CN112094248A - 一种取代苯并噻唑类化合物及其用途 - Google Patents

一种取代苯并噻唑类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，如通式I所示：
Figure DDA0002686574520000011
，各取代基定义见说明书。本发明的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物可以作为RIPK1和RIPK3激酶抑制剂，还可以作为程序性细胞坏死抑制剂，有效地抑制程序性细胞坏死；可以用于制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物，或制备由RIPK1、RIPK3激酶紊乱、过度激活引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤的药物。

Description

一种取代苯并噻唑类化合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种取代苯并噻唑类化合物及其作为程序性细胞坏死抑制剂的应用。
背景技术
程序性细胞坏死是一种由死亡受体介导的、Caspase蛋白水解酶非依赖性的细胞死亡方式，主要由受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1，RIPK1)、受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interacting protein kinase 3，RIPK3)和混合系列蛋白激酶结构域样蛋白(mixed lineage kinase domain like protein，MLKL)调控。
研究表明，程序性细胞坏死的机制是RIPK1和RIPK3形成复合体并激活MLKL，MLKL形成三聚体后定位在细胞膜上并导致细胞膜破裂，内容物流出，诱发细胞周围的炎症反应，并引起许多相关的疾病，例如文献(Cutting edge:RIPK1 Kinase inactive mice areviable and protected from TNF-induced necroptosis in vivo.J Immunol，2014；193(4):1539-1543.)报道了RIPK1介导的坏死与炎症性疾病相关；文献(Two independentpathways of regulated necrosis mediate ischemia-reperfusion injury.Proc NatlAcade Sci USA,2013；110(29):12024-12029.)报道了坏死与缺血再灌注损伤相关；文献(Nec-1protects against nonapoptotic cell death in cisplatin-induced kidneyinjury.Ren Fail,2012；34(3):373-377.)报道了坏死与肾脏疾病相关；文献(A role ofRIP3-mediated macrophage necrosis in atherosclerosis development.Cell Rep,2013；3(1):200-210.)报道了坏死与心血管疾病相关；文献(Absence of receptorinteracting protein kinase 3prevents ethanol-induced liver injury.Hepatology,2013；57(5):1773-17783.)报道了坏死与肝脏疾病相关；文献(RIPK1 and PGAM5 controlleishmania replication through distinct mechanisms.J Immunol,2016；196(12):5056-5063.)报道了坏死与病原微生物感染相关；文献(Key roles of necroptoticfactors in promoting tumor growth.Oncotarget,2016；7(16):22219-22233.)报道了坏死与肿瘤相关；文献(Necroptosis activation in Alzheimer’s disease.Nat Neurosci，2017；20(9):1236-1246.)报道了坏死与阿尔茨海默病相关。
越来越多的证据表明，程序性细胞坏死参与这些疾病的发生与发展过程，表明程序性细胞坏死可以作为多种疾病的潜在治疗靶点，因此，鉴定并发现程序性细胞坏死的抑制剂，对于程序性细胞坏死相关疾病的临床治疗具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种取代苯并噻唑类化合物。
本发明的第二个目的是提供一种所述取代苯并噻唑类化合物作为RIPK1、RIPK3激酶抑制剂的用途。
本发明的第三个目的是提供一种所述取代苯并噻唑类化合物作为程序性细胞坏死抑制剂的用途。
本发明的第四个目的是提供一种所述取代苯并噻唑类化合物在制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物中的用途，或在制备由RIPK1和RIPK3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤的药物中的用途。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面提供了一种取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，如通式I所示：
Figure BDA0002686574500000021
其中，R1、R2、R3各自独立或共同地选自氢、卤素、氨基、硝基、羟基、醛基、氰基、烷基、烯烃基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、酰基、酰胺基、硫代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷基羰基、环烷基氨基羰基、取代或非取代环烷烃基、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基、饱和或不饱和杂环基。
优选的，所述取代苯并噻唑类化合物中，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氰基、-COOR4、羟基、卤素(包括F、Cl、Br、I)、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基、-(CH2)nOH、-CONHR5、-COR6、
Figure BDA0002686574500000022
R4为H、C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)，n为1、2、3、4、5；R5为H、C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)、环丙烷基；R6为C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)；R7为C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)。
更优选的，所述取代苯并噻唑类化合物中，R1选自氢、氰基、-COOR4、羟基、卤素(包括F、Cl、Br、I)、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基、-(CH2)nOH、-CONHR5；R4为H、C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)，n为1、2、3、4、5；R5为H、C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)、环丙烷基；
R2选自氢、氰基、羟基、卤素(包括F、Cl、Br、I)、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基；
R3选自氢、氰基、-COOR4、羟基、卤素(包括F、Cl、Br、I)、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基、-(CH2)nOH、-CONHR5、-COR6、
Figure BDA0002686574500000031
R4为H、C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)，n为1、2、3、4、5；R5为H、C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)、环丙烷基；R6为C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)；R7为C1～C10支链或直链烷基(优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、叔丁基)。
最优选的，所述取代苯并噻唑类化合物为以下的一种：
Figure BDA0002686574500000032
Figure BDA0002686574500000041
Figure BDA0002686574500000051
本发明的第二个方面提供了一种通式I所示的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物作为RIPK1、RIPK3激酶抑制剂的用途。
