CN116332871A - 一种抑制程序性细胞坏死的环己基取代苯并噻唑类衍生物及其应用 - Google Patents

一种抑制程序性细胞坏死的环己基取代苯并噻唑类衍生物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐，结构如通式I所示：
Figure DDA0004085131320000011
本发明的全新型结构的环己基取代苯并噻唑类衍生物可以用于预防或治疗程序性细胞坏死所引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病，可以作为预防或治疗程序性细胞坏死的药物或作为程序性细胞坏死抑制剂使用，可以作为预防或治疗炎症型急性肺损伤的药物或在制备抗炎的药物中应用。

Description

一种抑制程序性细胞坏死的环己基取代苯并噻唑类衍生物及 其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种抑制程序性细胞坏死的环己基取代苯并噻唑类衍生物及其应用。
背景技术
细胞死亡是在细胞中观察到生理或病理现象，依形态学特征分为程序性和非程序性细胞死亡。程序性细胞死亡(programmed cell death，PCD)是多细胞生物体中，某些细胞在个体发育过程中受到基因严格调控的细胞死亡，是细胞主动、有序性的死亡方式，在发育的过程中通过程序性细胞死亡清除一些不再需要的结构，调控细胞数目来形成正常组织器官、维持机体稳态，还可以通过清除异常及有潜在危险的细胞发挥保护作用。非程序性细胞死亡又可称为坏死，是细胞受生物、物理或化学等因素刺激，发生以酶溶性变化为特点的因细胞感染或损伤而发生的细胞被动死亡。随着对细胞死亡机制的研究发现，存在着一种具有严格的“程序性调控”特征，使其有序发生的细胞坏死，即程序性细胞坏死(necroptosis)。
程序性细胞坏死是脊椎动物特有的，源于对病原体的二重防御，以确保机体能在应激条件下清除受损细胞维持自身组织平衡。许多研究表明，具有程序性细胞坏死特征的细胞死亡在人类病理中普遍存在，包括感染性疾病、缺血再灌注损伤、神经退行性疾病和肿瘤等一系列急性慢性疾病中，并受受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interactingprotein kinase 1，RIPK1)及其下游介质受体相互作用蛋白激酶3(receptor-interactingprotein kinase 3，RIPK3)和混合系激酶区域样蛋白(mixed-lineage kinase domain-like protein，MLKL)的激酶活性控制。
因此，通过干预上述蛋白激酶靶点来进行临床疾病治疗是一种可行的策略。首创型RIPK1抑制剂Necrostatin-1(Nec-1)及其类似物在临床前研究中，已经对多种退行性疾病、炎症、癌症等疾病展示出明确的疗效。GSK3145095单独和与其他抗癌药组合进行了I/II期临床试验；DNL747已进入I期临床试验用于治疗阿尔兹海默症以及肌萎缩侧索硬化；DNL758是一种不透过大脑屏障的RIPK1抑制剂，目前用于治疗风湿性关节炎和牛皮癣等自身免疫疾病并对其进行临床前评估。然而，现有的程序性坏死抑制剂均存在着不同程度的缺陷，如活体抑制活性仍不够理想、药代性质不佳、口服生物利用度低等，还有一些无法透过血脑屏障进入中枢神经系统，或是因不能有效抑制鼠源RIPK1而难以实施临床前动物试验，这些缺点均限制了其进一步的研究与临床应用。
因此，鉴定并发现有效的程序性细胞坏死抑制剂，对于治疗与程序性细胞坏死相关的疾病具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种抑制程序性细胞坏死的环己基取代苯并噻唑类衍生物。
本发明第二个目的是提供一种所述环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐在制备RIPK1激酶抑制剂中的应用。
本发明的第三个目的是提供一种所述环己基取代苯并噻唑类衍生物在制备预防或治疗程序性细胞坏死的药物或在制备程序性细胞坏死抑制剂中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一方面提供了一种环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐，结构如通式I所示：
Figure BDA0004085131300000021
R1选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure BDA0004085131300000022
R2选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure BDA0004085131300000023
R3选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure BDA0004085131300000024
R4选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure BDA0004085131300000025
R5选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure BDA0004085131300000026
R6选自氢、
Figure BDA0004085131300000027
R7选自氢、C1～C10烷基；
R8选自C1～C10烷基、
Figure BDA0004085131300000031
R9选自C1～C10烷基、卤素取代的C1～C10烷基、C3～C6环烷基、C1～C5烷氧基C1～C10烷基、
Figure BDA0004085131300000032
R10选自C1～C10烷基、
Figure BDA0004085131300000033
R11选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；
R12选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；
R13选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；
R14选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；
R15选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)；
R16选自氢、C1～C10烷基；
R1、R2、R3、R4、R5不能同时为氢。
较优选的，所述环己基取代苯并噻唑类衍生物中，
R1选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure BDA0004085131300000034
R2选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure BDA0004085131300000035
R3选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure BDA0004085131300000036
R4选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure BDA0004085131300000037
R5选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure BDA0004085131300000038
R6选自氢、/>
Figure BDA0004085131300000041
R7选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
R8选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、
Figure BDA0004085131300000042
R9选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、
Figure BDA0004085131300000043
R10选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、
Figure BDA0004085131300000044
R1、R2、R3、R4、R5不能同时为氢。
最优选的，所述环己基取代苯并噻唑类衍生物选自以下化合物的一种：
Figure BDA0004085131300000045
