JP2005538123A - アシルアミノ−置換複素芳香族化合物および医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5ならびにXは特許請求の範囲で示される意味を有する)のアシルアミノ−置換複素芳香族化合物に関する。式Iの化合物は、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化、血栓症、冠状動脈疾患、高血圧および心不全を含む種々の疾患状態の治療において有用である、価値ある薬学的に活性な化合物である。それらは、酵素内皮一酸化窒素(NO)シンターゼの発現をアップレギュレートし、そして上記酵素の発現増加またはNOレベルの増加または減少したNOレベルの正常化が要求される状態において適用され得る。本発明はさらに、式Iの化合物の製造方法、特に医薬の活性成分としての該化合物の使用、および該化合物を含有する医薬製剤に関する。
Description
のアシルアミノ−置換複素芳香族化合物に関する。式Iの化合物は、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化、血栓症、冠状動脈疾患、高血圧および心不全を含む種々の疾患状態の治療において有用である、価値ある薬学的に活性な化合物である。それらは、酵素内皮一酸化窒素(NO)シンターゼの発現をアップレギュレートし、そして上記酵素の発現増加またはNOレベルの増加または減少したNOレベルの正常化が要求される身体状態において適用され得る。本発明はさらに、式Iの化合物の製造方法、特に医薬の活性成分としての該化合物の使用、および該化合物を含有する医薬製剤に関する。
転写後のレベルの調節が生体内で重要かどうかは明白に証明されなかった。従って、例えば、高いアルギニン用量の投与の後は、冠状動脈性心臓病患者の内皮に依存した血管緊張低下の一時的な改善のみ生じる。
H;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルおよびC2−C10−アルキニル(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、−CN、COOR6、CONR7R8、ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該フェニルおよびヘテロアリール基の置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);COR9;CONR10R11;COOR12;CF3;ハロゲン;−CN;NR13R14;OR15;S(O)mR16;SO2NR17R18;およびNO2;
R2およびR3は互いに独立して以下からなる群より選択され:
H;ハロゲン;−CN;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル(該置換基はOH、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択される);OH;C1−C10−アルコキシ;フェノキシ;S(O)mR19;CF3;−CN;NO2;C1−C10−アルキルアミノ;ジ(C−C10−アルキル)アミノ;(C1−C6−アルキル)−CONH−;非置換および少なくとも一置換フェニル−CONH−およびフェニル−SO2−O−(該置換基はハロゲン、−CN、メチルおよびメトキシからなる群より選択される);C1−C6−アルキル−SO2−O−;非置換および少なくとも一置換(C1−C6−アルキル)−CO−(該置換基はF、ジ(C−C3−アルキル)アミノ、ピロリジニンおよびピペリジニルからなる群より選択される);およびフェニル−CO−(該フェニル部分は非置換であるかまたはC1−C3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群より選択される置換基により少なくとも一置換される);
ハロゲン;−CN;NH2;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキルアミノおよびジ(C1−C10−アルキル)アミノ(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、NH2、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される);C3−C5−アルカンジイル;フェニル;ヘ
テロアリール;アリール−置換またはヘテロアリール−置換C1−C4−アルキル;CF3;NO2;OH;フェノキシ;ベンジルオキシ;(C1−C10−アルキル)−COO−;S(O)mR20;SH;フェニルアミノ;ベンジルアミノ;(C1−C10−アルキル)−CONH−;(C1−C10−アルキル)−CO−N(C1−C4−アルキル)−;フェニル−CONH−;フェニル−CO−N(C1−C4−アルキル)−;ヘテロアリール−CONH−;ヘテロアリール−CO−N(C1−C4−アルキル)−;(C1−C10−アルキル)−CO−;フェニル−CO−;ヘテロアリール−CO−;CF3CO−;−OCH2O−;−OCF2O−;OCH2CH2O−;−CH2CH2O−;COOR21;CONR22R23;C(NH)−NH2;SO2NR24R25;R26SO2NH−;R27SO2N(C1−C6−アルキル)−;ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族単環式5員〜7員の複素環残基(該複素環はハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、OH、オキソおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得、場合により該複素環は該Ar基又は該Hetar基に縮合され得る);ここで全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール−含有、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基(該基は場合により該Ar基または該Hetar基の置換基中に存在する)は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得、
H;C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、C1−C8−アルコキシおよびジ(C−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);アリール−(C1−C4−アルキル)およびヘテロアリール−(C1−C4−アルキル)(この両方はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびジ(C−C6−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);
R7は以下からなる群より選択され:
H;C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、C1−C8−アルコキシ、ジ(C−C8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);フェニル;インダニル;およびヘテロアリール;ここで芳香族基の各々は非置換でもよいしまたはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つもしくはそれ以上の置換基を有してもよく;
R8はHまたはC1−C10−アルキルであり;
R9は以下からなる群より選択され:
C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、C1−C4−アルコキシおよびジ(C−C3−アルキル)アミノからなる群からの1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ハロゲン、−CNおよびCF3からなる群より選択される);
R11はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R12はR6とは独立にR6と同様に定義され;
R13は以下からなる群より選択され:
H;C1−C6−アルキル;非置換および置換フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、(C1−C6−アルキル)−CO−、フェニル−CO−およびヘテロアリール−CO−(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R14はR13とは独立にR13と同様に定義され;
R15は以下からなる群より選択され:
H;C1−C10−アルキル;(C1−C3−アルコキシ)−C1−C3−アルキルならびに置換および非置換の、ベンジル、フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つま
たはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R16は以下からなる群より選択され:
