時或約50分鐘之後完成。
在一實施例中，方法進一步包含將化合物8溶於水中。
在一實施例中，方法進一步包含包含將化合物8與弱酸混合。
在一實施例中，弱酸為甲酸。
在一實施例中，方法進一步包含冷添加以防止普多比啶鎓之形成。
在一實施例中，方法進一步包含用催化氧化劑及氧化劑來氧化化合物10之硫化物
以得到化合物8：
化合物10可呈以上展示之形式或其可替代地呈表1中所示之形式。
在一實施例中，氧化化合物10之硫化物之步驟係在40-60℃、35-38℃或35-55℃之溫度下進行。在一些實施例中，溫度約為45℃。
在一實施例中，催化氧化劑為鎢氧化劑。
在一實施例中，鎢氧化劑為鎢酸鈉。
在一實施例中，氧化劑為過氧化物。
在一實施例中，過氧化物為過氧化鈉。
在一實施例中，該方法進一步包含以第一批及第二批兩批次添加氧化劑。
在一實施例中，該方法進一步包含添加一批氧化劑，隨後在釋放經積聚熱之後添加第二批。
在一實施例中，所形成之化合物8不含化合物1。
在一實施例中，該方法進一步包含用強酸在一定量時間內及在一溫度下使化合物9脫水：
以得到化合物10或包含化合物10之溶液。在一些實施例中，使化合物9脫水之步驟之產量為20%-95%、50%-95%或50%-95%。
在一實施例中，強酸之量為1.0-4.5當量、1.8-4.0當量、1.8-3.0當量、1.8-2.5當量或約1.0-2.0當量。
在一實施例中，時間之量為1-22小時、2-5小時或約3.5小時。在一實施例中，溫度低於118℃、低於90℃、低於83℃、低於80℃、低於70℃、57-80℃或約70℃。
在一實施例中，強酸為硫酸。
在一實施例中，在選自甲苯、二甲苯及己烷之溶劑中進行用強酸使化合物9脫水。
在一實施例中，在使用水且不使用NaOH的情況下，自包含化合 物10之溶液萃取化合物10。
在一實施例中，化合物10之化學純度為90%-99.4%、95%-99.4%、98.9%-99.7%或98.9%-99.4%。在另一實施例中，使化合物9脫水之步驟之產量為20%-95%、50%-95%或50%-95%。
在一實施例中，該方法進一步包含使用連續流動反應器用鋰化劑鋰化3-溴硫代苯甲醚以獲得3-鋰硫代苯甲醚。
在一實施例中，連續流動反應器包含溶劑且其中溶劑為四氫呋喃(THF)。
在一實施例中，3-溴硫代苯甲醚之鋰化具有1-60秒、2.8-14秒、7-14秒、4-10秒或約5.6秒之平均滯留時間。
在一實施例中，方法進一步包含在3-鋰硫代苯甲醚與1-丙基-4-哌啶酮之間進行偶合反應，以使用連續流動反應器形成化合物9或包含化合物9之溶液。在一實施例中，偶合具有8-480秒、10-480秒、8-15秒或約8秒之平均滯留時間。
在一實施例中，3-溴硫代苯甲醚之鋰化及/或偶合係在以下溫度下進行：在15℃與-100℃之間、在-5℃與-100℃之間、在-40℃與-100℃之間、在-60℃與-100℃之間、在-60℃與-80℃之間、在-80℃至-100℃之間、在15℃與-25℃之間、在15℃與-10℃之間、在5℃與-5℃之間、在0℃與10℃之間、在2℃與8℃之間、約0℃或約-5℃。
在一實施例中，所使用鋰化劑之當量之量在0.97與1.20之間。在一實施例中，鋰化劑為烷基鋰。在一實施例中，烷基鋰為Hex-Li。
在一實施例中，方法進一步包含自溶液沈澱化合物9以形成固體化合物9。
在一實施例中，方法進一步包含用水淬滅包含化合物9之溶液以形成包含化合物9之溶液。
在一實施例中，方法進一步包含向包含化合物9之溶液添加甲苯 并用水洗滌。
在一實施例中，方法進一步包含藉由真空蒸餾來蒸餾包含化合物9之溶液。在一實施例中，所形成之化合物9具有含2-150ppm、2-100ppm、5-90ppm、7-84ppm、7-79ppm或7-23ppm之THF含量的化學純度。
在一實施例中，用選自戊烷、己烷、庚烷及辛烷之烷烴來沈澱化合物9。
在一實施例中，烷烴為庚烷。在一實施例中，在以下之溫度下完成沈澱化合物9沈澱，該溫度在-70℃與10℃之間、在-70℃與0℃之間、在-70℃與-5℃之間、在-30℃與0℃之間或約-5℃。
在一實施例中，所形成之化合物9不含化合物16。
在一實施例中，方法進一步包含用鋰化劑鋰化3-溴硫代苯甲醚，隨後在3-鋰硫代苯甲醚與1-丙基-4-哌啶酮之間進行偶合以形成化合物9之鹽酸鹽或包含化合物9之鹽酸鹽之溶液，並使用真空蒸餾以獲得包含化合物9之鹽酸鹽之組合物，其中該組合物包含低於1% w/w、低於0.9% w/w或低於0.5% w/w之THF。
本發明進一步提供一種方法：用鋰化劑鋰化3-溴硫代苯甲醚，隨後在3-鋰硫代苯甲醚與1-丙基-4-哌啶酮之間進行偶合以形成化合物9之鹽酸鹽或包含化合物9之鹽酸鹽之溶液，並使用真空蒸餾以獲得包含化合物9之鹽酸鹽之組合物，其中該組合物包含低於1% w/w、低於0.9% w/w或低於0.5% w/w之THF。
在一實施例中，包含化合物9之鹽酸鹽之組合物具有高於90%、高於95%或100%之分析純度。
在一實施例中，包含化合物9之組合物具有大於99.5%、大於99%、大於95%或大於90%之化學純度。
在一實施例中，方法進一步包含向合適的溶劑同時添加3-溴硫代 苯甲醚及鋰化劑。
在一實施例中，方法進一步包含向鋰化劑於合適溶劑中之溶液添加3-溴硫代苯甲醚，其中將溫度維持在低於-70℃或低於-60℃。
在一實施例中，合適的溶劑為THF且其中將THF維持在低於-70℃或低於-60℃之溫度下。
在一實施例中，包含化合物9之鹽酸鹽或化合物9之固體鹽酸鹽之溶液不含THF或THF剩餘物。在一實施例中，化合物9之鹽酸鹽或化合物9之固體鹽酸鹽不含殘餘THF。
本發明亦提供用於由普多比啶游離鹼製備普多比啶鹽酸鹽之方法，該方法包含a)獲得固體普多比啶游離鹼，b)將固體普多比啶游離鹼溶於醇中以形成溶液，c)過濾該溶液，及d)向該溶液添加鹽酸與醇之混合物以沈澱普多比啶鹽酸鹽，該醇為與在步驟(b)中將普多比啶鹼溶於其中的醇相同。
在一實施例中，醇為異丙醇(IPA)。
在一實施例中，所形成之普多比啶鹽酸鹽不含化合物4或具有低於0.01重量%、低於0.07重量%或低於0.05重量%之化合物4。
本發明亦提供藉由本文中揭示之方法製備之經分離固體形式之普多比啶游離鹼。
在另一實施例中，提供具有大於88%、大於90%、大於92%、大於94%、大於96%或約96%-97%之含量之化合物9。進一步提供具有大於99.0%之化學純度的化合物9。
本發明亦提供包含化合物9之組合物，其中該組合物不含3-溴硫代苯甲醚。
本發明亦提供包含化合物9之組合物，其中該組合物不含THF、 氯化物、溴化己烷、1-氯丁醇或硫代苯甲醚。
本發明亦提供包含化合物9之組合物，其中該組合物不含氯化物。
本發明亦提供包含化合物8之組合物，其中存在於組合物中之化合物11之量低於0.30重量%或低於0.15重量%。
本發明亦提供包含普多比啶HCl之組合物，其中存在於組合物中之化合物4之量低於0.15重量%或低於0.10重量%。
本發明亦提供包含化合物9之組合物，其中存在於組合物中之化合物12之量低於0.30重量%。
在某些實施例中，化合物9為其鹽酸鹽形式。
本發明亦提供包含普多比啶HCl之組合物，其中存在於組合物中之化合物13之量低於0.15重量%。
在一實施例中，普多比啶HCl經進一步結晶。在一些實施例中，在IPA/HCl之混合物中進行結晶。
本發明進一步提供由本文中揭示之方法形成之普多比啶鹽酸鹽。
本發明涵蓋本發明之各個別步驟或本發明之各個別實施例而無另一方法步驟。作為一實例，本發明包括一種方法：用強酸在一定量時間內及在一溫度下使化合物9脫水以得到化合物10；本發明單獨地涵蓋包含化合物10之溶液。
對於前述實施例而言，設想本文中揭示之各實施例適用於其他所揭示實施例中之每一者。另外，在醫藥組合物實施例中所述之元件可在本文所描述之方法及用途實施例中使用。
醫藥學上可接受之鹽
根據本發明之供使用之活性化合物可以任何適用於所希望投與之形式提供。合適的形式包括醫藥學上(亦即，生理學上)可接受之鹽 及本發明化合物之前藥(predrug或prodrug)形式。
醫藥學上可接受之加成鹽之實例包括(但不限於)：無毒無機及有機酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽(aconate)、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、恩波酸鹽(embonate)、庚酸鹽、反丁烯二酸鹽(fumarate)、麩胺酸鹽(glutamate)、羥乙酸鹽、乳酸鹽、反丁烯二酸鹽(maleate)、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、甲苯對磺酸鹽及其類似者。此類鹽可通過此項技術中所熟知且描述之程序形成。
醫藥組合物
儘管根據本發明之供使用之化合物可以原始化合物的形式投與，但較佳在醫藥組合物中引入活性成分(視情況呈生理學上可接受之鹽之形式)以及一或多種佐劑、賦形劑、載劑、緩衝劑、稀釋劑及/或其他慣用醫藥助劑。
在一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含活性化合物或其醫藥學上可接受之鹽或衍生物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑，且因此視情況包含此項技術中已知及使用的其他治療性及/或預防性成分。在與調配物中之其他成分相容且對其接受者無害的意義上，載劑必須為“可接受”的。
本發明之醫藥組合物可由適用於所需療法之任何便利途徑投與。較佳投與途徑包括經口投與，尤其為錠劑、膠囊、糖衣藥丸、散劑或液體形式，及非經腸投與，尤其為經皮、皮下、肌肉內或靜脈內注射。本發明之醫藥組合物可由熟練技術者藉由使用適於所需調配物之標準方法及習知技術製造。在需要時，可採用適合於給予活性成分之持續釋放的組合物。
關於調配及投與之技術的更多細節可見於最新版本的Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中。