Figure BDA0004085131300000051
本发明的第二方面提供了一种所述环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐在制备RIPK1激酶抑制剂中的应用。
本发明的第三方面提供了一种所述环己基取代苯并噻唑类衍生物在制备预防或治疗程序性细胞坏死的药物或在制备程序性细胞坏死抑制剂中的应用。
本发明的第四方面提供了一种所述环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病的药物中的应用，或在制备治疗由RIPK1激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的疾病的药物中的应用。
本发明的第五方面提供了一种所述环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐在制备治疗炎症型急性肺损伤的药物或在制备抗炎的药物中的应用。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明的全新型结构的环己基取代苯并噻唑类衍生物可以用于预防或治疗程序性细胞坏死所引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病，可以作为预防或治疗程序性细胞坏死的药物或作为程序性细胞坏死抑制剂使用。
本发明提供了该类新型环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐可以作为程序性细胞坏死相关激酶抑制剂，还可以作为程序性细胞坏死抑制剂，有效地抑制细胞坏死，达到纳摩尔级，其中活性最好的化合物I-7的抗细胞坏死活性达到22.4纳摩尔，特别的是化合物I-7在体内也表现出了良好的活性，可以很好的保护小鼠全身炎症反应综合症(SIRS)模型和小鼠急性肺损伤模型；可以用于制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物，或制备由程序性细胞坏死相关激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病或组织损伤的药物。本发明合成简单，合成成本低。
附图说明
图1是小鼠SIRS模型各组小鼠体温变化、生存率和各组小鼠血清中IL-1β和IL-6的结果示意图。
图2是小鼠ALI模型各组肺中参数测定结果示意图。
图3是小鼠ALI模型各组肺泡灌洗液中炎症因子IL-6、TNFα水平和小鼠ALI模型各组肺组织IL-6、TNFα水平的结果示意图。
图4是小鼠ALI模型各组WesternBlot结果示意图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。所有原料未注明合成方法的均购自探索平台、毕得、Sigma-Aldrich等厂家，均为分析纯。
以下化合物的制备从原料到最终产物，没有涉及手心中心的反应，因此最终产物的构型与原料3-(BOC-氨基)环己甲酸和4-(BOC-氨基)环己甲酸的构型保持一致。
实施例1
叔丁基(3-((5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)环己基)氨基甲酸酯即化合物I-1的制备：
Figure BDA0004085131300000071
步骤a：2-氟-5-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯胺化合物2的制备
将化合物1(10.0g，63mmol)、3-氨基-4-氟苯酚(8.0g，63mmol)和碳酸钾(21.7g，157mmol)加到二甲基亚砜(20mL)中，85℃加热搅拌2小时，TLC监测反应完全后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-25％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得15.3g白色固体化合物2，收率91.0％。
步骤b：化合物3的制备
将化合物2(15.3g，57.48mmol)、三氟甲基苯乙酸(17.6g，86.22mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(43.7g，114.96mmol)溶于吡啶(15ml)溶液中，氮气保护条件85℃加热搅拌12小时，TLC监测反应完全后待反应冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得13.17g白色固体化合物3，收率50.7％。
步骤c：化合物4的制备
将化合物3(15.3g，33.8mmol)溶于乙醇(12mL)中，将氯化铵(7.2g，135.2mmol)溶于水(3ml)然后滴加于含化合物3的乙醇溶液中，分批加入铁粉(7.6g，135.2mmol)，80℃加热搅拌7小时，TLC监测反应完全后待反应冷却至室温，硅藻土过滤反应液，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得13.8g白色固体化合物4，收率96.8％。
步骤d：化合物5的制备
将硫氰酸钾(12.7g，130.8mmol)溶于醋酸(10ml)中室温搅拌10min，加入化合物4(13.8g，32.7mmol)和溴素(2.5ml，49mmol)，室温搅拌10小时，TLC监测反应完全后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得13.7g黄色固体化合物5，收率87.6％。
步骤e：化合物I-1的制备
将化合物5(0.20g，0.42mmol)、3-(BOC-氨基)环己甲酸(0.20g，0.84mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.32g，0.84mmol)加到吡啶(2ml)中，氮气保护条件85℃加热搅拌12小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.16g白色固体化合物Ⅰ-1，收率53.3％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),10.12(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝11.3Hz,1H),7.65(d,J＝3.5Hz,2H),7.58(t,J＝5.8Hz,2H),7.57–7.49(m,1H),7.25(t,J＝10.5,9.0Hz,1H),6.75(m,1H),6.63(d,J＝6.3Hz,1H),3.83(s,2H),3.67(s,1H),2.85(s,1H),1.6(m,3H),1.56(s,2H),1.49(s,3H),1.37(s,8H),1.24–1.12(m,1H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC34H33F5N4O5S:704.2,found:705.6.
实施例2
叔丁基(4-((5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)环己基)氨基甲酸酯即化合物I-2的制备：
Figure BDA0004085131300000081
将化合物5(5g，10.5mmol)、4-(BOC-氨基)环己甲酸(5g，21mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(8g，21mmol)加到吡啶(20ml)中，氮气保护条件85℃加热搅拌12小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得4.2g白色固体化合物Ⅰ-2，收率53.3％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),10.11(s,1H),7.85(d,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝11.3Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.60–7.56(m,2H),7.55–7.49(m,1H),7.25(m,1H),6.75(m,2H),3.83(s,2H),3.27–3.08(m,1H),2.43(m,1H),1.85(m,4H),1.51–1.40(m,2H),1.36(d,J＝2.8Hz,9H),1.22–1.11(m,2H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC34H33F5N4O5S:704.2,found:705.6.