本发明的第三个方面提供了一种通式I所示的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物作为程序性细胞坏死抑制剂的用途。
本发明的第四个方面提供了一种通式I所示的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物在制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物中的用途，或在制备由RIPK1和RIPK3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤的药物中的用途。
所述炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤是由RIPK1/RIPK3激酶介导，或由程序性细胞坏死引发的疾病。
所述炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病选自：全身炎症综合征、对乙酰氨基酚引起的肝损伤、急性胰腺炎、炎症性肠病、脓毒血症、沙门氏菌感染、李斯特菌感染、牛痘病毒感染、阿尔茨海默病、缺血性心肌病、缺血性脑卒中、动脉粥样硬化。
所述组织损伤包括：肝损伤、肝中毒或肝细胞坏死。
本发明的第五个方面还提供了一种药物组合物，包括通式I所示的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物。
本发明的第六个方面还提供了一种药物制剂，包括通式I所示的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物及药学上可接受的辅料。
所述制剂为散剂、片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂。
所述盐是指化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、乳酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、富马酸或精氨酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯，或其它常规的“前体药物”的形式。化合物具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所述的“化合物的前体”指当用适当的方法服用后，该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成结构式(I)的一种化合物，或化学结构式(I)的一个化合物所组成的盐或溶液。
本发明所述的药物组合物的剂型可以是多种多样的，只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物机体的剂型都是可以的。比如可选自：溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉末、颗粒或糖浆。根据本发明的化合物所治疗的疾病类型，本领域人员可以选择方便应用的剂型。
术语：本发明所用的术语“异构体”包括：几何异构体、对映异构体、非对映异构体(如顺反异构体，构象异构体)；本发明所用的术语“溶剂合物”表示携带有溶剂分子的化合物，例如，所述的溶剂合物可以是水合物；本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中；本发明中，“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质；本发明中，“药学上可接受的载体”是用于将本发明的式(I)化合物、异构体、溶剂合物、前体，或它们的药学上可接受的盐传送给动物或人的药学上或食品上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。载体可以是液体或固体。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物可以作为RIPK1、RIPK3激酶抑制剂，还可以作为程序性细胞坏死抑制剂，有效地抑制细胞坏死；可以用于制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物，或制备由RIPK1和RIPK3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤的药物。
附图说明
图1是实施例2制备的化合物体内保护小鼠抵抗TNF-α诱导的全身免疫综合症的小鼠的体温变化示意图。
图2是实施例2制备的化合物体内保护小鼠抵抗TNF-α诱导的全身免疫综合症的小鼠的存活率示意图，***p<0.0005。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。所有原料未注明合成方法的均来源于商业途径，均为分析纯，购自探索平台、阿拉丁、阿达马斯、乐研等厂家。
实施例1
化合物I-1的合成路线如下：
Figure BDA0002686574500000071
步骤a:2-氟-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(490mg，3.855mmol)和2-氟-5-硝基甲苯(600mg，3.868mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(1.49g，10.78mmol)。将溶液在90℃下搅拌3小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1-4:1)，并将所得溶液减压浓缩，得480mg黄色油状物，收率47％。
步骤b：N-(2-氟-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成。
将2-氟-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯胺(480mg，1.830mmol)和2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(448mg，2.196mmol)溶解于吡啶(5ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(490mg，3.661mmol)，将混合物在N2氛围下，85℃下搅拌12h，混合物减压浓缩，溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1-4:1)，并将所得溶液减压浓缩，得745mg黄色固体，收率91％。
步骤c:N-(5-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-2-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成。
向N-(2-氟-5-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(760mg，1.702mmol)的冰醋酸(8ml)溶液中加入Fe粉(1.429g，25.53mmol)和浓HCl(2ml)，混合物在50℃下搅拌3h，用硅藻土过滤不溶物，反应液减压浓缩，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1-2:1)，并将所得溶液减压浓缩，得580mg黄色油状物，收率82％。
步骤d：N-(5-((2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺的合成。
将硫氰酸钾(281mg，2.896mmol)悬浮于冰醋酸(6ml)，并将溶液在室温下搅拌10min，将N-(5-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-2-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(300mg，0.7239mmol)和溴素(173mg，1.086mmol)加入混合液中，混合液在室温下搅拌5h，用硅藻土过滤不溶物，反应液减压浓缩，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1-1:1)，并将得溶液减压浓缩，得250mg黄色固体，收率73％。
步骤e：式I-1的合成。
将N-(5-((2-氨基-7-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-氟苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(100mg，0.2105mmol)溶解于吡啶(5ml)中，0℃下搅拌10min，N2氛围下加入环丙基甲酰氯(33mg，0.3157mmol)，室温下搅拌24h，将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1-2:1)，并将溶液减压浓缩，得30mg白色固体化合物I-1，收率26％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),10.10(s,1H),7.67(s,2H),7.57-7.60(m,3H),7.53-7.56(m,2H),7.22-7.27(dd,1H,J＝9.2,10.4Hz),6.65-6.69(m,1H),3.84(s,2H),2.23(s,3H),1.95-2.23(m,1H),0.92-0.95(m,4H).
