JP4608315B2 - アシル化されたヘテロアリール縮合シクロアルケニルアミンおよび医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
アシル化されたヘテロアリール縮合シクロアルケニルアミンおよび医薬としてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
のアシル化された、ヘテロアリール縮合シクロアルケニルアミンに関する。式Iの化合物は、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化、血栓症、冠状動脈疾患、高血圧および心不全を含む種々の疾患状態の治療において有用である、価値ある薬学的に活性な化合物である。それらは、酵素内皮一酸化窒素(NO)シンターゼの発現をアップレギュレートし、そして上記酵素の発現増加またはNOレベルの増加または減少したNOレベルの正常化が要求される身体状態において適用され得る。本発明はさらに、式Iの化合物の製造方法、特に医薬の活性成分としての該化合物の使用、および該化合物を含有する医薬製剤に関する。
転写後のレベルの調節が生体内で重要かどうかは明白に証明されなかった。従って、例えば、高いアルギニン用量の投与の後は、冠状動脈性心臓病患者の内皮に依存した血管緊張低下の一時的な改善のみ生じる。
R1およびR4は互いに独立して以下からなる群より選択され:
H;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−アルケニルおよびC2−C10−アルキニル(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、−CN、COOR6、CONR7R8、ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該フェニルおよびヘテロアリール基の置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される);COR9;CONR10R11;COOR12;CF3;ハロゲン;−CN;NR13R14;OR15;S(O)mR16;SO2NR17R18;およびNO2;しかしR1またはR4が環窒素原子に結合する場合、ハロゲン、−CNまたはNO2であることはできず;
H;ハロゲン;−CN;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル(該置換基はOH、フェニルおよびヘテロアリールからなる群より選択される);OH;C1−C10−アルコキシ;フェノキシ;S(O)mR19;CF3;−CN;NO2;C1−C10−アルキルアミノ;ジ(C1−C10−アルキル)アミノ;(C1−C6−アルキル)−CONH−;非置換および少なくとも一置換フェニル−CONH−およびフェニル−SO2−O−(該置換基はハロゲン、−CN、メチルおよびメトキシからなる群より選択される);C1−C6−アルキル−SO2−O−;非置換および少なくとも一置換(C1−C6−アルキル)−CO−(該置換基はF、ジ(C1−C3−アルキル)アミノ、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群より選択される);およびフェニル−CO−(該フェニル部分は非置換であるかまたはC1−C3−アルキル、ハロゲンおよびメトキシからなる群より選択される置換基により少なくとも一置換される);しかしR2またはR3が環窒素原子に結合する場合、ハロゲン、−CNまたはNO2であることはできず;
ここでAが6員芳香族環である場合、基R1、R2、R3およびR4の2または3個が存在し、そしてシクロアルケニル環と共有しない環Aにおける炭素原子に結合され、そしてAが5員芳香族環である場合、基R1、R2、R3およびR4の1、2または3個が存在し、そしてシクロアルケニル環と共有しない環Aにおける炭素原子およびピロール、ピラゾールまたはイミダゾール環の場合1つの環窒素原子に結合され;
ハロゲン;−CN;NH2;非置換および少なくとも一置換C1−C10−アルキル、C2−C10−
アルケニル、C2−C10−アルキニル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキルアミノおよびジ(C1−C10−アルキル)アミノ(該置換基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、NH2、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される);C3−C5−アルカンジイル;フェニル;ヘテロアリール;アリール−置換またはヘテロアリール−置換C1−C4−アルキル;CF3;NO2;OH;フェノキシ;ベンジルオキシ;(C1−C10−アルキル)−COO−;S(O)mR20;SH;フェニルアミノ;ベンジルアミノ;(C1−C10−アルキル)−CONH−;(C1−C10−アルキル)−CO−N(C1−C4−アルキル)−;フェニル−CONH−;フェニル−CO−N(C1−C4−アルキル)−;ヘテロアリール−CONH−;ヘテロアリール−CO−N(C1−C4−アルキル)−;(C1−C10−アルキル)−CO−;フェニル−CO−;ヘテロアリール−CO−;CF3CO−;−OCH2O−;−OCF2O−;OCH2CH2O−;−CH2CH2O−;COOR21;CONR22R23;C(NH)−NH2;SO2NR24R25;R26SO2NH−;R27SO2N(C1−C6−アルキル)−;ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む飽和または少なくとも一不飽和脂肪族単環式5員〜7員の複素環残基(該複素環はハロゲン、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、OH、オキソおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得、場合により該複素環は該Ar基又は該Hetar基に縮合され得る);ここで全てのアリール、ヘテロアリール、フェニル、アリール−含有、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基(該基は場合により該Ar基または該Hetar基の置換基中に存在する)は、ハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、OH、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得、
