TW202320764A - ２－（４－乙基苯氧基）－４’－甲氧基－３，３’－聯吡啶的結晶及其製造方法 - Google Patents

２－（４－乙基苯氧基）－４’－甲氧基－３，３’－聯吡啶的結晶及其製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明係提供一種2-(4-乙基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶(化合物(I))之結晶，其係穩定性優異，且適合作為醫藥品之原料藥。本發明係使用化合物(I)、及包含2-丙醇之溶劑，調製化合物(I)之懸浮液，並攪拌，然後進行過濾。所得到的化合物(I)之結晶(尤其是形式A)係高純度、體密度高，且作為醫藥品之原料藥為特別優良。

Description

2-(4-乙基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶的結晶及其製造方法
本發明係有關2-(4-乙基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶之結晶、製造方法、及用以製造該2-(4-乙基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶之結晶之中間體。
2-(4-乙基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶係以下述式(I)所示的聯吡啶化合物(以下，亦稱為化合物(I))；
Figure 111132299-A0202-12-0001-4
據報告，化合物(I)係具有優異的指甲穿透性與強力的抗真菌活性，故因此可用來作為真菌病治療劑，尤其是甲癬治療劑(專利文獻1、專利文獻2)。
在專利文獻1係已揭示一種化合物(I)之製造方法，其係由4-乙基酚與3-溴-2-氯吡啶來合成3-溴-2-(4-乙基苯氧基)吡啶，再藉由與(4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸之偶合反應來製造化合物(I)(參照下圖)。
Figure 111132299-A0202-12-0002-5
然而，就本製造方法係使用矽膠管柱層析法來進行純化之點、及產率低(19%)之點而言，難謂為適合工業方面之製造方法。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2017/047602號
[專利文獻2]國際公開第2019/088005號
醫藥品之原料藥須以簡便且能夠應用於工業上的方法來供給，而且以穩定的結晶來供給為較佳。在上述之先前技術文獻中，係完全未揭示化合物 (I)之結晶，而且亦未暗示存在化合物(I)之結晶。因此，化合物(I)之結晶存在與否並不明確，且完全無法預期當存在時是以何種形態存在。
有鑑於以上之背景，本發明欲解決的課題之一在於提供一種化合物(I)，其係具有最適合作為醫藥品之原料藥的特性。
本發明欲解決之另一課題係在於提供一種化合物(I)的結晶，其係具有最適合作為醫藥品之原料藥的特性。
本發明欲解決之另一課題係在於提供一種高純度之化合物(I)，特別是提供一種物理化學上穩定的高純度之化合物(I)的結晶。
本發明欲解決之再另一課題係在於提供一種上述之化合物(I)(包含其結晶)的製造方法，該製造方法係可應用於工業上。
本發明人等有鑑於上述課題，而就提供一種具有最適合作為醫藥品之原料藥的特性之化合物(I)的結晶進行精心檢討。在前述之專利文獻1所記載的製造方法中，低產率之原因在於偶合反應未良好地進行。對此，本發明人等係檢討各種基質與反應條件。由其結果，本發明人等出乎意料地瞭解到：在偶合反應之前，使3-溴-2-(4-乙基苯氧基)吡啶衍生為下述式(II)所示之化合物(II)、或化合物(II)的衍生物之硼酸酯，然後與下述式(III)所示之化合物(III)進行偶合反應，藉此，可以極為良好的產率得到化合物(I)；
Figure 111132299-A0202-12-0004-6
Figure 111132299-A0202-12-0004-7
再者，本發明人等瞭解到：在所得到的化合物(I)之純化步驟中，將化合物(I)之PTSA(對甲苯磺酸)鹽或酞酸鹽作為中間體而進行一次分離，可有效率地去除金屬雜質和著色成分。
繼而，本發明人等係研究有關化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽之中和方法、結晶化方法。其結果係瞭解到：在將化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽中和之後，從包含IPA(2-丙醇)之溶液使化合物(I)進行結晶化，藉此可以極良好的產率製造高純度之化合物(I)之結晶。
藉由上述方法所製造的化合物(I)之結晶係被稱為A型(FormA)。另外，就化合物(I)之結晶而言，本發明人等除了發現A型之外，還發現C型。若將A型與C型進行比較，從體密度(bulk density)之觀點來看，作為醫藥品之原料藥係以A型較優異。但是，C型者對於IPA水混合溶劑之溶解度低，故在相同溶劑中，C型於熱力學上較為穩定，故會視條件而從A型轉變為C型。因此，尋求一種再現性佳地製造作為醫藥品之原料藥為優異的A型的方法。
本發明人等進一步累積致力研究，發現：由IPA水混合溶劑之溶液使化合物(I)結晶化時，最初係產生A型，接著，將進行結晶化時之溫度保持於10℃以下(較佳係5℃以下)或將攪拌時間設為2日以內，藉此於實質上不會從A型轉變為C型，結果係可恆常地獲得A型之穩固性高的製造方法，遂完成本發明。
亦即，本發明人等係完成以下之發明。
[01]一種以式(I)所示的化合物(I)之結晶；
Figure 111132299-A0202-12-0005-8
[02]如[01]所述之結晶(A型)，其中，於粉末X射線繞射頻譜中，2θ所示的繞射角度係在8.8±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、16.6±0.2°及17.5±0.2°具有譜峰。
[03]如[01]所述之結晶(C型)，其中，於粉末X射線繞射頻譜中，2θ所示的繞射角度係在7.5±0.2°、10.3±0.2°、10.8±0.2°、15.5±0.2°及19.8±0.2°具有譜峰。
[04]如[01]至[03]中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且
相對於化合物(I)之含量，以下述式(IV)所示之化合物(IV)的含量為0.5%以下；
Figure 111132299-A0202-12-0006-9
[05]如[01]至[04]中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且
相對於化合物(I)之含量，以下述式(V)所示之化合物(V)的含量為0.5%以下；
Figure 111132299-A0202-12-0006-10
[06]如[01]至[05]中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且
相對於化合物(I)之含量，以下述式(VI)所示之化合物(VI)的含量為0.5%以下；
Figure 111132299-A0202-12-0007-11
[07]如[01]至[06]中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且
相對於化合物(I)之含量，以下述式(VII)所示之化合物(VII)的含量為0.5%以下；
Figure 111132299-A0202-12-0007-12
[08]如[01]至[07]中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且
相對於化合物(I)之含量，以下述式(VIII)所示之化合物(VIII)的含量為0.5%以下；
Figure 111132299-A0202-12-0008-13
[09]如[01]至[08]中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且
相對於化合物(I)之含量，以下述式(IX)所示之化合物(IX)的含量為0.5%以下；
Figure 111132299-A0202-12-0008-14
[10]如[01]至[09]中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且
相對於化合物(I)之含量，以下述式(X)所示之化合物(X)的含量為0.5%以下；
Figure 111132299-A0202-12-0009-15
[11]如[01]至[10]中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且
相對於化合物(I)之含量，以下述式(XI)所示之化合物(XI)的含量為0.5%以下；
Figure 111132299-A0202-12-0009-16
[12]如[01]至[11]中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且
相對於化合物(I)之含量，以下述式(XII)所示之化合物(XII)的含量為0.5%以下；
Figure 111132299-A0202-12-0010-17
[13]如[01]至[12]中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且
相對於化合物(I)之含量，以下述式(XIII)所示之化合物(XIII)的含量為0.5%以下；
Figure 111132299-A0202-12-0010-18
[14]一種[01]至[13]中任一項中所記載之化合物(I)的結晶之製造方法，其係包含如下步驟：
步驟D：使用化合物(I)、及包含2-丙醇之溶劑，調製化合物(I)之懸浮液，並攪拌，然後進行過濾之步驟。
[15]一種高純度之化合物(I)的製造方法，其係包含如下步驟：
步驟B：混合(i)化合物(I)與(ii)溶劑與(iii)PTSA、PTSA之水合物、酞酸、或者酞酸之水合物，並使化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽析出，然後進行過濾之步驟；
步驟C：將前述化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽進行中和，並以有機溶劑萃取化合物(I)之步驟；
步驟D’：使用在步驟C所得到的前述化合物(I)、及包含2-丙醇之溶劑，調製化合物(I)之懸浮液，並攪拌，然後進行過濾之步驟。
[16]一種化合物(I)之製造方法，係包含如下步驟：
步驟A：使以下述式(XIV)所示之化合物(XIV)與以下述式(XV)所示之化合物(XV)反應，得到化合物(I)之步驟；
Figure 111132299-A0202-12-0011-19
(式(XIV)中，R1為B(OH)2、B(OMe)2、B(OEt)2、B(Oi-Pr)2、BF3K、及
選自由以下列式所組成群組中之任一者：
Figure 111132299-A0202-12-0011-20
畫成將構造式中之線橫切的波浪線係表示各個基與式(XIV)中之吡啶環鍵結的位置。)
Figure 111132299-A0202-12-0012-21
(式(XV)中，X係選自由碘原子、溴原子、氯原子、氟原子、甲烷磺醯基氧基、對-甲苯磺醯基氧基、及三氟甲烷磺醯基氧基所組成群組中之任一者。)；
步驟B’：混合(i)在步驟A所得到的前述化合物(I)與(ii)溶劑與(iii)PTSA、PTSA之水合物、酞酸、或者酞酸之水合物，並使化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽析出，然後進行過濾之步驟；
