DE60319711T2 - Acylamino-substituierte heteroaromatische verbindungen und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft acylamino-substituierte heteroaromatische Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00010001
    in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und R30 die unten angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel Ia sind wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe, die sich für die Behandlung verschiedener Krankheitszustände einschließlich Herzkreislauferkrankungen wie Atherosklerose, Thrombose, koronarer Herzkrankheit, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz eignen. Sie bewirken eine Hochregulation der Expression des Enzyms endotheliale Stickoxidsynthase (NO-Synthase) und können bei Leiden zur Anwendung gelangen, bei denen eine erhöhte Expression dieses Enzyms oder ein erhöhter NO-Spiegel oder die Normalisierung eines erhöhten NO-Spiegels erwünscht ist. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, ihre Verwendung, insbesondere als Wirkstoffe in Pharmazeutika, und pharmazeutische Zubereitungen, die sie enthalten.
  • Die endotheliale NO-Synthase (eNOS, NOS-III) gehört zu einer Gruppe von drei Isoenzymen, die durch Oxidation von Arginin Stickstoffmonoxid (NO) produzieren. Endothelial freigesetztem NO kommt eine zentrale Rolle in einer Reihe von kardiovaskulären Schlüsselmechanismen zu. Es wirkt vasodilatierend und hemmt die Aggregation von Plättchen, die Adhäsion von Leukozyten an das Endothel und die Proliferation intimaler glattmuskulärer Zellen.
  • Die endotheliale NO-Synthase ist sowohl auf der transkriptionalen als auch auf der post-transkriptionalen Ebene physiologisch und pathophysiologisch reguliert. Im Endothel bereits vorhandenes Enzym kann calciumabhängig und calcium-unabhängig durch Phosphorylierung spezifischer Aminosäuren, aber auch durch direkte Interaktionen mit spezifischen Proteinen aktiviert werden. Stimulatoren dieser meist transienten NO-Freisetzung sind extrazelluläres Arginin, 17β-Estrogen und der auf der luminalen Oberfläche des Endothels durch Blutfluß entstehende mechanische Reiz (Schubspannung). Letztere führt darüber hinaus auch zu einer Regulation der eNOS auf transkriptionaler Ebene. So konnten beispielsweise Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349) mit Hilfe von „exercise training" und der damit verbundenen Erhöhung der Schubspannung eine markante Erhöhung der eNOS erhalten.
  • Die in-vivo-Relevanz der Regulation auf post-transkriptioneller Ebene ist nicht eindeutig belegt. So kommt es z. B. nach Gabe einer hohen Dosis an Arginin nur zu einer transienten Verbesserung der endothelabhängigen Vasorelaxation in Patienten mit koronarer Herzkrankheit.
  • Als wissenschaftlich akzeptiert gilt dagegen die Bedeutung der Hochregulation des eNOS-Proteins. So existieren Erkenntnisse, daß die protektiven Eigenschaften des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Simvastatin neben der Lipidsenkung teilweise auch auf eine Erhöhung der eNOS-Expression in vivo zurückgeführt werden können (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880; siehe Laufs et al., Circulation 97 (1998) 1129). Darüber hinaus ist bekannt, daß in der japanischen Bevölkerung einzelne Punktmutationen im 5'-flankierenden Bereich des eNOS-Gens („eNOS-Promotor") und die damit verbundene Verringerung der Transkriptionsrate des eNOS-Gens mit einer Erhöhung des Risikos für koronare Spasmen assoziiert sind (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864).
  • Heute wird deshalb davon ausgegangen, daß die transkriptionalen und post-transkriptionalen Regulationsmechanismen der eNOS bei einer Vielzahl von Erkrankungen, insbesondere Herz-Kreislauf-Krankheiten, empfindlich gestört sind. Selbst in sehr frühen Phasen verschiedenster Herz-Kreislauf-Erkrankungen kann eine derartige Dysfunktion in dem die Blutgefäße auskleidenden Endothel zu einem Mangel an bioaktivem NO führen, der sich mit Fortschreiten der Erkrankung in Form meßbarer pathophysiologischer und morphologischer Veränderungen manifestiert. So werden durch eine Abnahme der endothelialen NO-Freisetzung kritische Schritte in der frühen Atherogenese beschleunigt, wie zum Beispiel die Oxidation von Low-Density-Lipoproteinen, die Rekrutierung und Einlagerung von Monocyten in die Gefäßintima sowie die Proliferation intimaler Zellen. Als Folge der Atherogenese entstehen Plaques auf der Innenseite der Blutgefäße, die wiederum durch eine Verringerung der Schubspannung zu einer weiteren Abnahme der endothelialen NO-Freisetzung und einer weiteren Verschlechterung der Pathologie führen können. Da endotheliales NO auch ein Vasodilator ist, führt eine Abnahme desselben häufig auch zu Hypertonie, die als unabhänigiger Risikofaktor weitere Organschädigungen bedingen kann.
  • Ziel eines therapeutischen Ansatzes zur Behandlung dieser Krankheiten muß demnach die Unterbrechung dieser Ereigniskette durch eine Steigerung der endothelialen NO-Expression sein. Gentransfer-Experimente, die in vitro zu einer Überexpression von NO-Synthase in vorgeschädigten Gefäßen führen, sind tatsächlich in der Lage, den verschiedenen Prozessen entgegenzuwirken, und sind damit ein Beleg für die Richtigkeit dieses Ansatzes (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
  • Aus der Literatur sind einige niedermolekulare Verbindungen bekannt, die in Zellkulturen zu einer direkten Beeinflussung der eNOS-Transkription und -Expression führen können. Die bereits erwähnten Statine sind jedoch die bisher einzigen Substanzen, für die eine solche eNOS-Erhöhung in vivo als Nebenwirkung gezeigt werden konnte. Angesichts des bekannten Nebenwirkungsspektrums dieser Substanzklasse ist allerdings unklar, inwieweit dieser Effekt bereits in einer toxikologisch unproblematischen Dosis vorhanden ist.
  • Liao et al. beanspruchen in WO 99/47153 und WO 00/03746 die Verwendung von rhoGTPase-Inhibitoren und Agentien, die die Organisation des Actincytoskeletts beeinflussen, zur Erhöhung der eNOS in Endothelzellen und zur Therapie verschiedener Krankheiten, wie etwa Schlaganfälle oder Pulmonalhypertonie, ohne allerdings einen konkreten Lösungsweg anzugeben.
  • In WO 02/064146 , WO 02/064545 , WO 02/064565 und WO 02/064546 sind acylierte, benzokondensierte Cycloalkenylamine beschrieben, die eine Hochregulation der eNOS-Expression in Endothelzellen bewirken und bei denen es sich um wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe für die Behandlung verschiedener Krankheiten handelt; es gibt jedoch einen anhaltenden Bedarf an weiteren die Expression von eNOS verstärkenden Substanzen mit einem günstigen Eigenschaftsprofil. Die vorliegende Erfindung deckt diesen Bedarf, indem sie Verbindungen der Formel Ia und Methoden zu ihrer Anwendung bereitstellt.
  • Bestimmte acylaminosubstituierte heteroaromatische Verbindungen der Formel Ia und Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur wurden bereits beschrieben. In vielen Fällen wurden die bekannten Verbindungen im Verlauf von lediglich chemischen Untersuchungen oder zur Verwendung als Zwischenprodukte bei der Synthese anderer Verbindungen dargestellt, und eine biologische Wirkung von ihnen wurde nicht beschrieben. Verbindungen der Formel Ia, in welchen R1, R2, R3 und R4 alle für Wasserstoffatome stehen und R5 für 4-Nitrophenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Methoxyphenyl, unsubstituiertes Phenyl oder 2-Chlorphenyl steht, wurden in Khim. Geterotsikl. Soedin. (1974), 1398 (Chem. Heterocycl. Compd. (engl. Übers.) 10 (1974) 1225); J. Heterocycl. Chem. 25 (1988) 931; und Chem. Heterocycl. Compd. (engl. Übers.) 25 (1989) 229 beschrieben. Verbindungen der Formel Ia, in welchen R1, R3 und R4 alle für Wasserstoffatome stehen, R2 für Chlor steht und R5 für 4-Methylphenyl, 4-Methoxyphenyl oder unsubstituiertes Phenyl steht, wurden in Synth. Commun. 18 (1988) 1995 beschrieben. Die Verbindung N-(1,5-Dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl)-4-nitrobenzamid wurde in J. Gen. Chem. USSR (engl. Übers.) 32 (1962) 2194 beschrieben. Verbindungen der Formel Ia und Verbindungen mit einer ähnlichen Struktur, für die bereits eine pharmazeutische Wirkung beschrieben wurde, schließen zum Beispiel bestimmte blutdrucksenkende 2-Acetylaminobenzimidazole ein (Bellasio et al., Farmaco, Ed. Sci., 28 (1973) 164); dort werden jedoch die von der vorliegenden Erfindung umfaßten 2-(Hetero)aroylaminobenzimidazole und ihre biologische Wirkung nicht nahegelegt. Die aktivierende Wirkung bestimmter in WO 00/27394 beschriebener N-Benzimidazolylcarboxamide und N-Benzothiazolylcarboxamide auf Guanylatcyclase scheint von dem Vorhandensein einer 3-(3-(Dimethylamino)propoxy)-1-(phenylmethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamidgruppe abhängig zu sein. In WO 01/97786 wurde die Adenosinrezeptoraffinität bestimmter N-Benzothiazolylcarboxamide offenbart. In WO 01/83427 , WO 98/11073 und Pilyugin et al., Bashkirskii Khimicheskii Zhurnal 8 (2001) 18, wurde beschrieben, daß ähnliche Verbindungen eine hypoglykämische Wirkung, antivirale Wirkung beziehungsweise antifungale Wirkung zeigen. Genauer gesagt wird in WO 01/83427 ( EP 1277729 ) beschrieben, daß die davon umfaßten N-substituierten 2-Chlor-5-nitrobenzamide, zu denen auch die Verbindung 2-Chlor-N-(1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl)-5-nitrobenzamid zählt, eine PPAR-y-modulierende Wirkung haben. Unter den in WO 02/034711 beschriebenen Verbindungen, die trypsinähnliche Serinproteaseenzyme wie zum Beispiel Thrombin, Faktor VIIa und Faktor Xa inhibieren, befinden sich 2-(4-Isobutylcarbomoyl-2-methoxycarbonylphenyl)-N-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)benzamid und 2-(2-Carboxy-4-isobutylcarbamoylphenyl)-N-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)benzamid. Zu den in WO 00/27819 beschriebenen Verbindungen, die den VEGF-Rezeptor und die Angiogenese inhibieren, zählt die Verbindung N-(1-Methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-((pyridin-4-ylmethyl)amino)benzamid. Im Stand der Technik finden sich keine Hinweise darauf, daß Verbindungen der Formel Ia die Expression von endothelialer NO-Synthase hochregulieren; es ist jedoch überraschend, daß sie diese Aktivität zeigen, und sie sind daher wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe, die sich für die Behandlung verschiedener Krankheiten einschließlich Herzkreislaufkrankheiten wie zum Beispiel Atherosklerose, Thrombose, koronarer Herzkrankheit, Bluthochdruck und Herzinsuffizienz eignen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue acylaminosubstituierte heteroaromatische Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00060001
    in einer beliebigen stereoisomeren Form oder eine Mischung davon in einem beliebigen Verhältnis, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei in der Formel Ia:
    R1 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H; unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, OH, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylmercapto, -CN, COOR6, CONR7R8, und unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem Phenyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten der Phenyl- und Heteroarylgruppen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3; unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem Phenyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3; COR9; CONR10R11; COOR12; CF3; Halogenen; -ON; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18; und NO2;