如本文所使用，作為有效達成終點之量的「有效」意謂當以本發明方式使用時，與合理的效益/風險比相匹配之在無過度不良副作用(諸如，毒性、刺激或過敏性反應)的情況下足以得到指示治療反應之組分的數量。舉例而言，可有效治療運動障礙之量。特定的有效量將隨諸如以下因素而變化：正治療之特定病症、患者之身體狀況、正治療之哺乳動物的類型、治療持續時間、並行療法(若存在)之性質及所採用之特定調配物以及化合物或其衍生物之結構。
如本文所使用，普多比啶之量(如以毫克量測)係指存在於製劑中之普多比啶(4-[3-(甲磺醯基)苯基]-1-丙基-哌啶)之毫克數，不論製劑之形式如何。舉例而言，含有「90mg普多比啶」之單位劑量意謂製劑中之普多比啶之量為90mg，不論製劑之形式如何。因此，當呈鹽(例如，普多比啶鹽酸鹽)之形式時，歸因於鹽之存在，提供90mg普多比啶之劑量所需的鹽形式的重量將大於90mg。
如本文所使用，「治療(treat或treating)」涵蓋(例如)減輕症狀、誘導病症及/或疾病之抑制、消退或停滯。如本文所使用，個體之疾病進程或疾病併發症之「抑制」意謂預防或減輕個體之疾病進程及/或疾病併發症。
如本文所使用，「不含」化學實體之組合物意謂該組合物含有(若存在)不可避免之一定量之化學實體。在另一實施例中，不含化學實體之組合物含有低於5重量%之化學實體。在另一實施例中，不含化學實體之組合物含有低於1重量%之化學實體。在另一實施例中，不含化學實體之組合物含有低於0.5重量%之化學實體。在額外實施例中，不含化學實體之組合物含有低於0.1重量%之化學實體。在另一實 施例中，不含化學實體之組合物含有0.0重量%之化學實體。
本發明之某些實施例利用連續流動反應器，其中一些為可商購的，諸如Corning® Advanced-FlowTM反應器(包括Corning® Advanced-FlowTM LF反應器、Corning® Advanced-FlowTM G1反應器)。
在本申請案中，對產物中之雜質之量之提及應理解為意謂該產物實際上為包含該產物及該雜質之組合物。舉例而言，當提及化合物8中之化合物11之量時，此應理解為意謂組合物包含化合物8及一定量之化合物11。
本申請案全文使用以下縮寫：3BTA(3-溴硫代苯甲醚)；3LTA(3-鋰硫代苯甲醚)；AcN(乙腈)；BrT(3BTA)；cGMP(現行藥品優良製造規範)；cryst(經結晶的)；DS(原料藥)；eq(當量)；exp.(實驗)；FB(游離鹼)；GL(玻璃液面線)；GVS(重力蒸汽吸附)；HAZOP(危險及可操作性研究)；hr/hrs(小時/小時數)；IPA(異丙醇)；IPC(生產過程控制)；KF(卡爾費雪(Karl Fischer))；LOD(乾燥失重)；LT(低於)；MeOH(甲醇)；Me-THF(甲基THF)；Min(分鐘)；ML(母液)；MT(大於)；MTBE(甲基第三丁基醚)；ND(未測定)；NLT(不低於)；NM(未量測)；NMP(N-甲基-2-吡咯啶酮)；NMT(不大於)；QL(定量限制)；PTFE(聚四氟乙烯)；ref.(參考文獻)；RM/s(原料/s)；rpm(每分鐘轉數)；r.t.(室溫)；RT(滯留時間)；RRT(相對滯留時間)；Sec(秒)；SS(穩定狀態)；TA(硫代苯甲醚)；Tr(反應溫度)；Temp(溫度)；THF(四氫呋喃)；Tol(甲苯)；及Vol(體積)。
表1展示本文所揭示之各種化合物之化學結構。
表1
實例 實例1：普多比啶-HCl合成
在流程1中展示用於合成普多比啶HCl之初始方法且該方法為揭示於美國專利第7,923,459號中之方法的變體。
化合物9之合成以含有3-溴硫代苯甲醚(3BTA)之THF中之鹵素鋰 交換開始，該鹵素鋰交換採用己烷中之正己基鋰(HexLi)作為鋰源。因此形成之Li硫代苯甲醚(3LTA)中間體與1-丙基-4-哌啶酮(1P4P)偶合，從而形成Li化合物9。此等兩種反應物需要低(低溫)溫度。在水/HCl/MTBE中完成Li化合物9之淬滅，從而產生化合物9-HCl鹽之沈澱。完善及最佳化用於此步驟之低溫分批模式方法。使3BTA及THF冷卻至低於-70℃。在低於-70℃之溫度下添加HexLi於正己烷中之溶液(33%)，且攪拌該反應物超過1小時。為了完成鹵素交換，取用生產過程控制樣本並分析。接著在約-70℃下將1-丙基-4-哌啶酮(1P4P)添加至反應物，使反應混合物達到-40℃並在此溫度下進一步攪拌約1小時。根據接受準則(化合物9不低於83%純度)分析生產過程中之樣本以監測轉化。添加反應混合物至5N鹽酸(HCl)與甲基第三丁基醚(MTBE)之混合物。過濾所得沈澱並用MTBE洗滌，以得到濕潤化合物9之鹽酸鹽(化合物9-HCl)。
用於步驟1之分批模式技術需要用甲醇熱交換使反應器冷卻之昂貴及高能耗低溫系統，其中甲醇在逆流液氮中循環。此方法亦引起來源於處理(work-up)程序之額外問題。當添加反應混合物至MTBE與HCl水溶液之混合物中時，處理開始。此得到三個相：(1)有機相，其含有有機溶劑MTBE、THF及己烷以及其他相關有機物質(諸如，硫代苯甲醚(TA)、溴化己烷、3-己基硫代苯甲醚)及其他有機副反應雜質；(2)水相，其含有無機鹽(LiOH及LiBr)；以及(3)固相，其大部分為化合物9-HCl而且剩餘物為作為HCl鹽之1P4P。
藉由過濾隨後藉由MTBE洗滌，自該三個相處理混合物分離化合物9-HCl。此處理之主要問題為過濾困難，其引起長時間的過濾及洗滌操作。完成離心及洗滌循環所花費的時間遠超過此類生產操作之正常持續時間。第二個問題為，歸因於其他兩相之殘留之不可避免的低及非再現性含量(以乾重計約90%之純度)之化合物9-HCl。應注意，高 含量在下一步驟中為重要的，以便控制試劑之量。第三個問題為，在濕潤化合物9-HCl鹽中存在THF，其為造成下文所論述之化合物3雜質的原因。
因此，需要解決之合成固體普多比啶游離鹼之幾個缺點包括：
1.低溫技術：在流程1之第一步驟中，在極低溫度(-70℃至-80℃)中且以傳統分批模式生產形式進行該過程。溫度愈低，第一中間體(化合物9-HCl)之產量愈高。此等條件需要昂貴且消耗大量能量之低溫系統。
2.化合物9-HCl之檢定：在水性HCl/MTBE溶液中淬滅流程1之步驟1之反應混合物，得到固體中間體，正如過濾化合物9-HCl一般。所得濕潤化合物9-HCl具有相對低含量(以乾重計約85%-95%)。在此過程中獲得之含量始終與其為98%-99%之層析純度極其不同。另外，由於高含量對於計算下一階段(化合物8)所需之試劑量至關重要，所以需要提供較高含量之處理。
3.殘餘THF：THF殘餘物為造成最終普多比啶-HCl產物中之化合物3雜質的原因。應在消除反應之下一階段之前移除THF。
4.步驟1中之過濾困難：過濾並洗滌在淬滅之後所獲得之化合物9-HCl為非常困難的，且因此在生產中需要更長的離心時間。此為對於此階段之主要過程相關問題。對於此階段而言，需要縮短過濾及洗滌。
5.伴隨步驟1之雜質之純化：應移除溴化己烷、4-氯丁醇、3BTA及硫代苯甲醚。
6.在消除反應、步驟2(化合物8)期間之降解：消除花費大量時間，此係因為以大氣共沸蒸餾進行消除。此蒸餾需要長加熱步驟以達到高蒸餾溫度(111-118℃)並移除所有經消除水。此蒸餾亦具有長冷卻時間。在高溫水蒸餾(用以獲得中間化合物10之步驟)期間，使化合物9-HCl及化合物10兩者部分地分解，其導致所分離化合物9-HCl之產量降低。需要不同條件以降低溫度及進行消除反應。
7.對過氧化氫之添加的更好控制。
8.步驟II(化合物8)中之限制性化合物1釋放規範：化合物8中 之化合物1雜質之最大允許量較小(低於0.05%)，以確保接下來的步驟將成功。此舉之原因為流程1之步驟3不能夠純化化合物1。因此，化合物9-HCl轉化為化合物10應為高效的，此係由於任何微量之化合物9-HCl將在氧化過程之後產生化合物1雜質。流程1之過程藉由長時間蒸煮反應混合物以確保獲得化合物9之極高轉化率(大於99.9%)來達成此目標。需要經改良之方法。
9.步驟3中之高量Pd/C催化劑：Pd/C催化劑為該方法中之最昂貴的試劑。亦存在與Pd/C催化劑相關聯之環境問題。在步驟3期間，所使用Pd/C之量為0.15% w/w。需要減少此催化劑之使用量。
10 最佳化步驟2及3之萃取：在流程1之步驟2及3中存在大量萃取，其中一些用於溶劑交換及用於將鹽變為游離鹼，而其他萃取則用於處理。較佳地，萃取之數目應減至最少。
11 步驟3處之溶劑交換：在還原之後及在普多比啶處理期間，存在2次溶劑交換(水至甲苯及甲苯至IPA)。藉由3IPC監測之重複蒸餾來進行與IPA之最後的溶劑交換，此等蒸餾不利地影響產量。需要將彼等溶劑交換減至最少並簡化此步驟。
12 改良普多比啶粗產物步驟之產量。
13 分離固體普多比啶游離鹼：為了控制普多比啶-HCl之物理性質。
14 新增結晶步驟：在流程1展示之過程中，藉由HCl/IPA添加而非藉由結晶來使普多比啶-HCl沈澱在IPA中。此過程未控制普多比啶-HCl之粒徑分佈(PSD)。所得精細固體使得難以實現乾共混調配物並在儲存期間形成塊體。應完善結晶方法以便更好地控制普多比啶-HCl之物理性質。
實例2：
流程2：用於普多比啶鹽酸鹽合成之經改良方法
流程2展示經由固態普多比啶游離鹼形成普多比啶鹽酸鹽之改良合成法。
為了解決前述問題，反應技術及處理方法兩者皆予以改良。首先，將第一步驟之反應技術自分批切換為流動，其允許更高的工作溫度(-20℃至5℃)且避免對於低溫系統及專用基礎結構的需要。在此流動技術調適期間，將THF量最佳化。另外，所發展出之操作法可分離出分析高於98%之含量且化學純度(CP)高於99%的化合物9-FB(游離鹼 而非HCl鹽)。此等改變並不影響在實例1之方法中獲得之產量(以乾重計60%-75%)。
以下實例更詳細地論述實例2中所示之方法。
實例3：化合物9製備(流程2之步驟1)之概述
