ES2304432T3 - 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenilaminas aciladas y su uso como productos farmaceuticos. - Google Patents
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Abstract
Una 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina acilada de acuerdo con la fór mula general (I) en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una de sus mezclas en cualquier proporción o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: (Ver fórmula) en la que R 1 y R 4 se seleccionan, independientemente uno de otro, del grupo formado por: H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10 no sustituidos y al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo formado por F, OH, alcoxi C1-C8, alquil (C1-C8)mercapto, CN, COOR 6 , CONR 7 R 8 y fenilo y heteroarilo no sustituidos y al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3; fenilo y heteroarilo no sustituidos y al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y CF3; R 9 CO; CONR 10 R 11 ; COOR 12 ; CF3; halógenos; pseudohalógenos; NR 13 R 14 ; OR 15 ; S(O)mR 16 ; SO2NR 17 R 18 ; y NO2; R 2 y R 3 se seleccionan, independientemente uno de otro, a partir del grupo formado por: H, halógenos, pseudohalógenos; alquilo C1-C10 no sustituido y al menos monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo formado por OH, fenilo y heteroarilo; OH, alcoxi C1-C10; fenoxi; S(O)mR 19 ; CF3; CN; NO2; alquil (C1-C10)amino; di-alquil (C1-C10)amino; alquil (C1-C6)-CONH-; fenil-CONH- y fenil-SO2-O- no sustituidos y al menos monosustituidos; cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, CH3 y metoxi; alquil (C1-C6) SO2-O-; alquil (C1-C6)CO no sustituido y al menos monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo formado por F, di-alquil (C1-C3)amino, pirrolidinilo y piperidinilo; y fenil-CO, cuya parte fenilo puede estar sustituida por uno o más sustituyentes del grupo formado por alquilo C1-C3, halógenos y metoxi.
Description
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil
aminas aciladas y su uso como productos farmacéuticos.
La presente invención se refiere a
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil
aminas aciladas de fórmula general (I) con las definiciones de
R^{1} a R^{5} y A a D dadas más adelante en el texto, en
cualquiera de sus formas estereoisómeras o mezclas de ellas en
cualquier proporción, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y
su uso como agentes farmacéuticos.
La NO-sintasa endotelial (eNOS,
NOS-III) pertenece a un grupo de tres isoenzimas que
producen óxido nítrico (NO) por oxidación de arginina. El NO
liberado endotelialmente es primordial en diversos mecanismos
cardiovasculares fundamentales. Tiene un efecto vasodilatador que
inhibe la agregación de plaquetas, la adhesión de leucocitos al
endotelio y la proliferación de células de músculo liso de la
íntima.
La NO-sintasa endotelial está
sujeta a regulación fisiológica y patofisiológica tanto a nivel
transcripcional como a nivel post-transcripcional.
La enzima una vez presente en el endotelio puede experimentar
activación dependiente de calcio e independiente de calcio a través
de la fosforilación de aminoácidos específicos, pero también por
interacciones directas con proteínas específicas. Los estimuladores
de esta liberación de NO, habitualmente transitoria, son arginina
extracelular, 17\beta-estrógeno y el estímulo
mecánico ejercido sobre la superficie luminal del endotelio por el
flujo sanguíneo (esfuerzo cortante). Adicionalmente, este último
conduce a regulación de eNOS a nivel transcripcional. Así, por
ejemplo, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994)
349-353) fueron capaces de obtener un incremento
acusado en ecNOS por medio de entrenamiento con esfuerzo y el
incremento en el esfuerzo cortante asociado con ello.
No está demostrado con plena certeza que la
regulación a nivel post-transcripcional tenga
interés in vivo. Así, por ejemplo, la administración de una
dosis elevada de arginina va seguida solamente por una mejora
transitoria en la vasorrelajación dependiente del endotelio en
pacientes con cardiopatía coronaria.
Por otro lado, la trascendencia de la regulación
por incremento de la proteína eNOS está científicamente aceptada.
De este modo, hay descubrimientos que indican que las propiedades
protectoras del inhibidor de
HMG-CoA-reductasa conocido como
simvastatina, pueden atribuirse, tanto a la disminución del nivel de
lípidos, como también parcialmente a un incremento en la expresión
de eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 95 (1998) 8880-8885). Adicionalmente, se conoce
que las mutaciones puntuales individuales en la región
5'-flanqueante del gen de eNOS ("promotor de
eNOS") y la reducción en la tasa de transcripción del gen de eNOS
vinculada con ella, está asociada con un incremento en el riesgo de
espasmos coronarios en la población japonesa (Nakayama et
al., Circulation 99 (1999) 2864-2870).
Por tanto, la hipótesis actual es que los
mecanismos transcripcionales y
post-transcripcionales de la regulación de eNOS se
ven seriamente alterados en gran cantidad de trastornos,
especialmente en los trastornos cardiovasculares. Incluso en etapas
muy tempranas de una amplia gama de trastornos cardiovasculares, es
posible que una disfunción de este tipo en el endotelio que reviste
los vasos sanguíneos conduzca a una deficiencia de NO bioactivo, lo
que se manifiesta como progreso del trastorno en forma de cambios
patofisiológicos y morfológicos mensurables. Así, las etapas
críticas en la aterogénesis precoz son aceleradas por una
disminución en la liberación de NO endotelial, como, por ejemplo,
la oxidación de lipoproteínas de baja densidad, el reclutamiento y
el depósito de monocitos en la íntima de los vasos, y la
proliferación de células de la íntima. Una consecuencia de
aterogéneis es la formación de placas en el interior de los vasos
sanguíneos, lo que puede conducir a su vez, a través de una
disminución en el esfuerzo cortante, a una disminución adicional en
la liberación de NO endotelial y un deterioro adicional de la
patología. Como el NO endotelial es también un vasodilatador, un
descenso de su nivel también conduce con frecuencia a hipertensión,
lo que puede causar daño en otros órganos, como factor de riesgo
independiente.
El objeto de una estrategia terapéutica para el
tratamiento de estos trastornos debe, en consecuencia, interrumpir
esta cadena de eventos mediante incremento de la expresión de NO
endotelial. Los experimentos de transferencia génica que conducen
in vitro a sobreexpresión de NO-sintasa en
vasos previamente dañados son en efecto capaces de contrarrestar
los procesos descritos y son pues evidencia del acierto de esta
estrategia (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000)
1329).
Algunos compuestos de bajo peso molecular que,
en cultivos celulares, pueden conducir a un efecto directo sobre la
transcripción y expresión de eNOS están descritos en la
bibliografía. Las estatinas, que ya han sido mencionadas, son, sin
embargo, las únicas sustancias para las que ha sido posible hasta la
fecha indicar dicho incremento en eNOS in vivo como efecto
secundario. En vista del espectro conocido de efectos secundarios
para esta clase de sustancias, no está claro, sin embargo, en qué
medida está presente este efecto en una dosis toxicológicamente no
problemática.
Liao et al. reivindican en las
Solicitudes Internacionales de Patente WO 99/47153 y WO 00/03746 el
uso de inhibidores de rhoGTPasa y agentes que influyen en la
organización del citoesqueleto de actina para incrementar el nivel
de eNOS en células endoteliales y para la terapia de diversos
trastornos tales como, por ejemplo, ataques de apoplejía o
hipertensión pulmonar, sin indicar, sin embargo, un modo específico
de conseguir esto.
Así, existe una fuerte demanda de compuestos que
eleven la expresión de eNOS en células endoteliales. El objeto de
la presente invención es proporcionar compuestos que presentan esta
capacidad.
El objeto se consigue mediante
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil
aminas aciladas de acuerdo con la fórmula general (I) en cualquiera
de sus formas estereoisómeras o mezclas de las mismas en cualquier
proporción o sus sales farmacéuticamente aceptables.
En la fórmula (I) anterior,
R^{1} y R^{4} se seleccionan,
independientemente uno de otro, del grupo formado por: H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} y alquinilo
C_{2}-C_{10} no sustituidos y al menos
monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, OH, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquil
(C_{1}-C_{8})mercapto, CN, COOR^{6},
CONR^{7}R^{8} y fenilo y heteroarilo no sustituidos y al menos
monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}; fenilo y heteroarilo no
sustituidos y al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}; R^{9}CO;
CONR^{10}R^{11}; COOR^{12}; CF_{3}; halógenos;
pseudohalógenos; NR^{13}R^{14}; OR^{15};
S(O)_{m}R^{16}; SO_{2}NR^{17}R^{18}; y
NO_{2};
R^{2} y R^{3} se seleccionan,
independientemente uno de otro, a partir del grupo formado por: H,
halógenos, pseudohalógenos; alquilo
C_{1}-C_{10} no sustituido y al menos
monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por OH, fenilo y heteroarilo; OH; alcoxi
C_{1}-C_{10}; fenoxi;
S(O)_{m}R^{19}; CF_{3}; CN; NO_{2}; alquil
(C_{1}-C_{10})amino;
di-alquil
(C_{1}-C_{10})-amino; alquil
(C_{1}-C_{6})-CONH-;
fenil-CONH- y
fenil-SO_{2}-O- no sustituidos y
al menos monosustituidos; cuyos sustituyentes se seleccionan del
grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, CH_{3} y metoxi;
alquil
(C_{1}-C_{6})SO_{2}-O-;
alquil (C_{1}-C_{6})CO no sustituido y
al menos monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del
grupo formado por F, di-alquil
(C_{1}-C_{3})amino, pirrolidinilo y
piperidinilo; y fenil-CO, cuya parte fenilo puede
estar sustituida con uno o más sustituyentes del grupo formado por
alquilo C_{1}-C_{3}, halógenos y metoxi;
A se selecciona del grupo formado por CH_{2},
CHOH y CH-alquilo
(C_{1}-C_{3});
B se selecciona del grupo formado por CH_{2}
y CH-alquilo (C_{1}-C_{3});
C, independientemente, tiene el mismo
significado que B;
D, independientemente, tiene el mismo
significado que B;
R^{5} es un grupo Ar o un grupo Hetar, ambos
de los cuales pueden ser no sustituidos o llevar uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos;
pseudohalógenos; NH_{2}; alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{10}, alquil
(C_{1}-C_{10})-amino,
di-alquil
(C_{1}-C_{10})amino no sustituidos y al
menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, OH, alcoxi C_{1}-C_{8}, ariloxi,
alquil (C_{1}-C_{8})-mercapto,
NH_{2}, alquil (C_{1}-C_{8})amino y
di-alquil
(C_{1}-C_{8})amino; alcanodiílo
C_{3}-C_{5}; fenilo; heteroarilo; alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con arilo o heteroarilo;
CF_{3}; NO_{2}; OH; fenoxi; bencil-oxi; alquil
(C_{1}-C_{10})COO;
S(O)_{m}R^{20}; SH; fenilamino; bencilamino;
alquil (C_{1}-C_{10})-CONH;
alquil
(C_{1}-C_{10})-CON-alquilo
(C_{1}-C_{4}); fenil-CONH-;
fenil-CON-alquilo
(C_{1}-C_{4});
heteroaril-CONH-;
heteroaril-CON-alquilo
(C_{1}-C_{4})-; alquil
(C_{1}-C_{10})-CO;
fenil-CO; heteroaril-CO;
CF_{3}-CO; -OCH_{2}O-; -OCF_{2}
O-; -OCH_{2}CH_{2}O-; -CH_{2}CH_{2}O-; COOR^{21}; CONR^{22}R^{23}; CNH(NH_{2}); SO_{2}NR^{24}R^{25}; R^{26}SO_{2}NH-; R^{27}SO_{2}N-alquilo (C_{1}-C_{6}); y heterociclos mononucleares, alifáticos, saturados y al menos monoinsaturados, de 5 a 7 miembros, que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S, heterociclos que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, OH, oxo y CF_{3}, donde dichos heterociclos pueden estar opcionalmente condensados con dicho grupo Ar o dicho grupo HetAr; donde todos los grupos arilo, heteroarilo, fenilo, que contienen arilo, que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están presentes opcionalmente en dichos sustituyentes de dicho grupo Ar o dicho grupo HetAr, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{3} y CF_{3};
O-; -OCH_{2}CH_{2}O-; -CH_{2}CH_{2}O-; COOR^{21}; CONR^{22}R^{23}; CNH(NH_{2}); SO_{2}NR^{24}R^{25}; R^{26}SO_{2}NH-; R^{27}SO_{2}N-alquilo (C_{1}-C_{6}); y heterociclos mononucleares, alifáticos, saturados y al menos monoinsaturados, de 5 a 7 miembros, que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S, heterociclos que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, OH, oxo y CF_{3}, donde dichos heterociclos pueden estar opcionalmente condensados con dicho grupo Ar o dicho grupo HetAr; donde todos los grupos arilo, heteroarilo, fenilo, que contienen arilo, que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están presentes opcionalmente en dichos sustituyentes de dicho grupo Ar o dicho grupo HetAr, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{3} y CF_{3};
R^{6} se selecciona del grupo formado por:
H; alquilo C_{1}-C_{10}, que
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo formado por F, alcoxi C_{1}-C_{8} y
di-alquil
(C_{1}-C_{8})amino;
aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) y
hetero-aril-alquilo
(C_{1}-C_{4}), que pueden estar sustituidos con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por
halógenos, alcoxi C_{1}-C_{4} y
di-alquil
(C_{1}-C_{6})amino;
R^{7} se selecciona del grupo formado por:
H; alquilo C_{1}-C_{10} que
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo formado por F, alcoxi C_{1}-C_{8},
di-alquil
(C_{1}-C_{8})amino y fenilo; fenilo;
indanilo; y heteroarilo; y donde cada uno de los grupos aromáticos
mencionado anteriormente puede ser no sustituido o llevar uno o más
sustituyentes del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3};
R^{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{10};
R^{9} se selecciona del grupo formado por:
alquilo C_{1}-C_{10} que puede ser no sustituido
o llevar uno o más sustituyentes del grupo formado por: F, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), di-alquil
(C_{1}-C_{3})amino; y fenilo y
heteroarilo no sustituidos y al menos monosustituidos, cuyos
sustituyentes se seleccionan del grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógenos, pseudohalógenos y
CF_{3};
R^{10}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{11}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{12}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{6};
R^{13} se selecciona del grupo formado por: H;
alquilo C_{1}-C_{6}; fenilo, bencilo,
heteroarilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-CO,
fenil-CO y heteroaril-CO no
sustituidos y sustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del
grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{14}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{13};
R^{15} se selecciona del grupo formado por: H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alcoxi
(C_{1}-C_{3})-alquilo
C_{1}-C_{3} y bencilo, fenilo y heteroarilo
sustituidos y no sustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan
del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{16} se selecciona del grupo formado por:
alquilo C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por F,
OH, alcoxi C_{1}-C_{8}, ariloxi, alquil
(C_{1}-C_{8})mercapto, alquil
(C_{1}-C_{8})amino y
di-alquil
(C_{1}-C_{8})amino; CF_{3} y fenilo y
heteroarilo sustituido y no sustituido, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{17}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{18}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{19}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{16};
R^{20}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{16};
R^{21}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{6};
R^{22}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{23}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{24}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{25}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{26}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{16};
R^{27}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{16};
heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico,
aromático de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O y S;
el grupo Hetar es es un heterociclo mono- o
bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S;
arilo es fenilo,
naft-1-ilo o
naft-2-ilo;
el grupo Ar es fenilo,
naft-1-ilo o
naft-2-ilo;
m es 0, 1 ó 2.
Si, en los compuestos de fórmula (I), pueden
estar presentes varias veces ciertos grupos o sustituyentes tales
como, por ejemplo, arilo, heteroarilo, alquilo, etc., todos ellos,
independientemente unos de otros, tienen los significados indicados
y, por tanto, en cada caso individual, pueden ser idénticos o
diferentes unos de otros. Un ejemplo es el grupo
di-alquil
(C_{1}-C_{10})amino en el que los
sustituyentes alquilo pueden ser iguales o diferentes.
Los restos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden
ser lineales o ramificados, acíclicos o cíclicos. Esto se aplica
también cuando forman parte de otros grupos, por ejemplo, en grupos
alcoxi, alcoxicarbonilo, o cuando están sustituidos.
Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo,
los n-isómeros de estos restos, isopropilo,
isobutilo, isopentilo, sec-butilo,
terc-butilo, neopentilo,
3,3-dimetilbutilo. El término alquilo también
incluye aquí expresamente restos cicloalquilo y restos
cicloalquilalquilo (alquilo sustituido con cicloalquilo) que
contienen al menos tres átomos de carbono. Ejemplos de tales restos
cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Todos los grupos
cicloalquilo pueden estar sustituidos con uno o más restos alquilo
(C_{1}-C_{4}) iguales o diferentes, en
particular metilo. Ejemplos de restos cicloalquilo sustituidos son
4-metilciclohexilo,
4-terc-butilciclohexilo o
2,3-dimetilciclopentilo. Además, salvo indicación en
contrario, el término alquilo también incluye aquí restos alquilo
no sustituidos así como restos alquilo que están sustituidos con uno
o más, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, restos iguales o
diferentes, por ejemplo grupos arilo. En restos alquilo sustituidos,
por ejemplo arilalquilo, hidroxialquilo tal como alquil
(C_{1}-C_{3})-OH o alcoxialquilo
tal como alquil
(C_{1}-C_{3})-O-alquilo
(C_{1}-C_{4}), los sustituyentes pueden estar
presentes en cualquier posición deseada.