实施例3
3-(环丙烷甲酰胺)-N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-3的制备：
Figure BDA0004085131300000091
步骤f：化合物7的制备
在室温条件下，将化合物I-1(0.15g，0.21mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，缓慢滴加三氟乙酸(0.6ml)，反应液在室温下搅拌30分钟，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩得到0.1g白色固体化合物7，收率76.9％。
步骤g：化合物I-3的制备
将化合物7(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)上搅拌10分钟，缓慢滴加环丙基甲酰氯(0.03ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.044g白色固体化合物Ⅰ-3，收率38.6％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),10.12(s,1H),7.93(s,1H),7.85(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,2H),7.59(d,J＝9.5Hz,2H),7.57–7.51(m,1H),7.27(s,1H),6.78(s,1H),3.99(s,1H),3.84(s,2H),2.89(s,1H),1.74(s,3H),1.63(s,3H),1.55(s,3H),1.49(s,1H),0.65(s,2H),0.62(s,1H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC33H29F5N4O4S:672.7,found:673.7.
实施例4
3-(环丙烷甲酰胺)-N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-4的制备：
Figure BDA0004085131300000101
步骤h：化合物9的制备
在室温条件下，将化合物I-2(4.0g，5.68mmol)溶于二氯甲烷(8ml)，缓慢滴加三氟乙酸(2.4ml)，反应液在室温下搅拌30分钟，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩得到2.8g白色固体化合物9，收率82.4％。
步骤i：化合物I-4的制备
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)上搅拌10分钟，缓慢滴加化合物8(0.03ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.045g白色固体化合物Ⅰ-4，收率39.5％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),10.11(s,1H),8.02(d,J＝7.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝11.3Hz,1H),7.69–7.67(m,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.56–7.54(t,J＝15.8Hz,1H),7.41–7.36(m,2H),6.78–6.75(m,1H),3.85(s,2H),2.65–2.61(m,1H),1.91–1.86(m,3H),1.68–1.65(m,5H),1.56–1.52(m,2H),0.65–0.63(m,2H),0.61–0.58(m,2H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC33H29F5N4O4S:672.7,found:673.7.
实施例5
N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-羟基环己烷-1-甲酰胺即化合物I-5的制备:
Figure BDA0004085131300000102
将化合物5(0.10g，0.21mmol)、4-羟基环己烷羧酸(0.061g，0.42mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.16g，0.42mmol)加到吡啶(2ml)中，氮气保护条件85℃加热搅拌12小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.11g白色固体化合物Ⅰ-5，收率84.6％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),10.10(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝11.4Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),7.58(m,2H),7.56–7.49(m,1H),7.25(m,1H),6.75(m,1H),4.36(d,J＝3.2Hz,1H),3.84(s,2H),3.77(s,1H),2.59–2.51(m,1H),1.93–1.75(m,2H),1.72–1.61(m,2H),1.61–1.50(m,2H),1.45(t,J＝12.8Hz,2H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC29H24F5N3O4S:605.1,found606.3.
实施例6
N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-异丁胺二环己烷-1-甲酰胺即化合物I-6的制备:
Figure BDA0004085131300000111
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)上搅拌10分钟，缓慢滴加化合物10(0.035mg，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.063g白色固体化合物Ⅰ-6，收率54.8％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),10.11(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.8(d,J＝11.4Hz,1H),7.68–7.68(m,3H),7.60–7.58(m,2H),7.55–7.52(t,J＝15.4Hz,1H),7.28–7.25(m,1H),6.78–6.75(m,1H),3.85(s,2H),3.79–3.76(s,1H),2.64–2.61(m,1H),2.45–2.41(m,1H),1.91–1.83(m,3H),1.66–1.63(m,3H),1.54–1.49(m,2H),0.98–0.96(m,6H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC33H31F5N4O4S:674.2,found675.4.
实施例7
4-(乙基磺胺基)-N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-5的制备:
Figure BDA0004085131300000112
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物11(0.042mg，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.074g白色固体化合物Ⅰ-7，收率62.7％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),10.11(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝11.5Hz,1H),7.68–7.66(m,2H),7.60–7.58(m,2H),7.55–7.53(t,J＝15.2Hz,1H),7.28–7.25(m,2H),6.78–6.75(m,1H),3.85(s,2H),3.82–3.79(m,2H),2.74–2.70(m,2H),2.00–1.95(m,2H),1.77–1.72(m,2H),1.69–1.59(m,4H),1.29–1.22(m,3H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC31H29F5N4O5S2:696.1,found697.4.
实施例8
苄基(4-((5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰)环己基)氨基甲酸酯即化合物I-8的制备：
Figure BDA0004085131300000121
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物12(0.047ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.076g白色固体化合物Ⅰ-8，收率60.3％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),10.11(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(d,J＝11.4Hz,1H),7.68–7.66(m,2H),7.60–7.58(m,2H),7.55–7.52(t,J＝15.6Hz,1H),7.36(d,J＝4.6Hz,4H),7.31–7.24(m,3H),6.77–6.75(m,1H),5.01(s,2H),3.85(s,2H),3.62–3.57(m,1H),2.63–2.59(m,1H),1.90–1.85(m,2H),1.72–1.67(m,2H),1.64–1.60(m,2H),1.58–1.53(m,2H).MS:[M+H]+m/zcalcdfor C37H31F5N4O5S:738.7,found739.9.
实施例9
4-(3-氯丙烷酰胺)-N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-9的制备：
Figure BDA0004085131300000122
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物13(0.042ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.077g白色固体化合物Ⅰ-9，收率65.3％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),10.11(s,1H),7.96(d,J＝7.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝11.3Hz,1H),7.65–7.63(m,2H),7.58–7.56(m,2H),7.53–7.50(t,J＝14.8Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),6.76–6.73(m,1H),3.82(s,2H),3.77–3.74(t,J＝12.6Hz,2H),2.59–2.56(t,J＝12.6Hz,2H),1.90–1.79(m,3H),1.65–1.63(m,4H),1.55–1.49(m,3H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC32H28F5N4O4S:695.1,found696.4.