步驟C：將前述化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽進行中和，並以有機溶劑萃取化合物(I)之步驟；
步驟D’：使用在步驟C所得到的前述化合物(I)、及包含2-丙醇之溶劑，調製化合物(I)之懸浮液，並攪拌，然後進行過濾之步驟。
[17]一種化合物(I)之製造方法，係包含如下步驟：
步驟A：使以下述式(XIV)所示之化合物(XIV)與以下述式(XV)所示之化合物(XV)反應，得到化合物(I)之步驟，
Figure 111132299-A0202-12-0013-22
(式(XIV)中，R1係與前述[16]所載者相同。)
Figure 111132299-A0202-12-0013-23
(式(XV)中，X係與前述[16]所載者相同。)。
[18]如[14]至[16]中任一項所述之製造方法，其係化合物(I)之製造方法，其中，在步驟D(包含步驟D’)之懸浮液的溶劑中之2-丙醇的濃度為20vol%至45vol%，且滿足(a)至(c)之任一者。
{(a)攪拌時間為2日以內。
(b)攪拌時間為3日以內，且攪拌中之懸浮液的溫度為20℃以下。
(c)攪拌中之懸浮液的溫度為10℃以下。}。
[19]一種化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽。
[20]一種用以治療或預防真菌病、表淺性真菌病、或甲癬之醫藥組成物，其係藉由混合[01]至[13]中任一項所述之化合物(I)的結晶與藥學上可容許之載體來製造。
[21]一種真菌病、表淺性真菌病、或甲癬之治療或預防方法，其係包含如下步驟：將藉由混合[01]至[13]中任一項所述之化合物(I)的結晶與藥學上可容許之載體所製造出的醫藥組成物，投予至包含人類之哺乳類動物。
[22]一種[01]至[13]中任一項所述之化合物(I)的結晶之用途，其係用以製造真菌病、表淺性真菌病、或甲癬之處置用的醫藥組成物。
[23]一種醫藥組成物之製造方法，其係包含：混合[01]至[13]中任一項所述之化合物(I)的結晶、與藥學上可容許之載體。
[24]一種用以治療或預防真菌病、表淺性真菌病、或甲癬之醫藥組成物的製造方法，其係包含：混合[01]至[13]中任一項所述之化合物(I)的結晶、與藥學上可容許之載體。
又，本發明亦包含下述之發明。
[02a]如[01]所述之結晶(A型)，其中，於粉末X射線繞射頻譜中，2θ所示的繞射角度係在8.8±0.1°、11.4±0.1°、13.7±0.1°、16.6±0.1°及17.5±0.1°具有譜峰。
[03a]如[01]所述之結晶(C型)，其中，於粉末X射線繞射頻譜中，2θ所示的繞射角度係在7.5±0.1°、10.3±0.1°、10.8±0.1°、15.5±0.1°及19.8±0.1°具有譜峰。
[04a]一種化合物(I)，其係化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，化合物(IV)之含量為0.5%以下。
[05a]如[04a]所述之化合物(I)，其係化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，化合物(V)之含量為0.5%以下。
[06a]如[04a]或[05a]所述之化合物(I)，其係化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，化合物(VI)之含量為0.5%以下。
[07a]如[04a]至[06a]中任一項所述之化合物(I)，其係化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，化合物(VII)之含量為0.5%以下。
[08a]如[04a]至[07a]中任一項所述之化合物(I)，其係化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，化合物(VIII)之含量為0.5%以下。
[09a]如[04a]至[08a]中任一項所述之化合物(I)，其係化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，化合物(IX)之含量為0.5%以下。
[10a]如[04a]至[09a]中任一項所述之化合物(I)，其係化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，化合物(X)之含量為0.5%以下。
[11a]如[04a]至[10a]中任一項所述之化合物(I)，其係化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，化合物(XI)之含量為0.5%以下。
[12a]如[04a]至[11a]中任一項所述之化合物(I)，其係化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，化合物(XII)之含量為0.5%以下。
[13a]如[04a]至[12a]中任一項所述之化合物(I)，其係化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，化合物(XIII)之含量為0.5%以下。
[13b]一種化合物(I)，其係相對於化合物(I)之含量的化合物(IV)、化合物(X)、及化合物(XI)之含量分別為0.5%以下，且化合物(I)之純度為98.0%以上。
[15a]一種[01]至[13]中任一項所述之化合物(I)的結晶之製造方法，其係包含如下步驟：
步驟B：混合(i)化合物(I)與(ii)溶劑與(iii)PTSA、PTSA之水合物、酞酸、或者酞酸之水合物，並使化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽析出，然後進行過濾之步驟；
步驟C：將前述化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽進行中和，並以有機溶劑萃取化合物(I)之步驟；
步驟D’：使用在步驟C所得到的前述化合物(I)、及包含2-丙醇之溶劑，調製化合物(I)之懸浮液，並攪拌，然後進行過濾之步驟。
[16a]一種[01]至[13]中任一項所述之化合物(I)的結晶之製造方法，其係包含如下步驟：
步驟A：使化合物(XIV)與化合物(XV)反應，得到化合物(I)之步驟；
步驟B’：混合(i)在步驟A所得到的前述化合物(I)與(ii)溶劑與(iii)PTSA、PTSA之水合物、酞酸、或者酞酸之水合物，並使化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽析出，然後進行過濾之步驟；
步驟C：將前述化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽進行中和，並以有機溶劑萃取化合物(I)之步驟；
步驟D’：使用在步驟C所得到的前述化合物(I)、及包含2-丙醇之溶劑，調製化合物(I)之懸浮液，並攪拌，然後進行過濾之步驟。
[17a]如[16]、[17]、及[16a]中任一項所述之製造方法，其中，
在步驟A中之前述化合物(XIV)為選自由以下述式所示之化合物(II)、化合物(XIV-1)、化合物(XIV-2)、及化合物(XIV-3)所組成群組中之任一者；
Figure 111132299-A0202-12-0016-24
在步驟A中之前述化合物(XV)為以下述式所示之化合物(III)；
Figure 111132299-A0202-12-0017-25
[17b]如[16]、[17]、[16a]、及[17a]中任一項所述之製造方法，其中，步驟A為使用金屬觸媒及鹼之交叉偶合反應(cross-coupling reaction)。
[17c]如[17b]所述之製造方法，其中，前述金屬觸媒為選自由肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、氯化鈀、乙酸鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀、雙[二-第三-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦]二氯鈀、硝酸鎳六水合物、乙酸鎳四水合物、雙(1,5-環辛二烯)鎳、雙(1,5-環辛二烯)(四甲基對苯醌)鎳[Bis(1,5-cyclooctadiene)(duroquinone)nickel]及[(四亞甲基二胺)鎳(鄰甲苯基)氯化物]所組成群組，且相對於化合物(XV)之物質量，為0.1%至10%之範圍的量。
[17d]如[17b]或[17c]所述之製造方法，其中，前述鹼為選自由磷酸三鉀、鉀六甲基二矽氮烷、三級丁酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鋰及1,8-二氮雜聯環[5.4.0]十一-7-烯所組成群組，且相對於化合物(XV)之物質量，為1.1當量至4當量之範圍的量。
[18a]如[14]至[16]中任一項所述之製造方法，其係化合物(I)之製造方法，其中，
在步驟D(包含步驟D’)的懸浮液的溶劑中之2-丙醇的濃度為20vol%至45vol%，且滿足(a)至(c)之任一者；
{(a)攪拌時間為2日以內，且攪拌中之懸浮液的溫度為-10℃以上、25℃以下。
(b)攪拌時間為3日以內，且攪拌中之懸浮液的溫度為-10℃以上、20℃以下。
(c)攪拌時間為7日以內，且攪拌中之懸浮液的溫度為-10℃以上、10℃以下。}。
[18b]如[18]或[18a]所述之製造方法，其係化合物(I)之製造方法，其中，在步驟D(包含步驟D’)的懸浮液之溶劑中的2-丙醇濃度為30vol%至40vol%。
[18c]如[14]至[16]、[18]、[18a]、及[18b]中任一項所述之製造方法，其係化合物(I)之製造方法，其中，步驟D(包含步驟D’)之溶劑為IPA水混合溶劑。
[19a]一種化合物(I)之PTSA的結晶，其係具有172±1℃之DSC吸熱譜峰，或一種化合物(I)之酞酸鹽的結晶，其係具有163±1℃之DSC吸熱譜峰。
[19b]一種化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽之用途，其係用以製造[01]至[13]中任一項所述之化合物(I)的結晶或[04a]至[13b]中任一項所述之化合物(I)。
[20a]一種用以治療或預防真菌病、表淺性真菌病、或甲癬之醫藥組成物，其係包含[04a]至[13b]中任一項所述之化合物(I)作為有效成分。
[21a]一種真菌病、表淺性真菌病、或甲癬之治療或預防方法，其係包含將[04a]至[13b]中任一項所述化合物(I)投予至包含人類之哺乳類動物的步驟。
[22a]一種[04a]至[13b]中任一項所述之化合物(I)之用途，其係用以製造真菌病、表淺性真菌病、或甲癬之處置用的醫藥組成物。
[23a]一種醫藥組成物，其係包含[01]至[13]中任一項所述之化合物(I)的結晶、與藥學上可容許之載體。
[24a]一種用以治療或預防真菌病、表淺性真菌病、或甲癬的醫藥組成物，其係包含[01]至[13]中任一項所述之化合物(I)的結晶、與藥學上可容許之載體。
[25a]一種真菌病、表淺性真菌病、或甲癬之治療或預防方法，其係包含：將包含[01]至[13]中任一項所述之化合物(I)的結晶與藥學上可容許之載體的醫藥組成物投予至包含人類之哺乳類動物的步驟。
在本說明書中，Me表示甲基，Et表示乙基，i-Pr表示異丙基。
本發明之化合物(I)(例如，A型之結晶)係穩定性高，故可使用來作 為醫藥品之原料藥。
本發明之化合物(I)(例如，A型之結晶)的製造方法係可以適合工業規模之簡便操作來進行，並可以高產率得到高純度之化合物(I)的結晶。
圖1係在實施例1製造出之化合物(I)的結晶(A型)之粉末X射線繞射頻譜。
圖2係圖1之粉末X射線繞射頻譜的譜峰表(peak table)。
圖3係在實施例6製造出的化合物(I)之結晶(C型)的粉末X射線繞射頻譜。
圖4係圖3之粉末X射線繞射頻譜的譜峰表。