Ejemplos de grupos alquenilo y alquinilo son el
resto vinilo, el resto 1-propenilo, el resto
2-propenilo (resto alilo), el resto
2-butenilo, el resto
2-metil-2-propenilo,
el resto
3-metil-2-butenilo,
el resto etinilo, el resto 2-propinilo (resto
propargilo), el resto 2-butinilo o el resto
3-butinilo. El término alquenilo también incluye
aquí expresamente restos cicloalquenilo y restos
cicloalquenilalquilo (alquilo sustituido con cicloalquenilo) que
contienen al menos tres átomos de carbono. Ejemplos de restos
cicloalquenilo son ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y
ciclooctenilo. Todos los grupos cicloalquenilo pueden estar
sustituidos con uno o más restos alquilo
(C_{1}-C_{4}) iguales o diferentes, en
particular metilo. Además, salvo indicación en contrario, el
término alquenilo y alquinilo también incluye restos alquenilo y
alquinilo no sustituidos así como restos alquenilo y alquinilo que
están sustituidos con uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres o
cuatro, restos iguales o diferentes, por ejemplo grupos arilo. En
los restos alquenilo y alquinilo sustituidos, por ejemplo
arilalquenilo, hidroxialquenilo tal como alquenil
(C_{2}-C_{3})-OH o
alcoxialquenilo tal como (alquil
C_{1}-C_{3})-O-(alquenilo
C_{2}-C_{4}), los sustituyentes pueden estar
presentes en cualquier posición deseada.
Ejemplos de alcanodiílo
C_{3}-C_{5} son grupos
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}CH_{2}-.
CH_{2}CH_{2}-.
Salvo indicación en contrario, los restos
fenilo, los restos naftilo e indanilo y los restos heterociclilo
(incluidos los restos heteroarilo) mencionados anteriormente pueden
estar no sustituidos o pueden llevar uno o más, por ejemplo, uno,
dos, tres o cuatro, de los sustituyentes indicados en la definición
anterior que pueden estar en cualquier posición deseada. Si en los
compuestos de fórmula (I) están presentes grupos nitro como
sustituyentes, en total sólo están presentes preferiblemente hasta
dos grupos nitro en la molécula. En los restos fenilo
monosustituidos, el sustituyente puede estar en posición 2, posición
3 o posición 4, en los restos fenilo disustituidos, los
sustituyentes pueden estar en posición 2,3, posición 2,4, posición
2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. En los restos
fenilo trisustituidos, los sustituyentes pueden estar en posición
2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,3,6, posición 2,4,5, posición
2,4,6 o posición 3,4,5. En los restos fenilo con cuatro
sustituyentes, éstos pueden estar en posición 2,3,4,5, posición
2,3,4,6 o posición 2,3,5,6. Tolilo (= metilfenilo) puede ser
2-tolilo, 3-tolilo o
4-tolilo. Naftilo puede ser
1-naftilo o 2-naftilo. En los
restos 1-naftilo monosustituidos, el sustituyente
puede estar en posición 2, posición 3, posición 4, posición 5,
posición 6, posición 7 o posición 8, en los restos
2-naftilo monosustituidos, los sustituyentes pueden
estar en posición 1, posición 3, posición 4, posición 5, posición 6,
posición 7 o posición 8. En radicales naftilo con mayor grado de
sustitución, por ejemplo radicales 1-naftilo o
2-naftilo que pueden llevar dos o tres
sustituyentes, los sustituyentes también pueden estar situados en
todas las posiciones posibles. Los restos indanilo incluyen
indan-1-ilo e
indan-2-ilo, que pueden estar no
sustituidos o llevar uno o más de los sustituyentes indicados. En
el caso de que los restos indanilo estén sustituidos, el o los
sustituyentes pueden estar en cualquiera de las posiciones
posibles.
Las definiciones anteriores, así como las
definiciones siguientes que se refieren a restos monovalentes, se
aplican igualmente a los restos divalentes fenileno, naftileno y
heteroarileno. Los restos divalentes pueden estar unidos a los
grupos adyacentes por cualquier átomo de carbono del anillo. En el
caso del resto fenileno, éstos pueden estar en posición 1,2
(ortofenileno), posición 1,3 (metafenileno) o posición 1,4
(parafenileno). En el caso de un resto naftileno, los enlaces
libres pueden estar en posición 1,2 (= 1,2-naftileno
o 1,2-naftalinodiílo) o en posición 1,3, posición
1,4, posición 1,5, posición 1,6, posición 1,7, posición 1,8,
posición 2,3, posición 2,6 o posición 2,7. En el caso de los
anillos aromáticos de 5 miembros, que contienen un heteroátomo tales
como, por ejemplo, tiofeno o furano, los dos enlaces libres pueden
estar en posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5 o posición 3,4.
Un resto divalente derivado de piridina puede ser 2,3-, 2,4-, 2,5-,
2,6-, 3,4- ó 3,5-piridinadiílo. En el caso de
restos divalentes asimétricos, la presente invención incluye todos
los isómeros de posición, es decir, en el caso de un resto
2,3-piridinadiílo, por ejemplo, incluye el compuesto
en el que un grupo adyacente está presente en posición 2 y el otro
grupo adyacente está presente en posición 3 así como el compuesto en
el que un grupo adyacente está presente en posición 3 y el otro
grupo adyacente está presente en posición 2.
Salvo indicación en contrario, los restos
heteroarilo, restos heteroarileno, restos heterociclilo y anillos
que están formados por dos grupos unidos a un nitrógeno, se derivan
preferiblemente de heterociclos que contienen uno, dos, tres o
cuatro heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes; más
preferiblemente se derivan de heterociclos que contienen uno, dos o
tres, en particular uno o dos, heteroátomos que pueden ser iguales o
diferentes. Salvo indicación en contrario, los heterociclos pueden
ser monocíclicos o policíclicos, por ejemplo monocíclicos,
bicíclicos o tricíclicos. Preferiblemente, son monocíclicos o
bicíclicos. Preferiblemente, los anillos son anillos de 5 miembros,
anillos de 6 miembros o anillos de 7 miembros. Ejemplos de sistemas
heterocíclicos, monocíclicos y bicíclicos de los que pueden
derivarse los restos que figuran en los compuestos de fórmula (I),
son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, pirazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
1,3-dioxol, 1,3-oxazol (= oxazol),
1,2-oxazol (= isoxazol), 1,3-tiazol
(= tiazol), 1,2-tiazol (= isotiazol), tetrazol,
piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirano, tiopirano,
1,4-dioxina, 1,2-oxazina,
1,3-oxazina, 1,4-oxazina,
1,2-tiazina, 1,3-tiazina,
1,4-tiazina, 1,2,3-triazina,
1,2,4-triazina, 1,3,5-triazina,
1,2,4,5-tetrazina, azepina,
1,2-diazepina, 1,3-diazepina,
1,4-diazepina, 1,3-oxazepina,
1,3-tiazepina, indol, benzotiofeno, benzofurano,
benzotiazol, benzoimidazol, benzodioxol, quinolina, isoquinolina,
cinnolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, tienotiofenos,
1,8-naftiridina y otras naftiridinas, pteridina, o
fenotiazina, cada uno de ellos en forma saturada (forma perhidro) o
en forma parcialmente insaturada (por ejemplo en la forma dihidro o
en la forma tetrahidro) o en una forma con el máximo grado de
insaturación, en caso de que las respectivas formas sean conocidas o
estables. El término "arilo" y el término "heteroarilo",
como se utilizan aquí, comprende restos bicíclicos en los que ambos
ciclos son restos aromáticos así como bicíclicos, en los que sólo es
aromático un ciclo. Independientemente, lo mismo se aplica al
término "grupo Ar" o al término "grupo Hetar",
respectivamente. Heterociclos adecuados incluyen, por ejemplo, los
heterociclos saturados pirrolidina, piperidina, piperazina,
morfolina y tiomorfolina. El grado de saturación de los grupos
heterocíclicos se indica en sus definiciones individuales. Los
heterociclos insaturados pueden contener, por ejemplo, uno, dos o
tres dobles enlaces dentro del sistema de anillos. En particular,
los anillos de 5 miembros y los anillos de 6 miembros también pueden
ser aromáticos.
Los sustituyentes que se pueden derivar de estos
heterociclos pueden unirse por cualquier átomo de carbono adecuado.
Los restos derivados de heterociclos que contienen nitrógeno pueden
llevar un átomo de hidrógeno o un sustituyente en un átomo de
nitrógeno del anillo, y ejemplos incluyen restos pirrol, imidazol,
pirrolidina, morfolina, piperazina, etc. Los restos heterocíclicos
que contienen nitrógeno también pueden estar unidos por un átomo de
nitrógeno del anillo, en particular si el resto heterocíclico
respectivo está unido a un átomo de carbono. Por ejemplo, un resto
tienilo puede estar presente un resto 2-tienilo o un
resto 3-tienilo, un resto furilo puede estar
presente como un resto 2-furilo o un resto
3-furilo, un resto piridilo puede estar presente
como un resto 2-piridilo, un resto
3-piridilo o un resto 4-piridilo, un
resto piperidinilo puede estar presente como un resto
1-piperidinilo (= resto piperidino), un resto
2-piperidinilo, un resto
3-piperidinilo o un resto
4-piperidinilo, un resto tiomorfolinilo puede estar
presente como un resto 2-tiomorfolinilo, un resto
3-tiomorfolinilo o un resto
4-tiomorfolinilo (= tiomorfolino). Un resto derivado
de 1,3-tiazol o imidazol que está unido a través de
un átomo de carbono puede estar unido por la posición 2, la posición
4 o la posición 5.
En caso de que el grupo heterocíclico esté
sustituido, puede llevar uno o más, por ejemplo, uno, dos, tres o
cuastro, sustituyentes iguales o diferentes. Los sustituyentes de
los heterociclos pueden estar presentes en cualquier posición
deseada, por ejemplo en un resto 2-tienilo o resto
2-furilo en posición 3 y/o en posición 4 y/o en
posición 5, en un resto 3-tienilo o resto
3-furilo en posición 2 y/o en posición 4 y/o en
posición 5, en un resto 2-piridilo en posición 3
y/o en posición 4 y/o en posición 5 y/o en posición 6, en un resto
3-piridilo en posición 2 y/o en posición 4 y/o en
posición 5 y/o en posición 6, en un resto 4-piridilo
en posición 2 y/o en posición 3 y/o en posición 5 y/o en posición
6. Los heterociclos adecuados que contienen nitrógeno también
pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias que
contienen un ion contrario que se deriva de un ácido
farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, los restos piridilo pueden
estar presentes como N-óxidos de piridina.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo,
preferiblemente flúor o cloro.
Ejemplos de pseudohalógenos son CN y N_{3}, un
pseudohalógeno preferido es CN.
La presente invención incluye todas las formas
estereoisómeras de los compuestos de fórmula (I). Los centros de
asimetría que están presentes en los compuestos de fórmula (I),
independientemente unos de otros, tienen configuración S o
configuración R. La invención incluye todos los posibles
enantiómeros y diastereómeros y mezclas de dos o más
estereoisómeros, por ejemplo mezclas de enantiómeros y/o
diastereómeros, en todas las proporciones. Así, los compuestos de
acuerdo con la presente invención que pueden existir como
enantiómeros pueden estar presentes en forma enantiómeramente pura,
tanto como antípodas levorrotatorias y dextrorrotatorias, en forma
de racematos y en forma de mezclas de los dos enanatiómeros en todas
las proporciones. En el caso de isomería cis-trans,
la invención incluye tanto la forma cis como la forma trans así como
mezclas de estas formas en todas las proporciones. Todas estas
formas constituyen un objeto de la presente invención. La
preparación de estereoisómeros individuales se puede llevar a cabo,
si se desea, por separación de una mezcla por métodos
convencionales, por ejemplo, por cromagrafía o cristalización, por
el uso de materiales de partida uniformes desde el punto de vista
estereoquímico para la síntesis o por síntesis estereoselectiva.
Opcionalmente, se puede llevar a cabo una modificación antes de la
separación de estereoisómeros. La separación de una mezcla de
estereoisómeros se puede llevar a cabo en la fase de los compuestos
de fórmula (I) o en la fase de un intermedio durante la síntesis.
La presente invención incluye también todas las formas tautómeras de
los compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, además de
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida
de ácido
(S)-2-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico,
la presente invención también comprende su forma tautómera
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida
de ácido
(S)-2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico.
En caso de que los compuestos de acuerdo con la
fórmula (I) contengan uno o más grupos ácidos o básicos, la
invención también comprende sus correspondientes sales farmacéutica
o toxicológicamente aceptables, en particular sus sales utilizables
farmacéuticamente. Así, los compuestos de fórmula (I) que contienen
grupos ácidos pueden estar presentes en estos grupos y se pueden
utilizar de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de
metales alcalinos, sales de metales alcalino-térreos
o sales de amonio. Como ejemplos más precisos de dichas sales, se
incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de
magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas tales como, por
ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los
compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más grupos básicos,
es decir grupos que pueden ser protonados, se pueden presentar y se
pueden utilizar de acuerdo con la invención en forma de sus sales de
adición con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de ácidos
adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácidos
naftalenodisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido
tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido
fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético,
ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico,
ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido
fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido
isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos
por los expertos en la técnica. Si los compuestos de fórmula (I)
contienen simultáneamente grupos ácidos y básicos en la molécula, la
invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas,
las sales internas o betaínas (iones híbridos). Las respectivas
sales de acuerdo con la fórmula (I) se pueden obtener por métodos
convencionales que son conocidos por los expertos en la técnica,
por ejemplo poniéndolos en contacto con un ácido o base orgánico o
inorgánico en un disolvente o dispersante, o por intercambio
aniónico o intercambio catiónico con otras sales. La presente
invención también incluye todas las sales de los compuestos de
fórmula (I) que, debido a su baja compatibilidad fisiológica, no
son adecuadas directamente para uso en fármacos pero que se pueden
utilizar, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o
para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención incluye además todos los
solvatos de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo hidratos o
aductos con alcoholes, metabolitos activos de los compuestos de
fórmula (II), y también derivados y profármacos de los compuestos
de fórmula (I) que contienen grupos fisiológicamente tolerables y
escindibles, por ejemplo ésteres, amidas y compuestos en los que el
grupo NH representado en la fórmula (I) está reemplazado por un
grupo N-alquilo, tal como N-metilo,
o por un grupo N-acilo, tal como
N-acetilo o N-argininilo, incluidas
las sales farmacéuticamente aceptables formadas sobre grupos
funcionales presentes en el grupo N-acilo.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los
compuestos en que uno o más restos contenidos en ellos tienen los
significados dados más adelante, siendo objeto de la presente
invención todas las combinaciones de definiciones de sustituyentes
preferidos. Con respecto a todos los compuestos preferidos de
fórmulas (I), la presente invención también incluye todas las
formas estereoisómeras y sus mezclas en todas las proporciones, y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
En realizaciones preferidas de la presente
invención, los sustituyentes R^{1} a R^{5}, A, B, C y D y los
grupos arilo y heteroarilo de fórmula (I), independientemente unos
de otros, tienen los significados siguientes. De aquí, que uno o
más de los sustituyentes R^{1} a R^{5} y A, B, C y D puedan
tener los significados preferidos, los significados más preferidos,
los significados aún más preferidos, los significados sumamente
preferidos o los significados particularmente preferidos dados a
continuación.
R^{1} se selecciona preferiblemente del grupo
formado por: H, alquilo C_{1}-C_{4}; alcoxi
C_{1}-C_{4}; CF_{3}; halógenos;
pseudohalógenos; (alquil
C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-;
y fenilo y heteroarilo no sustituidos y al menos monosustituidos,
cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo formado por halógenos,
pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, donde heteroarilo se
selecciona del grupo formado por heterociclos de 5 y 6 miembros que
contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por
N, O, y S; más preferiblemente R^{1} es H, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}.
Preferiblemente, R^{2} se selecciona del
grupo formado por: H; halógenos; pseudohalógenos y alquilo
C_{1}-C_{3}; más preferiblemente R^{2} es
H.
Preferiblemente, R^{3} se selecciona del
grupo formado por: H; halógenos; pseudohalógenos y alquilo
C_{1}-C_{3}; más preferiblemente, R^{3} es
H.
Preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo
formado por: H; alquilo C_{1}-C_{4}; alcoxi
C_{1}-C_{4} y CF_{3}; halógenos;
pseudohalógenos; (alquil
C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-;
y fenilo y heteroarilo no sustituidos y al menos monosustituidos,
cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo formado por halógenos,
pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, donde heteroarilo se
selecciona del grupo formado por heterociclos de 5 y 6 miembros que
contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por
N, O y S; más preferiblemente, R^{4} es H, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}; lo más preferiblemente, R^{4} es
H.
En particular, R^{1} a R^{4} son cada uno
H.
Preferiblemente, A se selecciona del grupo
formado por CH_{2} y CHOH; en particular, A es CH_{2}.
Preferiblemente, B, C y D se seleccionan,
independientemente unos de otros, del grupo formado por CH_{2} y
CH-CH_{3}; más preferiblemente B y C son cada uno
CH_{2} mientras que D es CH_{2} o CH-CH_{3};
lo más preferiblemente, B, C y D son CH_{2}.