H;C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、C1−C8−アルコキシおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);アリール−(C1−C4−アルキル)およびヘテロアリール−(C1−C4−アルキル)(この両方はハロゲン、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシおよびジ(C1−C6−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);
R7は以下からなる群より選択され:
H;C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、C1−C8−アルコキシ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノおよびフェニルからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);フェニル;インダニル;およびヘテロアリール;ここで芳香族基の各々は非置換でもよいしまたはハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択される1つもしくはそれ以上の置換基を有してもよく;
R9は以下からなる群より選択され:
C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、C1−C4−アルコキシおよびジ(C1−C3−アルキル)アミノからなる群からの1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はC1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシ、ハロゲン、−CNおよびCF3からなる群より選択される);
R10はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R11はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R12はR6とは独立にR6と同様に定義され;
R13は以下からなる群より選択され:
H;C1−C6−アルキル;非置換および置換フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、(C1
−C6−アルキル)−CO−、フェニル−CO−およびヘテロアリール−CO−(該置換基はハロ
ゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここでこれらの置換基の1つまたはそれ以上が存在し得る);
R14はR13とは独立にR13と同様に定義され;
H;C1−C10−アルキル;(C1−C3−アルコキシ)−C1−C3−アルキルならびに置換および非置換の、ベンジル、フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R16は以下からなる群より選択され:
C1−C10−アルキル(該アルキル基はF、OH、C1−C8−アルコキシ、アリールオキシ、C1−C8−アルキルメルカプト、C1−C8−アルキルアミノおよびジ(C1−C8−アルキル)アミノからなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得る);CF3;ならびに置換および非置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3−アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここで1つまたはそれ以上のこれらの置換基が存在し得る);
R17はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R18はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R19はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R20はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R21はR6とは独立にR6と同様に定義され;
R22はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R23はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R24はR7とは独立にR7と同様に定義され;
R25はR8とは独立にR8と同様に定義され;
R26はR16とは独立にR16と同様に定義され;
R27はR16とは独立にR16と同様に定義され;
該Hetar基はN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり;
アリールはフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり;
Ar基はフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3であり;
の化合物が除外され;
の化合物が除外され;
そして化合物N−(2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4−ヒドロキシキナゾリン−6−イル)−3,4−ジクロロベンズアミドが除外される。