按照下文中之合成法製備化合物9：使50% w/w 3-溴硫代苯甲醚(3-BTA)於特級無水THF(<0.05%水)中之溶液流動並冷卻至1-2℃(Q3BTA=61.0g/min，Q3BTA>30g/min，Tj<2℃)。使過濾後之30% w/w己基鋰於正己烷中之溶液平行流動並冷卻至1-2℃(Tj<2℃，QLi=46.5g/min QLi=0.76Q3BTA±5%，1.11eq±5%)。當滯留時間為6s(滯留時間=4-8s，Tr=(-30℃)-10℃)時，將兩種流混合在一起，以在Tr=5-9℃(放熱)下形成3LTA。當滯留時間為9s(滯留時間>5s，Tr=(-30℃)-10℃，P=1.5-15巴)時，3LTA立即與經冷卻之過濾的50% w/w 1P4P於特級無水THF中之溶液混合(Tj<2℃，1.06eq±5%，Q1P4P=45.0g/min，Q1P4P=0.73Q3BTA±5% g/min)，以形成鋰化化合物9。鋰化化合物9溶液藉由流動至在5℃(Tr<30℃)下含有5Vol水的反應器中而淬滅反應，從而形成固體化合物9 FB。每40-45min進行洗滌循環。洗滌循環包括1-1.5min溶劑(THF/正己烷)流動洗滌，接著用水洗滌8-10min並最終再次用溶劑(THF/正己烷)洗滌1-1.5min。當流動反應結束時，添加5Vol甲苯至反應器中。使反應混合物升溫至40℃，以便將固體化合物9 FB溶解至有機相中。在40℃下將兩個相混合在一起持續30min(Tr=35-50℃，pH=12-14)，中止混合，讓相分離，並在20min之後移除下層水性混濁相(第一次萃取)。添加四Vol新鮮水並混合20min，使溫度保持在40℃(Tr=35-50℃，pH=11-13)。中止混合，讓各相分離，從而得到可在15min後移除之清澈水相(第二次萃取)。添加四(4)Vol新鮮水並在40℃下混合20min(Tr=35-50℃，pH10)。中止 混合15min並移除下層清澈水相(最後一次萃取)。使反應混合物冷卻至Tr<15℃，並在兩個階段中在真空中蒸餾。在第一階段中，當混合物起泡時，壓力降低至P<80mbar，小心地將Tj升溫至25℃並以高速攪拌以打破氣泡。在已蒸餾出大部分THF(餾出物占約1/2體積)之後，使Tj升溫至40-60℃，且直至在反應器中保留2-3Vol為止，P<90mbar。在35-45℃下添加一(1)Vol正庚烷，且藉由升溫至50-60℃使所形成之漿料溶解。當獲得清澈溶液時，使混合物冷卻至40-50℃以用於結晶。在40-50℃下混合混合物不低於(NLT)4h(晶種培育時間)。使漿料經過4h冷卻至-5℃，並混合不低於4h。添加三(3)Vol正庚烷至漿料並再混合1h。過濾固體，用2Vol正庚烷洗滌並在40℃在真空下乾燥(P<50mbar)至恆重。獲得呈淡黃色至白色固體形式之經乾燥化合物9 FB，產量為50%-70%。
在此實例及其他實例中，一Vol之溶劑為特定溶劑相對於所參考溶劑的體積數。
實例3.1：將流動反應技術應用於化合物9製備
將流動反應用於鹵素-鋰交換，隨後用於與酮之加成反應，帶來安全性、穩定性及經濟益處。流動系統之使用幾乎係與規模無關的且為製造商提供靈活性。
相對於用於化合物9之此特定製備，使用連續流動反應器具有以下益處：1.相比於分批反應模式，由於兩種快速及放熱反應而發生之失控風險降低，及2.相比於分批反應模式，連續流動反應器消除對於昂貴且需要大量能量之低溫技術及基礎結構的需要。
在實驗室實驗模擬流動反應條件之後，可得出結論：對於步驟1之流動反應設定不僅為可能的，而且由於其使得能夠在相對高溫下進 行快速反應故亦可為有利的。其亦表明：Hex-Li當量可在1.04至1.10之間變化。
流動反應系統
基於實驗室研究來判定兩種化合物9在連續性反應器系統中反應之可行性。出於此目的，選擇Corning® Advanced-FlowTM反應器系統。兩種反應在流板形反應器中進行，而淬滅及以下處理以分批處理模式繼續。系統建構材料為玻璃或陶瓷並對試劑具有高耐化學性。
化合物9反應使用流動系統之可行性
將流動反應器冷卻至引起3LTA沈澱之-52℃。因此，將浴溫度限制在超過-30℃。在除較高溫度之外的同一反應中，冷卻(-22℃)3LTA不產生沈澱。設定組態，以使3LTA流動與1P4P流動儘可能快地混合並除消除死體積(dead volume)。使用每一SM之50% THF溶液，使用來自實例1用於分離之處理(MTBE/HCl沈澱)來進行若干測試。表2展示來自流程2之普多比啶HCl合成之步驟1的資料。
此等測試提供良好的純度及含量結果。化學純度(CP)高於99%且在如揭示於實例1中之方法中，在化合物9-HCl中既不鑑定TA亦不鑑定3BTA。含量在70%與80%純度之間，其為藉由實例1之程序獲得之乾燥化合物9-HCl的常見值。產量在55%與70%之間，且仍進行進一步改良(低溫參考分批測試之產量為67%)。
流動方法在-7℃及-22℃浴溫度下皆為可行的，且提供類似結果而不論滯留時間如何。
表3展示來自Tbath=-7℃及-22℃之實驗的資料。T1表示在3BTA入 口流與HexLi反應之前在該3BTA入口流處的夾套溫度。T2表示鹵素-鋰交換反應板之出口夾套溫度。T3表示在偶合反應之第一板處的出口夾套溫度且T4表示在偶合反應之第二板處的出口夾套溫度。
表3中之結果展示減少偶合反應之滯留時間並不影響產量及化學純度兩者(第801號及第802號實驗)。在兩種情況下，T4類似於T3，其指示具有反應II中之一半滯留時間的組態充分足以移除在此反應中所生成的熱量。表3中之結果亦展示當T bath 升高至-7℃時，對效能無實際影響。表3中之結果進一步表明：使用較高當量之HexLi產生較低轉化率及較低含量，但是出現較高產量(基於含量)。假定過量HexLi產生更多的副反應，該等副反應明顯地降低含量且增加TA副產物。
因此，在流動系統中生產化合物9為可行的。
流動反應之參數
根據當前經完善處理(實例2)分離化合物9-FB。表4展示來自連續性反應器系統中之流動反應實驗的資料。
表4中之資料指示：在第904號及第905號實驗中獲得之相對低含量(<95%)對溫度(在第906號及第907號實驗中浴溫度更高)與滯留時間之間不存在相關性。低含量很有可能係由於處理中之蒸餾期間的不充分控制溫度所導致的。在第907號及第906號實驗中，化學純度及含量 較高。鹵素-鋰交換反應之滯留時間下限可降低至4sec(第905號實驗)或甚至2.8sec(第901號實驗)。偶合反應之滯留時間下限可降低至8.0sec而不影響產量或含量。其可能甚至降低至5.7sec(第905號實驗)。浴溫度可升高至2℃(靠近鹵素-鋰交換反應出口，放熱反應產生7.8℃)而對純度無影響。產量始終高於70%，其類似於低溫反應模式。
總而言之，化合物9流動反應在連續性反應器系統(G1系統)中之工作範圍在以上詳述實驗集合中判定。鹵素-鋰交換反應之滯留時間應為2.8-14sec，較佳地5.6sec；且偶合反應之滯留時間應不低於8sec。將第906號實驗定義為代表性批次，其在51分鐘中提供具有70%產量及96.8%含量之1.9kg化合物9。
實例3.2 化合物9處理
在實例1之步驟1結束時所形成之化合物9-HCl濕濾餅具有不良的固體可過濾性。經改良處理使用分離及經控制的結晶而非化合物9-HCl之沈澱來解決過濾困難。另外，處理應使含量升高，該含量相對較低且更重要的是並不一致。
沈澱呈游離鹼形式之化合物9
甲苯及正庚烷用於化合物9-FB處理。首先，將化合物9-HCl置於水/甲苯中，隨後用NaOH分離。丟棄水相，並添加正庚烷至甲苯相作為用於沈澱化合物9-FB之反溶劑。
表5展示來自化合物9之沈澱的資料。
1 在藉由真空蒸發而部分移除甲苯之後
表5中所呈現之資料展示甲苯/正庚烷沈澱系統用於化合物9-FB分離之優點。在此系統中，易於過濾且化合物9含量顯著地經改良。用於此等實驗之原料為低含量(72%-82%)無水化合物9-HCl而實驗產生具有高於97%之含量之所需化合物。歸因於在添加NaOH之後用水萃取，含量大幅升高。此外，正庚烷充當亦幫助提高產量的反溶劑。利用恰當的甲苯/正庚烷比(第1204號及第1203號實驗)，可達成良好產量。當5%產物在M.L中且在機械耗損(主要為反應器壁)中低於2%損失時，第1204號實驗之質量平衡為98%。在萃取期間，在水相中未識別到產物。過濾溫度為-5℃。
表6提供來自沈澱步驟的資料。
1 在藉由真空蒸發而部分移除甲苯之後
表6中之資料展示：化合物9-FB沈澱提供比實例1中展示之化合物9-HCl沈澱具有更高純度之產物。所有含量結果皆大於96.5%且CP不低於99.0%。按所有甲苯/正庚烷比無困難地進行過濾。使用適當條 件，產量在68%與70%之間。因此，推薦使用約5Vol甲苯用於過濾並用約3×5Vol水洗滌有機混合物直至pH10。水萃取移除鋰鹽(LiBr及LiOH)且部分地移除THF。增加真空蒸餾以便減少甲苯之體積。在反應混合物達到約2.5Vol之後，添加2.5Vol正庚烷。在此情況下，沈澱產生濃厚、非可攪拌漿料。
藉由加熱溶解漿料並藉由逐步冷卻使漿料結晶。為使化合物9-FB溶解在甲苯/正庚烷混合物中，用加濃之甲苯混合物(2.5Vol/1Vol)來升溫反應混合物。接著使反應混合物冷卻至-5℃，在此期間開始結晶。為增強結晶及增加產量，在過濾前1hr額外添加三體積之正庚烷。針對含量設定狹窄的範圍，此係因為下一階段需要精確當量的硫酸。因此決定設定含量規格不低於95%。
本處理之純化能力
本處理包括萃取、真空蒸餾及冷卻分佈。表7展示3BTA在本處理中之含量。
表7展示藉由本處理(流程2)純化3BTA之效率。若反應混合物含有高含量之3BTA(歸因於不完全鋰化，伴有低產量)，則處理能夠純化高達30% 3BTA。此觀測使得維持品質無需IPC1。
可在化合物9-FB中識別到的其他雜質為溴化己烷及TA。溴化己烷為在鋰化反應期間所形成之液體有機副產物。TA由不與1P4P反應且經歷用水淬滅之3LTA形成。由於本處理係基於自有機相分離化合物9-FB且溴化己烷及TA兩者皆為有機化合物，所以其純化在處理期 間為重要的(表8)。
1 歸因於不同分析方法未予以識別