实施例10
4-氟-N-(4-((5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)环己基)苯甲酰胺即化合物I-10的制备：
Figure BDA0004085131300000131
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物14(0.039ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.086g白色固体化合物Ⅰ-10，收率65.2％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),10.12(s,1H),8.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.96–7.91(m,2H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(d,J＝11.3Hz,1H),7.70(dd,J＝6.4,3.1Hz,1H),7.67(d,J＝2.3Hz,1H),7.61–7.57(m,2H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),6.77(m,1H),4.04–3.95(m,1H),3.86(s,2H),2.73(m,1H),2.07–1.99(m,2H),1.81(m,2H),1.68(m,4H),1.16(t,J＝7.1Hz,1H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC36H28F6N4O4S:726.2,found727.3.
实施例11
N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-丙酰胺环己烷-1-甲酰胺即化合物I-11的制备：
Figure BDA0004085131300000132
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物15(0.030ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.063g白色固体化合物Ⅰ-11，收率56.2％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),10.11(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(m,2H),7.69–7.63(m,2H),7.61–7.56(m,2H),7.56–7.50(m,1H),7.26(m,1H),6.75(m,1H),3.83(s,2H),3.79(d,J＝6.6Hz,1H),2.65–2.57(m,1H),1.97(s,2H),1.67–1.59(m,4H),1.51(m,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,2H),0.96(t,J＝7.6Hz,3H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC32H29F5N4O4S:660.2,found661.5.
实施例12
4-(3-溴丙烷酰胺)-N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-12的制备：
Figure BDA0004085131300000141
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物16(0.042ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.087g白色固体化合物Ⅰ-12，收率69.0％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),10.13(s,1H),7.97(d,J＝7.4Hz,1H),7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(d,J＝11.3Hz,1H),7.66–7.64(m,2H),7.60–7.57(m,2H),7.55–7.52(t,J＝15.52Hz,1H),6.77–6.75(m,1H),3.84(s,2H),3.78–3.76(t,J＝12.9Hz,2H),3.2(d,J＝7.5Hz,1H),2.96(d,J＝7.3Hz,1H),2.61–2.58(m,2H),1.67–1.64(m,4H),0.86–0.81(m,4H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC32H28BrF5N4O4S:739.6,found740.7.
实施例13
4-(4-溴代丁酰胺)-N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-13的制备：
Figure BDA0004085131300000142
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物17(0.038ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.067g白色固体化合物Ⅰ-13，收率54.9％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),10.09(s,1H),7.65(s,1H),7.62(s,2H),7.59–7.57(m,3H),7.56–7.51(m,1H),7.28(d,J＝11.8Hz,1H),7.23–7.19(t,J＝19.3Hz,1H),6.70–6.67(m,1H),3.83(s,2H),3.65–3.60(m,3H),2.15–2.12(m,3H),2.01–1.96(m,2H),1.92–1.86(m,4H),0.91–0.90(m,4H)..MS:[M+H]+m/zcalcdforC33H30BrF5N4O4S:753.6,found754.7.
实施例14
N-(4-((5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)环己基)噻吩-2-甲酰胺即化合物I-14的制备：
Figure BDA0004085131300000151
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物18(0.035ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.088g白色固体化合物Ⅰ-14，收率72.1％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),10.11(s,1H),8.21(d,J＝7.4Hz,1H),7.87–7.82(m,2H),7.74(d,J＝11.3Hz,1H),7.70(m,1H),7.69–7.64(m,2H),7.58(t,J＝6.1Hz,2H),7.55–7.49(m,1H),7.26(m,1H),7.10(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),6.76(m,1H),3.91(m,1H),3.83(s,2H),2.72(d,J＝4.8Hz,1H),2.00(m,2H),1.76(m,2H),1.65(m,4H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC34H27F5N4O4S2:714.1,found715.3.
实施例15
4-(环戊烷羰基氨基)-N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-15的制备：
Figure BDA0004085131300000152
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物19(0.040ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.063g白色固体化合物Ⅰ-15，收率52.9％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),10.10(s,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.73(d,J＝11.4Hz,1H),7.67–7.64(m,3H),7.59–7.57(m,2H),7.54–7.51(t,J＝15.1Hz,2H),6.76–6.73(m,1H),3.83(s,2H),3.77(s,1H),2.62–2.56(m,2H),1.87–1.81(m,2H),1.70–1.66(m,2H),1.63–1.54(m,8H),1.53–1.45(m,4H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC35H33F5N4O4S:700.2,found701.4.
实施例16
4-丁酰胺-N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-16的制备：
Figure BDA0004085131300000161
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物20(0.034ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.073g白色固体化合物Ⅰ-16，收率63.5％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),10.11(s,1H),1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),10.12(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(m,2H),7.69–7.65(m,3H),7.60–7.56(m,2H),7.56–7.51(m,1H),7.26(m,1H),6.76(m,1H),3.85(s,3H),3.82(m,1H),2.62(m,1H),2.06(t,J＝7.3Hz,2H),1.86(m,3H),1.64(m,4H),1.49(m,4H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC33H31F5N4O4S:674.2,found675.4.