C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);CF3;ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R18はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R19はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R20はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R21はR6とは独立にR6と同様に定義され;
R22はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R23はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R24はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R25はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R26はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R27はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R30は以下からなる群より選択され:
H;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルおよびC2−C10−アルキニル(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、−CN、COOR31、CONR32R33、NR34R35、(C1−C8−アルキル)−CONH−、(C1−C8−アルコキシ)−CONH−、ベンジルオキシ−CONH−ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該フェニルおよびヘテロアリール基の置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);
R32はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R33はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R34はR6とは独立にR6と同様に定義され;
R35はR6とは独立にR6と同様に定義され;
XはNR30、S、O、CH=CH、N=CHおよびCH=Nからなる群より選択され;
ヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり;
Hetar基はN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり;
アリールはフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり;
Ar基はフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり;
mは0、1または2である。
もよい。基が2つまたはそれ以上の置換基で置換される場合、該置換基は互いに同一でも異なっていてもよい。
在する。一置換フェニル残基において、置換基は第2位、第3位または第4位にあること
ができ、二置換フェニル残基において、置換基は第2,3位、第2,4位、第2,5位、第2,6位、第3,4位または第3,5位にあることができる。三置換フェニル残基において、置換基は第2,3,4位、第2,3,5位、第2,3,6位、第2,4,5位、第2,4,6位または第3,4,5位にあることができる。四置換フェニル残基において、置換基は第2,3,4,5位、第2,3,4,6位または第2,3,5,6位にあることができる。トリル (=メチルフェニル)は2−トリル、3−トリルまたは4−トリルであり得る。ナフチルは1−ナフチルまたは2−ナフチルでありうる。一置換された1−ナフチル残基において、置換基は第2位、第3位、第4位、第5位、第6位、第7位または第8位にあることができ、一置換された2−ナフチル残基においては、第1位、第3位、第4位、第5位、第6位、第7位または第8位にあることができる。より多く置換されたナフチル残基、例えば1−ナフチル残基または2−ナフチル残基(該ナフチル残基は2または3つの置換基を有する)において、該置換基は任意の所望の位置に存在し得る。インダニル残基はインダン−1−イル残基およびインダン−2−イル残基(該インダニル残基は非置換であってもよいし、または1つまたはそれ以上の上記置換基を有してもよい)を含む。この場合、該インダニル残基は置換され、該置換基は任意の可能な位置で存在し得る。
は2−フリル残基または3−フリル残基として存在することができ、ピリジニル残基は2−ピリジニル残基、3−ピリジニル残基または4−ピリジニル残基として存在することができ、ピペリジニル残基は1−ピペリジニル残基(=ピペリジノ残基)、2−ピペリジニル残基、3−ピペリジニル残基または4−ピペリジニル残基として存在することができ、(チオ)モルホリニル残基は2−(チオ)モルホリニル残基、3−(チオ)モルホリニル残基または4−(チオ)モルホリニル残基(=チオモルホリノ残基)として存在することができる。炭素原子を介して結合される1,3−チアゾールまたはイミダゾールに由来する残基は、第2−位、第4−位または第5−位を介して結合し得る。
はNR30であり、ここで全てのこれらの実施態様において、R30は好ましくは水素またはメチルであり、そしてより好ましくはメチルである。本発明の別の好ましい実施態様において、XはNR30、OまたはSであり、好ましくは、NR30またはSであり、より好ましくはNR30であり、従って該X基を含むヘテロ芳香族環は5員環であり、そして包含される化合物はそれぞれ式Iaの2−アシルアミノベンズイミダゾール誘導体、式Ibの2−アシルアミノベンズオキサゾール誘導体または式Icの2−アシルアミノベンゾチアゾール誘導体である。本発明のさらに好ましい実施態様において、XはCH=CH、N=CHまたはCH=Nであり、好ましくは、CH=CHであり、従って該X基を含む複素芳香族環は6員環であり、そして包含される化合物はそれぞれ式Idの2−アシルアミノキノリン誘導体、式Ieの2−アシルアミノキノキサリン誘導体または式Ifの2−アシルアミノキナゾリン誘導体である。
mは好ましくは0または2である。
えばエステル、例えば、遊離カルボン酸基の代わりにtert−ブチルエステルまたはベンジルエステルのようなエステルとして、または遊離アミノ基の代わりにtert−ブトキシカルボニルアミノ基またはベンジルオキシカルボニルアミノ基のようなアシル化されたアミノ基として存在し、そしてアシル化の後にのみ所望の最終基が脱保護により遊離されることが適当である。式Iの化合物の合成において使用されてもよい適当な保護基ストラテジーは、当業者にとって公知である。官能基の前駆基の例は、例えばアシル化反応の後の触媒水素化による還元によってアミノ基に変換されることができるニトロ基である。
れ得る。
R1およびR4は互いに独立して以下からなる群より選択され:
H;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルおよびC2−C10−アルキニル(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、−CN、COOR6、CONR7R8、ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該フェニルおよびヘテロアリール基の置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);COR9;CONR10R11;COOR12;CF3;ハロゲン;−CN;NR13R14;OR15;S(O)mR16;SO2NR17R18;およびNO2;
R2およびR3は互いに独立して以下からなる群より選択され:
H;ハロゲン;−CN;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル(該置換基はOH、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択される);OH;C1−C10−アルコキシ;フェノキシ;S(O)mR19;CF3;−CN;NO2;C1−C10−アルキルアミノ;ジ(C−C10−アルキル)アミノ;(C1−C6−アルキル)−CONH;非置換および少なくとも一置換フェニル−CONH−およびフェニル−SO2−O−(該置換基はハロゲン、−CN、メチルおよびメトキシからなる群より選択される);C1−C6−アルキル−SO2−O−;非置換および少なくとも一置換(C1−C6−アルキル)−CO−(該置換基はF、ジ(C−C3−アルキル)アミノ、ピロリジニンおよびピペリジニルからなる群より選択される);およびフェニル−CO−(該フェニル部分は非置換であるかまたはC1−C3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群より選択される置換基により少なくとも一置換される);
ハロゲン;−CN;NH2;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキルアミノおよびジ(C1−C10−アルキル)アミノ(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、NH2、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される);C3−C5−アルカンジイル;フェニル;ヘテロアリール;アリール−置換またはヘテロアリール−置換C1−C4−アルキル;CF3;NO2;OH;フェノキシ;ベンジルオキシ;(C1−C10−アルキル)−COO;S(O)mR20;SH;フェニルアミノ;ベンジルアミノ;(C1−C10−アルキル)−CONH−;(C1−C10−アルキル)−CO−
