PT1534277E - Cicloalcenilaminas aciladas condensadas com heteroarilo e sua utilização como produtos farmacêuticos - Google Patents

Cicloalcenilaminas aciladas condensadas com heteroarilo e sua utilização como produtos farmacêuticos Download PDF

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Sanofi Aventis Deutschland
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Description

DESCRIÇÃO "ClCLOALCENILAMINAS ACILADAS CONDENSADAS COM HETEROARILO E SUA UTILIZAÇÃO COMO PRODUTOS FARMACÊUTICOS" A presente invenção refere-se a cicloalcenilaminas aciladas condensadas com heteroarilo da fórmula I,
em que A, R1, R2, R3, R4, R5 e n têm os significados indicados abaixo. Os compostos de fórmula I são compostos farmaceuticamente activos valiosos que são úteis no tratamento de vários estados clínicos, incluindo distúrbios cardiovasculares, tais como aterosclerose, trombose, doença arterial coronária, hipertensão e insuficiência cardíaca. Estes regulam positivamente a expressão da enzima óxido nítrico (NO) sintase endotelial e podem ser aplicados em estados em que é desejada uma expressão aumentada da referida enzima ou um nível aumentado de NO ou a normalização de um nível diminuído de NO. A invenção refere-se ainda a processos para a preparação de compostos da fórmula I, sua utilização, em particular como ingredientes activos em produtos farmacêuticos e preparações farmacêuticas que os compreendem. A NO sintase endotelial (eNOS, NOS-III) pertence a um grupo de três isoenzimas que produzem óxido nítrico (NO) por oxidação 1 de arginina. 0 NO libertado endoteliamente tem importância central numa variedade de mecanismos cardiovasculares chave. Tem um efeito vasodilatador e inibe a agregação das plaquetas, a adesão dos leucócitos ao endotélio e a proliferação de células do músculo liso na intima. A NO sintase endotelial é submetida a regulação fisiológica e patofisiológica ao nível transcricional e pós-transcricional. A enzima já presente no endotélio pode sofrer activação dependente de cálcio e independente de cálcio através de fosforilação de aminoácidos específicos, mas também por interacções directas com proteínas específicas. Os estimulatores, geralmente transientes, desta libertação de NO são arginina extracelular, 17p-estrogénio e o estímulo mecânico exercido na superfície luminal do endotélio pelo fluxo sanguíneo (tensão de cisalhamento). 0 último conduz adicionalmente à regulação da eNOS ao nível transcricional. Assim, por exemplo, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349) foram capazes, por meio de exercício físico e do aumento na tensão de cisalhamento associada ao mesmo, obter um aumento acentuado na eNOS. Não foi provado de forma inequívoca se a regulação ao nível pós-transcricional é relevante in vivo. Assim, por exemplo, a administração de uma dose elevada de arginina é seguida apenas por uma melhoria transiente no vasorrelaxamento dependente de endotélio em doentes com doença cardíaca coronária.
Por outro lado, é aceite cientificamente o significado da regulação positiva da proteína eNOS. Assim, existem observações que mostram que as propriedades protectoras do inibidor da HMG-CoA redutase sivastatina podem ser atribuídas, além do efeito de diminuição dos lípidos, também, em parte, a um aumento na expressão da eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. 2
Sei. USA 95 (1998) 8880). É adicionalmente conhecido que mutações pontuais simples na região flanqueadora 5' do gene da eNOS ("promotor eNOS") e a redução na taxa de transcrição génica da eNOS associada às mesmas, na população japonesa, estão associadas com um aumento no risco de espasmos coronários (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864).
Deste modo, a hipótese actual é que os mecanismos transcricionais e pós-transcricionais de regulação da eNOS estão seriamente perturbados num grande número de distúrbios, especialmente em distúrbios cardiovasculares. Mesmo em fases muito precoces de uma vasta variedade de distúrbios cardiovasculares, é possível que uma disfunção deste tipo no endotélio que reveste os vasos sanguíneos conduza a uma deficiência de NO bioactivo que é manifestada à medida que o distúrbio progride na forma de alterações patofisiológicas e morfológicas mensuráveis. Assim, os passos críticos na aterogénese precoce são acelerados por uma diminuição na libertação de NO endotelial, tais como, por exemplo, a oxidação de lipoproteínas de baixa densidade, o recrutamento e deposição de monócitos na íntima dos vasos e a proliferação de células da íntima. Uma consequência da aterogénese é a formação de placas no interior dos vasos sanguíneos que pode, por sua vez conduzir, com uma diminuição na tensão de cisalhamento, a uma diminuição adicional na libertação de NO endotelial e uma deterioração adicional na patologia. Uma vez que o NO endotelial é também um vasodilatador, uma sua diminuição conduz frequentemente, também, a hipertensão que pode, como um factor de risco independente, provocar mais lesão de órgão. O objectivo de uma abordagem terapêutica ao tratamento destes distúrbios deve, por conseguinte, ser a interrupção desta cadeia de eventos por aumento da expressão de No endotelial. 3
Experiências de transferência génica que conduziram à sobreexpressão da NO sintase in vitro em vasos previamente danificados são, de facto, capazes de neutralizar os processos descritos e são assim evidência da validade desta abordagem (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329). São divulgados na literatura alguns compostos de baixo peso molecular que, em culturas celulares, podem conduzir a um efeito directo na transcrição e expressão da eNOS. As estatinas que já foram mencionadas são, contudo, as únicas substâncias para as quais foi possível, até à data, mostrar esse aumento na eNOS in vivo como um efeito secundário. Mas, face à gama conhecida destes efeitos secundários desta classe de substâncias, não é claro quanto deste efeito está presente numa dose toxicologicamente não problemática.
Liao et al. reivindicam nos documentos WO 99/47153 e WO 00/03746 a utilização de inibidores da rhoGTPase e de agentes que influenciam a organização do citoesqueleto de actina para aumentar a eNOS em células endoteliais e para a terapia de vários distúrbios, tais como, por exemplo, acidente vascular cerebral ou hipertensão pulmonar, sem, contudo, indicarem um modo especifico de conseguir isto.
Os documentos WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064565 e WO 02/064546 divulgam cicloalcenilaminas aciladas condensadas com benzo que regulam positivamente a expressão da eNOS em células endoteliais e são ingredientes farmaceuticamente activos úteis para o tratamento de várias doenças, mas existe uma necessidade contínua para mais intensificadores da expressão da eNOS com um perfil favorável de propriedades. A presente invenção satisfaz esta necessidade ao proporcionar os compostos da fórmula I e métodos para a sua utilização. 4
No documento WO 01/68652 são divulgadas determinadas cicloalcenilaminas aciladas condensadas a um anel imidazole que se ligam ao receptor H3 de histamina e são úteis, por exemplo, para o tratamento do excesso de peso e da obesidade. 0 documento JP 08/325234 divulga cicloalcenilaminas condensadas a um anel imidazole que contém um substituinte 2-alcoxi-4-amino-5- halobenzoílo no grupo amino e são agonistas do receptor 5-HT-4 úteis, por exemplo, para o tratamento da esquizofrenia. O documento EP 1072263 divulga antagonistas de nociceptina úteis como analgésicos que incluem determinados derivados de 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina substituídos com acilamino. A N-(2-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-4-hidroxiquinazolin-6-il)-3,4-diclorobenzamida foi descrita por Koehler et al. no J. Am. Chem. Soc. 80, 5779 (1958) .
Um objecto da presente invenção são cicloalcenilaminas aciladas condensadas com heteroarilo da fórmula I,
em qualquer das suas formas estereoisoméricas e suas misturas em qualquer razão, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que na fórmula I: 0 anel A, que compreende os dois átomos de carbono comuns ao anel A e ao anel cicloalcenilo na fórmula I, é um anel aromático de 5 membros ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto como heteroátomos de anel, ou um anel aromático de 5 membros contendo 1 heteroátomo de anel que é um átomo de oxigénio ou um átomo de 5 enxofre ou 2 heteroátomos de anel dos quais um é um átomo de azoto e o outro é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; R1 e R4 são, independentemente um do outro, seleccionados do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-Cio, alcenilo-C2-Cio e alcinilo-C2-Cio não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de F, OH, alcoxilo-Ci-C8, alquilmercapto-Ci-C8, -CN, COOR6, CONR7R8, e fenilo e heteroarilo não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, em que os substituintes dos grupos fenilo e heteroarilo são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci~C3 e CF3; fenilo e heteroarilo não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3; COR9; CONR10Rn; COOR12; CF3; halogéneo; -CN; NR13R14; OR15; S(0)mR16; S02NR17R18; e N02; mas não podem ser halogéneo, -CN ou N02, se R1 ou R4 estiver ligado a um átomo de azoto do anel; R2 e R3 são, independentemente um do outro, seleccionados do grupo consistindo de: H; halogéneo; -CN; alquilo-Ci-Cio não substituído e, pelo menos, monossubstituído, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de OH, fenilo e heteroarilo; OH; alcoxilo-Ci-Cio; fenoxilo; S(0)mR19; CF3; -CN; N02; alquilamino-Ci-Cio; di (alquil-Ci-Cio) amino; (alquil-Ci-Cô)-CONH-; fenil-CONH- e fenil-S02~0- não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, metilo e metoxilo; alquil-Ci-C6-S02-0-; (alquil-Ci-Cô) -C0- não substituído e, pelo menos, monossubstituído, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de F, di(alquil-Ci-C3)amino, pirrolidinilo e piperidinilo; e fenil-CO-, cuja parte fenilo é não substituída ou, pelo menos, monossubstituída com substituintes seleccionados 6 do grupo consistindo de alquilo-Ci-C3, halogéneo e metoxilo; mas não podem ser halogéneo, -CN ou NO2, se R2 ou R3 estiver ligado a um átomo de azoto do anel; em que, se A for um anel aromático de 6 membros, 2 ou 3 dos grupos R1, R2, R3 e R4 estão presentes e estão ligados aos átomos de carbono no anel A que não são partilhados com o anel cicloalcenilo e, se A for um anel aromático de 5 membros, 1, 2 ou 3 dos grupos R1, R2, R3 e R4 estão presentes e estão ligados aos átomos de carbono no anel A que não são partilhados com o anel cicloalcenilo e, no caso de um anel pirrole, pirazole ou imidazole, a 1 átomo de azoto do anel; R5 é um grupo Ar ou um grupo HeteroAr, ambos os quais, são não substituídos ou contêm um ou mais substituintes idênticos ou diferentes seleccionados do grupo consistindo de: halogéneo; -CN; NH2; alquilo-Ci-Cio, alcenilo-C2~Cio, alcinilo-C2-Cio, alcoxilo-Ci-Cio, alquilamino-Ci-Cio e di (alquil-Ci-Cio) amino não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de F, OH, alcoxilo-Ci-Cs, ariloxilo, alquilmercapto-Ci-Cs, NH2, alquilamino-Ci-Cs e di (alquil-Ci-Cg) amino; alcanodiilo-C3-C5; fenilo; heteroarilo; alquilo-Ci-C4 substituído com arilo ou substituído com heteroarilo; CF3; N02; OH; fenoxilo; benziloxilo; (alquil-Ci-Cio) -C00-; S(0)mR2°; SH; fenilamino; benzilamino; (alquil-Ci-Cio) -CONH-; (alquil-Ci-Cio) -CO-N (alquil-Ci-C4) -; fenil-CONH-; fenil-CO-N(alquil-Ci-C4)-; heteroaril-CONH-; heteroaril-CO-N(alquil-Ci-C4)-; (alquil-Ci-Cio)-C0-; fenil-CO-; heteroaril-CO-; CF3-CO-; -0CH20-; -0CF20-; -0CH2CH20-; -CH2CH20-; COOR21; CONR22R23; C (NH)-C (NH)-NH2; S02NR24R25; R26S02NH-; R27S02N(alquil-Ci-C6)-; e um resíduo de um heterociclo de 5 membros a 7 membros, monociclico alifático, saturado ou, pelo menos, monossaturado, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos 7 seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S, cujo heterociclo pode ser substituido com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alguilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, OH, oxo e CF3, em gue o referido heterociclo pode ser opcionalmente condensado ao referido grupo Ar ou ao referido grupo HeteroAr; em que todos os grupos arilo, heteroarilo, fenilo, contendo arilo, contendo heteroarilo e contendo fenilo, que estão opcionalmente presentes nos referidos substituintes dos referidos grupos Ar ou dos referidos grupos HeteroAr, podem ser substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, OH, alcoxilo-Ci-C3 e CF3; R6 é seleccionado do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-Cio o qual pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de F, alcoxilo-Ci-Cs e di (alquil-Ci-Cs) amino; aril-(alquil-Ci-C4) - e heteroaril-(alquil-Ci-C4)-, ambos os quais, podem ser substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo-C1-C4, alcoxilo-C4-C4 e di(alquil-Ci-C6)amino; R7 é seleccionado do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-Cio o qual pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de F, alcoxilo-Ci-Cg, di(alquil-Ci-Cs)amino e fenilo; fenilo; indanilo; e heteroarilo; em que cada dos grupos aromáticos pode ser não substituído ou conter um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3; R8 é H ou alquilo-Ci-Cio; 8 R9 é seleccionado do grupo consistindo de: alquilo-Ci-Cio o qual pode ser substituído com um ou mais substituintes do grupo consistindo de F, alcoxilo-Ci-C4 e di(alquil-Ci-C3)amino; e fenilo e heteroarilo não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, halogéneo, -CN e CF3; R10, independentemente de R7, é definido como R7; R11, independentemente de R8, é definido como R8; R12, independentemente de R6, é definido como R6; R13 é seleccionado do grupo consistindo de: H; alguilo-Ci-C6; fenilo, benzilo, heteroarilo, (alquil-Ci-Cô)-C0 , fenil-CO- e heteroaril-CO- não substituídos e substituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci~C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3, em que um ou mais destes substituintes podem estar presentes; R14, independentemente de R13, é definido como R13; R15 é seleccionado do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-Cio; (alcoxi-Ci-C3)-alquil-Ci-C3- e benzilo, fenilo e heteroarilo substituídos e não substituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3, em que um ou mais destes substituintes podem estar presentes; R16 é seleccionado do grupo consistindo de: 9 alquilo-Ci-Cio o qual pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de F, OH, alcoxilo-Ci-Cs, ariloxilo, alquilmercapto-Ci-Cs, alquilamino-Ci-Cs e di(alquil-Ci-Cs)amino; CF3; e fenilo e heteroarilo substituídos e não substituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3, em que um ou mais destes substituintes podem estar presentes; R17, independentemente de R7, é definido como R7; R18, independentemente de R8, é definido como R8; R19, independentemente de R16, é definido como R16; R20, independentemente de R16, é definido como R16; R21, independentemente de R6, é definido como R6; R22, independentemente de R7, é definido como R7; R23, independentemente de R8, é definido como R8; R24, independentemente de r\ é definido como R7; R25, independentemente de R8, é definido como R8; R26, independentemente de R16, é definido como R16; R27, independentemente de R16, é definido como R16; 10 heteroarilo é um resíduo heterociclo, monocíclico ou bicíclico, aromático de 5 membros a 10 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, O e S; o grupo HeteroAr é um resíduo heterociclo, monocíclico ou bicíclico, aromático de 5 membros a 10 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, O e S; arilo é fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo; o grupo Ar é fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo; m é 0, 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3; com a condição de compostos das fórmulas
estarem excluídos, em que R50 é seleccionado de hidrogénio, alquilo-Ci-C6 não substituído, alcoxilo-Ci-C6, alquiltio-Ci-C6 não substituído, halogéneo, -CN, CF3, OH, amino, alquilamino-Ch-Ce e di(alquil-Ci-C6) amino; e compostos das fórmulas 11
estarem excluídos, em que R51, R52, R53 e R54 são seleccionados de hidrogénio, alquilo-Ci-C6 não substituído ou substituído com hidroxilo, halogéneo, amino, alquilamino-Ci-C6 e di(alquil-Ci-C6)amino, e R55 é fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo ou oxazolilo não substituídos ou substituídos; e o composto N-(2-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-4-hidroxiquinazolin-6-il)-3,4-diclorobenzamida estar excluído.