    R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H; Halogenen; -CN; unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem C1-C10-Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus OH, Phenyl und Heteroaryl; OH; C1-C10-Alkoxy; Phenoxy; S(O)mR19; CF3; -CN; NO2; C1-C10-Alkylamino; Di(C1-C10-alkyl)amino; (C1-C6-Alkyl)-CONH-; unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem Phenyl-CONH- und Phenyl-SO2-O-, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, Methyl und Methoxy; C1-C6-Alkyl-SO2-O-; unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem (C1-C6-Alkyl)-CO-, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Di(C1-C3-alkyl)amino, Pyrrolidinyl und Piperidinyl; und Phenyl-CO-, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C3-Alkyl, Halogenen und Methoxy ist;
    R5 für eine Gruppe Ar steht, die unsubstituiert ist oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
    Halogenen; -CN; NH2; unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Alkylamino und Di(C1-C10-alkyl)amino, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, OH, C1-C8-Alkoxy, Aryloxy, C1-C8-Alkylmercapto, NH2, C1-C8-Alkylamino und Di(C1-C8-alkyl)amino; C3-C5-Alkandiyl; Phenyl; Heteroaryl; arylsubstituiertem oder heteroarylsubstituiertem C1-C4-Alkyl; CF3; OH; Phenoxy; Benzyloxy; (C1-C10-Alkyl)-COO-; S(O)mR20; SH; Phenylamino; Benzylamino; (C1-C10-Alkyl)-CONH-; (C1-C10-Alkyl)-CON(C1-C4-alkyl)-; Phenyl-CONH-; Phenyl-CO-N(C1-C4-alkyl)-; Heteroaryl-CONH-; Heteroaryl-CO-N(C1-C4-alkyl)-; (C1-C10-Alkyl)-CO-; Phenyl-CO-; Heteroaryl-CO-; CF3-CO-; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COOR21; CONR22R23; C(NH)-NH2; SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-C6-Alkyl)-; und einem Rest eines gesättigten oder wenigstens einfach ungesättigten aliphatischen, monocyclischen fünfgliedrigen bis siebengliedrigen Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, OH, Oxo und CF3, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls an die Gruppe Ar kondensiert sein kann; wobei alle Arylgruppen, Heteroarylgruppen, Phenylgruppen, arylhaltigen Gruppen, heteroarylhaltigen Gruppen und phenylhaltigen Gruppen, die gegebenenfalls in den Substituenten der Gruppe Ar vorhanden sind, substituiert sein können durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, OH, C1-C3-Alkoxy, und CF3;
    R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    H; C1-C10-Alkyl, das substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, C1-C8-Alkoxy und Di(C1-C8-alkyl)amino; Aryl-(C1-C4-alkyl)- und Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, die beide substituiert sein können durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Di(C1-C6-alkyl)amino;
    R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    H; C1-C10-Alkyl, das substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, C1-C8-Alkoxy, Di(C1-C8-alkyl)amino und Phenyl; Phenyl; Indanyl; und Heteroaryl; wobei die aromatischen Gruppen jeweils unsubstituiert sein können oder einen oder mehrere Substituenten tragen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3;
    R8 für H oder C1-C10-Alkyl steht;
    R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    C1-C10-Alkyl, das substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, C1-C4-Alkoxy und Di(C1-C3-alkyl)amino; und unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem Phenyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Halogenen, -CN und CF3;
    R10 unabhängig von R7 wie R7 definiert ist;
    R11 unabhängig von R8 wie R8 definiert ist;
    R12 unabhängig von R6 wie R6 definiert ist;
    R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    H; C1-C6-Alkyl; unsubstituiertem und substituiertem Phenyl, Benzyl, Heteroaryl, (C1-C6-Alkyl)-CO-, Phenyl-CO- und Heteroaryl-CO-, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3, wobei einer oder mehrere dieser Substituenten vorhanden sein können;
    R14 unabhängig von R13 wie R13 definiert ist;
    R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    H; C1-C10-Alkyl; (C1-C3-Alkoxy)-C1-C3-alkyl- und substituiertem und unsubstituiertem Benzyl, Phenyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3, wobei einer oder mehrere dieser Substituenten vorhanden sein können;
    R16 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    C1-C10-Alkyl, das substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, OH, C1-C8-Alkoxy, Aryloxy, C1-C8-Alkylmercapto, C1-C8-Alkylamino und Di(C1-C8-alkyl)amino; CF3; und substituiertem und unsubstituiertem Phenyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3, wobei einer oder mehrere dieser Substituenten vorhanden sein können;
    R17 unabhängig von R7 wie R7 definiert ist;
    R18 unabhängig von R8 wie R8 definiert ist;
    R19 unabhängig von R16 wie R16 definiert ist;
    R20 unabhängig von R16 wie R16 definiert ist;
    R21 unabhängig von R6 wie R6 definiert ist;
    R22 unabhängig von R7 wie R7 definiert ist;
    R23 unabhängig von R8 wie R8 definiert ist;
    R24 unabhängig von R7 wie R7 definiert ist;
    R25 unabhängig von R8 wie R8 definiert ist;
    R26 unabhängig von R16 wie R16 definiert ist;
    R27 unabhängig von R16 wie R16 definiert ist;
    R30 für Methyl steht;
    Heteroaryl für einen Rest eines fünfgliedrigen bis zehngliedrigen aromatischen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, steht;
    Aryl für Phenyl, Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl steht;
    die Gruppe Ar für Phenyl, Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl steht;
    m für 0, 1 oder 2 steht;
    mit der Maßgabe, daß R5 nicht für Phenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl stehen kann, wenn gleichzeitig R1, R2, R3 und R4 alle für Wasserstoff stehen; und daß R5 nicht für Phenyl, 4-Methylphenyl oder 4-Methoxyphenyl stehen kann, wenn gleichzeitig R1, R3 und R4 alle für Wasserstoff stehen und R2 für Chlor steht.
  • Können Gruppen oder Substituenten wie zum Beispiel Aryl, Heteroaryl, Alkyl usw. in den Verbindungen der Formel Ia mehrmals vorhanden sein, so haben sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen und können somit in jedem einzelnen Fall identisch oder verschieden voneinander sein. Als ein Beispiel kann die Di(C1-C10-alkyl)aminogruppe erwähnt werden, in welcher die Alkylsubstituenten gleich oder verschieden sein können. Kann eine Gruppe in den Verbindungen der Formel Ia wenigstens monosubstituiert sein, oder trägt sie einen oder mehrere Substituenten, so kann sie zum Beispiel durch einen, zwei, drei, vier oder fünf Substituenten substituiert sein. Ist eine Gruppe durch zwei oder mehr Substituenten substituiert, so können die Substituenten identisch oder verschieden voneinander sein.
  • Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste können geradkettig oder verzweigt und acyclisch oder cyclisch sein. Dies gilt auch, wenn sie Teil anderer Gruppen, zum Beispiel von Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen oder substituierten Aminogruppen sind, oder wenn sie substituiert sind.
  • Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, die n-Isomere dieser Reste, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Neopentyl, 3,3-Dimethylbutyl. Der Ausdruck Alkyl schließt hier auch ausdrücklich Cycloalkylgruppen und Cycloalkylalkylgruppen (d. h. durch Cycloalkyl substituiertes Alkyl) ein, wobei diese Gruppen wenigstens drei Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für solche Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Alle Cycloalkylgruppen können durch einen oder mehrere identische oder verschiedene C1-C4-Alkylreste, insbesondere durch Methyl, substituiert sein. Beispiele für substituierte Cycloalkylreste sind 4-Methylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl oder 2,3-Dimethylcyclopentyl. Weiterhin schließt, wenn nicht anders angegeben, der Ausdruck Alkyl hier auch unsubstituierte Alkylreste sowie Alkylreste, die durch einen oder mehrere, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, gleiche oder verschiedene Reste, zum Beispiel Arylgruppen, substituiert sind, ein. Bei substituierten Alkylresten, zum Beispiel Arylalkyl-, Hydroxyalkyl- wie Hydroxy-(C1-C3)-alkyl- oder Alkoxyalkyl- wie C1-C4-Alkyl-O-(C1-C3)-alkyl-, können die Substituenten in einer beliebigen Position vorhanden sein.
  • Beispiele für Alkenyl- und Alkinylgruppen sind Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl (d. h. Allyl), 2-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-butenyl, Ethinyl, 2-Propinyl (d. h. Propargyl), 2-Butinyl oder 3-Butinyl. Der Ausdruck Alkenyl schließt hier auch ausdrücklich Cycloalkenylgruppen und Cycloalkenylalkylgruppen (d. h. durch Cycloalkenyl substituiertes Alkyl) ein, wobei diese Gruppen wenigstens drei Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für Cycloalkenylreste sind Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl. Alle Cycloalkenylgruppen können durch einen oder mehrere identische oder verschiedene C1-C4-Alkylreste, insbesondere durch Methyl, substituiert sein. Weiterhin schließt, wenn nicht anders angegeben, der Ausdruck Alkenyl und Alkenyl hier auch unsubstituierte Alkenyl- und Alkinylreste sowie Alkenyl- und Alkinylreste, die durch einen oder mehrere, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, gleiche oder verschiedene Reste, zum Beispiel Arylgruppen, substituiert sind, ein. Bei substituierten Alkenyl- und Alkinylresten, zum Beispiel Arylalkenyl-, Hydroxyalkenyl- wie Hydroxy-(C2-C3)-alkenyl- oder Alkoxyalkenyl- wie C1-C3-Alkyl-O-(C2-C4-alkenyl)-, können die Substituenten in einer beliebigen Position vorhanden sein.
  • Beispiele für C3-C5-Alkandiyl sind -CH2CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2CH2CH2-Gruppen.
  • Wenn nicht anders angegeben können die oben erwähnten Phenylreste, Naphthyl- und Indanylreste und heterocyclischen Reste (einschließlich Heteroarylreste) unsubstituiert sein oder einen oder mehrere, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, der in der obigen Definition angeführten Substituenten tragen, wobei diese Substituenten in einer beliebigen Position vorhanden sein können. Sind in den Verbindungen der Formel Ia Nitrogruppen als Substituenten vorhanden, so sind bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung insgesamt nur bis zu zwei Nitrogruppen im Molekül vorhanden. Bei monosubstituierten Phenylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position befinden, bei disubstituierten Phenylresten können sich die Substituenten in der 2,3-Position, der 2,4-Position, der 2,5-Position, der 2,6-Position, der 3,4-Position oder der 3,5-Position befinden. Bei trisubstituierten Phenylresten können sich die Substituenten in der 2,3,4-Position, der 2,3,5-Position, der 2,3,6-Position, der 2,4,5-Position, der 2,4,6-Position oder der 3,4,5-Position befinden. Bei vierfach substituierten Phenylresten können sich die Substituenten in der 2,3,4,5-Position, der 2,3,4,6-Position, oder der 2,3,5,6-Position befinden. Tolyl (= Methylphenyl) kann 2-Tolyl, 3-Tolyl oder 4-Tolyl sein. Naphthyl kann 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl sein. Bei monosubstituierten 1-Naphthylresten kann sich der Substituent in der 2-Position, der 3-Position, der 4-Position, der 5-Position, der 6-Position, der 7-Position oder der 8-Position befinden, bei monosubstituierten 2-Naphthylresten kann sich der Substituent in der 1-Position, der 3-Position, der 4-Position, der 5-Position, der 6-Position, der 7-Position oder der 8-Position befinden. Bei höher substituierten Naphthylresten, zum Beispiel 1-Naphthylresten oder 2-Naphthylresten, die zwei oder drei Substituenten tragen, können sich die Substituenten in beliebigen Positionen befinden. Indanylreste schließen Indan-1-ylreste und Indan-2-ylreste ein, die unsubstituiert sein können oder einen oder mehrere der angegebenen Substituenten tragen können. Sind die Indanylreste substituiert, so kann sich der Substituent bzw. können sich die Substituenten in (einer) beliebigen der möglichen Positionen befinden.