实施例2
化合物I-2的合成：
Figure BDA0002686574500000091
2-氟-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(363mg，2.855mmol)和5-氟-2-硝基甲苯(500mg，3.143mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(1.184g，8.567mmol)。将溶液在90℃下搅拌3小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6:1-5:1)，并将所得溶液减压浓缩，得750mg黄色固体，收率98％。
2-氟-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-2，得白色固体80mg，收率50％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),10.11(s,1H),7.85-7.87(d,1H,J＝7.8Hz),7.75-7.77(d,1H,J＝11.4Hz),7.66-7.67(m,2H),7.59-7.61(m,2H),7.53-7.56(t,1H,J＝7.8,7.2Hz),7.25-7.28(dd,1H,J＝9,10.2Hz),6.76-6.78(m,1H),3.85(s,2H),1.97-2.02(m,1H),0.93-0.97(m,4H).
实施例3
化合物I-3的合成：
Figure BDA0002686574500000092
5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(300mg，2.594mmol)和1-溴-2-氯-4-硝基苯(613mg，3.143mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(978mg，7.077mmol)。将溶液在90℃下搅拌2小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6:1-5:1)，并将所得溶液减压浓缩，得557mg黄色固体，收率68.5％。
5-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-3，得白色固体50mg，收率30％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.75(s,1H),10.11(s,1H),7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.67(s,1H),7.64(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.56–7.53(m,1H),7.27(dd,J＝10.5,9.1Hz,1H),6.72(dt,J＝8.9,3.4Hz,1H),3.85(s,2H),1.97-2.02(m,1H),0.93-0.98(m,4H).
实施例4
化合物I-4的合成
Figure BDA0002686574500000101
5-(2-溴-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(247mg，1.948mmol)和1,2-二溴-4-硝基苯(600mg，2.143mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(807mg，5.844mmol)。将溶液在90℃下搅拌3小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7:1-6:1)，并将所得溶液减压浓缩，得540mg黄色固体，收率85％。
5-(2-溴-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-4，得白色固体40mg，收率30％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.75(s,1H),10.10(s,1H),8.07(s,1H),7.79(s,1H),7.69–7.63(m,2H),7.60(d,J＝7.4Hz,2H),7.56–7.52(m,1H),7.26(t,J＝9.7Hz,1H),6.74–6.68(m,1H),3.86(s,2H),1.97-2.00(m,1H),0.94-0.97m,4H).
实施例5
化合物I-5的合成
Figure BDA0002686574500000102
2-氟-5-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(337mg，2.656mmol)和1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(500mg，2.143mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(1.1g，7.968mmol)。将溶液在90℃下搅拌2小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6:1-5:1)，并将所得溶液减压浓缩，得751mg黄色固体，收率94％。
2-氟-5-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-5，得白色固体70mg，收率60％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.60(s,1H),10.03(s,1H),7.66(s,2H),7.60(t,J＝6.3Hz,2H),7.56–7.53(m,1H),7.51(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.19(dd,J＝10.4,9.1Hz,1H),6.61(dt,J＝8.9,3.5Hz,1H),3.83(s,2H),3.79(s,3H),1.99-2.02(m,1H),0.92-0.97(m,4H).
实施例6
化合物I-6的合成
Figure BDA0002686574500000111
5-(3-氨基-4-氟苯氧基)-2-硝基苄腈的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(244mg，1.923mmol)和1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(400mg，2.407mmol)的DMF(10ml)溶液中加入K2CO3(998mg，7.222mmol)。将溶液在80℃下搅拌8小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6:1-5:1)，并将所得溶液减压浓缩，得274mg黄色固体，收率52％。
5-(3-氨基-4-氟苯氧基)-2-硝基苄腈参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-7，得白色固体30mg，收率20％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.14(s,1H),10.17(s,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.74(dd,J＝6.4,2.9Hz,1H),7.68–7.66(m,2H),7.61(d,J＝7.9Hz,2H),7.57–7.54(m,1H),7.33–7.30(m,1H),6.85(dt,J＝8.8,3.4Hz,1H),3.87(s,2H),1.99-2.03(m,1H),0.95-1.01(m,4H).