Se os grupos ou substituintes nos compostos da fórmula I, tais como, por exemplo, arilo, heteroarilo, alquilo, etc., puderem estar presentes diversas vezes, todos eles, independentemente uns dos outros, têm os significados indicados e podem, por isso, em cada caso individual, ser idênticos ou diferentes uns dos outros. Como um exemplo, pode ser mencionado o grupo di(alquil-Ci-Cio)amino em que os substituintes de alquilo podem ser idênticos ou diferentes. Quando um grupo, nos compostos da fórmula I, pode ser, pelo menos, monossubstituído ou quando contém um ou mais substituintes, este pode ser substituído, por exemplo, com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes. Quando um grupo é substituído com dois ou mais substituintes, os substituintes podem ser idênticos ou diferentes uns dos outros.
Os resíduos alquilo, alcenilo e alcinilo podem ser lineares ou ramificados, acíclicos ou cíclicos. Isto também se aplica quando são parte de outros grupos, por exemplo, de grupos 12 alcoxilo, grupos alcoxicarbonilo ou grupos amino substituídos ou quando estão substituídos.
Os exemplos de grupos alquilo são metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, os n-isómeros destes resíduos, isopropilo, isobutilo, isopentilo, sec-butilo, terc-butilo, neopentilo, 3,3-dimetilbutilo. 0 termo alquilo também inclui aqui, expressamente, grupos cicloalquilo e grupos cicloalquil-alquil-, i. e., alquilo substituído com cicloalquilo, cujos grupos contêm, pelo menos, três átomos de carbono. Os exemplos de tais resíduos cicloalquilo são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo. Todos os grupos cicloalquilo podem ser substituídos com um ou mais resíduos alquilo-Ci-C4 idênticos ou diferentes, em particular com metilo. Os exemplos de resíduos cicloalquilo substituídos são 4-metilciclo-hexilo, 4-terc-butilciclo-hexilo ou 2,3-dimetilciclopentilo. Além disso, a menos que indicado de outra forma, o termo alquilo aqui também inclui resíduos alquilo não substituídos, assim como resíduos alquilo que são substituídos com um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 resíduos idênticos ou diferentes, por exemplo, grupos arilo. Em resíduos alquilo substituídos, por exemplo, arilalquil-, hidroxialquil-, tal como hidroxi-alquil-(C1-C3) - ou alcoxialquil-, tal como alquil-Ci-C4-0-alquil-Ci-C3-, os substituintes podem estar presentes em qualquer posição desejada.
Os exemplos de grupos alcenilo e alcinilo são vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, i. e., alilo, 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-metil-2-butenilo, etinilo, 2-propinilo, í. e., propargilo, 2-butinilo ou 3-butinilo. 0 termo alcenilo aqui também inclui, expressamente, grupos cicloalcenilo e grupos cicloalcenil-alquil-, i. e., alquilo substituído com 13 cicloalcenilo, cujos grupos contêm, pelo menos, três átomos de carbono. Os exemplos de resíduos cicloalcenilo são ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclooctenilo. Todos os grupos cicloalcenilo podem ser substituídos com um ou mais resíduos alquilo-Ci-C4 idênticos ou diferentes, em particular, com metilo. Além disso, a menos que indicado de outra forma, os termos alcenilo e alcinilo também incluem aqui resíduos alcenilo e alcinilo não substituídos, assim como resíduos alcenilo e alcinilo que são substituídos com um ou mais, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 resíduos idênticos ou diferentes, por exemplo grupos arilo. Em resíduos alcenilo e alcinilo substituídos, por exemplo arilalcenil-, hidroxialcenil-, tal como hidroxi-alcenil-(C2-C3) - ou alcoxialcenil-, tal como alquil-Ci-C3-0-alcenil-C2-C4-, cujos substituintes podem estar presentes em qualquer posição desejada.
Os exemplos do alcanodiilo-C3-Cs são grupos -CH2CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2CH2- . A menos que indicado de outra forma, os resíduos fenilo, resíduos naftilo e indanilo e resíduos heterocíclicos (incluindo resíduos heteroarilo) acima mencionados podem ser não substituídos ou podem conter um ou mais, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 dos substituintes indicados na definição acima, cujos substituintes podem estar presentes em qualquer posição desejada. Se nos compostos da fórmula I, os grupos nitro estiverem presentes como substituintes, numa forma de realização preferida da invenção estão presentes no total até dois grupos nitro na molécula. Em resíduos fenilo monossubstituídos, o substituinte pode estar na posição 2, posição 3 ou posição 4, em resíduos fenilo dissubstituídos, os substituintes podem estar na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Em resíduos fenilo trissubstituídos, os 14 substituintes podem estar na posição 2,3,4, posição 2,3,5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6 ou posição 3,4,5. Em resíduos fenilo tetrassubstituídos, os substituintes podem estar na posição 2,3,4,5, posição 2,3,4,6 ou posição 2,3,5,6. 0 tolilo (= metilfenilo) pode ser 2—tolilo, 3—tolilo ou 4—tolilo. 0 naftilo pode ser 1-naftilo ou 2-naftilo. Em resíduos 1-naftilo monossubstituídos, o substituinte pode estar na posição 2, posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8, em resíduos 2-naftilo monossubstituídos na posição 1, posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 ou posição 8. Em resíduos naftilo mais substituídos, por exemplo, resíduos 1-naftilo ou resíduos 2-naftilo que contêm dois ou três substituintes, os substituintes podem estar presentes em quaisquer posições desejadas. Os resíduos indanilo incluem resíduos indan-l-ilo e resíduos indan-2-ilo que podem ser não substituídos ou conter um ou mais dos substituintes indicados. No caso dos resíduos indanilo serem substituídos, o substituinte ou os substituintes podem estar presentes em quaisquer posições possíveis. A menos que indicado de outra forma, os resíduos heteroarilo e os resíduos heterocíclicos são, de um modo preferido, derivados de heterociclos que contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos que podem ser idênticos ou diferentes; de um modo mais preferido, são derivados de heterociclos que contêm 1, 2 ou 3, em particular 1 ou 2, heteroátomos que podem ser idênticos ou diferentes. A menos que indicado de outra forma, os heterociclos podem ser monocíclicos ou policíclicos, por exemplo, monociclicos, bicíclicos ou tricíclicos. De um modo preferido, são monocíclicos ou bicíclicos. 0 número de membros do anel é, de um modo preferido, 5, 6, 8, 9 ou 10. Os anéis individuais são, de um modo preferido, anéis de 5 membros, anéis de 6 membros ou anéis de 7 membros. Os exemplos de sistemas 15 heterocíclicos, monocíclicos e bicíclicos, dos quais podem ser derivados residuos que ocorrem nos compostos da fórmula I são pirrole, furano, tiofeno, imidazole, pirazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,3-dioxole, 1,3-oxazole (= oxazole), 1.2- oxazole (= isoxazole), 1,3-tiazole (= tiazole), 1,2-tiazole (= isotiazole), tetrazole, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirano, tiopirano, 1,4-dioxina, 1,2-oxazina, 1.3- oxazina, 1,4-oxazina, 1,2-tiazina, 1,3-tiazina, 1,4-tiazina, 1.2.3- triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina, 1,2,4,5-tetrazina, azepina, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, 1,3-oxazepina, 1,3-tiazepina, indole, benzotiofeno, benzofurano, benzotiazole, benzoxazole, benzimidazole, benzodioxole, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofenos, 1,8-naftiridina e outras naftiridinas, pteridina ou fenotiazina, cada um dos quais em forma saturada (= forma per-hidradatada) ou em forma parcialmente insaturada, por exemplo na forma di-hidratada ou na forma tetra-hidratada, ou na máxima forma insaturada ou na forma aromática, desde que as respectivas formas sejam conhecidas e estáveis. 0 termo "arilo" e o termo "heteroarilo", como aqui utilizados, compreendem residuos bicíclicos em que ambos os ciclos são aromáticos, assim como resíduos bicíclicos em que apenas um ciclo é aromático. 0 mesmo se aplica ao termo "grupo Ar" e ao termo "grupo HeteroAr". Os heterociclos adequados incluem, por exemplo, os heterociclos saturados pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina e tiomorfolina. 0 grau de saturação de grupos heterocíclicos é indicado nas suas definições individuais. Os heterociclos insaturado podem conter, por exemplo, 1, 2 ou 3 ligações duplas no sistema de anel. Os anéis de 5 membros e os anéis de 6 membros podem, em particular, também ser aromáticos. 16
Os resíduos derivados dos heterociclos mencionados podem ser ligados através de qualquer átomo de carbono adequado. Os resíduos derivados de heterociclos de azoto que podem conter um átomo de hidrogénio ou um substituinte num átomo de azoto do anel, tais como resíduos de pirrole, imidazole, pirrolidina, morfolina ou piperazina, podem também ser ligados através de um átomo de azoto do anel, em particular, se o resíduo heterocíclico respectivo for ligado a um átomo de carbono. Por exemplo, um resíduo tienilo pode estar presente como resíduo 2-tienilo ou resíduo 3-tienilo, um resíduo furilo como residuo 2-furilo ou resíduo 3-furilo, um resíduo piridinilo como resíduo 2-piridinilo, resíduo 3-piridinilo ou resíduo 4-piridinilo, um resíduo piperidinilo como resíduo 1-piperidinilo (= resíduo piperidino), resíduo 2-piperidinilo, resíduo 3-piperidinilo ou resíduo 4-piperidinilo, um resíduo (tio)morfolinilo como resíduo 2-(tio)morfolinilo, resíduo 3-(tio)morfolinilo ou resíduo 4-(tio)morfolinilo (= resíduo tiomorfolino). Um resíduo derivado de 1,3-tiazole ou imidazole que está ligado através de um átomo de carbono pode ser ligado através da posição 2, posição 4 ou posição 5.
No caso de um grupo heterocíclico estar substituído, este pode conter um ou mais, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 substituintes idênticos ou diferentes. Os substituintes nos heterociclos podem estar presentes em quaisquer posições desejadas, por exemplo, num resíduo 2-tienilo ou num resíduo 2-furilo na posição 3 e/ou na posição 4 e/ou na posição 5, num resíduo 3-tienilo ou num resíduo 3-furilo na posição 2 e/ou na posição 4 e/ou na posição 5, num resíduo 2-piridinilo na posição 3 e/ou na posição 4 e/ou na posição 5 e/ou na posição 6, num residuo 3-piridinilo na posição 2 e/ou na posição 4 e/ou na posição 5 e/ou na posição 6, num residuo 4-piridinilo na posição 2 e/ou na posição 3 e/ou na posição 5 e/ou na posição 6. Os heterociclos de azoto adequados 17 também podem estar presentes como N-óxidos ou como sais quaternários contendo um contra-ião que é derivado de um ácido farmaceuticamente aceitável. As unidades de piridina, por exemplo, podem assim estar presentes como piridina-N-óxido. 0 halogéneo é flúor, cloro, bromo ou iodo, de um modo preferido, flúor ou cloro. A presente invenção inclui todas as formas estereoisoméricas dos compostos da fórmula I. Os centros de assimetria que estão presentes nos compostos da fórmula I podem ter todos, independentemente uns dos outros, a configuração S ou a configuração R. A invenção inclui todos os enantiómeros e diastereómeros e misturas possíveis de dois ou mais estereoisómeros, por exemplo, misturas de enantiómeros e/ou diastereómeros, em quaisquer proporções. Assim, os compostos da presente invenção que podem existir como enantiómeros podem estar presentes na forma enantiomericamente pura, como antípodas levorrotatórios e dextrorrotatórios, na forma de racematos e na forma de misturas dos dois enantiómeros em quaisquer proporções. No caso de um isomerismo cis/trans, a invenção inclui a forma cis e a forma trans, assim como misturas destas formas em quaisquer proporções. Todas estas formas são um objecto da presente invenção. A preparação de estereoisómeros individuais pode ser realizada, se desejado, por separação de uma mistura através de métodos habituais, por exemplo, através de cromatografia ou cristalização, através da utilização de materiais iniciais estereoquimicamente uniformes para a síntese ou através de síntese estereosselectiva. Opcionalmente, pode ser realizada uma derivatização antes de uma separação dos estereoisómeros. A separação de uma mistura de estereoisómeros pode ser realizada na fase dos compostos da fórmula I ou na fase de um intermediário durante a síntese ou na fase de um composto 18 inicial. A presente invenção inclui também todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.