  • Wenn nicht anders angegeben, leiten sich Heteroarylreste und heterocyclische Reste vorzugsweise von Heterocyclen ab, die 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthalten, die gleich oder verschieden sein können; besonders bevorzugt leiten sie sich ab von Heterocyclen, die 1, 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2, Heteroatome, die gleich oder verschieden sein können, enthalten. Wenn nicht anders angegeben, können die Heterocyclen monocyclisch oder polycyclisch, zum Beispiel monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch, sein. Sie sind vorzugsweise monocyclisch oder bicyclisch. Die Anzahl an Ringgliedern beträgt vorzugsweise 5, 6, 8, 9 oder 10. Bei den einzelnen Ringen handelt es sich bevorzugt um 5gliedrige Ringe, 6gliedrige Ringe oder 7gliedrige Ringe. Beispiele für monocyclische und bicyclische heterocyclische Systeme, von denen sich die in den Verbindungen der Formel Ia vorkommenden Ringe ableiten können, sind Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,3-Dioxol, 1,3-Oxazol (= Oxazol), 1,2-Oxazol (= Isoxazol), 1,3-Thiazol (= Thiazol), 1,2-Thiazol (= Isothiazol), Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyran, Thiopyran, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4,5-Tetrazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, 1,3-Oxazepin, 1,3-Thiazepin, Indol, Benzothiophen, Benzofuran, Benzothiazol, Benzoxazol, Benzimidazol, Benzodioxol, Chinolin, Isochinolin, Cinnolin, Chinazolin, Chinoxalin, Phthalazin, Thienothiophene, 1,8-Naphthyridin und andere Naphthyridine, Pteridin, oder Phenothiazin, jeweils in gesättigter Form (Perhydroform) oder in teilweise ungesättigter Form (zum Beispiel in der Dihydroform oder der Tetrahydroform) oder in maximal ungesättigter Form bzw. aromatischer Form, vorausgesetzt, die jeweiligen Formen sind bekannt und stabil. Der Ausdruck "Aryl" und der Ausdruck "Heteroaryl" umfaßt, so wie er hier verwendet wird, sowohl bicyclische Reste, bei denen beide Cyclen aromatisch sind, als auch bicyclische Reste, bei denen nur einer der Cyclen aromatisch ist. Das gleiche trifft auf den Ausdruck "Gruppe Ar" zu. Geeignete Heterocyclen schließen zum Beispiel die gesättigten Heterocyclen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin ein. Der Gesättigtheitsgrad der heterocyclischen Gruppen wird in ihren individuellen Definitionen angegeben. Ungesättigte Heterocyclen können innerhalb des Ringsystems zum Beispiel 1, 2 oder 3 Doppelbindungen enthalten. 5gliedrige Ringe und 6gliedrige Ringe können insbesondere auch aromatisch sein.
  • Von den erwähnten Heterocyclen abgeleitete Reste können über ein beliebiges geeignetes Kohlenstoffatom gebunden sein. Von Stickstoff-Heterocyclen abgeleitete Reste, die ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten an einem Ring-Stickstoffatom tragen, wie Pyrrol-, Imidazol-, Pyrrolidin-, Morpholin- oder Piperazinreste, können auch über ein Ring-Stickstoffatom gebunden sein, insbesondere wenn der betreffende heterocyclische Rest an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Ein Thienylrest zum Beispiel kann als 2-Thienylrest oder 3-Thienylrest vorhanden sein, ein Furylrest als 2-Furylrest oder 3-Furylrest, ein Pyridylrest als 2-Pyridylrest, 3-Pyridylrest oder 4-Pyridylrest, ein Piperidinylrest als 1-Piperidinylrest (= Piperidinorest), 2-Piperidinylrest, 3-Piperidinylrest oder 4-Piperidinylrest, ein (Thio)-morpholinylrest als 2-(Thio)morpholinylrest, 3-(Thio)-morpholinylrest oder 4-(Thio)morpholinylrest (= Thiomorpholinorest). Ein von 1,3-Thiazol oder Imidazol abgeleiteter Rest, der über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, kann in der 2-Position, der 4-Position oder der 5-Position gebunden sein.
  • Ist eine der heterocyclischen Gruppen substituiert, so kann sie einen oder mehrere, zum Beispiel 1, 2, 3 oder 4, gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Substituenten in Heterocyclen können in allen gewünschten Positionen vorhanden sein, zum Beispiel in einem 2-Thienylrest oder 2-Furylrest in der 3-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position, in einem 3-Thienylrest oder 3-Furylrest in der 2-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position, in einem 2-Pyridinylrest in der 3-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6-Position, in einem 3-Pyridinylrest in der 2-Position und/oder in der 4-Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6-Position, in einem 4-Pyridinylrest in der 2-Position und/oder in der 3-Position und/oder in der 5-Position und/oder in der 6-Position. Geeignete Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide oder als quarternäre Salze mit einem Gegenion, das von einer pharmazeutisch akzeptablen Säure abgeleitet ist, vorliegen. Pyridineinheiten können somit zum Beispiel als Pyridin-N-oxide vorliegen.
  • Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise für Fluor oder Chlor.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel Ia. In den Verbindungen der Formel Ia enthaltene Asymmetriezentren können alle unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Die Erfindung schließt alle möglichen Enantiomere und Diastereomere und Mischungen von zwei oder mehr Stereoisomeren, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen ein. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die als Enantiomere vorliegen können, können in enantiomerenreiner Form sowohl als linksdrehende als auch als rechtsdrehende Antipoden, in der Form von Racematen und in der Form von Mischungen der beiden Enantiomere in allen Verhältnissen vorliegen. Bei einem cis/trans-Isomerismus schließt die Erfindung sowohl die cis-Form als auch die trans-Form sowie Mischungen dieser Formen in allen Verhältnissen ein. Alle diese Formen sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung einer Mischung nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, oder durch Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangssubstanzen bei der Synthese oder durch stereoselektive Reaktionen erfolgen. Gegebenenfalls kann vor einer Trennung von Stereoisomeren eine Derivatisierung erfolgen. Die Trennung einer Mischung von Stereoisomeren kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel Ia erfolgen oder auf der Stufe eines Zwischenprodukts im Verlauf der Synthese. Die Erfindung umfaßt auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel Ia.
  • Wenn die Verbindungen der Formel Ia eine oder mehrere saure oder basische Gruppen enthalten, schließt die Erfindung auch ihre entsprechenden pharmazeutisch oder toxikologisch akzeptablen Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, ein. Die Verbindungen der Formel Ia, die saure Gruppen enthalten, können somit an diesen Gruppen vorhanden sein und gemäß der Erfindung verwendet werden, zum Beispiel als Alkalisalze, Erdalkalisalze oder als Ammoniumsalze. Beispiele für solche Salze schließen Natriumsalze, Kaliumsalze, Calciumsalze, Magnesiumsalze oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen wie zum Beispiel Ethylamin, Ethanolamin, Triethanolamin oder Aminosäuren ein. Verbindungen der Formel Ia, die eine oder mehrere basische Gruppen, d. h. Gruppen, die protonierbar sind, enthalten, können in der Form ihrer Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren vorhanden sein und gemäß der Erfindung verwendet werden. Beispiele geeigneter Säuren schließen Wasserstoffchlorid, Wasserstoffbromid, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäuren, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylaessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Sulfaminsäure, Phenylpropionsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Citronensäure, Adipinsäure und andere dem Fachmann bekannte Säuren ein. Enthalten die Verbindungen der Formel Ia gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so schließt die Erfindung zusätzlich zu den erwähnten Salzformen auch innere Salze bzw. Betaine (Zwitterionen). Die Salze der Verbindungen der Formel I lassen sich durch herkömmliche, dem Fachmann bekannte Verfahren erhalten, zum Beispiel indem man die Verbindung der Formel I in einem Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in Kontakt bringt, oder durch Anionenaustausch bzw. Kationenaustausch aus anderen Salzen. Die vorliegende Erfindung schließt auch alle Salze der Verbindungen der Formel Ia ein, die aufgrund geringer physiologischer Kompatibilität nicht direkt für eine Verwendung in Pharmazeutika geeignet sind, die jedoch zum Beispiel als Zwischenprodukte für chemische Umsetzungen oder für die Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Salze Verwendung finden können.
  • Die Verbindungen der Formel Ia können Solvate, zum Beispiel Hydrate und Additionsverbindungen mit Alkoholen, aktive Metaboliten, und auch Derivate und Prodrugs, die physiologisch verträgliche und abspaltbare Gruppen, zum Beispiel Ester, Amide und Verbindungen, in denen die in Formel Ia gezeigte N-H-Gruppe durch eine N-Alkyl-Gruppe wie N-Methyl oder durch eine N-Acyl-Gruppe wie N-Acetyl oder N-Argininyl ersetzt ist, einschließlich an in der N-Acyl-Gruppe vorhandenen funktionellen Gruppen gebildeter pharmazeutisch akzeptabler Salze, bilden.
  • Bei bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung haben eine oder mehrere Struktureinheiten in den Verbindungen der Formel Ia einschließlich der Gruppen R1, R2, R3, R4, R5, R30 und der anderen in den Verbindungen der Formel Ia vorhandenen Gruppen unabhängig voneinander die folgenden bevorzugten Bedeutungen, besonders bevorzugten Bedeutungen, noch mehr bevorzugten Bedeutungen bzw. am meisten bevorzugten Bedeutungen.
  • R1 ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: H; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; CF3; Halogenen; -CN; C1-C4-Alkyl-S(O)m-; und unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem Phenyl und Heteroaryl, deren Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 5gliedrigen und 6gliedrigen Heterocyclen mit einem oder mehreren Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O, und S. Besonders bevorzugt steht R1 für H, Halogen oder C1-C4-Alkyl.
  • R2 ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogenen, -CN und C1-C4-Alkyl, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogenen und C1-C4-Alkyl. Noch mehr bevorzugt steht R2 für H.
  • R3 ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogenen, -CN und C1-C4-Alkyl, besonders bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus H, Halogenen und C1-C4-Alkyl. Noch mehr bevorzugt steht R3 für H.
  • R4 ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: H; C1-C4-Alkyl; C1-C4-Alkoxy; CF3; Halogenen; -CN; C1-C4-Alkyl-S(O)m-; und unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem Phenyl und Heteroaryl, deren Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3, wobei Heteroaryl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 5gliedrigen und 6gliedrigen Heterocyclen mit einem oder mehreren Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O, und S. Besonders bevorzugt steht R4 für H, Halogen oder C1-C4-Alkyl. Am meisten bevorzugt steht R4 für H.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen R1, R2, R3 und R4 alle für H. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht wenigstens eine der Gruppen R1, R2, R3 und R4, zum Beispiel eine oder zwei davon, ist verschieden von Wasserstoff.