实施例7
化合物I-7的合成
Figure BDA0002686574500000121
5-(3-氨基-4-氟苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(290mg，2.282mmol)和5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(500mg，2.511mmol)的DMF(10ml)溶液中加入K2CO3(946mg，6.846mmol)。将溶液在90℃下搅拌2小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1-4:1)，并将所得溶液减压浓缩，得670mg黄色固体，收率95％。
5-(3-氨基-4-氟苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-7，得白色固体30mg，收率50％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.93(s,1H),10.14(s,1H),7.93(d,J＝2.6Hz,1H),7.72(dd,J＝6.5,3.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.56(dt,J＝9.2,6.5Hz,3H),7.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.30(dd,J＝10.5,9.1Hz,1H),6.84(dt,J＝8.9,3.5Hz,1H),3.86(d,J＝3.5Hz,5H),2.02-2.11(m,1H),0.91-1.00(m,4H).
实施例8
化合物I-8的合成
Figure BDA0002686574500000122
步骤f：室温下向2-(环丙烷甲酰胺基)-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-4-羧酸甲酯(30mg，0.0510mmol)的甲醇溶液(2mL)中加入饱和KOH溶液(0.4mL)，室温下继续搅拌1h，反应液减压浓缩，用乙酸调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，重结晶得20mg白色固体化合物I-8，收率69％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.20(s,1H),13.01(s,1H),10.14(s,1H),7.94(d,J＝2.6Hz,1H),7.74(dd,J＝6.3,2.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(d,J＝2.6Hz,1H),7.31(dd,J＝10.5,9.1Hz,1H),6.85(dt,J＝8.8,3.4Hz,1H),3.87(s,2H),2.02-2.06(m,1H),0.95-0.99(m,4H).
实施例9
化合物I-9的合成
Figure BDA0002686574500000131
2-氟-5-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(337mg，2.656mmol)和1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯(500mg，2.143mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(1.1g，7.968mmol)。将溶液在90℃下搅拌2小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1-4:1)，并将所得溶液减压浓缩，得680mg黄色固体，收率92％。
2-氟-5-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-9，得白色固体70mg，收率50％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),10.11(s,1H),7.70(dd,J＝6.4,2.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,2H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.27(dd,J＝10.5,9.0Hz,1H),7.10(d,J＝2.2Hz,1H),6.81(dt,J＝8.9,3.4Hz,1H),6.75(d,J＝2.2Hz,1H),3.87(s,3H),3.86(s,2H),1.91-1.95(m,1H),0.91-0.95(m,4H).
实施例10
化合物I-10的合成
Figure BDA0002686574500000132
2-氟-5-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(372mg，2.930mmol)和4-氟-2-甲基-1-硝基苯(500mg，3.223mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(1.214g，8.783mmol)。将溶液在90℃下搅拌2小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6:1-5:1)，并将所得溶液减压浓缩，得620mg黄色固体，收率80％。
2-氟-5-(3-甲基-4-硝基苯氧基)苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-10，得白色固体80mg，收率60％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),10.11(s,1H),7.68–7.65(m,2H),7.60(d,J＝7.7Hz,2H),7.56–7.53(m,1H),7.43(dd,J＝2.5,0.5Hz,1H),7.27(dd,J＝10.6,9.0Hz,1H),6.96(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),6.78(dt,J＝8.9,3.5Hz,1H),3.85(s,2H),2.53(s,3H),1.97-2.01(m,1H),0.92-0.95(m,4H).
实施例11
化合物I-11的合成
Figure BDA0002686574500000141
步骤g:在4℃下向2-(环丙烷甲酰胺基)-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-4-羧酸(200mg，0.369mmol)的THF(8mL)溶液中添加三乙胺(101μL，0.738mmol)和氯甲酸异丁酯(96μL，0.738mmol)继续搅拌30分钟，滤出不溶物，减压浓缩滤液。将获得的残余物溶解在THF(2mL)中，并向混合物中添加NaBH4(42mg，1.10mmol)和MeOH(2mL)，并将混合物在室温搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将获得的残余物用醋酸调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1-3:2)，并将所得溶液减压浓缩，得30mg白色固体化合物I-11，收率40％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.70(s,1H),10.10(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.57–7.53(m,1H),7.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.28(dd,J＝10.6,9.0Hz,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),6.79(dt,J＝8.9,3.5Hz,1H),5.28(t,J＝5.8Hz,1H),4.87(d,J＝5.8Hz,2H),3.86(s,2H),1.99-2.03(m,1H),0.94-0.98(m,4H).