圖5係在實施例1所製造出之化合物(I)之結晶(A型)之紅外線吸收頻譜。
圖6係圖5之紅外線吸收頻譜的譜峰表。
圖7係在實施例6製造出之化合物(I)的結晶(C型)之紅外線吸收頻譜。
圖8係圖7之紅外線吸收頻譜的譜峰表。
圖9係在實施例1中作為中間體而製造出的化合物(I)之PTSA鹽(化合物(XIX))的紅外線吸收頻譜。
圖10係在實施例3中作為中間體而製造出的化合物(I)之酞酸鹽(化合物(XX))的紅外線吸收頻譜。
圖11係在實施例1製造出的化合物(I)之結晶(A型)的示差掃描熱量分析(DSC)之圖表。
圖12係在實施例6製造出的化合物(I)之結晶(C型)的示差掃描熱量分析(DSC)之圖表。
圖13係在實施例1中作為中間體而製造出的化合物(I)之PTSA鹽(化合物(XIX))的示差掃描熱量分析(DSC)之圖表。
圖14係在實施例3中作為中間體而製造出的化合物(I)之酞酸鹽(化合物(XX))的示差掃描熱量分析(DSC)之圖表。
以下，說明本發明之詳細內容。
在本說明書中，所謂的「結晶」係指構成成分(分子)形成被稱為晶格之三維重複構造的固體、及其等之固體的混合物，而與不具有如此的重複構造之非晶形(amorphous)(無定形固體)有所區別。
一般而言，如2-(4-乙基苯氧基)-4’-甲氧基-3,3’-聯吡啶之低分子化合物的結晶於多數情形下在粉末X射線繞射頻譜中係在特定之繞射角(2θ)附近具有譜峰，於示差掃描熱量測定(DSC)中係在特定之溫度具有吸熱譜峰，且於 紅外線吸收頻譜測定中在特定之波數具有吸收帶。但是，會由於結晶之性狀或品質而有不適合進行此等機器分析之情形。
在本說明書中，就以X射線繞射所進行的分析而言，只要無特別記載，即是指粉末X射線繞射頻譜，而例如可依據在日本藥典(第十八次修訂版)所記載之「粉末X射線繞射測定法」等常用方法來進行。又，通常若為相同之結晶，則繞射角(2θ)係在±0.2°或±0.1°之範圍內為一致。
在本說明書中，所記載的繞射角2θ之譜峰值，係意指至少具有該譜峰。例如，所謂「在粉末X射線繞射頻譜中，2θ所示的繞射角度係在8.8±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、16.6±0.2°及17.5±0.2°具有譜峰」係意指至少在8.8±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、16.6±0.2°及17.5±0.2°具有譜峰，觀測到其他譜峰亦可。又，8.8±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、16.6±0.2°及17.5±0.2°之譜峰強度只要為可與其他部分區分之程度即可，並無特別限定。
在本說明書之粉末X射線繞射頻譜中，並未將藉由製造步驟所得到的試樣進行粉碎、過篩等前處理，而係僅施予粉末化便直接測定。但是，亦可依需要而對試樣施予前處理。
在本說明書中之藉由示差掃描熱量測定(DSC)進行的分析係例如可依據記載於日本藥典(第十八次修訂版)之「熱分析法」等常用方法來進行。在本說明書中，所謂的「吸熱譜峰」係表示譜峰頂點之溫度，並能夠視測定條件而有些許變動。可能產生的測定誤差之範圍視測定條件和被檢物質而有些許變動，但咸認係例如於±2℃之範圍，或者於±1℃之範圍。亦即，若為相同之結晶，則「吸熱譜峰」係在±2℃、或在±1℃之範圍內為一致。
在本說明書中，藉由紅外線吸收頻譜測定所進行的分析，係例如可依據記載於日本藥典(第十八次修訂版)之「紅外線吸收頻譜測定法」等常用方法來進行。又，觀察到吸收之波數和強度會因為測定條件等而有些許變動。有關吸收帶(cm-1)，可能產生的測定誤差之範圍咸認通常係±0.5%之範圍、或者±5cm-1之範圍。此時，若為相同之結晶形，則吸收帶(cm-1)係在±0.5%之範圍、或者±5cm-1之範圍內為一致。
其次，就本說明書中之化合物(I)的結晶，說明其詳細內容。化合物(I)之結晶存在2種形式，在本說明書係稱為A型及C型。
A型係化合物(I)之一種結晶，為熱穩定性，在一定之溫度以下看不到結晶的轉變，係穩定的結晶。A型係白色固體，為非吸濕性，體密度高，且從懸浮液過濾取得等的操作係特別容易進行。
因為具有以上之性質，故A型係化合物(I)之較佳結晶的一種。
C型係化合物(I)之一種結晶，且為熱穩定性，看不到結晶的轉變，係穩定的結晶。C型為白色固體，且為非吸濕性，過濾等的操作係容易進行。
因為具有以上之性質，故C型係化合物(I)之較佳結晶的一種。
如上所述，A型與C型係具有作為醫藥品之原料藥的優良特性。
一般而言，體密度高的原料藥係飛濺性低，且在調製醫藥組成物時能夠對於步驟之簡略化和省空間化有所助益，故為較佳。因此，上述之A型係體密度高且特別容易操作，故作為醫藥品之原料藥係特佳的結晶。而且，在經口製劑之情形下，體密度高的結晶特別適於製劑之小型化。
A型係可藉由上述本發明之製造方法進行製造。又，藉由應用本發明之製造方法，可以工業規模來製造高純度之A型。
其次，說明本發明之一實施態樣的上述[01]至[13]所例示的本發明之化合物(I)的結晶、及上述[04a]至[13b]所例示的本發明之高純度的化合物(I)(以下，僅記載為「本發明之化合物(I)」時，此等化合物全部包含在內)之製造方法(以下，亦僅稱為「本發明之製造方法」)。
本發明之化合物(I)係藉由經由上述[14]至[17]等所記載的各步驟來製造。藉由應用本發明之製造方法，可以高純度獲得本發明之化合物(例如，A型之結晶)。又，本發明之製造方法可以工業規模進行應用。
以下，針對各步驟說明其詳細內容。
在本發明之一實施態樣中，本發明之製造方法係包含下述步驟；
步驟D：使用化合物(I)、及包含2-丙醇之溶劑，調製化合物(I)之懸浮液，並攪拌，然後進行過濾之步驟。
在本說明書中，所謂的「懸浮液」係指在液體中存在固體粒子之分散系。在步驟D中所謂的「化合物(I)之懸浮液」，係指在至少包含2-丙醇之溶劑中分散有化合物(I)之液體。
在本步驟所使用的化合物(I)並無限定，例如可使用經分離之化合物(I)，又，亦可直接使用在前步驟所得到的化合物(I)之溶液、濃縮液、懸浮液或萃取液等。
上述之「至少包含2-丙醇之溶劑」之例係可列舉：僅包含2-丙醇之溶劑、2-丙醇與1種以上之其他有機溶劑之混合溶劑、2-丙醇與水之混合溶劑、或2-丙醇及1種以上之其他有機溶劑以及水之混合溶劑。
在步驟D中，較佳的溶劑係僅包含2-丙醇之溶劑、2-丙醇與乙酸乙酯之混合溶劑、2-丙醇與水之混合溶劑、或2-丙醇及乙酸乙酯以及水之混合溶劑。更佳的溶劑係2-丙醇與水之混合溶劑、或2-丙醇及乙酸乙酯以及水之混合 溶劑。特佳的溶劑係2-丙醇與水之混合溶劑。又，在本說明書中，亦將2-丙醇與水之混合溶劑稱為「IPA水混合溶劑」。
在上述之「至少包含2-丙醇之溶劑」中，使用2-丙醇與其他溶劑的混合溶劑之情形下，「2-丙醇之濃度」係指相對於步驟D之懸浮液之溶劑的2-丙醇之濃度，該濃度雖無特別限定，惟較佳係20vol%至45vol%，更佳係30vol%至45vol%，特佳係30vol%至40vol%。
在本發明之一實施態樣中，在步驟D所使用的溶劑係以20vol%至45vol%之IPA水混合溶劑為較佳，更佳係30vol%至45vol%之IPA水混合溶劑，特佳係30vol%至40vol%之IPA水混合溶劑。
在步驟D中，所使用的溶劑之容量並無特別限定，惟相對於使用來作為原料之化合物(I)的重量(kg)，例如可使用2倍至50倍之容量(L)的溶劑。相對於化合物(I)之重量(kg)，較佳的溶劑之容量(L)為5倍至20倍，更佳係10倍至15倍。
在步驟D中，為了獲得化合物(I)之結晶，係將使用了化合物(I)與包含2-丙醇之溶劑的懸浮液進行攪拌。此時，為了獲得化合物(I)之A型，亦可從包含化合物(I)之2-丙醇的溶液使化合物(I)析出。
此時之溫度並無特別限定，惟較佳的獲得結晶之溫度係-10℃以上、20℃以下，更佳的溫度係-10℃以上、15℃以下，特佳的溫度係-10℃以上、10℃以下，再更佳的溫度係-5℃以上、10℃以下。
從包含化合物(I)之2-丙醇的溶液使化合物(I)析出時之攪拌時間，係指從在溶液中產生化合物(I)之固體粒子後算起(或是在添加化合物(I)的晶種之後)，直到攪拌結束為止之時間。
在步驟D中之攪拌時間在10℃以下時並無特別限定。在20℃以下時，係以3日以內之攪拌時間為較佳，更佳係24小時以下。在高於20℃之溫度時，以2日以內之攪拌時間為較佳，更佳係24小時以下。
在步驟D中，為了獲得化合物(I)之C型，可使包含化合物(I)之甲基第三丁基醚(MTBE)的溶液乾固，獲得化合物(I)之固體後，調製與包含2-丙醇之溶劑的懸浮液，並進行懸浮洗淨。
又，在本發明之另一實施態樣中，本發明之製造方法係包含下述步驟；
步驟B：混合(i)化合物(I)與(ii)溶劑與(iii)PTSA(對-甲苯磺酸)、PTSA之水合物、酞酸、或者酞酸之水合物，使化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽析出，然後進行過濾之步驟；
步驟C：將前述化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽進行中和，並以有機溶劑萃取化合物(I)之步驟；
步驟D’：使用在步驟C所得到的前述化合物(I)與包含2-丙醇之溶劑，調製化合物(I)之懸浮液，並攪拌，然後進行過濾之步驟。
步驟B以後係將在前步驟所得到的化合物(I)進行純化之步驟。
在本說明書中，「高純度之化合物(I)」係指化合物(I)之純度為98.0%以上之化合物(I)，例如以上述[04a]至[13b]所例示的化合物(I)。較佳係指化合物(I)之純度為99.0%以上的化合物(I)。
在步驟B，化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽會被分離，藉此有效率地去除金屬雜質和著色成分等各種雜質。因此，化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽在化合物(I)之製造步驟中為特別有益的中間體化合物。
在本步驟所製造的化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽係分別具有172±1℃與163±1℃之DSC吸熱譜峰的結晶，且為操作性優異的化合物。
在上述步驟B中之「溶劑」係只要為可溶解化合物(I)即可，但並無特別限定，較佳係乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、環戊基甲基醚、丙酮、或包含此等之混合溶劑，更佳係乙酸異丙酯、四氫呋喃、丙酮、或包含此等之混合溶劑，再更佳係至少包含乙酸異丙酯之溶劑，特佳係乙酸異丙酯。
在步驟B中之「溶劑」的容量並無特別限定，惟相對於化合物(I)之重量(kg)，例如可使用1倍至100倍之容量(L)的溶劑。較佳的溶劑之容量(L)係相對於化合物(I)之重量(kg)為5倍至50倍，更佳係15倍至30倍。
在步驟B中之反應溫度係只要反應會進行即可，並無特別限定，惟例如可為室溫。
在步驟B中之反應時間係只要反應會進行即可，並無特別限定，惟例如在步驟B中之反應時間係可應用1小時至24小時之範圍。
步驟C係使化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽藉由鹼進行中和，藉此使化合物(I)游離，而藉由有機溶劑萃取已游離之化合物(I)之步驟。
為了中和化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽所使用的鹼係只要是可使化合物(I)游離者即可，並無特別限定，惟較佳係無機鹼，特佳係碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
用以萃取已游離之化合物(I)的溶劑，只要是可與水分離，並萃取化合物(I)者即可，並無特別限定。在本發明之一實施態樣中為乙酸乙酯。