实施例17
4-戊酰胺-N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-17的制备：
Figure BDA0004085131300000162
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物21(0.040ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.074g白色固体化合物Ⅰ-17，收率60.7％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),10.11(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.73(m,2H),7.70–7.63(m,2H),7.58(t,J＝6.4Hz,2H),7.56–7.50(m,1H),7.26(m,2H),6.75(m,1H),3.83(s,2H),3.79(s,1H),2.61(d,J＝9.8Hz,1H),2.07(t,J＝7.4Hz,2H),1.83(m,2H),1.62(d,J＝11.5Hz,4H),1.55–1.47(m,2H),1.47–1.39(m,2H),1.28–1.18(m,2H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC34H33F5N4O4S:688.2,found689.5.
实施例18
N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(3-甲基丁酰胺)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-18的制备：
Figure BDA0004085131300000171
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物22(0.040ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.066g白色固体化合物Ⅰ-18，收率56.4％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),10.11(s,1H),7.85(m,1H),7.74(m,2H),7.69–7.64(m,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.56–7.51(m,1H),7.26(m,1H),6.76(m,1H),3.84(s,2H),3.81(d,J＝7.8Hz,1H),2.62(m,1H),1.97(d,J＝3.8Hz,3H),1.85(m,2H),1.53(m,2H),1.28(d,J＝1.1Hz,2H),1.24(d,J＝1.1Hz,2H),0.86(d,J＝1.2Hz,3H),0.85(d,J＝1.1Hz,3H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC34H33F5N4O4S:688.7,found689.7.
实施例19
N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(2-甲氧基乙酰氨基)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-19的制备：
Figure BDA0004085131300000181
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物23(0.030ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.079g白色固体化合物Ⅰ-19，收率67.5％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),10.11(s,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝11.3Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.60–7.56(m,2H),7.53(m,2H),7.25(m,1H),6.75(m,1H),3.84(s,3H),3.78(s,2H),3.28(d,J＝1.8Hz,3H),2.64(m,1H),1.86(m,2H),1.72–1.61(m,3H),1.60–1.48(m,2H),1.39–1.18(m,1H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC32H29F5N4O5S:676.7,found677.6.
实施例20
4-(2-乙氧基乙酰氨基)-N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-20的制备：
Figure BDA0004085131300000182
/>
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物24(0.030ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.074g白色固体化合物Ⅰ-20，收率64.3％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),10.11(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(d,J＝11.4Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.55–7.48(m,2H),7.25(dd,J＝10.5,9.0Hz,1H),6.75(m,1H),3.83(s,2H),3.78(s,2H),3.65–3.55(m,2H),3.47(d,J＝7.0Hz,2H),1.96–1.85(m,2H),1.85–1.74(m,2H),1.48(m,2H),1.34(m,2H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC33H31F5N4O5S:690.7,found691.7.
实施例21
2-((4-((5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)氨甲酰基)环己基)氨基)-2-氧乙基乙酸酯即化合物I-21的制备：
Figure BDA0004085131300000191
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物25(0.036ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.077g白色固体化合物Ⅰ-21，收率64.2％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),10.11(s,1H),7.96(d,J＝7.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝11.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.61–7.56(m,2H),7.56–7.49(m,1H),7.25(dd,J＝10.5,9.0Hz,1H),6.75(m,1H),4.44(s,2H),3.84(s,2H),3.81(d,J＝6.3Hz,1H),2.63(m,1H),2.05(s,3H),1.84(m,2H),1.65(m,4H),1.58–1.48(m,2H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC33H29F5N4O6S:704.2,found705.3.
实施例22
N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(丙基磺酰胺)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-22的制备：
Figure BDA0004085131300000192
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物26(0.044ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.089g白色固体化合物Ⅰ-22，收率73.6％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),10.11(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(d,J＝11.3Hz,1H),7.68–7.63(m,2H),7.58(t,J＝6.6Hz,2H),7.55–7.50(m,1H),7.25(dd,J＝10.6,9.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(m,1H),3.83(s,2H),3.10–3.02(m,1H),2.98–2.92(m,2H),2.46–2.39(m,1H),1.90(m,4H),1.71–1.61(m,2H),1.52–1.42(m,2H),1.24(s,2H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC32H31F5N4O5S2:710.2,found711.3.
实施例23
N-(5-氟-6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-4-(苯基磺酰胺基)环己烷-1-甲酰胺即化合物I-23的制备：
Figure BDA0004085131300000201
将化合物9(0.1g，0.17mmol)溶于超干吡啶(2ml)中，在氮气保护下，于冰浴(0℃)搅拌10分钟，缓慢滴加化合物27(0.042ml，0.33mmol)，0℃搅拌1小时后室温搅拌5小时，TLC监测反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.098g白色固体化合物Ⅰ-23，收率77.2％。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),10.11(s,1H),7.86–7.78(m,3H),7.71(t,J＝9.4Hz,2H),7.64(t,J＝3.3Hz,2H),7.59(m,5H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(t,J＝9.8Hz,1H),6.74(m,1H),3.83(s,2H),2.95(m,1H),2.36(m,1H),1.79(d,J＝12.7Hz,2H),1.72–1.55(m,2H),1.35(m,2H),1.16(m,2H).MS:[M+H]+m/zcalcdforC35H29F5N4O5S2:744.1,found745.2.