实施例12
化合物I-12的合成
Figure BDA0002686574500000151
步骤h：室温下向2-(环丙烷甲酰胺基)-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-4-羧酸(60mg，0.1047mmol)的DMF溶液(5mL)中加入N,N-二异丙基乙胺(40.6mg，0.3141mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(79.6mg，0.2094mmol)，室温下搅拌1h后，再加入环丙胺(5.97mg，0.1047mmol)，室温下继续搅拌5h，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，并将所得溶液减压浓缩，得50mg白色固体化合物I-12，收率78％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.73(s,1H),10.13(s,1H),9.67(d,J＝3.9Hz,1H),7.86(d,J＝2.6Hz,1H),7.72(dd,J＝6.3,2.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.62–7.58(m,3H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(dd,J＝10.5,9.0Hz,1H),6.83(dt,J＝8.9,3.5Hz,1H),3.87(s,2H),2.91(tq,J＝7.8,4.0Hz,1H),1.99-2.04(m,1H),0.97-1.03(m,4H),0.79-0.83(m,2H),0.63-0.66(m,2H).
实施例13
化合物I-13的合成
Figure BDA0002686574500000161
2-氟-5-(3-氟-4-硝基苯氧基)苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(363mg，2.930mmol)和2,4-二氟-1-硝基苯(500mg，3.223mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(1.18g，8.537mmol)。将溶液在90℃下搅拌2小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝6:1-5:1)，并将所得溶液减压浓缩，得620mg黄色固体，收率80％。
2-氟-5-(3-氟-4-硝基苯氧基)苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-13，得白色固体40mg，收率30％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.81(s,1H),10.12(s,1H),7.74(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.65(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),7.62–7.59(m,2H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.25(dd,J＝10.4,9.1Hz,1H),6.94(dd,J＝10.2,2.5Hz,1H),6.74(dt,J＝8.9,3.3Hz,1H),3.86(s,2H),1.92-1.95(m,1H),0.93-0.95(m,4H).
实施例14
化合物I-14的合成
Figure BDA0002686574500000162
5-(3-氯-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(363mg，5.161mmol)和2-氯-4-氟-1-硝基苯(906mg，5.161mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(2.14g，15.48mmol)。将溶液在85℃下搅拌2小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7:1-6:1)，并将所得溶液减压浓缩，得1.27g黄色固体，收率87％。
5-(3-氯-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-14，得白色固体60mg，收率40％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.99(s,1H),10.14(s,1H),7.73(dd,J＝6.4,2.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.64–7.52(m,4H),7.34–7.23(m,2H),6.87–6.81(m,1H),3.87(s,2H),1.94-2.03(m,1H),0.95-0.97(m,4H).
实施例15
化合物I-15的合成
Figure BDA0002686574500000171
5-(3-溴-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(346mg，2.727mmol)和2-溴-4-氟-1-硝基苯(600mg，2.727mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(1.13g，8.182mmol)。将溶液在85℃下搅拌2小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7:1-6:1)，并将所得溶液减压浓缩，得760mg黄色固体，收率85％。
5-(3-溴-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-15，得白色固体60mg，收率40％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.99(s,1H),10.14(s,1H),7.73(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.69–7.65(m,2H),7.60(d,J＝6.2Hz,2H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(dd,J＝10.4,9.1Hz,1H),6.84(dt,J＝8.8,3.4Hz,1H),3.87(s,2H),1.98-2.03(m,1H),0.93-0.98(m,4H).
实施例16
化合物I-16的合成
Figure BDA0002686574500000172
2-(3-氨基-4-氟苯氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(290mg，2.282mmol)和2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(500mg，2.511mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(946mg，6.846mmol)。将溶液在90℃下搅拌3小时，并将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1-4:1)，并将所得溶液减压浓缩，得680mg黄色固体，收率97％。
2-(3-氨基-4-氟苯氧基)-5-硝基苯甲酸甲酯参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-16，得白色固体30mg，收率45％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.66(s,1H),10.09(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.59(m,4H),7.25(dd,J＝10.4,9.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,1H),6.71(dt,J＝8.9,3.5Hz,1H),3.85(s,2H),3.80(s,3H),1.97-2.05(m,1H),0.96-0.98(m,4H).
实施例17
化合物I-17的合成
Figure BDA0002686574500000181
步骤k：室温下向2-(环丙烷甲酰胺基)-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(30mg，0.0510mmol)的甲醇溶液(2mL)中加入饱和KOH溶液(0.4mL)，室温下继续搅拌1h，反应液减压浓缩，用乙酸调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，重结晶得20mg白色固体化合物I-17，收率69％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.56(s,1H),12.61(s,1H),10.11(s,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,2H),7.54(t,J＝7.5Hz,2H),7.23–7.19(m,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.9Hz,1H),3.84(s,2H),2.05–2.02(m,1H),0.94-0.98(m,4H).
实施例18
化合物I-18的合成
Figure BDA0002686574500000182
2-(环丙烷甲酰胺基)-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-7-羧酸参考步骤g制备N-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)-7-(羟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺，得白色固体50mg化合物I-18，收率30％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.49(s,1H),10.08(s,1H),7.67(s,1H),7.60(dd,J＝7.7,4.1Hz,4H),7.56–7.53(m,1H),7.23(dd,J＝10.4,9.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.67(dt,J＝8.8,3.4Hz,1H),5.62(s,1H),4.72(s,2H),3.85(s,2H),1.98-2.02(m,1H),0.92-0.97(m,4H).
