NO328767B1

NO328767B1 - Acylerte 6,7,8,9-tetrehydro-5H-benzocykloheptenyl-aminer, anvendelse derav, farmasoytisk preparat inneholdende minst en slik forbindelse samt fremgangsmate for fremstilling av forbindelsene

Info

Publication number: NO328767B1
Application number: NO20033566A
Authority: NO
Inventors: Hartmut Strobel; Paulus Wohlfart
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2001-02-13
Filing date: 2003-08-12
Publication date: 2010-05-10
Also published as: WO2002064546A2; IL157211A0; WO2002064546A3; KR20030077619A; EP1362027A2; ES2304432T3; US6759412B2; CA2438324C; DE60226704D1; CN1491208A; CA2438324A1; RU2003127723A; EE200300370A; UY27165A1; CN1296346C; HUP0303133A2; PT1362027E; RU2301797C2; ZA200305414B; KR100975781B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår acylerte 6, 7, 8, 9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenylaminer med generell formel (I) med definisjonene på R<1> til R<5> og A til D gitt nedenfor i teksten, i en hvilken som helst av deres stereoisomere former eller blandinger derav i et hvilket som helst forhold, eller farmasøytisk akseptable salter derav, og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske preparater og fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene.

Endothal NO-syntase (eNOS, NOS-III) tilhører en gruppe av tre isoenzymer som fremstiller nitrogenoksid (NO) ved oksidasjon av arginin. Endotelialt frigitt NO er av sentral viktighet innenfor et antall kardiovaskulære nøkkelmekanismer. Den har en vasodilaterende effekt og inhiberer aggregering av blodplater, addisjon av leukocytter til endotelium og proliferasjon av intimale glatte muskelceller.

Endotelial NO-syntase er gjenstand for fysiologisk og patofysiologisk regulering både ved transkripsjonalt og ved posttranskripsjonalt nivå. Enzymer allerede tilstede i endotelium kan gjennomgå kalsiumavhengig og kalsiumuavhengig aktivering gjennom fosforylering av spesifikke aminosyrer, men også ved direkte interaksjoner med spesifikke proteiner. Stimulatorer av denne, vanligvis transiente, NO-frigivelse er ekstracellulært arginin, 17(i-østrogen og den mekaniske stimulus som virker på den luminale overflaten til endotelium ved blodstrømmen (skjærstress). Sistnenvte fører ytterligere til regulering av eNOS ved det transkripsjonale nivået. Således var for eksempel Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349-353) i stand til, ved hjelp av øvelsestrening og økning i skjærstress assosiert dermed, å oppnå en markert økning i ecNOS.

Om reguleringen ved det posttranskirpsjonale nivået er relevant in vivo er ikke klart vist. Således blir for eksempel administrasjon av en høy arginindose fulgt kun av en transient forbedring i den endoteliumavhengige vasorelaksasjon hos pasienter med koronar hjertesykdom.

På den annen side er signifikansen av oppreguleringen av eNOS-proteinet vitenskapelig akseptert. Således er det vist at de beskyttende egenskapene til HMB-CoA-reduktase-inhibitoren simvastatin, ved siden av lipidreduksjon, delvis også kan tilskrives en økning i eNOS-ekspresjon in vivo (Endres et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 95 (1998) 8880-8885). Det er i tillegg kjent at enkle punktmutasjoner i 5'flankeregionen til eNOS-genet ("eNOS-promotor"), og reduksjonen i eNOS-gentranskripsjonshastigheten assosiert dermed, i japansk populasjon er assosiert i en økning i risiko for koronare spasmer (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864-2870).

Den vanlige oppfatning er at transkripsjonale og posttranskirpsjonale mekanismer når det gjelder eNOS-regulering er alvorlig forstyrret innenfor et stort antall lidelser, særlig innenfor kardiovaskulære lidelser. Selv i et svært tidlig stadium innenfor et bredt spekter av kardiovaskulære lidelser er det mulig for en dysfunksjon av denne typen i endotelium som kler blodkarene å føre til et undeskudd når det gjelder bioaktivt NO, som manifesteres som utvikling av lidelsen i form av målbare patofysiologiske og morfologiske forandringer. Således blir kritiske trinn i tidlig aterogenese speedet opp av en reduksjon i endotehal NO-frigivelse slik som for eksempel oksydering av lavtetthets-lipoproteiner, rekruttering og avsetning av monocytter i intima til karene og proliferasjon av intimalceller. En konsekvens av aterogenese er dannelsen av plakk på innsiden av blodkarene som i sin tur, gjennom reduksjon i skjærstress, kan føre til en ytterligere reduksjon i endotelial NO-frigivelse og en ytterligere svekket patologi. Siden endotelial NO også er en vasodilator fører en reduksjon derav hyppig også til hypertensjon, som, som en uavhengig risikofaktor, kan forårsake ytterligere organskade.

Formålet med den terapeutiske tilnærmingen for behandling av disse lidelsene må følgelig være å avbryte denne kjeden av hendelser ved å øke den endoteliale NO-ekspresjonen. Genoverføringseksperimenter som in vitro fører til overekspresjon av NO-syntase i tidligere skadede kar er i virkeligheten i stand til å motvirke de beskrevne prosesser, og er således et bevis for korrektheten i denne tilnærmingen (Varenne et al., Hum. GeneTher. 11 (2000) 1329).

Noen forbindelser med lav molekylvekt som, i cellekulturer, kan føre til en direkte effekt på eNOS-transkripsjon og ekspresjon er beskrevet i litteraturen. Stammene som allerede er bestemt er imidlertid de eneste substansene for hvilke det har vært mulig per i dag å vise en slik økning i eNOS in vivo som en bivirkning. I lys av kjente bivirk-ninger av denne klassen substanser er det imidlertid uklart hvor lenge denne effekten er tilstede i en toksikologisk uproblematisk dose.

Liao et al. beskriver i WO 99/47153 og WO 00/03746 anvendelsen av rhoGTPase-inhibitorer og midler som påvirker organiseringen av aktin cytoskjelettet for økning av eNOS i endoteliale celler, og for behandling av forskjellige lidelser, slik som for eksempel slag eller pulmonær hypertensjon, uten imidlertid å indikere en spesifikk måte å oppta dette.

Således eksisterer et behov for forbindelser som oppregulerer eNOS-ekspresjon i endoteliale celler. Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser som viser den evnen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenylamin, kjennetegnet ved generell formel (I) i en hvilken som helst av dens stereoisomere fonner eller blandinger derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav

hvori

R<1> og R<4> uavhengig av hverandre er valgt fra H eller halogen;

R" og R er uavhengig av hverandre valgt fra H eller halogen;

A er valgt fra gruppen som består av CH2 eller CHOH;

B er CH2;

C har samme betydning som B;

D har samme betydning som B;

R<5> er en gruppe Ar eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstitiert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av: halogener, pseudohalogener, Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, Ci-Cio-alkoksy, C3-Cg-cykloalkyl, NH2, (Ci-C8-alkyl)amino og di(Ci-Cg-alkyl)amino, fenyl, heteroaryl, aryl- eller heteroarylsubstituert Ci-C4-alkyl, CF3, OH, S(0)mR<20>, fenylamino, benzylamino, COOR<21>, S02NR24R<25>, R<26>S02NH-, eller Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl, Ci-Cio-alkoksy som er usubstituert eller minst monosubstituert med F eller Ci-C10-alkyl som er usubstituert eller monosubstituert med C|-Cio-alkoksy, og mettede alifatiske, mononukleære 5- eller 6-leddede heterocykler inneholdende 1 eller 2 heteroatomer fra gruppen bestående av N, O og S, hvilke heterocykluser kan være substituert med en eller flere substituenter fra gruppen bestående av Ci-C3-alkyl og okso; hvori alle aryl, heteroaryl, fenyl, arylinneholdende, heteroarylinneholdende og fenyhnneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte gruppe Ar eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, C1-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3; R20 betyr C|-Cio-alkyl; R<21> betyr Ci-Cio-alkyl; R<24> betyr H; R<25> betyr H; R<26>erCi-C10-alkyl; heteroaryl er pyridyl; gruppen Hetar er en 5 til 10-leddet aromatisk mono- eller bisyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S valgt blant: benzimidazolyl, pyridyl, indolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrrolyl, isoksazolyl, pyrimidinyl, oksazolyl, kinolyl, tiazolyl, cinnolyl, tienyl, imidazolyl, pyridazinyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, isokinolyl;

aryl er fenyl;

gruppen Ar er fenyl;

m er 0, 1 eller 2.

Hvis, i forbindelsen med formel (I), grupper eller substituenter, slike som for eksempel aryl, heteroaryl, alkyl etc. er tilstede flere ganger, har alle uavhengig av hverandre betydningene indikert og kan således, i hvert individuelt tilfelle, være identisk med, eller forskjellig fra hverandre. Et eksempel er de sensitive di(Ci-Cio-alkyl)amino-gruppen hvori alkylsubstituentene kan være identiske eller forskjellige.

Alkyl-, alkenyl- og alkynylrester kan være lineære eller forgrenede, asykliske eller sykliske. Dette gjelder også når de er en del av andre grupper, for eksempel i alkoksy-grupper, alkoksykarbonylgrupper eller aminogrupper, eller når de er substituerte.

Eksempler på alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptryl, oktyl, nonyl, decyl, n-iosmerene av disse restene, isopropyl, isobutyl, isopentyl, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl, 3,3-dimetylbutyl. Begrepet alkyl inkluderer også cykloalkylrester og cykloalkylalkylrester (alkyl substituert med cykloalkyl) som inneholder minst tre karbonatomer. Eksempler på cykloalkylrester er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl. Alle cykloalkylgruppene kan være substituert med en eller flere identiske eller forskjellige (Ci-C4)-alkylrester, særlig metyl. Eksempler på substituerte cykloalkylrester er 4-metylcykloheksyl, 4-tert-butylcyklo-heksyl eller 2,3-dimetylcyklopentyl. Videre, med mindre annet er angitt, inkluderer begrepet alkyl her også usubstituerte alkylrester så vel som alkylrester som er substituert med en eller flere, for eksempel en, to, tre eller fire identiske eller forskjellige rester, for eksempel arylgrupper. I substituerte alkylrester, for eksempel arylalkyl, hydroksylalkyl slik som -(Ci-C3)-alkyl-OH eller alkoksyalkyl slik som -(Ci-C3)-alkyl-0-(Ci-C4)-alkyl, kan substituentene være tilstede i hvilken som helst ønsket posisjon.