藉由將步驟C所得到的化合物(I)(包含其溶液、濃縮液、懸浮液、或萃取液等)使用在後續之步驟D’(依據步驟D)，可獲得高純度之化合物(I)的結晶(例如，A型)。
又，在本說明書中記載為「步驟D」時，只要無特別注釋，即包含依據步驟D之步驟和類似於步驟D之步驟，例如包含步驟D’等。以下同理，步驟B係包含步驟B’等。
又，在本發明之另一實施態樣中，本發明之製造方法係包含下述步驟；
步驟A：使下述式(XIV)所示之化合物(XIV)與下述式(XV)所示之化合物反應，獲得化合物(I)之步驟；
Figure 111132299-A0202-12-0027-26
(式(XIV)中，R1係與前述[16]所載者相同。)：
Figure 111132299-A0202-12-0027-27
(XV)(式(XV)中，X係與前述[16]所載者相同。)；
步驟B’：混合(i)步驟A所得到的前述化合物(I)與(ii)溶劑與(iii)PTSA、PTSA之水合物、酞酸、或者酞酸之水合物，使化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽析出，然後進行過濾之步驟；
步驟C：將前述化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽進行中和，並以有機溶劑萃取化合物(I)之步驟；
步驟D’：使用在步驟C所得到的前述化合物(I)與包含2-丙醇之溶劑，調製化合物(I)之懸浮液，並攪拌，然後進行過濾之步驟。
步驟A之反應係只要使化合物(XIV)與化合物(XV)反應而生成化合物(I)即可，並無特別限定。本發明之典型的實施態樣係使用金屬觸媒及鹼之交叉偶合反應。在此，在本說明書中僅記載為化合物(XIV)或化合物(XV)時，亦包含其鹽或溶劑合物。
又，使用化合物(II)作為化合物(XIV)時，在步驟A之反應系中，化合物(XIV)之R1係有對應於反應溶劑而轉換成B(OMe)OH、B(OMe)2、B(OEt)OH、B(OEt)2、B(Oi-Pr)OH、B(Oi-Pr)2等，然後進行偶合反應之情形。
在步驟A中之較佳的化合物(XIV)係以下述式所示之化合物(II)、化合物(XIV-1)、化合物(XIV-2)、或化合物(XIV-3)，更佳係化合物(II)或化合物(XIV-1)，再更佳係化合物(II)；
Figure 111132299-A0202-12-0028-28
在此，於本說明書中僅記載為化合物(II)時，亦包含其鹽或溶劑合物。
在步驟A中之較佳的化合物(XV)的式中之X係碘原子、溴原子、或氯原子，更佳的化合物(XV)係以下述式所示之化合物(III)；
Figure 111132299-A0202-12-0029-29
。在此，在本說明書中，僅記載為化合物(III)時，亦包含其鹽或溶劑合物。
在步驟A中使用金屬觸媒時，只要反應會進行即可，其種類並無特別限定。在本發明之一實施態樣中所使用的觸媒之例係可列舉以下者：肆(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、氯化鈀、乙酸鈀、氯化鈀-1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀、雙[二-第三-丁基(4-二甲基胺基苯基)膦]二氯鈀、硝酸鎳六水合物、乙酸鎳四水合物、雙(1,5-環辛二烯)鎳、雙(1,5-環辛二烯)(四甲基對苯醌)鎳及[(四亞甲基二胺)鎳(鄰-甲苯基)氯化物]。
上述之情形中，所使用之金屬觸媒的量只要係反應會進行的量即可，並無特別限定。例如，在本發明之一實施態樣中所使用的金屬觸媒之量，相對於化合物(XV)之物質量，可在0.1%至10%之範圍使用。
在步驟A中使用鹼時，只要反應會進行即可，其種類並無特別限定。在本發明之一實施態樣中所使用的鹼之例係可列舉以下者：磷酸三鉀、鉀六甲基二矽氮烷、三級丁酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鋰及1,8-二氮雜聯環[5.4.0]十一-7-烯。
上述之情形，所使用的鹼之量只要係反應會進行之量即可，並無特別限定。例如，在本發明之一實施態樣中所使用的鹼之量，相對於化合物(XV)之物質量，可在1.1當量至4當量之範圍使用。
在步驟A中，為了使反應順利地進行，可使添加物共存。在本發明之一實施態樣中所使用的添加物之例係可列舉：三苯基膦、三(對-甲苯基)膦、三(間-甲苯基)膦、參(4-甲氧基苯基)膦、參(4-氟苯基)膦、參(4-三氟甲基苯基)膦等膦配位基。
上述情形中，所使用的添加物之量只要係反應會進行之量即可，並無特別限定。例如，在本發明之一實施態樣中，所使用的添加物之量相對於上述之金屬觸媒之物質量可在1當量至5當量之範圍使用。
在步驟A中使用溶劑時，只要反應會進行即可，其種類並無特別限定。較佳的溶劑係甲醇、乙醇、2-丙醇等碳數1至4的直鏈及分支鏈醇溶劑，特佳係甲醇。
上述之情形中，所使用的溶劑之容量並無特別限定，相對於化合物(XIV)之重量(kg)，係例如可使用1倍至10倍之容量(L)的溶劑。較佳的溶劑之容量(L)係相對於化合物(XIV)之重量(kg)為2倍至7倍，更佳係2倍至5倍。
在步驟A中之反應溫度，只要反應會進行即可，並無特別限定，例如可在0℃至150℃之範圍應用，較佳的範圍係20℃至110℃，更佳的範圍係50℃至100℃。
在步驟A中之反應時間係只要反應會進行即可，並無特別限定，惟例如，可在1小時至24小時之範圍應用。
將在步驟A所得到的化合物(I)作為原料，依序藉由實施步驟B’(依據步驟B)、步驟C、及步驟D’(依據步驟D)，可得到高純度之本發明的化合物(I)之結晶(例如，A型)。
步驟A至步驟D’為止之各步驟係可不進行分離而連續實施，亦可在任意之步驟中分離生成物。較佳係在步驟B’中，使化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽形成為固體而進行分離。又，較佳係在步驟C中，得到為化合物(I)之有機溶劑的溶液後，不使其分離，形成為濃縮液而供給至其後的步驟(步驟D’)。
藉由依序進行步驟A至步驟D’，可獲得較佳之作為醫藥品之原料藥的化合物(I)之結晶。
其次，說明有關本發明之化合物(I)之純度及雜質。
藉由化合物(I)之製造方法會生成各式各樣的雜質，雜質之含量多。然而，藉由本發明之製造方法所製造的化合物(I)係雜質極少，為高純度，故作為醫藥品之原料藥係具有適當的品質。
又，在本說明書中所謂的「雜質」，係在原料藥或者製劑所含有的物質當中被定義為原料藥或醫藥品添加物之化學物質以外的物質之總稱，並包含金屬雜質、有關物質(related substance)、反應副產物、分解生成物等。
就製造化合物(I)之過程中的雜質而言，可列舉上述之化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(IX)、化合物(X)、化合物(XI)、化合物(XII)及化合物(XIII)。從生成量及去除性之觀點來看，當製造高純度之化合物(I)時，可使用此等雜質來作為指標。惟，本說明書中所謂的「雜質」並不限定於此等化合物。
在本發明之化合物(I)中所含有的上述各雜質之含量，係相對於化合物(I)之含量的各別之雜質的比例為0.5%以下。因此，在使用了本發明之化合物(I)的醫藥組成物中所含有的各雜質之含量，係相對於化合物(I)之含量，各別之 雜質的比例為0.5%以下。又，在本說明書中之化合物(I)的純度及各雜質之含量的百分率(%)只要無特別言明，即指在HPLC中之面積百分率。
在本發明之化合物(I)中所含有的各雜質之總含量，係相對於化合物(I)之含量為2.0%以下。因此，在使用本發明之化合物(I)的醫藥組成物中所含有的各雜質之總含量，係相對於化合物(I)之含量為2.0%以下。
本發明之化合物(I)的實施態樣之一係相對於化合物(I)之含量的化合物(IV)、化合物(X)、及化合物(XI)之含量分別為0.5%以下，且化合物(I)之純度為98.0%以上之化合物(I)。因此，使用本發明之化合物(I)的醫藥組成物之實施態樣之一為：相對於化合物(I)之含量的化合物(IV)、化合物(X)、及化合物(XI)之含量分別為0.5%以下，且化合物(I)之純度為98.0%以上之包含化合物(I)的醫藥組成物。
本發明之化合物(I)的實施態樣之一係相對於化合物(I)之含量，化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(IX)、化合物(X)、化合物(XI)、化合物(XII)、及化合物(XIII)之含量分別為0.5%以下，且化合物(I)之純度為98.0%以上之化合物(I)。因此，使用本發明之化合物(I)的醫藥組成物之實施態樣之一為：相對於化合物(I)之含量，化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(IX)、化合物(X)、化合物(XI)、化合物(XII)、及化合物(XIII)之含量分別為0.5%以下，且化合物(I)之純度為98.0%以上之包含化合物(I)的醫藥組成物。
在上述所示之本發明之化合物(I)[包含化合物(I)之結晶]中可含有的屬於雜質之化合物(IV)至化合物(XIII)當中，就作為製造高純度之化合物(I)方面的指標而言，化合物(IV)、化合物(X)及化合物(XI)係為特別有用的化合物。
以下，詳述各雜質。
<化合物(IV)>
在後述之實施例1的工序(Step)3中，可獲得化合物(I)之苯甲基位經氧化的化合物(IV)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.50(3H,d,J=6.4Hz),3.83(3H,s),4.90(1H,q,J=6.4Hz),6.88(1H,d,J=5.8Hz),7.02-7.08(2H,m),7.09(1H,dd,J=4.9,7.3Hz),7.33-7.42(2H,m),7.68(1H,dd,J=2.0,7.4Hz),8.19(1H,dd,J=1.9,5.0Hz),8.45(1H,s),8.51(1H,d,J=5.7Hz).
<化合物(VII)>
在後述之實施例1的一連串之反應中，可藉由以2-乙基酚取代化合物(XVI)來進行反應而獲得化合物(VII)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.08(3H,t,J=7.6Hz),2.52(2H,q,J=7.6Hz),3.86(3H,s),6.90(1H,d,J=5.7Hz),7.01(1H,dd,J=1.4,7.9Hz),7.05(1H,dd,J=5.0,7.3Hz),7.12(1H,ddd,J=1.4,7.4,7.4Hz),7.20(1H,ddd,J=1.9,7.6,7.7Hz),7.23-7.29(1H,m),7.66(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.16(1H,dd,J=1.9,5.0Hz),8.47(1H,s),8.52(1H,d,J=5.7Hz).
<化合物(X)>
在後述之實施例1的步驟2中，係可藉由使化合物(XVIII)之苯甲基位與異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物反應後之副產物直接經過步驟3而獲得化合物(X)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.76(3H,d,J=6.7Hz),0.91(3H,d,J=6.7Hz),1.22(3H,d,J=7.0Hz),1.74(1H,dq,J=6.8,13.7Hz),2.43(1H,dq,J=7.2,13.7Hz),3.83(3H,s),6.88(1H,d,J=5.7Hz),6.94-7.03(2H,m),7.08(1H,dd,J=5.0,7.3 Hz),7.11-7.17(2H,m),7.67(1H,dd,J=2.0,7.3Hz),8.21(1H,dd,J=2.0,5.0Hz),8.46(1H,s),8.51(1H,d,J=5.8Hz).