N(C1−C4−アルキル);フェニル−CONH−;フェニル−CO−N(C1−C4−アルキル);ヘテロアリール−CONH;ヘテロアリール−CO−N(C1−C4−アルキル);(C1−C10−アルキル)−CO−;フェニル−CO−;ヘテロアリール−CO−;CF3CO;−OCH2O−;−OCF2O−;OCH2CH2O−;−CH2CH2O−;COOR21;CONR22R23;C(NH)−NH2;SO2NR24R25;R26SO2NH−;R27SO2N(C1−C6−アルキル)−;ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族単環式5員〜7員の複素環残基(該複素環はハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、OH、オキソおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得、場合により該複素環は該Ar基又は該Hetar基に縮合され得る);ここで全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール−含有、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基(該基は場合により該Ar基または該Hetar基の置換基中に存在する)は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得、
H;C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、C1−C8−アルコキシおよびジ(C−C8−ア
ルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);アリール−(C1−C4−アルキル)およびヘテロアリール−(C1−C4−アルキル)(この両方はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびジ(C−C6−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);
R7は以下からなる群より選択され:
H;C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、C1−C8−アルコキシ、ジ(C−C8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);フェニル;インダニル;およびヘテロアリール;ここで芳香族基の各々は非置換でもよいしまたはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つもしくはそれ以上の置換基を有してもよく;
R8はHまたはC1−C10−アルキルであり;
R9は以下からなる群より選択され:
C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、C1−C4−アルコキシおよびジ(C−C3−アルキル)アミノからなる群からの1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ハロゲン、−CNおよびCF3からなる群より選択される);
R11はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R12はR6とは独立にR6と同様に定義され;
R13は以下からなる群より選択され:
H;C1−C6−アルキル;非置換および置換フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、(C1−C6−アルキル)−CO−、フェニル−CO−およびヘテロアリール−CO−(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R14はR13とは独立にR13と同様に定義され;
R15は以下からなる群より選択され:
H;C1−C10−アルキル;(C1−C3−アルコキシ)−C1−C3−アルキルならびに置換および非置換の、ベンジル、フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R16は以下からなる群より選択され:
C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C−C8−アルキル)アミノ
からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);CF3;ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R18はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R19はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R20はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R21はR6とは独立にR6と同様に定義され;
R22はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R23はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R24はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R25はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R26はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R27はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R30は以下からなる群より選択され:
H;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルおよびC2−C10−アルキニル(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、−CN、COOR31、CONR32R33、NR34R35、(C1−C8−アルキル)−CONH−、(C1−C8−アルコキシ)−CONH−、ベンジルオキシ−CONH−ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該フェニルおよびヘテロアリール基の置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);
R32はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R33はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R34はR6とは独立にR6と同様に定義され;
R35はR6とは独立にR6と同様に定義され;
XはNR30、S、O、CH=CH、N=CHおよびCH=Nからなる群より選択され;
ヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり;
Hetar基はN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり;
アリールはフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり;
Ar基はフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり;
mは0、1または2である)
のアシルアミノ−置換へテロ芳香族化合物の立体異性体形のいずれかおよび任意の比におけるその混合物、およびその薬学的に許容される塩、そして医薬としてのそれらの使用がまだわかっていないことを条件として医薬としてのそれらの使用、ならびに有効用量の少なくとも1つの式Iの化合物および/またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬製剤である。内皮NOシンターゼの発現の刺激剤としての使用のため、または医薬としての使用のため、または上述の疾患の治療における使用のための式Iの化合物に関して、式Iの化合物自体に関する上記で与えられる全ての説明が同様に適用される。従って、本発明のさらなる主題はまた、内皮NOシンターゼの発現の刺激剤としての使用のため、または医薬としての使用のため、または上述の疾患の治療における使用のための式Iの化合物であり、ここで該化合物の定義における基および数の、全てを含
む1つまたはそれ以上は、好ましい意味、より好ましい意味、さらにより好ましい意味または最も好ましい意味または具体的な意味を有する。
れ得る。場合によっては個体の応答に応じて、所定の日用量から上方または下方に偏らせる必要があり得る。