Eksempler på alkenyl og alkenyl grupper er vinylresten, l-propenylresten, 2-propenylresten (allylresten), 2-butenylresten, 2-metyl-2-propenylresten, 3-metyl-2-butenylresten, etynylresten, 2-propynylresten (proargylresten), 2-butynylresten eller 3-butynylresten. Begrepet alkenyl inkluderer her også cykloalkylrester og cykloalkenylalkylrester (alkyl substituert med cykloalkenyl) som inneholder minst tre karbonatomer. Eksempler på cykloalkenylrester er cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl og cyklooktenyl. Alle cykloalkenylgruppene kan være substituert med en eller flere identiske eller forskjellige (Ci-C4)-alkylrester, særlig metyl. Videre, med mindre annet er angitt, inkluderer begrepet alkenyl og alkynyl også usubstituert alkenyl eller alkynylrester som alkenyl og alkynylrester som er substituert med en eller flere, for eksempel en, to, tre eller fire, identiske eller forskjellige rester, for eksempel arylgrupper. I substituerte alkenyl- og alkynylrester, for eksempel arylalkenyl, hydroksyalkenyl, slik som -(C2-C3)-alkenyl-OH eller alkoksyalkenyl slik som (Ci-C3-alkyl)-0-(C2-C4-alkenyl)-, kan substituenten være tilstede i en hvilken som helst ønsket posisjon.

Eksempler på C3-C5-alkandiyl er-CH2CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2CH2-CH2CH2-og -CH2CH2CH2CH2CH2-grupper.

Hvis ikke annet er angitt kan de ovenfornevnte fenylrester, naftyl og indanylrester og de heterosykliske restene (som inkluderer heteroarylrester) være usubstituerte eller kan være en eller flere, for eksempel en, to, tre eller fire, av substituentene indikert i definisjonen ovenfor som kan være ved en hvilken som helst ønsket posisjon. Hvis 1 forbindelsen med formelen (I) nitrogruppene er tilstede som substituenter er totalt kun opptil to nitrogrupper foretmkket tilstede i molekylet. I monosubstituerte fenylrester kan substituenten være i 2-posisjon, 3-posisjon eller 4-posisjon, i disubstituerte fenylrester kan substituentene være i 2,3-posisjon, 2,4-posisjon, 2,5-posisjon, 2,6-posisjon, 3,4-posisjon eller 3,5-posisjon. 1 trisubstituerte fenylrester kan substituentene være i 2,3,4-porsisjon, 2,3,5-posisjon, 2,3,6-posisjon, 2,4,5-posisjon, 2,4,6-posisjon eller 3,4,5-posisjon. I fireganger substituerte fenylrester kan substituentene være i 2,3,4,5-posisjon, 2,3,4,6-posisjon eller 2,3,5,6-posisjon. Tolyl (=metylfenyl) kan være 2-tolyl, 3-tolyl eller 4-tolyl. Naftyl kan være 1-naftyl eller 2-naftyl. I monosubstituerte 1-naftylrester kan substituentene være i 2-posisjon, 3-posisjon, 4-posisjon, 5-posisjon, 6-posisjon, 7-posisjon eller 8-posisjon, i monosubstituerte 2-naftylrester i 1-posisjon, 3-posisjon, 4-posisjon, 5-posisjon, 6-posisjon, 7-posisjon eller 8-posisjon. I høyere substituerte naftylradikaler, for eksempel 1 -naftylradikaler eller 2-naftylradikaler som bærer to eller tre substituenter kan substituenten også være plassert i alle mulige posisjoner. Indanyl-restene inkluderer indan-l-yl-rester og indan-2-yl-rester som kan være usubstituerte eller bære en eller flere av de indikerte substituentene. I tilfelle indanylrester er substituert kan substituenten eller substituentene være en hvilken som helst mulig posisjon.

De ovenfor angitte definisjonene så vel som følgende definisjoner relatert til mono-valente rester gjelder på samme måte de divalente restene fenylen, naftylen og hetero-arylen. Disse divalente restene kan være bundet til tilstøtende grupper på et hvilket som helst ringkarbonatom. I tilfelle fenylenrester kan disse være i 1,2-posisjon (ortho-fenylen), 1,3-posisjon (meta-fenylen) eller 1,4-posisjon (para-fenylen). I tilfelle en naftylenrest kan den frie bindingen være i 1,2-posisjon (=l,2-naftylen eller 1,2-nafta-lindiyl) eller i 1,3-posisjon, l,4-posisjon, 1,5-posisjon, 1,6-posisjon, 1,7-posisjon, 1,8-posisjon, 2,3-posisjon, 2,6-posisjon eller 2,7-posisjon. I tilfelle 5-leddede ringaroma-tiske forbindelser som inneholder et heteroatom, slik som for eksempel tiofen eller furan, kan de to frie bindingene være i 2,3-, 2,4-, 2,5-posisjon eller 3,4-posisjon. En divalent rest avledet fra pyridin kan være 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-pyridindiylrest. T tilfelle usymmetriske divalente rester inkluderer foreliggende oppfinnelse alle mulige isomerer, det vil si i tilfelle en 2,3-pyridindiylrest inkluderer den, for eksempel forbindelser hvori den tilstøtende gruppen er tilstede i 2-posisjon og den andre tilstøt-ende gruppen er tilstede i 3-posisjon så vel som forbindelsen hvori den tilstøtende gruppen er tilstede i 3-posisjon og den andre tilstøtende gruppen er tilstede 12-posisjon.

Halogener er fluor, klor, brom eller iod, foretrukket fluor eller iod.

Eksempler på pseudohalogener er CN og N3, et foretrukket pseudohalogen er CN.

Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle stereoisomere former av forbindelsen med formel (I). De asymmetriske sentrene som er tilstede i forbindelsen med formel (I) har alle uavhengig av hverandre S-konfigurasjon eller R-konfigurasjon. Oppfinnelsen inkluderer alle mulige enantiomerer og diastereomerer, og blandinger av to eller flere stereoisomerer, for eksempel blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer, i alle forhold. Således kan forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse som eksisterer som enantiomerer være tilstede i enantiomerren form, både som levorotatoriske og som dekstrorotatoriske antipoder, i form av racemater og i fonn av blandinger av de to enantiomerene i alle forhold. I tilfelle cis/trans-isomeri inkluderer oppfinnelsen både cisformen og transformen så vel som blandinger av disse formene i alle forhold. Alle disse formene er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Fremstilling av enkeltstereo-isomerer kan utføres, hvis ønskelig, ved separasjon av en blanding ved vanlig fremgangsmåte, for eksempel ved kromatografi eller krystallisasjon, ved anvendelse av stereokjemisk rene utgangsmaterialer for syntesen, eller ved stereoselektiv syntese. Eventuelt kan derivatisering utføres før separasjon av stereoisomerer. Separasjonen av en blanding av stereoisomerer kan utføres ved trinnene for forbindelser med formel (I) eller ved intermediattrinn iløpet av syntesen. Foreliggende oppfinnelse inkluderer også alle tautomere former av forbindelser med formel (I). For eksempel innbefatter foreliggende oppfinnelse i tillegg til (S)-2-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksylsyre

(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid også dens tautomere form (S)-2-metyl-1 H-benzoimidazol-5-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid.

I tilfelle forbindelsene med formel (I) inneholder en eller flere sure eller basiske grupper innbefatter forbindelsen også deres korresponderende farmasøytisk eller toksikologisk akseptable salter, særlig deres farmasøytisk anvendbare salter. Således kan forbindelser med formel (I) som inneholder sure grupper være tilstede på disse gruppene, og kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel som alkalimetallsalter, jord-alkalimetallsalter eller som ammoniumsalter. Mer presise eksempler på slike salter inkluderer natriumsalter, kaliumsalter, kalsiumsalter, magnesiumsalter eller salter med ammoniakk eller organiske aminer, slik som for eksempel etylamin, etanolamin, trietanolamin eller aminosyrer. Forbindelser med formel (I) som inneholder en eller flere basiske grupper, det vil si grupper som kan protoneres, kan være tilstede og kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse i form av deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på egnede syrer inkluderer hydrogenklorid, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, metansulfonsyre, p-toluensulfon-syre, naftalendisulfonsyre, oksalsyre, eddiksyre, vinsyre, melkesyre, salisylsyre, benzo-syre, maursyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyleddiksyre, malonsyre, ravsyre, pimelin-syre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, sulfaminsyre, fenylpropionsyre, glukonsyre, askorbinsyre, isonikotinsyre, sitronsyre, adipinsyre og andre syrer kjente for fagmannen. Hvis forbindelsene med formel (1) samtidig inneholder sure og basiske grupper i molekylet, inkluderer oppfinnelsen også, i tillegg til de nevnte saltformene, innerssalter eller betainer (zwitterioner). De respektive saltene ifølge formel (I) kan oppnås ved vanlige fremgangsmåter som er kjente for fagmannen, som for eksempel ved å bringe disse i kontakt med en organisk eller uorganisk syre eller base i et løsemiddel eller dispergeringsmiddel, eller ved anionbytting eller kationbytting med andre salter. Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle salter av forbindelsen med formel (I) som, på grunn av deres lave fysiologiske kompatibilitet, ikke er direkte egnet for anvendelse i farmasøytiske midler, men som kan anvendes for eksempel som intermediater for kjemiske reaksjoner eller for fremstilling av farmasøytiske akseptable salter.

Foreliggende oppfinnelse inkluderer videre alle solvater og forbindelser med formel (I), for eksempel hydrater eller addukter med alkoholer, aktive metabolitter av forbindelser med formel (II), og også derivater av forbindelse (I) som inneholder fysiologisk akseptable og spaltbare grupper, for eksempel estere eller amider.

Foretrukne forbindelser med formel (I) er i forbindelsene hvori en eller flere av restene har betydningen gitt nedenfor, med alle kombinasjoner av foretrukne substituent-definisjoner som er gjenstand for foreliggende forbindelse. Med hensyn til alle foretrukne forbindelser med formel (I) inkluderer foreliggende oppfinnelse alle stereoisomere fonner og blandinger derav i alle forhold, og deres farmasøytisk akseptable salter.

I foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse har substituentene R<1> til R<5>, A og B og gruppene aryl og heteroaryl med formel (I) uavhengig av hverandre følgende betydninger. Således kan en eller flere av substituentene R<1> til R<5> og A og B ha foretrukne betydninger, mer foretrukne betydninger, enda mer foretrukne betydninger og mest foretrukne betydninger og særlig foretrukne betydninger gitt nedenfor.

R<1> til R<4> er i særlig H.

A er foretrukket CH2.

R<5> er foretrukket en gruppe Ar eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av: halogener, CN, Ci-Cg-alkyl, C2-C8-alkynyl, Ci-C8-alkoksy, C3-C8-cykloalkyl, NH2, (Ci-C6-alkyl)amino og di(C[-C6-alkyl)amino, fenyl, heteroaryl, fenyl- eller heteroarylsubstituert Ci-C2-alkyl, CF3, OH, S(0)m(C|-C6)-alkyl, fenylamino, benzylamino, -S02NH2, (Ci-C6-alkyl)S02NH-, og mettede eller minst monoumettede alifatiske mononukleære 5- til 7-leddede heterosykler som inneholder 1 til 2 heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, hvilke heterosykler kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, Ci-C3-alkyl og okso, hvor nevnte heterosykler eventuelt kan være kondensert til nevnte grupper Ar eller nevnte gruppe Hetar; hvori alle heteroaryl, fenyl, arylinneholdende, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte gruppe Ar eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3;

R5 er mer foretrukket fenyl eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen bestående av: halogener, CN, C1-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Ci-C3-alkoksy, NH2, fenyl, heteroaryl, fenyl- eller heteroarylsubstituert Ci-C2-alkyl, CF3, OH, S(0)m(Ci-C4)-alkyl, COO(d-C6-alkyl), -SO2NH2, og mettede og minst monoumettede alifatiske mononukleære 5- til 7-leddede heterosykler som inneholder 1 til 2 heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, hvilke heterosykler kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, Ci-C3-alkyl og okso, hvor nevnte heterosykler eventuelt kan være kondensert til nevnte gruppe fenyl eller nevnte gruppe Hetar, og hvori alle heteroaryl, fenyl, arylinneholdende, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte fenyl eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, CpC3-alkoksy og CF3;

R<5> er enda mer foretrukket fenyl eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gurppen bestående av: F, Cl, Br, C1-C3-alkyl, C|-C3-alkoksymetyl, CF3, fenyl, heteroaryl, benzyl, heteroarylmetyl, OH, C1-C3-alkoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, NH2, (Ci-C4-alkyl)amino, di(C|-C4-alkyl)amino, COO(Ci-C4-alkyl), pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl og hvori alle heteroaryl, fenyl, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte fenyl eller nevnte gruppe hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen bestående av halogener, pseudohalogner, Ci-C3-alkyl, OH, C|-C3-alkoksy og CF3.

R<5> er mest foretrukket utvalgt fra gruppen bestående av: 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-(C|-C3-alkoksy)fenyl, 4-trifluometoksyfenyl, 2-brom-4-fluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 4-klor-2-metylfenyl, 2-hydroksy-4-metylfenyl, 2-hydroksy-4-etoksyfenyl, 2-metoksy-4-metylfenyl, 4-fenoksyfenyl, 3-fluor-4-metylfenyl, benzo[l,3]dioksol-5-yl, 2,2-difluor-benzo[l,3]dioksol-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, 1 -(4-klorfenyl)-5-trifluormetyl-1 H-pyrazol-4-yl, 1 -(4-fluorfenyl)-3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl, lH-benzotirazol-5-yl, lH-indol-4-yl, lH-indol-6-yl, 1 -isopropyl-2-trifluormetyl-1 H-benzoimidazol-5-yl, 1 -metyl-3-okso-1,2,3,4-tetra-hyødro-kinoksalin-6-yl, l-fenyl-5-tirfluormetyl-l H-pyrazol-4-yl, 2-(2-hydroksy-pyridin-4-yl)-lH-benzoimidazol-5-yl, 2-(4-cyanofenyl)-lH-benzoimidazol-5-yl, 2,4-dimetyl-oksazol-5-yl, 2,4-dimetyl-pyrimidin-5-yl, 2,4-dimetyltiazol-5-yl, 2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-3-yl, 2,5-dimetyl-1 -fenyl-1 H-pyrrol-3-yl, 2,5-dimetyl-1 -pyirdin-4-ylmetyl-lH-pyrrol-3-yl, 2,5-dimetyl-2H-pyrazol-3-yl, 2,6-diklorpyrid-3-yl, 2,6-dimetoksypyrid-3-yl, 2,6-dimetylpyrid-3-yl, 2-amino-4,6-dimetyl-pyrid-3-yl, 2-amino-6-klorpyrid-3-yl, 2-aminopyird-3-yl, 2-klor-6-metylpyrid-3-yl, 2-klorpyird-4-yl, 2-cyklopropyl-4-metyl-tiazol-5-yl, 2-dimetylamino-4-metyltiazol-5-yl, 2-dimetylaminopyrid-4-yl, 2-etyl-5-metyl-2H-pyrazol-3-yl, 2-hydroksy-6-metyl-pyrid-3-yl, 2-metyl-lH-benzoimidazol-5-yl, 2-metyl-3H-benzoimidazol-5-yl, 2-metylpyird-3-yl, 2-metyl-6-trifluormetyl-pyrid-3-yl, 2-metyl-tiazol-5-yl, 2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl, 2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl, 2-pyrrolidin-1 -yl-pyridin-4-yl, 3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl, 3-amino-5,6-dimetyl-pyrazin-2-yl, 3-amino-5-metylpyrazin-2-yl, 3-aminopyrazin-2-yl, 3-dimetylamino-4-metylfenyl, 3-dimetylaminofenyl, 3H-benzoimidazol-5-yl, lH-benzoimidazol-5-yl, 3-metansulfonylamino-2-metylfenyl, 3-metansulfonylaminofenyl, 3-metyl-isoksazol-4-yl, 3-morfolin-4-ylfenyl, 3-piperidin-l-ylfenyl, 3-pyrrolidin-l-ylfenyl, 4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl, 4,6-dimetylpyrid-3-yl, 4-amino-2-etylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 4-amino-2-metyl-pyirmidin-5-yl, 4-klor-3-metansulfonylaminofenyl, 4-klor-3-sulfamoylfenyl, 4-metyl-3-metylaminofenyl, 4-metyltiazol-5-yl, pyridin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydrokinolin-3-yl, 5-amino-l -fenyl-1 H-pyrazol-4-yl, 5-metansulfonyl-2-metylfenyl, 5-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl, 5-metyl-isoksazol-3-yl, 5-metylpyrid-3-yl, 5-metylpyrazin-2-yl, 6-klorpyrid-3-yl, 6-cyanopyrid-3-yl, 6-dimetylaminopyrid-3-yl, 6-etynylpyrid-3-yl, 6-metoksymetylpyrid-3-yl, 6-metoksypyrid-3-yl, 6-metyl-2-metylaminopyrid-3-yl, 6-metylaminopyrazin-2-yl, 6-metylpyird-3-yl, 6-morfolin-4-yl-pyrid-3-yl, 6-pyrrolidin-1 - yl-pynd-3-yl, imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl, 6-trifluormetyl-pyrid-3-yl, pyrimidin-4-yl.

m er foretrukket 0 eller 2.

Forbindelser med formel (I) hvori noen eller alle av de ovenfornevnte gruppene har foretrukne betydninger, mer foretrukne betydniner, enda mer foretrukne betydninger, mest foretrukne betydninger eller særlig foretrukne betydninger definert ovenfor er også en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Mest foretrukne forbindelser ifølge generell formel (I), i en hvilken som helst av deres stereoisomere former eller blandinger derav, i et hvilket som helst forhold eller farmasøytiske akseptable salter derav, er utvalgt fra gruppen som består av: 2,5-dimetyl-l-pyridin-4-ylmetyl-lH-pyrrol-3-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptan-6-yl)-amid, 5-metyl-l -fenyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptan-6-yl)-amid, 1 H-indol-6-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid, 5-metyl-pyrazin-2-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid, 2-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksyl-syre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid, 2-metyl-1 H-benzoimidazol-5-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid, 2-amino-6-klor-' N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-nikotinamid, N-(6,7,8,9-tetrahydro-5 H-benzocyklohepten-6-yl)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-benzamid, 6-pyrrolidin-1 -yl-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-nikotinamid, 6-metyl-2-metylamino-N-

(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-nikotinamid, 3-amino-5,6-dimetyl-pyrazin-2-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid, 4-fluor-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-benzamid, 3-pyrrolidin-l-yl-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-benzamid, 3-pyrrolidin-l-yl-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-benzamid, 2,4-dimetyltiazol-5-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid, 2-amino-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-nikotinamid, 2,6-dimetyl-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo-cyklohepten-6-yl)-nikotinamid, 4-amino-5-metylpyrazin-2-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid og 3-aminopyrazin-2-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid.

Forbindelsene ved generell formel (I) blir foretrukket fremstilt ved å acylere det respektive 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenylaminet, eventuelt etterfulgt av ytterligere funksjonalisering av de således oppnådde forbindelsene. Acyleringen kan eventuelt utføres ved reaksjon mellom aminene ovenfor og en syre, og et egnet koblingsreagens som for eksempel karbodiimider, HATU eller TOTU under nærvær av en base som for eksempel diisopropyletylamin, eller ved reaksjon mellom aminene ovenfor og et karboksylsyreklorid ved anvendelse av løsemidler, som for eksempel diklormetan, THF, toluen eller dioksan under nærvær av en base, som for eksempel trietylamin. Acyleringen blir foretrukket utført ved romtemperatur.

6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenylaminer anvendt som edukter kan fremstilles ifølge fremgangsmåter publisert i litteraturen. Passende fremgangsmåter er for eksempel blitt publisert i Vejdelek, Z. J. et al, Collect. Czech. Chem. Commun 39; (1974) 2819; Cannon, J. G. et al. J. Med. Chem. 23 (1980) 745; Seidl, G. et al. Chem. Ber. 97 (1964) 249 eller Lal, B. et al. J. Med. Chem. 15 (1972) 23.