No caso dos compostos da fórmula I conterem um ou mais grupos acidicos ou básicos, a invenção compreende também os seus sais farmaceuticamente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes, em particular, os seus sais farmaceuticamente utilizáveis. Assim, os compostos da fórmula I que contêm grupos acidicos, podem estar presentes nestes grupos e podem ser utilizados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metais alcalinos, sais de metais alcalino-terrosos ou como sais de amónia. Os exemplos de tais sais incluem sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amónia ou aminas orgânicas, tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Os compostos da fórmula I que contêm um ou mais grupos básicos, i. e., grupos que podem ser protonados, podem estar presentes e podem ser utilizados de acordo com a invenção na forma dos seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succinico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfâmico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adipico e outros ácidos conhecidos do especialista na técnica. Se os compostos da fórmula I contiverem simultaneamente grupos acidicos e básicos na molécula, a invenção inclui também, além das formas salinas mencionadas, sais internos ou betaínas (zwiteriões) . Os sais dos 19 compostos da fórmula I podem ser obtidos através de métodos habituais que são conhecidos do especialista na técnica, como, por exemplo, por contacto do composto da fórmula I com uma base ou ácido orgânico ou inorgânico, num solvente ou diluente, ou através de permuta aniónica ou permuta catiónica a partir de outro sal. A presente invenção inclui também todos os sais dos compostos da fórmula I que, devido a baixa compatibilidade fisiológica, não são directamente adequados para utilização em produtos farmacêuticos, mas que podem ser utilizados, por exemplo, como intermediários para reacções químicas ou para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção inclui ainda todos os solvatos de compostos da fórmula I, por exemplo, hidratos e aductos com álcoois, metabolitos activos dos compostos da fórmula I, e também derivados e profármacos dos compostos da fórmula I que contêm grupos fisiologicamente toleráveis e cliváveis, por exemplo ésteres, amidas e compostos em que o grupo N-H representado na fórmula I é substituído com um grupo N-alquilo, tal como N-metilo, ou com um grupo N-acilo, tais como N-acetilo ou N-argininilo, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis formados nos grupos funcionais presentes no grupo N-acilo.
Em formas de realização preferidas da presente invenção, uma ou mais das unidades estruturais nos compostos da fórmula I, incluindo o número η, o anel A, os substituintes R1 a R5 e os outros grupos presentes nos compostos da fórmula I, independentemente uns dos outros, têm os seguintes significados preferidos, significados mais preferidos, significados ainda mais preferidos ou significados muito preferidos.
Numa forma de realização preferida da presente invenção, o anel A monocíclico de 5 membros ou 6 membros que tem dois átomos 20 de carbono em comum com o anel cicloalcenilo na fórmula I seleccionado, de um modo preferido, dos seguintes anéis: é
21
Nas fórmulas dos anéis A específicos acima e abaixo, a ligação superior das duas ligações livres é dirigida para o grupo CH2 no anel cicloalcenilo condensado na fórmula I e a ligação inferior das duas ligações livres é dirigida ao grupo (CH2) n na fórmula I.
Noutra forma de realização preferida da presente invenção, o anel A é um anel aromático de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto, em particular 1 átomo de azoto, como heteroátomos de 22 anel. Numa outra forma de realização preferida da presente invenção, o anel A é um anel aromático de 5 membros contendo um átomo de enxofre como heteroátomo de anel ou um átomo de enxofre e um átomo de azoto como heteroátomos de anel, em particular um anel contendo um átomo de enxofre como heteroátomo de anel.
De um modo mais preferido, A é seleccionado dos seguintes anéis:
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o anel A é seleccionado
De um modo ainda mais preferido, dos seguintes anéis:
De um modo muito preferido, seguintes anéis: o anel A é seleccionado dos
Assim, se um dos dois anéis A mais preferidos estiver presente nos compostos da fórmula I, os compostos da fórmula I são compostos das fórmulas Ia ou Ib, mais especif icamente as 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[b]piridinas da fórmula Ic (também 2 4 denominadas pirindinas), as 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinas da fórmula Id (que também podem ser designadas como 5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[b]piridinas) , as 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridinas da fórmula Ie, os 5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofenos da fórmula If, os 4,5,6,7-tetra-hidrobenzo[b]tiofenos da fórmula Ig ou os 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hepta[b]tiofenos da fórmula Ih, respectivamente. Nos compostos das fórmulas Ia a Ih, o número n e os resíduos R2 a R5 podem ter quaisquer dos significados gerais ou preferidos ou específicos indicados acima ou abaixo.
25
R1 é seleccionado, de um modo preferido, do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-C4; alcoxilo-Ci-C4; CF3; halogéneo; -CN; alquil-Ci-C4-S(0)m-; e fenilo e heteroarilo não substituídos e, pelo menos, monossubstituidos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3, em que heteroarilo é seleccionado do grupo consistindo de heterociclos de 5 membros e de 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S. De um modo mais preferido, R1 é H, halogéneo ou alquilo-Ci-C4. 26 3 χ R e seleccionado, de um modo preferido, do grupo consistindo de H, halogéneo, -CN, e alquilo-Ci-C4, de um modo mais preferido, do grupo consistindo de H, halogéneo e alquilo-Ci-C4. De um modo ainda mais preferido, R3 é H. R4 é seleccionado, de um modo preferido, do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-C4; alcoxilo-Ci-C4; CF3; halogéneo; -CN; alquil-Ci-C4-S(0)m-; e fenilo e heteroarilo não substituídos e, pelo menos, monossubstituidos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3, em que heteroarilo é seleccionado do grupo consistindo de heterociclos de 5 membros e de 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S. De um modo mais preferido, R4 é H, halogéneo ou alquilo-Ci-C4.
Em particular, cada de R1, R2, R3 e R4 é H. Como exemplo de compostos em que R1, R2, R3 e R4 são H, podem ser mencionados os seguintes compostos das fórmulas li, Ik, Im, In, Io e Ip, em que R5 pode tem quaisquer significados gerais ou preferidos ou específicos indicados acima ou abaixo.
27
R5 é, de um modo preferido, um grupo Ar ou um grupo HeteroAr,, ambos os quais, são não substituídos ou contêm um ou mais substituintes idênticos ou diferentes seleccionados do grupo consistindo de: halogéneo; -CN; NH2; alquilo-Ci-C8, alcenilo-C2-C8, alcinilo-C2-C8, alcoxilo-Ci-C8, alquilamino-Ci-C8 e di (alquil-Ci-Cs) amino não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de F, OH, alcoxilo-Ci-C6, fenoxilo, alquilmercapto-Ci-C6, NH2, alquilamino-Ci-C6 e di (alquil-Ci-C6) amino; alcanodiilo-Cs-Cs; fenilo; heteroarilo; alquilo-Ci-C2 substituído com fenilo ou substituído com heteroarilo; CF3; OH; fenoxilo; benziloxilo; (alquil-Ci-Cô)-COO; S (0) m-alquilo-Ci-C6 que pode ser opcionalmente substituído com OH ou alcoxilo-Ci-C6; S(0)m-fenilo; S(0)m-heteroarilo; SH; fenilamino; benzilamino; (alquil-Ci-Cô) -C0NH-; (alquil-Ci-Cô) -CON (alquil-Ci—C4)-; fenil-CONH-; fenil-CO-N (alquil-Ci-C4)-; heteroaril-CONH-; heteroaril-CON(alquil-Ci-C4) -; (alquil-Ci-Ce) -C0-; fenil-CO-; heteroaril-CO-; CF3-CO-; -0CH20-; -0CF20-; -0CH2CH20-; -CH2CH20-; COO ( alquil-Ci-C6) ; -C0NH2; -CONH (alquilo-Ci-Ce) ; -CON (di (alquilo-Ci-C6) ) ; C(NH)-NH2; -S02NH2; -S02NH(alquilo-Ci-Cg) ; -S02NH(fenil); S02N(di(alquilo-Ci-C6) ) ; alquil-Ci-C6-S02NH-; (alquil-Ci-C6) -S02N (alquil-Ci-C6) -; fenil-S02-NH-; fenil-S02N (alquilo-Ci-C6) ; heteroaril-S02NH-; heteroaril-S02N(alquil-Ci-C6) ; e um resíduo de um heterociclo de 28 5 membros a 7 membros mononuclear alifático, saturado ou, pelo menos, monossaturado contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S, cujo heterociclo pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, OH, oxo e CF3, em que o referido heterociclo pode ser opcionalmente condensado ao referido grupo Ar ou ao referido grupo HeteroAr; em que todos os grupos heteroarilo, fenilo, contendo heteroarilo e contendo fenilo, os quais estão opcionalmente presentes nos referidos substituintes do referido grupos Ar ou do referido grupo HeteroAr, podem ser substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, OH, alcoxilo-Ci-C3 e CF3. R5 é, de um modo mais preferido, fenilo ou um grupo HeteroAr,, ambos os quais, são não substituídos ou contêm um ou mais substituintes idênticos ou diferentes seleccionados do grupo consistindo de: halogéneo; -CN; NH2; alquilo-Ci-Cô, alcenilo-C2-C6, alcinilo-C2-C6, alcoxilo-Ci-C3, alquilamino-Ci-C4 e di (alquil-Ci-C4) amino não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de F, alcoxilo-Ci-C3, alquilmercapto-Ci-C3 e NH2; alcanodiilo-C3-C5; fenilo; heteroarilo; alquilo-Ci-C2 substituído com fenilo ou substituído com heteroarilo; CF3; OH; (alquil-Ci-C4)-COO; S(0)m-alquilo-Ci-C4; (alquil-Ci-C4) -CONH-; (alquil-Ci-C4) -CON (alquil-Ci-C4) -; (alquil-Ci-C4) -C0-; fenil-CO-; heteroaril-CO-; CF3-CO-; -0CH20-; -0CF20-; -0CH2CH20-; -CH2CH20-; COO (alquilo-Ci-Cg) ; -CONH2; -CONH(alquilo-Ci-C4) ; -CON(di (alquilo-Ci-C4) ) ; C(NH)-NH2; -S02NH2; -S02NH (alquilo-Ci-C4) ; -S02NH ( f enil) ; -S02N (di(alquilo-Ci-C4) ) ; (alquil-C4-C4) -S02NH-; (alquil-Ci-C4)-S02N(alquil-Ci-C4)-; e um resíduo de um heterociclo de 5 membros a 7 membros mononuclear alifático, saturado ou, pelo menos, monossaturado contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos 29 seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S, cujo heterociclo pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, OH, oxo e CF3, em que o referido heterociclo pode ser opcionalmente condensado ao referido grupo fenilo ou ao referido HeteroAr; em que todos os grupos heteroarilo, fenilo, contendo heteroarilo e contendo fenilo, os quais estão opcionalmente presentes nos referidos substituintes do referido fenilo ou do referido grupo HeteroAr, podem ser substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, OH, alcoxilo-Ci-C3 e CF3 . R5 é, de um modo ainda mais preferido, fenilo ou um grupo HeteroAr,, ambos os quais, são não substituídos ou contêm um ou mais substituintes idênticos ou diferentes, seleccionados do grupo consistindo de: F; Cl; Br; alquilo-Ci-C3; alcoximetÍI0-C1-C3; 2-amino-3,3,3-trifluoropropil-; CF3; alcanodiilo-Cs-Cs; fenilo; heteroarilo; benzilo; heteroaril-metil-; OH; alcoxilo-Ci-C3; fenoxilo; trifluorometoxilo; 2,2,2-trifluoroetoxilo; (alquil-Ci-C4) -COO; alquilmercapto-Ci-C3; fenilmercapto; alquilsulfonilo-Ci-C3; fenilsulfonilo; NH2; alquilamino-Ci-C4; di (alquil-Ci-C4) amino; (alquil-Ci-C3) -CONH-; (alquil-Ci-C3) -S02NH-; (alquil-Ci-C3) -C0-; fenil-CO-; -0CH20-; -0CF20-; -CH2CH20-; COO (alquilo-Ci-C4) ; -CONH2; -CONH(alquilo-Ci-C4) ; -CON (di (alquilo-Ci-C4) ) ; -CN; -S02NH2; -S02NH (alquilo-Ci-C4) ; -S02N (di (alquilo-Ci-C4) ) ; pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo e tiomorfolinilo; em que todos os grupos heteroarilo, fenilo, contendo heteroarilo e contendo fenilo, que estão opcionalmente presentes nos referidos substituintes no referido fenilo ou no referido grupo HeteroAr, podem ser substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, OH, alcoxilo-Ci-C3 e CF3. 30
Rb é seleccionado, de um modo muito preferido, do grupo consistindo de 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-(alcoxi-Ci-C3)-fenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2.4- dimetilfenilo, 4-cloro-2-metilfenilo, 2-hidroxi-4- metilfenilo, 2-hidroxi-4-etoxifenilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 4- fenoxifenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 2,3-di-hidrobenzofuran-5-ilo, l-(4-clorofenil)-5-trifluorometil-lH-pirazol-4-ilo, 1- (4-fluorofenil)-3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ilo, lH-benzotriazol- 5- ilo, lH-indol-4-ilo, lH-indol-6-ilo, l-isopropil-2- trifluorometil-lH-benzimidazol-5-ilo, l-metil-3-oxo-l,2,3,4- tetra-hidro-quinoxalin-6-ilo, 1-fenil-5-trifluorometil-lH- pirazol-4-ilo, 2-(2-hidroxipiridin-4-il)-lH-benzimidazol-5-ilo, 2- (4-cianofenil)-lH-benzimidazol-5-ilo, 2,4-dimetiloxazol-5-ilo, 2, 4-dimetilpirimidin-5-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 2.5- dimetil-lH-pirrol-3-ilo, 2,5-dimetil-l-fenil-lH-pirrol-3- ilo, 2,5-dimetil-l-(piridin-4-ilmetil)-lH-pirrol-3-ilo, 2.5- dimetil-2H-pirazol-3-ilo, 2,6-dicloropiridin-3-ilo, 2.6- dimetoxipiridin-3-ilo, 2,6-dimetilpiridin-3-ilo, 2-amino- 4.6- dimetilpiridin-3-ilo, 2-amino-6-cloropiridin-3-ilo, 2-aminopiridin-3-ilo, 2-cloro-6-metilpiridin-3-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 2-ciclopropil-4-metiltiazol-5-ilo, 2-dimetilamino-4-metiltiazol-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-4-ilo, 2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ilo, 2-hidroxi-6-metilpiridin-3-ilo, 2-metil-lH-benzimidazol-5-ilo, 2-metil-3H-benzimidazol-5-ilo, 2-metilpiridin-3-ilo, 2-meti1-6-trifluorometilpiridin-3-ilo, 2-metiltiazol-5-ilo, 2-(morfolin-4-il)-piridin-4-ilo, 2-(morfolin-4-il)-pirimidin-5-ilo, 2-(pirrolidin-l-il)-piridin-4-ilo, 3,5-dimetil-lH-pirazol-4-ilo, 3-amino-5,6-dimetilpirazin- 2- ilo, 3-amino-5-metilpirazin-2-ilo, 3-aminopirazin-2-ilo, 3- dimetilamino-4-metilfenilo, 3-dimetilaminofenilo, 31 3H-benzimidazol-5-ilo, lH-benzimidazol-5-ilo, 3-metilsulfonilamino-2-metilfenilo, 3-metilsulfonilaminofenilo, 3- metilisoxazol-4-ilo, 3-(morfolin-4-il)-fenilo, 3-(piperidin-1- il)-fenilo, 3-(pirrolidin-l-il)-fenilo, 4- (2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo, 4,6-dimetilpiridin-3-ilo, 4- amino-2-etilsulfanilpirimidin-5-ilo, 4-amino-2-metilpirimidin- 5- ilo, 4-cloro-3-metilsulfonilaminofenilo, 4-cloro-3-sulfamoilfenilo, 4-meti1-3-metilaminofenilo, 4-metiltiazol-5-ilo, piridin-2-ilo, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-3-ilo, 5-amino-l-fenil-lH-pirazol-4-ilo, 5-metilsulfonil-2- metilfenilo, 5-metil-l-fenil-lH-pirazol-4-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, 5-metilpiridin-3-ilo, 5-metilpirazin-2-ilo, 6- cloropiridin-3-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 6-dimetilaminopiridin-3-ilo, 6-etinilpiridin-3-ilo, 6-metoximetilpiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 6-metil-2-metilaminopiridin-3-ilo, 6-metilaminopirazin-2-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 6-(morfolin-4-il)-piridin-3-ilo, 6-(pirrolidin-l-il)-piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-2-ilo, 6-trifluorometilpiridin-3-ilo, pirimidin-4-ilo, 4-metilsulfanilfenilo, 4-etilsulfanilfenilo, 3-metoxicarbonilfenilo, 4-metoxicarbonilfenilo, 3- etoxicarbonilfenilo, 4-etoxicarbonilfenilo, 2-bromo-4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-cloro-4-(isopropilsulfonil)tiofen-2-ilo, 4-bromo-2-clorofenilo, 4- metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 3-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 2-metil-tiofen-3-ilo, 3-cloro-4-metil-tiofen-2-ilo, 5-bromo-tiofen-2-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 4-metil-tiofen-2-ilo, 3-metil-tiofen-2-ilo, 5-acetil-tiofen-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-etilaminofenilo, 4-metilaminofenilo, 2-aminofenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 4-cloro-3-metilfenilo, 2-cloro-3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 2-acetoxi-4-metilfenilo, 2-acetoxi-4-etoxifenilo, 2-acetoxi-4-metoxifenilo, 32 4-trifluorometilsulfanilfenilo, 1,1-dimetilindan-4-ilo, 3-(2,2-dimetilpropionilamino)fenilo naftalen-2-ilo, 3-isobutirilaminofenilo, 2-bromofenilo, 2-fluorofenilo, 3-bromo-5-metiltiofen-2-ilo, 3-cloro-6- fluorobenzo[b]tiofen-2-ilo e 3,4-diclorobenzo[b]tiofen-2-ilo.