<化合物(XI)>
在後述之實施例1的步驟2中，係可藉由使化合物(XVIII)之6位與異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物反應後之副產物直接經過步驟3而獲得化合物(XI)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22(6H,d,J=6.9Hz),1.22(3H,t,J=7.6Hz),2.62(2H,q,J=7.6Hz),2.93(1H,hept,J=6.9Hz),3.78(3H,s),6.85(1H,d,J=5.7Hz),6.93-7.02(3H,m),7.07-7.16(2H,m),7.59(1H,d,J=7.5Hz),8.43(1H,s),8.47(1H,d,J=5.8Hz).
<化合物(XIII)>
化合物(XIII)為後述之實施例1的步驟3中之副產物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23(6H,t,J=7.6Hz),2.63(4H,q,J=7.6Hz),6.92-7.01(4H,m),7.07(2H,dd,J=4.9,7.4Hz),7.12-7.20(4H,m),7.79(2H,dd,J=2.0,7.4Hz),8.18(2H,dd,J=1.9,4.9Hz).
本發明係包含使用本發明之化合物(I)[包括化合物(I)之結晶和高純度之化合物(I)]來作為有效成分之醫藥組成物(以下，亦稱為「本發明之醫藥組成物」)。又，本發明係亦包含使用本發明之化合物(I)作為原料之醫藥組成物的製造方法(以下，亦稱為「本發明之醫藥組成物的製造方法」)。
以下，說明本發明之醫藥組成物與該醫藥組成物之製造方法。
本發明之醫藥組成物係包含本發明之化合物(I)(包括其結晶)與藥學上可容許之載體。藥學上可容許之載體係可列舉液體或固體之製劑方面的載體，例如賦形劑、結合劑、稀釋劑、增量劑、崩解劑、穩定劑、保存劑、緩衝劑、 乳化劑、芳香劑、著色劑、甜味劑、黏稠劑、矯味劑、助溶解劑、滲透增強劑(permeation enhancer)、其他添加劑。
藥學上可容許之載體之例係可列舉：乙醇、異丙醇等揮發性成分；辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、辛酸及癸酸之三甘油酯混合物、辛酸、癸酸及月桂酸之三甘油酯混合物、三(辛酸/癸酸)甘油酯等中鏈脂肪酸三甘油酯；乳酸甲酯、乳酸乙酯、乳酸正丙酯、乳酸正丁酯等滲透增強劑等。
本發明之醫藥組成物係例如：錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠)、散劑、顆粒劑、膠囊劑、經口液劑、注射劑、栓劑、緩釋劑、乳液劑、擦劑(liniment)、軟膏劑、貼附劑、懸浮劑、乳劑、經皮吸收劑、外用液劑、乳霜劑或氣溶膠劑等製劑。
又，亦可依需要而含有其他有效成分。
本發明之醫藥組成物係以局部投予為較佳。本發明之局部投予用的醫藥組成物並無特別限定，惟例如可選自由液劑、乳液劑、軟膏劑、乳霜劑、凝膠劑、貼附劑(例如貼敷劑、泥罨劑)、指甲油劑等所組成群組。此等製劑的基劑若為水溶性基劑、油性基劑或乳劑性基劑等藥學上可容許者，即無特別限制。又，在上述製劑中有效成分可為懸浮狀態。
本發明之醫藥組成物並無特別限定，惟較佳係外用塗佈製劑。
本發明之醫藥組成物並無特別限定，惟較佳係使用於真菌病之處置(治療或預防)，更佳係使用於表淺性真菌病之處置，再更佳係使用於甲癬症之處置。
本發明之醫藥組成物係經口性或非經口性地投予於哺乳類動物(例如人類、猿猴、牛、馬、豬、狗、貓、兔、天竺鼠、大鼠、小鼠等)。
將本發明之醫藥組成物作為外用塗佈製劑而投予於皮膚及指甲時，屬於有效成分之本發明的化合物(I)之含量係例如為0.01w/w%至30w/w%，較佳係1w/w%至30w/w%，更佳係1w/w%至15w/w%。又，屬於有效成分之本發明的化合物(I)通常就1日量而言，只要在約1μg/cm2至約100000μg/cm2之範圍進行投予即可，較佳係在約10μg/cm2至約10000μg/cm2之範圍進行投予，可1日投予1次以上。
其次，說明有關本發明之醫藥組成物的製造方法。
本發明之醫藥組成物的製造方法係包含混合本發明之化合物(I)與藥學上可容許之載體。混合步驟係可藉由發明所屬技術領域之常用方法來進行。
在本發明之一實施態樣中，本發明之醫藥組成物為外用塗佈製劑。例如，其製造方法係包含混合本發明之化合物(I)之結晶、揮發性成分、中鏈脂肪酸三甘油酯及乳酸乙酯。各成分之混合順序並無特別限定。
在本發明之一實施態樣中，在本發明之醫藥組成物的製造方法所使用的化合物(I)之結晶係以A型為較佳，以高純度之A型為特佳。
在上述之本發明之醫藥組成物的製造方法中，使用作為原料之本發明的化合物(I)(包含其結晶)之量只要為可製造上述之本發明的醫藥組成物之量即可，並無特別限定，惟以可製造下述之醫藥組成物的量為較佳。
本發明之醫藥組成物係化合物(I)之含量為1w/w%至30w/w%，更佳係1w/w%至15w/w%，再更佳係5w/w%至15w/w%，特佳係8w/w%至12w/w%。
本發明之醫藥組成物係化合物(I)之含量為1w/w%至12w/w%，特佳係2w/w%至12w/w%。
在上述實施態樣中所謂的「揮發性成分」，若為將藥劑塗佈在人類的指甲上之後，在常溫下會迅速地揮發者即無特別限定，惟較佳為有作為外用劑而於臨床上使用之先例，且於工業上容易取得、無臭/無刺激性者。較佳係乙醇、異丙醇等碳數1至4之直鏈或分支鏈的低級烷基醇，更佳係乙醇。
使用乙醇作為「揮發性成分」時，係以無水乙醇為更佳。
「揮發性成分」之含量若為使本發明之化合物(I)(包含其結晶)及其他添加劑溶解者即可，並無特別限定，惟以35w/w%至85w/w%為較佳，更佳係35w/w%至65w/w%，特佳係45w/w%至65w/w%。
在本發明之另一態樣中，「揮發性成分」之含量較佳係35w/w%至75w/w%，特佳係45w/w%至75w/w%。
在上述實施態樣中所謂的「中鏈脂肪酸三甘油酯」係指在1分子之甘油經酯鍵鍵結有3分子之脂肪酸的非揮發性成分，且脂肪酸為碳數6至14之飽和脂肪酸者。脂肪酸之較佳的碳數為8至12，例如可選擇辛酸、癸酸、月桂酸等。例如，可使用MIGLYOL(註冊商標)810及812等。
特佳的「中鏈脂肪酸三甘油酯」係三(辛酸/癸酸)甘油酯。
中鏈脂肪酸三甘油酯之含量並無特別限定，惟以1w/w%至30w/w%為較佳，更佳係5w/w%至22w/w%，再更佳係10w/w%至22w/w%。特佳的含量係18w/w%至22w/w%，最適合的含量為約20w/w%。
在上述實施態樣中所謂的「乳酸乙酯(ethyl lactate)」係乳酸之乙基酯(lactic acid ethyl ester)。乳酸係可列舉L-乳酸、D-乳酸或DL-乳酸。較佳的乳酸乙酯係DL-乳酸之乙基酯。
乳酸乙酯之含量係以1w/w%至30w/w%為較佳，更佳係5w/w%至22w/w%，再更佳係10w/w%至22w/w%。特佳係18w/w%至22w/w%，最適合的含量為約20w/w%。
在上述實施態樣中，若為可確保製劑之穩定性者，即可包含乙二胺四乙酸鈉水合物和水。例如，可包含約0.00025w/w%之量的乙二胺四乙酸鈉水合物和約1w/w%之量之水。
[實施例]
以下，係列舉實施例以更具體地說明本發明，但本發明係不受此等實施例所限定者。
在本說明書中之各結晶形的以粉末X射線繞射所得到的特性繞射角、以DSC測定所得到的特性吸熱譜峰、及以IR測定所得到的特性吸收帶係有因測定條件而變動之情形。因此，在本說明書中之各結晶形的測定值方面可能產生誤差。
實施例1<化合物(I)之A型的製造方法(1)>
依據下述反應流程(scheme)，製造化合物(I)。
Figure 111132299-A0202-12-0039-30
工序(Step)1
混合3-溴-2-氯吡啶(XVII)(110.11g、572.21mmol)、4-乙基酚(XVI)(104.85g、858.30mmol)、二甲基亞碸(572mL)及氫氧化鉀(44.92g、800.58mmol)，在氮氣流通下，在約90℃下攪拌3小時。冷卻至30℃，使1mol/L氫氧化鈉溶液[將氫氧化鈉(22.94g、573.5mmol)溶解於水(572mL)中]及正庚烷(572mL)並攪拌30分鐘。分取有機層，以水(2次)及氯化鈉溶液依序進行洗淨，加入硫酸鎂，並攪拌1小時。過濾不溶物及硫酸鎂，以正庚烷(22mL)進行洗淨，得到為淺黃色之正庚烷溶液的化合物(XVIII)(含量：148.72g、產率：93%、化學純度：97.72%)。
步驟2
在反應容器內進行減壓，並以氮氣體取代後，加入異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物四氫呋喃溶液(1.3mol/L、800mL、1040mmol)，在氮氣流通下，在10℃下攪拌溶液。在另一容器中調製化合物(XVIII)之正庚烷溶液(含量：144.53g、519.63mmol)，並在15±5℃下耗時20分鐘滴入至前述反應容器。以正庚烷(29mL)洗淨容器，在反應液中加入洗淨液之後，在約15℃下將反應液攪拌1小時45分鐘。 將反應液冷卻至0℃之後，以反應液之溫度不超過5℃之方式，耗時1小時40分鐘滴入硼酸三甲酯(81mL、724.95mmol)。以正庚烷(14mL)洗淨容器，在反應液中加入洗淨液，並將反應液在5℃下攪拌30分鐘。在約2mol/L鹽酸(378mL)中，以不超過30℃之方式耗時30分鐘滴入反應液。以四氫呋喃(145mL)及約2mol/L鹽酸(200mL)洗淨容器，在反應液中加入洗淨液，將反應液在10℃至30℃下攪拌10分鐘。分取有機層，以氯化鈉水溶液洗淨。使所得到的有機層經減壓濃縮至液量成為約600mL。加入甲醇(72mL)，減壓濃縮有機層直到液量成為約180mL為止。再度加入甲醇(137mL)，減壓濃縮有機層直到液量成為約180mL為止。在所得到的濃縮液中加入甲醇(145mL)，獲得為黃色之甲醇溶液的化合物(II)(含量：116.68g、產率：92%、化學純度：96.17%)。
步驟3
在化合物(II)之甲醇溶液(含量：116.01g、477.27mmol)中加入3-溴-4-甲氧基吡啶(III)(94.29g、501.49mmol)及甲醇(190mL)，冷卻至5℃以下。以反應液之溫度不超過25℃之方式加入氫氧化鉀(40.19g、716.27mmol)後，在反應容器內進行減壓脫氣並以氮氣取代。在25℃下加入三苯基膦(6.27g、23.90mmol)及乙酸鈀(2.14g、9.53mmol)，在氮氣流通下，將反應液在65℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至40℃以下，加入2.0mol/L氫氧化鈉溶液[使氫氧化鈉(46.42g、1.16mol)溶解於水(534mL)中]，並將液量減壓濃縮至成為約500mL為止。在所得到的濃縮液中加入經冰冷的乙酸異丙酯(464mL)並稀釋。加入水(290mL)及乙酸異丙酯(696mL)，將混合物在20℃以下攪拌30分鐘之後，分取有機層。在有機層中加入活性碳(11.64g)及乙酸異丙酯(116mL)，在約20℃下攪拌1小時後，通過矽藻土(celite)而去除活性碳，並以乙酸異丙酯(464mL)進行洗淨。在有機層中加 入N-乙醯基-L-半胱胺酸(3g)，在約50℃下攪拌有機層約1小時之後，加入碳酸氫鉀水溶液。將混合物在50℃下攪拌約1小時，分取有機層。進一步重複上述之操作2次之後，在有機層中加入碳酸氫鉀溶液[使碳酸氫鉀(12g)溶解於水(568mL)中]，在30℃下攪拌1小時。分取有機層，獲得為淺黃色之乙酸異丙酯溶液的粗化合物(I)(含量：132.68g、產率：91%、化學純度：93.97%)。
步驟4
以乙酸異丙酯(1063mL)稀釋粗化合物(I)之乙酸異丙酯溶液(含量：130.00g、424.34mmol)，在氮氣氣流下，在25℃下攪拌。加入對-甲苯磺酸單水合物(84.80g、445.80mmol)，攪拌反應液10分鐘之後，添加化合物(XIX)之晶種(0.13g)，並在25℃下攪拌4小時。濾取固體，以乙酸異丙酯(650mL)洗淨。對所得到的固體加入乙酸異丙酯(1300mL)，並將混合物在25℃下攪拌2小時。濾取固體，以乙酸異丙酯(650mL)洗淨後，在40℃下減壓乾燥18小時，獲得為白色粉末之化合物(XIX)[產量：195.38g、產率：96%、化學純度：99.41%(經排除對甲苯磺酸後之譜峰的數值)]的結晶。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24(3H,t,J=7.6Hz),2.34(3H,s),2.65(2H,q,J=7.6Hz),4.07(3H,s),6.92-7.01(2H,m),7.10(1H,dd,J=5.0,7.4Hz),7.14-7.24(4H,m),7.51(1H,d,J=6.9Hz),7.68(1H,dd,J=1.9,7.4Hz),7.79-7.86(2H,m),8.25(1H,dd,J=1.9,5.0Hz),8.67(1H,d,J=1.1Hz),8.98(1H,dd,J=1.2,6.8Hz).