Alle reaksjonene for syntesen av forbindelser med formel (I) er kjente for fagmannen, og kan utføres under standardbetingelser ifølge fremgangsmåter beskrevet i litteraturen eller analoge fremgangsmåter, for eksempel i "Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Tierne-Verlag, Stuttgart, eller Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York". Avhengig av omstendighetene i det enkelte tilfellet, for å unngå sidereaksjoner i løpet av syntesen av en forbindelse med formel (I), kan det være nødvendig eller fordelaktig midlertidig å blokkere funksjonelle grupper ved introduksjon av beskyttende grupper, å avbeskytte dem i senere trinn i syntesen, eller introdusere funksjonelle grupper i form av forløperforbindelser som i senere reaksjonstrinn omdannes til ønskede funksjonelle grupper. Slike syntesestrate-gier, beskyttende grupper og forløpergrupper som er egnet i et egnet tilfelle er kjent for fagmannen. Hvis ønskelig kan forbindelsene med formel (I) renses ved vanlige rense-teknikker, for eksempel ved rekrystallisasjon eller kromatografi. Utgangsforbindelsene, for eksempel forbindelsene med formel (I) er kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles ifølge litteraturprosedyrer eller analoge prosedyrer. Forbindelsen oppnådd med de ovenfor nevnte syntesefremgangsmåtene er en ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

WO 00/51970 beskriver forbindelser ifølge generell formel (II) og deres anvendelse for potensiering av kolinergisk aktivitet.

I formelen ovenfor er:

Z og Z~ hver aryl eller ar(lavere)alkyl, eller tas sammen for å danne lavere alkylen eller lavere alkenylen, hvor hver kan være substituert med aryl eller kan kondenseres med et syklisk hydrokarbon eventuelt substituert

med lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl, aryloksy eller halogen,

Z er lavere alkyl, lavere alkoksy, alkyl, arylamino eller aryloksy, hvor hver kan være substituert med lavere alkoksy eller halogen, pyridyl eller

pyridylamino,

X er CH eller N,

Y er en enkeltbinding eller -NH-, og

Q er

Med referanse til definisjon av Z<1> og Z<2> i formel (II) er det angitt at foretrukne lavere alkylener er tetrametylen eller pentametylen, foretrukne lavere alkylener er butenylen, pentenylen eller metylpentenylen, et foretrukket syklisk hydrokarbon er benzen og et foretrukket aryl er fenyl.

Videre er det angitt at foretrukne forbindelser ifølge generell formel (II) blant annet er de som har lavere alkenylen som kan være substituert med aryl eller kan være kondensert med benzen, eventuelt substituert med lavere alkoksy for at Z<l> og Z<2 >sammen danner aryl eller arylamino hvor hver kan være substituert med halogen, pyridyl eller pyridylamino for Z<3>, CH eller N for X, en enkeltbinding eller -NH- for Y,

Således er acylerte 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenylaminer med generell formel (I) ikke tydelig beskrevet i WO 00/51970. Forbindelsene som sådan, eksklusivt beskrevet i WO 00/51970, er ikke en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenylamin med generell formel (I)

som omtalt ovenfor, i en hvilken som helst av dens stereoisomere fonner eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse som et farmasøytisk middel.

Forbindelser med fonnel (I) for anvendelse som farmasøytiske midler hvori en eller flere, som inkluderer alle av de ovenfornevnte gruppene, har foretrukne betydninger, mer foretrukne betydninger, enda mer foretrukne betydninger, mest foretrukne betydninger og særlig foretrukne betydninger definert ovenfor er også en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Forbindelsen ifølge generell formel (I) kan anvendes for å oppregulere ekspresjon av endotelial NO-syntase, og er viktige farmasøytiske forbindelser for behandling av forskjellige sykdommer. I denne sammenheng inkluderer behandling, terapi så vel som profylakse av respektive sykdommer.

Eksempler på sykdommer som kan behandles med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer kardiovaskulære sykdommer som stabil og ustabil angina pektoris, koronar hjertesykdom, Prinzmental angina (spasme), akutt koronart syndrom, hjertesvikt, myokardisk infarkt, slag, trombose, perifer aterieokklusiv sykdom (PAOD, endotelial dysfunksjon, aterosklerose, restenose, endotel skade ellet PTCA, hypertensjon som inkluderer essensiell hypertensjon, pulmonær hypertensjon og sekundær hypertensjon (renovaskulær hypertensjon, kronisk glomerulonefit), erektil dysfunksjon, ventrikulær arytmi og reduksjon av kardiovaskulær risiko for postmenopausale kvinner eller etter inntak av kontraseptiva.

Forbindelser med formel (I) kan i tillegg anvendes ved behandling og profylakse av diabetes og diabetiske komplikasjoner (nefropati, retinopati), angigenese, astma bronkinal, kronisk renal sykdom, kirrose i leveren, osteoporose, begrenset hukomm-elsesytelse eller begrenset evne til å lære.

Foretrukne indikasjoner er stabil angina pektoris, koronar hjertesykdom, hypertensjon, endotelial dysfunksjon, aterosklerose og diabetiske komplikasjoner.

Forbindelsen ifølge (I) kan også anvendes i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive forbindelser, foretrukket forbindelser som er i stand til å øke effekten av forbindelsen med generell formel (I). Eksempler på slike fobindelser inkluderer: Statiner, ACE-inhibitorer, ATI-antagonister, argininaseinhibitorer, PDE V-inhibitorer, Ca-antagonister, alfablokkere, betablokkere, antimazol og analoge forbindelser, arginin, tetrahydrobiopterin, vitaminer, særlig vitamin C og vitamin B6, niacin.

Forbindelsene med formel (I) og dere farmasøytisk akseptable salter, eventuelt i kombinasjon med andre farmasøytiske aktive forbindelser, kan administreres til dyr, foretrukket pattedyr, og særlig mennesker, som farmasøytiske midler i seg selv, i blandinger eller i form av farmasøytiske preparater. Ytterligere anvendelser av foreliggende oppfinnelse er derfor forbindelser med formel (I), og dere farmasøytiske akseptable salter for anvendelse som farmasøytiske midler, deres anvendelse som transkripsjonsstimulerende midler for endotelial NO-syntase og særlig til anvendelse ved behandling av profylakse av de ovenfor nevnte syndromene, så vel som deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for disse formålene. Videre er formål ved foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater (eller farmasøytiske sammenset-ninger) som innbefatter en effektiv dose av minst en forbindelse med formel (I) og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer, det vil si en eller flere farmasøytisk akseptable bæresubstanser og/eller additiver.

De farmasøytiske midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, for eksempel i form av piller, tabletter, lakkerte tabletter, sukkerbelagte tabletter, granuler, harde og myke gelatinkapsler, vandige løsninger, alkohol- eller oljeløsning, siruper, emulsjoner eller suspensjoner, eller rektalt, for eksempel i form av stikkpiller. Administrasjon kan også utføres parenteralt, for eksempel subkutant, intramuskulært eller intravenøst i form av løsninger for injeksjon eller infusjon. Andre egnede administrasjonsformer er for eksempel perkutan eller topisk administrasjon i form av salver, tinkturer, sprayer eller transdermale terapeutiske systemer, eller inhalerende administrasjon i form av nasal-sprayer eller aerosolblandinger, eller for eksempel mikrokapsler, implantater eller staver. Den foretrukne administrasjonsformen avhenger for eksempel av sykdommen som behandles og dens alvorlighet.

Mengden av forbindelser med formel (I) og/eller deres farmasøytisk akseptable salter i de farmasøytiske preparatene varierer normalt fra 0.2 til 800 mg, foretrukket fra 0.5 til 500 mg, særlig fra 1 til 200 mg per dose, avhengig av type farmasøytisk preparat, kan den også være høyere. De farmasøytiske preparatene innbefatter vanligvis 0.5 til 90 vekt-% av forbindelsen med formel (I) og/eller deres farmasøytiske akseptable salter. Fremstilling av farmasøytiske preparater kan utføres på en i og for seg kjent måte. Her kan en eller flere forbindelser med formel (I) og/eller deres farmasøytiske akseptable salter, sammen med en eller flere faste eller flytende farmasøytiske bæresubstanser og/eller additiver (eller hjelpesubstanser) og, hvis ønskelig, i kombinasjon med farma-søytisk aktive forbindelser som har terapeutisk eller profylaktisk virkning, bringes til en egnet administrasjonsform eller doseringsform som deretter kan anvendes som farma-søytisk middel innen human- eller veterinærmedisin.

For fremstilling av piller, tabletter, sukkerbelagte tabletter og harde gelatinkapsler er det mulig å anvende for eksempel laktose, stivelse, for eksempel maisstivelse eller stivelsesderivater, talkum, stearinsyre eller dens salter etc. Bærere for myke gelatinkapsler og stikkpiller er for eksempel fettstoffer, vokser, delvis faste eller flytende polyoler, naturlige eller herdede oljer, etc. Egnede bærere for fremstilling av løsninger, for eksempel løsninger for injeksjon, eller emulsjoner eller siruper er for eksempel vann, fysiologisk natriumkloirdløsning, alkoholer, slik som etanol, glycerol, polyoler, sukrose, invert sukker, glukose, mannitol, vegetabilske oljer, etc. Det er også mulig å lyofilisere forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter, og å anvende de resulterende lyofiliserte saltene, for eksempel for fremstilling av preparater for injeksjon eller infusjon. Egnede bærere for mikrokapsler, implatater og staver er for eksempel kopolymerer av glykolsyre og melkesyre.

I tillegg til forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen og bærerne kan de farmasøytiske preparatene også inneholde additiver, for eksempel fyllstoffer, desinte-greringsmidler, bindemidler, smøremidler, fuktemidler, stabilisatorer, emulgatorer, dispergeringsmidler, konserveringsmidler, søtningsstoffer, formstoffer, smaksstoffer, aromagivende stoffer, fortykningsmidler, fortynningsmidler, buffersubstanser, løse-midler, løselighetsfremmende forbindelser, midler for å oppnå en depoteffekt, salter for å forandre det osmotiske trykket, beleggmidler eller antioksidanter.