对比例1
SZM-594的制备
(S)-3-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]恶唑啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺的制备即化合物SZM-594的制备：
合成路线如下：
Figure BDA0004085131300000202
步骤a：化合物3的制备
将化合物1(1.500g，13.7mmol)、化合物2(1.460mL，13.7mmol)和碳酸钾(5.699g，41.2mmol)加到20mL二甲基亚砜中，85℃加热搅拌2小时，TLC监测反应完全后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥、过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得2.972g白色固体化合物3，收率93.9％。
步骤b：化合物4的制备
将化合物3(2.892g，12.56mmol)和三氟乙酸酐(3.540mL，25.12mmol)溶于20mL四氢呋喃溶液中，室温搅拌过夜。TLC监测，反应完全后减压浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥、过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-10％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得4.006g白色固体化合物4，收率97.63％。
步骤c：化合物5的制备
将化合物4(4.000g，12.26mmol)溶于20mL乙醇中，将氯化铵溶于5mL水中，然后将氯化铵水溶液加入化合物4的乙醇溶液中，加热至80℃后将铁粉(2.746g，49.04mmol)分批加入，继续搅拌5小时。TLC监测，反应完全后减压浓缩，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥、过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得2.372g白色固体化合物5，收率55.12％。
步骤d：化合物6的制备：
在室温条件下，将硫氰酸钾(2.490g，25.65mmol)溶于20mL乙酸中，室温搅拌10分钟，再将化合物5(1.900g，6.41mmol)和溴素(431.0μL，9.62mmol)加入到硫氰酸钾的乙酸溶液中，反应液在室温下继续搅拌3小时，TLC监测，反应完全后用水淬灭，饱和碳酸氢钠溶液调至中性，乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥、过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得2.080g白色固体化合物6，收率91.28％。
步骤e：化合物7的制备：
在室温条件下，将化合物6(1.555g，4.40mmol)溶于20mL超干吡啶中，氮气保护下0℃搅拌10分钟，再将环丙基甲酰氯(799.0μL，8.80mmol)滴加到化合物6的吡啶溶液中，反应液在0℃下继续搅拌1小时后室温搅拌过夜，TLC监测，反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥、过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得1.267g白色固体化合物7，收率68.31％。
步骤f：化合物8的制备：
在室温条件下，将化合物7(0.688g，1.63mmol)溶于10mL乙醇中，在0℃下将硼氢化钠(1.235g，32.65mmol)分批加入，反应体系在0℃下继续搅拌1小时后室温搅拌1小时，TLC监测，反应完全后用减压浓缩，乙酸乙酯稀萃取，饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥、过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.460g白色固体化合物8，收率86.61％。
步骤g：目标化合物SZM-594的制备：
在室温条件下，将化合物8(0.200g，0.58mmol)溶于5mL超干吡啶中，再加入间三氟甲基苯乙酸(0.237g，1.16mmol)反应体系在85℃氮气保护下搅拌过夜，TLC监测，反应完全后用水淬灭，乙酸乙酯萃取，并用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压下浓缩得到粗产物，粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：含0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得0.166g白色固体化合物SZM-594，收率54.25％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),10.11(s,1H),7.72-7.67(m,3H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.61-7.59(m,2H),7.56-7.53(m,1H),7.29-7.26(m,1H),7.10(dd,J＝2.8Hz,8.4Hz,1H),6.81-6.78(m,1H),3.86(s,2H),2.01-1.97(m,1H),0.96-0.93(m,4H).HRMS(ESI,positive)m/zcalcdforC26H19F4N3O3S[M+H]+530.1156；found530.1169.
对比例2
N-(6-(4-氟-3-(2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)环己烷甲酰胺即化合物对比例2的制备：
合成路线如下：
Figure BDA0004085131300000221
步骤a-d按照对比例1化合物SZM-594的步骤a-d制备。
步骤e：化合物7的制备：
将化合物6溶解于吡啶(10ml)中，在氮气氛围下缓慢加入环己甲酰氯(0.155g，1.06mmol)，室温搅拌过夜，将反应液直接蒸干，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱纯化残余物(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3：1-2：1)，得到白色固体0.248g，收率为75％。
步骤f：化合物8的制备：
将3-氟甲基苯乙酸(0.101g，0.41mmol)和化合物7(0.030g，0.08mmol)溶解于吡啶(10ml)中，在室温下向该溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.26g，0.68mmol)，将混合物在80℃加热搅拌3小时，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，滤过不溶物，减压干燥，用硅胶色谱柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1：1)，用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体0.100g，收率56％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.23(s,1H),10.11(s,1H),7.71-7.69(m,2H),7.67(s,1H),7.62(d,J＝2.4Hz,1H),7.60-7.59(m,2H),7.55-7.53(m,1H),7.28(t,J＝10.2Hz,1H),7.09(dd,J＝2.4Hz,1H),6.80-6.78(m,1H),3.86(s,2H),2.55-2.53(m,1H),1.27-1.44(m,10H).HRMS(ESI,positive)m/zcalcdforC29H25F4N3O3S[M+H]+572.1602；found572.1633.