Preferiblemente, R^{5} se selecciona del grupo
formado por: un grupo Ar o un grupo Hetar, ambos de los cuales
pueden ser no sustituidos o llevar uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo formado por: halógenos; CN; NH_{2};
alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{8})amino y di-(alquil
C_{1}-C_{8})amino no sustituidos y al
menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenoxi,
(alquil C_{1}-C_{6})mercapto, NH_{2},
(alquil C_{1}-C_{6})amino y
di-alquil
(C_{1}-C_{6})amino; alcanodiílo
C_{3}-C_{5}; fenilo; heteroarilo; alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con fenilo o heteroarilo;
CF_{3}; OH; fenoxi; benciloxi; (alquil
C_{1}-C_{6})COO;
S(O)_{m}(alquilo
C_{1}-C_{6});
S(O)_{m}-fenilo;
S(O)_{m}-heteroarilo; SH;
fenilamino; bencilamino; (alquil
C_{1}-C_{6})-CONH-; (alquil
C_{1}-C_{6})-CON(alquilo
C_{1}-C_{4})-; fenil-CONH-;
fenil-CON(alquilo
C_{1}-C_{4})-; heteroaril-CONH-;
heteroaril-CON(alquilo
C_{1}-C_{4})-; (alquil
C_{1}-C_{6})-CO;
fenil-CO; heteroaril-CO;
CF_{3}-CO; -OCH_{2}O-; -OCF_{2}O-;
-OCH_{2}CH_{2}O-; -CH_{2}CH_{2}O-; COO(alquilo
C_{1}-C_{6});
-CONH_{2}; -CONH(alquilo C_{1}-C_{6}); -CON(di-(alquilo C_{1}-C_{6})); CNH(NH_{2}); -SO_{2}NH_{2}; -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}); -SO_{2}NH(fenilo); -SO_{2}N(di-(alquilo C_{1}-C_{6})); (alquil C_{1}-C_{6})SO_{2}NH-; (alquil C_{1}-C_{6})SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})-; fenil-SO_{2}NH-; fenil-SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})-; heteroaril-SO_{2}NH-; heteroaril-SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})-; y heterociclos de 5 a 7 miembros mononucleares, alifáticos, saturados o al menos monoinsaturados, que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S, heterociclos que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, OH, oxo y CF_{3}, donde dichos heterociclos pueden estar condensados opcionalmente con dicho grupo Ar o dicho grupo Hetar; donde todos los grupos heteroarilo, fenilo, que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están presentes opcionalmente en dichos sustituyentes de dicho grupo Ar o de dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{3} y CF_{3}.
-CONH_{2}; -CONH(alquilo C_{1}-C_{6}); -CON(di-(alquilo C_{1}-C_{6})); CNH(NH_{2}); -SO_{2}NH_{2}; -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}); -SO_{2}NH(fenilo); -SO_{2}N(di-(alquilo C_{1}-C_{6})); (alquil C_{1}-C_{6})SO_{2}NH-; (alquil C_{1}-C_{6})SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})-; fenil-SO_{2}NH-; fenil-SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})-; heteroaril-SO_{2}NH-; heteroaril-SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{6})-; y heterociclos de 5 a 7 miembros mononucleares, alifáticos, saturados o al menos monoinsaturados, que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S, heterociclos que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, OH, oxo y CF_{3}, donde dichos heterociclos pueden estar condensados opcionalmente con dicho grupo Ar o dicho grupo Hetar; donde todos los grupos heteroarilo, fenilo, que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están presentes opcionalmente en dichos sustituyentes de dicho grupo Ar o de dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{3} y CF_{3}.
Más preferiblemente, R^{5} se selecciona del
grupo formado por: fenilo o un grupo Hetar, ambos de los cuales
pueden ser no sustituidos y llevar uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo formado por: halógenos; CN; NH_{2};
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino no sustituidos y al
menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, alcoxi C_{1}-C_{3}, (alquil
C_{1}-C_{3})mercapto y NH_{2};
alcanodiílo C_{3}-C_{5}; fenilo; heteroarilo;
alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con fenilo o
heteroarilo; CF_{3}; OH; (alquil
C_{1}-C_{4})COO;
S(O)_{m}(alquilo
C_{1}-C_{4}); (alquil
C_{1}-C_{4})-CONH-; (alquil
C_{1}-C_{4})-CON(alquilo
C_{1}-C_{4})-; (alquil
C_{1}-C_{4})-CO;
fenil-CO; heteroaril-CO;
CF_{3}-CO; -OCH_{2}O-; -OCF_{2}O-;
-OCH_{2}CH_{2}O-; -CH_{2}CH_{2}O-; COO(alquilo
C_{1}-C_{6});
-CONH_{2}; -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}); -CON(di-(alquilo C_{1}-C_{4})); CNH(NH_{2}); -SO_{2}NH_{2}; -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}); -SO_{2}NH(fenilo); -SO_{2}N(di-(alquilo C_{1}-C_{4})); (alquil C_{1}-C_{4})SO_{2}NH-; (alquil C_{1}-C_{4})SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})-; y heterociclos de 5 a 7 miembros, mononucleares, alifáticos, saturados o al menos monoinsaturados, que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S, heterociclos que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, OH, oxo y CF_{3}, donde dichos heterociclos pueden estar condensados opcionalmente con dicho fenilo o dicho grupo Hetar; donde todos los grupos heteroarilo, fenilo, que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están presentes opcionalmente en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{3} y CF_{3}.
-CONH_{2}; -CONH(alquilo C_{1}-C_{4}); -CON(di-(alquilo C_{1}-C_{4})); CNH(NH_{2}); -SO_{2}NH_{2}; -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}); -SO_{2}NH(fenilo); -SO_{2}N(di-(alquilo C_{1}-C_{4})); (alquil C_{1}-C_{4})SO_{2}NH-; (alquil C_{1}-C_{4})SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})-; y heterociclos de 5 a 7 miembros, mononucleares, alifáticos, saturados o al menos monoinsaturados, que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S, heterociclos que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, OH, oxo y CF_{3}, donde dichos heterociclos pueden estar condensados opcionalmente con dicho fenilo o dicho grupo Hetar; donde todos los grupos heteroarilo, fenilo, que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están presentes opcionalmente en dichos sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{3} y CF_{3}.
Aún más preferiblemente, R^{5} se selecciona
del grupo formado por: fenilo o un grupo Hetar, ambos de los cuales
pueden ser no sustituidos o llevar uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo formado por: F; Cl; Br; alquilo
C_{1}-C_{3}; alcoxi
C_{1}-C_{3}-metilo;
2-amino-3,3,3-trifluoropropilo;
CF_{3}; alcanodiílo C_{3}-C_{5}; fenilo;
heteroarilo; bencilo; heteroarilmetilo; OH; alcoxi
C_{1}-C_{3}; fenoxi; trifluorometoxi;
2,2,2-trifluoroetoxi; (alquil
C_{1}-C_{4})COO; (alquil
C_{1}-C_{3})mercapto; fenilmercapto;
(alquil C_{1}-C_{3})sulfonilo;
fenilsulfonilo; NH_{2}; (alquil
C_{1}-C_{4})-amino; di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino; (alquil
C_{1}-C_{3})-CONH-; (alquil
C_{1}-C_{3})-SO_{2}NH-;
(alquil C_{1}-C_{3})-CO;
fenil-CO; -OCH_{2}O-; -OCF_{2}O-;
-CH_{2}CH_{2}O-; COO(alquilo
C_{1}-C_{4}); -CONH_{2}; -CONH(alquilo
C_{1}-C_{4}); -CON(di-(alquilo
C_{1}-C_{4})); CN; -SO_{2}NH_{2};
-SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4});
-SO_{2}N(di-(alquilo C_{1}-C_{4}));
pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo y tiomorfolinilo; donde
todos los grupos heteroarilo, fenilo, que contienen heteroarilo y
que contienen fenilo, que están presentes opcionalmente en dichos
sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, OH, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}.
Lo más preferiblemente, R^{5} se selecciona
del grupo formado por: 4-fluorofenilo,
4-clorofenilo, 4-bromofenilo,
4-(alcoxi C_{1}-C_{3})fenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
2-bromo-4-fluorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
3,4-dimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
4-cloro-2-metilfenilo,
2-hidroxi-4-metilfenilo,
2-hidroxi-4-etoxifenilo,
2-metoxi-4-metilfenilo,
4-fenoxifenilo,
3-fluoro-4-metilfenilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
2,2-difluoro-benzo[1,3]-dioxol-5-ilo,
2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo,
1-(4-clorofenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo,
1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo,
1H-benzotriazol-5-ilo,
1H-indol-4-ilo,
1H-indol-6-ilo,
1-isopropil-2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-ilo,
1-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilo,
1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo,
2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-ilo,
2-(4-cianofenil)-1H-benzoimidazol-5-ilo,
2,4-dimetiloxazol-5-ilo,
2,4-dimetilpirimidin-5-ilo,
2,4-dimetiltiazol-5-ilo,
2,5-dimetil-1H-pirrol-3-ilo,
2,5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-ilo,
2,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrolilo,
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilo,
2,6-dicloropirid-3-ilo,
2,6-dimetoxipirid-3-ilo,
2,6-dimetilpirid-3-ilo,
2-amino-4,6-dimetilpirid-3-ilo,
2-amino-6-cloropirid-3-ilo,
2-amino-pirid-3-ilo,
2-cloro-6-metilpirid-3-ilo,
2-cloropirid-4-ilo,
2-ciclopropil-4-metil-tiazol-5-ilo,
2-dimetilamino-4-metiltiazol-5-ilol,
2-dimetilaminopirid-4-ilo,
2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ilo,
2-hidroxi-6-metil-pirid-3-ilo,
2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilo,
2-metil-3H-benzoimidazol-5-ilo,
2-metilpirid-3-ilo,
2-metil-6-trifluorometilpirid-3-ilo,
2-metiltiazol-5-ilo,
2-morfolin-4-il-piridin-4-ilo,
2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilo,
2-pirrolidin-1-ilpiridin-4-ilo,
3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo,
3-amino-5,6-dimetilpirazin-2-ilo,
3-amino-5-metilpirazin-2-ilo,
3-aminopirazin-2-ilo,
3-dimetilamino-4-metilfenilo,
3-dimetilaminofenilo,
3H-benzoimidazol-5-ilo,
1H-benzoimidazol-5-ilo,
3-metanosulfonilamino-2-metilfenilo,
3-metanosulfonilaminofenilo,
3-metilisoxazol-4-ilo,
3-morfolin-4-ilfenilo,
3-piperidin-1-il-fenilo,
3-pirrolidin-1-ilfenilo,
4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo,
4,6-dimetilpirid-3-ilo,
4-amino-2-etilsulfanilpirimidin-5-ilo,
4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo,
4-cloro-3-metano-sulfonilaminofenilo,
4-cloro-3-sulfamoilfenilo,
4-metil-3-metilaminofenilo,
4-metiltiazol-5-ilo,
piridin-2-ilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo,
5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo,
5-metanosulfonil-2-metilfenilo,
5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo,
5-metilisoxazol-3-ilo,
5-metilpirid-3-ilo,
5-metilpirazin-2-ilo,
6-cloropirid-3-ilo,
6-cianopirid-3-ilo,
6-dimetil-aminopirid-3-ilo,
6-etinilpirid-3-ilo,
6-metoximetilpirid-3-ilo,
6-metoxipirid-3-ilo,
6-metil-2-metilaminopirid-3-ilo,
6-metilaminopirazin-2-ilo,
6-metilpirid-3-ilo,
6-morfolin-4-il-pirid-3-ilo,
6-pirrolidin-1-ilpirid-3-ilo,
imidazo[1,2-a]piridi-2-ilo,
6-trifluorometilpirid-3-ilo
y pirimidin-4-ilo.
Preferiblemente, heteroarilo es un heterociclo
mono- o bicíclico aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y
S; lo más preferiblemente, heteroarilo se selecciona del grupo
formado por: furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo,
pirazinilo, piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo
e indazolilo.
Preferiblemente, el grupo Hetar es un
heterociclo mono- o bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros, que
contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo
formado por N, O y S; lo más preferiblemente, el grupo Hetar se
selecciona del grupo formado por: furilo, pirrolilo, tienilo,
tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
imidazolilo, puridazinilo, pirazinilo, piridilo, pirimidinilo,
benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo e indazolilo.
Arilo es preferiblemente fenilo.
m es preferiblemente 0 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) en los que algunos
o todos de los grupos mencionados anteriormente tienen los
significados preferidos, los significados más preferidos, los
significados aún más preferidos, los significados sumamente
preferidos o los significados preferidos en particular, definidos
anteriormente, también son objeto de la presente invención.
Los compuestos sumamente preferidos de acuerdo
con la fórmula general (I), en cualquiera de sus formas
estereoisómeras o mezclas de las mismas en cualquier proporción o
las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, se
seleccionan del grupo formado por:
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida
de ácido
2,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico,
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida
de ácido
5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico,
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida
de ácido
1H-indol-6-carboxílico,
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-amida
de ácido
5-metil-pirazin-2-carboxílico,
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida
de ácido
2-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico,
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida
de ácido
2-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico,
2-amino-6-cloro-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-nicotinamida,
N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida,
6-pirrolidin-1-il-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)nicotinamida,
6-metil-2-metilamino-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)
nicotinamida, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 3-amino-5,6-dimetilpirazin-2-carboxílico, 4-fluoro-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)benzamida, 3-pirrolidin-1-il-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ben-
zociclohepten-6-il)benzamida, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico, 2-amino-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)nicotinamida, 2,6-dimetil-N-(6,7,8,9-tetrahidro-
5H-benzociclo-hepten-6-il)nicotinamida, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 3-amino-5-
metilpirazin-2-carboxílico y (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 3-aminopirazin-2-carboxílico.
nicotinamida, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 3-amino-5,6-dimetilpirazin-2-carboxílico, 4-fluoro-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)benzamida, 3-pirrolidin-1-il-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ben-
zociclohepten-6-il)benzamida, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico, 2-amino-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)nicotinamida, 2,6-dimetil-N-(6,7,8,9-tetrahidro-
5H-benzociclo-hepten-6-il)nicotinamida, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 3-amino-5-
metilpirazin-2-carboxílico y (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 3-aminopirazin-2-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización de la presente invención,
los sustituyentes R^{1} a R^{5}, A, B, C y D y los grupos arilo
y heteroarilo de acuerdo con la fórmula (I) tienen los siguientes
significados.
R^{1} y R^{4}, independientemente uno de
otro, se seleccionan del grupo formado por:
H; alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10} y alquinilo
C_{2}-C_{10} no sustituidos y al menos
monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})mercapto, CN, COOR^{6},
CONR^{7}R^{8}, fenilo y heteroarilo no sustituido y al menos
monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo formado
por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}; fenilo y heteroarilo no
sustituido y al menos monosustituido, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}; R^{9}CO;
CONR^{10}R^{11}; COOR^{12}; CF_{3}; halógenos;
pseudohalógenos; NR^{13}R^{14}; OR^{15};
S(O)_{m}R^{16}; SO_{2}NR^{17}R^{18}; y
NO_{2};
R^{2} y R^{3}, independientemente uno de
otro, se seleccionan del grupo formado por:
H; halógenos; pseudohalógenos; alquilo
C_{1}-C_{6} no sustituido y al menos
monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por OH, fenilo y heteroarilo; OH; alcoxi
C_{1}-C_{6}; fenoxi;
S(O)_{m}R^{19}; CF_{3}; CN; NO_{2}; (alquil
C_{1}-C_{6})amino; di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino; (alquil
C_{1}-C_{6})-CONH-;
fenil-CONH y
fenil-SO_{2}-O- no sustituidos y
al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del
grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, CH_{3} y metoxi;
(alquil
C_{1}-C_{6})SO_{2}-O-;
(alquil C_{1}-C_{6})CO no sustituido y al
menos monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, di-(alquil
C_{1}-C_{3})amino, pirrolidinilo y
piperidinilo; y fenil-CO, cuya parte fenilo puede
estar sustituida con uno o más sustituyentes del grupo formado por
alquilo C_{1}-C_{3}, halógenos y metoxi;
A se selecciona del grupo formado por CH_{2},
CHOH y CH-(alquiloC_{1}-C_{3});
B se selecciona del grupo formado por CH_{2}
y CH-(alquilo C_{1}-C_{3});
C, independientemente, tiene el mismo
significado que B;
D, independientemente, tiene el mismo
significado que B;
R^{5} es un grupo arilo o heteroarilo que
puede ser no sustituido o llevar uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo formado por: halógenos; pseudohalógenos;
alquilo C_{1}-C_{10}; alcanodiílo
C_{3}-C_{5}; fenilo; alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; CF_{3}; OH;
alcoxi C_{1}-C_{10}; fenoxi; benciloxi;
CF_{3}O; (alquil C_{1}-C_{10})COO;
S(O)_{m}R^{20}; (alquil
C_{1}-C_{10})amino; di-(alquil
C_{1}-C_{10})amino; (alquil
C_{1}-C_{10})-CONH-; (alquil
C_{1}-C_{10})-CON(alquilo
C_{1}-C_{3})-; (alquil
C_{1}-C_{10})-CO;
CF_{3}-CO; -OCH_{2}O-; -OCF_{2}O-;
-OCH_{2}CH_{2}O-; -CH_{2}CH_{2}O-; fenilamino;
fenil-CO; COOR^{21}; CONR^{22}R^{23};
SO_{2}NR^{24}R^{25}; y heterociclos de 5 a 7 miembros,
mononucleares, aromáticos o alifáticos, que contienen 1 a 3
heteroátomos del grupo formado por N, O y S, que pueden estar
sustituidos con uno o más sustituyente del grupo formado por
halógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}; donde todos los grupos
fenilo y que contienen fenilo, que pueden estar presentes en dichos
sustituyentes de dichos grupos arilo o heteroarilo, pueden estar
sustituidos con uno o más grupos seleccionados a partir de
halógenos, pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3} y CF_{3};
R^{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{7} se selecciona del grupo formado por:
H; alquilo C_{1}-C_{6} que
puede estar sustituido con fenilo; fenilo; indanilo y heteroarilo; y
donde cada uno de los grupos aromáticos mencionados anteriormente
pueden ser no sustituidos o llevar uno o más sustituyentes del
grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3};
R^{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{6} que puede ser no sustituido o llevar
uno o más sustituyentes del grupo formado por: F; di-(alquil
C_{1}-C_{3})amino; y fenilo y heteroarilo
no sustituidos y al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógenos, pseudohalógenos y
CF_{3};
R^{10}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{11}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{12}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{6};
R^{13} se selecciona del grupo formado por: H;
alquilo C_{1}-C_{6}; y fenilo, bencilo,
heteroarilo, fenil-CO y
heteroaril-CO no sustituidos y sustituidos, cuyos
sustituyentes se seleccionan del grupo formado por halógenos,
pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{14} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{15} se selecciona del grupo formado por H;
alquilo C_{1}-C_{6}; y bencilo, fenilo y
heteroarilo sustituidos y no sustituidos, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{16} se selecciona del grupo formado por:
alquilo C_{1}-C_{6}; CF_{3}; y fenilo y
heteroarilo sustituidos y no sustituidos, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{17}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{18}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{19}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{16};
R^{20}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{16};
R^{21}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{6};
R^{22}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{23}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{24}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{25}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{8};
heteroarilo es un heterociclo aromático, mono- o
bicíclico, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos
del grupo formado por N, O y S;
arilo es fenilo,
naft-1-ilo o
naft-2-ilo;
m es 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la fórmula general (I) se
preparan preferiblemente por acilación de la
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina
respectiva, opcionalmente seguida por funcionalización adicional de
los compuestos así obtenidos. La acilación se puede llevar a cabo
opcionalmente por reacción de las aminas anteriores con un ácido y
un reactivo de acoplamiento adecuado, por ejemplo, carbodiimidas,
HATU o TOTU en presencia de una base como, por ejemplo,
diisopropiletilamina, o por reacción de las aminas anteriores con
un cloruro de ácido carboxílico empleando disolventes como, por
ejemplo, diclorometano, THF, tolueno o dioxano en presencia de una
base como, por ejemplo, trietil-amina.