实施例19
化合物I-19的合成
Figure BDA0002686574500000191
2-(环丙烷甲酰胺基)-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-7-羧酸参照步骤h制备化合物I-19，得30mg黄色固体，收率70％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.54(s,1H),10.13(s,1H),8.30(d,J＝4.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝3.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,2H),7.57–7.54(m,1H),7.28(dd,J＝10.4,9.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,1H),6.77–6.74(m,1H),3.86(s,2H),2.80(td,J＝7.3,3.8Hz,1H),2.00(t,J＝5.2Hz,1H),0.96(d,J＝7.9Hz,4H),0.63-0.67(m,2H),0.40-0.42(m,2H).
实施例20
化合物I-20的合成
Figure BDA0002686574500000192
1-(2-(3-氨基-4-氟苯氧基)-5-硝基苯基)乙-1-酮的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(315mg，2.484mmol)和1-(2-氟-5-硝基苯基)乙-1-酮(500mg，2.732mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(1.029g，7.451mmol)。将溶液在90℃下搅拌3小时，将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1-4:1)，并将所得溶液减压浓缩，得500mg黄色固体，收率69％。
1-(2-(3-氨基-4-氟苯氧基)-5-硝基苯基)乙-1-酮参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-20，得白色固体50mg，收率60％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),10.17(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(dd,J＝6.3,2.9Hz,1H),7.67(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.56–7.53(m,1H),7.34(dd,J＝10.4,9.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(dt,J＝8.9,3.4Hz,1H),3.87(s,2H),2.67(s,3H),1.99-2.03(m,1H),0.95-0.96(m,4H).
实施例21
化合物I-21的合成
Figure BDA0002686574500000201
0℃下，N2气氛下向N-(7-乙酰基-6-(4-氟-3-(2-(3-(三(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环丙烷甲酰胺(50mg，0.0875mmol)的甲醇溶液(4mL)中加入NaBH4(7.9mg，0.21mmol)，室温下搅拌2-3小时，将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1-1:1)，并将所得溶液减压浓缩，得20mg白色固体化合物I-21，收率40％。1HNMR(600MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),10.09(s,1H),7.67(s,1H),7.63(s,1H),7.59(dd,J＝16.4,8.2Hz,3H),7.56–7.53(m,1H),7.27–7.22(m,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.72–6.67(m,1H),5.71(s,1H),5.22(s,1H),3.85(s,2H),1.97-2.01(m,1H),1.30(d,J＝4.8Hz,3H),0.91-0.97(m,4H).
实施例22
化合物I-22的合成
Figure BDA0002686574500000202
5-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(326mg，2.567mmol)和1,2,3-三氟-5-硝基苯(500mg，2.823mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(1.064g，7.699mmol)。将溶液在90℃下搅拌2小时，将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7:1-6:1)，并将所得溶液减压浓缩，得617mg黄色固体，收率77％。
5-(2,6-二氟-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-22，得白色固体50mg，收率60％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.03(d,J＝6.5Hz,1H),10.11(s,1H),7.72(ddd,J＝9.2,8.3,2.1Hz,2H),7.66(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,2H),7.56–7.53(m,1H),7.25(dd,J＝10.4,9.2Hz,1H),6.78(dt,J＝8.9,3.3Hz,1H),3.85(s,2H),2.00-2.04(m,1H),0.97-1.02(m,4H).
实施例23
化合物I-23的合成
Figure BDA0002686574500000211
5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(220mg，1.732mmol)和1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(400mg，1.905mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(1.064g，7.699mmol)。将溶液在90℃下搅拌2小时，将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7:1-6:1)，并将所得溶液减压浓缩，得216mg黄色固体，收率39％。
5-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-23，得白色固体30mg，收率50％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ13.04(s,1H),10.10(s,1H),8.03(d,J＝1.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(t,J＝6.5Hz,3H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(dd,J＝10.4,9.2Hz,1H),6.60(dt,J＝8.9,3.3Hz,1H),3.85(s,2H),2.00-2.03(m,1H),0.97-1.02(m,4H).
实施例24
化合物I-24的合成
Figure BDA0002686574500000221
5-(2,6-二溴-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(212mg，1.673mmol)和1,3-二溴-2-氟-5-硝基苯(500mg，1.673mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(693mg，5.018mmol)。将溶液在90℃下搅拌2小时，将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝8:1-7:1)，并将所得溶液减压浓缩，得607mg黄色固体，收率89％。
5-(2,6-二溴-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-24，得白色固体50mg，收率60％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.99(s,1H),10.08(s,1H),8.15(s,1H),7.67(s,1H),7.59(dd,J＝12.2,5.4Hz,3H),7.56–7.53(m,1H),7.21(t,J＝9.8Hz,1H),6.57–6.51(m,1H),3.85(s,2H),2.00-2.04(m,1H),0.98-1.02(m,4H).