Dosering av forbindelser med formel (I) som administreres og/eller av de farmasøytisk akseptable saltet derav avhenger av det enkelte tilfellet og må, som vanlig, tilpasses de individuelle omstendighetene for å oppnå optimal effekt. Således avhenger det av typen og graden av lidelsen som skal behandles, og også av alder, kjønn, vekt og den individuelle responsen til mennesket eller dyret som behandles, av effektiviteten og virkningsvarigheten til forbindelsen som anvendes, av om behandlingen er akutt, kronisk eller profylaktisk, eller om andre aktive forbindelser administreres i tillegg til forbindelse med formel (I). Generelt er en daglig dose på ca 0.01 til 100 mg/kg, foretrukket 0.1 til 10 mg/kg, særlig 0.3 til 5 mg/kg (i hvert tilfelle mg per kg kroppsvekt) passende for administrasjon til et voksent menneske som veier ca 75 kg for å oppnå de ønskede resultatene. Den daglige dosen kan administreres i en enkel dose, eller særlig ved administrasjon av større mengder, oppdelt i flere, for eksempel 2, 3 eller 4 individuelle doser. I noen tilfeller, avhengig av den individuelle responsen, kan det være nødvendig å avvike oppover eller nedover fra en gitt daglig dose.

Forbindelsen ifølge formel (I) kan også anvendes for andre formål enn de som er angitt i det foregående. Eksempler inkluderer diagnostiske formål, anvendelse som biokjemiske verktøy, og som intermediater for fremstilling av ytterligere forbindelser, for eksempel farmasøytisk aktive forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vil nå bli illustrert ved følgende eksempler:

Eksempler:

Fremstilling av 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-ylamin

12 g (75 mmol) benzosuberon ble oppløst i 200 ml metanol ved 45°C og 9.66 g (82.5 mmol) isoamylnitritt ble tilsatt. Deretter ble 10 ml konsentrert HC1 tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter, og blandingen ble omrørt i 3 minutter ved 45°C. Etter konsentrering av det således oppnådde residuet ble blandingen kromatografisk fraksjonert på silikagel ved anvendelse av metylenklorid-metanolblanding (98:2, v/v) som mobilfase. Utbytte: 8.5 g (60%). 8 g av intermediatet ovenfor ble oppløst i 400 ml iseddiksyre, 5 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt og intermediatet ble hydrogenert ved anvendelse av 3 g palldium på kull under et trykk på 10 bar i 20 timer.

Etter frafiltrering av katalysatoren ble blandingen helt over i vann og ekstrahert ved anvendelse av eddiksyreetylester. Deretter ble den vandige fasen behandlet med natriumhydroksidløsning for å oppnå en basisk fase og deretter ekstrahert ved anvendelse av metylenklorid. Etter tørking og konsentrering av det således oppnådde residuet ble blandingen helt over i iseddiksyreetylester og eterformig HC1 ble tilsatt for å oppnå det korresponderende hydrokloridet. Utbytte: 4.2 g (50%).

Ved å redusere hydrogeneirngstiden kan følgende produkt oppnås på analog måte:

6-amino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptan-5-og lignende

Generell fremgangsmåte for acylering av benzocykloheptenylaminer:

2.5 mmol av det respektive benzocykloheptenylaminet ble blandet med 550 mg trietylamin og 5 ml dioksan, deretter ble 2.5 mmol karboksylsyreklorid tilsatt og det ble omrørt ved romtemperatur i to timer.

Den resulterende blanding ble deretter helt over i en is/HCl-blanding, og det oppnådde presipitatet ble ekstrahert med eddiksyreetylester, tørket med natriumsulfat og deretter konsentrert. Det således oppnådde residuet ble fraksjonert med prep.HPLC.

Følgende forbindelser (eksempler 1-6) ble oppnådd i henhold til fremgangsmåten ovenfor: Eks. 1: 4-FLUOR-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

[M+H<+>] målt: 284

Smeltepunkt: 165°C

Enantiomerene ble separert med prep. HPLC (Chiralpeak AD, elueringsmiddel n-heptan:isopropanol 10:1); a) (-)-4-lfuor-N-(6,7,8»9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-benzamid retensjonstid: 10.11 b) (+)-4-lfuor-N-(6,7,8>9-tetrahydro-5H-benzocykIohepten-6-yl)-benzamid retensjonstid: 11.52

Eks. 2: 4-FLUOR-N-(5-HYDROKSY-6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZO-CYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

Smeltepunkt: 156°C

Eks. 3: 4-KLOR-2-METYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZO-CYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

[M+H<+>] målt: 314

Retensjonstid: 5.42

Betingelse: c

Eks. 4: 2-KLOR-4-FLUOR-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZO-CYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

[M+H<+>] målt: 318

Retensjonstid: 5.19

Betingelse: c

Eks. 5: 4-ETOKSY-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOC YKLO HEPTEN-6-YL)-B ENZAMID

[M+H+] målt: 310

Retensjonstid: 5.25

Betingelse: c

Eks. 6: 2,4-DIFLUOR-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZO-CYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

[M+H<+>] målt: 302

Retensjonstid: 5.30

Betingelse: c

Eks. 7: (S)-2-METYL-3H-BENZOIMIDAZOL-5-KARBOKSYLSYRE

(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID Til en løsning av 1.2 g (6.8 mmol) 2-metyl-lH-benzimidazol-5-karboksylsyre i 50 ml abs. THF ble det tilsatt 2.44 g (7.44 mmol) 0-[(cyano-etoksykarbonylmetylen)-amino]-N,N,N',N'-tetrametyluronium tetrafluorborat (TOTU) i 4 ml dimetylformamid (DMF) og 1.93 g (14.9 mmol) etyldiisopropylamin og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. 1.0 g (6.2 mmol) (S)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-ylamin ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i tre timer. Den resulterende blandingen ble tilsatt til mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, ekstrahert med etylacetat, tørket over natriumsulfat og kromatografert over silikagel ved anvendelse av metylenkloird/metanol 95:5 som elueringsmiddel. Utbytte: 1.38 g (70%), alternativt kan forbindelsen også renses med preparativ HPLC (RP18, acetonitril/vann, 0.1% TF A).

Smeltepunkt: 206°C;

1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO): 1.28-1.46 (m, 1H, H-alkyl), 1.80-2.14 (m, 3H, H-alkyl), 2.5 (m, CH3 og DMSO), 2.72-2.90 (m, 3H, H-alkyl), 3.07-3.20 (m, 1H, H-alkyl), 3.80 (bred q, 1H, H-6), 7.07-7.20 (m, 4H, H-l, H-2, H-3, H-4), 7,47 (d, 1H, H-67H-7'), 7.67 (d, 1H, H-77H-6'), 7.98 (s, 1H, H-4'), 8.31 (d, 1H, NHCO), 12.40 (s, 1H, NH).

Alternativt ble forbindelsen syntetisert på samme måte ved anvendelse av racemisk 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-ylamin og separasjon av det resulterende racematet ved kiral preparativ HPLC. (Daicel Chiralpeak AD, 20 (i, 250 x 50 mm, løsemiddel: acetonitril/isopropanol=95:5 + 0.1% dietylamin, strømning: 50 ml/min., tilbakestrømsmodus).

[M+H<+>] målt: 320

Retensjonstid: 8.95

Betingelse: a

Eks. 8: (R)-2-METYL-3H-BENZOIMIDAZOL-5-KARBOKSYLSYRE

(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID fremstilling som beskrevet for eksempel 7 med utgangspunkt i racemisk amin og separasjon av det resulterende racematet

[M+H<+>] målt: 320

Retensjonstid: 13.33

Retinpelse! a

Eks. 9: 4-BROM-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMI D

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 344

Retensjonstid: 5.42

Betingelse: c

Eks. 10: 6-KLOR-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 301

Retensjonstid: 4.96

Betingelse: c

Eks. U: 2-HYDROKSY-6-METYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 297

Retensjonstid: 4.12

Betingelse: c

Eks. 12: 1H-INDOL-4-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 305

Retensjonstid: 4.66

Betingelse: c

Eks. 13: 1H-BENZOTRIAZOL-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 307

Retensjonstid: 4.26

Betingelse: c

Eks. 14: l-(4-KLORFENYL)-5-TRIFLUORMETYL-l H-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOC YKLOHEPTEN-6-YL)-AMI D

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 434

Retensjonstid: 5.59

Betingelse: c

Eks. 15: 2,6-DIMETOKSY-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 327

Retensjonstid: 5.55

Betingelse: c

Eks. 16: 2-KLOR-6-METYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 315

Retensjonstid: 4.87

Betingelse: c

Eks. 17: 4-METYL-2-FENYLTIAZOL-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 363

Retensjonstid: 5.65

Betingelse: c

Eks. 18: 2-METYL-4-TRIFLUORMETYL-TIAZOL-5-KARBOKSYLSYRE

(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 355

Retensjonstid: 5.17

Betingelse: c

Eks. 19: 5-TRIFLUORMETYLTIENO[3,2-B]PYRIDIN-6-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 391

Retensjonstid: 4.87

Betingelse: c

Eks. 20: 1H-INDOL-6-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 305

Retensjonstid: 4.77

Betingelse: c

Eks. 21: 6-CYANO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN)-6-YL)-NIKOTINAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 292

Retensjonstid: 4.86

Betingelse: c

Eks. 22: BENZO[l ,2,3]TIADIAZOL-4-KARBOKSYLSYRE-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 324

Retensjonstid: 5.12

Betingelse: c

Eks. 23: 2-AMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMER I)

fremstilt som beskrevet i eksempel 7 med utgangspunkt i racemisk amin og separasjon av det resulterende racematet.

[M+H<+>] målt: 282

Retensjonstid: 5.21

Betingelse: a

Eks. 24: 2-AMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMERII)

[M+H<+>] målt: 282

Retensjonstid: 5.90

Betingelse: a

Eks. 25: 2-AMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID HYDROKLORID

223 mg (0.79 mmol) av forbindelse fra eksempel 224 ble oppløst i 20 ml metanol, behandlet med 0.5 ml 2N HC1 og delvis fordampet. Forbindelsen i overskriften krystalliserte fra resten av løsningen, og ble samlet opp ved filtrering. Utbytte: 183 mg (73%).