表8展示在萃取期間，純化兩種雜質(TA及溴化己烷)之產物的能力為不良的。然而，在蒸餾之後，溴化己烷而非TA之量顯著減少。在萃取中移除兩種雜質之受限能力可藉由其有機性質及不良水溶性(溴化己烷不溶於水且TA具有0.5mg/mL之溶解度)解釋。TA及溴化己烷兩者皆具有高沸點(分別為188℃及154℃)。兩種雜質在甲苯中以及在甲苯與庚烷之混合物中具有高的溶解度。甲苯與庚烷之混合物引起兩種雜質及高純度化合物9-FB全部移除。
自化合物9移除THF
歸因於如藉由流程3所展示之高含量之化合物3雜質，實例1之方法可產生非所需普多比啶-HCl產物。研究此雜質之形成，且在化合物8中其前體化合物11(步驟II)。發現化合物11為在化合物10中發現之1,4-雙((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)硫基)丁烷雜質之氧化產物。此雜質在化合物9之酸消除期間在來自步驟I之微量THF存在下形成。檢查自本處理獲得之在化合物9-FB中之THF含量且在表9中闡述。
流程3：在普多比啶合成方法中之化合物3之形成
表9展示藉由化合物9-FB處理有效移除THF。
在此實例中所描述之化合物9-FB處理解決在實例1之處理中出現的所有問題。水洗滌移除在處理及淬滅期間所形成之鹽，從而產生接近於化學純度等級之高含量。蒸發提供對THF及其他有機雜質之良好移除，伴隨最小的中間體損失。歸因於更好的固體特徵，受控結晶提供更短過濾時間。乾燥階段提供對於材料含量的良好控制，其對下一階段的可操作性為重要的且亦使THF之量減少至ppm等級。
根據在實例2及3中所描述之方法之化合物9之放大結果。
表10概述根據所推薦規格之所有化合物9放大批次之品質結果。雜質分佈方法係基於面積百分比。
含量及CP
之對於含量之所推薦規格不低於95.0%。所有批次具有比所建議限制高的含量。高含量展示處理高效地移除有機及無機雜質。有效過濾及乾燥技術移除微量之正庚烷、甲苯及TA。化合物9之各批次具有類似CP及含量等級。
化合物13雜質
在根據實例1中所闡述之程序製造之批次中，化合物13的含量為0.46%-1.36%。當化合物13>1.2%時，歸因於化合物13之高含量，普多比啶-HCl不符合規格(OOS)。
放大批次中之化合物12之含量在0.04%與0.30%之間，其顯著地低於根據實例1及規格限制製造之批次。在此態樣中，由於鋰化反應之時間相比於在分批法中之數小時為數秒，流動反應在低溫學分批反應上具有優點。甚至當鋰化反應在較高溫度(例如，2-8℃)下進行時，化合物12之形成仍緩慢。
TA及3BTA
TA及3BTA為液體且在化合物9過濾之後在IPC2層析及母液(ML)兩者中皆偵測到。TA可由在淬滅期間當3LTA與水反應或當其萃取氫α至1P4P酮作為副反應之任一者而形成。當並非所有3BTA與HexLi反應時，3BTA可在經淬滅混合物中。
表11展示在流程2之處理中易於純化淬滅混合物中之大量3BTA及TA，其得到僅具有微量3BTA及TA之化合物9。
THF殘餘溶劑之含量
由於THF在第2階段中與化合物9反應以得到1,4-雙((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)硫基)丁烷，隨後氧化為化合物11並最終在第3階段還原以得到化合物3，所以化合物9中之THF量為極重要的。在放大批次中，高效移除THF以使化合物9具有可忽略量之THF(0-19ppm)。表12提供各種批次中之THF之含量。
表12清晰地展示所有放大批次含有低含量之THF(若存在)。
化合物9中之化合物16
在使用實例1之程序所製備的化合物9之各批次中，化合物16之 含量在實驗室中通常在0.05%-0.09%範圍中且在生產中通常在0.11%-0.14%。然而，歸因於其二鹽之親水性特性，此雜質在ML中之含量在3%與17%之間。
僅在化合物9放大之各批次的十分之二中鑑定出低含量之化合物16(0.06-0.07%)。此雜質未在ML或IPC樣本中偵測到。在不希望受到此理論的限制，正是短暫的偶合反應時間防止形成化合物16。
實例4：流程2之普多比啶步驟2之完善：化合物8游離鹼
下文對於實例1之程序之第二步驟的顯著改良之處予以描述。歸因於更好的經控制消除反應，化合物8-FB之含量及產量經大幅改良。化合物9-FB之較高純度使得能夠降低消除溫度。此外，萃取之數量及萃取之類型最佳化。
流程6：普多比啶步驟II：實例4之化合物8-FB處理
實例4.1製備化合物8-FB
按照下文中之合成製備化合物8：將固體化合物9 FB裝入反應器，隨後裝入5Vol之甲苯。升溫混合物並在45℃(Tr=40-50℃)下混合。逐滴加入0.38Vol之95%-98%硫酸，使溫度保持低於80℃(1.9eq，放熱增加，Tr=30-90℃)。當添加酸完成時，為消除反應(兩相系統，Tr=60-80℃)用良好攪拌升溫混合物至70℃。將兩相混合以及在70℃下良好混合不低於3.0h。藉由獲自黏性下層相之樣本分析轉化率。當化合物1099.9%時，消除反應進行完成。在已完成轉化之後，使混合物冷卻至30℃(Tr40℃，無遏止點)。添加五(5)Vol之水並在30℃下至少混合20min，用於萃取(Tr=20-40℃)。分離各相並在30℃下在至少30min之後移除上層甲苯相。直接移動至下一階段為重要的。在25-35℃下添加0.014 w/w之鎢酸鈉二水合物(0.011eq)至混合物。使混合物升溫至40℃且緩慢添加1.0 w/w之30%-35%過氧化氫(2.5eq)，使溫度保持在Tr=30-55℃。兩種氧化反應極其放熱且依次發生。因此為了獲得具有高含量之產物，將溫度保持在Tr58℃下為至關重要的。首先，添加0.5 w/w 30%-35%過氧化氫，且在20min之後當已開始及完成第二次放熱時，添加第二半。在添加所有過氧化氫且放熱反應結束之後，使混合物升溫至50℃(Tr=45-55℃)並混合至少2h以完成反應。藉由IPC分析轉化率且當化合物899.50%時轉化完成。(校正動作：再等待一小時且在需要時添加更多過氧化氫)。使反應混合物冷卻至30℃並過濾催化劑，並用1 Vol之水洗滌(Tr=25-35℃)。添加五(5)Vol之甲苯。反應器需要經由通風口用氮氣吹掃並添加40%氫氧化鈉(aq.)以調整水相中之pH至高於11(Tr25℃，約1-1.5Vol，pH約13，O2<11%，在N2條件下)。在30℃下混合混合物至少45min(Tr40℃，形成氧且需要自水相向上冒泡)。中止混合，讓各相分離，從而得到在45min之後移除之混濁綠色水相(第一次萃取)。添加四(4)Vol之5%亞硫酸鈉(aq.)並在30℃下混合至少30min以淬滅過氧化物殘餘物。中止混合，讓各相分離，從而得到在20min之後移除之輕微混濁水相(第二次萃取，應用針對過氧化物之KI紙來量測，LT20ppm)。另外三次水洗用5Vol之水在30℃下進行，用於純化產物(pH10)。當壓力降低至P80mbar時，於真空下蒸餾反應混合物，小心地使Tj自15℃升溫至65℃直至在反應器中保持2-3Vol之甲苯為止(Tc=0-5℃，Tr=15-40℃，Tj70℃)。在真空蒸餾之後，在40℃下添加4Vol之正庚烷至少15min且形成濃厚漿料。使反應混合物冷卻至0-10℃並攪拌不低於4h。過濾固體並用2Vol冷正庚烷(<10℃)洗滌以自反應器移除外皮(可添加更冷的正庚烷洗液用於移除外皮(若存在))。在40℃下在真空下(P<50mbar)乾燥濕濾餅至恆重(約4-8h)。獲得70%-90%產量之經乾燥化合物8。
實例4.2：改良消除反應
實例1之製得化合物8之方法為含有3種化學反應-消除之疊縮方法，隨後兩次連續氧化。化合物8-FB由化合物9-FB經由兩種非分離中間產物(化合物10及化合物7)形成。第一反應為自化合物9-FB至化合物10-硫酸鹽之水消除。消除開始於添加甲苯及經濃縮之硫酸，以獲得化合物9-HCl。接著蒸餾溶液以移除水，水為消除之驅動力。由於在高溫下(110-116℃)藉由共沸蒸餾進行反應，因此反應花費幾個小時。
消除反應之溫度
藉由實例1之方法再生造化合物8得到極低產量及純度(產量=19.9%，總雜質=1.86%)。
為避免需要長時間加熱消除反應，降低溫度，繼而化合物9-FB轉化為化合物10(使用2eq之硫酸)。表13展示來自此類合成之資料。
表13表明消除反應溫度與產量之間的關係。相比於第1701號實驗中之低產量之化合物8，當在低溫下且無共沸蒸餾(常壓共沸蒸餾)進行反應時，化合物8之產量高於80%。出乎意料地，轉化率甚至在未移除水時很高(轉化率高於99.1%)。由於反應溫度自57℃增加至70℃及至80℃，總雜質增加。當溫度在57℃與80℃之間時，反應時間更短。因此，可能的是，當混合物沸騰時，在溫度達到用於共沸蒸餾之110℃之後，大部分之反應已完成。
對於消除反應以獲得高產量及低總雜質含量之推薦溫度為約70℃。
消除反應中之硫酸當量
在實例1中，1eq之98%硫酸與1eq HCl及化合物9-HCl鹽一起使用。然而，本THF處理允許使用僅1.1eq硫酸與化合物9-FB。識別高當量之硫酸與共沸蒸餾之後之低純度之間的關係。
1 在此實驗中，在1.5hr之後，添加0.9eq之硫酸以完成反應。
2 可在IPC層析中發現之完全轉化但低純度。化合物8可未經分離。
3 此實驗並未繼續至完全轉化。
當使用2.0eq之98%硫酸時，化合物10之轉化率在2小時之後達到充分高水準之轉化率。因此，應預期到較高當量之硫酸以增加轉化速率，然而，當使用2.5eq之98%硫酸時(其中，產量及純度類似於2.0eq)卻並未發現該情況。使用1.1eq在1.5hr之後得到不良轉化率，但發現添加0.9eq硫酸(共2eq)為有效的校正動作，從而得到與在開始時用2eq之反應類似的結果。添加5.0eq硫酸完全劣化反應。1.8eq之反應物略微較慢，但產生與2eq類似之結果。因此，推薦在70℃下使用2.0eq硫酸3.5hr以確保已達成穩定的最大轉化率。不僅硫酸為脫水劑，反應溶劑亦為脫水劑。因此，應有足夠當量以溶解化合物9-FB。
消除反應之其他參數
反應時間：在第1702號實驗中，在57℃下在6hr之後轉化率達到99.18%。額外混合隔夜並未改變轉化率(在22hr之後為99.21%)。此類似於第1703號實驗，其在70℃下在2hr之後得到99.16%而在隔夜攪拌之後得到99.10%。
消除反應處理