  • R5 steht vorzugsweise für eine Gruppe Ar, die unsubstituiert ist oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe trägt: Halogene; -CN; NH2; unsubstituiertes und wenigstens einfach substituiertes C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylamino und Di(C1-C8-alkyl)amino trägt, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, OH, C1-C6-Alkoxy, Phenoxy, C1-C6-Alkylmercapto, NH2, C1-C6-Alkylamino und Di(C1-C6-alkyl)amino; C3-C5-Alkandiyl; Phenyl; Heteroaryl; phenylsubstituiertem oder heteroarylsubstituiertem C1-C2-Alkyl; CF3; OH; Phenoxy; Benzyloxy; (C1-C6-Alkyl)-COO; S(O)m-(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch OH oder C1-C6-Alkoxy; S(O)m-Phenyl; S(O)m-Heteroaryl; SH; Phenylamino; Benzylamino; (C1-C6-Alkyl)-CONH-; (C1-C6-Alkyl)-CON(C1-C4-alkyl)-; Phenyl-CONH-; Phenyl-CON(C1-C4-alkyl)-; Heteroaryl-CONH-; Heteroaryl-CON(C1-C4-alkyl)-; (C1-C6-Alkyl)-CO-; Phenyl-CO-; Heteroaryl-CO-; CF3-CO-; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C6-Alkyl); -CON(Di(C1-C6-alkyl)); C(NH)-NH2; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C6-Alkyl); -SO2NH(Phenyl); -SO2N(Di(C1-C6-alkyl)); (C1-C6-Alkyl)-SO2NH-; (C1-C6-Alkyl)-SO2N(C1-C6-alkyl)-; Phenyl-SO2NH-; Phenyl-SO2N(C1-C6-alkyl)-; Heteroaryl-SO2NH-; Heteroaryl-SO2N(C1-C6-alkyl)-; und einem Rest eines gesättigten oder wenigstens einfach ungesättigten aliphatischen, einkernigen 5gliedrigen bis 7gliedrigen Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, OH, Oxo und CF3, wobei dieser Heterocyclus gegebenenfalls an die Gruppe Ar kondensiert sein kann; wobei alle Heteroarylgruppen, Phenylgruppen, heteroarylhaltigen Gruppen und phenylhaltigen Gruppen, die gegebenenfalls in den Substituenten der Gruppe Ar vorhanden sind, durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, OH, C1-C3-Alkoxy und CF3 substituiert sein können.
  • R5 steht besonders bevorzugt für Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe trägt: Halogene; -CN; NH2; unsubstituiertes und wenigstens einfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und Di(C1-C4-alkyl)amino, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylmercapto und NH2; C3-C5-Alkandiyl; Phenyl; Heteroaryl; phenylsubstituiertem oder heteroarylsubstituiertem C1-C2-Alkyl; CF3; OH; (C1-C4-Alkyl)-COO; S(O)m-(C1-C4)-Alkyl; (C1-C4-Alkyl)-CONH-; (C1-C4-Alkyl)-CON(C1-C4-alkyl)-; (C1-C4-Alkyl)-CO-; Phenyl-CO-; Heteroaryl-CO-; CF3-CO-; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C4-Alkyl); -CON(Di(C1-C4-alkyl)); C(NH)NH2; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-Alkyl); -SO2NH(Phenyl); -SO2N(Di(C1-C4-alkyl)); (C1-C4-Alkyl)-SO2NH-; (C1-C4-Alkyl)-SO2N(C1-C4-alkyl)-; und einem Rest eines gesättigten oder wenigstens einfach ungesättigten aliphatischen einkernigen 5gliedrigen bis 7gliedrigen Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S. wobei der Heterocyclus substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, OH, Oxo und CF3, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls an das Phenyl kondensiert sein kann, wobei alle Heteroarylgruppen, Phenylgruppen, heteroarylhaltigen Gruppen und phenylhaltigen Gruppen, die gegebenenfalls in den Substituenten des Phenyl vorhanden sind, substituiert sein können durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, OH, C1-C3-Alkoxy und CF3.
  • R5 steht noch mehr bevorzugt für Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus der folgenden Gruppe trägt: F; Cl; Br; C1-C3-Alkyl; C1-C3-Alkoxymethyl; 2-Amino-3,3,3-trifluorpropyl-; CF3; C3-C5-Alkandiyl; Phenyl; Heteroaryl; Benzyl; Heteroarylmethyl-; OH; C1-C3-Alkoxy; Phenoxy; Trifluormethoxy; 2,2,2-Trifluorethoxy; (C1-C4-Alkyl)-COO; C1-C3-Alkylmercapto; Phenylmercapto; C1-C3-Alkylsulfonyl; Phenylsulfonyl; NH2; C1-C4-Alkylamino; Di(C1-C4-alkyl)amino, (C1-C3-Alkyl)-CONH-; (C1-C3-Alkyl)-SO2NH-; (C1-C3-Alkyl)-CO-; Phenyl-CO-; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C4-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C4-Alkyl); -CON(Di(C1-C4-alkyl)); -CN; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-Alkyl); -SO2N(Di(C1-C4-alkyl)); Pyrrolidinyl; Piperidinyl; Morpholinyl und Thiomorpholinyl; wobei alle Heteroarylgruppen, Phenylgruppen, heteroarylhaltigen Gruppen und phenylhaltigen Gruppen, die gegebenenfalls in den Substituenten des Phenyls vorhanden sind, substituiert sein können durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, OH, C1-C3-Alkoxy und CF3.
  • R5 ist ganz besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-(C1-C3-Alkoxy)-Phenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 2-Brom-4-fluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 4-Chlor-2-methylphenyl, 2-Hydroxy-4-methylphenyl, 2-Hydroxy-4-ethoxyphenyl, 2-Methoxy-4-methylphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 3-Fluor-4-methylphenyl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 2,2-Difluorbenzo[1,3]dioxol-5-yl, 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl, 1-Methyl-3-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-6-3-dimethylamino-4-methylphenyl, 3-Dimethylaminophenyl, 3-Methylsulfonylamino-2-methylphenyl, 3-Methylsulfonylaminophenyl, 3-(Morpholin-4-yl)phenyl, 3-(Piperidin-1-yl)phenyl, 3-(Pyrrolidin-1-yl)phenyl, 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl, 4-Chlor-3-methylsulfonylaminophenyl, 4-Chlor-3-sulfamoylphenyl, 4-Methyl-3-methylaminophenyl, 5-Methylsulfonyl-2-methylphenyl, Methylsulfanylphenyl, 4-Ethylsulfanylphenyl, 3-Methoxycarbonylphenyl, 4-Methoxycarbonylphenyl, 3-Ethoxycarbonylphenyl, 4-Ethoxycarbonylphenyl, 2-Brom-4-chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, Brom-2-chlorphenyl, 4- Methoxyphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, Trifluormethylphenyl, 4-Ethylaminophenyl, 4-Methylaminophenyl, 2-Aminophenyl, 4-Brom-2-fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 2-Chlor-3-methylphenyl, 2-Methylphenyl, 2-Acetoxy-4-methylphenyl, 2-Acetoxy-4-ethoxyphenyl, 2-Acetoxy-4-methoxyphenyl, 4-Trifluormethylsulfanylphenyl, Naphthalin-2-yl, 1,1-Dimethylindan-4-yl, 3-Isobutyrylaminophenyl, 3-(2,2-Dimethylpropionylamino)phenyl, 2-Bromphenyl, 2-Fluorphenyl.
  • Hetaryl steht vorzugsweise für einen Rest eines 5gliedrigen bis 10gliedrigen, aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S. Besonders bevorzugt ist Hetaryl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzodioxolyl, Benzothiophenyl und Indazolyl.
  • Aryl steht vorzugsweise für Phenyl.
  • m steht vorzugsweise für 0 oder 2.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel Ia sind die Verbindungen, in denen eine oder mehrere oder alle der darin enthaltenen strukturellen Einheiten und Gruppen die oben definierten bevorzugten Bedeutungen, besonders bevorzugten Bedeutungen, noch mehr bevorzugten Bedeutungen oder am meisten bevorzugten Bedeutungen haben, wobei alle Kombinationen solcher bevorzugten Bedeutungen usw. und/oder spezifischer Bedeutungen einer Gruppe Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Bei allen bevorzugten Verbindungen der Formel Ia schließt die vorliegende Erfindung auch alle stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze ein.
  • Eine Verbindung der Formel Ia oder ein Salz davon läßt sich zum Beispiel durch ein Verfahren darstellen, bei dem man ein heteroaromatisches Amin der Formel IIa mit einer Carbonsäure der Formel R5-COOH oder einem Derivat davon acyliert, wobei dieses Verfahren ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.
  • Figure 00260001
  • Geeignete Derivate der Carbonsäuren der Formel R5-COOH sind zum Beispiel Carbonsäurechloride, Ester einschließlich C1-C4-Alkylester wie Methylester oder Ethylester, gegebenenfalls substituierte Arylester wie Phenylester oder Nitrophenylester, oder aktivierte Fester, oder Anhydride oder gemischte Anhydride. Bei den Verbindungen der Formel II und den Carbonsäuren der Formel R5-COOH und ihren Derivaten haben die Gruppen X, R1, R2, R3, R4 und R5 die oben für die Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen, oder die funktionellen Gruppen können in geschützter Form oder in der Form einer Vorstufe vorhanden sein. Soll zum Beispiel eine Verbindung der Formel I dargestellt werden, die eine Carbonsäuregruppe oder eine Aminogruppe enthält, so kann es zweckmäßig sein, wenn diese Gruppen bei der Acylierungsreaktion in geschützter Form vorliegen, zum Beispiel als ein Ester wie ein tert.-Butylester oder Benzylester anstelle der freien Carbonsäuregruppe, oder als eine acylierte Aminogruppe wie eine tert.- Butoxycarbonylaminogruppe oder Benzyloxycarbonylaminogruppe anstelle der freien Aminogruppe, und die letztendlich gewünschten Gruppen erst im Anschluß an die Acylierung durch Entschützen freigesetzt werden. Geeignete Schutzgruppenstrategien, die bei der Synthese der Verbindungen der Formel Ia zur Anwendung gelangen können, sind dem Fachmann bekannt. Ein Beispiel für eine Vorstufengruppe einer funktionellen Gruppe ist die Nitrogruppe, die sich nach der Acylierungsreaktion durch Reduktion, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung, in eine Aminogruppe umwandeln läßt.
  • Die Acylierungsreaktion läßt sich unter dem Fachmann bekannten Standardbedingungen durchführen. In vielen Fällen wird die Umsetzung günstigerweise in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Toluol, 1,2-Dichlorethan oder Methylenchlorid, einem Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, einem Amid wie N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, Acetonitril, Wasser, oder einer Mischung von zwei oder mehr Lösungsmitteln bzw. Verdünnungsmitteln durchgeführt. Je nach Einzelfall kann es vorteilhaft sein, die Reaktion in Gegenwart einer Base durchzuführen, zum Beispiel einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, oder einer organischen Base wie Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Ethylmorpholin oder Pyridin, und/oder in Gegenwart eines Acylierungskatalysators wie 4-Dimethylaminopyridin.