[M+H<+>] målt: 282

Eks. 26: 2-METYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 281

Retensjonstid: 4.27

Betingelse: b

Eks. 27: 2-METYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 281

Retensjonstid: 6.94

Betingelse: b

Eks. 28: 2,4-DIMETYLTIAZOL-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

(ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 301

Retensjonstid: 5.26

Betingelse: b

Eks. 29: 2,4-DIMETYLTIAZOL-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

(ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 301

Retensjonstid: 5.99

Betingelse: b

Eks. 30: 5-METYL-1-FENYL-1H-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

(ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 346

Retensjonstid: 5.44

Betingelse: a

Eks. 31: 5-MET YL-1 -FENYL-1H-P YRAZOL-4-KARBOKS YLS YRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

(ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 346

Retensjonstid: 6.28

Betingelse: a

Eks. 32: 5-METYLPYRAZIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

(ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 282

Retensjonstid: 6.17

Betingelse: b

Eks. 33: 5-METYLPYRAZIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

(ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 282

Retensjonstid: 7.53

Betingelse: b

Eks. 34: 1-FENYL-5-TRIFLUORMETYL-1H-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID(ENANTIOMERI)

[M+H<+>] målt: 400

Retensjonstid: 3.64

Betingelse: a

Eks. 35: 1-FENYL-5-TRIFLUORMETYL-1H-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID (ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 400

Retensjonstid: 3.81

Betingelse: a

Eks. 36: (S)-2-METYL-lH-BENZOIMIDAZOL-5-KARBOKSYLSYRE

(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

HYDROKLORID

[M+H<+>] målt: 320

Eks. 37: N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-6-TRIFL UORMETYL-NIKOTINAMID (ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 335

Retensjonstid: 4.06

Betingelse: a

Eks. 38: N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-6-T RIFL UORMET YL-NIKOTINAMID (ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 335

Retensjonstid: 5.96

Betingelse: a

Eks. 39: 2-METYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-6-TRIFLUORMETYL-NIKOTINAMID (ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 281

Retensjonstid: 6.94

Betingelse: b

Eks. 40: 2-METYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-6-TRIFLUORMETYL-NIKOTINAMID (ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 349

Retensjonstid: 3.82

Betingelse: a

Eks. 41: 2-DIMETYLAMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-ISONIKOTINAMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 148

[M+H<+>] målt: 310

Retensjonstid: 1.72

Betingelse: d

Eks. 42: 2-KLOR-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-ISONIKOTlNAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 301

Retensjonstid: 2.40

Betingelse: d

Eks. 43: 3-DIMETYLAMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID (ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 309

Retensjonstid: 6.17

Betingelse: b

Eks. 44: 3-DIMETYLAMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID (ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 309

Retensjonstid: 7.71

Betingelse: b

Eks. 45: 3-AMINOPYRAZIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAH YDRO-5 H-BENZOC YKLOHE PT EN-6-YL)-AMID

(ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 283

Retensjonstid: 5.05

Betingelse: b

Eks. 46: 3-AMINOPYRAZIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

(ENENTIOMERII)

[M+H<+>] målt: 283

Retensjonstid: 5.60

Betingelse: b

Eks. 47: (+)-2,5-DIMETYL-l-PYRIDIN-4-YLMETYL-lH-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID (ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 374

Retensjonstid: 7.42

Betingelse: b

Eks. 48: (-)-2,5-DIMETYL-l-PYRIDIN-4-YLMETYL-l H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMlD (ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 374

Retensjonstid: 9.07

Betingelse: b

Eks. 49: (+)-2,5-DIMETYL-lH-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

(ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 283

Retensjonstid: 3.63

Betingelse: e

Eks. 50: ()-2,5-DIMETYL-lH-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

(ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 283

Retensjonstid: 4.02

Betingelse: e

Eks. 51: 5-METYL-ISOKSAZOL-3-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 279

Retensjonstid: 2.41

Betingelse: d

Eks. 52: 2,4-DIMETYLPYRIMIDIN-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 296

Retensjonstid: 1.99

Betingelse: d

Eks. 53: 6-PYRROLIDIN-1-YL-PYRIDIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 336

Eks. 54: 6-METYL-N-)6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLO-HEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 281

Retensjonstid: 8.96

Betingelse: b

Eks. 55: 6-METYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 281

Retensjonstid: 14.54

Betingelse: b

Eks. 56: 2-AMINO-4,6-DIMETYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZO-CYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 310

Retensjonstid: 8.13

Betingelse: b

Eks. 57: 2-AMINO-4,6-DIMETYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZO-CYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 310

Retensjonstid: 13.88

Betingelse: b

Eks. 58: 2,4-DIMETYL-OKSAZOL-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 285

Retensjonstid: 1.75

Betingelse: f

Eks. 59: 3-AMINO-5-METYLPYRAZIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT

MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 297

Retensjonstid: 1.86

Betingelse: f

Eks. 60: 6-ETYNYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 291

Retensjonstid: 1.79

Betingelse: f

Eks. 61: 5-AMINO-1-FENYL-1H-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT

MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 379

Retensjonstid: 1.80

Betingelse: f

Eks. 62: 4-AMINO-2-PYRIDIN-3-YL-PYRIMIDIN-5-KARBOKSYLSYRE

[M+H<+>] målt: 360

Retensjonstid: 2.86

Betingelse: f

Eks. 63: 4-AMINO-2-PYRIDIN-4-YL-PYRIMIDIN-5-KARBOKSYLSYRE

[M+H<+>] målt: 360

Retensjonstid: 2.82

Betingelse: f

Eks. 64: 2-MORFOLIN-4-YL-PYRIMIDIN-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID, SALT

MED TRIFLUOR-EDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel

[M+H<+>] målt: 353

Retensjonstid: 1.75

Betingelse: f

Eks. 65: 2-FENYLAMINO-PYRIMIDIN-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT

MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 359

Retensjonstid: 1.84

Betingelse: f

Eks. 66: 4-AMINO-2-PYRIDIN-2-YL-PYRIMIDIN-5-KARBOKSYLSYRE

[M+H<+>] målt: 360

Retensjonstid: 2.71

Betingelse: f

Eks. 67: 3-METYL-2-PYRIDIN-4-YL-1H-INDOL-5-KARBOKSYLSYRE

(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT MED TRIFLUOREDDIKSYRE

[M+H<+>] målt: 396

Retensjonstid: 2.57

Betingelse: f

Eks. 68: 2-(2-HYDROKSYPYRIDIN-4-YL)-lH-BENZOIMIDAZOL-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 399

Retensjonstid: 2.62

Betingelse: f

Eks. 69: PYRIMIDIN-4-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZ0CYKL0HEPTEN-6-YL)-AMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 268

Retensjonstid: 2.80

Betingelse: f

Eks. 70: 2,6-DIKLOR-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 335

Retensjonstid: 2.96

Betingelse: f

Eks. 71: 2-METYLPYRIMIDIN-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 282

Retensjonstid: 2.86

Betingelse: f

Eks. 72: 3-AMINO-5,6-DIMETYLPYRAZIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT

MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 311

Retensjonstid: 3.05

Betingelse: f

Eks. 73: 2,6-BIS-DIMETYLAMINOPYRIMIDIN-4-KARBOKSYLSYRE

(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 354

Retensjonstid: 3.07

Betingelse: f

Eks. 74: 4-AMINO-2-ETYLSULFANYLPYRIMIDIN-5-KARBOKSYLSYRE

(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel

[M+H<+>] målt: 343

Retensjonstid: 2.89

Betingelse: f

Eks. 75: 6-PYRROLIDIN-1-YL-PYRAZIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT

MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 337

Retensjonstid: 3.03

Betingelse: f

Eks. 76: 6-METYLAMINOPYRAZIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT

MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 297

Retensjonstid: 2.80

Betingelse: f

Eks. 77: 6-(4-METYLPIPERAZIN-l-YL)-PYRIDlN-2-KARBOKSYLSYRE

(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H—BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 365

Retensjonstid: 2.59

Betingelse: f

Eks. 78: 5-PYRROLIDIN-l-YL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 336

Retensjonstid: 2.56

Betingelse: f

Eks. 79: 5-(4-METYLPIPERAZIN-l-YL)-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 365

Retensjonstid: 2.51

Betingelse: f

Eks. 80: 5-MORFOLIN-4-YL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 352

Retensjonstid: 2.57

Betingelse: f

Eks. 81: 6-DIMETYLAMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 310

Retensjonstid: 2.44

Betingelse: f

Eks. 82: 6-PYRROLIDIN-l-YL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NITODINAMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 336

Retensjonstid: 2.64

Betingelse: f

Eks. 83: 5-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YLKARBAMOYL)-PYRIDIN-2-KARBOKSYLSYRE ETYLESTER;

SALT MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 453

Retensjonstid: 2.81

Betingelse: f

Eks. 84: 4-AMINO-2-(4,4-DIMETYL-2-OKSO-IMIDAZOLIDON-l-YL)-PYRIMIDIN-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>]målt: 281

Retensjonstid: 2.67

Betingelse: f

Eks. 85: IMIDAZO[l,2-A]PYRIDIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 306

Retensjonstid: 2.91

Betingelse: f

Eks. 86: 2-METYL-1-FENYL-1H-BENZOIMIDAZOL-5-KARBOKSYLSYRE

[M+H<+>] målt: 396

Retensjonstid: 2.75

Betingelse: f

Eks. 87: 1-ISOPROPYL-2-TRIFLUORMETYL-1H-BENZOIMIDAZOL-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 416

Retensjonstid: 3.06

Betingelse: f

Eks. 88: N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-4-TRIFLUORMETYL-NIKOTINAMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 335

Retensjonstid: 2.83

Betingelse: f

Eks. 89: 3,5-DIMETYL-lH-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel

[M+H<+>] målt: 284

Retensjonstid: 2.64

Betingelse: f

Eks. 90: KINO LIN-4-KARBOKS YLS YRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 318

Retensjonstid: 2.76

Betingelse: f

Eks. 91: 5-METYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID; SALT MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 281

Retensjonstid: 2.65

Betingelse: f

Eks. 92: 2-ETYL-5-METYL-2H-PYRAZOL-3-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 298