Heteroarilo é, de um modo preferido, um resíduo de um heterociclo aromático, monocíclico ou bicíclico, de 5 membros a 10 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S. De um modo mais preferido, heteroarilo é seleccionado do grupo consistindo de furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo. 0 grupo HeteroAr é, de um modo preferido, um resíduo de um heterociclo aromático, mono- ou bicíclico, de 5 membros a 10 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, O e S. De um modo mais preferido, o grupo HeteroAr é seleccionado do grupo consistindo de furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo, piridinilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indolilo, benzofuranilo, benzodioxolilo, benzotiofenilo e indazolilo. O arilo é, de um modo preferido, fenilo. m é, de um modo preferido, 0 ou 2. 33 n é, de um modo preferido, 1 ou 3, i. e., numa forma de realização preferida da invenção, os compostos da fórmula I são ciclopentenilaminas aciladas condensadas com heteroarilo da fórmula Iq (também designadas como derivados de heteroareno condensados com ciclopenta) ou ciclo-heptenilaminas aciladas condensadas com heteroarilo da fórmula Ir (também designadas como heteroarenos condensados com ciclo-hepta). Nos compostos das fórmulas Iq e Ir, o anel A e os resíduos R1 a R5 podem ter quaisquer significados gerais ou preferidos ou específicos indicados acima ou abaixo. R1 "Vir r3/V^ R1 0, y—r5 f- I 4 R R4 iq Ir
Os compostos preferidos da fórmula I são aqueles compostos em que uma ou algumas ou todas as unidades estruturais e grupos ai contidos têm significados preferidos, significados mais preferidos, significados ainda mais preferidos ou significados muito preferidos definidos acima, todas as combinações de tais significados preferidos etc. e/ou significados específicos de um grupo que é um objecto da presente invenção. Relativamente a todos os compostos preferidos da fórmula I, a presente invenção também inclui todas as formas estereoisoméricas e as suas misturas em quaisquer proporções, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. 34
Como exemplos de compostos específicos, que são um objecto da presente invenção em qualquer das suas formas estereoisoméricas e na forma das suas misturas em quaisquer proporções, e na forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser mencionados os seguintes compostos: 4-fluoro-N-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-8-il)benzamida, 4-cloro-N-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-8-il)benzamida, 2.4- dimetil-N-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-8-il)benzamida, 2.4- dicloro-N-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-8-il)benzamida, (6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-8-il)amida do ácido 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxole-5-carboxílico, 2,6-dimetil-N-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-8-il)nicotinamida, 6-metoximetil-N-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-8-il)nicotinamida, 6-metoxi-N-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-8-il)nicotinamida, (6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-8-il)amida do ácido 2,5-dimetil-l-fenil-lH-pirrole-3-carboxílico, (6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-8-il)amida do ácido 2-metil-lH-benzimidazole-5-carboxílico, (6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-8-il)amida do ácido 2,5-dimetil-l-(piridin-4-ilmetil)-lH-pirrole-3- carboxilico, 2.4- dicloro-N-(6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)benzamida, (6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)amida do ácido 2,5-dimetil-1-fenil-lH-pirrole-3-carboxílico, 35 (6,7-di-hidro-5H-[l]pirindin-6-il)amida do ácido 2,5-dimetil-1-(piridin-4-ilmetil)-lH-pirrole-3-carboxílico, N-(5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-4-fluorobenzamida, 4-cloro-N-(5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)benzamida, N-(5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-2,4-dimetilbenzamida, 2.4- dicloro-N-(5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)benzamida, (5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)amida do ácido 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxole-5-carboxilico, N-(5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-2,6-dimetilnicotinamida, N-(5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-6-metoximetilnicotinamida, N-(5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-6-metoxinicotinamida, ácido do (5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)amida 2.5- dimetil-l-fenil-lH-pirrole-3-carboxilico, ácido do (5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)amida 2-metil-lH-benzimidazole-5-carboxilico, (5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)amida do ácido 2,5-dimeti1-1-(piridin-4-ilmetil)-lH-pirrole-3-carboxílico.
Um composto da fórmula I ou um seu sal pode ser preparado, por exemplo, através de um processo que compreende a acilação de uma cicloalcenilamina condensada com heteroarilo da fórmula II com um ácido carboxílico da fórmula R5-COOH ou um seu derivado, processo esse que é também um objecto da presente invenção. 36
Os derivados adequados dos ácidos carboxílicos da fórmula R5-COOH são, por exemplo, cloretos de ácido carboxílico, ésteres incluindo ésteres de alquilo-Ci-C4, tais como ésteres metilicos ou ésteres etílicos, ésteres de arilo opcionalmente substituídos, tais como ésteres fenílicos ou ésteres nitrofenílicos, ou ésteres activados, ou anidridos ou anidridos mistos. Nos compostos da fórmula II e nos ácidos carboxílicos da fórmula R5-COOH e seus derivados, o anel A, o número n e os grupos R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados indicados acima relativamente aos compostos da fórmula I, ou então os grupos funcionais podem estar presentes na forma protegida ou na forma de um precursor. Por exemplo, quando é para ser preparado um composto da fórmula I que contém um grupo de ácido carboxílico ou um grupo amino, pode ser apropriado que na reacção de acilação, estes grupos estejam presentes na forma protegida, por exemplo como um éster, tais como um éster terc-but í lico ou um éster benzílico, em vez do grupo livre do ácido carboxílico, ou como um grupo amino acilado, tais como um grupo terc-butoxicarbonilamino ou grupo benziloxicarbonilamino, em vez do grupo amino livre e, apenas após a acilação, os grupos finais desejados são libertados através de desprotecção. As estratégias de grupos protectores adequadas que podem ser utilizadas na sintese dos compostos da fórmula I são conhecidas do especialista na técnica. Um exemplo de um grupo precursor de um grupo funcional é o grupo nitro que pode ser convertido num 37 grupo amino através de uma redução, por exemplo, através de hidrogenação catalítica, após a reacção de acilação.
As reacções de acilação podem ser realizadas sob condições padrão conhecidas do especialista na técnica. Em muitos casos, a reacção é favoravelmente realizada num solvente ou diluente inerte, por exemplo, um hidrocarboneto ou um hidrocarboneto clorado, tais como tolueno, cloreto de 1,2-dicloroetano ou metileno, um éter, tais como tetra-hidrofurano, dioxano ou 1,2-dimetoxietano, um álcool, tais como metanol, etanol ou isopropanol, uma amida tais como N,N-dimetilformamida ou N-metilpirrolidona, acetonitrilo, água ou, então, uma mistura de dois ou mais solventes ou diluentes. Dependendo do caso individual, pode ser vantajoso realizar a reacção na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica, tais como hidróxido de sódio, carbonato de sódio ou hidrogencarbonato de sódio, ou uma base orgânica, tais como trietilamina, etildiisopropilamina, N-etilmorfolina ou piridina e/ou na presença de um catalisador de acilação, tal como 4-dimetilaminopiridina.
Se um ácido carboxilico da fórmula R5-COOH for para ser utilizado na acilação de um composto da fórmula II, é frequentemente vantajoso activar o ácido, ou um seu sal, com um agente de condensação ou agente de acoplamento, por exemplo, um agente como aqueles geralmente utilizados em química peptídica para a formação de ligações amida. Os exemplos de agentes de acoplamento adequados são carbodiimidas, tais como diciclo-hexilcarbodiimida ou diisopropilcarbodiimida, TOTU, i. e., tetrafluoroborato de 0-((ciano(etoxicarbonil)metileno)amino)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurónio, HATU, i. e., hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio, ésteres de ácido clorofórmico como cloroformato de etilo ou cloroformato de 38 isobutilo, cloreto de tosilo, anidrido do ácido propilfosfónico ou carbonildiimidazole. Dependendo do caso individual, a temperatura de reacção adequada pode estar numa vasta gama. Por exemplo, ao utilizar na reacção de acilação um ácido carboxilico na presença de um agente de acoplamento ou de um cloreto de ácido carboxilico, a reacção pode ser frequentemente realizada à temperatura ambiente.
Após a reacção de acilação, além da desprotecção mencionada acima de grupos protegidos ou da conversão de um grupo precursor no grupo final desejado, podem ser opcionalmente realizadas funcionalizações ou modificações adicionais dos compostos obtidos e grupos funcionais adequados podem, por exemplo, ser esterifiçados, amidados, transesterifiçados, hidrolisados, alquilados, sulfonilados, acilados, reduzidos, oxidados, convertidos num sal ou submetidos a outras reacções.
Os compostos iniciais para a preparação dos compostos da fórmula I estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo, ou analogamente, a processos da literatura. As vias para a preparação dos compostos da fórmula II incluem, por exemplo, a conversão de uma cetona da fórmula III numa oxima da fórmula IV e a conversão da última num composto da fórmula II, e a conversão de um ácido carboxilico da fórmula V numa azida de ácido carboxilico da fórmula VI e a conversão da última num composto da fórmula II. As conversões mencionadas podem ser realizadas sob condições padrão conhecidas do especialista na técnica. Por exemplo, uma cetona da fórmula III pode ser convertida numa oxima da fórmula IV por tratamento com um nitrito orgânico, tal como nitrito de isoamilo, na presença de ácido clorídrico, e a redução do grupo oxima para produzir o grupo amino e a redução do grupo C=0 na posição benzilica para produzir o grupo ch2 pode ser realizada 39 simultaneamente por hidrogenação catalítica na presença de, por exemplo, paládio. Um ácido carboxílico da fórmula V pode ser convertido numa azida de ácido carboxílico da fórmula VI por reacção com azida de difenilfosforilo, por exemplo, e a última ser submetida a um rearranjo de Curtius.
Os compostos iniciais das fórmulas III e V podem ser obtidos como descrito, por exemplo, nos documentos JP 2-255664, EP 853083; US 6258829; US 6278027; CA 2151443; GB 2280438; Schenone et al., J. Heterocycl. Chem. 19 (1982) 1355; Bianchi et al., J. Chem . Res., Synop., (1981) 6; Muraro et al. , Buli. Soc. Chim. Fr. , Pt. 2, (1973) 335; Muraro et al., C. R. Acad. Sei., Ser. C, 273 (1971 ) 1362; MacDowell et al ., J. Org. Chem. 32 (1967) 1226; Ravina et al. , J. Med. Chem. 42 (1999) 2774; Nayyar et al., J. Org. Chem. 62 (1997) 982; Binder et al. , Monatsh. Chem. 129 (1998) 887; Westerwelle et al., Chem. Ber. 124 (1991) 571; Huang et al., Synth. Commun. 28 (1998) 119 7; 40
Reimann et al., Pharmazie 50 (1995) 589; Caprathe et al., J. Med. Chem. 34 (1991) 2736; Hoffman et al., J. Org. Chem. 49 (1984) 193; Schroeder et al. , Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 14 (1979) 309; Ruangsiyanand et al., Chem. Ber. 103 (1970) 2403;
Dammertz et al. , Arch. Pharm. 310 (1977) 172; Hicks et al. , J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1984) 2297; Jones et al. , J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1973) 968; documentos US 5753662 ou WO 94/04531, ou através da utilização de métodos análogos àqueles descritos nestas referências.
Todas as reacções para a síntese dos compostos da fórmula I são per si bem conhecidos do especialista e podem ser realizadas sob condições padrão de acordo, ou analogamente, a processos descritos na literatura, por exemplo em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Métodos de química orgânica), Thieme-Verlag, Estugarda, ou Organic Reactions, John Wiley & Sons, Nova Iorque. Como mencionado acima, dependendo das circunstâncias do caso individual, de modo a evitar reacções secundárias durante a síntese de um composto da fórmula I, pode ser necessário ou vantajoso, em qualquer passo, reaccional bloquear temporariamente grupos funcionais através da introdução de grupos protectores e os desproteger numa fase posterior da síntese, ou introduzir grupos funcionais na forma de grupos precursores que num passo reaccional posterior são convertidos nos grupos funcionais desejados. Tais estratégias de síntese, grupos protectores e grupos precursores que são adequados num caso individual, são conhecidos do especialista. Se desejado, os compostos da fórmula I podem ser purificados através de processos habituais de purificação, por exemplo, através de recristalização ou cromatografia.