  • Wird eine Carbonsäure der Formel R5-COOH für die Acylierung einer Verbindung der Formel IIa verwendet, so ist es häufig von Vorteil, die Säure oder ein Salz davon mit einem Kondensationsmittel bzw. Kupplungsmittel zu aktivieren, zum Beispiel mit einem Mittel, wie sie herkömmlicherweise in der Peptidchemie für die Bildung von Amidbindungen zur Anwendung kommen. Beispiele für geeignete Kupplungsmittel sind Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodiimid, TOTU, d. h. O-((Cyano(ethoxycarbonyl)-methylen)amino)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, HATU, d. h. O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat, Chlorameisensäureester wie Chlorameisensäureethylester oder Chlorameisensäureisobutylester, Tosylchlorid, Propylphosphonsäureanhydrid oder Carbonyldiimidazol. Je nach Einzelfall kann die geeignete Reaktionstemperatur in einem weiten Bereich liegen. Kommt bei der Acylierungsreaktion zum Beispiel eine Carbonsäure in Gegenwart eines Kupplungsmittels oder ein Carbonsäurechlorid zum Einsatz, so kann die Umsetzung oft bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
  • Im Anschluß an die Acylierungsreaktion können neben der oben erwähnten Entschützung von geschützten Gruppen oder der Umwandlung einer Vorstufengruppe in die letztendlich gewünschte Gruppe gegebenenfalls weitere Funktionalisierungen oder Modifikationen der erhaltenen Verbindungen durchgeführt werden, und geeignete funktionelle Gruppen können zum Beispiel verestert, amidiert, umgeestert, hydrolysiert, alkyliert, sulfonyliert, acyliert, reduziert, oxidiert, in ein Salz umgewandelt oder anderen Reaktionen unterzogen werden.
  • Die Ausgangsverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der Formel Ia sind im Handel erhältlich oder können gemäß oder analog zu Literaturvorschriften hergestellt werden. Alle Reaktionen zur Synthese der Verbindungen der Formel I sind dem Fachmann an sich gut bekannt und können unter Standardbedingungen gemäß oder analog zu in der Literatur, zum Beispiel in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart, oder Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York, beschriebenen Vorschriften durchgeführt werden. Wie oben erwähnt kann es je nach den Umständen des jeweiligen Falles bei einem Reaktionsschritt zum Vermeiden von Nebenreaktionen während der Synthese einer Verbindung der Formel Ia erforderlich oder von Vorteil sein, funktionelle Gruppen durch die Einführung von Schutzgruppen zeitweilig zu blockieren und sie zu einem späteren Zeitpunkt in der Synthese zu entschützen, oder funktionelle Gruppen in Form von Vorstufengruppen einzuführen, die in einem späterem Reaktionsschritt in die gewünschten funktionellen Gruppen umgewandelt werden. Solche in einem Einzelfall jeweils geeigneten Synthesestrategien und Schutzgruppen und Vorstufengruppen sind dem Fachmann bekannt. Falls gewünscht, können die Verbindungen der Formel Ia nach herkömmlichen Aufreinigungsvorschriften aufgereinigt werden, zum Beispiel durch Umkristallisieren oder Chromatographie.
  • Die Verbindungen der Formel Ia sind wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe, die die Expression der endothelialen NO-Synthase hochregulieren und als Medikamente für die Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetzt werden können. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist Behandlung so zu verstehen, daß dies sowohl die Therapie einschließlich der Linderung und Heilung von Krankheitssymptomen und die Prävention oder Prophylaxe von Krankheitssymptomen wie zum Beispiel die Prävention des Auftretens asthmatischer Krankheitssymptome oder die Prävention von Herzinfarkt oder von Herzreinfarkt bei den betreffenden Patienten umfaßt. Die Krankheiten bzw. Krankheitssymptome können akut oder chronisch sein. Krankheiten, die mit den Verbindung der Formel Ia behandelt werden können, schließen zum Beispiel Herz-Kreislauf-Krankheiten wie stabile und instabile Angina pectoris, koronare Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina (Spasmus), akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Thrombose, periphere arterielle Verschlußkrankheit (PAOD), endotheliale Dysfunktion, Atherosklerose, Restenose, Endothelschaden nach PTCA, Hypertonie einschließlich essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie und sekundärer Hypertonie (renovaskulärer Hypertonie, chronischer Glomerulonephritis), erektile Dysfunktion und ventrikuläre Arrhythmie ein. Weiterhin senken die Verbindungen der Formel Ia das kardiovaskuläre Risiko bei postmenopausalen Frauen und bei Frauen, die empfängnisverhütende Mittel einnehmen. Die Verbindungen der Formel Ia können weiterhin bei der Behandlung, d. h. der Therapie und der Prophylaxe, von Diabetes und diabetischen Komplikationen (Nephropathie, Retinopathie), Angiogenese, Asthma bronchiale, chronischer Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Osteoporose, eingeschränkter Gedächtnisfunktion oder einer eingeschränkten Lernfähigkeit verwendet werden. Bevorzugte Indikationen sind stabile Angina pectoris, koronare Herzkrankheit, Bluthochdruck, endotheliale Dysfunktion, Atherosklerose und diabetische Komplikationen.
  • Die Verbindungen der Formel Ia können auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden, vorzugsweise mit Verbindungen, die zur Verstärkung der Wirkung der Verbindungen der Formel Ia in der Lage sind. Beispiele für derartige Verbindungen schließen Statine, ACE-Inhibitoren, AT1-Antagonisten, Argininase-Inhibitoren, PDE-V-Inhibitoren, Calcium-Antagonisten, Alpha-Blocker, Beta-Blocker, Thiamazol (Metimazol) und analoge Verbindungen, Arginin, Tetrahydrobiopterin, Vitamine, insbesondere Vitamin C und Vitamin B6, und Niacin ein.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, können Tieren, vorzugsweise Säugetieren und insbesondere Menschen als Pharmazeutika für sich alleine, als Mischungen miteinander oder in Form pharmazeutischer Zubereitungen verabreicht werden. Weitere Gegenstände sind daher auch die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Verwendung als Pharmazeutika, ihre Verwendung als die Transkription stimulierende Mittel oder als hochregulierende Mittel für endotheliale NO-Synthase, zum Beispiel bei Leiden, bei denen eine erhöhte Expression dieses Enzyms oder erhöhte NO-Spiegel oder die Normalisierung eines verminderten NO-Spiegel bei einem Patienten gewünscht ist, und insbesondere ihre Verwendung bei der Behandlung, d. h. der Therapie und Prävention, der oben erwähnten Syndrome, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten für diese Zwecke. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Zubereitungen (bzw. pharmazeutische Zusammensetzungen), die eine wirksame Dosis wenigstens einer Verbindung der Formel Ia und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, d. h. einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Trägersubstanzen oder Vehikel und/oder Additive oder Exzipienten enthalten.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit zum Beispiel acylaminosubstituierte heteroaromatische, wie oben definierte Verbindungen der Formel Ia in einer beliebigen ihrer stereoisomeren Formen und Mischungen davon in einem beliebigen Verhältnis, und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon, zur Verwendung bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Krankheiten, stabiler und instabiler Angina pectoris, koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina (Spasmus), akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Thrombose, peripherer arterieller Verschlußkrankheit (PAOD), endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Restenose, Endothelschaden nach PTCA, Hypertonie einschließlich essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie und sekundärer Hypertonie (renovaskulärer Hypertonie, chronischer Glomerulonephritis), erektiler Dysfunktion und ventrikulärer Arrhythmie, Diabetes und diabetischen Komplikationen (Nephropathie, Retinopathie), Angiogenese, Asthma bronchiale, chronischer Niereninsuffizienz, Leber zirrhose, Osteoporose, eingeschränkter Gedächtnisfunktion oder einer eingeschränkten Lernfähigkeit, oder zum Senken des kardiovaskulären Risiko bei postmenopausalen Frauen und bei Frauen, die empfängnisverhütende Mittel einnehmen, und ihre Verwendung als Pharmazeutikum sowie als pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis wenigstens einer Verbindung der Formel Ia und/oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers. Was die Verbindungen der Formel I zur Verwendung als stimulierende Mittel für die Expression von endothelialer NO-Synthase oder zur Verwendung als Pharmazeutikum oder zur Verwendung bei der Behandlung der oben erwähnten Krankheiten betrifft, so treffen hier alle oben für die Verbindungen der Formel Ia an sich gegebenen Erklärungen entsprechend zu. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind somit auch Verbindungen der Formel I zur Verwendung als stimulierende Mittel für die Expression von endothelialer NO-Synthase oder zur Verwendung als Pharmazeutikum oder zur Verwendung bei der Behandlung der oben erwähnten Krankheiten, wobei eine oder mehrere einschließlich aller Gruppen und Zahlen in der Definition der Verbindungen die bevorzugten Bedeutungen, besonders bevorzugten Bedeutungen, noch mehr bevorzugten Bedeutungen oder am meisten bevorzugten Bedeutungen oder eine spezielle Bedeutung haben.
  • Die erfindungsgemäßen Pharmazeutika können oral, beispielsweise in Form von Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, wäßrigen, alkoholischen oder öligen Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen oder rektal, beispielsweise in Form von Zäpfchen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann auch parenteral, beispielsweise subkutan, intramuskulär oder intravenös, in Form von Injektions- oder Infusionslösungen durchgeführt werden. Weitere geeignete Verabreichungsformen sind beispielsweise die perkutane oder topische Verabreichung, beispielsweise in Form von Salben, Tinkturen, Sprays oder transdermalen therapeutischen Systemen, oder die inhalative Verabreichung in Form von Nasensprays oder Aerosolmischungen, oder beispielsweise Mikrokapseln, Implantate oder Rods. Die bevorzugte Verabreichungsform hängt beispielsweise von der zu behandelnden Erkrankung und ihrer Schwere ab.
  • Die Menge einer Verbindung der Formel Ia und/oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze in den pharmazeutischen Zubereitungen liegt normalerweise im Bereich von 0,2 bis 800 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 500 mg, insbesondere von 1 bis 200 mg, pro Dosis, kann aber je nach Art der pharmazeutischen Zubereitung auch größer sein. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten in der Regel 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindung der Formel Ia und/oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze. Die pharmazeutischen Zubereitungen können auf an sich bekannte Art und Weise hergestellt werden. Hierzu wird die Verbindung der Formel Ia und/oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zusammen mit einer oder mehreren festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägersubstanzen und/oder Zusatzstoffen (oder Hilfssubstanzen) und gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen mit therapeutischer oder prophylaktischer Wirkung in eine geeignete Verabreichungs- bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Pharmazeutikum in der Human- oder Tiermedizin verwendet werden kann.
  • Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man beispielsweise Lactose, Stärke, beispielsweise Maisstärke, oder Stärkederivate, Talk, Stearinsäure oder Salze davon usw. verwenden. Trägersubstanzen für Weichgelatinekapseln und Zäpfchen sind beispielsweise Fette, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle usw. Geeignete Trägersubstanzen für die Herstellung von Lösungen, beispielsweise Injektionslösungen, oder für Emulsionen oder Sirupe sind beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Alkohole wie Ethanol, Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, Mannitol, Pflanzenöle usw. Man kann die Verbindung der Formel Ia und/oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze auch lyophilisieren und die resultierenden Lyophilisate beispielsweise zur Herstellung von Injektions- oder Infusionszubereitungen verwenden. Geeignte Träger für Mikrokapseln, Implantate oder Rods sind beispielsweise Copolymere von Glykolsäure und Milchsäure.