实施例25
化合物I-25的合成
Figure BDA0002686574500000222
5-(2-氯-6-氟-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(328mg，2.583mmol)和1-氯-2,3-二氟-5-硝基苯(500mg，2.583mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(1.071g，7.750mmol)。将溶液在90℃下搅拌2小时，将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7:1-6:1)，并将所得溶液减压浓缩，得717mg黄色固体，收率92％。
5-(2-氯-6-氟-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-25，得白色固体50mg，收率40％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.99(s,1H),10.10(s,1H),7.85(d,J＝10.6Hz,1H),7.65(dd,J＝7.2,4.1Hz,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,2H),7.56–7.53(m,1H),7.24(dd,J＝10.3,9.2Hz,1H),6.70(dt,J＝8.9,3.3Hz,1H),3.85(s,2H),2.00-2.04(m,1H),0.96-1.01(m,4H).
实施例26
化合物I-26的合成
Figure BDA0002686574500000231
5-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(478mg，3.762mmol)和2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯(700mg，4.138mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(1.559g，11.28mmol)。将溶液在90℃下搅拌2小时，将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7:1-6:1)，并将所得溶液减压浓缩，得990mg黄色固体，收率95％。
5-(2,6-二甲基-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-26，得白色固体50mg，收率30％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.65(s,1H),10.04(s,1H),7.66(s,1H),7.62–7.53(m,4H),7.45(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),7.18(dd,J＝10.3,9.2Hz,1H),6.49(dt,J＝8.9,3.4Hz,1H),3.82(s,2H),2.22(s,3H),2.15(s,3H),1.97-2.03(m,1H),0.94-0.97(m,4H).
实施例27
化合物I-27的合成
Figure BDA0002686574500000232
5-(2,3-二氟-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺的合成。
在室温下向3-氨基-4-氟苯酚(456mg，3.953mmol)和1,2,3-三氟-4-硝基苯(700mg，3.953mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入K2CO3(1.49g，10.78mmol)。将溶液在90℃下搅拌3小时，将溶液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将滤液减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7:1-6:1)，并将所得溶液减压浓缩，得440mg黄色固体，收率43％。
5-(2,3-二氟-4-硝基苯氧基)-2-氟苯胺参照实施例1的b、c、d、e制备化合物I-27，得白色固体50mg，收率46％。1H NMR(600MHz,DMSO)δ12.83(s,1H),10.03(s,1H),8.03(dd,J＝9.6,7.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(d,J＝6.5Hz,3H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.16–7.12(m,1H),6.61(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.79(s,2H),1.84-1.89(m,1H),0.92-0.94(m,4H).
实施例28
RIPK1、RIPK3激酶实验
采用KINOMEscan的RIPK1和RIPK3激酶检测方法，测试了本发明实施例1～27合成的化合物和部分中间体、对比化合物TAK-632对RIPK1和RIPK3的激酶活性。
使用qPCR检测DNA所标记RIPK1和RIPK3激酶-标记T7噬菌体菌株裂解物。将激酶、配体亲和珠和测试化合物在结合缓冲液(20％SeaBlock，0.17×PBS，0.05％Tween 20，6mMDTT)中结合反应。将化合物3倍稀释的方法，设置10个点，室温下振荡孵育1h，并用洗涤缓冲液(1×PBS，0.05％Tween 20)洗涤亲和珠，然后将亲和珠在洗脱缓冲液(1×PBS，0.05％吐温20，0.5μM非生物素化的亲和配体)中重悬，并在室温下振荡孵育30min。通过qPCR测量洗脱液中的激酶浓度，计算Kd值，计算公式按照参考文献(Fabian,M.A.et al.A smallmolecule-kinase interaction map for clinical kinaseinhibitors.Nat.Biotechnol.23,329-336(2005).)中公式计算，Hill Slope设置为-1，结果见表1。
实施例29
抗程序性细胞坏死实验
通过z-VAD-fmk(20μM)和Smac模拟物(10nM)预处理30min后，加入TNF-α(20ng/ml)诱导肿瘤细胞的坏死。将本发明实施例1～27合成的化合物、对比化合物TAK-632与上述组合的细胞一起孵育16小时。使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒(Promega)测试细胞活性。用BioTek 312e酶标仪(BioTek Instruments，Winooski，VT)记录化学发光值，计算IC50值，结果见表1。
表1.化合物的RIPK1、RIPK3激酶活性和抗程序性细胞坏死活性
Figure BDA0002686574500000241
Figure BDA0002686574500000251
N.D.表示未测试
实施例30