步驟5
混合化合物(XIX)(175.00g、365.68mmol)及乙酸乙酯(1225mL)，在約20℃下攪拌。加入碳酸氫鉀溶液[使碳酸氫鉀(40.27g)溶解於水(525mL)中]，將混合物攪拌30分鐘，分取有機層。以水(525mL)洗淨有機層，在所得到的有機層中 加入活性碳(11.26g)及乙酸乙酯(88mL)，在約20℃下攪拌約1小時。通過矽藻土而去除活性碳，並以乙酸乙酯(200mL、150mL)洗淨2次之後，將有機層減壓濃縮直到液量成為約180mL為止。加入2-丙醇(175mL)，將有機層進行減壓濃縮直到液量成為約180mL為止。再度加入2-丙醇(175mL)，減壓濃縮有機層至液量成為約180mL為止。加入2-丙醇(123mL)，獲得化合物(I)之濃縮液(含量：108.29g(LC定量值))。在化合物(I)之濃縮液中加入2-丙醇(183mL)及水(650mL)，冷卻至5℃為止。加入化合物(I)之晶種(A型：0.11g)，在約0℃下攪拌混合物，確認結晶析出之後，攪拌1小時。以耗時約3小時而滴入水(120mL)之後，再將混合物攪拌3小時。濾取析出物，以經冰冷之2-丙醇溶液[由2-丙醇(63mL)及水(112mL)調製]洗淨後，在40℃下減壓乾燥25小時，獲得白色粉末(A型)之化合物(I)的結晶(產量：100.98g、產率：90%、化學純度：99.71%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23(3H,t,J=7.6Hz),2.64(2H,q,J=7.6Hz),3.84(3H,s),6.88(1H,d,J=5.7Hz),6.95-7.04(2H,m),7.07(1H,dd,J=5.0,7.3Hz),7.14-7.23(2H,m),7.67(1H,dd,J=1.9,7.3Hz),8.19(1H,dd,J=1.9,4.9Hz),8.46(1H,s),8.51(1H,d,J=5.8Hz).
實施例2<化合物(I)之A型的另一製造方法(2)>
混合化合物(XIX)(7.82g、16.34mmol)、碳酸氫鉀(1.80g、17.98mmol)、乙酸乙酯(55mL)及水(24mL)，在約25℃下攪拌30分鐘，分取有機層。以水(24mL)洗淨有機層，在所得到的有機層加入活性碳(0.5g)，在約25℃下攪拌2小時。通過矽藻土而去除活性碳，並以乙酸乙酯(15mL)洗淨之後，將有機層減壓濃縮。將濃縮物溶解於2-丙醇(5mL)中，冷卻至5℃以下並加入正庚烷(45mL)，在5℃以下攪拌約3小時。濾取析出物，以正庚烷(10mL)洗淨後，在40℃下減壓乾燥 約25小時，獲得為白色粉末(A型)之化合物(I)的結晶(產量：4.09g、產率：81.9%、化學純度：99.56%)。
實施例3<化合物(I)之A型的另一製造方法(3)>
依據下述反應流程來取代實施例1之步驟4及步驟5，而製造化合物(I)。
Figure 111132299-A0202-12-0043-31
步驟4’
以乙酸異丙酯(50mL)稀釋在實施例1之步驟3所得到的粗化合物(I)的乙酸異丙酯溶液(化合物(I)含量：6.82g、22.26mmol)，在25℃下攪拌。加入酞酸(3.93g、23.66mmol)，在25℃下攪拌混合物6小時30分鐘。濾取固體，以乙酸異丙酯(20mL)洗淨後，在40℃下減壓乾燥約17小時，獲得為白色粉末之化合物(I)的酞酸鹽(XX)之結晶[產量：10.13g、產率：96.3%、化學純度：98.53%(經排除酞酸之譜峰的數值)]。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.18(3H,t,J=7.5Hz),2.59(2H,q,J=7.6Hz),3.85(3H,s),6.92-7.00(2H,m),7.21(4H,dd,J=5.0,7.2Hz),7.58(2H,dd,J=3.3,5.7Hz),7.71(2H,dd,J=3.3,5.7Hz),7.82(1H,dd,J=1.9,7.4Hz),8.13(1H,dd,J=2.0,5.0Hz),8.45(1H,s),8.52(1H,d,J=5.8Hz),13.49(2H,s).
步驟5’
混合化合物(XX)(7.83g、16.57mmol)、碳酸氫鉀(3.67g、36.66mmol)、乙酸乙酯(55mL)及水(50mL)，在約25℃下攪拌30分鐘，濾取有機層。以水(25mL) 洗淨有機層，在所得到的有機層中加入活性碳(0.5g)，在約25℃下攪拌1小時。通過矽藻土而去除活性碳，並以乙酸乙酯(15mL)洗淨有機層。減壓濃縮有機層，以2-丙醇(8mL)稀釋，獲得化合物(I)之溶液(化合物(I)含量：5.03g(LC定量值))。在化合物(I)之溶液中加入2-丙醇(11.4mL)及水(30.2mL)，在0℃下攪拌。加入化合物(I)之晶種(A型：5mg)，在約0℃下攪拌混合物1小時。以3小時滴入水(5.58mL)之後，攪拌混合物約3小時。濾取析出物，以經冰冷之2-丙醇溶液[由2-丙醇(2.8mL)及水(5.0mL)調製]洗淨後，在40℃下減壓乾燥16小時，獲得為白色固體(A型)之化合物(I)的結晶(產量：4.57g、產率：90.0%、化學純度：99.44%)。
實施例4<化合物(I)之A型的另一製造方法(4)>
依據下述反應流程，製造化合物(I)。
Figure 111132299-A0202-12-0044-32
步驟1
使化合物(II)(15.00g、61.69mmol)及3-溴-4-甲氧基吡啶(III)(12.19g、64.30mmol)溶解於2-丙醇(150mL)中，在20℃下於氮氣氣流下攪拌30分鐘。加入磷酸三鉀(39.33g、185.28mmol)、三(對-甲苯基)膦(1.88g、6.19mmol)及硝酸鎳六水合物(0.91g、3.12mmol)並昇溫至70℃，將反應液攪拌3小時。將反應液冷卻至20℃，加入水(75mL)並在25℃下攪拌10分鐘之後，分取有機層。減壓濃縮有機層，加入乙酸異丙酯(150mL)及氨水[由28%氨水(5mL)及水(70mL)調製]， 在25℃下將混合物攪拌10分鐘之後，分取有機層。進一步在有機層中加入氨水[由28%氨水(5mL)及水(70mL)調製]並在25℃下攪拌10分鐘之後，分取有機層。在有機層中加入水(75mL)並在25℃下攪拌10分鐘之後，分取有機層。在有機層中加入活性碳(1.51g)，在25℃下將有機層攪拌1小時之後，通過矽藻土而去除活性碳，並以乙酸乙酯(50mL)進行洗淨，得為淺黃色之乙酸異丙酯溶液之粗化合物(I)(化合物(I)之含量：14.54g、產率：77%、化學純度：83.59%)。
步驟2
以乙酸異丙酯(40mL)稀釋粗化合物(I)之乙酸異丙酯溶液(化合物(I)之含量：7.08g、23.11mmol)，加入對-甲苯磺酸單水合物(4.61g、24.23mmol)，並在25℃下攪拌約4小時。濾取固體，以乙酸異丙酯(30mL)洗淨。對所得到的固體加入乙酸異丙酯(70mL)，在25℃下將混合物攪拌2小時。濾取固體，以乙酸異丙酯(30mL)洗淨後，在40℃下減壓乾燥15小時，獲得為白色粉末之化合物(XIX)的結晶[產量：10.96g、產率：99.1%、化學純度：98.77%(經排除對-甲苯磺酸之譜峰的數值)]。
步驟3
混合化合物(XIX)(7.85g、16.40mmol)、碳酸氫鉀(1.82g、18.18mmol)、乙酸乙酯(55mL)及水(25mL)，在約25℃攪拌30分鐘，分取有機層。以水(25mL)洗淨有機層，在所得到的有機層加入活性碳(0.5g)，在約25℃下攪拌1小時。通過矽藻土而去除活性碳，並以乙酸乙酯(15mL)洗淨。減壓濃縮有機層，獲得化合物(I)之濃縮液(化合物(I)之含量：4.88g)。在化合物(I)之濃縮液中加入2-丙醇(11.3mL)及水(29mL)，在0℃下攪拌混合物。加入化合物(I)之晶種(A型：5.3mg)，在約0℃下將混合物攪拌1小時。耗時3小時滴入水(5.42mL)之後，攪拌2小 時。濾取析出物，以經冰冷之2-丙醇溶液[由2-丙醇(2.8mL)及水(5.0mL)調製]洗淨後，在40℃下減壓乾燥16.5小時，獲得白色固體(A型)之化合物(I)的結晶(產量：4.13g、產率：82.1%、化學純度：99.48%)。
實施例5<化合物(I)之A型的另一製造方法(5)>
使用粗化合物(I)，進行下述步驟2’及步驟3’來取代實施例4之步驟2及步驟3，藉此製造化合物(I)。
Figure 111132299-A0202-12-0046-33
步驟2’
以乙酸異丙酯(43mL)稀釋在實施例4之步驟1所得到的粗化合物(I)之乙酸異丙酯溶液(化合物(I)含量：7.44g、24.29mmol)，並在25℃下攪拌。加入酞酸(4.22g、25.40mmol)，在25℃下將混合物攪拌6小時。濾取固體，以乙酸異丙酯(30mL)洗淨。對所得到的固體加入乙酸異丙酯(70mL)，在25℃下將混合物攪拌2小時。濾取固體，以乙酸異丙酯(30mL)洗淨後，在40℃下減壓乾燥10小時，獲得為白色粉末之化合物(I)的酞酸鹽(XX)之結晶[產量：9.91g、產率：86.4%、化學純度：98.64%(經排除酞酸之譜峰的數值)]。
步驟3’
混合化合物(XX)(7.85g、16.61mmol)、碳酸氫鉀(3.68g、36.76mmol)、乙酸乙酯(55mL)及水(50mL)，在約25℃下攪拌30分鐘，分取有機層。以水(25mL)洗淨有機層，在所得到的有機層加入活性碳(0.5g)並在約25℃下攪拌1小時。通 過矽藻土而去除活性碳，並以乙酸乙酯(15mL)洗淨。減壓濃縮有機層，並以2-丙醇(8mL)稀釋，獲得化合物(I)之溶液(化合物(I)含量：4.81g)。在化合物(I)之溶液中加入2-丙醇(11.1mL)及水(29mL)，在0℃下攪拌混合物。加入化合物(I)之晶種(A型：5.7mg)，在約0℃下將混合物攪拌1小時。耗時3小時滴入水(5.34mL)後，將混合物攪拌2小時。濾取析出物，以經冰冷之2-丙醇溶液[由2-丙醇(2.8mL)及水(5.0mL)調製]洗淨後，在40℃下減壓乾燥17小時，獲得為白色固體(A型)之化合物(I)的結晶(產量：4.25g、產率：83.5%、化學純度：99.48%)。