Os compostos da fórmula I são compostos farmaceuticamente activos úteis que regulam positivamente a expressão da 41 NO sintase endotelial e podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento de várias doenças. No contexto da presente invenção, o tratamento é entendido como compreendendo terapia, incluindo alivio e cura, de sintomas de doença como prevenção ou profilaxia de sintomas de doença, tais como, por exemplo, a prevenção do aparecimento de sintomas da doença asmática ou a prevenção de enfarte do miocárdio ou de novo enfarte do miocárdio em doentes relevantes. As doenças ou os sintomas das doenças podem ser agudos ou crónicos. As doenças que podem ser tratadas com os compostos da fórmula I incluem, por exemplo, doenças cardiovasculares como angina de peito estável e instável, doença cardíaca coronária, angina de Prinzmetal (espasmo), síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose, doença arterial oclusiva periférica (PAOD), disfunção endotelial, aterosclerose, restenose, lesão endotelial após PTCA, hipertensão incluindo hipertensão essencial, hipertensão pulmonar e hipertensão secundária (hipertensão renovascular, glomerulonefrite crónica) , disfunção eréctil e arritmia ventricular. Além disso, os compostos da fórmula I diminuem o risco cardiovascular de mulheres pós-menopáusicas e de mulheres que tomam contraceptivos. Os compostos da fórmula I podem ser adicionalmente utilizados no tratamento, i. e., na terapia e prevenção, da diabetes e das complicações da diabetes (nefropatia, retinopatia), angiogénese, asma brônquica, insuficiência renal crónica, cirrose hepática, osteoporose, desempenho restrito da memória ou uma capacidade restrita para aprender. As indicações preferidas são angina de peito estável, doença cardíaca coronária, hipertensão, disfunção endotelial, aterosclerose e complicações da diabetes.
Os compostos da fórmula I podem ser utilizados em combinação com outros compostos farmaceuticamente activos, de um 42 modo preferido, com compostos que são capazes de intensificar o efeito dos compostos da fórmula I. Os exemplo de tais outros compostos incluem estatinas; inibidores da ACE; antagonistas da ATI; inibidores da argininase; inibidores da PDE V; antagonistas de cálcio; bloqueadores alfa; bloqueadores beta; tiamazole (metimazole) e compostos análogos; arginina; tetra-hidrobiopterina; vitaminas, em particular vitamina C e vitamina B6; niacina.
Os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outros compostos farmaceuticamente activos, podem ser administrados a animais, de um modo preferido, mamíferos e, em particular, humanos, eles próprios como produtos farmacêuticos, em misturas entre si ou na forma de preparações farmacêuticas. Um objecto adicional da presente invenção é, deste modo, também um composto da fórmula I como definido acima e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para utilização como um produto farmacêutico. Um outro objecto da presente invenção é a utilização de um composto da fórmula I e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis como agente estimulador da transcrição ou agente regulador positivamente da NO sintase endotelial, por exemplo, em estados em que é desejada uma expressão aumentada da referida enzima ou um nivel da NO aumentado ou a normalização de um nivel de NO diminuído num doente e, em particular, a sua utilização no tratamento, i. e., na terapia e prevenção, das síndromes mencionadas acima, assim como a sua utilização para preparar medicamentos para estes objectivos, em que este último objecto da invenção inclui também, expressamente, a utilização dos compostos da fórmula I e/ou dos seus sais f armaceut icamente aceitáveis que são excluídos pela condição dos compostos definidos acima que são um objecto da invenção como compostos per se. 43
Além disso, um objecto da presente invenção são preparações farmacêuticas (ou composições farmacêuticas) que compreendem uma dose eficaz de, pelo menos, um composto da fórmula I e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como acima definido, e um veiculo farmaceuticamente aceitável, i. e., uma ou mais substâncias transportadoras, veículos e/ou aditivos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Os produtos farmacêuticos, de acordo com a invenção, podem ser administrados oralmente, por exemplo, na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laçados, comprimidos revestidos com açúcar, grânulos, cápsulas moles e rígidas de gelatina e soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas, xaropes, emulsões ou suspensões, ou rectalmente , por exemplo, na forma de supositórios. A administração pode também ser realizada parentericamente, por exemplo, subcutaneamente, intramuscularmente ou intravenosamente, na forma de soluções para injecção ou infusão. Outras formas adequadas de administração são, por exemplo, a administração percutânea ou tópica, por exemplo, na forma de unguentos, tinturas, pulverizadores ou sistemas terapêuticos transdérmicos, ou a administração por inalação na forma de pulverizadores nasais ou misturas de aerossol ou, por exemplo, microcápsulas, implantes ou bastonetes. A forma preferida de administração depende, entre outros, da doença a ser tratada e da sua gravidade. A quantidade de um composto da fórmula I e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis nas preparações farmacêuticas varia normalmente desde cerca de 0,2 até cerca de 800 mg, de um modo preferido, desde cerca de 0,5 até cerca de 500 mg, em particular, desde cerca de 1 até cerca de 200 mg, por dose, mas dependendo do tipo de preparação farmacêutica também pode ser 44 maior. As preparações farmacêuticas geralmente compreendem desde cerca de 0,5 até cerca de 90% em peso dos compostos da fórmula I e/ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A produção das preparações farmacêuticas pode ser realizada de um modo conhecido per se. Para este objectivo, um ou mais compostos da fórmula I e/ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conjuntamente com uma ou mais substâncias veiculo farmacêuticas e/ou aditivos (ou substâncias auxiliares) sólidas ou liquidas e, se desejado, em combinação com outros compostos farmaceuticamente activos que têm acção terapêutica ou profiláctica, são colocados numa forma adequada de administração ou numa forma de dosagem que pode ser depois utilizada como um produto farmacêutico em medicina humana ou veterinária.
Para a produção de pilulas, comprimidos, comprimidos revestidos com açúcar e de cápsulas rígidas de gelatina é possível utilizar, por exemplo, lactose, amido, por exemplo, amido de milho, ou derivados de amido, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc. As cápsulas moles de gelatina e os supositórios podem compreender, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semi-sólidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. As substâncias transportadoras ou veículos adequados para a preparação de soluções, por exemplo, soluções para a injecção, ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, água, solução fisiológica de cloreto de sódio, álcoois, tais como etanol, glicerol, polióis, sacarose, açúcar invertido, glucose, manitol, óleos vegetais, etc. É também possível liofilizar os compostos da fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e utilizar os liofilizados resultantes, por exemplo, para preparar preparações para injecção ou infusão. Os veículos adequados para microcápsulas, implantes ou bastonetes são, por exemplo, copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico. 45
Além do composto ou compostos da invenção e das substâncias veículo, as preparações farmacêuticas podem conter também aditivos, tais como, por exemplo, enchimentos, agentes de desintegração, aglutinantes, lubrificantes, agentes molhantes, estabilizadores, emulsionantes, dispersantes, conservantes, edulcorantes, corantes, agentes de sabor, aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias tampão, solventes, solubilizantes, agentes para conseguir um efeito de depósito, sais para alterar a pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxidantes. A dosagem do composto da fórmula I a ser administrada e/ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável depende do caso particular e é, como habitualmente, para ser adaptada às circunstâncias individuais para conseguir um efeito óptimo. Assim, esta depende da natureza e da gravidade do distúrbio a ser tratado e também do sexo, idade, peso e responsividade individual do humano ou animal a ser tratado, da eficácia e da duração da acção dos compostos utilizados, se a utilização é para a terapia de uma doença aguda ou crónica ou profiláctica, ou se outros compostos activos são administrados adicionalmente aos compostos da fórmula I. Em geral, uma dose diária desde cerca de 0,01 até cerca de 100 mg/kg, de um modo preferido, desde cerca de 0,1 até cerca de 10 mg/kg, em particular, desde cerca de 0,3 até cerca de 5 mg/kg (em cada caso mg por kg de peso corporal) é apropriada para administração a um adulto que pesa, aproximadamente, 75 kg, de modo a obter os resultados desejados. A dose diária pode ser administrada numa dose única ou, em particular quando são administradas quantidades maiores, ser dividida em diversas, por exemplo, duas, três ou quatro doses individuais. Em alguns casos, dependendo da resposta individual, pode ser necessário desviar para cima ou para baixo da dose diária dada. 46
Os compostos da fórmula I podem também ser utilizados para outros objectivos do que aqueles indicados anteriormente. Os exemplos não limitativos incluem objectivos de diagnóstico, tais como a utilização no exame de amostras celulares ou de tecido, a utilização como ferramentas bioquímicas e a utilização como intermediários para a preparação de compostos adicionais, e. g., compostos farmaceuticamente activos.
Exemplos
Condições de HPLC
Método a de HPLC
Coluna: Daicel Chiralpak AD, 250 x 4, 6 mm, 10 μ; eluente: acetonitrilo/isopropanol (120/5) + 0,1% de dietilamina; caudal: 1,0 mL/min
Método b de HPLC
Coluna: Merck Purosfer, 55 x 2 mm, 5 μ; eluente A: água + 0,05% de ácido trifluoroacético, eluente B: acetonitrilo; gradiente: desde 95% de eluente A/5% de eluente B até 5% de eluente A/95% de eluente B em 4 minutos, 5% de eluente A/95% de eluente B durante 1,5 minuto; caudal: 0,5 mL/min 47
Método c de HPLC
Coluna: YMC J'Sphere ODS H80, 33 x 2 mm, 3 μ; eluente A: água + 0,05% de ácido trifluoroacético, eluente B: acetonitrilo; gradiente: desde 90% de eluente A/10% de eluente B até 5% de eluente A/95% de eluente B em 2,5 minutos, 5% de eluente A/95% de eluente B durante 0,8 minuto; caudal: 1,0 mL/min
Método d de HPLC
Coluna: Daicel Chiralpak AD, 250 x 4,6 mm, 10 μ; eluente: n-heptano/isopropanol (10/1); caudal: 1,0 mL/min
Método e de HPLC
Coluna: Merck Purosfer, 55 x 2 mm, 3 μ; eluente A: água + 0,1% de ácido fórmico, eluente B: acetonitrilo + 0,08% de ácido fórmico; gradiente: desde 95% de eluente A/5% de eluente B até 5% de eluente A/95% de eluente B em 5 minutos, 5% de eluente A/95% de eluente B durante 2 minutos; caudal: 0,45 mL/min
Os tempos de retenção (RT) de HPLC são apresentados em minutos. Métodos gerais para a acilaçao de cicloalcenilaminas condensadas com heteroarilo Método geral A de acilação: 2,5 mmol da respectiva amina foram misturados com 550 mg de trietilamina e 5 mL de dioxano ou tetra-hidrofurano e foram adicionados 2,5 mmol do cloreto de 48 ácido carboxílico respectivo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e depois vertida sobre uma solução saturada de hidrogencarbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a solução orgânica seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa (RP18; acetonitrilo/água + ácido trifluoroacético) ou por cromatografia flash em sílica gel (cloreto de metileno ou cloreto de metileno/metanol). Método geral B de acilação: A 0,4 mmol do ácido carboxílico respectivo dissolvido em 5 mL de tetra-hidrofurano foram adicionados 144 mg (0,44 mmol) de tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonil)metileno)amino)-N,N,N',N'-tetramet ilurónio (TOTU) em 1 mL de dimetilf ormamida e 114 mg (0,88 mmol) de etildiisopropilamina. Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, foram adicionados 0,37 mmol da amina respectiva e a mistura foi agitada durante 12 h. A mistura de reacção foi vertida sobre uma solução saturada de hidrogencarbonato de sódio, extraída com acetato de etilo e a solução orgânica seca e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (RP18, acetonitrilo/água + ácido trifluoroacético) ou por cromatografia flash em sílica gel (cloreto de metileno ou cloreto de metileno/metanol). Método geral C de acilação: 0,4 mmol da amina respectiva e 75 pL (0,44 mmol) de etildiisopropilamina foram dissolvidos em 1 mL de dimetilf ormamida e a solução foi arrefecida até 0 °C. Subsequentemente, foram adicionados uma solução de 54 mg (0,44 mmol) de 4-dimetilaminopiridina em 0,5 mL de dimetilformamida, 0,44 mmol do ácido carboxílico respectivo e uma solução de 59 mg (0,44 mmol) de 1-hidroxibenzotriazole em 0,5 mL de dimetilf ormamida e a mistura foi agitada a 0 °C durante 20 min. Depois foi adicionada uma solução de 68 mg 49 (0,44 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida em 0,5 mL de dimetilformamida e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reacção foi filtrada e o filtro foi lavado duas vezes com 10 mL de acetato de etilo. A solução foi lavada com 20 mL de uma solução de hidrogencarbonato de sódio a 5% e 20 mL de uma solução de cloreto de sódio a 5%, e a fase orgânica foi separada, seca sobre Chromabond XTR e evaporada até à secura. Se desejado, o produto foi purificado por HPLC preparativa (RP 18, acetonitrilo/água + 0,01% de ácido trifluoroacético).
Exemplo 1 N-(6,7-Di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)-2,4-dimetilbenzamida (enantiómero 1)
a) 7-Benzilideno-6,7-di-hidro-5H-[l]pirindina
Foram aquecidos 15 g (0,125 mol) de 6,7-di-hidro-5H-[ 1]pirindina, 20,1 g (0,19 mol) de benzaldeido destilado de fresco e 24,5 g (0,24 mol) de anidrido de ácido acético, sob refluxo durante 24 h. A mistura de reacção foi evaporada, o óleo residual dissolvido em cloreto de metileno, a solução extraída com solução de NaOH 1 N, e a fase orgânica seca e evaporada. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para produzir 19,3 g (75%) do composto do título. 50
Ponto de ebulição (0,013 mbar): 150 °C. Ponto de fusão: 72 °C. b) 5,6-Di-hidro-[1]pirindin-7-ona
Foram dissolvidos 19,3 g (0,09 mol) do composto do passo a) em 250 mL de metanol seco, arrefecidos até -35 °C e ozonizados durante 3 h. Foram adicionados 10,56 g (0,17 mol) de sulfureto de dimetilo e a mistura de reacção foi deixada a aquecer, de um dia para o outro, à temperatura ambiente. A evaporação e destilação subsequente do óleo residual sob pressão reduzida produziram 6,6 g do composto do título.