4−ジメチルアミノピリジン66 mg (0.543 mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチル−カルボジイミド84 mg (0.543 mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール73 mg (0.543 mmol)を、乾燥ジメチルホルムアミド2ml中に溶解したそれぞれのカルボン酸0.543 mmolに0℃で添加し、そして混合物を20分間撹拌した。次いで、それぞれのヘテロ芳香族アミノ化合物0.543 mmolを添加し、そして混合物を室温で12時間撹拌した。水処理により単離された生成物を、分取HPLC (RP18;アセトニトリル/水+0.1 % トリフルオロ酢酸またはギ酸)により精製した。
カラム: Merck Lichrocart 55-2、Purospher Star、RP 18 e;温度: 40 ℃;流量: 0.750 ml/分;溶媒A: アセトニトリル/水 90/10 + 0.5 % ギ酸;溶媒B: アセトニトリル/水 10/90 + 0.5 % ギ酸;勾配:時間0.00分: 5 % 溶媒A + 95 % 溶媒B,時間0.50分: 5 % 溶媒A + 95 % 溶媒B,時間1.75分: 95 % 溶媒A + 5% 溶媒B,時間4.25分: 95 % 溶媒A + 5% 溶媒B,時間4.50分: 5 % 溶媒A + 95 % 溶媒B,時間5.00分: 5 % 溶媒A + 95 % 溶媒B。
カラム: YMC J'Sphere ODS H80, 33×2 mm, 4μ;温度: 30 ℃;流量: 1.000 ml/分;溶媒A: アセトニトリル + 0.05 % ギ酸;溶媒B: 水 + 0.05 % ギ酸;勾配:時間0.00分: 10 % 溶媒A + 90 % 溶媒B,時間2.50分: 95 % 溶媒A + 5 % 溶媒B,時間3.30分: 95 % 溶媒A + 5 % 溶媒B,時間3.35分: 10 % 溶媒A + 90 % 溶媒B。
カラム: Merck Purospher Star, 55×2 mm, 3μ;温度:室温;流量: 0.45 ml/分;溶媒A: アセトニトリル + 0.1 % ギ酸;溶媒B: 水 + 0.1 % ギ酸;勾配:時間0.00分: 5 % 溶媒A + 95 % 溶媒B,時間5.00分: 95 % 溶媒A + 5 % 溶媒B,時間7.00分: 95 % 溶媒A + 5 % 溶媒B,時間8.00分: 5 % 溶媒A + 95 % 溶媒B。
カラム: Merck Lichrocart 55-2, Purospher Star、RP 18 e;温度: 40 ℃;流量: 1.000 ml/分;溶媒A: アセトニトリル/水 90/10 + 0.5 % ギ酸;溶媒B: アセトニトリル/水 10/90 + 0.5 % ギ酸;勾配:時間0.00分: 5 % 溶媒A + 95 % 溶媒B,時間0.75分: 95 % 溶媒A + 5 % 溶媒B,時間3.00分: 95 % 溶媒A + 5 % 溶媒B,時間3.20分: 5 % 溶媒A + 95 % 溶媒B,時間4.00分: 5 % 溶媒A + 95 % 溶媒B。
シリカゲル;ジクロロメタン/メタノール98/2。
方法F (TLC)
シリカゲル;ヘプタン/酢酸エチル3/1。
方法G (TLC)
シリカゲル;酢酸エチル/ヘプタン 2/1。
N−(1−ベンジル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
MS: m/e = 346 (M+H)+。
4−フルオロ−N−(1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミド
MS: m/e = 332 (M+H)+。HPLC: RT = 3.372分(方法A)。
4−フルオロ−N−(1−イソプロピル−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミド
MS: m/e = 366 (M+H)+。HPLC: RT = 3.435分(方法A)。
N−(1−ベンジル−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
MS: m/e = 414 (M+H)+。HPLC: RT = 3.478分(方法A)。
N−(1−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル)−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
MS: m/e = 488 (M+H)+。HPLC: RT = 3.420分(方法A)。
4−フルオロ−N−(1−(2−(ピリジン−2−イル)エチル)−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミド
MS: m/e = 429 (M+H)+。HPLC: RT = 3.853分(方法A)。
4−フルオロ−N−(1−(2−ヒドロキシエチル)−5−ニトロ−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミド
MS: m/e = 345 (M+H)+。HPLC: RT = 2.691分(方法A)。
4−フルオロ−N−(1−(2−フェニルエチル)−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミド
MS: m/e = 428 (M+H)+。HPLC: RT = 3.534分(方法A)。
N−(1−シアノメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
MS: m/e = 295 (M+H)+。HPLC: RT = 2.983分(方法A)。
4−フルオロ−N−(5−ニトロ−1−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミド
MS: m/e = 377 (M+H)+。HPLC: RT = 3.325分(方法A)。
N−(5−クロロ−1−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
MS: m/e = 318 (M+H)+。HPLC: RT = 3.339分(方法A)。
(2−(2−(4−フルオロベンゾイルアミノ)−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−1−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
MS: m/e = 467 (M+H)+。HPLC: RT = 3.374分(方法A)。
4−フルオロ−N−(1−メチル−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−ベンズアミド
MS: m/e = 338 (M+H)+。HPLC: RT = 3.111分(方法A)。
N−(6−ブロモベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
MS: m/e = 351 (M+H)+。HPLC: RT = 3.26分(方法A)。
N−(5−クロロベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
MS: m/e = 307 (M+H)+。HPLC: RT = 3.15分(方法A)。
N−(7−クロロベンゾチアゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
MS: m/e = 307 (M+H)+。TLC: Rf = 0.45分(方法G)。
N−(5−クロロベンゾズオキサゾール−2−イル)−4−フルオロベンズアミド
MS: m/e = 291 (M+H)+。HPLC: RT = 2.984分(方法A)。
4−フルオロ−N−(キノリン−2−イル)−ベンズアミド
MS: m/e = 267 (M+H)+。TLC: Rf = 0.49 (方法E)。
eNOS転写の活性化は、Li他、「プロテインキナーゼCαおよび/またはεの活性化は、ヒト内皮一酸化窒素シンターゼ遺伝子の転写を高める」、Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630に詳細に記載されるとおりに測定された。
度の関数としての転写誘導比のEC50値を、図式的に決定した。
ApoEおよびeNOS欠損マウス (C57BL/6J バックグラウンド, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)を使用した。全ての動物が10〜12週齢であり、そして体重が22〜28gであった。手術3日前にマウスを4群に分け (apoEコントロール, n=10〜12;試験化合物を用いたapoE, n=10〜12;eNOSコントロール, n=10〜12;試験化合物を用いたeNOS, n =10〜12)、そしてこれらに標準的なげっ歯類の食事(4%脂肪および0.001%コレステロールを含む;以下でプラセボ群として示される)または標準的なげっ歯類の食事+試験化合物(10または30mg/kg/d p.o.)のいずれかを摂らせた。
血圧を電子化されたテイル−カフ系(Visitech Systems, Apex, Nc)を使用して意識のあるマウスで測定した。試験化合物を用いたApoE欠損マウスおよびeNOS欠損マウスの処理の後、血圧をプラセボ処理により得られた結果と比較した