下一可伸縮反應(兩次連續氧化)在作為溶劑之水中完成。
在實例1之方法中，當消除完成時，一系列萃取完成。首先添加水至甲苯-硫酸以獲得2個相。接下來，藉由50% NaOH(aq)調整pH並丟棄下層水相。接著添加水及硫酸至甲苯相直至pH低於2為止。在萃取之後，丟棄甲苯相且混合物準備作為化合物10之硫酸鹽而用於氧化反應。
本消除方法中之處理優化以不含HCl鹽之化合物10硫酸鹽來結束。此外，相比於實例1之消除反應，消除反應更純。因此，需要僅一個萃取將鹽萃取至水相且直接繼續氧化反應。在第1702號實驗中，僅一個萃取完成且對產量及純度(產量=82%，總雜質=0.57%)無影響。此改良簡化方法且節省時間、試劑及溶劑。
實例4.3：氧化反應
氧化步驟由兩次連續氧化反應組成。歸因於化合物10之純度之改良，反應時間減少(1.5hr)，且改良處理以處置雜質化合物1。移除不需要的萃取並添加其他含水之有效洗液。
溫度在氧化反應期間之重要性
表15展示來自其中使氧化反應之溫度保持在50℃下之實驗的資料。
實例1具有50℃±5℃之氧化反應溫度範圍。該表展示在反應期間溫度對化合物8之純度及含量的影響。反應溫度可穩定保持在50℃，然而，若在過氧化氫添加期間溫度超出58℃，則含量下降且化合物8 固體外觀變成綠褐色(實驗2001)。兩次氧化反應為極放熱的。一旦添加氧化試劑，第一次氧化反應則開始，且緊接著觀測到該反應之放熱性質。第二次氧化為催化反應且因此該反應之放熱性質延時直至過氧化氫添加為止，且試劑之積累可產生強烈的放熱反應。關鍵溫度應為Tr58℃。
根據實例3之方法之化合物8的放大結果
表16概述根據推薦規格之所有化合物8放大批次之品質結果。
IPC3監測消除反應中(化合物8轉化為化合物10)之轉化率。所有批次達到大於99.5%之轉化率。
IPC4監測當化合物7(單氧化的，亞碸化合物)轉化為化合物8(二氧化的，碸化合物)時第二次氧化反應中之轉化率。經分離化合物8中之化合物7殘餘物藉由毒化催化劑而抑制下一反應步驟(普多比啶粗產物)之還原。該表展示化合物8之處理有效地移除0.5%化合物7(第2101號批次具有0.41%化合物7及99.51%化合物8)。表16亦展示所有三個放大批次符合所推薦規格。所有三個批次之粉末皆為白色，比實驗室規模中之黃色固體更好。含量結果亦比實驗室規模(97%-99%)更好。如所預期，在所有批次中偵測到化合物9但處於低於定量限制，此係因 為其氧化為化合物1。
化合物12雜質之氧化形式的化合物14具有0.15%-0.30%之含量。
由於THF(1,4-雙((3-(1-丙基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)硫基)丁烷在化合物9中之原因)極低，所以化合物11(DS中之化合物3雜質之前體)亦並未如所預期而偵測到。
總而言之，在放大批次中之化合物8之品質比在藉由實例1之方法製備之批次中的化合物8的品質更好。
實例5：完善用於純化流程2中化合物8中之化合物1的步驟
此實例描述減少如流程2中展示之化合物8中之化合物1含量並改良其檢定。此程序涉及在20-30℃下將化合物8溶解在5Vol甲苯中並添加5Vol之水，隨後添加3×5Vol水洗液。接著在反應器中蒸餾甲苯混合物高達2.5Vol，並添加4Vol之庚烷用於結晶。進行兩個實驗(第2202號及第2203號實驗)，第一個實驗用純甲苯而第二個實驗用含5%IPA之甲苯中。使得純化化合物1在此系統中成為可能，此係因為化合物1比化合物8更具親水性(亦即，羥基相比於雙鍵更具親水性)且因此更溶於水或水/IPA中。表17概述該等結果。
表17展示此程序有效地純化化合物1，其在化合物8中之含量減少1.6倍，改良檢定並產生合理的產量(>90%)。使用5% IPA/甲苯作為 有機溶劑純化化合物1對於減少化合物1含量及化合物8之檢定稍微較好。化合物14為在化合物8中發現之雜質。
以兩份添加過氧化氫
過氧化氫用於化合物8之第二反應階段中之氧化。過氧化氫添加之所允許溫度範圍為<58℃。當溫度上升高於58℃時，可形成環氧化物雜質並水解成化合物4雜質且可降低含量。在如實例1中所述一次添加全份過氧化氫期間，儘管事實上極緩慢添加且耗時超過大於1h，但在第2101號批次中，溫度上升至68℃持續5分鐘。因此，改變過氧化氫添加模式，以便藉由分成兩份各1.25eq，並在兩次添加之間等待經積聚之熱釋放來解除自發的溫度升高。
當在時間(分鐘)對添加之H2O2質量(g)/Treacto(℃)/Tjacket(℃)/qr_rtc(W)之曲線圖上標繪時，第一過氧化氫添加曲線展示熱量在添加之開始時析出且保持恆定直至氧化完成，其發生在添加1當量之過氧化氫之後。第二次熱析出在約15min之後開始，在此期間0.25eq參與第二次氧化。此延時為熱量堆積之結果。添加1.25eq之第二次氧化之類似曲線圖，該曲線形狀指示不同反應行為，其中熱量積聚及其釋放延時(催化反應)。此添加模式為必需的，以便更好地控制反應溫度且防止可在一次添加中添加全部氧化試劑時發生的失控反應。
在下一兩個放大批次中，如下進行過氧化氫添加：在35℃與55℃之間的溫度下添加第一次量(1.25eq)，同時使反應溫度保持在40℃下，且恰好在第二次「微放熱」階段完成(約20min之第二次氧化之部分)之後發生第二次過氧化氫添加，接著在30℃與55℃之間的溫度下添加，同時使反應溫度保持在35℃下。此等兩種批次在無任何溫度偏差之情況下起作用。
實例6：流程2之步驟3：普多比啶粗產物
在實例1中，此步驟為使用甲酸作為氫供體且鈀/碳(Pd/C)作為催化劑之還原反應。此還原技術在低溫下且用水作為溶劑進行。該還原技術放熱性不佳。在本實例中，水體積經最佳化，且使用Pd/C，在更少量試劑下產生更有效的處理。然而，最重要的改良為將原先包括兩種溶劑交換需要三次蒸餾的處理簡化了。本處理亦提供對化合物1之更佳純化。本處理產生普多比啶粗產物，其為具有較大結晶固體之游離鹼。此普多比啶粗產物更容易產生高產量，且具有與實例1之程序相同的純度。
普多比啶粗製游離鹼製備-本程序
普多比啶粗製游離鹼係根據以下程序來製備：將固體化合物8 FB裝入反應器，隨後裝入2.5Vol之水。使混合物冷卻至Tr=10℃(Tr<15℃)。滴加0.7Vol之FA，保持Tr<20℃(稍微放熱)。漿料溶解並形成化合物8甲酸鹽。使混合物保持在10℃下(Tr=5-15℃)。用氮氣吹掃反應器並裝入0.1% w/w之10% Pd/C濕潤催化劑，隨後用另一氮氣洗液吹掃(稍微放熱添加，Tr<20℃，0.08-0.12%w/w Pd/C編號402)。當添加完成時，在均勻攪拌下使黑色混合物升溫至30℃用於還原反應(異質系統，Tr=20-35℃)。在30℃下混合混合物不少於3.5h直至反應已完成(歸因於其在此等條件中之穩定性，反應時間可在2h與15h之間)為止。在自催化劑過濾出樣本時，藉由IPC來分析轉化率。當化合物80.50%時，反應進行完成。在反應完成之後，過濾混合物以移除催化劑並用2Vol之水在Tr=25-35℃下洗滌。藉由另一具有5Vol甲苯之反應器收集濾液。將兩相混合在一起並冷卻至Tr<15℃。此後，緩慢添加40%氫氧化鈉水溶液以調整水相中之pH至pH 11與14之間，且在30℃下混合溶液至少30min(Tr40℃，約0.8Vol 40%NaOH，pH約13)。中止混合，讓各相分離，從而提供可在20min之後分離之清澈黃色水相。用5Vol之水在30℃下再洗滌三次，以純化產物(pH<11)。 在最後一次相分離中，中間相(若存在)應移除。使反應混合物冷卻至15℃(Tr=10-20℃)用於真空蒸餾。當壓力降低至P80mbar時，於真空下蒸餾清澈混合物，使Tj小心地升溫高達30-45℃直至在反應器中留下2-3.0Vol之甲苯為止(Tc=0-5℃，Tr=15-45℃，Tj65℃，只要水仍保持在反應混合物中，則出現泡沫蒸餾)。在已完成真空蒸餾之後，在30-40℃下添加4Vol之正庚烷以形成漿料。使漿料升溫至45-55℃並混合使其溶解。使清澈黃色溶液冷卻至42℃並混合4h用於結晶(若溶液在1h之後仍清澈，則需要接晶種)。使濃厚漿料冷卻至0℃4h並攪拌不低於4h。過濾固體並用2Vol正庚烷洗滌以自反應器移除外皮(若存在)。在40℃下在真空下(P<50mbar)乾燥濕濾餅至恆重(約2-4h)。
實例6.1：普多比啶粗製步驟 在還原中之催化劑之量
實例1使用15% w/w Pd/C催化劑用於還原。此前，當試圖減少催化劑之量時，反應進行更慢且直至超過22小時仍未發生完全轉化。需要更高效催化劑以便減少有益於環境之所使用之催化劑之量，並將與該方法相關聯之成本最小化。
表18展示由用自不同來源之催化劑來進行方法所產生的資料。
上表18展示催化劑載入對反應速率之影響不僅係溫度上升，然而，溫度仍加快反應。在實例1之條件下進行之反應在30℃下用15% w/w催化劑在3.5小時之後完成。然而，在催化劑改變為更高效Johnson Matthey(JM)類402催化劑(可自Johnson Matthey PLC獲得)之後，反應在40℃下僅用8% w/w催化劑在2.5hr之後完成(第2310號實驗)。當反應溫度及催化劑類型及量未經最佳化時，轉化率可能並未達到其最高值。在此情況下，時間將非校正動作。
推薦在30-40℃下使用8% w/w 10% Pd/C 50%濕潤JM類402催化劑不低於2.5hr並藉由IPC分析轉化率。若轉化率低於99.5%，則推薦每隔1hr取樣以查看反應之進程。若一列中之兩個IPC結果相同，則可添加更多催化劑。
藉由改變試劑添加模式改良普多比啶-FB產量：在實例1中，在30-40℃下完成FA之添加且反應時間及經分離產量未組成且未經最佳化。假定FA添加並非最佳的。不希望受到理論的限制，此可藉由還原反應需要FA作為氫供體及Pd/C同時作為催化劑兩者之事實來解釋。當僅部分FA存在時在混合物中存在催化劑可產生可降低產量的副反應。因此，建議將全部量之FA以及催化劑置 放在冷溫度下並使其緩慢地升溫至反應溫度。此添加技術稱為「冷添加」。表19概述此等實驗。