Preferiblemente, la acilación se lleva a cabo a temperatura
ambiente.
Las
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-aminas
empleadas como eductos se pueden preparar de acuerdo con los
métodos publicados en la bibliografía. Se han publicado métodos
apropiados por ejemplo, en Vejdelek, Z. J. et al, Collect.
Czech. Chem. Commun 39; (1974) 2819; Cannon, J. G et al. J.
Med. Chem. 23 (1980) 745; Seidl, G. et al. Chem. Ber. 97
(1964) 249; o Lal, B. et al. J. Med. Chem. 15 (1972) 23.
Todas las reacciones para la síntesis de los
compuestos de fórmula (I) son bien conocidas per se para los
expertos en la técnica y se pueden llevar a cabo en condiciones
clásicas de acuerdo o por analogía con procedimientos descritos en
la bibliografía, por ejemplo, en Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie (Métodos de Química Orgánica),
Thieme-Verlag, Stuttgart, u Organic Reactions, John
Wiley & Sons, New York. Dependiendo de las circunstancias del
caso individual, con objeto de evitar las reacciones secundarias
durante la síntesis de un compuesto de fórmula (I), puede ser
necesario o ventajoso bloquear temporalmente grupos funcionales
mediante introducción de grupos protectores y desprotegerlos en una
etapa final de la síntesis, o introducir grupos funcionales en
forma de grupos precursores que en una etapa posterior de reacción
se convierten en los grupos funcionales deseados. Tales estrategias
de síntesis y grupos protectores y grupos precursores que son
adecuados en un caso individual son conocidos por los expertos en la
técnica. Si se desea, los compuestos de fórmulas (I) se pueden
purificar por procedimientos de purificación convencionales, por
ejemplo por recristalización o cromatografía. Los compuestos de
partida para la preparación de los compuestos de fórmula (I) están
disponibles en el mercado o se pueden preparar de acuerdo con o por
analogía con procedimientos de la bibliografía. Los compuestos
obtenidos por los métodos de síntesis identificados anteriormente
son un objeto adicional de la presente invención.
La Solicitud de Patente WO 00/51970 describe
compuestos de acuerdo con la fórmula general (II) y su uso para la
potenciación de la actividad colinérgica.
En la fórmula anterior:
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
Z^{1} y Z^{2} son cada uno
arilo o ar-alquilo inferior, o se toman juntos para
formar alquileno inferior o alquenileno inferior, cada uno de los
cuales puede estar sustituido con arilo o puede estar condensado con
un hidrocarburo cíclico opcionalmente sustituido con alquilo
inferior, alcoxi inferior, arilo, ariloxi o
halógeno,
- Z^{3}
- es alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, arilamino o ariloxi, cada uno de los cuales puede estar sustituido con alcoxi inferior o halógeno, piridilo o piridil-amino,
- X
- es CH o N,
- Y
- es un enlace sencillo o -NH-, y
Q \hskip0,55cm es
4
Con referencia a la definición Z^{1} y Z^{2}
en la fórmula (II), se afirma que los alquilenos inferiores
preferidos son tetrametileno o pentametileno, los alquenilenos
inferiores preferidos son butenileno, pentenileno o
metilpentenileno, un hidrocarburo cíclico preferido es benceno y un
arilo preferido es fenilo.
Más aún, se afirma que, entre otros, los
compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula general (II) son
los que tienen alquenileno inferior que puede estar sustituido con
arilo o puede estar condensado con benceno opcionalmente sustituido
con alcoxi inferior para Z^{1} y Z^{2} que se toman juntos para
formar arilo o arilamino, cada uno de los cuales puede estar
sustituido con halógeno, piridilo o piridilamino para Z^{3}, CH o
N para X, un enlace sencillo o -NH- para Y, y 5
para Q.
Así, las
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-aminas
aciladas de fórmula general (I) no están descritas explícitamente
en la Solicitud de Patente WO 00/51970. Los compuestos, como tales,
descritos explícitamente en la Solicitud de Patente WO 00/51970 no
son objeto de la presente invención.
El objeto de la presente invención se obtiene
también con
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-aminas
de acuerdo con la fórmula general (I), en cualquiera de sus formas
estereoisómeras y sus mezclas en cualquier proporción y sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso farmacéutico,
en la
que
R^{1} y R^{4} se selecciona,
independientemente uno de otro, del grupo formado por: H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} y alquinilo
C_{2}-C_{10} no sustituidos y al menos
monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, OH, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquil
(C_{1}-C_{8})mercapto, CN, COOR^{6},
CONR^{7}R^{8} y fenilo y heteroarilo no sustituidos y al menos
monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}; fenilo y heteroarilo no
sustituidos y al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}; R^{9}CO;
CONR^{10}R^{11}; COOR^{12}; CF_{3}; halógenos;
pseudohalógenos; NR^{13}R^{14}; OR^{15};
S(O)_{m}R^{16}; SO_{2}NR^{17}R^{18}; y
NO_{2};
R^{2} y R^{3} se seleccionan,
independientemente uno de otro, a partir del grupo formado por: H,
halógenos, pseudohalógenos; alquilo
C_{1}-C_{10} no sustituido y al menos
monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por OH, fenilo y heteroarilo; OH, alcoxi
C_{1}-C_{10}; fenoxi;
S(O)_{m}R^{19}; CF_{3}; CN; NO_{2}; alquil
(C_{1}-C_{10})amino;
di-alquil
(C_{1}-C_{10})amino; alquil
(C_{1}-C_{6})-CONH-;
fenil-CONH- y
fenil-SO_{2}-O- no sustituidos y
al menos monosustituidos; cuyos sustituyentes se seleccionan del
grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, CH_{3} y metoxi;
alquil
(C_{1}-C_{6})SO_{2}-O-;
alquil (C_{1}-C_{6})CO no sustituido y
al menos monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del
grupo formado por F, di-alquil
(C_{1}-C_{3})amino, pirrolidinilo y
piperidinilo; y fenil-CO, cuya parte fenilo puede
estar sustituida por uno o más sustituyentes del grupo formado por
alquilo C_{1}-C_{3}, halógenos y metoxi;
A se selecciona del grupo formado por CH_{2},
CHOH y CH-alquilo
(C_{1}-C_{3});
B se selecciona del grupo formado por CH_{2}
y CH-alquilo (C_{1}-C_{3});
C, independientemente, tiene el mismo
significado que B;
D, independientemente, tiene el mismo
significado que B;
R^{5} es un grupo Ar o un grupo Hetar, ambos
de los cuales pueden ser no sustituidos o llevar uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos;
pseudohalógenos; NH_{2}; alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{10}, alquil
(C_{1}-C_{10})amino y
di-alquil
(C_{1}-C_{10})amino no sustituidos y al
menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, OH, alcoxi C_{1}-C_{8}, ariloxi,
alquil (C_{1}-C_{8})mercapto, NH_{2},
alquil (C_{1}-C_{8})amino y
di-alquil
(C_{1}-C_{8})amino; alcanodiilo
C_{3}-C_{5}; fenilo; heteroarilo; alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con arilo o heteroarilo;
CF_{3}; NO_{2}; OH; fenoxi; bencil-oxi; alquil
(C_{1}-C_{10})COO;
S(O)_{m}R^{20}; SH; fenilamino; bencilamino;
alquil (C_{1}-C_{10})-CONH;
alquil
(C_{1}-C_{10})-CON-alquilo
(C_{1}-C_{4}); fenil-CONH-;
fenil-CON-alquilo
(C_{1}-C_{4});
heteroaril-CONH-;
heteroaril-CON-alquilo
(C_{1}-C_{4})-; alquil
(C_{1}-C_{10})-CO;
fenil-CO; heteroaril-CO;
CF_{3}-CO; -OCH_{2}O-; -OCF_{2}
O-; -OCH_{2}CH_{2}O-; -CH_{2}CH_{2}O-; COOR^{21}; CONR^{22}R^{23}; CNH(NH_{2}); SO_{2}NR^{24}R^{25}; R^{26}SO_{2}NH-; R^{27}SO_{2}N-alquilo (C_{1}-C_{6}); y heterociclos de 5 a 7 miembros mononucleares, alifáticos y saturados y al menos monoinsaturados, que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S, heterociclos que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, OH, oxo y CF_{3}, donde dichos heterociclos pueden estar opcionalmente condensados con dicho grupo Ar o dicho grupo HetAr; donde todos los grupos arilo, heteroarilo, fenilo, que contienen arilo, que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están presentes opcionalmente en dichos sustituyentes de dicho grupo Ar o dicho grupo HetAr, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{3} y CF_{3};
O-; -OCH_{2}CH_{2}O-; -CH_{2}CH_{2}O-; COOR^{21}; CONR^{22}R^{23}; CNH(NH_{2}); SO_{2}NR^{24}R^{25}; R^{26}SO_{2}NH-; R^{27}SO_{2}N-alquilo (C_{1}-C_{6}); y heterociclos de 5 a 7 miembros mononucleares, alifáticos y saturados y al menos monoinsaturados, que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S, heterociclos que pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, OH, oxo y CF_{3}, donde dichos heterociclos pueden estar opcionalmente condensados con dicho grupo Ar o dicho grupo HetAr; donde todos los grupos arilo, heteroarilo, fenilo, que contienen arilo, que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están presentes opcionalmente en dichos sustituyentes de dicho grupo Ar o dicho grupo HetAr, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, alcoxi C_{1}-C_{3} y CF_{3};
R^{6} se selecciona del grupo formado por:
H; alquilo C_{1}-C_{10}, que
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo formado por F, alcoxi C_{1}-C_{8} y
di-alquil
(C_{1}-C_{8})amino;
aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) y
heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{4}), que pueden estar sustituidos con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por
halógenos, alcoxi C_{1}-C_{4} y
di-alquil
(C_{1}-C_{6})amino;
R^{7} se selecciona del grupo formado por:
H; alquilo C_{1}-C_{10} que
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo formado por F, alcoxi C_{1}-C_{8},
di-alquil
(C_{1}-C_{8})amino y fenilo; fenilo;
indanilo; y heteroarilo; y donde cada uno de los grupos aromáticos
mencionado anteriormente puede ser no sustituido o llevar uno o más
sustituyentes del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3};
R^{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{10};
R^{9} se selecciona del grupo formado por:
alquilo C_{1}-C_{10} que puede ser no sustituido
o llevar uno o más sustituyentes del grupo formado por: F, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), di-alquil
(C_{1}-C_{3})amino; y fenilo y
heteroarilo no sustituidos y al menos monosustituidos, cuyos
sustituyentes se seleccionan del grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógenos, pseudohalógenos y
CF_{3};
R^{10}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{11}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{12}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{6};
R^{13} se selecciona del grupo formado por: H;
alquilo C_{1}-C_{6}; fenilo, bencilo,
heteroarilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-CO,
fenil-CO y heteroaril-CO no
sustituidos y sustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del
grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{14}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{13};
R^{15} se selecciona del grupo formado por: H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alcoxi
(C_{1}-C_{3})-alquilo
C_{1}-C_{3} y bencilo, fenilo y heteroarilo
sustituidos y no sustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan
del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{16} se selecciona del grupo formado por:
alquilo C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por F,
OH, alcoxi C_{1}-C_{8}, ariloxi, alquil
(C_{1}-C_{8})mercapto, alquil
(C_{1}-C_{8})amino y
di-alquil
(C_{1}-C_{8})amino; CF_{3} y fenilo y
heteroarilo sustituido y no sustituido, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{17}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{18}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{19}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{16};
R^{20}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{16};
R^{21}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{6};
R^{22}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{23}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{24}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{25}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{26}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{16};
R^{27}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{16};
heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico,
aromático de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O y S;
el grupo Hetar es es un heterociclo mono- o
bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S;
arilo es fenilo,
naft-1-ilo o
naft-2-ilo;
el grupo Ar es fenilo,
naft-1-ilo o
naft-2-ilo;
m es 0, 1 ó 2.
Los compuestos de fórmula (I) para uso como
fármacos, en que uno o más, incluyendo todos, los grupos mencionados
anteriormente tienen los significados preferidos, los significados
más preferidos, los significados aún más preferidos, los
significados sumamente preferidos o los significados particularmente
preferidos definidos anteriormente, también son un objeto de la
presente invención.
En una realización adicional, el objeto de la
presente invención se obtiene por compuestos de fórmula (I) para
uso como fármacos donde los sustituyentes R^{1} a R^{5}, A, B, C
y D y los grupos arilo y heteroarilo tienen los siguientes
significados.
R^{1} y R^{4}, independientemente uno de
otro, se seleccionan del grupo formado por:
H; alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10} y alquinilo
C_{2}-C_{10} no sustituidos y al menos
monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})mercapto, CN, COOR^{6},
CONR^{7}R^{8}, fenilo y heteroarilo no sustituido y al menos
monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo formado
por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}; fenilo y heteroarilo no
sustituido y al menos monosustituido, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}; R^{9}CO;
CONR^{10}R^{11}; COOR^{12}; CF_{3}; halógenos;
pseudohalógenos; NR^{13}R^{14}; OR^{15};
S(O)_{m}R^{16}; SO_{2}NR^{17}R^{18}; y
NO_{2};
R^{2} y R^{3}, independientemente uno de
otro, se seleccionan del grupo formado por:
H; halógenos; pseudohalógenos; alquilo
C_{1}-C_{6} no sustituido y al menos
monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por OH, fenilo y heteroarilo; OH; alcoxi
C_{1}-C_{6}; fenoxi;
S(O)_{m}R^{19}; CF_{3}; CN; NO_{2}; (alquil
C_{1}-C_{6})amino; di-(alquil
C_{1}-C_{6})-amino; (alquil
C_{1}-C_{6})-CONH-;
fenil-CONH y
fenil-SO_{2}-O- no sustituidos y
al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del
grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, CH_{3} y metoxi;
(alquil
C_{1}-C_{6})SO_{2}-O-;
(alquil C_{1}-C_{6})CO no sustituido y al
menos monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, di-(alquil
C_{1}-C_{3})amino, pirrolidinilo y
piperidinilo; y fenil-CO, cuya parte fenilo puede
estar sustituida con uno o más sustituyentes del grupo formado por
alquilo C_{1}-C_{3}, halógenos y metoxi;
A se selecciona del grupo formado por CH_{2},
CHOH y CH-(alquiloC_{1}-C_{3});
B se selecciona del grupo formado por CH_{2}
y CH-(alquilo C_{1}-C_{3});
C, independientemente, tiene el mismo
significado que B;
D, independientemente, tiene el mismo
significado que B;
R^{5} es un grupo arilo o heteroarilo que
puede ser no sustituido o llevar uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo formado por: halógenos; pseudohalógenos;
alquilo C_{1}-C_{10}; alcanodiílo
C_{3}-C_{5}; fenilo; alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con fenilo; CF_{3}; OH;
alcoxi C_{1}-C_{10}; fenoxi; benciloxi;
CF_{3}O; (alquil C_{1}-C_{10})COO;
S(O)_{m}R^{20}; (alquil
C_{1}-C_{10})amino; di-(alquil
C_{1}-C_{10})amino; (alquil
C_{1}-C_{10})-CONH-; (alquil
C_{1}-C_{10})-CON(alquilo
C_{1}-C_{3})-; (alquil
C_{1}-C_{10})-CO;
CF_{3}-CO; -OCH_{2}O-; -OCF_{2}O-;
-OCH_{2}CH_{2}O-; -CH_{2}CH_{2}O-; fenilamino;
fenil-CO; COOR^{21}; CONR^{22}R^{23};
SO_{2}NR^{24}R^{25}; y heterociclos de 5 a 7 miembros,
mononucleares, aromáticos o alifáticos, que contienen 1 a 3
heteroátomos del grupo formado por N, O y S, que pueden estar
sustituidos con uno o más sustituyente del grupo formado por
halógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}; donde todos los grupos
fenilo y que contienen fenilo, que pueden estar presentes en dichos
sustituyentes de dichos grupos arilo o heteroarilo, pueden estar
sustituidos con uno o más grupos seleccionados a partir de
halógenos, pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3},
alcoxi C_{1}-C_{3} y CF_{3};
R^{6} es H, alquilo
C_{1}-C_{6} o bencilo;
R^{7} se selecciona del grupo formado por:
H; alquilo C_{1}-C_{6} que
puede estar sustituido con fenilo; fenilo; indanilo y heteroarilo; y
donde cada uno de los grupos aromáticos mencionados anteriormente
pueden ser no sustituidos o llevar uno o más sustituyentes del
grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3};
R^{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{6} que puede ser no sustituido o llevar
uno o más sustituyentes del grupo formado por: F; di-(alquil
C_{1}-C_{3})amino; y fenilo y heteroarilo
no sustituidos y al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógenos, pseudohalógenos y
CF_{3};
R^{10}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{11}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{12}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{6};
R^{13} se selecciona del grupo formado por: H;
alquilo C_{1}-C_{6}; y fenilo, bencilo,
heteroarilo, fenil-CO y
heteroaril-CO no sustituidos y sustituidos, cuyos
sustituyentes se seleccionan del grupo formado por halógenos,
pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{14} es H o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{15} se selecciona del grupo formado por H;
alquilo C_{1}-C_{6}; y bencilo, fenilo y
heteroarilo sustituidos y no sustituidos, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{16} se selecciona del grupo formado por:
alquilo C_{1}-C_{6}; CF_{3}; y fenilo y
heteroarilo sustituidos y no sustituidos, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{17}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{18}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{19}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{16};
R^{20}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{16};
R^{21}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{6};
R^{22}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{23}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{24}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{25}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{8};
heteroarilo es un heterociclo aromático, mono- o
bicíclico, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos
del grupo formado por N, O y S;
arilo es fenilo,
naft-1-ilo o
naft-2-ilo;
m es 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la fórmula general
(I) se pueden utilizar para aumentar la expresión de la
NO-sintasa endotelial y son compuestos
farmacéuticos útiles para el tratamiento de diversas enfermedades.