Ponto de ebulição (0,003 mbar): 150 °C. c) 6-0xima de 5H-[1]pirindina-6,7-diona
Foram dissolvidos 6,6 g (49,6 mmol) do composto do passo b) e 6,97 g (59,5 mmol) de nitrito de isoamilo em 150 mL de metanol aquecido a 45 °C e tratados, gota a gota, com 8 mL de ácido clorídrico concentrado. Após agitação a 45 °C durante 3 h, a mistura foi arrefecida até 0 °C e o produto precipitado recolhido por sucção. Rendimento: 7,3 g (91%). DC: Rf = 0,2 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol (95/5)). d) N-(6,7-Di—hidro-5H-[1]pirindin-6-il) acetamida
Foram dissolvidos 18 g (0,11 mol) do composto do passo c) em 500 mL de ácido acético e 500 mL de anidrido de ácido acético e hidrogenados durante 20 h, a uma pressão de 2 bar, sobre 5 g de paládio em sulfato de bário. A mistura de reacção foi filtrada e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido em 1000 mL de 51 etanol, tratado com 10,8 mL de ácido perclórico e hidrogenado durante 10 h a 50 °C e a uma pressão de 3,5 bar sobre 5 g de paládio em carvão (10%). A mistura resultante foi evaporada, o resíduo ressuspenso em solução diluída de NaOH e extraído com acetato de etilo. A evaporação das fases orgânicas combinadas e a subsequente cromatografia do resíduo produziu N-(6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)acetamida racémica. DC: Rf = 0,28 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol (9/1)). A acetamida racémica foi separada nos enantiómeros por cromatografia numa fase quiral (Chiralpak AD; eluente:
acetonitrilo/isopropanol (120/5) + 0,1% de dietilamina). O rendimento do enantiómero 1 de N-(6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)acetamida foi 1,89 g, o rendimento do enantiómero 2 de N-(6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)acetamida foi 1,53 g.
Enantiómero 1 HPLC: RT = 6,40 min (método a).
Enantiómero 2 HPLC: RT = 8,16 min (método a). e) 6,7-Di-hidro-5H-[1]pirindin-6-ilamina (enantiómero 1 e enantiómero 2)
Os enantiómeros separados de N-(6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)acetamida foram hidrolisados por aquecimento com 20 mL de HC1 6 N, num vaso selado até 150 °C durante 4 h. A evaporação, tratamento com um excesso de uma solução de NaOH 1 N, extracção com acetato de etilo e secagem e evaporação dos extractos produziu as duas 6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-ilaminas enant ioméricas com um rendimento de 0,7 g e 0,8 g, respectivamente. 52
Enantiómero 1 MS: m/e = 135 (M+H)+. HPLC: RT = 0,13 (método c).
Enantiómero 2 MS: m/e = 135 (M+H)+. HPLC: RT = 0,13 (método c). f) N-(6,7-Di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)-2,4-dimetil- benzamida (enantiómero 1) O composto do título foi preparado a partir da di-hidro-5H-[ 1]pirindin-6-ilamina quiral do passo e) de acordo com o método geral A de acilação. MS: m/e = 267 (M+H)+. HPLC: RT = 1,12 min (método c).
Exemplo 2 N-(6,7-Di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)-2,4-dimetilbenzamida (enantiómero 2)
O composto do título foi preparado a partir da 6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-ilamina quiral do Exemplo 1, passo e), de acordo com o método geral A de acilação. MS: m/e = 267 (M+H)+. HPLC: RT = 1,12 min (método c). 53
Exemplo 3 N-(6,7-Di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)-4-fluorobenzamida (enantiómero 1)
0 composto do título foi preparado de acordo com o método geral A de acilação, começando a partir de 6,7-di-hidro-5H-[ 1]pirindin-6-ilamina racémica que foi preparada a partir de N-(6,7—di-hidro-5H-[1]pirindin-6 —il)acetamida racémica do
Exemplo 1, passo d), por hidrólise analogamente como descrito no Exemplo 1, passo e) e separação da N-(6,7-di-hidro-5H- [1]pirindin-6-il)-4-fluorobenzamida racémica por cromatografia preparativa numa fase quiral (Chiralpak AD; eluente: heptano/isopropanol (10/1). MS: m/e = 257 (M+H)+. HPLC: RT = 15,66 min (método d).
Exemplo 4 N-(6,7-Di-hidro-5H-[l]pirindin-6-il)-4-fluorobenzamida (enantiómero 2)
O composto do título foi preparado como descrito no Exemplo 3 por separação de N-(6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)-4-fluorobenzamida. 54 MS: m/e = 257 (M+H)+. HPLC: RT = 14,96 min (método d)
Exemplo 5 N-(6,7-Di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)-2,6-dimetilnicoti-namida (enantiómero 1)
0 composto do título foi preparado a partir da 6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-ilamina quiral do Exemplo 1, passo e), de acordo com o método geral A de acilação. MS: m/e = 268 (M+H)+. HPLC: RT = 0,15 min (método c).
Exemplo 6 N-(6,7-Di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)-6-metoxinicotinamida (enantiómero 1)
O composto do título foi preparado a partir da 6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-ilamina quiral do Exemplo 1, passo e), de acordo com o método geral A de acilação. MS: m/e = 270 (M+H)+. HPLC: RT = 0,43 min (método c). 55
Exemplo 7 (6,7-Di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)amida do ácido 2-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico (enantiómero 1)
H
0 composto do título foi preparado a partir da 6 , 7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-ilamina quiral do Exemplo 1, passo e) , de acordo com o método geral A de acilação. MS: m/e = 293 (M+H)+. HPLC: RT = 0,17 min (método c).
Exemplo 8 N-(6,7-Di-hidro-5H-[l]pirindin-6-il)-6-metoximatilnicoti-namida (enantiómero 1)
O composto do título foi preparado a partir da 6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-ilamina quiral do Exemplo 1, passo e), de acordo com o método geral B de acilação. MS: m/e = 284 (M+H)+. HPLC: RT = 1,77 min (método b). 56
Exemplo 9 (6,7-Di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)amida do ácido 2,2-difluorobenzo[1,3]dioxole-5-carboxilico (enantiómero 1), sal do ácido trifluoroacético
0 composto do título foi preparado a partir da 6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-ilamina quiral do Exemplo 1, passo e), de acordo com o método geral B de acilação. MS: m/e = 319 (M+H)+. HPLC: RT = 1,60 min (método c).
Exemplo 10 4-Cloro-N-(6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-il)benzamida (enantiómero 1), sal do ácido trifluoroacético
O composto do titulo foi preparado a partir da 6,7-di-hidro-5H-[1]pirindin-6-ilamina quiral do Exemplo 1, passo e), de acordo com o método geral A de acilação. MS: m/e = 273 (M+H)+. DC: Rf = 0,29 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol (95/5)). 57
Exemplo 11 2,4-Dimetil-N-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]-piridin-8-il)benzamida
a) 9-Benzilideno-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]- piridina 0 composto do título foi preparado a partir de 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina analogamente como descrito no Exemplo 1, passo a). 0 material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando cloreto de metileno como eluente. MS: m/e = 236 (M+H)+. DC: Rf = 0,47 (sílica gel, n-heptano/acetato de etilo (3/2)). b) 5,6,7,8-Tetra-hidrociclo-hepta[b]piridin-9-ona 0 composto do título foi preparado a partir do composto do passo a) analogamente como descrito no Exemplo 1, passo b) . 0 material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando cloreto de metileno/metanol (98/2) como eluente. MS: m/e = 162 (M+H)+. DC: Rf = 0,72 (silica gel, cloreto de metileno/metanol (98/2)). 58 c) 8-Oxima de 6,7-di-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridina-8,9-diona
Foram dissolvidos 6,7 g (41,6 mmol) do composto do passo b) em 300 mL de éter dietilico e tratados com 10 mL de uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em éter dietilico. À mistura resultante foram adicionados 5,38 g (45,8 mmol) de nitrito de isoamilo em 500 mL de tetra-hidrofurano e, uma vez mais, 10 mL de uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em éter dietilico. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 h, arrefecida num banho de gelo e produto precipitado isolado por sucção. Rendimento 7,9 g (100%). MS: m/e = 191 (M+H)+. Rf = 0,20 (silica gel, cloreto de metileno/metanol (98/2)). d) 6,7,8,9-Tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]piridin-8-ilamina 0 composto do titulo foi preparado a partir do composto do passo c) analogamente como descrito no Exemplo 1, passos d) e e) . 0 material em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel utilizando cloreto de metileno/metanol (98/2) como eluente. MS: m/e = 163 (M+H)+. Rf = 0,09 (sílica gel, cloreto de metileno/metanol (7/3)). e) 2,4-Dimetil-N-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[b]— piridin-8-il)benzamida O composto do título foi preparado a partir do composto do passo d) de acordo com o método geral A de acilação. MS: m/e = 295 (M+H)+. HPLC: RT = 3,68 min (método b). 59
Exemplo 12 (5, 6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)amida do ácido 3-amino-5-metilpirazina-2-carboxílico h2n
a) Cloridrato de 5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-ilamina
Foram dissolvidos 2,289 g (13,61 mmol) de ácido 5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-5-carboxílico (US-A-5753662) em 25 mL de acetonitrilo, foram adicionados 4,120 g (14,97 mmol) de azida de difenilfosforilo e 1,515 g (14,97 mmol) de trietilamina e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. Depois foram adicionados 11,51 mL (168,4 mmol) de álcool alilico e a mistura de reacção foi aquecida a 50 °C, de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo ressuspenso em acetato de etilo e extraído com uma solução de hidrogencarbonato de sódio a 10%. A fase
orgânica foi separada, seca e evaporada até à secura. 0 resíduo foi ressuspenso em 200 mL de cloreto de metileno e adicionado a uma mistura de 2,60 mL (16,32 mmol) de trietilsilano, 320 pL (2,312 mmol) de trietilamina e 153 mg de acetato do paládio. Após agitar à temperatura ambiente durante 3 h, o solvente foi evaporado, o resíduo ressuspenso em acetato de etilo e extraído com uma solução de hidrogencarbonato de sódio a 10%. A fase orgânica foi separada e extraída com ácido clorídrico diluído. As fases combinadas de ácido clorídrico foram liofilizadas para 60 produzir 1,44 g do composto do título que foi utilizado no passo de acilação sem purificação adicional. b) (5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)amida do ácido 3-amino-5-metilpirazina-2-carboxílico 0 composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-ilamina do passo a) de acordo com o método geral C de acilação. MS: m/e = 275 (M+H)+. HPLC: RT = 3,62 min (método e).
Os seguintes exemplos 13 a 31 foram preparados a partir de cloridrato de 5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-ilamina do Exemplo 12, passo a), de acordo com o método geral C de acilação.
Exemplo 13 N-(5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-2,6-dimetilni-cotinamida, sal do ácido trifluoroacético
MS: m/e = 273 (M+H)+. HPLC: RT = 1,80 min (método E). 61
Exemplo 14 N-(5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il) tinamida -6-met oxinico-
MS: m/e = 275 (M+H)+. HPLC: RT = 3,30 min (método e).
Exemplo 15 do ácido ácido (5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)amida 2-metil-3H-benzimidazole-5-carboxílico, sal do trifluoroacético
62
Exemplo 16 do ácido (5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)amida 5-metil-l-fenil-lH-pirazole-4-carboxílico
MS: m/e = 324 (M+H)+. HPLC: RT = 3,67 min (método e).
Exemplo 17 do ácido (5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)amida 1-fenil-5-trifluorometil-lH-pirazole-4-carboxílico
MS: m/e = 378 (M+H)+. HPLC: RT = 4,02 min (método e). 63
Exemplo 18 (5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)amida do ác 2,5-dimetil-l-piridin-4-ilmetil-lH-pirrole-3-carboxílico, sal ácido trifluoroacético ido do
MS: m/e = 352 (M+H)+. HPLC: RT = 2,37 min (método e).
Exemplo 19 ido (5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)amida do ác 2, 4-dimetiltiazole-5-carboxilico
MS: m/e = 279 (M+H)+. HPLC: RT = 3,12 min (método e). 64
Exemplo 20 do ácido (5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)amida 1,3-dimetil-lH-pirazole-4-carboxílico
ch3 MS: m/e = 262 (M+H)+. HPLC: RT = 2,79 min (método e).
Exemplo 21 2-Amino-N-(5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5 il)nicotinamida, sal do ácido trifluoroacético
l-LN
x CF3COOH MS: m/e = 260 (M+H)+. HPLC: RT = 1,85 min (método e). 65
Exemplo 22 N-(5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-6-metilnicoti-namida, sal do ácido trifluoroacético
MS: m/e = 259 (M+H)+. HPLC: RT = 2,17 min (método e).
Exemplo 23 2-Cloro-N-(5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-6-metilnicotinamida MS: m/e
ch3 = 293 (M+H) . HPLC: RT = 3,20 min (método e).
Exemplo 24 N-(5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-6 -metoximatilnicotinamida, sal do ácido trifluoroacético
MS: m/e = 289 (M+H)+. HPLC: RT = 2,84 min (método e). Exemplo 25 do ácido (5,6-Di-hidro-4h-ciclopenta[b]tiofen-5-il)amida 3-aminopiraz ina-2-carboxílico
MS: m/e = 261 (M+H)+. HPLC: RT = 3,42 min (método e). 67
Exemplo 26 2,3-Dicloro-N-(5,6-di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)benzamida
H Cl Cl MS: m/e = 312 (M+H)+. HPLC: RT = 3,90 min (método e)
Exemplo 27 N-(5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-2,4-dimetil-benzamida
ch3 MS: m/e = 272 (M+H)+. HPLC: RT = 3,87 min (método e). 68
Exemplo 28 N-(5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-2,4-difluoro-benzamida
MS: m/e = 280 (M+H)+. HPLC: RT = 3,79 min (método e).
Exemplo 29 N-(5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-3-metil-sulfonilaminobenzamida
MS: m/e = 337 (M+H)+. HPLC: RT = 3,12 min (método e). 69
Exemplo 30 N-(5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-6-(morfolin-4-il)nicotinamida, sal do ácido trifluoroacético
x CFgCOOH MS: m/e = 330 (M+H)+. HPLC: RT = 2,73 min (método e).
Exemplo 31 N-(5,6-Di-hidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-il)-3-(morfolin-4-il)benzamida
O MS: m/e = 329 (M+H)+. HPLC: RT = 3,43 min (método e).