ル、2−プロピニル、すなわちプロパギル、2−ブチニルまたは3−ブチニルである。本明細書中の用語アルケニルはまた、特にシクロアルケニル基およびシクロアルケニル−アルキル−基、すなわちシクロアルケニルで置換されたアルキル(該基は少なくとも3つの炭素原子を含む)を含む。シクロアルケニル残基の例はシクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。全てのシクロアルケニル基は1つまたはそれ以上の同一または異なるC1−C4−アルキル残基、特にメチルで置換されてもよい。さらに、特記しない限り、本明細書中の用語アルケニルおよびアルキニルはまた、1つまたはそれ以上の、例えば1、2、3または4個の同一または異なる残基、例えばアリール基で置換されたアルケニルおよびアルキニル残基だけでなく非置換アルケニルおよびアルキニル残基を含む。置換されたアルケニルおよびアルキニル残基、例えばアリールアルケニル−、ヒドロキシアルケニル、例えばヒドロキシ−(C2−C3)−アルケニル−またはアルコキシアルケニル−、例えばC1−C3−アルキル−O−(C2−C4−アルケニル)−において、置換基は任意の所望の位置に存在し得る。
て、エナンチオマーとして存在することができる本発明の化合物は、左旋性および右旋性鏡像異性体両方としての鏡像異性的に純粋な形態において、ラセミ体形態においておよび全ての比率の2つのエナンチオマーの混合物形態において、存在し得る。シス/トランス異性の場合、本発明は全ての比率のこれらの形態の混合物に加え、シス形およびトランス形の両方を含む。全てのこれらの形態は本発明の主題である。必要に応じて、個々の立体異性体の製造は、慣例的な方法によるか、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によるか、合成のための立体化学的に同一の出発物質の使用によるか、または立体選択的合成による混合物の分離によって実施することができる。場合により、誘導体化は立体異性体の分離の前に実施され得る。立体異性体の混合物の分離は、式Iの化合物の段階でまたは合成の間の中間体の段階でまたは出発化合物の段階で実施され得る。本発明はまた、式Iの化合物の全ての互変異性型を含む。
;C1−C4−アルキル−S(O)m−;ならびに非置換および少なくとも一置換フェニルおよびヘテロアリール(該置換基はハロゲン、−CN、C1−C3アルキル、C1−C3−アルコキシおよびCF3からなる群より選択され、ここでヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5−員および6−員の複素環からなる群より選択される)からなる群より選択される。より好ましくは、R1はH、ハロゲンまたはC1−C4アルキルである。
mは好ましくは0または2である。
nは好ましくは1または3である。すなわち、本発明の好ましい実施態様において、式
Iの化合物は、式Iqのアシル化されたヘテロアリール−縮合シクロペンテニルアミン(シクロペンタ縮合へテロアレーン誘導体とも表される)、または式Irのアシル化されたヘテロアリール−縮合シクロヘプテニルアミン(シクロヘプタ縮合へテロアレーンとも表される)である。式IqおよびIrの化合物において、環Aおよび残基R1〜R5は上記または下記で示される一般的または好ましいまたは具体的意味のいずれかを有し得る。
4−フルオロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−8−イル)ベンズアミド、
4−クロロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−8−イル)ベンズアミド、
2,4−ジメチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−8−イル)ベンズアミド、
2,4−ジクロロ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−8−イル)ベンズアミド、
2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−8−イル)アミド、
2,6−ジメチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−8−イル)ニコチンアミド、
6−メトキシメチル−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−8−イル)ニコチンアミド、
6−メトキシ−N−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−8−イル)ニコチンアミド、
2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−8−イル)アミド、
2−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−8−イル)アミド、
,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン−8−イル)アミド、
2,4−ジクロロ−N−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)ベンズアミド、
2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)アミド、
2,5−ジメチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)アミド、
N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)−4−フルオロベンズアミド、
4−クロロ−N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)ベンズアミド、
N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)−2,4−ジメチルベンズアミド、
2,4−ジクロロ−N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)ベンズアミド、
2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)アミド、
N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)−2,6−ジメチルニコチンアミド、