实施例24
本发明实施例1～23及对比例1制备的化合物SZM-594和对比例2的化合物的体外抗程序性细胞坏死活性测试。
通过Z-VAD-FMK(20mM)和Smac模拟物(10μM)预处理30分钟后，加入hTNF-α(20ng/mL)诱导肿瘤细胞(HT-29，人结肠癌细胞)的坏死。将本发明实施例1～23及对比例1的SZM-594和对比例2的化合物分别与上述组合的细胞一起孵育10小时。使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒(Promega)测试细胞活性。用SpectraMax M5酶标仪(MolecularDevices，California)记录化学发光值，计算EC50值，结果见表1。
实施例25
RIPK1、RIPK3激酶实验
采用KINOMEscanTM的RIPK1和RIPK3激酶检测方法，测试了本发明实施例1～23合成化合物、对比例1制备的化合物SZM-594和对比例2的化合物对RIPK1和RIPK3的激酶活性。
使用qPCR检测DNA所标记RIPK1和RIPK3激酶-标记T7噬菌体菌株裂解物。将激酶、配体亲和珠和测试化合物在结合缓冲液(20％SeaBlock，0.17×PBS，0.05％Tween20，6mMDTT)中结合反应。将化合物3倍稀释的方法，设置10个点，室温下振荡孵育1h，并用洗涤缓冲液(1×PBS，0.05％Tween20)洗涤亲和珠，然后将亲和珠在洗脱缓冲液(1×PBS，0.05％吐温20，0.5μM非生物素化的亲和配体)中重悬，并在室温下振荡孵育30min。通过qPCR测量洗脱液中的激酶浓度，计算Kd值，计算公式如下(HillSlope设置为-1)，结果见表1：
Figure BDA0004085131300000241
表1.化合物的抗程序性细胞坏死活性
Figure BDA0004085131300000242
/>
Figure BDA0004085131300000251
从表1可以看出，本发明大部分化合物对于hTNF-α诱导的程序性细胞坏死具有良好的抑制活性，活性优于对比例1的化合物SZM-594和对比例2的活性，达到了纳摩尔级，其中化合物I-7的细胞活性明显优于阳性。针对激酶RIPK1和RIPK3，化合物的RIPK1活性均达到了纳摩尔级(RIPK1Kd<100nM)，且均优于对比例1制备的化合物SZM-594和对比例2制备的化合物，RIPK3活性均>10000nM，提高了对RIPK1的选择性。
实施例26
化合物I-7小鼠SIRS模型实验
C57BL/6小鼠，6-8周，雄性，适应性喂养一周后随机分为五组，每组10-11只，分别为空白组、模型组、化合物I-75mg/kg组、10mg/kg组和20mg/kg组，禁食过夜。将不同浓度化合物I-7(5mg/ml、10mg/ml和20mg/ml)悬浮在含有10％DMSO的无内毒素PBS中，提前一小时通过灌胃给予小鼠，空白组和模型组给予同等剂量的10％DMSO和无内毒素PBS。30min后腹腔注射Z-VAD-FMK(180μg)，15min后静脉注射稀释于无内毒素PBS中的mTNF-α(60mg/kg)200mL，mTNF-α处理1h后，腹腔注射另一剂量的Z-VAD-FMK(70μg)。在不同时间点，使用电子温度计监测小鼠体温并记录小鼠存活率。为了测量血清中mTNF-α诱导的IL-6和IL-1β水平，在注射mTNF-α后3h将小鼠处死，并使用小鼠IL-6和IL-1βELISA试剂盒(MultiSciences，Lianke)收集血清以分析IL-6和IL-1β，结果见图1，图1是小鼠SIRS模型各组小鼠体温变化、生存率和各组小鼠血清中IL-1β和IL-6的结果示意图，图1中A是小鼠SIRS模型各组体温变化示意图，B是小鼠SIRS模型各组生存率统计示意图，C是小鼠SIRS模型各组血清中炎症因子IL-1β水平示意图，D是小鼠SIRS模型各组血清中炎症因子IL-6水平示意图。
从图1可以看出，化合物I-7可以明显的抑制SIRS模型小鼠的体温下降，提高模型小鼠生存率，降低模型小鼠血清中的炎症因子IL-1β和IL-6的增加，且随剂量的增加保护效果增加，且在20mg/kg的剂量时达到了全保护。
以上结果说明，化合物I-7在较低剂量时可以抑制小鼠全身炎症免疫反应，降低炎症因子水平，对炎症具有保护效果，可以作为临床抗炎药及相关疾病药物，并为后续抗炎药物研发提供了先导化合物。
实施例27
化合物I-7小鼠ALI模型实验
C57BL/6小鼠，6-8周，雄性，适应性喂养一周后随机分为五组，每组11-12只，分别为假手术组(control组)、模型组(NNK组)、化合物I-725mg/kg组、50mg/kg组和100mg/kg组。将不同浓度化合物I-7(25mg/ml、50mg/ml和100mg/ml)悬浮在含有10％DMSO的0.5％CMC-Na中提前1h通过灌胃预给药，假手术组和模型组给予同等剂量的10％DMSO和0.5％CMC-Na。1h后开始造模，每只小鼠气道滴注50μL，浓度为1.5mg/50μL的4-甲基亚硝胺基-1-3-吡啶基-1-丁酮(NNK)，6h后取材。
在NNK和化合物I-7暴露6h后，将小鼠脱颈椎处死，将小鼠腹部朝上固定于手术台上，小心打开颈部手术处，并用缝合线将小鼠气管上部和左肺组织结扎；用1mL注射器吸取预先准备的0.9％的生理盐水0.5-0.6mL，针头斜面朝上小角度进针后，轻推注射器，按摩胸部5s，吸出灌洗液至预冷的1.5mL离心管中，此过程重复三次并收集于同一离心管；收集后，低温高速离心5000rpm，3min，移液枪吸取上清至一新的预冷1.5mL离心管，-80℃保存用于后续炎症因子检测(ELISA试剂盒：Thermo Fisher Scientific，88-7324、Thermo FisherScientific，88-7013和Thermo Fisher Scientific，88-7064)。收集完肺泡灌洗液后将肺组织取下，并用PBS漂洗干净，左肺用滤纸吸干水分，记录其湿重和干重，计算肺湿重和干重比(W/D)。一部分肺组织采用4％多聚甲醛溶液固定，并进行切片和HE染色，另一部分肺组织进行匀浆提取用于测量组织中炎症因子TNFα和IL-6水平(ELISA试剂盒：Thermo FisherScientific，88-7324、Thermo Fisher Scientific，88-7013和Thermo FisherScientific，88-7064)，以及肺组织蛋白的WB，结果见图2、图3和图4。
图2是小鼠ALI模型各组肺中参数测定结果示意图。图2中A是小鼠ALI模型各组肺大体示意图，从图中可看出，给与化合物I-7，可以有效的改善NNK模型对肺部的损伤，且随着给药剂量的增加改善肺组织的充血、水肿。B是小鼠ALI模型各组肺HE染色示意图，NNK组明显可见血管壁增厚，血管内淤血和炎性细胞浸润，随着给药以上症状均有缓解。C是小鼠ALI模型各组肺干/湿重比示意图，图中可见，给药组和空白组肺部干湿/重比近乎无差异，证明化合物I-7可以有效的缓解肺部水肿。D是小鼠ALI模型各组肺组织损伤评分示意图，化合物I-7可以很好降低小鼠NNK模型的肺部损伤，且成浓度依赖型。E是小鼠ALI模型各组肺泡灌洗液BCA蛋白定量示意图，随着给药剂量增加，肺泡灌洗液内总蛋白含量下降，表明肺内炎症下降，蛋白浸出降低。