En el contexto de la presente invención, tratamiento incluye la
terapia, así como la profilaxis de las respectivas enfermedades.
Ejemplos de enfermedades que pueden tratarse con
los compuestos de acuerdo con la presente invención incluyen las
enfermedades cardiovasculares, angina de pecho estable e inestable,
cardiopatía coronaria, angina de Prinzmetal (espasmo), síndrome
agudo de las coronarias, insuficiencia cardíaca, infarto de
miocardio, ataque de apoplejía, trombosis, enfermedad oclusiva de
las arterias periféricas (PAOD), disfunción endotelial,
aterosclerosis, restenosis, daño endotelial después de PTCA,
hipertensión, incluida la hipertensión esencial, la hipertensión
pulmonar y la hipertensión secundaria (hipertensión renovascular,
glomerulonefritis crónica), disfunción eréctil, arritmia
ventricular y la disminución del riesgo cardiovascular de las
mujeres menopáusicas o que ingieren contraceptivos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar
adicionalmente en la terapia y profilaxis de la diabetes y
complicaciones de la diabetes (nefropatía, retinopatía),
angiogénesis, asma bronquial, insuficiencia renal crónica, cirrosis
hepática, osteoporosis, funcionamiento limitado de la memoria o
capacidad de aprendizaje limitada.
Las indicaciones preferidas son angina de pecho
estable, cardiopatía coronaria, hipertensión, disfunción endotelial,
aterosclerosis y complicaciones de la diabetes.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I)
también se pueden utilizar en combinación con otros compuestos
farmacéuticamente activos, preferiblemente compuestos que son
capaces de potenciar el efecto de los compuestos de acuerdo con la
fórmula general (I). Ejemplos de estos compuestos incluyen:
estatinas; inhibidores de ECA; antagonistas de
AT1; inhibidores de argininasa; inhibidores de PDE V; antagonistas
de calcio; alfa-bloqueantes;
beta-bloqueantes; metimazol y compuestos análogos;
arginina; tetrahidrobiopterina; vitaminas, en particular vitamina C
y vitamina B6; niacina.
Los compuestos de fórmula general (I) y sus
sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación
con otros compuestos farmacéuticamente activos, se pueden
administrar a los animales, preferiblemente a los mamíferos, y en
particular a los seres humanos, como fármacos por sí solos, en
mezclas con otros o en forma de preparaciones farmacéuticas. Por lo
tanto, otros objetos de la presente invención también son los
compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
para uso como fármacos, su uso como agente estimulante de la
transcripción para NO-sintasa endotelial y en
particular su uso en la terapia y profilaxis de los síndromes
mencionados anteriormente, así como su uso para preparar
medicamentos para estos fines. Más aún, son objetos de la presente
invención las preparaciones farmacéuticas (o composiciones
farmacéuticas) que comprenden una dosis eficaz de al menos un
compuesto de fórmula (I) y/o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, es decir una o más
sustancias portadoras y/o aditivos farmacéuticamente
aceptables.
Los fármacos de acuerdo con la invención se
pueden administrar por vía oral, por ejemplo en forma de píldoras,
comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos revestidos con
azúcar, gránulos, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones
acuosas alcohólicas u oleosas, jarabes, emulsiones o suspensiones, o
rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios. La
administración también se puede llevar a cabo parenteralmente, por
ejemplo por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa en forma de
soluciones por inyección o infusión. Otras formas adecuadas de
administración son, por ejemplo, la administración percutánea o
tópica, por ejemplo en forma de pomadas, tinturas, pulverizaciones,
o sistemas terapéuticos transdérmicos, o la administración por
inhalación en forma de pulverizaciones nasales o aerosoles en
mezcla o, por ejemplo, microcápsulas, implantes o varillas. La
forma de administración preferida depende, por ejemplo, de la
enfermedad que se trata y de su gravedad.
La cantidad de compuestos de fórmula (I) y/o sus
sales farmacéuticamente aceptables en las preparaciones
farmacéuticas normalmente se encuentran en el intervalo de 0,2 a
800 mg, preferiblemente de 0,5 a 500 mg, en particular de 1 a 200
mg, por dosis, pero dependiendo del tipo de preparación
farmacéutica, también puede ser más alta. Las preparaciones
farmacéuticas comprenden habitualmente 0,5 a 90% de los compuestos
de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables. La
preparación de las preparaciones farmacéuticas se puede realizar de
manera conocida per se. Para este fin, se ponen en contacto
uno o más compuestos de fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables junto con uno o más vehículos y/o aditivos farmacéuticos
sólidos o líquidos (o sustancias auxiliares) y, si se desea, en
combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos que
tienen acción terapéutica o profiláctica, en una forma de
administración adecuada o forma de dosificación que luego pueda ser
utilizada como fármaco en medicina humana y veterinaria.
Para la producción de píldoras, comprimidos,
comprimidos revestidos con azúcar y cápsulas de gelatina dura, es
posible utilizar, por ejemplo, lactosa, almidón, por ejemplo almidón
de maíz o derivados de almidón, talco, ácido esteárico o sus sales,
etc. Los vehículos para cápsulas de gelatina blanda y suspositorios
son, por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos,
aceites naturales o endurecidos, etc. Los vehículos adecuados para
la preparación de soluciones, por ejemplo de soluciones para
inyección, o de emulsiones o jarabes son, por ejemplo, agua,
solución fisiológica de cloruro de sodio, alcoholes tales como
etanol, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar inverso, glucosa,
manitol, aceites vegetales, etc. También es posible liofilizar los
compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
y utilizar los liofilizados resultantes, por ejemplo, para preparar
formulaciones para inyección o infusión. Los vehículos
adecuados para microcápsulas, implantes o varillas son, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico.
adecuados para microcápsulas, implantes o varillas son, por ejemplo, copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico.
Además del compuesto o los compuestos de acuerdo
con la invención y los vehículos, las preparaciones farmacéuticas
también pueden contener aditivos, por ejemplo cargas, disgregantes,
aglutinantes, lubricantes, agentes humectantes, estabilizantes,
emulsionantes, dispersantes, conservantes, edulcorantes, colorantes,
aromatizantes, saborizantes, espesantes, diluyentes, tampones,
disolventes, solubilizantes, agentes para conseguir un efecto de
liberación retardada, sales para alterar la presión osmótica,
agentes de revestimiento o antioxidantes.
La dosificación del compuesto de fórmula (I) que
se va a administrar y/o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables depende del caso individual y, como es costumbre, se
adaptará a las circunstancias individuales para obtener un efecto
óptimo. Por tanto, depende de la naturaleza y la gravedad de la
enfermedad que se trata, y también del sexo, la edad, el peso y la
respuesta individual de la persona o animal que se trata, de la
eficacia y duración de la acción de los compuestos utilizados, de si
la terapia es aguda o crónica o profiláctica, o de si se
administran otros compuestos activos además de los compuestos de
fórmula (I). En general, una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a
100 mg/kg, preferiblemente 0,1 a 10 mg/kg, en particular 0,3 a 5
mg/kg (en cada caso mg por kg de peso corporal) es apropiada para
administración a un adulto que pesa aproximadamente 75 kg con
objeto de obtener los resultados deseados. La dosis diaria se puede
administrar en una dosis o, en particular, cuando se administran
cantidades más grandes, se puede dividir en varias, por ejemplo dos,
tres o cuatro dosis individuales. En algunos casos, dependiendo de
la respuesta individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba
o hacia abajo de la dosis diaria dada.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I)
también se pueden utilizar para otros fines distintos de los
indicados anteriormente. Ejemplos no limitantes incluyen finales de
diagnóstico, el uso como herramientas bioquímicas, y como
intermedios para la preparación de otros compuestos, por ejemplo
compuestos farmacéuticamente activos.
La presente invención se ilustrará ahora en los
siguientes Ejemplos:
Se disolvieron 12 g (75 mmol) de benzosuberona
en 200 ml de metanol a 45ºC y se añadieron 9,66 g (82,5 mmol) de
nitrito de isoamilo. Seguidamente, se añadieron gota a gota 10 ml de
HCl concentrado a lo largo de un período de 10 minutos y la mezcla
se agitó durante 3 horas a 45ºC. Después de concentrar el residuo
así obtenido, se fraccionó cromatográficamente sobre gel de sílice
utilizando una mezcla de cloruro de metileno-metanol
(98:2, en volumen) como fase móvil. Rendimiento: 8,5g (60%).
Se disolvieron 8 g del intermedio anterior en
400 ml de ácido acétigo glacial, se añadieron 5 ml de ácido
sulfúrico concentrado y el intermedio se hidrogenó utilizando 3 g
de paladio sobre carbón vegetal a una presión de 10 bares durante
20 horas.
Después de separar el catalizador por
filtración, la mezcla se vertió en agua y se extrajo utilizando
éster etílico de ácido acético. Luego, la fase acuosa se trató con
solución de hidróxido de sodio para obtener una fase básica y
subsiguientemente se extrajo utilizando cloruro de metileno. Después
de secar y concentrar, el residuo así obtenido se vertió en éster
etílico de ácido acético y se añadió HCl etéreo para obtener el
correspondiente hidrocloruro. Rendimiento: 4,2 g (50%).
Disminuyendo el tiempo de hidrogenación, se
puede obtener el siguiente producto de manera análoga:
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 2,5 mmol de la
bencocicloheptenil-amina respectiva con 550 mg de
trietilamina y 5 ml de dioxano, luego se añadieron 2,5 mmol de
cloruro de ácido carboxílico y se agitó a temperatura ambiente a lo
largo de un período de 2 h.
A continuación la mezcla resultante se vertió
sobre una mezcla de hielo/HCl, el precipitado obtenido se extrajo
con éster etílico de ácido acético, se secó con sulfato de sodio y
luego se concentró. El residuo así obtenido se fraccionó por HPLC
preparativa.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 1 - 6) se
obtuvieron de acuerdo con el método anterior:
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
1
[M+H^{+}] medido: 284
p.f.: 165ºC
Los enantiómeros se separaron por HPLC
preparativa (Chiralpeak AD, agente de elución
n-heptano:isopropanol 10:1):,
\vskip1.000000\baselineskip
tiempo de retención: 10,11
\vskip1.000000\baselineskip
tiempo de retención: 11,52
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
2
p.f.: 156ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
3
[M+H^{+}] medido: 314
tiempo de retención: 5,2
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
4
[M+H^{+}] medido: 318
tiempo de retención: 5,19
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
5
[M+H^{+}] medido: 310
tiempo de retención: 5,25
condición: c
\newpage
Ej.
6
[M+H^{+}] medido: 302
tiempo de retención: 5,30
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
7
A una solución de 1,2 g (6,8 mmoles) de ácido
2-metil-1H-benzimidazol-5-carboxílico
en 50 m ml de THF absoluto se añadieron 2,44 g (7,44 mmoles) de
tetrafluoroborato de
O-[(cianoetoxicarbonilmetilen)amino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TOTU) en 4 ml de dimetilformamida (DMF) y 1,93 g (14,9 mmoles) de
etildiisopropilamina y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 min. Se añadieron 1,0 g (6,2 mmoles) de
(S)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamina
y la reacción se agitó durante 3 h. La mezcla resultante se añadió
a una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio, se extrajo
con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se
cromatografió sobre gel de sílice utilizando cloruro de
metileno/metanol 95:5 como eluyente. Rendimiento: 1,38 g (70%),
alternativamente, el compuesto también se puede purificar por HPLC
preparativa (RP18, acetonitrilo/agua, con 0,1% de TFA).
p.f.: 206ºC;
1H-NMR (300 MHz,
d6-DMSO): 1,28-1,46 (m, 1H,
H-alquilo), 1,80-2,13 (m, 3H,
H-alquilo), 2,5 (m, CH3 y DMSO),
2,72-2,90 (m, 3H, H-alquilo),
3,07-3,20 (m, 1H, H-alquilo), 3,80
(q ancho, 1H, H-6), 7,07-7,20 (m,
4H, H-1, H-2, H-3,
H-4), 7,47 (d, 1H,
H-6'/H-7') , 7,67 (d, 1H,
H-7'/H-6'), 7,98 (s, 1H,
H-4'), 8,31 (d, 1H, NHCO), 12,40 (s, 1H, NH).
Alternativamente, el compuesto se sintetizó de
la misma manera utilizando
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamina
racémica y separando el racemato resultante por HPLC preparativa
quiral (Daicel Chiralpeak AD, 20 \mu, 250 x 50 mm, disolvente:
acetonitrilo/isopropanol = 95:5 + 0,1% dietilamina, caudal: 50
ml/min, modo reflujo).
[M+H^{+}] medido: 320
tiempo de retención: 8,95
condición: a
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
8
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato
resultante.
[M+H^{+}] medido: 320
tiempo de retención: 13,33
condición: a
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
9
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 344
tiempo de retención: 5,42
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
10
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 301
tiempo de retención: 4,96
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
11
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 297
tiempo de retención: 4,12
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
12
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 305
tiempo de retención: 4,66
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
13
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 307
tiempo de retención: 4,26
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
14
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 434
tiempo de retención: 5,59
condición: c
\newpage
Ej.
15
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 327
tiempo de retención: 5,55
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
16
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 315
tiempo de retención: 4,87
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
17
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 363
tiempo de retención: 5,65
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
18
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 355
tiempo de retención: 5,17
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
19
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 391
tiempo de retención: 4,87
condición: c
\newpage
Ej.
20
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 305
tiempo de retención: 4,77
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
21
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 292
tiempo de retención: 4,86
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
22
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 324
tiempo de retención: 5,12
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
23
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 282
tiempo de retención: 5, 21
condición: a
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
24
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 282
tiempo de retención: 5,90
condición: a
\newpage
Ej.
25
Se disolvieron 223 mg (0,79 mmoles) del
compuesto del Ejemplo 24 en 20 ml de metanol, la solución se trató
con 0,5 ml de HCl 2 N y se evaporó parcialmente. El compuesto del
título cristalizó en la solución resultante y se recogió por
filtración. Rendimiento: 183 mg (73%).
[M+H^{+}] medido: 282
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
26
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 281
tiempo de retención: 4,27
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
27
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 281
tiempo de retención: 6,94
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
28
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 301
tiempo de retención: 5,26
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
29
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 301
tiempo de retención: 5,99
condición: b
\newpage
Ej.
30
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 346
tiempo de retención: 5,44
condición: a
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
31
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 346
tiempo de retención: 6,28
condición: a
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
32
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 282
tiempo de retención: 6,17
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
33
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 282
tiempo de retención: 7,53
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
34
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 400
tiempo de retención: 3,64
condición: a
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
35
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 400
tiempo de retención: 3,81
condición: a
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
36
el compuesto se preparó a partir del compuesto
del Ejemplo 7 de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 25
[M+H^{+}] medido: 320
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
37
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 335
tiempo de retención: 4,06
condición: a
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
38
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 335
tiempo de retención: 5,96
condición: a
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
39
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 349
tiempo de retención: 3,29
condición: a
\newpage
Ej.