抗全身免疫综合征(SIRS)实验
所有动物实验均按照美国国立卫生研究院的指导原则进行，并经第二军医大学动物伦理委员会批准。
雌性C57BL/6J小鼠(6-8周龄)购自上海西普尔-必凯实验动物公司(中国上海)，在无菌环境中饲养(23±2℃和55％±5％湿度)。将实施例2化合物I-2悬浮于含有0.5％羧甲基纤维素钠的蒸馏水(1％DMSO)中。将mTNF-α和z-VAD-fmk分别溶解于无菌的PBS和(10％DMSO，30％PEG400，5％吐温80，55％PBS)中。给隔夜禁食的小鼠灌胃化合物(10，20mg/kg)，1h后，m-TNF-α静脉注射150μg/kg，1小时15min后，z-VAD-fmk腹腔注射180μg，2h后腹腔注射z-VAD-fmk(70μg)，用电子温度计监测体温。前12h，每2h观察并记录老鼠体温和死亡情况，后40h，每8h观察并记录老鼠体温和死亡情况。
如图1和图2所示，图1是实施例2制备的化合物体内保护小鼠抵抗TNF-α诱导的全身免疫综合症的小鼠的体温变化示意图；图2是实施例2制备的化合物体内保护小鼠抵抗TNF-α诱导的全身免疫综合症的小鼠的存活率示意图，***p<0.0005。结果显示，给药组(10，20mg/kg)的小鼠体温明显回升，并表现出明显剂量依赖效应。当给药剂量为20mg/kg时，体温回升最快，小鼠的存活率达到了100％，当给药剂量为10mg/kg时，小鼠的存活率为50％，与空白组相比有显著的统计学差异(p<0.0005)。
以上实验结果表明，取代苯并噻唑类化合物具有优异的抗细胞坏死活性，可作为RIPK1、RIPK3激酶抑制剂，用于制备抗TNF诱导的全身免疫综合征(SIRS)和对乙酰氨基酚(APAP)诱导的肝毒性的药物，可以作为制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物应用，或作为由RIPK1和RIPK3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤的药物中应用；尤其用于制备抗阿尔茨海默病、抗缺血性心肌病、抗缺血性脑卒中、抗动脉粥样硬化、抗急性胰腺炎、抗炎症性肠病、抗脓毒血症、抗沙门氏菌感染、抗李斯特菌感染、抗牛痘病毒感染等炎症或感染性相关疾病的药物。
综上，本发明化合物及其盐类可以作为抗程序性细胞坏死抑制剂应用。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (10)

1.一种取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，其特征在于，如通式I所示：
Figure FDA0002686574490000011
其中，R1、R2、R3各自独立或共同地选自氢、卤素、氨基、硝基、羟基、醛基、氰基、烷基、烯烃基、炔基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、酰基、酰胺基、硫代烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷基羰基、环烷基氨基羰基、取代或非取代环烷烃基、取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基、饱和或不饱和杂环基。
2.根据权利要求1所述的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，其特征在于，所述取代苯并噻唑类化合物中，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氰基、-COOR4、羟基、卤素、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基、-(CH2)nOH、-CONHR5、-COR6、
Figure FDA0002686574490000012
R4为H、C1～C10支链或直链烷基，n为1、2、3、4、5；R5为H、C1～C10支链或直链烷基、环丙烷基；R6为C1～C10支链或直链烷基；R7为C1～C10支链或直链烷基。
3.根据权利要求2所述的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，其特征在于，所述取代苯并噻唑类化合物中，R1选自氢、氰基、-COOR4、羟基、卤素、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基、-(CH2)nOH、-CONHR5；R4为H、C1～C10支链或直链烷基，n为1、2、3、4、5；R5为H、C1～C10支链或直链烷基、环丙烷基；
R2选自氢、氰基、羟基、卤素、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基；
R3选自氢、氰基、-COOR4、羟基、卤素、C1～C10支链或直链烷氧基、C1～C10支链或直链烷基、-(CH2)nOH、-CONHR5、-COR6、
Figure FDA0002686574490000013
R4为H、C1～C10支链或直链烷基，n为1、2、3、4、5；R5为H、C1～C10支链或直链烷基、环丙烷基；R6为C1～C10支链或直链烷基；R7为C1～C10支链或直链烷基。
4.根据权利要求3所述的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物，其特征在于，所述取代苯并噻唑类化合物为以下的一种：
Figure FDA0002686574490000021
Figure FDA0002686574490000031
5.一种权利要求1至4任一项所述的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物作为RIPK1、RIPK3激酶抑制剂的用途。
6.一种权利要求1至4任一项所述的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物作为程序性细胞坏死抑制剂的用途。
7.一种权利要求1至4任一项所述的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物在制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物中的用途，或在制备由RIPK1和RIPK3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤是由RIPK1/RIPK3激酶介导，或由程序性细胞坏死引发的疾病。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1至4任一项所述的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物。
10.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1至4任一项所述的取代苯并噻唑类化合物或其异构体、盐或溶剂合物的前体药物及药学上可接受的辅料。
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