图3是小鼠ALI模型各组肺泡灌洗液中炎症因子IL-6、TNFα水平和小鼠ALI模型各组肺组织IL-6、TNFα水平的结果示意图。图3中A是小鼠ALI模型各组肺泡灌洗液中炎症因子IL-6水平示意图，B是小鼠ALI模型各组肺组织IL-6水平示意图，C是小鼠ALI模型各组肺泡灌洗液中炎症因子TNFα水平示意图，D是小鼠ALI模型各组肺组织TNFα水平示意图。以上结果可以说明，随着化合物I-7的剂量增加，可以有效的减少肺部损伤，降低肺部组织和肺泡灌洗液中炎症因子水平，达到保护作用。
图4是小鼠ALI模型各组WesternBlot结果示意图。通过图4可以表明，化合物I-7可以在50mg/kg和100mg/kg时有效的抑制了RIPK1的磷酸化，通过抑制RIPK1的磷酸化，来抑制下游RIPK3和MLKL的磷酸化，从而抑制程序性细胞坏死通路的激活。
综上所述，化合物I-7为一种有效的程序性细胞坏死抑制剂，其作用靶点RIPK1，通过抑制RIPK1来达到抑制程序性细胞坏死通路的激活，达到保护作用。此外，在由气管滴注NNK的炎症型急性肺损伤模型中，化合物I-7可以很好的减轻模型的肺部损伤，减少肺水肿、肺充血、肺部炎性细胞浸润，降低肺内炎症因子水平，降低肺内炎症水平。为炎症型急性肺损伤的药物治疗奠定了基础。
因此，本发明的全新结构环己基取代苯并噻唑类衍生物可以作为程序性细胞坏死抑制剂，有效地抑制程序性细胞坏死，抑制小鼠SIRS的发展，保护小鼠ALI模型，可以作为一种新型抗炎药物，达到抗炎，抗炎症型急性肺损伤的作用，可以作为临床抗炎及相关疾病的药物；另外，该系列作用靶点RIPK1激酶，也可以作为RIPK1激酶抑制剂用于制备程序性细胞坏死相关疾病的防治药物。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。

Claims (7)

1.一种环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐，其特征在于，结构如通式I所示：
Figure FDA0004085131290000011
R1选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure FDA0004085131290000012
R2选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure FDA0004085131290000013
R3选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure FDA0004085131290000014
R4选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure FDA0004085131290000015
R5选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure FDA0004085131290000016
R6选自氢、
Figure FDA0004085131290000017
R7选自氢、C1～C10烷基；
R8选自C1～C10烷基、
Figure FDA0004085131290000018
R9选自C1～C10烷基、卤素取代的C1～C10烷基、C3～C6环烷基、C1～C5烷氧基C1～C10烷基、
Figure FDA0004085131290000019
R10选自C1～C10烷基、
Figure FDA00040851312900000110
R11选自氢、卤素；
R12选自氢、卤素；
R13选自氢、卤素；
R14选自氢、卤素；
R15选自氢、卤素；
R16选自氢、C1～C10烷基；
R1、R2、R3、R4、R5不能同时为氢。
2.根据权利要求1所述的环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐，其特征在于，所述环己基取代苯并噻唑类衍生物中，
R1选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure FDA0004085131290000021
R2选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure FDA0004085131290000022
R3选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure FDA0004085131290000023
R4选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure FDA0004085131290000024
R5选自氢、-NHR6、-OR7、
Figure FDA0004085131290000025
R6选自氢、
Figure FDA0004085131290000026
R7选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
R8选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、
Figure FDA0004085131290000027
R9选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、
Figure FDA0004085131290000028
R10选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、
Figure FDA0004085131290000029
R1、R2、R3、R4、R5不能同时为氢。
3.根据权利要求2所述的环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐，其特征在于，所述环己基取代苯并噻唑类衍生物选自以下化合物的一种：
Figure FDA0004085131290000031
Figure FDA0004085131290000041
4.一种权利要求1至3任一项所述的环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐在制备RIPK1激酶抑制剂中的应用。
5.一种权利要求1至3任一项所述的环己基取代苯并噻唑类衍生物在制备预防或治疗程序性细胞坏死的药物或在制备程序性细胞坏死抑制剂中的应用。
6.一种权利要求1至3任一项所述的环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病的药物中的应用，或在制备治疗由RIPK1激酶紊乱、过度激活或过度相互作用引起的疾病的药物中的应用。
7.一种权利要求1至3任一项所述的环己基取代苯并噻唑类衍生物或其药用盐在制备治疗炎症型急性肺损伤的药物或在制备抗炎的药物中的应用。
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