40
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 349
tiempo de retención: 3,82
condición: a
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
41
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
148
[M+H^{+}] medido: 310
tiempo de retención: 1,72
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
42
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 301
tiempo de retención: 2,40
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
43
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 309
tiempo de retención: 6,17
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
44
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 309
tiempo de retención: 7,71
condición: b
\newpage
Ej.
45
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 283
tiempo de retención: 5,05
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
46
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 283
tiempo de retención: 5,60
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
47
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 374
tiempo de retención: 7,42
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
48
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 374
tiempo de retención: 9,07
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
49
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 283
tiempo de retención: 3,63
condición: e
\newpage
Ej.
50
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 283
tiempo de retención: 4,02
condición: e
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
51
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 271
tiempo de retención: 2,41
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
52
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 296
tiempo de retención: 1,99
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
53
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 336
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
54
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 281
tiempo de retención: 8,96
condición: b
\newpage
Ej.
55
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 281
tiempo de retención: 14,54
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
56
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 310
tiempo de retención: 8,13
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
57
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 310
tiempo de retención: 13,88
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
58
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 285
tiempo de retención: 1,75
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
59
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 297
tiempo de retención: 1,86
condición: f
\newpage
Ej.
60
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 291
tiempo de retención: 1,79
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
61
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 347
tiempo de retención: 1,80
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
62
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 360
tiempo de retención: 2,86
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
63
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 360
tiempo de retención: 2,82
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
64
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 353
tiempo de retención: 1,75
condición: f
\newpage
Ej.
65
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 359
tiempo de retención: 1,84
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
66
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 360
tiempo de retención: 2,71
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
67
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 396
tiempo de retención: 2,57
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
68
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 399
tiempo de retención: 2,62
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
69
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 268
tiempo de retención: 2,80
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
70
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 335
tiempo de retención: 2,96
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
71
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 282
tiempo de retención: 2,86
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
72
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 311
tiempo de retención: 3,05
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
73
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 354
tiempo de retención: 3,07
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
74
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 343
tiempo de retención: 2,89
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
75
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 337
tiempo de retención: 3,03
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
76
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 297
tiempo de retención: 2,80
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
77
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 365
tiempo de retención: 2,59
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
78
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 336
tiempo de retención: 2,56
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
79
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 365
tiempo de retención: 2,51
condición: f
\newpage
Ej.
80
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 352
tiempo de retención: 2,57
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
81
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 310
tiempo de retención: 2,44
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
82
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 336
tiempo de retención: 2,64
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
83
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 453
tiempo de retención: 2,81
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
84
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 281
tiempo de retención: 2,67
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
85
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 306
tiempo de retención: 2,91
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
86
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 396
tiempo de retención: 2,75
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
87
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 416
tiempo de retención: 3,06
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
88
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 335
tiempo de retención: 2,83
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
89
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 284
tiempo de retención: 2,64
condición: f
\newpage
Ej.
90
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 318
tiempo de retención: 2,76
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
91
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 281
tiempo de retención: 2,65
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
92
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 298
tiempo de retención: 2,90
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
93
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 288
tiempo de retención: 2,85
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
94
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 271
tiempo de retención: 2,28
condición: f
\newpage
Ej.
95
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 378
tiempo de retención: 2,60
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
96
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 359
tiempo de retención: 2,87
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
97
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 359
tiempo de retención: 4,68
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
98
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 393
tiempo de retención: 4,90
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
99
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 373
tiempo de retención: 4,61
condición: f
\newpage
Ej.
100
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 297
tiempo de retención: 2,07
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
101
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 352
tiempo de retención: 4,40
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
102
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 297
tiempo de retención: 4,9
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
103
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 438
tiempo de retención: 5,56
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
104
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 287
tiempo de retención: 4,63
condición: f
\newpage
Ej.
105
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 407
tiempo de retención: 5,02
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
106
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 349
tiempo de retención: 4,73
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
107
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 364
tiempo de retención: 3,49
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
108
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 351
tiempo de retención: 5,11
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
109
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 287
\newpage
Ej.
110
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 295
tiempo de retención: 10,32
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
111
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 295
tiempo de retención: 17,01
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
112
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 295
tiempo de retención: 6,37
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
113
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 295
tiempo de retención: 10,41
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
114
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 297
tiempo de retención: 2,52
condición: d
\newpage
Ej.
115
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 311
tiempo de retención: 2,60
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
116
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 297
tiempo de retención: 2,28
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
117
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 310
tiempo de retención: 1,75
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
118
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 336
tiempo de retención: 1,82
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
119
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 373
tiempo de retención: 2,26
condición: d
\newpage
Ej.
120
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 327
tiempo de retención: 2,52
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
121
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 359
tiempo de retención: 2,83
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
122
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 284
tiempo de retención: 2,28
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
123
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 310
tiempo de retención: 9,35
condición: g
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
124
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de la amina racémica y separando el racemato resultante
[M+H^{+}] medido: 310
tiempo de retención: 9,88
condición: g
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ej.
125
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 364
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
126
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 306
tiempo de retención: 3,81
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
127
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 350
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
128
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 316
tiempo de retención: 2,52
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
129
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 330
tiempo de retención: 1,91
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
130
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 297
tiempo de retención: 2,34
condición: d
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
131
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 323
tiempo de retención: 1,85
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
132
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 335
tiempo de retención: 2,71
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
133
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 311
tiempo de retención: 2,00
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
134
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 321
tiempo de retención: 1,83
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
135
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 309
tiempo de retención: 2,15
condición: f
\newpage
Ej.
136
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 393
tiempo de retención: 2,78
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
137
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 316
tiempo de retención: 2,91
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
138
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 379
tiempo de retención: 2,75
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
139
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 344
tiempo de retención: 2,74
condición: f
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
140
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 358
tiempo de retención: 2,77
condición: f
\newpage
Ej.
141
preparado como se ha descrito para el Ejemplo
7
[M+H^{+}] medido: 336
tiempo de retención: 5,19
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
142
El compuesto del título se obtuvo a partir de
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida
de ácido
4-cloropiridina-2-carboxílico
utilizando bencilamina como disolvente a 130ºC. Después de 4 h, el
disolvente se separó a vacío. El residuo se agitó con acetato de
etilo y H_{2}O. La filtración del sólido cristalino proporcionó
el producto de sustitución con 52% de rendimiento.
[M+H^{+}] medido: 372
tiempo de retención: 2,00
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
143A
Una solución del compuesto del Ejemplo 141 (383
mg, 1,14 mmol) en 6 ml de bencilamina se agitó durante 4 h a 130ºC.
Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se separó a
vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con
H_{2}O y HCl 1 N. La capa orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y
se concentró a vacío. La purificación por cromatografía sobre gel
de sílice proporcionó los compuestos del título como sólidos
cristalinos con 56% (Ejemplo 143A) y 35% (Ejemplo 143B) de
rendimiento, respectivamente.
[M+H^{+}] medido: 406
tiempo de retención: 6,20
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
143B
preparado como se ha descrito en el Ejemplo
143A
[M+H^{+}] medido: 406
tiempo de retención: 5,46
condición: c
\newpage
Ej.
144
Se disolvieron 255 mg (0,63 mmol) del compuesto
del Ejemplo 143A en 15 ml de metanol y 1 ml de diclorometano.
Después de añadir una cantidad catalítica de Pd/C (10%), la mezcla
de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y
el filtrado se concentró a vacío.
[M+H^{+}] medido: 282
tiempo de retención: 2,58
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
145
A una solución del compuesto del Ejemplo 144
(113 mg, 0,40 mmol) en 3 ml de piridina se añadió una cantidad
catalítica de DMAP y una solución de 50,4 mg (0,44 mmol) de cloruro
de metanosulfonilo en 0,5 ml de diclorometano. La mezcla de
reacción se agitó durante 30 min a 0ºC y 5 h a temperatura ambiente.
Después de mantener la reacción a temperatura ambiente a lo largo
de una noche, se añadieron otros 1,2 equivalentes de cloruro de
metanosulfonilo y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 10
h. Después de separar el disolvente a vacío, el producto bruto se
disolvió en acetato de etilo y se lavó tres veces con H_{2}O y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. La cromatografía sobre gel de sílice
proporcionó 138 mg del compuesto del título como un sólido
cristalino.
[M+H^{+}] medido: 360
tiempo de retención: 2,68
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
146
La desbencilación del compuesto del Ejemplo 142
de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto del
Ejemplo 144, utilizando metanol/ácido fórmico (23:1) como
disolvente, proporcionó el compuesto del título como un sólido
incoloro.
[M+H^{+}] medido: 282
tiempo de retención: 1,69
condición: d
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
147
preparado como se ha descrito para el Ejemplo 7
a partir de
(R)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamina
[M+H^{+}] medido: 344
tiempo de retención: 5,42
condición: c
\newpage
Ej.
148
Se calentaron 200 mg (0,67 mmoles) de
2-cloro-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)isonicotinamida
(Ejemplo 42) y 2 ml de N-metilpiperazina durante 8
h a 180ºC en un autoclave. La mezcla resultante se evaporó a
sequedad y se purificó utilizando HPLC preparativa (RP18,
acetonitrilo/agua, con 0,1% de TFA). Rendimiento: 170 mg (70%).
[M+H^{+}] medido: 365
tiempo de retención: 3,75
condición: c
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
149
preparado de acuerdo con el procedimiento
descrito para el Ejemplo 148 y separación subsiguiente de los
enantiómeros por HPLC quiral.
[M+H^{+}] medido: 336
tiempo de retención: 6,60
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
150
preparado de acuerdo con el procedimiento
descrito para el Ejemplo 148 y separación subsiguiente de los
enantiómeros por HPLC quiral.
[M+H^{+}] medido: 336
tiempo de retención: 8,15
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
Ej.
151
preparado de acuerdo con el procedimiento
descrito para el Ejemplo 148 y separación subsiguiente de los
enantiómeros por HPLC quiral.
[M+H^{+}] medido: 352
tiempo de retención: 5,25
condición: b
\newpage
Ej.
152
preparado de acuerdo con el procedimiento
descrito para el Ejemplo 148 y separación subsiguiente de los
enantiómeros por HPLC quiral.
[M+H^{+}] medido: 352
tiempo de retención: 6,22
condición: b
\vskip1.000000\baselineskip
los tiempos de retención se dan en
minutos (para cada
condición).
La activación de la transcripción de eNOS se
midió como se describe detalladamente en Li et al.
"Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances
transcription of the human endothelial nitric oxide synthase
gene", Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630-637.
En pocas palabras, un fragmento 5' del codon de
partida del gen de eNOS, de 3,5 kB de longitud, se clonó, secuenció
y clonó en plásmidos de expresión de luciferasa de luciérnaga para
vigilar la activación del promotor de eNOS por actividad del gen
informador. Para ensayar los compuestos, se utilizó una línea de
células endoteliales humanas, estable y transfectada, que expresa
esta construcción de promotor informador. Las células se incubaron
durante 18 h con compuestos.
Todos los compuestos se disolvieron de antemano
en DMSO estéril. Se dejó una concentración final de 0,5% de DMSO en
medio completo. La inducción de la expresión del gen informador en
estas células se midió utilizando un sistema clásico de ensayo de
luciferasa (Promega, Nº de catálogo E150) siguiendo las
instrucciones del fabricante. La inducción de luciferasa en células
incubadas con compuestos se comparó con la de células incubadas con
disolvente a solas. La relación de ambas actividades (razón de
inducción de transcripción, TIR), se representó gráficamente como
en función de la concentración de compuesto. Típicamente, los
valores TIR empezaban a bajas concentraciones a una razón de 1, lo
que indicaba ausencia de efecto del compuesto, y se extendía hasta
un valor máximo de TIR, TIR(max), que indica el incremento
de la transcripción de eNOS. Los valores de EC_{50} de las
razones de inducción de transcripción en función de la concentración
de compuesto se determinaron gráficamente.
El efecto de los compuestos sobre la
transcripción de eNOS se confirmó en un segundo ensayo basado en la
detección de proteína de eNOS. Siguiendo procedimiento clásicos se
aislaron y cultivaron células endoteliales de cordón umbilical
humano (HUVEC) primarias. Se incubaron células confluentes con
compuestos durante 18 h y se determinó el efecto sobre la expresión
de la proteína eNOS por un procedimiento cuantitativo de
transferencia Western. Después de la incubación de los compuestos,
las células HUVEC se lisaron en tampón de lisis enfriado con hielo
que contenía Tris-HCl 10 mM, pH 8,0, 1% de SDS e
inhibidores de proteasa. El lisado se sometió a electroforesis en
gel de poliacrilamida desnaturalizante clásico y se transfirió a
membranas de celulosa. Utilizando un anticuerpo monoclonal primario
específico (Transduction Laboratories, UK) y anticuerpo secundario
marcado con fosfatasa alcalina (Jackson Labs), se visualizó una
banda de proteína eNOS específica y se cuantificó basándose en el
método de detección de quimiofluorescencia.
Los resultados se indican en la Tabla
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El efecto de los compuestos de acuerdo con la
invención también se puede investigar en los siguientes modelos
animales. (Los experimentos con animales se realizan de acuerdo con
la ley alemana de protección de los animales y de acuerdo con las
normas para el uso de animales experimentales extraídas de la Guía
para el Uso y Cuidado de Animales de Laboratorio de los Institutos
Nacionales de la Salud de los Estados Unidos).
Se utilizan ratones deficientes en ApoE y eNOS
(antecedente C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). Todos
los animales tienen de 10 a 12 semanas de vida y pesan 22 a 28 g.
Tres días antes de la cirugía, los ratones se clasifican en 4
grupos (apoE con control, n = 10-12; apoE con
compuestos de ensayo, n = 10-12, eNOS con control,
n = 10-12, eNOS con compuesetos de ensayo, n =
10-12) y reciben un pienso estándar para roedores
(que contiene 4% de grasas y 0,001% de colesterol; en lo sucesivo
designado como grupo placebo) o un pienso estándar para roedores +
compuesto de ensayo (10 ó 30 g/kg/día p.o.).
Se determina la presión sanguínea en ratones
conscientes utilizando un sistema computarizado de manguito en la
cola (Visitech Systems, Apex, Nc). Después del tratamiento de
ratones deficientes en ApoE y ratones deficientes en eNOS con los
compuestos de ensayo, se compara la presión sanguínea con los
resultados obtenidos con un tratamiento placebo.
Después de 3 días de tratamiento de ratones
deficientes en ApoE con el compuesto respectivo (10 mg/kg/día,
incorporados en el pienso), los animales se anestesian con una
inyección intraperitoneal de pentobarbital (60 mg/kg) seguida por
una inyección intramuscular de xilazina (2 mg/kg) y se pone un
manguito alrededor de la arteria femoral como se describe en Moroi
et al. (J Clin Invest. 101:1225-32, 1998). En
pocas palabras, se diseca la arteria femoral izquierda. Alrededor
de la arteria se pone un manguito de polietileno de 2 mm, no
oclusivo, hecho de un tubo de PE-50 (diámetro
interno 0,56 mm, diámetro externo 0,965 mm; Becton Dickinson,
Mountain View, Ca) y el manguito se fija en su lugar con dos suturas
7-0. Se aísla la arteria femoral derecha de los
tejidos circundantes pero no se le coloca un manguito. El
tratamiento con el compuesto respectivo se continúa durante 14 días
después de la cirugía. Entonces los animales se sacrifican. Se toma
la aorta para determinación de las expresiones de eNOS vascular por
transferencia Western cuantitativa. Ambas arterias femorales se
recogen, se fijan en formalina y se incrustan en parafina. Se
hicieron 20 cortes de 10 \mum de grosor de la posición envuelta
en el manguito de la arteria femoral izquierda y del correspondiente
segmento de la arteria derecha. Las secciones se someten a tinción
clásica con hematoxilina y eosina. Se realizan análisis
morfométricos utilizando un programa de ordenador de análisis por
imágenes (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). Para
cada corte, se determinan el área de la luz, la neoíntima y la
media. Para este fin, la neoíntima se define como el área entre la
luz y la lámina elástica interna y la media se define como el área
entre la lámina elástica interna y la lámina elástica externa. La
razón entre el área de la neoíntima y el área de la media se
expresa como razón neoíntima/media. Los resultados obtenidos en el
grupo de compuesto se comparan con los obtenidos en el grupo de
placebo.
Se tratan ratones deficientes en ApoE durante 16
días con el respectivo compuesto incorporado en pienso y finalmente
se sacrifican. Se extirpan las aortas de cada ratón, se fijan en
formalina y se incrustan en parafina. Se mide la formación de placa
a través de la formación de lesiones de lípido en las aortas (desde
el arco aórtico hasta hasta el diafragma) y se analiza por tinción
con aceite rojo O. Para cuantificar el efecto del respectivo
compuesto sobre la expresión de eNOS vascular, se utilizan las
arterias femorales en este experimento. Los resultados obtenidos en
el grupo de compuesto se comparan con los obtenidos en el grupo de
placebo.
En los experimentos, se utilizan ratones
C57BL/6J de tipo salvaje, machos y viejos (Charles River Wiga GmbH,
Sulzfeld), y ratones deficientes en ApoE (antecedentes C57BL/6J,
Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) de 6 meses de vida y 28 a 36 g
de peso. Los ratones se dividen en 3 grupos (C57BL/6, n = 8; apoE
con control, n = 8; apoE con compuesto respectivo, n =8) y reciben
durante 8 semanas o bien un pienso estándar para roedores (que
contiene 4% de grasas y 0,001% de colesterol) o un pienso estándar
para roedores + compuesto respectivo (30 mg/kg/día p.o.).