  • Neben der erfindungsgemäßen Verbindung bzw. den erfindungsgemäßen Verbindungen und Trägern können die pharmazeutischen Zubereitungen auch Zusatzstoffe enthalten, beispielsweise Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Dispergiermittel, Konservierungsmittel, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Aromastoffe, Verdicker, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, Lösungsmittel, Solubilisatoren, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Salze zur Änderung des osmotischen Drucks, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien.
  • Die Dosierung der zu verabreichenden Verbindung der Formel Ia hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den individuellen Gegebenheiten anzupassen. So hängt sie ab von der Art und Schwere der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tiers, von der Wirkstärke und Wirkdauer der verwendeten Verbindungen, davon, ob die Anwendung zur Therapie einer akuten oder chronischen Krankheit oder zur Prophylaxe ist, oder davon, ob neben der Verbindung der Formel Ia weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Im allgemeinen ist eine Tagesdosis von 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg, insbesondere 0,3 bis 5 mg/kg (jeweils mg pro kg Körpergewicht) zur Verabreichung an einen etwa 75 kg schweren Erwachsenen zur Erzielung der angestrebten Ergebnisse angemessen. Die Tagesdosis kann dabei als Einzeldosis verabreicht oder, insbesondere bei Verabreichung größerer Mengen, in mehrere, zum Beispiel eine, zwei, drei oder vier, Einzeldosen aufgeteilt werden. In einigen Fällen kann es je nach individuellem Verhalten erforderlich sein, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen.
  • Die Verbindungen der Formel Ia können auch für andere Zwecke als die oben angegebenen verwendet werden. Nichteinschränkende Beispiele sind diagnostische Zwecke wie die Verwendung bei der Untersuchung von Zell- oder Gewebeproben, die Verwendung als biochemische Werkzeuge und als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Verbindungen, zum Beispiel pharmazeutischer Wirkstoffe.
  • Beispiele
  • Allgemeine Vorschrift für Acylierungen
  • 66 mg (0,543 mmol) 4-Dimethylaminopyridin, 84 mg (0,543 mmol) N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und 73 mg (0,543 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol wurden bei 0°C zu 0,543 mmol der jeweiligen Carbinsäure, gelöst in 2 ml trockenem Dimethylformamid, gegeben, und die Mischung wurde 20 min gerührt. 0,543 mmol der jeweiligen heteroaromatischen Aminoverbindung wurden dann zugesetzt, und die Mischung wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das durch wäßrige Aufarbeitung isolierte Produkt wurde durch präparative HPLC (RP-18; Acetonitril/Wasser + 0,1 Trifluoressigsäure oder Ameisensäure) aufgereinigt.
  • In der folgenden Aufzählung beispielhafter Verbindungen sind neben der Massenzahl des (M + H)+-Peaks in den von der dargestellten Verbindung erhaltenen Massenspektra (MS) chromatographische Parameters der dargestellten Verbindung aufgeführt, nämlich die Rf-Werte bei der Charakterisierung durch Dünnschichtchromatographie (DC) und die Retentionszeiten (RT; in Minuten) bei der Charakterisierung durch HPLC. Zur Anwendung kamen die folgenden chromatographischen Methoden.
  • Methode A (HPLC)
    • Säule: Merck Lichrocart 55-2, Purospher Star, RP 18 e; Temperatur: 40°C; Fließgeschwindigkeit: 0,750 ml/min; Lösungsmittel A: Acetonitril/Wasser 90/10 + 0,5% Ameisensäure; Lösungsmittel B: Acetonitril/Wasser 10/90 + 0,5% Ameisensäure; Gradient: Zeit 0,00 min: 5% Lösungsmittel A + 95% Lösungsmittel B, Zeit 0,50 min: 5% Lösungsmittel A + 95% Lösungsmittel B, Zeit 1,75 min: 95% Lösungsmittel A + 5% Lösungsmittel B, Zeit 4,25 min: 95% Lösungsmittel A + 5% Lösungsmittel B, Zeit 4,50 min: 5% Lösungsmittel A + 95% Lösungsmittel B, Zeit 5,00 min: 5% Lösungsmittel A + 95% Lösungsmittel B.
  • Methode B (HPLC)
    • Säule: YMC J'Sphere ODS H80, 33 × 2 mm, 4 μ; Temperatur: 30°C; Fließgeschwindigkeit: 1,000 ml/min; Lösungsmittel A: Acetonitril + 0,05% Ameisensäure; Lösungsmittel B: Wasser + 0,05% Ameisensäure; Gradient: Zeit 0,00 min: 10% Lösungsmittel A + 90% Lösungsmittel B, Zeit 2,50 min: 95% Lösungsmittel A + 5% Lösungsmittel B, Zeit 3,30 min: 95% Lösungsmittel A + 5% Lösungsmittel B, Zeit 3,35 min: 10% Lösungsmittel A + 90% Lösungsmittel B.
  • Methode C (HPLC)
    • Säule: Merck Purospher Star, 55 × 2 mm, 3 μ; Temperatur: Raumtemperatur; Fließgeschwindigkeit: 0,45 ml/min; Lösungsmittel A: Acetonitril + 0,1% Ameisensäure; Lösungsmittel B: Wasser + 0,1% Ameisensäure; Gradient: Zeit 0,00 min: 5% Lösungsmittel A + 95% Lösungsmittel B, Zeit 5,00 min: 95% Lösungsmittel A + 5% Lösungsmittel B, Zeit 7,00 min: 95% Lösungsmittel A + 5% Lösungsmittel B, Zeit 8,00 min: 5% Lösungsmittel A + 95% Lösungsmittel B.
  • Methode D (HPLC)
    • Säule: Merck Lichrocart 55-2, Purospher Star, RP 18 e; Temperatur: 40°C; Fließgeschwindigkeit: 1,000 ml/min; Lösungsmittel A: Acetonitril/Wasser 90/10 + 0,5% Ameisensäure; Lösungsmittel B: Acetonitril/Wasser 10/90 + 0,5% Ameisensäure; Gradient: Zeit 0,00 min: 5% Lösungsmittel A + 95% Lösungsmittel B, Zeit 0,75 min: 95% Lösungsmittel A + 5% Lösungsmittel B, Zeit 3,00 min: 95% Lösungsmittel A + 5% Lösungsmittel B, Zeit 3,20 min: 5% Lösungsmittel A + 95% Lösungsmittel B, Zeit 4,00 min: 5% Lösungsmittel A + 95% Lösungsmittel B.
  • Methode E (DC)
    • Kieselgel; Dichlormethan/Methanol 98/2.
  • Methode F (DC)
    • Kieselgel; Heptan/Ethylacetat 3/1.
  • Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel Ig sind Vergleichsbeispiele.
    Figure 00370001
    Tabelle 1. Vergleichsbeispiele der Formel Ig
    Bsp. Nr. R1 R2 R3 R4 MS (M + H)+ HPLC/DC Methode
    1 H H H H 256 0,16 E
    4 H H Cl H 290 0,17 E
    5 CH3 H H H 270 0,33 F
    6 H CH3 CH3 H 284
    9 O2N H H H 301 3,041 A
    13 H CH3 H H 270 2,749 A
    17 H F H H 274 2,885 A
    20 H F Cl H 308 3,057 A
    21 H CH3O H H 286 2,692 A
    22 CH3 CH3 H H 284 2,931 A
    23 H (CH3)3C H H 312 3,035 A
    25 H F F H 292 2,957 A
    29 H CH3 Cl H 304 3,030 A
    33 F H F H 292 3,009 A
    34 O2N CH3 H H 315 3,106 A
  • Beispiel 47
  • 4-Fluor-N-(1-methyl-5-trifluormethyl-1H-benzimidazol-2-yl)benzamid
    • MS: m/e = 338 (M + H)+. HPLC: RT = 3,111 min (Methode A).
  • Beispielhafte Verbindungen der Formel Ih sind in Tabelle 2 aufgeführt.
    Figure 00380001
    Tabelle 2. Beispielhafte Verbindungen der Formel Ih
    Bsp. Nr. R5 MS (M + H)+ HPLC Methode
    48 4-Fluorphenyl 270 4,16 C
    56 3-Methylsulfonylamino-4-methylphenyl 359 1,94 B
    57 2,4-Dimethylphenyl 280 3,79 C
    58 2,4-Difluorphenyl 288 4,37 C
    60 4-Methylsulfanylphenyl 298 4,68 C
    63 3-Methylsulfonylaminophenyl 345 3,91 C
    68 3-(Piperidin-1-yl)phenyl (a) 335 3,21 C
    69 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl (a) 350 2,83 C
    70 3-(Morpholin-4-yl)phenyl (a) 337 3,96 C
    71 3-(Pyridin-4-ylamino)phenyl (a) 344 2,97 C
    85 3-Dimethylaminophenyl (a) 295 3,37 C
    86 2,3-Dichlorphenyl 320 4,68 C
    (a) Die Verbindung wurde als Salz mit Trifluoressigsäure erhalten.
  • Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der Formel Ik sind Vergleichsbeispiele.
    Figure 00390001
    Tabelle 3. Vergleichsbeispiele der Formel Ik
    Bsp. Nr. R5 MS (M + H)+ HPLC Methode
    90 3-Dimethylaminophenyl 328 1,89 D
    91 3,4-Dimethylphenyl 313 3,21 A
    99 2,3-Difluorphenyl 321 1,95 D
    103 3-Acetylaminophenyl 342 1,82 D
    107 4-Isopropoxyphenyl 342 2,10 D
  • Bestimmung der Aktivierung der eNOS-Transkription
  • Die Aktivierung der eNOS-Transkription wurde wie in Li et al. „Activation of Protein kinase alpha und/oder epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630–637, ausführlich beschrieben gemessen.
  • Kurz gesagt wurde ein 5' vom Startcodon des eNOS-Gens liegendes Fragment mit einer Länge von 3,5 kB kloniert, sequenziert und in Leuchtkäfer-Luciferase-Expressionsplasmiden kloniert, um die Aktivierung des eNOS-Promotors durch Reportergenaktivität zu überwachen. Für die Prüfung der Verbindung wurde eine stabil transfizierte humane Endothelzellinie verwendet, die dieses Promotor-Reporter-Konstrukt exprimierte. Die Zellen wurden 18 h mit den Verbindungen inkubiert.
  • Alle Verbindungen wurden in sterilem Dimethyldsulfoxid (DMSO) gelöst. Es wurde eine Endkonzentration von 0,5% DMSO in Komplettmedium zugelassen. Die Induktion der Reportergenexpression in diesen Zellen wurde mit einem standardmäßigen Luciferase-Assaysystem (Promega, Kat.-Nr. E150) nach den Anweisungen des Herstellers gemessen. Die Luciferase-Induktion in mit Verbindung (I) inkubierten Zellen wurde mit den nur mit Lösungsmittel inkubierten verglichen. Das Verhältnis der beiden Aktivitäten (Verhältnis von Transkription zu Induktion, TIR) wurde als Funktion der Verbindungskonzentration aufgetragen. In der Regel begannen TIR-Werte bei niedrigen Konzentrationen bei einem Verhältnis von 1, was anzeigte, daß die Verbindung keine Wirkung besaß, und erstreckten sich bis zu einem maximalen TIR-Wert TIR(max), der die Erhöhung der eNOS-Transkription anzeigt. EC50-Werte von Verhältnissen von Transkription zu Induktion als Funktion der Verbindungskonzentration wurden graphisch bestimmt.