Determinação da activação da transcrição da eNOS A activação da transcrição da eNOS foi determinada como descrita em detalhe em Li et al., "Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human 70 endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630.
Resumidamente, um longo fragmento de 3,5 kB a 5' do codão de iniciação do gene da eNOS foi clonado, sequenciado e clonado em plasmideos de expressão da luciferase de pirilampo para monitorizar a activação do promotor da eNOS através da actividade do gene repórter. Uma linha celular endotelial humana transfectada de forma estável e que expressa esta construção de promotor-repórter foi utilizada para testar o composto. As células foram incubadas durante 18 h com compostos.
Todos os compostos foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) estéril. Foi permitida uma concentração final de 0,5% de DMSO em meio completo. A indução da expressão do gene repórter nestas células foi medida utilizando um sistema padrão de ensaio da luciferase (Promega, N° de Cat. E150) de acordo com as instruções do fabricante. A indução da luciferase em células incubadas com composto foi comparada àquelas incubadas apenas com solvente. A razão de ambas as actividades (razão de indução de transcrição, TIR) foi representada graficamente em função da concentração do composto. Tipicamente, os valores de TIR começaram a concentrações baixas a uma razão de 1, indicando nenhum efeito do composto e estendendo-se até um valor de TIR máximo TIR (max) que indica o aumento da transcrição da eNOS. Os valores de EC50 das razões de indução de transcrição em função da concentração do composto foram determinados graficamente. 0 efeito dos compostos na transcrição da eNOS foi confirmado num segundo ensaio baseado na detecção da proteína da eNOS. Foram isoladas e cultivadas células endoteliais primárias da veia do cordão umbilical humano (HUVEC) de acordo com processos padrão. As células confluentes foram incubadas com 71 compostos durante 18 h e o efeito na expressão da proteína da eNOS foi determinada através de um processo quantitativo de transferência de Western. Após incubação com composto, as HUVEC foram lisadas em tampão de lise gelado contendo 10 mM de Tris-HCl, pH 8,0, 1% de SDS e inibidores de proteases. O lisado foi submetido a uma electroforese em gel de poliacrilamida desnaturante padrão e transferido para membranas de nitrocelulose. Utilizando um anticorpo monoclonal primário específico (Transduction Laboratories, RU) e anticorpo secundário marcado com fosfatase alcalina (Jackson Labs), uma banda de proteína específica da eNOS foi visualizada e quantificada com base num método de detecção de quimiofluorescência.
Os resultados sao mostrados na Tabela abaixo.
Composto do exemplo N° Ec5o (μΜ) 1 0,079 2 1,1 3 14 4 3,4 5 3,3 6 12 7 23 8 30 9 0,93 10 0,80 11 0,064 12 11 13 0,62 14 2,4 72 (continuação)
Composto do exemplo N° Ec5o (μΜ) 15 3,1 16 0,20 17 0,35 18 3,3 19 20 20 9,8 21 4,8 22 1,6 23 0,80 24 125 25 18 26 1,5 27 <0,1 28 0,76 29 2,3 30 11 31 3,3 0 efeito dos compostos da invenção pode também ser investigado nos seguintes modelos animais (as experiências em animais são realizadas de acordo com a lei Alemã de protecção animal e com as directivas para a utilização de animais experimentais como apresentadas pelo Guide and Use of Laboratory Animais of the US National Institutes of Health). 73
Animais e Tratamento (Experiências A-C) São utilizados murganhos deficientes em ApoE e eNOS (fundo C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) . Todos os animais têm 10 a 12 semanas de idade e pesam 22 a 28 g. Três dias antes da cirurgia, os murganhos são divididos em 4 grupos (controlo de apoE, n = 10 a 12; apoE com compostos de teste, n = 10 a 12; controlo de eNOS, n = 10 a 12; eNOS com compostos de teste, n = 10 a 12) e recebem ração padrão para roedores (contendo 4% de gordura e 0,001% de colesterol; daqui em diante designado como grupo placebo) ou uma ração padrão para roedores + composto de teste (10 ou 30 mg/kg/d p.o.).
A. Efeito anti-hipertensivo em murganhos com ApoE silenciada A pressão sanguínea é determinada em murganhos conscientes utilizando um sistema computorizado de manga caudal (Visitech Systems, Apex, Nc) . Após tratamento de murganhos deficientes em ApoE e murganhos deficientes em eNOS com os compostos de teste, a pressão sanguínea é comparada aos resultados obtidos com um tratamento de placebo. B. Inibição da formação de neoíntima e aterogénese (manga arterial femoral)
Após um tratamento de 3 dias de murganhos deficientes em ApoE com o respectivo composto, (10 mg/kg/d integrado na ração), os animais são anestesiados com uma injecção intraperitoneal de pentobarbital (60 mg/kg), seguida por uma injecção intramuscular de xilazina (2 mg/kg) e é colocada uma manga em torno da artéria 74 femoral como descrito em Moroi et al. (J. Clin. Invest. 101 (1998) 1225). Resumidamente, a artéria femoral esquerda é dissecada. Uma manga não oclusiva de 2,0 mm em polietileno de tubagem PE-50 (diâmetro interno de 0,56 mm, diâmetro externo de 0,965 mm, Becton Dickinson, Mountain View, CA) é colocada em torno da artéria e fixa com duas suturas 7-0. A artéria femoral direita é isolada dos tecidos circundantes mas não é colocada uma manga. O tratamento com o respectivo composto continua durante 14 dias após a cirurgia. Depois os animais são sacrificados. A aorta é retirada para determinação da expressão da eNOS vascular por transferência de Western quantitativa. Ambas as artérias femorais são recolhidas, fixas em formalina e impregnadas em parafina. São cortadas 20 secções transversais (10 μπι) a partir da porção que tinha a manga da artéria femoral esquerda e a partir do segmento correspondente da artéria direita. As secções são submetidas a coloração padrão de hematoxilina e eosina. As análises morfométricas são realizadas utilizando um programa computacional de análise de imagem (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB) . Para cada secção transversal, são determinadas, a área do lúmen, da neoíntima e do meio. Para este fim, a neointima é definida como a área entre o lúmen e a lâmina elástica interna e o meio é definido como a área entre a lâmina elástica interna e externa. A razão entre a área da neointima e a área do meio é expressa como a razão neoíntima/meio. Os resultados obtidos no grupo de composto são comparados àqueles obtidos no grupo de placebo. C. Prevenção da formação de placa aterosclerótica em tratamento crónico
Os murganhos 16 semanas com o deficientes em ApoE são tratados durante respectivo composto integrado na ração e 75 finalmente sacrificados. As aortas são removidas de cada murganho, fixas em formalina e impregnadas em parafina. A formação de placa é medida através da formação de lesões lipidicas nas aortas (desde o arco aórtico até ao diafragma) e é analisada por coloração com Oil Red 0. Para quantificar o efeito do respectivo composto na expressão da eNOS vascular, as artérias femorais são utilizadas nesta experiência. Os resultados obtidos no grupo de composto são comparados àqueles obtidos no grupo de placebo. D. Melhoria da função coronária em murganhos deficientes em ApoE doentes São utilizados nas experiências murganhos machos idosos C57BL/6J de tipo selvagem (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld) e murganhos deficientes em apoE (fundo C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) com 6 meses de idade e pesando 28 a 36 g. Os murganhos são divididos em 3 grupos (C57BL/6, n = 8; controlo de apoE, n = 8; apoE com o respectivo composto, n = 8) e recebem durante 8 semanas uma ração padrão para roedores (contendo 4% de gordura e 0,001% de colesterol) ou uma ração padrão para roedores + composto de teste (30 mg/kg/d p.o.). Os murganhos são anestesiados com pentobarbitona de sódio (100 mg/kg i.p.) e os corações são removidos rapidamente e colocados em tampão de perfusão gelado. A aorta é canulada e ligada a um dispositivo de perfusão (Hugo Sachs Electronics, Freiburg, Alemanha) que é imediatamente iniciado a uma pressão de perfusão constante de 60 mm Hg. Os corações são perfundidos de um modo retrógrado com tampão bicarbonato de Krebs modificado, equilibrado com 95% de O2 e 5% de CO2 e mantido a 37,5 °C. Um tubo pequeno chanfrado (PE 50) é passado através de uma veia pulmonar no ventrículo esquerdo e empurrado através da 76 parede ventricular, escorado no ápex através de uma extremidade estriada, e ligado a um micromanómetro de ponta (Millar 1.4 French). 0 átrio esquerdo é canulado através da mesma veia pulmonar e o coração colocado em modo de trabalho com uma pressão de pré-carga constante de 10 mm Hg e uma pressão pós-carga de 60 mm Hg. O fluxo de saída da aorta e de entrada auricular são continuamente medidos utilizando sondas de fluxo ultra-sónicas (HSE/Transonic Systems Inc.). O fluxo coronário é calculado como a diferença entre o fluxo auricular e o fluxo aórtico. Todos os dados hemodinâmicos são digitalizados a uma taxa de amostragem de 1000 Hz e registados com um PC utilizando software especializado (HEM, Notocord).
Os corações são deixados a estabilizar durante 30 minutos. Todos os dados hemodinâmicos funcionais são medidos durante o estado estacionário e durante a carga de volume e de pressão. As curvas da função ventricular esquerda são construídas através da variação da pressão de pré-carga. Para a aquisição de curvas de pré-carga, a pós-carga é estabelecida a 60 mm Hg e a pré-carga ajustada em passos de 5 mm Hg ao longo de uma gama de 5 a 25 mm Hg. Os corações são deixados a estabilizar em condições de linha de base entre a carga de volume e de pressão.
Lisboa, 15 de Novembro de 2011 77

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula I 1 R R
    ,4 R em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma sua mistura em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que na fórmula I: o anel A, que compreende os dois átomos de carbono comuns ao anel A e ao anel cicloalcenilo na fórmula I, é um anel aromático de 5 membros ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto como heteroátomos de anel, ou um anel aromático de 5 membros contendo 1 heteroátomo de anel que é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre ou 2 heteroátomos de anel dos quais um é um átomo de azoto e o outro é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; R1 e R4 são, independentemente um do outro, seleccionados do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-Cio, alcenilo-C2-Cio e alcinilo-C2-Cio não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de F, OH, alcoxilo-Ci-C8, alquilmercapto-Ci-Cs, -CN, COOR5, CONR7R8, e fenilo e heteroarilo não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, em que os substituintes dos grupos fenilo e heteroarilo são seleccionados do grupo consistindo 1 de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3; fenilo e heteroarilo não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3; COR9; CONR10Rn; COOR12; CF3; halogéneo; -CN; NR13R14; OR15; S(0)mR16; S02NR17R18; e N02; mas não podem ser halogéneo, -CN ou N02, se R1 ou R4 estiver ligado a um átomo de azoto do anel; R2 e R3 são, independentemente um do outro, seleccionados do grupo consistindo de: H; halogéneo; -CN; alquilo-Ci-Cio não substituído e, pelo menos, monossubstituído, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de OH, fenilo e heteroarilo; OH; alcoxilo-Ci-Cio; fenoxilo; S(0)mR19; CF3; -CN; N02; alquilamino-Ci-Cio; di (alquil-Ci-Cio) amino; (alquil-Ci-Cô)-CONH-; fenil-CONH- e fenil-S02-0- não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, metilo e metoxilo; alquil-Ci-C6-S02-0-; (alquil-Ci-C6) -C0- não substituído e, pelo menos, monossubstituído, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de F, di(alquil-Ci-C3)amino, pirrolidinilo e piperidinilo; e fenil-CO-, cuja parte fenilo é não substituída ou, pelo menos, monossubstituída com substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo-Ci-C3, halogéneo e metoxilo; mas não podem ser halogéneo, -CN ou N02, se R2 ou R3 estiver ligado a um átomo de azoto do anel; em que, se A for um anel aromático de 6 membros, 2 ou 3 dos grupos R1, R2, R3 e R4 estão presentes e estão ligados aos átomos de carbono no anel A que não são partilhados com o anel cicloalcenilo e, se A for um anel aromático de 5 2 membros, 1, 2 ou 3 dos grupos R1, R2, R3 e R4 estão presentes e estão ligados aos átomos de carbono no anel A que não são partilhados com o anel cicloalcenilo e, no caso de um anel pirrole, pirazole ou imidazole, a 1 átomo de azoto do anel; R5 é um grupo Ar ou um grupo HeteroAr, ambos os quais, são não substituídos ou contêm um ou mais substituintes idênticos ou diferentes seleccionados do grupo consistindo de: halogéneo; -CN; NH2; alquilo-Ci-Cio, alcenilo-C2-Cio, alcinilo-C2-Cio, alcoxilo-Ci-Cio, alquilamino-Ci-Cio e di (alquil-Ci-Cio) amino não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de F, OH, alcoxilo-Ci-Cs, ariloxilo, alquilmercapto-Ci-Cg, NH2, alquilamino-Ci-Cs e di (alquil-Ci-Cs) amino; alcanodiilo-Cs-Cs; fenilo; heteroarilo; alquilo-Ci-C4 substituído com arilo ou substituído com heteroarilo; CF3; N02; OH; fenoxilo; benziloxilo; (alquil-Ci-Cio)-C00-; S(0)mR2°; SH; fenilamino; benzilamino; (alquil-Ci-Cio)-C0NH-; (alquil-Ci-Cio)- CO-N(alquil-Ci-C4)-; fenil-CONH-; fenil-CO-N(alquil-Ci-C4) -; heteroaril-CONH-; heteroaril-CO-N(alquil-Ci-C4) -; (alquil-Ci-Cio)-C0-; fenil-CO-; heteroaril-CO-; CF3-CO-; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COOR21; C0NR22R23 ; C (NH)-C (NH)-NH2; S02NR24R25; R26S02NH-; R27S02N ( alquil-Ci-C6) -; e um resíduo de um heterociclo de 5 membros a 7 membros, monocíclico alifático, saturado ou, pelo menos, monossaturado, contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S, cujo heterociclo pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, OH, oxo e CF3, em que o referido heterociclo pode ser opcionalmente condensado ao referido grupo Ar ou ao referido grupo 3 HeteroAr; em que todos os grupos arilo, heteroarilo, fenilo, contendo arilo, contendo heteroarilo e contendo fenilo, que estão opcionalmente presentes nos referidos substituintes dos referidos grupos Ar ou dos referidos grupos HeteroAr, podem ser substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, OH, alcoxilo-Ci-C3 e CF3; R6 é seleccionado do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-Cio o qual pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de F, alcoxilo-Ci-C8 e di (alquil-Ci-Cg) amino; aril-(alquil-Ci-C4) -e heteroaril-(alquil-Ci-C4)-, ambos os quais, podem ser substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo-Ci-C4, alcoxilo-Ci-C4 e di(alquil-Ci-C6) amino; R7 é seleccionado do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-Cio o qual pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de F, alcoxilo-Ci-Cs, di(alquil-Ci-Cs) amino e fenilo; fenilo; indanilo; e heteroarilo; em que cada dos grupos aromáticos pode ser não substituído ou conter um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3; R8 é