表19清晰地展示冷添加相比於基線實驗(第2311號實驗)產量提高6%-9%。根據第2313號實驗，反應在30℃下花費2.5小時完成。第2314號實驗具有與第2313號實驗相同的反應條件且具有一致的動力學及產量結果。相比於更高溫度，在25℃及20℃下預期反應更慢。亦使 反應物隔夜後穩定。在具有88%-92%之產量及7%之機械損失(如上所述)之情況下，質量平衡可接近於100%。
「普多比啶鎓雜質」(化合物15)，還原步驟之副產物
現已明瞭冷添加及反應溫度對於產量之益處。在相較於高溫的低溫下具有7%-9%產量改良產生問題：何種副產品造成此產量損失。在應力溫度條件中進行反應以調查此問題。
在第2316號實驗中，根據常規步驟將所有試劑置於RT中並使反應混合物升溫以回流。採用IPC(藉由HPLC)以分析純度分佈。在表20中概述該等結果。
1 在2.5h之後反應速率緩慢，添加0.25Vol FA。
2 在5h之後添加0.25Vol FA及3%Pd/C用於完成反應。
表20展示在此還原反應期間，在回流條件下，形成化合物15且在該反應期間增加約5%-6%範圍。在水洗滌期間將化合物15完全萃取至水相中，且在經分離無水產物中未偵測到化合物15。經分離產量(85%)展示在高溫中該反應為穩定的。
在鹼化之後僅可在水相中發現化合物15。不希望受到理論限制，可如下解釋其形成：當FA/Pd/C混合物不能供應足夠氫化物以保持還原步調時，Pd/C可使四氫吡啶衍生物(化合物8)去質子化以得到 芳族吡啶鎓衍生物(化合物15)。若反應以所有Pd/C但僅28%之FA(如在原始方法中)開始或當部分FA在煮沸條件下自反應器逸出(如在第2316號實驗中)時，則可發生此現象。在本冷添加程序中，從一開始，Pd/C伴隨著FA且因此與FA形成氫化物(其將化合物8之雙鍵還原)並且不可用作用於芳族化化合物8以形成吡啶鎓衍生物之催化劑。
總而言之，使用「冷添加」模式之粗製普多比啶處理可始終遞送在80%與95%之間的高產量。產量受與FA之反應溫度及可用性相關之副反應影響。主要的副反應為將化合物8芳香化為普多比啶鎓化合物15。由於其藉由水洗滌移除，所以不存在關於化合物15的品質問題。
實例6.2：普多比啶粗產物-處理完善
在還原之後，藉由在實例1之方法中向普多比啶游離鹼於IPA中之溶液添加HCl/IPA來沈澱普多比啶HCl。在該添加之前，藉由3次連續真空蒸餾完成自甲苯至IPA的溶劑交換。在IPA溶液中之甲苯量影響產量且將其設定成不大於3%(藉由GC方法之IPC)。自發沈澱產生具有寬PSD之精細晶體。為使PSD變狹窄，實例1以兩次冷卻/加熱分佈循環完成HCl/IPA添加。
經更新的方法由於兩種原因有利於在實例1之步驟中結晶普多比啶游離鹼。
第一，其簡化粗產物之處理，此係因為不需要自甲苯至IPA之交換。自甲苯/正庚烷系統結晶出普多比啶游離鹼。僅需要甲苯之一次真空蒸餾(相比於實例1之處理中之三次)來移除水並增加產量。
第二，為了控制普多比啶-HCl物理性質：相比於普多比啶HCl鹽，普多比啶游離鹼為用於最終結晶步驟之更好的起始材料，此係因為其易於溶於IPA中，實現在API製造之最終步驟中所需之溫和絕對(0.2μ)過濾。
普多比啶游離鹼在甲苯/正庚烷系統中之結晶
首先，測試在甲苯/正庚烷混合物中之普多比啶游離鹼之結晶以便尋找使產量最大化的正確比率。為獲得普多比啶游離鹼，用NaOH(aq)使在水/甲苯系統中之普多比啶-HCl鹼化至pH12。再用兩份甲苯相之水洗液使水相之pH至10。添加正庚烷至甲苯溶液中引起普多比啶游離鹼沈澱。表21展示來自甲苯/正庚烷結晶實驗之資料。
1 添加10% NaCl(aq)洗液
表21展示在萃取期間無普多比啶游離鹼損失，此係因為質量平衡接近於完全(>95%，0%-5%質量偏差可指機械損失)。然而，產量受甲苯/正庚烷比率及總體積、冷卻溫度及在低溫下之混合時間的影響。最顯著地影響產量之因素為甲苯/正庚烷比率。最好產量係自存在於第2405號實驗及第2406號實驗中以兩種不同總體積之1：2比率獲得。當以1：3比率使用更多庚烷時，獲得更低的產量，此係因為總體積更高(第2402號實驗)。另外，較高量之庚烷引起在反應器壁上沈澱且使得漿料黏稠。
在添加水性NaOH期間之pH之影響
水性NaOH溶液用以中和甲酸並自酸式鹽(普多比啶-甲酸鹽)產生甲苯可溶之普多比啶游離鹼。在水性NaOH溶液之放熱添加期間，普多比啶在pH=7-8下開始沈澱但立即溶於甲苯相中。
在第2301號實驗中，進行中和直至pH為9，且產量大幅降低至 12.4%，並且在所有經採集的水洗液中發現58.4%之普多比啶。因此，應添加NaOH以獲得大於10之pH。若添加更多NaOH且pH超過14，則將需要更多水洗液以使pH回降至pH=9-10(其為沈澱普多比啶鹼之最有效pH)。過多洗液亦可不利地影響產量並產生更多廢料。
在普多比啶粗產物中之化合物1含量
存在設計純化雜質化合物1之處理的需要。
表22展示經由所有粗製階段之雜質含量。
甲苯相之水洗滌在洗滌之前(1.3%)及之後(0.22%)有效地萃取化合物1，如藉由化合物1之含量證明。因此，添加3份洗液至甲苯相以減少化合物1之含量。
在處理期間對普多比啶粗產物增加蒸餾
在此處理程序及還原反應之後，甲苯體積必須適合於萃取(5Vol)及沈澱程序(2-2.5Vol)。因此，需要減少甲苯相體積。
表23展示在增加真空蒸餾步驟之後產量經改良許多。甲苯蒸餾 不僅降低總體積而且移除水且因此增加產量。蒸餾在以下條件下進行：Tj<70℃，P<80mbar及Tc=0℃。應自低溫(Tr=10-20℃)開始蒸餾且應緩慢地增加夾套溫度。在此等條件下，在蒸餾期間之Tr將在15℃與45℃之間。在蒸餾之後在反應器中之甲苯最終體積應為2-2.5，接著可添加4體積之庚烷且可採用冷卻分佈以便得到最大產量及大晶體。
實例7：完善用於純化普多比啶游離鹼中之化合物1之程序。
本實例描述降低普多比啶游離鹼中之化合物1含量。此程序涉及：使普多比啶FB在20-30℃下溶於5Vol甲苯中；添加5Vol水；及在混合之後分離各相，並且用5Vol水洗滌有機相三次。接著在反應器中將甲苯混合物蒸餾高達2.5Vol，並添加4Vol庚烷以用於結晶。使用此程序完成第2501號實驗。表24概述結果。
表24展示此程序有效地純化化合物1(1.7倍)及化合物4(1.4倍)。
實例8：在流程2中之步驟4：普多比啶鹽酸鹽方法
此實例論述用於自普多比啶粗產物調配普多比啶-HCl之步驟。在實例1中之對應階段為最後(第三)階段之部分，其中普多比啶-HCl在不分離普多比啶粗產物之情況下直接自化合物8獲得。為更好控制普多比啶-HCl物理性質，較佳的是以使得能夠控制HCl及IPA之準確量之定義明確的普多比啶游離鹼開始。
普多比啶-HCl製備-本程序
根據以下程序製備普多比啶-HCl：將固體普多比啶粗產物裝入第一反應器中，隨後裝入8Vol之IPA(藉由KF不大於(NMT)0.8%水)，並加熱混合物至Tr=40-45℃(在Tr=25-28℃下溶解)。接著經由0.2μm過濾器過濾混合物並轉移至第二(結晶)反應器中。用3.8Vol之IPA洗滌第一熱反應器。經由過濾器將洗液轉移至第二反應器。使溫度升高至65-67℃並添加1.1eq之IPA/HCl至混合物(1.1eq之HCl，來自IPA/HCl 5N溶液，0.78 v/w)。將IPA/HCl添加至游離鹼中為放熱的，因此，其進行緩慢且溫度維持在Tr=60-67℃下。在添加之後，攪拌混合物15min並量測pH(pH4)。若需要pH調整，則0.2eq之HCl(來自IPA/HCl 5N溶液)為視情況選用的。在添加結束時，在Tr=66℃下攪拌混合物1小時以開始沈降。若並未開始沈降，則在此溫度下用0.07%普多比啶鹽酸鹽晶體播晶種為視情況選用的。藉由在Tr=64-67℃下攪拌2.5h進行晶體之晶種培育。用0.4Vol之IPA洗滌添加HCl管線以得到約13Vol溶液。使混合物冷卻至Tr=0℃。過濾固體並用在LT 5℃下之經冷卻4.6Vol IPA洗滌。於真空下(P<)在30-60℃下進行乾燥至恆重：獲得呈白色固體狀之經乾燥普多比啶-HCl。
在普多比啶-HCl方法期間純化化合物4
已觀測到還原反應中之高溫與高含量之化合物4雜質之間的關係。50℃下之還原產生0.25%之化合物4。由於彼原因，實例1之方法將還原反應溫度至限制在30±5℃，此係因為此為最終步驟且化合物4含量應不大於0.15%。本方法具有可純化化合物4之另一結晶階段。
表25展示普多比啶-HCl程序產生約3倍之化合物4。此意謂在粗製階段中之還原反應可在高溫下進行以提供不低於0.2%之含量(其為可接受含量)。
實例9：移除化合物9中之THF以控制化合物11及移除生產過程中之後續化合物3以製得普多比啶
在實例1之方法中，發現雜質(具體而言，化合物3)係來源於存在於普多比啶方法之步驟2(化合物8之形成)中之THF。實例9提供移除步驟1中之THF之方法。
用於步驟1之經修改方法提供具有相等或經改良雜質分佈且在化合物8中低於0.20%之化合物11雜質的產物。另外，使用來自經修改方法之中間化合物8，在最終步驟中所形成之源自化合物11的化合物3雜質應遠低於0.15%。
在流程7詳述用於生產普多比啶之此實例之方法：
實例1之方法
在室溫下裝入3-溴硫代苯甲醚及THF。攪拌並冷卻溶液至低於-70℃。
在低於-70℃下在至少60分鐘內添加含有33%己基鋰之己烷，並在此溫度下攪拌直至經IPC批准為止。在-75℃與-35℃之間添加1-丙基-4-哌啶酮超過至少60分鐘，並接著在-60℃與-30℃之間攪拌混合物直至經認可IPC為止。淬滅反應混合物至經稀釋HCl與MTBE之預冷卻混合物中，同時保持溫度在0℃下。在0±10℃下攪拌混合物至少30分鐘。過濾反應混合物並用MTBE洗滌晶體。
藉由酸性水/產物相之真空蒸餾移除並控制THF
目標係藉由酸性水/化合物9相之真空蒸餾而自化合物9產物儘可能多地移除THF，該酸性水/化合物9相在反應混合物淬滅之後產生。