Retensjonstid: 2.90

Betingelse: f

Eks. 93: 4-METYL-[l,2,3]TIADIAZOL-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 288

Retensjonstid: 2.85

Betingelse: f

Eks. 94: 3-METYL-ISOKSAZOL-4-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 271

Retensjonstid: 2.28

Betingelse: f

Eks. 95: 1 -(4-FLUORFENYL)-3,5-DIMETYL-lH-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 378

Retensjonstid: 2.60

Betingelse: f

Eks. 96: 2,5-DIMETYL-l-FENYL-lH-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE

[M+H<+>] målt: 359

Retensjonstid: 2.87

Betingelse: f

Eks. 97: 3-METANSULFONYLAMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 359

Retensjonstid: 4.68

Betingelse: f

Eks. 98: 4-KLOR-3-METANSULFONYLAMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 393

Retensjonstid: 4.90

Betingelse: f

Eks. 99: 3-METANSULFONYLAMINO-2-METYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 373

Retensjonstid: 4.61

Betingelse: f

Eks. 100: 4-AMINO-2-METYLPYRIMIDIN-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT

MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 297

Retensjonstid: 2.07

Betingelse: f

Eks. 101: 6-MORFOLIN-4-YL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID; SALT MED

TRILFUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 352

Retensjonstid: 4.40

Betingelse: f

Eks. 102: 6-METOKSY-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 297

Retensjonstid: 4.9

Betingelse: f

Eks. 103: 2,6-DIMORFOLIN-4-YL-PYRIMIDIN-4-KARBOKSYLSYRE

(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 438

Retensjonstid: 5.56

Betingelse: f

Eks. 104: 2-METYLTIAZOL-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 287

Retensjonstid: 4.63

Betingelse: f

Eks. 105: 2-(4-CYANOFENYL)-l H-BENZOIMIDAZOL-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 407

Retensjonstid: 5.02

Betingelse: f

Eks. 106: 3-PIPERIDIN-l -YL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel

[M+H<+>] målt: 349

Retensjonstid: 4.73

Betingelse: f

Eks. 107: 3-(4-METYLPIPERAZIN-l-YL)-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 364

Retensjonstid: 3.49

Betingelse: f

Eks. 108: 3-MORFOLIN-4-YL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 351

Retensjonstid: 5.11

Betingelse: f

Eks. 109: 4-METYLTIAZOL-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 287

Eks. 110: 4,6-DIMETYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZO-CYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 295

Retensjonstid: 10.32

Betingelse: b

Eks. 111: 4,6-DIMETYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZO-CYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 295

Retensjonstid: 17.01

Betingelse: b

Eks. 112: 2,6-DIMETYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZO-CYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMER I)

[M+H<+>] målt: 295

Retensjonstid: 6.37

Betingelse: b

Eks. 113: 2,6-DIMETYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZO-CYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMER II)

[M+H<+>] målt: 295

Retensjonstid: 10.41

Betingelse: b

Eks. 114: (S)-3-AMINO-5-METYLPYRAZIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel

[M+H<+>] målt: 297

Retensjonstid: 2.52

Betingelse: d

Eks. 115: (S)-3-AMINO-5,6-DIMETYLPYRAZIN-2-KARBOKSYLSYRE

[M+H<+>] målt: 311

Retensjonstid: 2.60

Betingelse: d

Eks. 116: (S)-6-METYLAMINOPYRAZIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TET RAH YDRO-5H-BENZOC YKLOHEPT EN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 297

Retensjonstid: 2.28

Betingelse: d

Eks. 117: (S)-6-DIMETYLAMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 310

Retensjonstid: 1.75

Betingelse: d

Eks. 118: (S)-6-PYRROLIDIN-l-YL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 336

Retensjonstid: 1.82

Betingelse: d

Eks. 119: (S)-3-METANSULFONYLAMINO-4-METYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 373

Retensjonstid: 2.26

Betingelse: d

Eks. 120: (S)-2-CYKLOPROPYL-4-METYLTIAZOL-5-KARBOKSYLSYRE

[M+H<+>] målt: 327

Retensjonstid: 2.52

Betingelse: d

Eks. 121: (S)-2,5-DIMETYL-l-FENYL-lH-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE

[M+H<+>] målt: 359

Retensjonstid: 2.83

Betingelse: d

Eks. 122: (S)-2,5-DIMETYL-2H-PYRAZOL-3-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 284

Retensjonstid: 2.28

Betingelse: d N

Eks. 123: 6-METYL-2-METYLAMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMER

I)

[M+H<+>] målt: 310

Retensjonstid: 9.35

Betingelse: g

Eks. 124: 6-METYL-2-METYLAMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID (ENANTIOMER

II)

[M+H<+>] målt: 310

Retensjonstid: 9.88

Betingelse: g

Eks. 125: (S)-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-4-(2,2,2-TRIFLUORETOKSY)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 364

Eks. 126: (S)-3H-BENZOIMIDAZOL-5-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 306

Retensjonstid: 3.81

Betingelse: d

Eks. 127: l-METYL-3-OKSO-l,2,3,4-TETRAHYDRO-KINOKSALIN-6-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 350

Eks. 128: (S)-2-AMINO-6-KLOR-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 316

Retensjonstid: 2.52

Betingelse: d

Eks. 129: (S)-DIMETYLAMINO-4-METYLTIAZOL-5-KARBOKSYLSYRE

[M+H<+>] målt: 330

Retensjonstid: 1.91

Betingelse: d

Eks. 130: (S)-6-METOKSY-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NlKOTINAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 297

Retensjonstid: 2.34

Betingelse: d

Eks. 131: (S)-3-DIMETYLAMINO-4-METYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 323

Retensjonstid: 1.85

Betingelse: d

Eks. 132: (S)-3-PYRROLIDIN-l-YL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOC YKLOHEPT EN-6-YL)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 335

Retensjonstid: 2.71

Betingelse: d

Eks. 133: (S)-6-METOKSYMETYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 311

Retensjonstid: 2.00

Betingelse: d

Eks. 134: 5,6,7,8-TETRAHYDROKINOLIN-3-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID; SALT

MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 321

Retensjonstid: 1.83

Betingelse: f

Eks. 135: 4-METYL-3-METYLAMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 309

Retensj onstid: 2.15

Betingelse: f

Eks. 136: 2-KLOR-5-METANSULFONYLAMINO-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 393

Retensjonstid: 2.78

Betingelse: f

Eks. 137: 2-AMINO-6-KLOR-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-NIKOTINAMID; SALT MED TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 316

Retensjonstid: 2.91

Betingelse: f

Eks. 138: 4-KLOR-3-SULFAMOYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-BENZAMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 379

Retensjonstid: 2.75

Betingelse: f

Eks. 139: 3-METANSULFONYL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZ0CYKL0HEPTEN-6-YL)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 344

Retensjonstid: 2.74

Betingelse: f

Eks. 140: 5-METANSULFONYL-2-METYL-N-86,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOC YKLOHE PTEN-6-YL)-BENZ AMI D

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 358

Retensjonstid: 2.77

Betingelse: f

Eks. 141: 3,6-DIKLORPYRIDIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7

[M+H<+>] målt: 336

Retensjonstid: 5.19

Betingelse: c

Eks. 142: 4-BENZYLAMINOPYRIDIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

Tittelforbindelsen ble oppnådd med utgangspunkt i 4-klorpyridin-2-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid ved anvendelse av benzylamin som løsemiddel ved 130°C. Etter 4 timer ble løsemiddelet fjernet i vakuum. Residuet ble omrørt med etylacetat og H?0. Filtrering av det krystallinske faste stoffet ga substitusjonsproduktet i 52% utbytte.

[M+H<+>] målt: 372

Retensjonstid: 2.00

Betingelse: d

Eks. 143A: 3-BENZYLAMINO-6-KLORPYRIDIN-2-KARBOKSYLSYRE

(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID En løsning av forbindelsen 141 (383 mg, 1.14 mmol) i 6 ml benzylamin ble omrørt i 4 timer ved 130°C. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsemiddelet fjernet i vakuum. Residuet ble løst i etylacetat og vasket med H2O og IN HC1. Det organiske sjiktet ble tørket med Na2SC«4 og konsentrert i vakuum. Rensing med silikagelkromotografi ga tittelforbindelsene som krystallinske faste stoffer i 56% (eksempel 143A) og 35%

(eksempel 143B) utbytte, respektivt.

[M+H<+>] målt: 406

Retensjonstid: 6.20

Betingelse: c

Eks. 143B: 6-BENZYLAMINO-3-KLORPYRIDIN-2-KARBOKSYLSYRE

(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID fremstilt som beskrevet i eksempel 143 A

[M+H<+>] målt: 406

Retensjonstid: 5.46

Betingelse: c

Eks. 144: 3-AMINOPYRIDIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

255 mg (0.63 mmol) av forbindelsen i eksempel 143 A ble oppløst i 15 ml metanol og 1 ml diklormetan. Etter tilsetting av en katalytisk mengde Pd/C (10%) ble reaksjonsblandingen rørt under H2-atmosfære i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert over celitt og filtratet konsentrert i vakuum.

[M+H<+>] målt: 282

Retensjonstid: 2.58

Betingelse: d

Eks. 145: 3-METANSULFONYLAMINOPYRIDIN-2-KARBOKSYLSYRE

(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID Til en oppløsning av forbindelsen i eksempel 144 (113 mg, 0.40 mmol) i 3 ml pyridin ble det tilsatt en katalytisk mengde DMAP og en løsning av 50.4 mg (0.44 mmol) metansulfonylklorid i 0.5 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30

minutter ved 0°C, og 5 timer ved romtemperatur. Etter at reaksjonen var holdt ved romtemperatur over natten, ble ytterligere 1.2 ekvivalenter metansulfonylklorid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 10 minutter. Etter fjerning av løse-middelet i vakuum ble det urene produktet løst i etylacetat, vasket tre ganger med H2O og tørket overNa2SC«4. Silikagelkromatografi ga 138 mg av tittelforbindelsen som et krystallinsk faststoff.

[M+H<+>] målt: 360

Retensjonstid: 2.68

Betingelse: d

Eks. 146: 4-AMINOPYRIDIN-2-KARBOKSYLSYRE (6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-AMID

Debenzylering av forbindelsen i eksempel 142 ifølge fremgangsmåten beskrevet for forbindelsen i eksempel 144, ved anvendelse av metanol/maursyre (23:1) som løse-middel, ga tittelforbindelsen som et fargeløst faststoff.