實施例6<化合物(I)之C型的製造方法(1)>
在化合物(I)(100.09g)中加入MTBE(550mL)，在50℃下溶解。在30℃下將混合物攪拌1小時，加入化合物(I)之晶種(C型：180mg)，再進行攪拌，確認到結晶之析出。為了使MTBE自然蒸發，在30℃下將混合物攪拌112小時。在30℃下將殘留物進行減壓濃縮，並將所得到的濃縮殘留物在40℃下減壓濃縮12小時，獲得為白色固體之化合物(I)。在所得到的化合物(I)中加入33vol% IPA水混合溶劑(1000mL)，在5℃下將混合物攪拌5小時之後，濾取，並將所得到的固體以33vol% IPA水混合溶劑(50mL)洗淨。將所得到的固體在40℃下減壓乾燥12小時，獲得為白色固體(C型)之化合物(I)的結晶(產量：92.62g、產率：93%、化學純度：99.5%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23(3H,t,J=7.6Hz),2.64(2H,q,J=7.6Hz),3.84(3H,s),6.88(1H,d,J=5.7Hz),6.98-7.01(2H,m,),7.07(1H,dd,J=5.0Hz,7.3Hz),7.17-7.20(2H,m),7.67(1H,dd,J=2.0Hz,7.3Hz),8.19(1H,dd,J=2.0Hz,5.0Hz),8.46(1H,s),8.51(1H,d,J=5.8Hz).
參考例<化合物(XIII)之調製>
將化合物(II)之甲醇溶液(含量11.80g、48.546mmol)、化合物(XVIII)(13.51g、48.573mmol)及三苯基膦(0.5121g、1.925mmol)溶解於甲醇(38mL)，減壓脫氣後流通氬氣。加入乙酸鈀(0.219g、0.975mmol)及氫氧化鉀(4.58g、90wt%、81.631mmol)，在70℃下將混合物攪拌1.5小時。加入2mol/L氫氧化鈉溶液(50mL)而停止反應，將反應液進行減壓濃縮。將濃縮殘渣以乙酸乙酯(100mL×2)萃取後，通過矽藻土而去除不溶物，之後，將混合物進行減壓濃縮。將殘渣以矽膠層析法進行純化，獲得12.16g之固體。使所得到的固體懸浮於正己烷(60mL)，在70℃下攪拌1小時之後，置於室溫下一邊自然冷卻3小時一邊攪拌。濾取所得到的結晶，以正己烷(30mL)洗淨後，在40℃下減壓乾燥整夜，獲得為白色結晶之化合物(XIII)(產量：11.06g、產率：57%、化學純度：98.75%)。
試驗例1<A型之純度試驗(有關物質(related substance))>
依以下之條件，使用高速液相層析法(HPLC)，實施在上述之實施例1至5所得到的A型之純度測定。
1)分析條件
檢測器：紫外線吸光光度計(測定波長：273nm)
管柱：Xselect(註冊商標)CSHTM C18(內徑4.6mm、長度150mm、粒徑3.5μm)
管柱溫度：40℃附近之固定溫度
流量：1.0mL/分鐘
注入量：10μL
移動相A：水/三氟乙酸混合液(1000：1)
移動相B：乙腈/三氟乙酸混合液(1000：1)
移動相之送液：以如下述方式改變移動相A及B之混合比而控制濃度梯度。
[表1]
Figure 111132299-A0202-12-0049-34
2)試料溶液之調製
量取各試料約10mg，加入乙酸之甲醇溶液(0.1v/v%)並溶解，正確地作成10mL，作為試料溶液。
在以上述分析方法測定時之化合物(I)與各雜質之保持時間、實施例1至5中之化合物(I)與各雜質之含量係如以下所示(HPLC面積百分率)。
[表2]
Figure 111132299-A0202-12-0050-35
從該結果，可知在本實施例所製造出的化合物(I)係極高純度，具有適合作為醫藥品之原料藥的特性。
試驗例2<A型與C型之粉末X射線繞射圖案解析>
將各試料約0.1g填充於玻璃製試料板。將該試料板安裝於標準試料架，藉由粉末X射線繞射測定裝置(RIGAKU股份有限公司：RINT2200Ultima II/PC)，依下述之條件測定繞射圖案。另外，測定角度標準矽粉末。
[表3]
Figure 111132299-A0202-12-0050-36
圖1係化合物(I)之A型的繞射圖案，圖2係其譜峰表。特性繞射角表示於下表中。
[表4]
Figure 111132299-A0202-12-0051-37
圖3係化合物(I)之C型的繞射圖案，圖4係其譜峰表。特性繞射角表示於下表中。
[表5]
Figure 111132299-A0202-12-0051-38
試驗例3<A型及C型之紅外線吸收頻譜(IR)測定>
根據日本藥典(第十八次修訂版)之紅外線吸收頻譜測定法的溴化鉀錠劑法，分析各試料。
(1)測定試料之調製
將IR用溴化鉀以瑪瑙鉢搗碎作成粉末。量取適當量之已作成粉末的溴化鉀，量取為溴化鉀之約2wt%的試樣，加入於溴化鉀並以瑪瑙鉢搗碎。使用所得混合物製作成溴化鉀錠劑。
(2)測定方法
使用傅立葉轉換紅外線分光光度計(FTIR-8400)，測定化合物(I)之A型、C型、PTSA鹽(化合物(XIX))及酞酸鹽(化合物(XX))之紅外線吸收頻譜(圖5至圖10)。
圖5係化合物(I)之A型的IR圖表，圖6係其譜峰表。特性譜峰表示於下表中。
[表6]
Figure 111132299-A0202-12-0052-39
圖7係化合物(I)之C型的IR圖表，圖8係其譜峰表。特性譜峰表示於下表中。
[表7]
Figure 111132299-A0202-12-0053-40
試驗例4<A型及C型之熱分析(DSC)>
量取適當量的本產品至鋁製自動取樣機用試料容器，調製試料。被驗物質係化合物(I)之A型、C型、PTSA鹽(化合物(XIX))及酞酸鹽(化合物(XX))。使用熱分析系統，在氮氣流(每分鐘50mL或30mL)下，在加熱速度每分鐘2℃、30℃至100℃之範圍測定(圖11至圖14)。使用α-氧化鋁作為基準物質。
將結果之一部分表示於下表中。
[表8]
Figure 111132299-A0202-12-0053-41
從DSC之結果，可知在單組分系統中之穩定形為A型。然而，與C型之吸熱譜峰僅有少許差異，而完全無法預測從溶液使其晶析時(多組分系統)之穩定形為何種。
試驗例5<A型及C型之飽和溶解度>
於某種溶液中，在一定的濃度、溫度下的溶解度低之結晶為熱力學上穩定的結晶形。因此，依據DSC判定出的單組分系統之穩定形可能有與溶液中之穩定形(多組分系統之穩定形)不同的情形。因此，就實施例1製造出的化合物(I)之A型在2-丙醇與水之混合溶劑(IPA水混合溶劑)中是否也是穩定形進行檢討。
(1)在36vol%或40vol%之IPA水混合溶劑約10mL中加入化合物(I)之A型或C型之約1g並使其懸浮，將溫度分別設定為5℃、9℃、14℃、20℃及25℃，攪拌3小時。
(2)經靜置之後，抽取上清液，以離心分離機將旋轉數設定於2000rpm而進行離心分離1分鐘之後，採取上清液(試樣)，測定溶液中之化合物(I)的含量。
(3)從化合物(I)之含量算出在各溫度的飽和溶解度(g/g)*。
*：溶解度(g/g)=含量(mg)/(試樣量(mg)-含量(mg))
對於36vol%之IPA水混合溶劑的各結晶系之飽和溶解度(g/g)
[表9]
Figure 111132299-A0202-12-0054-42
對於40vol%之IPA水混合溶劑的各結晶系之飽和溶解度(g/g)
[表10]
Figure 111132299-A0202-12-0054-43
雖然從DSC之吸熱譜峰完全無法預測於包含溶劑之多組分系統係A型與C型之何者為穩定，但可知在經測定的全部溫度中，對於各IPA水混合溶劑之各結晶形的溶解度係C型低於A型。這顯示在IPA水混合溶劑中係C型為穩定形。因此，預測若是從IPA水混合溶劑之溶液使化合物(I)晶析，係優先得到屬於穩定形之C型，或者，即使在系統中生成A型，也會迅速地轉變為C型。
試驗例6<化合物(I)之結晶的製造中之攪拌溫度及時間的影響>
量取化合物(I)之A型各約1.0g，加入36vol%及40vol%之IPA水混合溶劑各10mL並使其懸浮，加入C型之晶種約1mg。在5℃、10℃、15℃、20℃及25℃下攪拌7日，每24小時採取少量試樣，確認有無轉變為C型。結晶之判定係以DSC進行。DSC之測定條件係與試驗例4相同。
溫度影響之結果(懸浮在36vol%的IPA水混合溶劑時)
[表11]
Figure 111132299-A0202-12-0055-44
溫度影響之結果(懸浮在40vol%的IPA水混合溶劑時)
[表12]
Figure 111132299-A0202-12-0056-45
令人驚訝的是，儘管加入了C型之晶種，在36vol% IPA水混合溶劑中，在25℃下係維持A型至第2日，在20℃下係維持A型至第4日，在15℃、10℃及5℃下係維持A型至第7日。又，在40vol% IPA水混合溶劑中，在25℃下係維持A型至第2日，在20℃下係維持A型至第3日，在15℃下係維持A型至4日，在10℃及5℃下係維持A型至第7日。
雖然認為A型係迅速地轉變為在IPA水混合溶劑中之穩定形的C型，但已釐清在20℃以下(較佳係在15℃以下，更佳係在10℃以下，再更佳係在8℃以下至-5℃以上)之條件中，會抑制從A型轉變為C型，又，無關於溫度，在攪拌時間約1至2日左右之情形下，並不產生從A型成為C型之轉變。
從以上之結果，可知即使在IPA水混合溶劑中生成化合物(I)之A型，若為上述之條件，則不轉移成C型。
試驗例7<體密度及敲緊密度之調查>
使用化合物(I)之A型與C型，而調查體密度及敲緊密度。關於體密度，係將化合物(I)動作輕巧地加入至量筒(100mL)，並於容積到達50mL之時間點測定重量。又，敲緊密度係進行敲緊10次、20次、30次、40次、50次並讀取體積。惟，由於有即使進行敲緊50次還是觀察到體積變動的案例，故敲緊80次、100次及130次而持續進行敲緊至無體積變動除為止。
將結果表示於下表中。
[表13]
Figure 111132299-A0202-12-0057-46
有關體密度，相對於C型為0.105g/mL，A型之體密度係0.320g/mL，而為C型之約3倍。