  • Die Wirkung der Verbindungen auf die eNOS-Transkription wurde in einem zweiten Assay auf Basis der Detektion von eNOS-Protein bestätigt. Primäre humane Nabelschnurendothelzellen (HUVEC) wurden nach Standardvorschriften isoliert und kultiviert. Konfluente Zellen wurden 18 h mit Verbindung (I) inkubiert, und die Wirkung auf die Expression von eNOS-Protein wurde durch eine quantitative Westernblotting-Methode bestimmt. Nach Inkubation mit Verbindung (I) wurden die HUVEC in eiskaltem Lysepuffer mit 10 mM Tris-HCl, pH 8,0, 1% SDS und Proteaseinhibitoren lysiert. Das Lysat wurde einer standardmäßigen denaturierenden Polyacrylamidgelelektrophorese unterworfen und auf Nitrocellulosemembranen aufgebracht. Mit einem spezifischen primären monoklonalen Antikörper (Transduction Laboratories, UK) und mit alkalischer Phosphatase markierten sekundären Antikörper (Jackson Labs) wurde eine spezifische eNOS-Protein-Bande visualisiert und auf der Basis einer Chemifluoreszenz-Detektionsmethode quantifiziert.
  • Die mit den beispielhaften erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4. EC50-Werte für das Transkriptionsinduktionsverhältnis
    Verbindung von Beispiel Nr. EC50 [μm]
    1( Vergleichsbeispiel) 0,028
    4 (Vergleichsbeispiel) < 0,1
    5 (Vergleichsbeispiel) 0,35
    6 (Vergleichsbeispiel) 0,31
    9 (Vergleichsbeispiel) 0,050
    13 (Vergleichsbeispiel) 0,065
    17 (Vergleichsbeispiel) < 0,1
    20 (Vergleichsbeispiel) < 0,1
    21 (Vergleichsbeispiel) 0,29
    22 (Vergleichsbeispiel) 0,086
    23 (Vergleichsbeispiel) 0,048
    25 (Vergleichsbeispiel) < 0,1
    29 (Vergleichsbeispiel) 0,084
    33 (Vergleichsbeispiel) 0,079
    34 (Vergleichsbeispiel) 0,18
    48 0,21
    90 (Vergleichsbeispiel) 12
    91 (Vergleichsbeispiel) 0,34
    99 (Vergleichsbeispiel) 0,020
    103 (Vergleichsbeispiel) 0,016
    107 (Vergleichsbeispiel) 0,84
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich auch mit den folgenden Tiermodellen untersuchen (alle Tierversuche wurden nach dem deutschen Tierschutzgesetz und den Richtlinien zur Verwendung von Versuchstieren gemäß dem Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, US National Institutes of Health, durchgeführt).
  • Tiere und Behandlung (Versuche A–C)
  • Es werden ApoE- und eNOS-defiziente Mäuse (C57BL/6J-Hintergrund, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) verwendet. Alle Tiere sind 10–12 Wochen alt und wiegen 22 bis 28 g. Drei Tage vor der Chirurgie werden die Mäuse in 4 Gruppen (ApoE-Kontrolle, n = 10–12; ApoE mit Verbindung (I), n = 10–12; eNOS-Kontrolle, n = 10–12; eNOS mit Verbindung (I), n = 10–12) aufgeteilt und erhalten entweder Standard-Nagetierfutter (mit 4% Fett und 0,001% Cholesterin; im folgenden als Placebo-Gruppe bezeichnet) oder Standard-Nagetierfutter + Verbindung (I) (10 bzw. 30 mg/kg/d p. o.).
  • A Antihypertonische Wirkung in ApoE-Knockout-Mäusen
  • Der Blutdruck wird an wachen Mäusen mit einem computergesteuerten Schwanzmanschettensystem (Visitech Systems, Apex, Nc.) gemessen. Nach der Behandlung der ApoE-defizienten Mäuse und der eNOS-defizienten Mäuse mit den Testverbindungen wird der Blutdruck mit den bei einer Behandlung mit Placebo erhaltenen Ergebnissen verglichen.
  • B Inhibierung der Neointimabildung und Atherogenese (Oberschenkelarterienmanschette)
  • Nach 3 Tagen Behandlung von ApoE-defizienten Mäusen mit der jeweiligen Verbindung (10 mg/kg/d in Futter eingepreßt) werden die Tiere mit einer intraperitonealen Injektion von Pentobarbital (60 mg/kg) gefolgt von einer intramuskulären Injektion von Xylazin (2 mg/kg) anästhesiert, wonach wie in Moroi et al. (J. Clin. Invest. 101: 1225–32, 1998) beschrieben eine Manschette um die Oberschenkelarterie gelegt wird. Kurz gesagt wird die linke Oberschenkelarterie herauspräpariert. Eine nichtokklusive 2,0-mm-Polyethylen-Manschette aus PE-50-Schlauch (Innendurchmesser 0,56 mm, Außendurchmesser 0,965 mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca) wird um die Arterie gelegt und mit zwei 7-0-Nähten befestigt. Die rechte Oberschenkelarterie wird von den umgebenden Geweben isoliert, aber es wird keine Manschette angelegt. Nach der Chirurgie wird die Behandlung mit der jeweiligen Verbindung noch 14 Tage fortgesetzt. Dann werden die Tiere getötet. Die Aorten werden zur Bestimmung der vaskulären eNOS-Expressionen durch quantitatives Westernblotting entnommen. Beide Oberschenkelarterien werden entnommen, in Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. Aus dem manschettierten Teil der linken Oberschenkelarterie und dem entsprechenden Segment der rechten Arterie werden 20 Querschnitte (10 μm) geschnitten. Die Schnitte werden einer standardmäßigen Hämatoxylin- und Eosin-Färbung unterworfen. Morphometrische Analysen werden mit einem Bildanalyse-Computerprogramm (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB) durchgeführt. Für jeden Querschnitt werden die Fläche des Lumens, der Neointima und der Media bestimmt. Hierzu wird die Neointima als die Fläche zwischen dem Lumen und den internen elastischen Lamina definiert und die Media als die Fläche zwischen den internen und den externen elastischen Lamina definiert. Das Verhältnis zwischen der Neointima-Fläche und der Media-Fläche wird als Neointima/Media-Verhältnis ausgedrückt. Die für die Verbindungsgruppe erhaltenen Ergebnisse werden mit denen aus der Placebogruppe verglichen.
  • C Prävention der Bildung von atherosklerotischer Plaque bei chronischer Behandlung
  • ApoE-defiziente Mäuse werden 16 Wochen mit der jeweiligen in Futter eingepreßten Verbindung behandelt und schließlich getötet. Die Aorten werden jeder Maus entnommen, in Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. Die Plaquebildung wird anhand der Bildung von Lipidläsionen in den Aorten (vom Aortenbogen bis zum Zwerchfell) gemessen und durch Oil-Red-O-Färbung analysiert. Zur Quantifizierung der Wirkung der jeweiligen Verbindung auf die vaskuläre eNOS-Expression werden bei diesem Versuch die Oberschenkelarterien verwendet. Die für die Verbindungsgruppe erhaltenen Ergebnisse werden mit denen aus der Placebogruppe verglichen.
  • D Verbesserung der Koronarfunktion in kranken ApoE-defizienten Mäusen
  • Bei den Versuchen werden alte männliche Wildtyp-057BL/6J-Mäuse (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld) und ApoE-defiziente Mäuse (C57BL/6J-Hintergrund, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) im Alter von 6 Monaten mit einem Gewicht von 28 bis 36 g verwendet. Die Mäuse werden in 3 Gruppen (C57BL/6, n = 8; ApoE-Kontrolle, n = 8; ApoE mit Verbindung (I), n = 8) aufgeteilt und erhalten 8 Wochen lang entweder Standard-Nagetierfutter (mit 4% Fett und 0,001% Cholesterin) oder Standard-Nagetierfutter + Verbindung (I) (30 mg/kg/d p. o.). Die Mäuse werden mit Natriumpentobarbiton (100 mg/kg i. p.) anästhesiert, wonach die Herzen schnell herausgeschnitten und in eiskalten Perfusionspuffer gelegt werden. Die Aorta wird mit einer Kanüle versehen und an eine Perfusionsapparatur (HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Deutschland) angeschlossen, welche sofort mit einem konstanten Perfusionsdruck von 60 mm Hg gestartet wird. Die Herzen werden retrograd mit modifiziertem Krebs-Bicarbonat-Puffer perfundiert, mit 95% O2 und 5% CO2 äquilibriert und bei 37,5°C gehalten.
  • Ein abgeschrägtes Röhrchen (PE 50) wird durch eine Pulmonalvene in den linken Ventrikel geführt und durch die Ventrikelwand gezogen, mit einem kannellierten Ende im Apex verankert und mit einem Spitzen-Mikromanometer (Millar 1,4 French) verbunden. Das linke Atrium wird durch dieselbe Pulmonalvene mit einer Kanüle versehen und das Herz mit einem konstanten Vorlastdruck von 10 mm Hg und einem Nachlastdruck von 60 mm Hg in den Arbeitsmodus umgeschaltet. Der Aortenausstrom und der Atriumseinstrom werden mit Ultraschallströmungssonden (HSE/Transonic Systems Inc.) kontinuierlich gemessen. Der Koronarstrom wird als Differenz zwischen Atriumsstrom und Aortenstrom berechnet. Alle hämodynamischen Daten werden mit einer Probenahmerate von 1000 Hz digitalisiert und mit einem PC mit Spezialsoftware (HEM, Notocord) aufgezeichnet.
  • Die Herzen wuerden 30 min stabilisieren gelassen. Alle hämodynamischen Funktionsdaten werden im stationären Zustand und während der Volumen- und Druckbelastung gemessen.