ApoE欠損マウスのそれぞれの化合物(食事の中に詰められた10 mg/kg/d)を用いた治療の3日後、動物をペントバルビタール(60 mg/kg)の腹膜内注射に続き、キシラジン(2mg/kg)の筋肉内注射により麻酔し、そしてカフをMoroi他(J. Clin. Invest. 101 (1998) 1225)に記載されるように大腿動脈のまわりに取り付けた。簡単には、左大腿動を切開した。PE−50チュービング(内部直径0.56 mm、外部直径0.965 mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca)からなる非密封性2.0 mm ポリエチレンカフをその動脈のまわりに取り付け、そして2つの7−0縫合糸で所定の位置に結んだ。右大腿動脈を周囲の組織から単離するが、カフは取り付けなかった。それぞれの化合物を用いた処理を手術後14日間続けた。次いで、この動物を屠殺した。動脈を定量的ウェスタンブロッティングによる血管eNOS発現の測定のために採取した。大腿動脈の両方を採取し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィンに包埋した。20個の横断切片 (10μm)を左大腿動脈のカフ部分および右動脈の対応するセグメントから切り出した。切片を標準的なヘマトキシリンおよびエオシン染色に付した。形態計測分析を、画像分析コンピュータプログラム(LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB)を用いて実施した。各横断切片について、内腔、新内膜および中膜の面積を測定した。この目的で新内膜を内腔と内部弾性膜との間の面積として規定し、そして中膜を内部弾性膜と外部弾性膜との間の面積として規定した。新内膜の面積と中膜の面積との間の比は、新内膜/中膜の比として表された。この化合物群で得られた結果を、プラセボ群で得られたものと比較した。
ApoE欠損マウスを食事中に詰められたそれぞれの化合物により16週間処理し、最終的に屠殺した。大動脈を各マウスから除去し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィンに包埋した。プラーク形成を大動脈中の脂質病変形成により測定し(大動脈弓〜横隔膜)そしてオイルレッドO染色により分析した。血管eNOS発現に対するそれぞれの化合物の影響を定量するため、大腿動脈をこの実験に使用した。化合物群で得られた結果をプラセボ群で得られた結果と比較した。
年をとった雄の野生型C57BL/6Jマウス(Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld)、および6ヶ月齢で体重が28〜36gのapoE欠損マウス(C57BL/6Jバックグラウンド, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)を実験に用いた。マウスを3群に分け(C57BL/6, n=8;apoEコントロール, n=8;それぞれの化合物を用いたapoE, n=8)、そして標準的なげっ歯類の食事(4%脂肪および0.001%コレステロールを含む)または標準的なげっ歯類の食事+それぞれの化合物(30mg/kg/d p.o.)のいずれかを8週間摂らせた。
Claims (11)
- 式I:
R1およびR4は互いに独立して以下からなる群より選択され:
H;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルおよびC2−C10−アルキニル(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、−CN、COOR6、CONR7R8、ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該フェニルおよびヘテロアリール基の置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);COR9;CONR10R11;COOR12;CF3;ハロゲン;−CN;NR13R14;OR15;S(O)mR16;SO2NR17R18;およびNO2;
R2およびR3は互いに独立して以下からなる群より選択され:
H;ハロゲン;−CN;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル(該置換基はOH、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択される);OH;C1−C10−アルコキシ;フェノキシ;S(O)mR19;CF3;−CN;NO2;C1−C10−アルキルアミノ;ジ(C−C10−アルキル)アミノ;(C1−C6−アルキル)−CONH−;非置換および少なくとも一置換フェニル−CONH−およびフェニル−SO2−O−(該置換基はハロゲン、−CN、メチルおよびメトキシからなる群より選択される);C1−C6−アルキル−SO2−O−;非置換および少なくとも一置換(C1−C6−アルキル)−CO−(該置換基はF、ジ(C−C3−アルキル)アミノ、ピロリジニンおよびピペリジニルからなる群より選択される);およびフェニル−CO−(該フェニル部分は非置換であるかまたはC1−C3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群より選択される置換基により少なくとも一置換される);
R5はAr基またはHetar基であり、この両方とも非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基を有し、該置換基は以下からなる群より選択され:
ハロゲン;−CN;NH2;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニル、C2−C10−アルキニル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキルアミノおよびジ(C1−C10−アルキル)アミノ(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、NH2、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される);C3−C5−アルカンジイル;フェニル;ヘテロアリール;アリール−置換またはヘテロアリール−置換C1−C4−アルキル;CF3;NO2;OH;フェノキシ;ベンジルオキシ;(C1−C10−アルキル)−COO−;S(O)mR20;SH;フェニルアミノ;ベンジルアミノ;(C1−C10−アルキル)−CONH−;(C1−C10−アルキル)−CO−N(C1−C4−アルキル)−;フェニル−CONH−;フェニル−CO−N(C1−C4−アルキル)−;ヘテロアリール−CONH−;ヘテロアリール−CO−N(C1−C4−アルキル)−;(C1−C10−アルキル)−CO−;フェニル−CO−;ヘテロアリール−CO−;CF3CO−;−OCH2O−;−OCF2O−;OCH2CH2O−;−CH2CH2O−;COOR21;CONR22R23;C(NH)−NH2;SO2NR24R25;R26SO2NH−;R27SO2N(C1−C6−アルキル)−;ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族単環式5員〜7員の複素環残基(該複素環はハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、OH、オキソおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得、場合により該複素環は該Ar基又は該Hetar基に縮合され得る);ここで全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール−含有、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基(該基は場合により該Ar基または該Hetar基の置換基中に存在する)は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得、
R6は以下からなる群より選択され:
H;C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、C1−C8−アルコキシおよびジ(C−C8−ア
ルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);アリール−(C1−C4−アルキル)およびヘテロアリール−(C1−C4−アルキル)(この両方はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびジ(C−C6−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);
R7は以下からなる群より選択され:
H;C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、C1−C8−アルコキシ、ジ(C−C8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);フェニル;インダニル;およびヘテロアリール;ここで芳香族基の各々は非置換でもよいしまたはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つもしくはそれ以上の置換基を有してもよく;