N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)−6−メトキシニコチンアミド、
2,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピロール−3−カルボン酸(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)アミド、
2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)アミド、
2,5−ジメチル−1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ピロール−3−カルボン酸(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)アミド。
およびR5は式Iの化合物に関して上記で示される意味を有するか、そうでなければ官能基は保護された形態においてまたは前駆体の形態で存在し得る。例えば、カルボン酸基またはアミノ基を含む式Iの化合物が製造される場合、アシル化反応においてこれらの基が、保護形態で、例えばエステル、例えば、遊離カルボン酸基の代わりにtert−ブチルエステルまたはベンジルエステルのようなエステルとして、または遊離アミノ基の代わりにtert−ブトキシカルボニルアミノ基またはベンジルオキシカルボニルアミノ基のようなアシル化されたアミノ基として存在し、そしてアシル化の後にのみ所望の最終基が脱保護により遊離されることが適当である。式Iの化合物の合成において使用されてもよい適当な保護基ストラテジーは、当業者にとって公知である。官能基の前駆基の例は、例えばアシル化反応の後の触媒水素化による還元によってアミノ基に変換されることができるニトロ基である。
ての使用が含まれる。
HPLC条件
HPLC方法a
カラム: Daicel Chiralpak AD, 250×4.6 mm, 10μ;溶出剤: アセトニトリル/イソプロパノール (120/5)+0.1% ジエチルアミン; 流量: 1.0 ml/分
HPLC方法b
カラム: Merck Purospher, 55×2 mm, 5μ;溶出剤A: 水+0.05% トリフルオロ酢酸,溶出剤B: アセトニトリル; 勾配: 4分で95%溶出剤A /5%溶出剤B〜5%溶出剤A /95%溶出剤B、1.5分間5%溶出剤A /95%溶出剤B; 流量: 0.5 ml/分
HPLC方法c
カラム: YMC J'Sphere ODS H80, 33×2 mm, 3μ;溶出剤A: 水+0.05 % トリフルオロ酢酸,溶出剤B: アセトニトリル; 勾配: 2.5分で90%溶出剤A/10%溶出剤B〜5%溶出剤A/95%溶出剤B、0.8分間5%溶出剤A/95%溶出剤B; 流量: 1.0 ml/分
HPLC方法d
カラム: Daicel ChiralpakAD, 250×4.6 mm, 10μ;溶出剤: n−ヘプタン/イソプロパノール (10/1); 流量: 1.0 ml/分
HPLC方法e
カラム: Merck Purospher, 55×2 mm, 3μ;溶出剤A: 水+0.1% ギ酸,溶出剤B: アセトニトリル+0.08% ギ酸; 勾配: 5分で95%溶出剤A /5%溶出剤B〜5%溶出剤A /95%溶出剤B、2分間5%溶出剤A /95%溶出剤B; 流量: 0.45 ml/分
HPLC保持時間(RT)は分による。
一般的アシル化方法A: それぞれのアミン2.5 mmolをトリエチルアミン550 mgおよびジオキサンまたはテトラヒドロフラン5mlと混合し、そしてそれぞれのカルボン酸クロリド2.5 mmolを添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機溶液を乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取HPLC (RP18;アセトニトリル/水+トリフルオロ酢酸)により、またはシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレンまたは塩化メチレン/メタノール)により精製した。
mmol)の溶液、それぞれのカルボン酸0.44 mmolおよびジメチルホルムアミド0.5 ml中の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール59 mg (0.44 mmol)の溶液を添加し、そしてその混合物
を0℃で20分間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミド0.5 ml中のN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド68 mg (0.44 mmol)の溶液を添加し、そして混
合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そしてこのフィルターを酢酸エチル10 mlで2回リンスした。この溶液を5% 炭酸水素ナトリウム溶液20 mlおよび5% 塩化ナトリウム 溶液20 mlで洗浄し、そして有機相を分離し、Chromabond XTR上で乾燥させ、そして蒸発乾燥させた。所望により、生成物を分取HPLCにより精製した (RP 18, アセトニトリル/水+0.01% トリフルオロ酢酸)。
6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン15 g (0.125 mol)、新しく蒸留されたベンズアルデヒド20.1g(0.19 molおよび無水酢酸24.5g(0.24 mol)を24時間乾留加熱した。反応混合物を蒸発させ、残留油状物を塩化メチレン中に溶解させ、溶液を1N NaOH 溶液で抽出し、そして有機相を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を減圧下で蒸留し、表題化合物19.3g(75%)を与えた。
沸点(0.013 mbar): 150℃。 融点: 72℃。
工程aの化合物19.3g(0.09 mol)を乾燥メタノール250 ml中に溶解し、35℃に冷却し、そして3時間オゾン化した。ジメチルスルフィド10.56g(0.17 mol)を添加し、そして反応混合物を室温まで一晩温めた。減圧下、残留油状物の蒸発およびその後の蒸留により、表題化合物6.6gを与えた。