此處進行三個實驗，批次2601、2602及2603。全部三個實驗係以3-L規模進行。該設定按照原始方法(實例1)及經鋰化之3-溴硫代苯甲醚，隨後添加哌啶酮並接著在水/HCl/MTBE混合物中淬滅反應混合物。產物(化合物9)應藉由稍微加熱兩相混合物而溶於水中，且藉由僅將水相與有機相分離來移除大部分THF。由於用MTBE相有效地移除多種有機的不含胺之雜質，此提供另一優勢。舉例而言，在結晶之前使用此方法在很大程度上皆移除己烷、溴化己烷及硫代苯甲醚。在下文表26中概述該等實驗。
結果及論述： THF含量及化合物3之形成
在處理期間以及在經分離之化合物9兩者中，真空蒸餾極佳地控制THF含量。在經分離化合物9材料中之低含量之THF亦確保雜質化合物3在最終API中處於控制下，其在將具有低量之THF之材料傳遞至最終產物時經展示。
測定可在結晶及分離之前存在之精確含量之THF為困難的，此係 因為存在極大可能性：因素為放大相關的。在結晶之前在水相中不大於1.0%之THF含量應實際上達到且足夠低以確保雜質化合物11及化合物3在控制下。在實驗室實驗中，在水相中在0.5%與0.9%之間的THF含量引起在化合物8中之極低含量之化合物11及隨後產生在普多比啶中之低含量之化合物3。
例示性產量及純度
當相比於自水/MTBE混合物(98.5%之純度)及純MTBE(批次2601，純度為98.5%)兩者結晶，自水(批次2602及批次2603，兩者具有超過99.5%之純度)進行結晶時，經分離化合物9之純度分佈更好。主要改良為移除早期溶離/極性雜質。本方法之產量可稍微降低，此係因為在母液中將存在少量的物質損失。經評估之化合物9在5-20℃下在母液中之溶解度為0.8%-0.9%(批次2602及批次2603)。在本方法中，此將對應於4%-5%之材料損失。由於化合物9之經改良純度，此被視為可接受損失。
用於大規模之方法
在室溫下裝入3-溴硫代苯甲醚及THF。小心地將系統惰性化並保持該系統惰性化直至淬滅為止。攪拌並使溶液冷卻至低於-70℃。在低於-70℃(最大-60℃)下在至少60分鐘內添加含有33%己基鋰之己烷，並在此溫度下攪拌至少30min，並接著直至IPC展示不低於99.5%之轉化率為止。在-75℃至-35℃下在至少60分鐘內添加1-丙基-4-哌啶酮(應務必避免開始添加時溫度上升過快，由於已展示此可引起藉由溴化己烷對經鋰化物質之烷化，見批次2602及批次2603)，並接著在-60℃至-30℃下攪拌混合物至少30分鐘，並接著直至IPC展示不低於83.0%之轉化率為止。將反應混合物淬滅為水、HCl與MTBE之預混合及預冷卻(0-10℃)之混合物中，同時保持溫度低於20℃。產物將在此結晶。加熱混合物至55±5℃並劇烈攪拌15min。混合物分離至無固體 之兩清透層中。若不能獲得清透溶液/層，則可裝入額外水。使各層分離並轉移下層水層至另一反應器。過濾反應混合物並用水洗滌晶體。母液可為循環的。c-無水物質如下一步驟使用。
結論
藉由在淬滅後自含有相的水性產物真空蒸餾，THF在步驟中1為可控制的。此允許控制化合物11以及相應雜質化合物3在最終API中形成之容易及穩定方法。
實例10：改變實例1中之3BTA及HexLi之添加模式
下文之反應(如實例1中所述)提供化合物9以及副產物化合物12，
表27提供在化合物9-HCl中之化合物12含量之實例。
表27展示在實驗中高含量之化合物12。
發現在鋰化時間與化合物12之含量之間存在相關性，具體而言，鋰化時間愈長，則在化合物9中化合物12之含量愈高。
進行實驗室研究以便理解在化合物9-HCl中高含量之化合物12的原因。
表28：正常添加(3BTA至HexLi/THF))
表28展示在標準方法(添加3BTA至HexLi/THF)中，在不同條件下在化合物9-HCl中發現高含量之化合物12。當溫度很高(第2803號實驗)時、當HexLi不足(第2804號實驗)時及當採用長HexLi添加時間時，發現高含量。
此等結果使得表明導致化合物12之形成之機制為SNAr機制。
反應機制
由於上述簡單改變(亦即，萃取洗液或游離鹼之再結晶)並非解決問題之選擇，評定檢查先前未知的反應機制且在合成中遏制化合物12之另一選擇。
流程9：SNAr機制
BTA與己基鋰反應以得到(I)。經鋰化物質接著經歷用BTA之第二個分子之芳族親核取代以形成化合物(II)，亦稱為邁森海默中間體(Meisenheimer intermediate)。藉由對化合物(III)之親核試劑攻擊之去甲基化可來自1-丙基-4-哌啶酮之溴化物或胺部分之任一者並產生化合物(IV)。得到化合物12之最後轉化為添加經鋰化物質化合物(IV)與1-丙基-4-哌啶酮在文獻中，發現一篇支援所提出機制之論文(Ebenezer 2014)。
在理解化合物12之形成係關於超過HexLi之過量3BTA及所有HexLi在反應器中且在經延長時段逐份添加3BTA之後，可得出結論：同時添加3BTA及HexLi或添加HexLi至3BTA(反向添加)可為用於避免在化合物9製備期間形成高含量之化合物12的解決方案。
添加時間及在添加之後之保持時間
在第一次實驗(表29中之條目1)中達成令人鼓舞的結果，藉由檢查BTA之添加及後反應時間開始以下方法完善工作。在表29中所顯示的結果及條目1-5展示：只要其在等於或低於-70℃之溫度下進行，添加時間並不關鍵。然而，若其保持在等於或大於-60℃下(持續8h(表29中之條目15)，化合物12大大增加)，則保持時間為關鍵的。在完成BTA添加之後，當溫度保持在等於或低於-70℃下時，反應混合物可保持至少8h(表29中之條目12)。
在鋰化期間之溫度
如表29之條目5、6、13、15、16及19中展示，反應溫度為重要的。當在-60℃或-50℃下進行反應時(表29中之條目6、13及15)，化合物12之含量或化合物9之檢定皆非所需的。當在鋰化期間之溫度增加至-65℃時，達成低含量之化合物12(表29中之條目16-17)。顯而易見的是，當持久地在-60℃或高於-60℃下進行時，系統產生高含量之化合物12(條目6、13及15)。然而，暫時性溫度突增高於-60℃(可歸因於鋰化物質之放熱性沈澱而發生)不成問題(表29中之條目10)。若發生溫度突增，則必須中止添加BTA且僅可在內含物之溫度低於70℃時恢復該添加。
HexLi相對於BTA之化學計量
由於當BTA過量時形成化合物12，所以研究HexLi相對於BTA之化學計量。分別在表29之條目8、4、18及11中檢驗到0.89、1.07、1.2及1.6eq之四種不同莫耳當量之HexLi，且所有實驗以化合物12含量在規格內而結束只要在BTA添加期間溫度保持低於或等於-70℃，HexLi之不足不會顯著地影響化合物12之形成(表29中條目3及8)。1.6eq之大量過量HexLi產生具有100%純度之化合物9。此可藉由完成未產生未經反應之BTA(其為化合物12之形成所需的)之BTA之鋰化來解釋。然而，其在產量上確實不產生任何顯著差異。歸因於容量降低且無產量改良，不選擇1.6eq HexLi。對於不選擇1.6eq HexLi之其他原因係基於在文獻中之論文(Shirley等人，Journal of Organometallic Chemistry 16(1969)第1-6頁及Cabiddu等，人Tetrahedron 60(2004)3915-3920)中發現，其描述了BTA對芳族系統及/或硫代苯甲醚之甲基之任一者上之過鋰化的風險。1.07eq HexLi為實施於「正常添加模式」中HexLi至BTA之化學計量，且展示得到在可接受範圍內的產量及品質(表29中之條目4及11)。然而，基於表29中之條目16-18所達成之結果，選擇1.2eq HexLi以進一步使用。此係基於平衡過量之BTA、HexLi之消耗及方法容量而選擇。
在實驗室中獲得之化合物9材料之檢定顯示於表29中且展示不低於96%之含量。目前，檢定測試不具有限制。
生產過程控制
由於最新實驗(條目16-18)展示生產過程控制值之變化(87%-96%)，但在完成HexLi添加後在保持時間為約30-60分鐘下具有足夠品質及始終為69%-73%之產量的所獲得化合物9為適當的且可不包括生產過程控制。由於在此階段可能未作出校正動作，其亦不與進行任何生產過程控制相關。除生產過程控制取樣及分析之外，主要益處在於：為整個方法中之最關鍵階段的保持時間可受到控制。在處理中丟 棄有機層中之未經反應之BTA。
在與實例1相關之分批模式中同時添加3BTA及HexLi
避免在鋰化反應中過量BTA之另一方式為同時添加BTA及HexLi。一個缺點為添加時間將較長，此係因為BTA及HexLi兩者在鋰化反應中皆需要冷卻。
已進行兩個實驗且在下表30中概述之結果為正面的。
可自此等兩個實驗之結果看出，純度分佈以及產量類似於經由反向添加模式達成之結果。
結論
藉由將添加次序自正常添加改變為反向添加(亦即，將3-溴硫代苯甲醚添加至己基鋰)，大幅遏制雜質化合物12。
重要的是，在鋰化期間保持溫度-70℃。然而，溫度暫時超越至-60℃不成問題。在-65℃下略增強副反應。在-60℃下之鋰化已展示得到關於化合物12之非所需結果。
在此實例之經修改方法中獲得之化合物9之純度分佈比先前方法更好，且僅含有化合物12及化合物16。
鋰化階段之添加時間並非關鍵的且已測試直至18h。HexLi之量自1.07eq.增加至1.2eq.而對產量無影響(其保持在70%)。
關於在鋰化反應期間同時添加BTA及HexLi之兩個實驗得到有前景的結果。判定此方法在遏制化合物12中為有效的。
所引用之參考文獻：
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美國公開案第US-2013-0267552-A1號
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Ebenezer等人，Tetrahedron Letters 55 (2014) 5323-5326。

Claims (39)

  1. 一種呈固體形式之普多比啶(pridopidine)鹼。
  2. 一種包含如請求項1之普多比啶鹼之組合物；或一種包含普多比啶鹼之組合物，其中該組合物不含異丙醇，或其中該組合物不含氯化物或不含普多比啶鹽酸鹽。
  3. 一種醫藥組合物，其包含如請求項2之組合物。