R8はHまたはC1−C10−アルキルであり;
R9は以下からなる群より選択され:
C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、C1−C4−アルコキシおよびジ(C−C3−アルキル)アミノからなる群からの1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ハロゲン、−CNおよびCF3からなる群より選択される);
R10はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R11はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R12はR6とは独立にR6と同様に定義され;
R13は以下からなる群より選択され:
H;C1−C6−アルキル;非置換および置換フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、(C1−C6−アルキル)−CO−、フェニル−CO−およびヘテロアリール−CO−(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R14はR13とは独立にR13と同様に定義され;
R15は以下からなる群より選択され:
H;C1−C10−アルキル;(C1−C3−アルコキシ)−C1−C3−アルキルならびに置換および非置換の、ベンジル、フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R16は以下からなる群より選択され:
C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);CF3;ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R17はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R18はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R19はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R20はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R21はR6とは独立にR6と同様に定義され;
R22はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R23はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R24はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R25はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R26はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R27はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R30は以下からなる群より選択され:
H;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルおよびC2−C10−アルキニル(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、−CN、COOR31、CONR32R33、NR34R35、(C1−C8−アルキル)−CONH−、(C1−C8−アルコキシ)−CONH−、ベンジルオキシ−CONH−ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該フェニルおよびヘテロアリール基の置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);
R31はR6とは独立にR6と同様に定義され;
R32はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R33はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R34はR6とは独立にR6と同様に定義され;
R35はR6とは独立にR6と同様に定義され;
XはNR30、S、O、CH=CH、N=CHおよびCH=Nからなる群より選択され;
ヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり;
基HetarはN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり;
アリールはフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり;
Ar基はフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり;
mは0、1または2である〕
の化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1およびR4が互いに独立してH、ハロゲンおよびC1−C4−アルキルからなる群より選択され、そしてR2およびR3が互いに独立してH、ハロゲンおよびC1−C4−アルキルからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物の立体異性体形の
いずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R5がフェニルまたはHetar基であり、この両方とも非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基を有し、該置換基は以下からなる群より選択され:ハロゲン; −CN; NH2;非置換および少なくとも一置換されたC1−C6アルキル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C1−C3−アルコキシ、C1−C4−アルキルアミノおよびジ(C1−C4アルキル)アミノ(該置換基はF、C1−C3−アルコキシ、C1−C3アルキルメルカプトおよびNH2からなる群より選択される); C3−C5アルカンジイル;フェニル;ヘテロアリール;フェニル−置換またはヘテロアリール−置換されたC1−C2アルキル; CF3; OH;(C1−C4アルキル)−COO;S(O)m−(C1−C4)−アルキル;(C1−C4アルキル)−CONH−;(C1−C4−アルキル)−CON(C1−C4−アルキル)−;(C1−C4アルキル)−CO−;フェニル−CO−;ヘテロアリール−CO−; CF3−CO−; −OCH2O−; −OCF2O−;−OCH2CH2O−;−CH2CH2O−; COO(C1−C6−アルキル); −CONH2; −CONH(C1−C4−アルキル);−CON(ジ(C1−C4−アルキル)); C(NH)−NH2; −SO2NH2; −SO2NH(C1−C4−アルキル);−SO2NH(フェニル); −SO2N(ジ(C1−C4−アルキル));(C1−C4アルキル)−SO2NH−;(C1−C4アルキル)−SO2N(C1−C6−アルキル)−;ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む、飽和または少なくとも一不飽和脂肪族単核の5員〜7員の複素環残基(該複素環はハロゲン、C1−C3アルキル、C1−C3−アルコキシ、OH、オキソおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得、ここで場合により該複素環は該フェニルまたは該Hetar基に縮合され得る);ここで全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基(該基は場合により該フェニル基または該Hetar基の置換基中に存在する)は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の有効用量の少なくとも1つの式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、および/またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬製剤。
- 内皮NOシンターゼの発現を刺激する薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 心血管疾患、安定または不安定狭心症、冠状動脈性心疾患、プリンツメタルアンギナ、急性冠状動脈疾患症候群、心不全、心筋梗塞、発作、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化、再狭窄、PTCA後の内皮損傷、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、続発性高血圧、腎血管性高血圧症、慢性的糸球体腎炎、勃起不全、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病合併症、ネフロパシー、網膜症、脈管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、制限された記憶能力もしくは制限された学習能力の治療のためまたは閉経後の女性もしくは避妊剤を使用している女性の心血管危険度を低下させるための薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2010510182A (ja) * | 2006-11-16 | 2010-04-02 | サノフィ−アベンティス | イミダゾ[2,1−b]チアゾール類および薬剤としてのそれらの使用 |