沸点(0.003 mbar): 150℃。
工程bの化合物6.6g(49.6 mmol)および亜硝酸イソアミル6.97g(59.5 mmol)を45℃に温められたメタノール150 ml中に溶解し、そして濃塩酸8 mlを滴下して処理した。45℃で3時間撹拌後、混合物を0℃に冷却し、そして沈殿した生成物を吸引により回収した。収率: 7.3g(91%)。
DC: Rf=0.2 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール (95/5))。
工程cの化合物18g(0.11 mol)を酢酸500 mlおよび無水酢酸 500 ml中に溶解し、そして硫酸バリウム上のパラジウム5gにより、2バールの圧力で20時間水素化した。反応混合物を濾過し、そして蒸発させた。残留物をエタノール1000 ml中に溶解し、過塩素酸10.8 mlで処理し、そしてチャコール上のパラジウム5g(10%)により、50℃および3.5バールの圧力で10時間水素化した。得られた混合物を蒸発させ、残留物を希釈NaOH 溶液中に取り上げ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相の蒸発およびその後の残留物のクロマトグラフィーにより、ラセミN−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)アセトアミドを得た。
DC: Rf=0.28 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール (9/1))。
HPLC: RT=6.40分(方法a)。
エナンチオマー2
HPLC: RT=8.16分(方法a)。
ンチオマー2)
N−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)アセトアミドの分離されたエナンチオマーを、密閉された容器中で6N HCl 20 mlと共に150℃まで4時間加熱することにより水素化した。蒸発、過剰の1N NaOH溶液を用いた処理、酢酸エチルによる抽出、ならびに抽出物の乾燥および蒸発により、2つのエナンチオマー、6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イルアミンを、それぞれ収率0.7gおよび0.8gで得た。
MS: m/e=135 (M+H)+。HPLC: RT=0.13 (方法c)。
エナンチオマー2
MS: m/e=135 (M+H)+。HPLC: RT=0.13 (方法c)。
f) N−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)−2,4−ジメチルベンズアミド (エナンチオマー1)
MS: m/e=267 (M+H)+。HPLC: RT=1.12分(方法c)。
N−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)−2,4−ジメチルベンズアミド (エナンチオマー2)
MS: m/e=267 (M+H)+。HPLC: RT=1.12分(方法c)。
N−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)−4−フルオロベンズアミド (エナン
チオマー1)
MS: m/e=257 (M+H)+。HPLC: RT=15.66分(方法d)。
N−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)−4−フルオロベンズアミド (エナンチオマー2)
MS: m/e=257 (M+H)+。HPLC: RT=14.96分(方法d)。
N−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)−2,6−ジメチルニコチンアミド (エナンチオマー1)
MS: m/e=268 (M+H)+。HPLC: RT=0.15分(方法c)。
N−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)−6−メトキシニコチンアミド (エナンチオマー1)
MS: m/e=270 (M+H)+。HPLC: RT=0.43分(方法c)。
2−メチル−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)アミド (エナンチオマー1)
MS: m/e=293 (M+H)+。HPLC: RT=0.17分(方法c)。
N−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)−6−メトキシメチルニコチンアミド (エナンチオマー1)
MS: m/e=284 (M+H)+。HPLC: RT=1.77分(方法b)。
2,2−ジフルオロベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)アミド (エナンチオマー1), トリフルオロ酢酸塩
MS: m/e=319 (M+H)+。HPLC: RT=1.60分(方法c)。
4−クロロ−N−(6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジン−6−イル)ベンズアミド (エナンチオマー1), トリフルオロ酢酸塩
MS: m/e=273 (M+H)+。DC: Rf=0.29 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール (95/5))。
表題化合物を、実施例1、工程aに記載されるのと同様に、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジンから製造した。原材料を、溶出剤として塩化メチレンを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
MS: m/e=236 (M+H)+。DC: Rf=0.47 (シリカゲル, n−ヘプタン/酢酸エチル (3/2))。
表題化合物を、実施例1、工程bに記載されるのと同様に、工程aの化合物から製造した。原材料を、溶出剤として塩化メチレン/メタノール (98/2)を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