  • Durch Variation des Vorlastdrucks werden Funktionskurven für das linke Ventrikel konstruiert. Zur Erstellung von Vorlastkurven wird die Nachlast auf 60 mm Hg eingestellt und die Vorlast in 5-mm-Hg-Schritten über einen Bereich von 5 bis 25 mm Hg eingestellt. Die Herzen werden zwischen Druck- und Volumenbelastung unter Basislinienbedingungen stabilisieren gelassen.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel Ia,
    Figure 00460001
    in einer beliebigen stereoisomeren Form oder eine Mischung davon in einem beliebigen Verhältnis, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei in der Formel Ia: R1 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H; unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl und C2-C10-Alkinyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, OH, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Alkylmercapto, -CN, COOR6, CONR7R8, und unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem Phenyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten der Phenyl- und Heteroarylgruppen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3; unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem Phenyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3; COR9; CONR10R11; COOR12; CF3; Halogenen; -CN; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18; und NO2; R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: H; Halogenen; -CN; unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem C1-C10-Alkyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus OH, Phenyl und Heteroaryl; OH; C1-C10-Alkoxy; Phenoxy; S(O)mR19; CF3; -CN; NO2; C1-C10-Alkylamino; Di(C1-C10-alkyl)amino; (C1-C6-Alkyl)-CONH-; unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem Phenyl-CONH- und Phenyl-SO2-O-, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, Methyl und Methoxy; C1-C6-Alkyl-SO2-O-; unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem (C1-C6-Alkyl)-CO-, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, Di(C1-C3-alkyl)amino, Pyrrolidinyl und Piperidinyl; und Phenyl-CO-, wobei der Phenylteil unsubstituiert oder wenigstens einfach substituiert durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C3-Alkyl, Halogenen und Methoxy ist; R5 für eine Gruppe Ar steht, die unsubstituiert ist oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Halogenen; -CN; NH2; unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C2-C10-Alkinyl, C1-C10-Alkoxy, C1-C10-Alkylamino und Di(C1-C10-alkyl)amino, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, OH, C1-C8-Alkoxy, Aryloxy, C1-C8-Alkylmercapto, NH2, C1-C8-Alkylamino und Di(C1-C8-alkyl)amino; C3-C5-Alkandiyl; Phenyl; Heteroaryl; arylsubstituiertem oder heteroarylsubstituiertem C1-C4-Alkyl; CF3; OH; Phenoxy; Benzyloxy; (C1-C10-Alkyl)-COO-; S(O)mR20; SH; Phenylamino; Benzylamino; (C1-C10-Alkyl)-CONH-; (C1-C10-Alkyl)-CO-N(C1-C4-alkyl)-; Phenyl-CONH-; Phenyl-CO-N(C1-C4-alkyl)-; Heteroaryl-CONH-; Heteroaryl-CO-N(C1-C4-alkyl)-; (C1-C10-Alkyl)-CO-; Phenyl-CO-; Heteroaryl-CO-; CF3-CO-; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COOR21; CONR22R23; C(NH)-NH2; SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-C6-Alkyl)-; und einem Rest eines gesättigten oder wenigstens einfach ungesättigten aliphatischen, monocyclischen fünfgliedrigen bis siebengliedrigen Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, OH, Oxo und CF3, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls an die Gruppe Ar kondensiert sein kann; wobei alle Arylgruppen, Heteroarylgruppen, Phenylgruppen, arylhaltigen Gruppen, heteroarylhaltigen Gruppen und phenylhaltigen Gruppen, die gegebenenfalls in den Substituenten der Gruppe Ar vorhanden sind, substituiert sein können durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, OH, C1-C3-Alkoxy, und CF3; R6 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H; C1-C10-Alkyl, das substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, C1-C8-Alkoxy und Di(C1-C8-alkyl)amino; Aryl-(C1-C4-alkyl)- und Heteroaryl-(C1-C4-alkyl)-, die beide substituiert sein können durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Di(C1-C6-alkyl)amino; R7 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H; C1-C10-Alkyl, das substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, C1-C8-Alkoxy, Di(C1-C8-alkyl)amino und Phenyl; Phenyl; Indanyl; und Heteroaryl; wobei die aromatischen Gruppen jeweils unsubstituiert sein können oder einen oder mehrere Substituenten tragen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3; R8 für H oder C1-C10-Alkyl steht; R9 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: C1-C10-Alkyl, das substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, C1-C4-Alkoxy und Di(C1-C3-alkyl)amino; und unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem Phenyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, Halogenen, -CN und CF3; R10 unabhängig von R7 wie R7 definiert ist; R11 unabhängig von R8 wie R8 definiert ist; R12 unabhängig von R6 wie R6 definiert ist; R13 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H; C1-C6-Alkyl; unsubstituiertem und substituiertem Phenyl, Benzyl, Heteroaryl, (C1-C6-Alkyl)-CO-, Phenyl-CO- und Heteroaryl-CO-, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3, wobei einer oder mehrere dieser Substituenten vorhanden sein können; R14 unabhängig von R13 wie R13 definiert ist; R15 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: H; C1-C10-Alkyl; (C1-C3-Alkoxy)-C1-C3-alkyl- und substituiertem und unsubstituiertem Benzyl, Phenyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3, wobei einer oder mehrere dieser Substituenten vorhanden sein können; R16 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: C1-C10-Alkyl, das substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, OH, C1-C8-Alkoxy, Aryloxy, C1-C8-Alkylmercapto, C1-C8-Alkylamino und Di(C1-C8-alkyl)amino; CF3; und substituiertem und unsubstituiertem Phenyl und Heteroaryl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CH, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy und CF3, wobei einer oder mehrere dieser Substituenten vorhanden sein können; R17 unabhängig von R7 wie R7 definiert ist; R18 unabhängig von R8 wie R8 definiert ist; R19 unabhängig von R16 wie R16 definiert ist; R20 unabhängig von R16 wie R16 definiert ist; R21 unabhängig von R6 wie R6 definiert ist; R22 unabhängig von R7 wie R7 definiert ist; R23 unabhängig von R8 wie R8 definiert ist; R24 unabhängig von R7 wie R7 definiert ist; R25 unabhängig von R8 wie R8 definiert ist; R26 unabhängig von R16 wie R16 definiert ist; R27 unabhängig von R16 wie R16 definiert ist; R30 für Methyl steht; Heteroaryl für einen Rest eines fünfgliedrigen bis zehngliedrigen aromatischen monocyclischen oder bicyclischen Heterocyclus mit einem oder mehreren Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, steht; Aryl für Phenyl, Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl steht; die Gruppe Ar für Phenyl, Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl steht; m für 0, 1 oder 2 steht; mit der Maßgabe, daß R5 nicht für Phenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Methoxyphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl stehen kann, wenn gleichzeitig R1, R2, R3 und R4 alle für Wasserstoff stehen; und daß R5 nicht für Phenyl, 4-Methylphenyl oder 4-Methoxyphenyl stehen kann, wenn gleichzeitig R1, R3 und R4 alle für Wasserstoff stehen und R2 für Chlor steht.
  2. Verbindung der Formel Ia nach Anspruch 1, in einer beliebigen stereoisomeren Form oder eine Mischung davon in einem beliebigen Verhältnis, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R1 und R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogenen und C1-C4-Alkyl und R2 und R3 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Halogenen und C1-C4-Alkyl.
  3. Verbindung der Formel Ia nach Anspruch 1 und/oder 2, in einer beliebigen stereoisomeren Form oder eine Mischung davon in einem beliebigen Verhältnis, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei eine oder zwei der Gruppen R1, R2, R3 und R4 nicht für Wasserstoff stehen.
  4. Verbindung der Formel Ia nach Anspruch 1 und/oder 2, in einer beliebigen stereoisomeren Form oder eine Mischung davon in einem beliebigen Verhältnis, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R1, R2, R3 und R4 alle für H stehen.
  5. Verbindung der Formel Ia nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, in einer beliebigen stereoisomeren Form oder eine Mischung davon in einem beliebigen Verhältnis, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R5 für Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Halogenen; -CN; NH2; unsubstituiertem und wenigstens einfach substituiertem C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C4-Alkylamino und Di(C1-C4-alkyl)amino, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus F, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkylmercapto und NH2; C3-C5-Alkandiyl; Phenyl; Heteroaryl; phenylsubstituiertem oder heteroarylsubstituiertem C1-C2-Alkyl; CF3; OH; (C1-C4-Alkyl)-COO; S(O)m-(C1-C4)-Alkyl; (C1-C4)-Alkyl-CONH-; (C1-C4-Alkyl)-CON(C1-C4-alkyl)-; (C1-C4-Alkyl)-CO-; Phenyl-CO-; Heteroaryl-CO-; CF3-CO-; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C6-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C4-Alkyl); -CON(Di(C1-C4-alkyl)); C(NH)NH2; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-Alkyl); -SO2NH(Phenyl); -SO2N(Di(C1-C4-alkyl)); (C1-C4-Alkyl)-SO2NH-; (C1-C4-Alkyl)-SO2N(C1-C4-alkyl)-; und einem Rest eines gesättigten oder wenigstens einfach ungesättigten aliphatischen, einkernigen fünfgliedrigen bis siebengliedrigen Heterocyclus mit 1, 2 oder 3 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, OH, Oxo und CF3, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls an das Phenyl kondensiert sein kann, wobei alle Heteroarylgruppen, Phenylgruppen, heteroarylhaltigen Gruppen und phenylhaltigen Gruppen, die gegebenenfalls in den Substituenten des Phenyl vorhanden sind, substituiert sein können durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, OH, C1-C3-Alkoxy und CF3.
  6. Verbindung der Formel Ia nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, in einer beliebigen stereoisomeren Form oder eine Mischung davon in einem beliebigen Verhältnis, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei R5 für Phenyl steht, das unsubstituiert ist oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten trägt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: F; Cl; Br; C1-C3-Alkyl; C1-C3-Alkoxymethyl; 2-Amino-3,3,3-trifluorpropyl-; CF3; C3-C5-Alkandiyl; Phenyl; Heteroaryl; Benzyl; Heteroarylmethyl-; OH; C1-C3-Alkoxy; Phenoxy; Trifluormethoxy; 2,2,2-Trifluorethoxy; (C1-C4-Alkyl)-COO; C1-C3-Alkylmercapto; Phenylmercapto; C1-C3-Alkylsulfonyl; Phenylsulfonyl; NH2; C1-C4-Alkylamino; Di(C1-C4-alkyl)amino, (C1-C3-Alkyl)-CONH-; (C1-C3-Alkyl)-SO2NH-; (C1-C3-Alkyl)-CO-; Phenyl-CO-; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C4-Alkyl); -CONH2; -CONH(C1-C4-Alkyl); -CON(Di(C1-C4-alkyl)); -CN; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-Alkyl); -SO2N(Di(C1-C4-alkyl)); Pyrrolidinyl; Piperidinyl; Morpholinyl und Thiomorpholinyl; wobei alle Heteroarylgruppen, Phenylgruppen, heteroarylhaltigen Gruppen und phenylhaltigen Gruppen, die gegebenenfalls in den Substituenten des Phenyl vorhanden sind, substituiert sein können durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenen, -CN, C1-C3-Alkyl, OH, C1-C3-Alkoxy und CF3.
  7. Verbindung der Formel Ia nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, in einer beliebigen stereoisomeren Form oder eine Mischung davon in einem beliebigen Verhältnis, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zur Verwendung als Arzneimittel.
  8. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine wirksame Dosis wnigstens einer wie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 definierten Verbindung der Formel Ia, in einer beliebigen stereoisomeren Form oder eine Mischung davon in einem beliebigen Verhältnis, und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  9. Verwendung einer wie in einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 definierten Verbindung der Formel Ia, in einer beliebigen stereoisomeren Form oder eine Mischung davon in einem beliebigen Verhältnis, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, stabiler oder instabiler Angina pectoris, koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina, akutem Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Thrombose, peripherer arterieller Verschlußkrankheit, Endotheldysfunktion, Atherosklerose, Restenose, Endothelschaden nach PTCA, Hypertonie, essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, sekundärer Hypertonie, renovaskulärer Hypertonie, chronischer Glomerulonephritis, erektiler Dysfunktion, ventrikulärer Arrhythmie, Diabetes, diabetischen Komplikationen, Nephropathie, Retinopathie, Angiogenese, Bronchialasthma, chronischem Nierenversagen, Leberzirrhose, Osteoporose, eingeschränkter Gedächtnisleistung oder einer eingeschränkten Lernfähigkeit, oder zur Senkung des Herz-Kreislauf-Risikos von postmenopausalen Frauen oder Frauen, die empfängnisverhütende Mittel einnehmen.
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