JP2011524365A (ja) * | 2008-06-11 | 2011-09-01 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | マラリアの処置に有用な化合物および組成物 |
JPWO2014007228A1 (ja) * | 2012-07-03 | 2016-06-02 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
JP2023503217A (ja) * | 2019-10-02 | 2023-01-27 | 克洛索科学公司 | 抗老化遺伝子klothoの発現を誘導する化合物およびその用途 |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PA8578101A1 (es) * | 2002-08-13 | 2004-05-07 | Warner Lambert Co | Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz |
EP1653951B1 (en) * | 2003-07-11 | 2011-12-28 | Merck Patent GmbH | Benzimidazole derivatives as raf kinase inhibitors |
EP1568698A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-08-31 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors |
FR2868421B1 (fr) * | 2004-04-01 | 2008-08-01 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux benzothiazoles et leur utilisation comme medicaments |
JPWO2006038738A1 (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | 武田薬品工業株式会社 | 受容体機能調節剤 |
EP2457901A1 (en) * | 2005-03-14 | 2012-05-30 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors |
CA2607219A1 (en) * | 2005-05-18 | 2007-02-15 | Neuraxon, Inc. | Substituted benzimidazole compounds with dual nos inhibitory activity and mu opioid agonist activity |
EP1741708A1 (en) | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals |
EP1741709A1 (en) | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals |
EP1928848A2 (en) * | 2005-08-04 | 2008-06-11 | Apogee Biothechnology Corporation | Sphingosine kinase inhibitors and methods of their use |
WO2007134958A1 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazolo-pyramidine / pyridine urea derivatives as adenosine a2b receptor antagonists |
EP1905764A1 (en) | 2006-09-30 | 2008-04-02 | Sanofi-Aventis | Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals |
WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
EP1942104A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-09 | sanofi-aventis | Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals |
EP1939180A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-02 | sanofi-aventis | Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase |
EP1939181A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-07-02 | sanofi-aventis | Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase |
EP1964841A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-03 | sanofi-aventis | Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals |
EP1964840A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-03 | sanofi-aventis | Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals |
US20100190777A1 (en) | 2007-07-17 | 2010-07-29 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
EP2414356B1 (en) | 2009-04-03 | 2015-09-02 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Propane-i-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide compositions and uses thereof |
CA2758961A1 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-04 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as .beta.-secretase inhibitors |
US8329724B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds |
CN106220623A (zh) | 2009-11-06 | 2016-12-14 | 普莱希科公司 | 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 |
CA2792339A1 (en) | 2010-03-23 | 2011-09-29 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors |
EA028821B9 (ru) | 2011-02-07 | 2018-10-31 | Плексксикон, Инк. | Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению |
AR085279A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico |
WO2013104577A1 (en) * | 2012-01-11 | 2013-07-18 | Acesion Pharma Aps | Benzimidazolyl-acetamide derivatives useful as potassium channel modulators |
US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
BR112014032581A8 (pt) | 2012-06-27 | 2018-08-14 | 4Sc Discovery Gmbh | inibidores de bifluorodioxalano-amino-benzimidazol quinase para o tratamento de câncer, distúrbios do snc e inflamação autoimune |
CN103772376B (zh) * | 2012-10-24 | 2017-01-11 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 取代的苯并-1,3-杂唑类化合物、其制备方法及用途 |