MS: m/e=162 (M+H)+。 DC: Rf=0.72 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール (98/2))。
工程bの化合物6.7g(41.6 mmol)をジエチルエーテル300 ml中に溶解し、そしてジエチルエーテル中の飽和塩化水素溶液 10 mlで処理した。得られたスラリーに、テトラヒドロフラン500 ml中の亜硝酸イソアミル5.38g(45.8 mmol)を添加し、もう一度ジエチルエーテル中の飽和塩化水素溶液10 mlを添加した。混合物を3時間還流し、氷浴で冷却し、そして沈殿した生成物を吸引により単離した。収率 7.9g(100%)。
MS: m/e=191 (M+H)+。Rf=0.20 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール (98/2))。
表題化合物を、実施例1、工程dおよびeに記載されるのと同様に、工程cの化合物から製造した。原材料を、溶出剤として塩化メチレン/メタノール (98/2)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
MS: m/e=163 (M+H)+。Rf=0.09 (シリカゲル, 塩化メチレン/メタノール (7/3))。
表題化合物を、一般的アシル化方法Aに従って、工程dの化合物から製造した。
MS: m/e=295 (M+H)+。HPLC: RT=3.68分(方法b)。
5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−カルボン酸(US−A−5753662)2.289g(13.61 mmol)をアセトニトリル25 ml中に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド4.120g(14.97 mmol)およびトリエチルアミン1.515g(14.97 mmol)を添加し、そして混合物を室温で2.5時間撹拌した。次いで、アリルアルコール11.51 ml (168.4 mmol)を添加し、そして反応混合物を50℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル中に取り上げ、そして10% 炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。この有機相を分離し、乾燥させ、そして蒸発乾燥させた。残留物を塩化メチレン200 ml中に取り上げ、そしてトリエチルシラン2.60 ml (16.32 mmol)、トリエチルアミン320μl (2.312 mmol)および酢酸パラジウム 153 mgの混合物に添加した。室温で3時間撹拌後、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に取り上げ、そして10% 炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。この有機相を分離し、そして希釈塩酸で抽出した。合わせた塩酸相を凍結乾燥させ、表題化合物1.44gを得て、これをさらに生成することなくアシル化工程に用いた。
表題化合物を、一般的アシル化方法Cに従って、工程a)の5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イルアミンヒドロクロリドから製造した。
MS: m/e=275 (M+H)+。HPLC: RT=3.62分(方法e)。
N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)−2,6−ジメチルニコチンアミド, トリフルオロ酢酸塩
2−メチル−3H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)アミド, トリフルオロ酢酸塩
5−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)アミド
1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)アミド
2,5−ジメチル−1−ピリジン−4−イルメチル−1H−ピロール−3−カルボン酸(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)アミド, トリフルオロ酢酸塩
2,4−ジメチルチアゾール−5−カルボン酸(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフ
ェン−5−イル)アミド
1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)アミド
2−アミノ−N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)ニコチンアミド, トリフルオロ酢酸塩
N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)−6−メチルニコチンアミド, トリフルオロ酢酸塩
2−クロロ−N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)−6−メチルニコチンアミド
N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)−6−メトキシメチルニコチンアミド, トリフルオロ酢酸塩
N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)−3−メチルスルホニルアミノベンズアミド
N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)−6−(モルホリン−4−イル)ニコチンアミド, トリフルオロ酢酸塩
N−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−5−イル)−3−(モルホリン−4−イル)ベンズアミド