Los ratones se anestesian con pentobarbitona
sódica (100 mg/kg i.p.) y rápidamente se extirpan los corazones y
se ponen en un baño de perfusión enfriado con hielo. Se canula la
aorta y se conecta a un aparato de perfusión (HUGO SACHS
ELECTRONICS, Freiburg, Alemania) que se pone en marcha
inmediatamente a una presión de perfusión constante de 60 mm de Hg.
Los corazones se perfunden en el modo retrógrado con tampón de
bicarbonato Krebs modificado, equilibrado con 95% de O_{2} y 5%
de CO_{2} y se mantiene a 37,5ºC.
Se hace pasar un pequeño tubo biselado (PE 50) a
través de una vena pulmonar en el ventrículo izquierdo y se empuja
a través de la pared ventricular, se ancla en el ápice mediante un
tubo acanalado, y se conecta a un micromanómetro con punta (Millar
1,4 French). La aurícula izquierda se canula a través de la misma
vena pulmonar y el corazón se conmuta al modo operativo con una
presión de carga previa constante de 10 mm de Hg y una presión de
carga posterior de 60 mm de Hg. Continuamente se miden el caudal de
salida aórtico y el caudal de entrada auricular utilizando sondas
de caudal ultrasónicas (HSE/Transonic Systems Inc.). El flujo de la
coronaria se calcula como la diferencia entre el flujo auricular y
el flujo aórtico. Todos los datos hemodinámicos se digitalizan a
una velocidad de muestreo de 1.000 Hz y se registran con un PC
utilizando una aplicación informática especializada (HEM,
Notocord).
Se deja que se estabilicen los corazones durante
30 min. Todos los datos hemodinámicos funcionales se miden durante
el estado estacionario y durante la carga de volumen y presión.
Se construyen curvas de función ventricular
izquierda variando la presión de carga previa. Para la adquisición
de las curvas de carga previa, la carga posterior se ajusta a 60 mm
de Hg y la carga previa se ajusta en escalones de 5 mm de Hg a lo
largo de un intervalo de 5 a 25 mm de Hg. Se deja que los corazones
se estabilicen en condiciones basales entre carga de presión y
volumen.
Claims (16)
1. Una
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina
acilada de acuerdo con la fór mula general
(I) en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una de sus mezclas
en cualquier proporción o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} y R^{4} se seleccionan,
independientemente uno de otro, del grupo formado por: H, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} y alquinilo
C_{2}-C_{10} no sustituidos y al menos
monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, OH, alcoxi C_{1}-C_{8}, alquil
(C_{1}-C_{8})mercapto, CN, COOR^{6},
CONR^{7}R^{8} y fenilo y heteroarilo no sustituidos y al menos
monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}; fenilo y heteroarilo no
sustituidos y al menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}; R^{9}CO;
CONR^{10}R^{11}; COOR^{12}; CF_{3}; halógenos;
pseudohalógenos; NR^{13}R^{14}; OR^{15};
S(O)_{m}R^{16}; SO_{2}NR^{17}R^{18}; y
NO_{2};
R^{2} y R^{3} se seleccionan,
independientemente uno de otro, a partir del grupo formado por: H,
halógenos, pseudohalógenos; alquilo
C_{1}-C_{10} no sustituido y al menos
monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por OH, fenilo y heteroarilo; OH, alcoxi
C_{1}-C_{10}; fenoxi;
S(O)_{m}R^{19}; CF_{3}; CN; NO_{2}; alquil
(C_{1}-C_{10})amino;
di-alquil
(C_{1}-C_{10})amino; alquil
(C_{1}-C_{6})-CONH-;
fenil-CONH- y
fenil-SO_{2}-O- no sustituidos y
al menos monosustituidos; cuyos sustituyentes se seleccionan del
grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, CH_{3} y metoxi;
alquil
(C_{1}-C_{6})SO_{2}-O-;
alquil (C_{1}-C_{6})CO no sustituido y
al menos monosustituido, cuyos sustituyentes se seleccionan del
grupo formado por F, di-alquil
(C_{1}-C_{3})amino, pirrolidinilo y
piperidinilo; y fenil-CO, cuya parte fenilo puede
estar sustituida por uno o más sustituyentes del grupo formado por
alquilo C_{1}-C_{3}, halógenos y metoxi;
A se selecciona del grupo formado por CH_{2},
CHOH y CH-alquilo
(C_{1}-C_{3});
B se selecciona del grupo formado por CH_{2}
y CH-alquilo (C_{1}-C_{3});
C, independientemente, tiene el mismo
significado que B;
D, independientemente, tiene el mismo
significado que B;
R^{5} es un grupo Ar o un grupo Hetar, ambos
de los cuales pueden ser no sustituidos o llevar uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos;
pseudohalógenos; NH_{2}; alquilo C_{1}-C_{10},
alquenilo C_{2}-C_{10}, alquinilo
C_{2}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{10}, alquil
(C_{1}-C_{10})amino y
di-alquil
(C_{1}-C_{10})amino no sustituidos y al
menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, OH, alcoxi C_{1}-C_{8}, ariloxi,
alquil (C_{1}-C_{8})mercapto, NH_{2},
alquil (C_{1}-C_{8})amino y
di-alquil
(C_{1}-C_{8})amino; alcanodiil
C_{3}-C_{5}; fenilo; heteroarilo; alquilo
C_{1}-C_{4} sustituido con arilo o heteroarilo;
CF_{3}; NO_{2}; OH; fenoxi; bencil-oxi; alquil
(C_{1}-C_{10})COO;
S(O)_{m}R^{20}; SH; fenilamino; bencilamino;
alquil (C_{1}-C_{10})-CONH;
alquil
(C_{1}-C_{10})-CON-alquilo
(C_{1}-C_{4}); fenil-CONH-;
fenil-CON-alquilo
(C_{1}-C_{4});
heteroaril-CONH-;
heteroaril-CON-alquilo
(C_{1}-C_{4})-; alquil
(C_{1}-C_{10})-CO;
fenil-CO; heteroaril-CO;
CF_{3}-CO; -OCH_{2}O-; -OCF_{2}O-;
-OCH_{2}CH_{2}O-; -CH_{2}CH_{2}O-; COOR^{21};
CONR^{22}R^{23}; CNH(NH_{2});
SO_{2}NR^{24}R^{25}; R^{26}SO_{2}NH-;
R^{27}SO_{2}N-alquilo
(C_{1}-C_{6}); y heterociclos de 5 a 7 miembros
mononucleares, alifáticos, saturados y al menos monoinsaturados, que
contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por N,
O y S, heterociclos que pueden estar sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, OH, oxo y CF_{3}, donde dichos
heterociclos pueden estar opcionalmente condensados con dicho grupo
Ar o dicho grupo HetAr; donde todos los grupos arilo, heteroarilo,
fenilo, que contienen arilo, que contienen heteroarilo y que
contienen fenilo, que están presentes opcionalmente en dichos
sustituyentes de dicho grupo Ar o dicho grupo HetAr, pueden estar
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, OH, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3};
R^{6} se selecciona del grupo formado por:
H; alquilo C_{1}-C_{10}, que
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo formado por F, alcoxi C_{1}-C_{8} y
di-alquil
(C_{1}-C_{8})amino;
aril-alquilo (C_{1}-C_{4}) y
heteroaril-alquilo
(C_{1}-C_{4}), que pueden estar sustituidos con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por
halógenos, alcoxi C_{1}-C_{4} y
di-alquil
(C_{1}-C_{6})amino;
R^{7} se selecciona del grupo formado por:
H; alquilo C_{1}-C_{10} que
puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del
grupo formado por F, alcoxi C_{1}-C_{8},
di-alquil
(C_{1}-C_{8})amino y fenilo; fenilo;
indanilo; y heteroarilo; y donde cada uno de los grupos aromáticos
mencionado anteriormente puede ser no sustituido o llevar uno o más
sustituyentes del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3};
R^{8} es H o alquilo
C_{1}-C_{10};
R^{9} se selecciona del grupo formado por:
alquilo C_{1}-C_{10} que puede ser no sustituido
o llevar uno o más sustituyentes del grupo formado por: F, alcoxi
(C_{1}-C_{4}), di-alquil
(C_{1}-C_{3})amino; y fenilo y
heteroarilo no sustituidos y al menos monosustituidos, cuyos
sustituyentes se seleccionan del grupo formado por alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, halógenos, pseudohalógenos y
CF_{3};
R^{10}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{11}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{12}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{6};
R^{13} se selecciona del grupo formado por: H;
alquilo C_{1}-C_{6}; fenilo, bencilo,
heteroarilo, alquil
(C_{1}-C_{6})-CO,
fenil-CO y heteroaril-CO no
sustituidos y sustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del
grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyen-
tes;
tes;
R^{14}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{13};
R^{15} se selecciona del grupo formado por: H;
alquilo C_{1}-C_{10}; alcoxi
(C_{1}-C_{3})-alquilo
C_{1}-C_{3} y bencilo, fenilo y heteroarilo
sustituidos y no sustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan
del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{16} se selecciona del grupo formado por:
alquilo C_{1}-C_{10} que puede estar sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por F,
OH, alcoxi C_{1}-C_{8}, ariloxi, alquil
(C_{1}-C_{8})mercapto, alquil
(C_{1}-C_{8})amino y
di-alquil
(C_{1}-C_{8})amino; CF_{3} y fenilo y
heteroarilo sustituido y no sustituido, cuyos sustituyentes se
seleccionan del grupo formado por halógenos, pseudohalógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, y donde pueden estar
presentes uno o más de estos sustituyentes;
R^{17}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{18}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{19}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{16};
R^{20}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{16};
R^{21}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{6};
R^{22}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{23}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{24}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{7};
R^{25}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{8};
R^{26}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{16};
R^{27}, independiente, tiene el mismo
significado que R^{16};
heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico,
aromático de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O y S;
el grupo Hetar es es un heterociclo mono- o
bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S;
arilo es fenilo,
naft-1-ilo o
naft-2-ilo;
el grupo Ar es fenilo,
naft-1-ilo o
naft-2-ilo;
m es 0, 1 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina
en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una de sus mezclas
en cualquier proporción, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables según la reivindicación 1, donde en la fórmula (I):
R^{1} se selecciona del grupo formado por: H,
alquilo C_{1}-C_{4}; alcoxi
C_{1}-C_{4}; CF_{3}; halógenos;
pseudohalógenos; (alquil
C_{1}-C_{4})-S(O)_{m}-;
y fenilo y heteroarilo no sustituidos y al menos monosustituidos,
cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo formado por halógenos,
pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3}, donde heteroarilo se
selecciona del grupo formado por heterociclos de 5 y 6 miembros que
contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo formado por
N, O, y S;
R^{2} y R^{3}, independientemente uno de
otro, se seleccionan del grupo formado por: H; halógenos;
pseudohalógenos y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{4}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{1};
A se selecciona del grupo formado por CH_{2} y
CHOH;
B, C y D se seleccionan, independientemente unos
de otros, del grupo formado por CH_{2} y
CH-CH_{3};
R^{5} es un grupo Ar o un grupo Hetar, ambos
de los cuales pueden ser no sustituidos o llevar uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo formado por: halógenos; CN;
NH_{2}; alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo
C_{2}-C_{8} y alquinilo
C_{2}-C_{8}, alcoxi
C_{1}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{8})amino, di-(alquil
C_{1}-C_{8})amino no sustituidos y al
menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenoxi,
(alquil C_{1}-C_{6})mercapto, NH_{2},
(alquil C_{1}-C_{6})amino y
di-alquil
(C_{1}-C_{6})amino; alcanodiílo
C_{3}-C_{5}; fenilo; heteroarilo; alquilo
C_{1}-C_{2} sustituido con fenilo o
heteroarilo; CF_{3}; OH; fenoxi; benciloxi; (alquil
C_{1}-C_{6})COO;
S(O)_{m}(alquilo
C_{1}-C_{6});
S(O)_{m}-fenilo;
S(O)_{m}-heteroarilo; SH;
fenilamino; bencilamino; (alquil
C_{1}-C_{6})-CONH-; (alquil
C_{1}-C_{6})-CON(alquilo
C_{1}-C_{4}); fenil-CONH-;
fenil-CON(alquilo
C_{1}-C_{4})-; heteroaril-CONH-;
heteroaril-CON(alquilo
C_{1}-C_{4})-; (alquil
C_{1}-C_{6})-CO;
fenil-CO; heteroaril-CO;
CF_{3}-CO; -OCH_{2}O-; -OCF_{2}O-;
-OCH_{2}CH_{2}O-; -CH_{2}CH_{2}O-; COO(alquilo
C_{1}-C_{6}); -CONH_{2}; -CONH(alquilo
C_{1}-C_{6}); -CON(di-(alquilo
C_{1}-C_{6})); CNH(NH_{2});
-SO_{2}NH_{2}; -SO_{2}NH(alquilo
C_{1}-C_{6}); -SO_{2}NH(fenilo);
-SO_{2}N(di-(alquilo C_{1}-C_{6}));
(alquil C_{1}-C_{6})SO_{2}NH-; (alquil
C_{1}-C_{6})SO_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{6})-;
fenil-SO_{2}NH-;
fenil-SO_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{6})-;
heteroaril-SO_{2}NH-;
heteroaril-SO_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{6})-; y heterociclos de 5 a 7 miembros
mononucleares, alifáticos, saturados y al menos monoinsaturados,
que contienen uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo
formado por N, O y S, heterociclos que pueden estar sustituidos con
uno o más sustituyentes seleccionados del grupo formado por
halógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, OH, oxo y CF_{3}, y donde dichos
heterociclos pueden estar condensados opcionalmente con dicho grupo
Ar o dicho grupo Hetar; donde todos los grupos heteroarilo, fenilo,
que contienen hetero-arilo y que contienen fenilo,
que están presentes opcionalmente en dichos sustituyentes de dicho
grupo Ar o de dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o
más sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos,
pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3};
heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico
aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más heteroátomos
seleccionados del grupo formado por N, O y S;
el grupo Hetar es un heterociclo mono- o
bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S;
el grupo Ar es fenilo,
naft-1-ilo o
naft-2-ilo.
m es 0 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Una
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina
acilada en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una de sus
mezclas en cualquier proporción, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 o 2, donde en
la fórmula (I):
R^{1} es H, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{2} y R^{3} son cada uno H;
R^{4}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{1};
A, B y C son cada uno CH_{2};
D se selecciona del grupor formado por CH_{2}
y CH-CH_{3}:
R^{5} es fenilo o un grupo Hetar, ambos de los
cuales pueden ser no sustituidos o llevar uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo formado por: halógenos; CN; NH_{2};
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, (alquil
C_{1}-C_{4})amino y di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino, no sustituidos y al
menos monosustituidos, cuyos sustituyentes se seleccionan del grupo
formado por F, alcoxi C_{1}-C_{3}, (alquil
C_{1}-C_{3})mercapto y NH_{2};
alcanodiílo C_{3}-C_{5}; fenilo; heteroarilo;
alquilo C_{1}-C_{2} sustituido con fenilo o
heteroarilo; CF_{3}; OH; (alquil
C_{1}-C_{4})COO;
S(O)_{m}(alquilo
C_{1}-C_{4}); (alquil
C_{1}-C_{4})-CONH-; (alquil
C_{1}-C_{4})-CON(alquilo
C_{1}-C_{4})-; (alquil
C_{1}-C_{4})-CO;
fenil-CO;
hetero-aril-CO;
CF_{3}-CO; -OCH_{2}O-; -OCF_{2}O-;
-OCH_{2}CH_{2}O-; -CH_{2}CH_{2}O-; COO(alquilo
C_{1}-C_{6}); -CONH_{2}; -CONH(alquilo
C_{1}-C_{4}); -CON(di-(alquilo
C_{1}-C_{4})); CNH(NH_{2});
-SO_{2}NH_{2}; -SO_{2}NH(alquilo
C_{1}-C_{4}); -SO_{2}NH(fenilo);
-SO_{2}N(di-(alquilo C_{1}-C_{4}));
(alquil C_{1}-C_{4})SO_{2}NH-; (alquil
C_{1}-C_{4})SO_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{4})-; y heterociclos de 5 a 7 miembros,
mononucleares, alifáticos, saturados o al menos monoinsaturados,
que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por
N, O y S, heterociclos que pueden estar sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos,
alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{3}, OH, oxo y CF_{3}, y donde dichos
heterociclos pueden estar condensados opcionalmente con dicho
fenilo o dicho grupo Hetar; y donde todos los grupos heteroarilo,
fenilo, que contienen heteroarilo y que contienen fenilo, que están
presentes opcionalmente en dichos sustituyentes de dicho fenilo o
dicho grupo Hetar, pueden estar sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo formado por halógenos,
pseudohalógenos, alquilo C_{1}-C_{3}, OH, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3};
heteroarilo es un heterociclo mono- o bicíclico
aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S;
el grupo Hetar es un heterociclo mono- o
bicíclico, aromático, de 5 a 10 miembros, que contiene uno, dos o
tres heteroátomos seleccionados del grupo formado por N, O y S;
m es 0 ó 2.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Una
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina
acilada en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una de sus
mezclas en cualquier proporción, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable según las reivindicaciones 1 a 3, donde
en la fórmula (I):
R^{1} es H, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{2} y R^{3} son cada uno H;
R^{4}, independientemente, tien el mismo
significado que R^{1};
A, B y C son cada uno CH_{2};
D se selecciona del grupo formado por CH_{2} y
CH-CH_{3};
R^{5} es fenilo o un grupo Hetar, ambos de los
cuales pueden ser no sustituidos o llevar uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo formado por: F; Cl; Br; alquilo
C_{1}-C_{3}; alcoxi
C_{1}-C_{3}-metilo;
2-amino-3,3,3-trifluoropropilo;
CF_{3}; alcanodiílo C_{3}-C_{5}; fenilo;
heteroarilo; bencilo; heteroarilmetilo; OH; alcoxi
C_{1}-C_{3}; fenoxi; trifluorometoxi;
2,2,2-trifluoroetoxi; (alquil
C_{1}-C_{4})COO; (alquil
C_{1}-C_{3})mercapto; fenilmercapto;
(alquil C_{1}-C_{3})sulfonilo;
fenilsulfonilo; NH_{2}; (alquil
C_{1}-C_{4})-amino; di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino; (alquil
C_{1}-C_{3})-CONH-; (alquil
C_{1}-C_{3})-SO_{2}NH-;
(alquil C_{1}-C_{3})-CO;
fenil-CO; -OCH_{2}O-; -OCF_{2}O-;
-CH_{2}CH_{2}O-; COO(alquilo
C_{1}-C_{4}); -CONH_{2}; -CONH(alquilo
C_{1}-C_{4}); -CON(di-(alquilo
C_{1}-C_{4})); CN; -SO_{2}NH_{2};
-SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4});
-SO_{2}N(di-(alquilo C_{1}-C_{4}));
pirrolidinilo; piperidinilo; morfolinilo y tiomorfolinilo; y donde
todos los grupos heteroarilo, fenilo, que contienen heteroarilo y
que contienen fenilo, que están presentes opcionalmente en dichos
sustituyentes de dicho fenilo o dicho grupo Hetar, pueden estar
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupor
formado por halógenos, pseudohalógenos, alquilo
C_{1}-C_{3}, OH, alcoxi
C_{1}-C_{3} y CF_{3};
heteroarilo se selecciona del grupo formado por:
furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirazinilo,
piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo,
quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo e
indazolilo.