有關敲緊密度，相對於C型為0.188g/mL，A型之敲緊密度係0.533g/mL，而亦為C型之約3倍。
從以上之結果，可知A型或C型皆為可用於商用製造之結晶，惟相較於C型，A型係體密度及敲緊密度高，而為更適於商用製造之結晶。
實施例7<外用塗佈製劑之製造>
將中鏈脂肪酸三甘油酯(200g)、乳酸乙酯(200g)及無水乙醇(500g)攪拌混合。於其中加入化合物(I)之A型(100g)，並攪拌溶解，而得到外用塗佈製劑(液劑)。
[產業上之可利用性]
本發明之化合物(I)(例如，A型之結晶)係物理化學上穩定且具有適合作為醫藥品之原料藥的特性者。
又，藉由應用於本發明之製造方法，可簡便地且以工業規模來製造高純度之化合物(I)。
本申請案係以在日本提出申請的日本特願2021-139132(申請日：2021年8月27日)作為基礎，且藉由參考其內容而將之全部包含在本說明書中。
Figure 111132299-A0202-11-0002-3

Claims (24)

  1. 一種化合物(I)之結晶，係以式(I)表示者；
    Figure 111132299-A0202-13-0001-47
  2. 如請求項1所述之結晶(A型)，其中，於粉末X射線繞射頻譜中，以2θ所示的繞射角度係在8.8±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、16.6±0.2°及17.5±0.2°具有譜峰。
  3. 如請求項1所述之結晶(C型)，其中，於粉末X射線繞射頻譜中，以2θ所示的繞射角度係在7.5±0.2°、10.3±0.2°、10.8±0.2°、15.5±0.2°及19.8±0.2°具有譜峰。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，以下述式(IV)所示之化合物(IV)之含量為0.5%以下；
    Figure 111132299-A0202-13-0001-48
  5. 如請求項1至4中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，以下述式(V)所示之化合物(V)的含量為0.5%以下；
    Figure 111132299-A0202-13-0002-49
  6. 如請求項1至5中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，以下述式(VI)所示之化合物(VI)的含量為0.5%以下；
    Figure 111132299-A0202-13-0002-50
  7. 如請求項1至6中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，以下述式(VII)所示之化合物(VII)的含量為0.5%以下；
    Figure 111132299-A0202-13-0002-51
  8. 如請求項1至7中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，以下述式(VIII)所示之化合物(VIII)的含量為0.5%以下；
    Figure 111132299-A0202-13-0003-52
  9. 如請求項1至8中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，以下述式(IX)所示之化合物(IX)的含量為0.5%以下；
    Figure 111132299-A0202-13-0003-53
  10. 如請求項1至9中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，以下述式(X)所示之化合物(X)的含量為0.5%以下；
    Figure 111132299-A0202-13-0003-54
  11. 如請求項1至10中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，以下述式(XI)所示之化合物(XI)的含量為0.5%以下；
    Figure 111132299-A0202-13-0004-55
  12. 如請求項1至11中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)之含量，以下述式(XII)所示之化合物(XII)的含量為0.5%以下；
    Figure 111132299-A0202-13-0004-56
  13. 如請求項1至12中任一項所述之結晶，其中，化合物(I)之純度為98.0%以上，且相對於化合物(I)的含量，以下述式(XIII)所示之化合物(XIII)的含量為0.5%以下；
    Figure 111132299-A0202-13-0004-57
  14. 一種請求項1至13中任一項中所記載之化合物(I)的結晶之製造方法，其係包含如下步驟：
    步驟D：使用化合物(I)、及包含2-丙醇之溶劑，調製化合物(I)之懸浮液，並攪拌，然後進行過濾之步驟。
  15. 一種高純度之以式(I)所示之化合物(I)的製造方法，其係包含如下步驟：
    Figure 111132299-A0202-13-0005-58
    步驟B：混合(i)化合物(I)、(ii)溶劑及(iii)對甲苯磺酸(PTSA)、PTSA之水合物、酞酸、或者酞酸之水合物，使化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽析出，然後進行過濾之步驟；
    步驟C：將前述化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽進行中和，並以有機溶劑萃取化合物(I)之步驟；
    步驟D’：使用在步驟C所得到的前述化合物(I)、及包含2-丙醇之溶劑，調製化合物(I)之懸浮液，並攪拌，然後進行過濾之步驟。
  16. 一種以式(I)所示之化合物(I)的製造方法，其係包含如下步驟：
    Figure 111132299-A0202-13-0006-59
    步驟A：使下述式(XIV)所示之化合物(XIV)與下述式(XV)所示之化合物(XV)反應，得到化合物(I)之步驟，
    Figure 111132299-A0202-13-0006-60
    式(XIV)中，R1為B(OH)2、B(OMe)2、B(OEt)2、B(Oi-Pr)2、BF3K、及選自由下列式：
    Figure 111132299-A0202-13-0006-61
    所組成群組中之任一者；畫成將構造式中之線橫切的波浪線係表示各個基與式(XIV)中之吡啶環鍵結的位置；
    Figure 111132299-A0202-13-0007-62
    式(XV)中，X為選自由碘原子、溴原子、氯原子、氟原子、甲烷磺醯基氧基、對-甲苯磺醯基氧基、及三氟甲烷磺醯基氧基所組成群組中之任一者；
    步驟B’：混合(i)步驟A所得到的前述化合物(I)與(ii)溶劑與(iii)PTSA、PTSA之水合物、酞酸、或者酞酸之水合物，使化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽析出，然後進行過濾之步驟；
    步驟C：將前述化合物(I)之PTSA鹽或酞酸鹽進行中和，並以有機溶劑萃取化合物(I)之步驟；
    步驟D’：使用在步驟C所得到的前述化合物(I)、及包含2-丙醇之溶劑，調製化合物(I)之懸浮液，並攪拌，然後進行過濾之步驟。
  17. 一種以式(I)所示之化合物(I)的製造方法，其係包含如下步驟：
    Figure 111132299-A0202-13-0007-63
    步驟A：使下述式(XIV)所示之化合物(XIV)與下述式所示之化合物(XV)反應，得到化合物(I)之步驟，
    Figure 111132299-A0202-13-0008-64
    式(XIV)中，R1係與請求項16所載者相同，
    Figure 111132299-A0202-13-0008-65
    式(XV)中，X係與請求項16所載者相同。
  18. 如請求項14至16中任一項所述之製造方法，其係化合物(I)之製造方法，其中，
    在步驟D(包含步驟D’)之懸浮液的溶劑中之2-丙醇的濃度為20vol%至45vol%，且滿足(a)至(c)之任一者；
    (a)攪拌時間為2日以內；
    (b)攪拌時間為3日以內，且攪拌中之懸浮液的溫度為20℃以下；
    (c)攪拌中之懸浮液的溫度為10℃以下。
  19. 一種以式(I)所示之化合物(I)的PTSA鹽或酞酸鹽；
    Figure 111132299-A0202-13-0008-66
  20. 一種用以治療或預防真菌病、表淺性真菌病、或甲癬之醫藥組成物，其係藉由混合請求項1至13中任一項所述之化合物(I)之結晶、與藥學上可容許之載體而製造者。
  21. 一種真菌病、表淺性真菌病、或甲癬之治療或預防方法，其係包含如下步驟：將藉由混合請求項1至13中任一項所述之化合物(I)之結晶與藥學上可容許之載體所製造出的醫藥組成物投予至包含人類之哺乳類動物之步驟。
  22. 一種請求項1至13中任一項所述之化合物(I)之結晶之用途，其係用以製造真菌病、表淺性真菌病、或甲癬之處置用的醫藥組成物。
  23. 一種醫藥組成物之製造方法，其係包含：混合請求項1至13中任一項所述之化合物(I)之結晶、與藥學上可容許之載體。
  24. 一種用以治療或預防真菌病、表淺性真菌病、或甲癬之醫藥組成物的製造方法，其係包含：混合請求項1至13中任一項所述之化合物(I)之結晶、與藥學上可容許之載體。
TW111132299A 2021-08-27 2022-08-26 ２－（４－乙基苯氧基）－４’－甲氧基－３，３’－聯吡啶的結晶及其製造方法 TW202320764A (zh)

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