eNOS転写の活性化は、Li他、「プロテインキナーゼCαおよび/またはεの活性化は、ヒト内皮一酸化窒素シンターゼ遺伝子の転写を高める」、Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630に詳細に記載されるとおりに測定された。
ガイドにより与えられる実験動物の使用のためのガイドラインに従って実施される)。
ApoEおよびeNOS欠損マウス (C57BL/6J バックグラウンド, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)を使用した。全ての動物が10〜12週齢であり、そして体重が22〜28gであった。手術3日前にマウスを4群に分け (apoEコントロール、n=10〜12;試験化合物を用いたapoE、n=10〜12;eNOSコントロール、n=10〜12;試験化合物を用いたeNOS、n=10〜12)、そしてこれらに標準的なげっ歯類の食事(4%脂肪および0.001%コレステロールを含む;以下でプラセボ群として示される)または標準的なげっ歯類の食事+試験化合物(10または30 mg/kg/d p.o.)のいずれかを摂らせた。
血圧を電子化されたテイル−カフ系(Visitech Systems, Apex, Nc)を使用して意識のあるマウスで測定した。試験化合物を用いたApoE欠損マウスおよびeNOS欠損マウスの処理の後、血圧をプラセボ処理により得られた結果と比較した
ApoE欠損マウスのそれぞれの化合物(食事の中に詰められた10 mg/kg/d)を用いた治療の3日後、動物をペントバルビタール(60 mg/kg)の腹膜内注射に続き、キシラジン(2 mg/kg)の筋肉内注射により麻酔し、そしてカフをMoroi他(J. Clin. Invest. 101 (1998) 1225)に記載されるように大腿動脈のまわりに取り付けた。簡単には、左大腿動を切開した。PE−50チュービング(内部直径0.56 mm、外部直径0.965 mm, Becton Dickinson, Mountain View, Ca)からなる非密封性2.0 mm ポリエチレンカフをその動脈のまわりに取り付け、そして2つの7−0縫合糸で所定の位置に結んだ。右大腿動脈を周囲の組織から単離するが、カフは取り付けなかった。それぞれの化合物を用いた処理を手術後14日間続けた。次いで、この動物を屠殺した。動脈を定量的ウェスタンブロッティングによる血管eNOS発現の測定のために採取した。大腿動脈の両方を採取し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィンに包埋した。20個の横断切片 (10μm)を左大腿動脈のカフ部分および右動脈の対応するセグメントから切り出した。切片を標準的なヘマトキシリンおよびエオシン染色に付した。形態計測分析を、画像分析コンピュータプログラム(LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB)を用いて実施した。各横断切片について、内腔、新内膜および中膜の面積を測定した。この目的で新内膜を内腔と内部弾性膜との間の面積として規定し、そして中膜を内部弾性膜と外部弾性膜との間の面積として規定した。新内膜の面積と中膜の面積との間の比は、新内膜/中膜の比として表された。この化合物群で得られた結果を、プラセボ群で得られたものと比較した。
ApoE欠損マウスを食事中に詰められたそれぞれの化合物により16週間処理し、最終的に屠殺した。大動脈を各マウスから除去し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィンに包埋した。プラーク形成を大動脈中の脂質病変形成により測定し(大動脈弓〜横隔膜)そしてオイルレッドO染色により分析した。血管eNOS発現に対するそれぞれの化合物の影響を定量するため、大腿動脈をこの実験に使用した。化合物群で得られた結果をプラセボ群で得られた結果と比較した。
年をとった雄の野生型C57BL/6Jマウス(Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld)、および6ヶ月齢で体重が28〜36gのapoE欠損マウス(C57BL/6Jバックグラウンド, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me)を実験に用いた。マウスを3群に分け(C57BL/6, n=8;apoEコントロール, n=8;それぞれの化合物を用いたapoE, n=8)、そして標準的なげっ歯類の食事(4%脂肪および0.001%コレステロールを含む)または標準的なげっ歯類の食事+それぞれの化合物(30 mg/kg/d p.o.)のいずれかを8週間摂らせた。
Claims (8)
- 式I
環Aは、環Aおよび式Iのシクロアルケニル環に共通する2つの炭素原子を含み、環へテロ原子として1個の窒素原子を含む芳香族6員環、または硫黄原子である1つの環ヘテロ原子を含む芳香族5員環であり;
R1およびR4は互いに独立して以下からなる群より選択され:
H;非置換C 1−C 4 −アルキル;およびハロゲン;
R2およびR3は互いに独立して以下からなる群より選択され:
H;ハロゲン;および非置換C 1−C 4 −アルキル;
ここでAが1個の窒素原子を含む6員芳香族環である場合、基R1、R2、R3およびR4 の3個が存在し、そしてシクロアルケニル環と共有しない環Aにおける炭素原子に結合され、そしてAが硫黄原子を含む5員芳香族環である場合、基R1、R2、R3およびR4 の2個が存在し、そしてシクロアルケニル環と共有しない環Aにおける炭素原子に結合され;
R5はAr基またはHetar基であり、この両方とも非置換であるかまたは1つもしくはそれ以上の同一または異なる置換基を有し、該置換基は以下からなる群より選択され:
ハロゲン;−CN;NH 2 ;非置換および少なくとも一置換C 1 −C 8 アルキル、C 2 −C 8 −アルケニル、C 2 −C 8 −アルキニル、C 1 −C 8 −アルコキシ、C 1 −C 8 −アルキルアミノおよびジ(C 1 −C 8 アルキル)アミノ(該置換基はF、OH、C 1 −C 6 −アルコキシ、フェノキシ、C 1 −C 6 アルキルメルカプト、NH 2 、C 1 −C 6 −アルキルアミノおよびジ(C 1 −C 6 アルキル)アミノからなる群より選択される);C 3 −C 5 アルカンジイル;フェニル;ヘテロアリール;フェニル−置換またはヘテロアリール−置換されたC 1 −C 2 アルキル;CF 3 ;OH;フェノキシ;ベンジルオキシ;(C 1 −C 6 アルキル)−COO;S(O) m −(C 1 −C 6 )−アルキル(該アルキル基はOHまたはC 1 −C 6 −アルコキシによって場合により置換され得る);S(O) m −フェニル;S(O) m −ヘテロアリール;SH;フェニルアミノ;ベンジルアミノ;(C 1 −C 6 アルキル)−CONH−;(C 1 −C 6 アルキル)−CON(C 1 −C 4 −アルキル)−;フェニル−CONH−;フェニル−CON(C 1 −C 4 −アルキル)−;ヘテロアリール−CONH−;ヘテロアリール−CON(C 1 −C 4 −アルキル)−;(C 1 −C 6 アルキル)−CO−;フェニル−CO−;ヘテロアリール−CO−;CF 3 −CO−;−OCH 2 O−;−OCF 2 O−;−OCH 2 CH 2 O−;−CH 2 CH 2 O−;COO(C 1 −C 6 −アルキル);−CONH 2 ;−CONH(C 1 −C 6 −アルキル);−CON(ジ(C 1 −C 6 −アルキル));C(NH)−NH 2 ;−SO 2 NH 2 ;−SO 2 NH(C 1 −C 6 −アルキル);−SO 2 NH(フェニル);−SO 2 N(ジ(C 1 −C 6 −アルキル));C 1 −C 6 アルキル−SO 2 NH−;(C 1 −C 6 アルキル)−SO 2 N(C 1 −C 6 −アルキル)−;フェニル−SO 2 NH−;フェニル−SO 2 N(C 1 −C 6 −アルキル)−;ヘテロアリール−SO 2 NH−;ヘテロアリール−SO 2 N(C 1 −C 6 −アルキル)−;ならびにN、OおよびSからなる群より選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む、飽和または少なくとも一不飽和脂肪族単核の5員〜7員の複素環残基(該複素環はハロゲン、C 1 −C 3 アルキル、C 1 −C 3 −アルコキシ、OH、オキソおよびCF 3 からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換され得、ここで場合により該複素環は該Ar基または該Hetar基に縮合され得る);ここで全てのヘテロアリール、フェニル、ヘテロアリール−含有およびフェニル−含有基(該基は場合により該Ar基または該Hetar基の置換基中に存在する)は、ハロゲン、−CN、C 1 −C 3 −アルキル、OH、C 1 −C 3 −アルコキシおよびCF 3 からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基により置換され得;
ヘテロアリールはN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり;
該Hetar基はN、OおよびSからなる群より選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む5員〜10員の芳香族単環式または二環式複素環残基であり;
Ar基はフェニル、ナフタ−1−イルまたはナフタ−2−イルであり;
mは0、1または2であり;
nは1、2または3であり;
但し、式
の化合物が除外される〕
の化合物の立体異性体形のいずれかまたは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式Iにおいて環Aが環ヘテロ原子として1個の窒素原子を含む芳香族6員環である、請求項1に記載される式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式Iにおいて環Aが環へテロ原子として硫黄原子を含む芳香族5員環である、請求項1に記載される式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式Iにおいて数nが1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載される式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式Iにおいて数nが3である、請求項1〜3のいずれか1項に記載される式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 医薬としての使用のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載される式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載される有効用量の少なくとも1つの式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、および/またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含有する医薬製剤。
- 心血管疾患、安定もしくは不安定狭心症、冠状動脈性心疾患、プリンツメタルアンギナ、急性冠状動脈疾患症候群、心不全、心筋梗塞、発作、血栓症、末梢動脈閉塞性疾患、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化、再狭窄、PTCA後の内皮損傷、高血圧、本態性高血圧、肺高血圧、続発性高血圧、腎血管性高血圧症、慢性的糸球体腎炎、勃起不全、心室性不整脈、糖尿病、糖尿病合併症、ネフロパシー、網膜症、脈管形成、気管支喘息、慢性腎不全、肝硬変、骨粗鬆症、制限された記憶能力もしくは制限された学習能力の治療のため、または閉経後の女性もしくは避妊剤を使用している女性の心血管危険度を低下させるための薬の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項に記載される式Iの化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比におけるその混合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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