el grupo Hetar se selecciona del grupo formado
por: furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, puridazinilo, pirazinilo,
piridilo, pirimidinilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo,
quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo e
indazoli-
lo.
lo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina
acilada en cualquiera de sus formas estereoisómeras o una de sus
mezclas en cualquier proporción o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable según las reivindicaciones 1 a 4, donde en la fórmula
(I):
R^{1} es H, halógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{2} y R^{3} son cada uno H;
R^{4}, independientemente, tiene el mismo
significado que R^{1};
A, B y C son cada uno CH_{2};
D se selecciona del grupo formado por es
CH_{2} o CH-CH_{3};
R^{5} se selecciona del grupo formado por:
4-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
4-bromofenilo, 4-(alcoxi
C_{1}-C_{3})fenilo,
4-trifluorometoxifenilo,
2-bromo-4-fluorofenilo,
2-cloro-4-fluorofenilo,
3,4-dimetilfenilo,
2,4-dimetilfenilo,
4-cloro-2-metilfenilo,
2-hidroxi-4-metilfenilo,
2-hidroxi-4-etoxifenilo,
2-metoxi-4-metilfenilo,
4-fenoxifenilo,
3-fluoro-4-metilfenilo,
benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
2,2-difluoro-benzo[1,3]-dioxol-5-ilo,
2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo,
1-(4-clorofenil)-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo,
1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo,
1H-benzotriazol-5-ilo,
1H-indol-4-ilo,
1H-indol-6-ilo,
1-isopropil-2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-ilo,
1-metil-3-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinoxalin-6-ilo,
1-fenil-5-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo,
2-(2-hidroxi-piridin-4-il)-1H-benzoimidazol-5-ilo,
2-(4-cianofenil)-1H-benzoimidazol-5-ilo,
2,4-dimetiloxazol-5-ilo,
2,4-dimetilpirimidin-5-ilo,
2,4-dimetiltiazol-5-ilo,
2,5-dimetil-1H-pirrol-3-ilo,
2,5-dimetil-1-fenil-1H-pirrol-3-ilo,
2,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrolilo,
2,5-dimetil-2H-pirazol-3-ilo,
2,6-dicloropirid-3-ilo,
2,6-dimetoxipirid-3-ilo,
2,6-dimetilpirid-3-ilo,
2-amino-4,6-dimetilpirid-3-ilo,
2-amino-6-cloropirid-3-ilo,
2-amino-pirid-3-ilo,
2-cloro-6-metilpirid-3-ilo,
2-cloropirid-4-ilo,
2-ciclopropil-4-metil-tiazol-5-ilo,
2-dimetilamino-4-metiltiazol-5-ilol,
2-dimetil-aminopirid-4-ilo,
2-etil-5-metil-2H-pirazol-3-ilo,
2-hidroxi-6-metil-pirid-3-ilo,
2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilo,
2-metil-3H-benzoimidazol-5-ilo,
2-metilpirid-3-ilo,
2-metil-6-trifluorometilpirid-3-ilo,
2-metiltiazol-5-ilo,
2-morfolin-4-il-piridin-4-ilo,
2-morfolin-4-il-pirimidin-5-ilo,
2-pirrolidin-1-ilpiridin-4-ilo,
3,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilo,
3-amino-5,6-dimetilpirazin-2-ilo,
3-amino-5-metilpirazin-2-ilo,
3-amino-pirazin-2-ilo,
3-dimetilamino-4-metilfenilo,
3-dimetilaminofenilo,
3H-benzoimidazol-5-ilo,
1H-benzoimidazol-5-ilo,
3-metanosulfonilamino-2-metilfenilo,
3-metanosulfonilaminofenilo,
3-metilisoxazol-4-ilo,
3-morfolin-4-ilfenilo,
3-piperidin-1-il-fenilo,
3-pirrolidin-1-ilfenilo,
4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenilo,
4,6-dimetilpirid-3-ilo,
4-amino-2-etilsulfanilpirimidin-5-ilo,
4-amino-2-metilpirimidin-5-ilo,
4-cloro-3-metano-sulfonilaminofenilo,
4-cloro-3-sulfamoilfenilo,
4-metil-3-metilaminofenilo,
4-metiltiazol-5-ilo,
piridin-2-ilo,
5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo,
5-amino-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo,
5-metanosulfonil-2-metilfenilo,
5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo,
5-metilisoxazol-3-ilo,
5-metilpirid-3-ilo,
5-metilpirazin-2-ilo,
6-cloropirid-3-ilo,
6-cianopirid-3-ilo,
6-dimetil-aminopirid-3-ilo,
6-etinilpirid-3-ilo,
6-metoximetilpirid-3-ilo,
6-metoxipirid-3-ilo,
6-metil-2-metilaminopirid-3-ilo,
6-metilaminopirazin-2-ilo,
6-metilpirid-3-ilo,
6-morfolin-4-il-pirid-3-ilo,
6-pirrolidin-1-ilpirid-3-ilo,
imidazo[1,2-a]piridi-2-ilo,
6-trifluorometilpirid-3-ilo
y pirimidin-4-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina
acilada en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una de sus
mezclas en cualquier proporción, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable según las reivindicaciones 1 a 5, en
donde en la fórmula (I) R^{5} se selecciona del grupo que consiste
en 4-fluorofenilo,
2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
6-metoximetil-pirid-3-ilo,
2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilo
y
2-metil-3H-benzoimidazol-5-ilo.
7. Una
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina
acilada en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una de sus
mezclas en cualquier proporción, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable según las reivindicaciones 1 a 6, en
donde en la fórmula (I) cada uno de los grupos R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} es H y cada uno de los grupos A, B, C y D es
CH_{3}.
8. Una
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina
acilada en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una de sus
mezclas en cualquier proporción, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable según las reivindicaciones 1 a 7,
seleccionada del grupo formado por:
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida
de ácido
2,5-dimetil-1-piridin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico,
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida
de ácido
5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico,
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida
de ácido
1H-indol-6-carboxílico,
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-amida
de ácido
5-metil-pirazin-2-carboxílico,
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida
de ácido
2-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico,
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida
de ácido
2-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico,
2-amino-6-cloro-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-nicotinamida,
N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida,
6-pirrolidin-1-il-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)nicotinamida,
6-metil-2-metilamino-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)
nicotinamida, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 3-amino-5,6-dimetilpirazin-2-carboxílico, 4-fluoro-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)benzamida, 3-pirrolidin-1-il-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ben-
zociclohepten-6-il)benzamida, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico, 2-amino-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)nicotinamida, 2,6-dimetil-N-(6,7,8,9-tetrahidro-
5H-benzociclo-hepten-6-il)nicotinamida, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 3-amino-5-
metilpirazin-2-carboxílico y (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 3-aminopirazin-2-carboxílico.
nicotinamida, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 3-amino-5,6-dimetilpirazin-2-carboxílico, 4-fluoro-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)benzamida, 3-pirrolidin-1-il-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-ben-
zociclohepten-6-il)benzamida, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 2,4-dimetiltiazol-5-carboxílico, 2-amino-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)nicotinamida, 2,6-dimetil-N-(6,7,8,9-tetrahidro-
5H-benzociclo-hepten-6-il)nicotinamida, (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 3-amino-5-
metilpirazin-2-carboxílico y (6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)amida de ácido 3-aminopirazin-2-carboxílico.
9. Una
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina
acilada en cualquiera de sus formas estereoisómeras, o una de sus
mezclas en cualquier proporción, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable según las reivindicaciones 1 a 8,
seleccionada del grupo formado por
4-fluoro-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-benzamida,
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-amida
del ácido
2-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico
y
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-amida
del ácido
2-metil-1H-benzoimidazol-5-carboxílico.
10. Una
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina
acilada o una de sus sales farmacéuticamente aceptable según las
reivindicaciones 1 a 7, seleccionada del grupo formado por
(S)-6-metoximetil-N-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-nicotinamida
y
(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-il)-amida
del ácido
(S)-2-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.
11. Una
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina
acilada según la fórmula general (I)
según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en cualquiera de sus formas
estereoisómeras, o una de sus mezclas en cualquier proporción, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para uso como
fármaco.
12. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en cualquiera de sus formas
estereoisómeras, o una de sus mezclas en cualquier proporción, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación
de un medicamento para estimulación de la expresión de
NO-sintasa endotelial.
13. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en cualquiera de sus formas
estereoisómeras, o una de sus mezclas en cualquier proporción, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares, angina de pecho estable o inestable, cardiopatía
coronaria, angina de Prinzmetal, síndrome agudo de las coronarias,
insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, ataque de apoplejía,
trombosis, enfermedad oclusiva de las arterias periféricas,
disfunción endotelial, aterosclerosis, restenosis, daño endotelial
después de PTCA, hipertensión, hipertensión esencial, hipertensión
pulmonar, hipertensión secundaria, hipertensión renovascular,
glomerulonefritis crónica, disfunción eréctil, arritmia
ventricular, diabetes, complicaciones de la diabetes, nefropatía,
retinopatía, angiogénesis, asma bronquial, insuficiencia renal
crónica, cirrosis hepática, osteoporosis, funcionamiento limitado de
la memoria o capacidad de aprendizaje limitada, o disminución del
riesgo cardiovascular de las mujeres menopáusicas o después de
ingerir contraceptivos.
14. Una preparación farmacéutica que comprende
una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en cualquiera de sus
formas estereoisómeras, o una de sus mezclas en cualquier
proporción y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptable y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. Una preparación farmacéutica según la
reivindicación 14, cuya preparación farmacéutica está en forma de
píldora, comprimido, comprimido laqueado, comprimido revestido con
azúcar, gránulo, cápsula de gelatina dura o blanda, solución,
jarabe, emulsión o suspensión acuosos, alcohólicos u oleosos,
supositorios, solución para inyección o infusión, pomada, tintura,
pulverización, sistemas terapéuticos transdérmicos, pulverización
nasal, aerosol en mezcla, microcápsula, implante o varilla.
16. Un método para la síntesis de un compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, cuyo método
comprende la reacción de acoplamiento de la respectiva
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenil-amina
con un ácido o cloruro de ácido apropiado en presencia de una base
apropiada y/o un agente de acoplamiento apropiado, opcionalmente
seguido por una funcionalización del compuesto así obtenido.
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| US7105513B2 (en) * | 2002-08-07 | 2006-09-12 | Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh | Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals |
| US7338956B2 (en) | 2002-08-07 | 2008-03-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals |
| US7132536B2 (en) * | 2003-04-24 | 2006-11-07 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals |
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| US8309608B2 (en) * | 2003-11-06 | 2012-11-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases |
| EP1529525A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-11 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases |
| EP1568698A1 (en) | 2004-02-27 | 2005-08-31 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors |
| JP2007277096A (ja) * | 2004-07-15 | 2007-10-25 | Astellas Pharma Inc | フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬 |
| WO2006053227A2 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Il-12 modulatory compounds |
| US7214704B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-Amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| WO2006055435A1 (en) | 2004-11-15 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| US7365061B2 (en) | 2004-11-15 | 2008-04-29 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-Amino-3-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| US7226942B2 (en) | 2004-11-15 | 2007-06-05 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors |
| EP1741708A1 (en) | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals |
| EP1741709A1 (en) | 2005-06-28 | 2007-01-10 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals |
| HUE026011T2 (en) | 2006-03-22 | 2016-05-30 | Hoffmann La Roche | Pyrazoles as 11-beta-HSD-1 |
| EP1905764A1 (en) | 2006-09-30 | 2008-04-02 | Sanofi-Aventis | Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals |
| EP1923062A1 (en) | 2006-11-16 | 2008-05-21 | sanofi-aventis | Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals |
| EP1939180A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-02 | sanofi-aventis | Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase |
| EP1942104A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-09 | sanofi-aventis | Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals |
| EP1939181A1 (en) | 2006-12-27 | 2008-07-02 | sanofi-aventis | Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase |
| EP1964841A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-03 | sanofi-aventis | Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals |
| EP1964840A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-09-03 | sanofi-aventis | Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals |
| WO2011115804A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Sgc stimulators |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| DK2588465T3 (en) | 2010-06-30 | 2017-05-01 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | SGC stimulators |
| US9061030B2 (en) | 2010-11-09 | 2015-06-23 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC stimulators |
| US20120309796A1 (en) * | 2011-06-06 | 2012-12-06 | Fariborz Firooznia | Benzocycloheptene acetic acids |
| EP3112363A1 (en) | 2011-12-27 | 2017-01-04 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | 2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-5-(3-isoxazolyl)-1h-pyrazol-3-yl]-pyrimidine derivatives and related compounds as soluble guanylate cyclase (sgc) stimulators for the treatment of pulmonary hypertension |
| US9309235B2 (en) | 2012-09-18 | 2016-04-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
| US9487508B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-11-08 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | SGC stimulators |
| MX361208B (es) | 2013-03-15 | 2018-11-30 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc). |
| MX368585B (es) * | 2013-06-03 | 2019-10-08 | Sackner Marvin | Dispositivo pasivo de trote simulado. |
| EA032028B1 (ru) | 2013-12-11 | 2019-03-29 | Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. | СТИМУЛЯТОРЫ рГЦ |
| WO2015106268A1 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS |
| WO2016044445A2 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | sGC STIMULATORS |
| CA2959757A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives as sgc stimulators |
| CA2961489A1 (en) | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Glen Robert RENNIE | Sgc stimulators |
| MA45588A (fr) | 2016-07-07 | 2019-05-15 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Formes solides d'un stimulateur de la gcs |
| EP3481837B1 (en) | 2016-07-07 | 2023-12-06 | Cyclerion Therapeutics, Inc. | Phosphorus prodrugs of sgc stimulators |
| WO2024091983A1 (en) * | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Artus Therapeutics, Inc. | Therapeutic agents for enhancing epithelial and/or endothelial barrier function |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8402275A (en) * | 1974-08-26 | 1977-02-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzocycloheptene derivatives |
| DE3807813A1 (de) | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue benzocycloheptenderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| WO1997006158A1 (en) | 1995-08-10 | 1997-02-20 | Astra Aktiebolag | Bicyclic amidine derivatives useful in therapy |
| US6180597B1 (en) | 1998-03-19 | 2001-01-30 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors |
| AU4990599A (en) * | 1998-07-14 | 2000-02-07 | Brigham And Women's Hospital | Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization |
| AUPP891299A0 (en) | 1999-02-26 | 1999-03-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New 6-membered cyclic compounds |
| AUPQ309399A0 (en) | 1999-09-28 | 1999-10-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzothiazoline derivatives |
| TWI241190B (en) * | 2001-02-13 | 2005-10-11 | Aventis Pharma Gmbh | 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical |
| PE20020856A1 (es) * | 2001-02-13 | 2002-11-11 | Aventis Pharma Gmbh | 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas |
| TWI243164B (en) * | 2001-02-13 | 2005-11-11 | Aventis Pharma Gmbh | Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals |
| AR035431A1 (es) * | 2001-02-13 | 2004-05-26 | Aventis Pharma Gmbh | 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas, un metodo para su sintesis, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la fabricacion de medicamentos |
| US7186735B2 (en) * | 2002-08-07 | 2007-03-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals |
| US7105513B2 (en) * | 2002-08-07 | 2006-09-12 | Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh | Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals |
| US7338956B2 (en) * | 2002-08-07 | 2008-03-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals |
| US8309608B2 (en) * | 2003-11-06 | 2012-11-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases |
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