H ou alquilo-Ci-Cio; R9 é seleccionado do grupo consistindo de: alquilo-Ci-Cio o qual pode ser substituído com um ou mais substituintes do grupo consistindo de F, alcoxilo-Ci-C4 e di (alquil-Ci-C3) amino; e fenilo e heteroarilo não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos 4 substituintes são seleccionados do grupo consistindo de alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, halogéneo, -CN e CF3; 1 Ω 7 7 R , independentemente de R , é definido como R ; R11, independentemente de R8, é definido como R8; R12, independentemente de R6, é definido como R6; R13 é seleccionado do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-C6; fenilo, benzilo, heteroarilo, (alquil-Ci-Ce)-C0-, fenil-CO- e heteroaril-CO- não substituídos e substituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3, em que um ou mais destes substituintes podem estar presentes; R14, independentemente de R13, é definido como R13; R15 é seleccionado do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-Cio; (alcoxi-Ci-C3)-alquil-Ci-C3- e benzilo, fenilo e heteroarilo substituídos e não substituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3, em que um ou mais destes substituintes podem estar presentes; R16 é seleccionado do grupo consistindo de: alquilo-Ci-Cio o qual pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de F, OH, alcoxilo-Ci-Cs, ariloxilo, alquilmercapto-Ci-Cs, alquilamino-Ci-C8 e di (alquil-Ci-Cs) amino; CF3; e fenilo e heteroarilo substituídos e não substituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de 5 halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3, em que um ou mais destes substituintes podem estar presentes; R17, independentemente de R7, é definido como R7; R18, independentemente de R8, é definido como R8; R19, independentemente de R16, é definido como R16; R20, independentemente de R16, é definido como R16; R21, independentemente de R6, é definido como R6; R22, independentemente de R7, é definido como R7; R23, independentemente de R , e definido como R8; R24, independentemente de R7, é definido como R7; R25, independentemente de R8, é definido como R8; R26, independentemente de R16, é definido como R16; R27, independentemente de R16, é definido como R16; heteroarilo é um resíduo heterociclo, monocíclico ou bicíclico, aromático de 5 membros a 10 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S; o grupo HeteroAr é um resíduo heterociclo, monocíclico ou bicíclico, aromático de 5 membros a 10 membros contendo um 6 ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S; arilo é fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo; o grupo Ar é fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo; m é 0, 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3; com a condição de compostos das fórmulas
    5 R / 50/· /· estarem excluídos, em que R e seleccionado de hidrogénio, alquilo-Ci-C6 não substituído, alcoxilo-Ci-C6, alquiltÍ0-C1-C6 não substituído, halogéneo, -CN, CF3, OH, amino, alquilamino-Ci-C6 e di ( alquil-Ci-C6) amino ; e compostos das fórmulas
    7 estarem excluídos, em que R51, R52, R53 e R54 são seleccionados de hidrogénio, alquilo-Ci-C6 não substituído ou substituído com hidroxilo, halogéneo, amino, alquilamino-Ci-C6 e di(alquil-Ci-C6)amino, e R55 é fenilo, tienilo, furilo, pirrolilo ou oxazolilo não substituídos ou substituídos; e o composto N-(2-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-4-hidroxi-quinazolin-6-il)-3,4-diclorobenzamida estar excluído. Composto da fórmula I como definido na reivindicação 1, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma sua mistura em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que na fórmula I o anel A é um anel aromático de 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto como heteroátomos de anel. Composto da fórmula I como definido na reivindicação 1, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma sua mistura em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que na fórmula I o anel A é um anel aromático de 5 membros contendo um átomo de enxofre como heteroátomo de anel ou um átomo de enxofre e um átomo de azoto como heteroátomos de anel. Composto da fórmula I como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 3, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma sua mistura em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que na fórmula I o número n é 1. Composto da fórmula I como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 3, em qualquer das suas formas 8 estereoisoméricas ou uma sua mistura em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que na fórmula I o número n é 3.
  2. 6. Composto da fórmula I como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 5, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma sua mistura em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que na fórmula I os resíduos R1 e R4 são, independentemente um do outro, seleccionados do grupo consistindo de H, alquilo-Ci-C4 e halogéneo e os resíduos R2 e R3 são, independentemente um do outro, seleccionado do grupo consistindo de H, alquilo-Ci-C4 e halogéneo.
  3. 7. Composto da fórmula I como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 6, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma sua mistura em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a utilização como produto farmacêutico.
  4. 8. Preparação farmacêutica, compreendendo uma dose eficaz de, pelo menos, um composto da fórmula I como definido em uma ou mais das reivindicações 1 a 6, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma sua mistura em qualquer razão, e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  5. 9. Utilização de um composto da fórmula I, 9
    em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma sua mistura em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que na fórmula I: o anel A, que compreende os dois átomos de carbono comuns ao anel A e ao anel cicloalcenilo na fórmula I, é um anel aromático de 5 membros ou 6 membros contendo 1 ou 2 átomos de azoto como heteroátomos de anel, ou um anel aromático de 5 membros contendo 1 heteroátomo de anel que é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre ou 2 heteroátomos de anel dos quais um é um átomo de azoto e o outro é um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; R1 e R4 são, independentemente um do outro, seleccionados do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-Cio, alcenilo-C2-Ci0 e alcinilo-C2-Cio não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de F, OH, alcoxilo-Ci-Cs, alquilmercapto-Ci-C8, 1 o > COOR6, CONR7R8, e fenilo e heteroarilo não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, em que os substituintes dos grupos fenilo e heteroarilo são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3; fenilo e heteroarilo não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3; COR9; CONR10Rn; COOR12; CF3; halogéneo; 10 -CN; NR13R14; OR15; S(0)mR16; S02NR17R18; e NO2; mas não podem ser halogéneo, -CN ou N02, se R1 ou R4 estiver ligado a um átomo de azoto do anel; R e R sao, mdependentemente um do outro, seleccionados do grupo consistindo de: H; halogéneo; -CN; alquilo-Ci-Cio não substituído e, pelo menos, monossubstituido, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de OH, fenilo e heteroarilo; OH; alcoxilo-Ci-Cio; fenoxilo; S(0)mR19; CF3; -CN; N02; alquilamino-Ci-Cio ,* di (alquil-Ci-Cio) amino; (alquil-Ci-Cô)-CONH-; fenil-CONH- e fenil-S02~0- não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, metilo e metoxilo; alquil-Ci-C6-S02-0-; (alquil-Ci-Cõ)-C0- não substituído e, pelo menos, monossubstituido, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de F, di (alquil-Ci-C3) amino, pirrolidinilo e piperidinilo; e fenil-CO-, cuja parte fenilo é não substituída ou, pelo menos, monossubstituída com substituintes seleccionados do grupo consistindo de alquilo-Ci-C3, halogéneo e metoxilo; mas nao podem ser halogeneo, -CN ou N02, se R ou R estiver ligado a um átomo de azoto do anel; em que, se A for um anel aromático de 6 membros, 2 ou 3 dos grupos R1, R2, R3 e R4 estão presentes e estão ligados aos átomos de carbono no anel A que não são partilhados com o anel cicloalcenilo e, se A for um anel aromático de 5 membros, 1, 2 ou 3 dos grupos R1, R2, R3 e R4 estão presentes e estão ligados aos átomos de carbono no anel A que não são partilhados com o anel cicloalcenilo e, no caso de um anel pirrole, pirazole ou imidazole, a 1 átomo de azoto do anel; 11 R5 é um grupo Ar ou um grupo HeteroAr, ambos os quais, são não substituídos ou contêm um ou mais substituintes idênticos ou diferentes seleccionados do grupo consistindo de: halogéneo; -CN; NH2; alquilo-Ci-Cio, alcenilo-C2-Ci0, alcinilo-C2-Cio, alcoxilo-Ci-Cio, alquilamino-Ci-Cio e di (alquil-Ci-Cio) amino não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de F, OH, alcoxilo-Ci-Cs, ariloxilo, alquilmercapto-Ci-Cs, NH2, alquilamino-Ci-Cs e di(alquil-Ci-Cg) amino; alcanodiilo-C3-C5; fenilo; heteroarilo; alquilo-Ci-C4 substituído com arilo ou substituído com heteroarilo; CF3; N02; OH; fenoxilo; benziloxilo; (alquil-Ci-Cio) -C00-; S(0)mR20; SH; fenilamino; benzilamino; (alquil-Ci-Cio) -CONH-; (alquil-Ci-Cio) - CO-N (alquil-Ci-C4)-; fenil-CONH-; fenil-CO-N (alquil-Ci-C4)-; heteroaril-CONH-; heteroaril-CO-N(alquil-Ci-C4) -; (alquil-Ci-Cio)-C0-; fenil-CO-; heteroaril-CO-; CF3-CO-; -0CH20-; -0CF20-; -0CH2CH20-; -CH2CH20-; COOR21; CONR22R23; C (NH)-C (NH)-NH2; S02NR24R25; R26S02NH-; R27S02N ( alquil-Ci-C6) -; e um resíduo de um heterociclo de 5 membros a 7 membros, monocíclico alifático, saturado ou, pelo menos, monossaturado , contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S, cujo heterociclo pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3, OH, oxo e CF3, em que o referido heterociclo pode ser opcionalmente condensado ao referido grupo Ar ou ao referido grupo HeteroAr; em que todos os grupos arilo, heteroarilo, fenilo, contendo arilo, contendo heteroarilo e contendo fenilo, que estão opcionalmente presentes nos referidos substituintes dos referidos grupos Ar ou dos referidos grupos HeteroAr, podem ser substituídos com um ou mais 12 consistindo de substituintes seleccionados do grupo halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, OH, alcoxilo-Ci-C3 e CF3; R6 é seleccionado do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-Cio que pode ser substituido com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de F, alcoxilo-Ci-Cs e di (alquil-Ci-Cs) amino; aril-(alquil-Ci-C4) -e heteroaril-(alquil-Ci-C4)ambos os quais, podem ser substituídos com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, alquilo-Ci-C4, alcoxilo-Ci-C4 e di (alquil-Ci-Ce) amino; R7 é seleccionado do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-Cio que pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de F, alcoxilo-Ci-C8, di(alquil-Ci-Cs) amino e fenilo; fenilo; indanilo; e heteroarilo; em que cada dos grupos aromáticos pode ser não substituído ou conter um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3; R8 é H ou alquilo-Ci-Cio; R9 é seleccionado do grupo consistindo de: alquilo-Ci-Cio que pode ser substituído com um ou mais substituintes do grupo consistindo de F, alcoxilo-Ci-C4 e di (alquil-Ci-C3) amino; e fenilo e heteroarilo não substituídos e, pelo menos, monossubstituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de alquilo-C4-C3, alcoxilo-Ci-C3, halogéneo, -CN e CF3; R10, independentemente de R7, é definido como R7; 13 R11, independentemente de R8, é definido como R8; R12, independentemente de R6, é definido como R6; R13 é seleccionado do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-C6; fenilo, benzilo, heteroarilo, (alquil-Cl-C6)-C0-, fenil-CO- e heteroaril-CO- não substituídos e substituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3, em que um ou mais destes substituintes podem estar presentes; R14, independentemente de R13, é definido como R13; R15 é seleccionado do grupo consistindo de: H; alquilo-Ci-Cio; (alcoxi-Ci-C3)-alquil-Ci-C3- e benzilo, fenilo e heteroarilo substituídos e não substituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci~C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3, em que um ou mais destes substituintes podem estar presentes; R16 é seleccionado do grupo consistindo de: alquilo-Ci-Cio que pode ser substituído com um ou mais substituintes seleccionados do grupo consistindo de F, OH, alcoxilo-Ci-Cs, ariloxilo, alquilmercapto-Ci-Cs/· alquilamino-Ci-C8 e di (alquil-Ci-Cs) amino; CF3; e fenilo e heteroarilo substituídos e não substituídos, cujos substituintes são seleccionados do grupo consistindo de halogéneo, -CN, alquilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C3 e CF3, em que um ou mais destes substituintes podem estar presentes; R17, independentemente de R7, é definido como R7; 14 R18, independentemente de R8, é definido como R8; R19, independentemente de R16, é definido como R16 R20, independentemente de R16, é definido como R16 R21, independentemente de R6, é definido como R6; R22, independentemente de R7, é definido como R7; R23, independentemente de R8, é definido como R8; R24, independentemente de R7, é definido como R7; R25, independentemente de R8, é definido como R8; R26, independentemente de R16, é definido como R16 R27, independentemente de R16, é definido como R16 heteroarilo é um resíduo heterociclo, monocíclico ou bicíclico, aromático de 5 membros a 10 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, 0 e S; o grupo HeteroAr é um residuo heterociclo, monocíclico ou bicíclico, aromático de 5 membros a 10 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados do grupo consistindo de N, O e S; arilo é fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo; o grupo Ar é fenilo, naft-l-ilo ou naft-2-ilo; 15 m é Ο, 1 ou 2; n é 1, 2 ou 3; para o fabrico de um medicamento para a estimulação da expressão da NO sintase endotelial.
  6. 10. Utilização de um composto da fórmula I como definido na reivindicação 9, em qualquer das suas formas estereoisoméricas ou uma sua mistura em qualquer razão, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de doenças cardiovasculares, angina de peito estável ou instável, doença cardíaca coronária, angina de Prinzmetal, síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose, doença arterial oclusiva periférica, disfunção endotelial, aterosclerose, restenose, lesão endotelial após PTCA, hipertensão, hipertensão essencial, hipertensão pulmonar, hipertensão secundária, hipertensão renovascular, glomerulonefrite crónica, disfunção eréctil, arritmia ventricular, diabetes, complicações da diabetes, nefropatia, retinopatia, angiogénese, asma brônquica, insuficiência renal crónica, cirrose hepática, osteoporose, desempenho restrito da memória ou uma capacidade restrita para aprender, ou para diminuir o risco cardiovascular de mulheres pós-menopáusicas e de mulheres que tomam contraceptivos. Lisboa, 15 de Novembro de 2011 16
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