  4. 一種用於製備固體普多比啶鹼之方法，其包含a)獲得包含普多比啶鹼之溶液，及b)由普多比啶鹼自該溶液中沈澱，以形成固體普多比啶鹼。
  5. 如請求項4之方法，其進一步包含用一定體積之一或多種烷烴沈澱普多比啶鹼，較佳地，其中該烷烴為正庚烷；更佳地，其中該溶液包含一或多種有機溶劑或水或其混合物；最佳地，其中該溶液為甲苯與水之混合物。
  6. 如請求項4至5中任一項之方法，其進一步包含向該溶液添加強鹼，較佳地，其中該強鹼為NaOH；更佳地，其中添加該強鹼直至該溶液之pH為pH 8-14、pH 11-14或約pH 13為止。
  7. 如請求項4至6中任一項之方法，其中該溶液包含水層及有機層，且該方法進一步包含將該有機層與該水層分離並用水洗滌該有機層，較佳地其中用水洗滌該有機層之該步驟係自該有機層移除化合物1。
  8. 如請求項7之方法，其中該方法進一步包含形成該普多比啶鹼，其具有之化學純度為其中化合物1之重量百分比係低於普多比啶鹼與化合物4之總量之0.2%，或低於0.15%。
  9. 如請求項4至8中任一項之方法，其進一步包含於真空蒸餾下移除一定量之該有機溶劑，以獲得包含一定體積之該有機溶劑的 混合物。
  10. 如請求項9之方法，其進一步包含在該真空蒸餾之後沈澱普多比啶鹼，較佳地該方法進一步包含形成該普多比啶鹼，較佳地，其中在沈澱該普多比啶鹼之該步驟期間，有機溶劑之體積與一或多種烷烴之體積之比在1：1.3與1：3之間或約1：2。
  11. 如請求項4至10中任一項之方法，其進一步包含在預定還原溫度下及用一定量之還原催化劑來催化還原化合物8之化合物 ，以形成普多比啶鹼。
  12. 如請求項11之方法，其中該還原催化劑係選自由以下各者組成之群：鈀催化劑、鉑催化劑、釕催化劑及鈀/碳催化劑，較佳地其中該還原催化劑為JM類402催化劑，更佳地其中該還原催化劑之量為5%-20% w/w、5%-15% w/w、5%-12% w/w、8%-10% w/w、約10% w/w或約8% w/w，最佳地其中該催化還原在0.1-20小時、0.1-10小時、0.1-5小時、0.5-5小時、0.5-1小時或約50分鐘內完成。
  13. 如請求項12之方法，其中該預定還原溫度為5-60℃、30-50℃、40-50℃、36-50℃或約40℃，較佳地其中該預定還原溫度為0-39℃、0-35℃、0-30℃、10-30℃或20-30℃，較佳地其中所形成之該普多比啶鹼不含普多比啶鎓，更佳地其中該催化劑為JM類402催化劑且該JM類402催化劑存在之量為8%-10% w/w，最佳地，其中該反應在0.1-2小時、0.1-1小時、約1小時或約50分鐘之後完成。
  14. 如請求項12至13中任一項之方法，其進一步包含將化合物8溶於水中，及/或進一步包含將化合物8與弱酸混合，較佳地其中該弱酸為甲酸。
  15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中該方法進一步包含冷添加，以防止普多比啶鎓之形成。
  16. 如請求項4至15中任一項之方法，其進一步包含用催化氧化劑及氧化劑來氧化化合物10： 以得到化合物8： 較佳地 其中化合物10之該氧化步驟在40-60℃、35-38℃或35-55℃之溫度下進行，更佳地其中該催化氧化劑為鎢氧化劑，最佳地其中該鎢氧化劑為鎢酸鈉。
  17. 如請求項16之方法，其中該氧化劑為過氧化物，較佳地其中該過氧化物為過氧化鈉。
  18. 如請求項16至17中任一項之方法，其進一步包含分兩批次(第一 批及第二批)添加該氧化劑，及/或進一步包含添加該第一批氧化劑，隨後在釋放已積聚之熱後，添加該第二批氧化劑。
  19. 如請求項11至18中任一項之方法，其中所形成之化合物8不含化合物1。
  20. 如請求項4至19中任一項之方法，其進一步包含用強酸在一定溫度下一段時間，使化合物9脫水： 以得到化合物10或包含化合物10之溶液，較佳地其中使化合物9脫水之該步驟之產量為20%-95%、50%-95%或50%-95%，更佳地其中強酸之量為1.5-4.5當量、1.8-4.0當量、1.8-3.0當量、1.0-2.0當量、1.8-2.5當量或約2.0當量，甚至更佳地其中該時間量為1-22小時、2-5小時或約3.5小時，最佳地其中該溫度為低於118℃、90℃、低於83℃、低於80℃、低於70℃、在57℃與80℃之間、或約70℃。
  21. 如請求項20之方法，其中該強酸為硫酸，較佳地其中用強酸對化合物9之該脫水係在選自甲苯、二甲苯或己烷之溶劑中進行，更佳地其中在使用水且在不使用NaOH之情況下，自包含化合物10之該溶液中萃取化合物10，視情況地，其中化合物10之該化學純度為90%-99.4%、95%-99.4%、98.9%-99.7%或98.9%-99.4%，及/或其中該化合物9之脫水步驟之產量為20%-95%、50%-95%或50%-95%。
  22. 如請求項5至21中任一項之方法，其進一步包含使用連續流動反應器用鋰化劑鋰化3-溴硫代苯甲醚，以獲得3-鋰硫代苯甲醚，較佳地其中該連續流動反應器包含溶劑並且其中該溶劑為THF，更佳地其中3-溴硫代苯甲醚之鋰化具有之平均滯留時間為1-60秒、2.8-14秒、7-14秒、4-10秒或約5.6秒。
  23. 如請求項22之方法，其進一步包含使用連續流動反應器，在3-鋰硫代苯甲醚與1-丙基-4-哌啶酮之間進行偶合反應，以形成化合物9或包含化合物9之溶液。
  24. 如請求項22至23中任一項之方法，其中該偶合反應具有之平均滯留時間為8-480秒、10-480秒、8-15秒或約8秒，較佳地其中該3-溴硫代苯甲醚之該鋰化及/或該偶合係在下列溫度下進行：在15℃與-100℃之間、在-5℃與-100℃之間、在-40℃與-100℃之間、在-60℃與-100℃之間、在-60℃與-80℃之間、在-80℃至-100℃之間、在15℃與-25℃之間、在15℃與-10℃之間、在5℃與-5℃之間、在0℃與10℃之間、在2℃與8℃之間、約0℃或約-5℃，更佳地其中所使用該鋰化劑之當量用量在0.97與1.20之間，較佳地其中該鋰化劑為烷基鋰，更佳地其中該烷基鋰為Hex-Li。
  25. 如請求項22至24中任一項之方法，其進一步包含由化合物9自該溶液中沈澱，以形成固體化合物9。
  26. 如請求項22至25中任一項之方法，其進一步包含用水淬滅該包含化合物9之溶液，以形成包含化合物9之化合物的溶液，及/或進一步包含添加甲苯至包含化合物9之溶液中，並用水洗滌，及/或進一步包含藉由真空蒸餾來蒸餾包含化合物9之溶液，較佳地其中所形成該化合物9具有之化學純度為THF含量為2-150ppm、2-100ppm、5-90ppm、7-84ppm、7-79ppm或7-23ppm。
  27. 如請求項22至26中任一項之方法，其中化合物9用選自戊烷、己 烷、庚烷與辛烷之烷烴來沈澱，較佳地其中該烷烴為庚烷。
  28. 如請求項22至27中任一項之方法，其中該化合物9之沈澱係在-70℃與10℃之間、在-70℃與0℃之間、在-70℃與-5℃之間、在-30℃與0℃之間或約-5℃之溫度下完成，最佳地其中所形成之該化合物9不含化合物16。
  29. 如請求項4至27中任一項之方法，其進一步包含用鋰化劑鋰化3-溴硫代苯甲醚，隨後在3-鋰硫代苯甲醚與1-丙基-4-哌啶酮之間進行偶合，以形成化合物9之鹽酸鹽或包含化合物9之鹽酸鹽的溶液，及使用真空蒸餾獲得包含化合物9之鹽酸鹽之組合物，其中該組合物包含低於1% w/w、低於0.9% w/w或低於0.5% w/w之THF。
  30. 如請求項29之方法，其中該包含化合物9之鹽酸鹽的組合物具有高於90%、高於95%或100%之檢定純度。
  31. 如請求項29之方法，其中該包含化合物9之鹽酸鹽的組合物具有大於99.5%、大於99%、大於95%或大於90%之化學純度。
  32. 如請求項28至31中任一項之方法，其進一步包含向合適的溶劑中同時添加3-溴硫代苯甲醚及鋰化劑，及/或進一步包含向鋰化劑於合適溶劑中之溶液中添加3-溴硫代苯甲醚，其中將溫度維持在低於-70℃或低於-60℃，較佳地其中該合適溶劑為THF且其中將該THF維持在低於-70℃或低於-60℃之溫度下。
  33. 如請求項28至32中任一項之方法，其中該包含化合物9之鹽酸鹽的溶液或化合物9之固體鹽酸鹽不含THF或THF殘留物。
  34. 如請求項57至32中任一項之方法，其中該包含化合物9之溶液或該固體化合物9不含THF或THF殘留物。
  35. 一種用於由普多比啶游離鹼製備普多比啶鹽酸鹽之方法，其包含 a)獲得固體普多比啶游離鹼，b)將固體普多比啶游離鹼溶於醇中以形成溶液，c)過濾該溶液，及d)向該溶液添加鹽酸與醇之混合物以沈澱普多比啶鹽酸鹽，該醇與步驟(b)中用於溶解該普多比啶鹼的醇相同。
  36. 如請求項35之方法，其中該醇為異丙醇，較佳地其中所形成之該普多比啶鹽酸鹽不含化合物4或具有低於0.01重量%、低於0.07重量%或低於0.05重量%的化合物4，較佳地該方法進一步包含使該普多比啶鹽酸鹽結晶之步驟。
  37. 一種經分離普多比啶鹼，其藉由如請求項4至36中任一項之方法製備。
  38. 一種具有分析大於96.6%之含量之化合物9；或一種具有大於99.0%之化學純度之化合物9；或一種包含化合物9之組合物，其中該組合物不含3-溴硫代苯甲醚；或一種包含化合物9之組合物，其中該組合物不含THF、氯化物、溴化己烷、1-氯丁醇、或硫代苯甲醚；或一種包含化合物9之組合物，其中該組合物不含氯化物。
  39. 一種包含化合物8之組合物，其中存在於該組合物中之化合物11之量低於0.30重量%或低於0.15重量%；或一種包含普多比啶HCl之組合物，其中存在於該組合物中之化合物4之量低於0.15重量%或低於0.10重量%；或一種包含化合物9之組合物，其中存在於該組合物中之化合物12之量低於0.30重量%；或一種包含普多比啶HCl之組合物，其中存在於該組合物中之化合物13之量低於0.15重量%。
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