CN102993097A (zh) * | 2012-11-09 | 2013-03-27 | 贵州大学 | 吡唑酰胺类化合物及其应用 |
WO2015143652A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
WO2015143653A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
WO2015143654A1 (en) | 2014-03-26 | 2015-10-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
WO2016016421A1 (en) * | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Institut Pasteur Korea | 2-amino-benzimidazole derivatives and their use as 5-lipoxygenase and/or prostaglandin e synthase inhibitors |
WO2016161572A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
JP7313364B2 (ja) | 2018-02-21 | 2023-07-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Egfr阻害剤としての新たなベンズイミダゾール化合物および誘導体 |
WO2020239853A1 (en) * | 2019-05-29 | 2020-12-03 | Syngenta Crop Protection Ag | Microbiocidal derivatives |
US20220380382A1 (en) | 2019-06-24 | 2022-12-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New macrocyclic compounds and derivatives as egfr inhibitors |
WO2023096886A1 (en) * | 2021-11-23 | 2023-06-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Enhancers of particulate guanylyl cyclase receptor a |
CN115109011B (zh) * | 2022-08-10 | 2023-12-15 | 河北师范大学 | 一种苯并噻唑类化合物、制备方法和用途 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000027819A2 (de) * | 1998-11-10 | 2000-05-18 | Schering Aktiengesellschaft | Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel |
WO2001083427A1 (fr) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Sankyo Company, Limited | MODULATEURS DE PPAR$g(g) |
WO2002034711A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl compounds as serine protease inhibitors |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI241190B (en) * | 2001-02-13 | 2005-10-11 | Aventis Pharma Gmbh | 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical |
-
2002
- 2002-08-07 EP EP02017585A patent/EP1388341A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-24 AT AT03784054T patent/ATE388702T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-07-24 CA CA002494298A patent/CA2494298A1/en not_active Abandoned
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- 2003-07-24 DE DE60319711T patent/DE60319711T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 2003-07-24 BR BR0313294-3A patent/BR0313294A/pt not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-25 IL IL16649305A patent/IL166493A0/xx unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000027819A2 (de) * | 1998-11-10 | 2000-05-18 | Schering Aktiengesellschaft | Anthranilsäureamide und deren verwendung als arzneimittel |
WO2001083427A1 (fr) * | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Sankyo Company, Limited | MODULATEURS DE PPAR$g(g) |
WO2002034711A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Biaryl compounds as serine protease inhibitors |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JPN7010001146, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1974, vol.10, no.10, p.1225−1228 * |
JPN7010001147, Journal of General Chemistry of the USSR, 1962, vol.32, no.7, p.2194−2196 * |
JPN7010001148, J. Heterocycl. Chem., 1988, vol.25, p.931−935 * |
JPN7010001149, Synthetic Communications, 1988, vol.18, no.16&17, p.1995−2001 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010510182A (ja) * | 2006-11-16 | 2010-04-02 | サノフィ−アベンティス | イミダゾ[2,1−b]チアゾール類および薬剤としてのそれらの使用 |
JP2011524365A (ja) * | 2008-06-11 | 2011-09-01 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | マラリアの処置に有用な化合物および組成物 |
JPWO2014007228A1 (ja) * | 2012-07-03 | 2016-06-02 | 小野薬品工業株式会社 | ソマトスタチン受容体作動活性を有する化合物およびその医薬用途 |
US9975904B2 (en) | 2012-07-03 | 2018-05-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having agonistic activity on somatostatin receptor, and use thereof for medical purposes |
US10214540B2 (en) | 2012-07-03 | 2019-02-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having agonistic activity on somatostatin receptor, and use thereof for medical purposes |
JP2023503217A (ja) * | 2019-10-02 | 2023-01-27 | 克洛索科学公司 | 抗老化遺伝子klothoの発現を誘導する化合物およびその用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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