[M+H<+>] målt: 282

Retensjonstid: 1.69

Betingelse: d

Eks. 147: (R)-(+)-4-BROM-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H—

BENZOC YKLOHE PTEN-6-YL)-BENZAMID

fremstilt som beskrevet i eksempel 7 med utgangspunkt i (R)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptan-6-ylamin

[M+H<+>] målt: 344

Retensjonstid: 5.42

Betingelse: c

Eks. 148: 2-(4-METYLPIPERAZIN-l-YL)-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-ISONIKOTINAMID; SALT MED

TRIFLUOREDDIKSYRE

200 mg (0.67 mmol) 2-klor-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptan-6-yl)-isonikotinamid (eksempel 42) og 2 ml N-metylpiperazin ble varmet til 180°C i 8 timer i en autoklav. Den resulterende blandingen ble fordampet til tørrhet og renset ved anvendelse av HPLC (RP18, acetonitirl/vann, 0.1% TFA). Utbytte: 170 mg (70%).

[M+H<+>] målt: 365

Retensjonstid: 3.75

Betingelse: c

Eks. 149: (+)-2-PYRROLIDIN-l-YL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZ0CYKL0HEPTEN-6-YL)-IS0NIK0TINAMID

fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet for eksempel 148 og deretter separasjon av enantiomerene med kiral HPLC.

[M+H<+>] målt: 336

Retensjonstid: 6.60

Betingelse: b

Eks. 150: (-)-2-PYRROLIDIN-l-YL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-ISONIKOTINAMID

[M+H<+>] målt: 336

Retensjonstid: 8.15

Betingelse: b

Eks. 151: (-)-2-MORFOLIN-4-YL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-ISONIKOTINAMID

[M+H<+>] målt: 352

Retensjonstid: 5.25

Betingelse: b

Eks. 152: (+)-2-MORFOLIN-4-YL-N-(6,7,8,9-TETRAHYDRO-5H-BENZOCYKLOHEPTEN-6-YL)-ISONIKOTINAMID

fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 148, og deretter separasjon av enantiomerene med kiral HPLC.

[M+H<+>] målt: 352

Retensjonstid: 6.22

Betingelse: b

Måling av aktivering av eNOS-transkripsjon

Aktivering av en eNOS-transkripsjon ble målt som beskrevet i detalj i Li et al. "Activation of proteinkinase C alfa and/or epsilon enhances transcription of the human endotelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630-637.

Kort fortalt ble et 3.5 kB langt fragment 5' av startkodon til eNOS-genet klonet, sekvensert og klonet i ildflue luciferaseekspresjonsplasmider for å overvåke aktivering av eNOS-promotoren ved reportergenaktivitet. En human endotelial cellelinje stabilt transfektert og som uttrykker denne promotorreporterkonstruksjonen ble anvendt for forbindelsestesting. Celler ble inkubert i 18 timer med forbindelser.

Alle forbindelsene ble løst på forhånd i sterilt DMSO. En sluttkonsentrasjon på 0.5% DMSO i ferdig medium ble tillatt. Induksjon av reportergenekspresjon i disse cellene ble målt ved anvendelse av et standartluciferaseundersøkelsessystem (Promega, Cat. No El50) ifølge produsentens instruksjoner. Luciferaseinduksjon i celler inkubert med forbindelser ble sammenlignet med de inkubert med løsemiddel alene. Forholdet mellom begge aktivitetene (transkripsjonsinduksjonsforhold, TIR) ble plottet som en funksjon av forbindelseskonsentrasjon. Typisk startet TIR-verdiene ved lave konsen-trasjoner ved et forhold på 1, hvilket indikerer ingen forbindelseseffekt, og som strekker seg opp til en maksimal TIR-verdi TIR(maks) som indikerer økning av eNOS-transkripsjon. ECso-verdiene til transkripsjonsinduksjonsforholdene som en funksjon av forbindelseskonsentrasjon ble bestemt grafisk.

Effekten av forbindelsene på eNOS-transkripsjon ble bekreftet i en andre undersøkelse basert på eNOS proteindeteksjon. Primære humane umbilikale venekordendioteliale celler (HUVEC) ble isolert og dyrket ifølge standardprosedyrer. Sammenflytende celler ble inkubert med forbindelser i 18 timer, og effekten på eNOS proteinekspresjon ble bestemt ved en kvantitativ Westernblottingprosedyre. Etter forbindelsesinkubering ble HUVEC lysert i iskald lysinbuffer som inneholdt 10 mm Tris-HCl, pH 8.0, 1% SDS og proteaseinhibitorer. Lysatet ble gjenstand for standarddenaturering polyakrylamid gelelektroferesen og blottet til nitrocellulosemembraner. Ved anvendelse av et spesifikt primært monoklonalt antistoff (Transduction Laboratories, UK) og alkalisk fosfatase-merket sekundært antistoff (Jackson Labs), ble et spesifikt eNOS proteinbånd visualisert og kvantifisert basert på en kjemifluorescensdeteksjonsmetode.

Resultatene er vist i tabellen nedenfor.

Effekten av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan også undersøkes i følgende dyremodeller. (Dyreforsøk ble utført i samsvar til den tyske dyrebeskyttelsesloven og retningslinjer for anvendelse av forsøksdyr gitt i "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals" utgitt av US National Insitutes of Health).

Dyr og behandling (eksperimentene A-C)

Mus med ApoE- og eNOS-mangel (C57B1/6J bakgrunn, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) ble anvendt. Alle dyrene var 10-12 uker gamle og veide 22 til 28 g. Tre dager før kirurgi ble musene inndelt i fire grupper (apoE-kontroll, n=10-12; apoE med testforbindelser, n=10-12; eNOS-kontroll, n=10-12; eNOS med testforbindelser, n=10-12) og mottok enten et standard gnagefor (inneholdende 4% fett og 0.001% kolesterol; i etterfølgende angitt som plasebogruppe) eller et standardgnagefor + testforbindelse (10 eller 30 mg/kg/d p.o.).

A. Antihypertensiv effekt hos ApoE-utslåtte mus

Blodtrykket ble bestemt hos bevisste mus ved anvendelse av et databasert halemansjett-system (Visitech Systems, Apex, Ne). Etter behandling av mus med ApoE-mangel og mus med eNOS-mangel med testforbindelsene ble blodtrykket sammenlignet med resultatene oppnådd med en placebobehandling.

B. Inhibering av neointimadannelse og aterogenese (lårarteriemansjett) Etter 3 dagers behandling av mus med ApoE-mangel med respektive forbindelser, (10 mg/kg/d presset i for), ble dyrene anestesibehandlet med en intraperitonial injeksjon av pentobarbital (60 mg/kg) etterfulgt av en intramuskulær injeksjon av xylazin (2 mg/kg) og en mansjett ble plassert rundt lårarterien som beskrevet i Moroi et al. (J.Clin Invest. 101:1225-32,1998). Kort fortalt ble venstre låraterie dissekert. En ikke-oklusiv 2.0 mm polyetylenmansjett fremstilt fra PE-50-rør (indre diameter 0.56 mm, ytre diameter 0.965 mm, Becton Dickinson Mountain View, Ca) ble plassert rundt arterien og anbragt på plass med to 7-0 suturer. Høyre lårarterie ble isolert fra omkringliggende vev, men en mansjett ble ikke plassert. Behandling med de respektive forbindelsene fortsatte 14 dager etter kirurgi. Deretter ble dyrene avlivet. Aorta ble tatt ut for bestemmelse av vaskulære eNOS-ekspresjoner ved kvantitativ westernblotting. Begge lårarteriene ble høstet, fiksert i formalin og nedsenket i parafin. 20 tverrseksjoner (10 um) ble kuttet fra den mansjettdekkede delen av den venstre lårarterien og fra det tilsvarende segmentet av høyre arterie. Seksjoner ble gjort til gjenstand for standard hematoxylin og eosinfarg-ing. Morfometriske analyser ble utført ved anvendelse av et avbildingsanalyse-computerprogram (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). For hvert tverrsnitt ble arealet av lumen, neointima og media bestemt. Her blir neointima definert som arealet mellom lumen og den interne elastiske lamina, og media er definert som arealet mellom den interne og den eksterne elastiske lamina. Forholdet mellom arealet av neointima og arealet av media er uttrykt som neointima/mediaforholdet. Resultatene oppnådd i forbindelsesgruppen sammenlignes med de som oppnås i placebogruppen. C. Hindring av atereosklerotisk plakkdannelse ved kronisk behandling Mus med ApoE-mangel ble behandlet i 16 uker med respektiv forbindelse presset i for og til slutt avlivet. Aortaer ble fjernet fra hver mus, fiksert i formalin og nedsenket i parafin. Plakkdannelser ble målt i form av lipidlesjondannelse i aortaer (fra aortisk ark til diafragma) og analysert ved oljerød O-farging. For kvantifisering av effekten til den respektive forbindelsen på en vaskulær eNOS-ekspresjon ble lårarteriene anvendt i dette eksperimentet. Resultatene oppnådd i forbindelsesgruppe sammenlignes med de som oppnås i placebogruppen. D. Forbedring av koronar funksjon hos mus med ApoE-mangel rammet av

sykdom

Gamle villtype C57BL/6J-hannmus (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld), og mus med apoE-mangel (C57BL/6J-bakgrunn, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) 6 måneder gamle og som veide 28-36 g ble anvendt i disse eksperimentene. Musene ble delt i tre grupper (C57BL/6, n=8; apoE-kontroll, n=8; apoE med respektiv forbindelse, n=8) og mottok i 8 uker enten standardgnagerfor (som inneholdt 4% fett og 0.001% kolesterol) eller standardgnagerfor + respektiv forbindelse (30 mg/kg/d p.o.). Musene ble anestesibehandlet med natriumpentobarbiton (100 mg/kg i.p.), og hjertene ble raskt fjernet og plassert i iskald perfusjonbuffer. Aorta ble kanylert og forbundet til en perfusjon-apparatur (HUGO SACHS ELEBRONICS, Freiburg, Tyskland) som ble startet umiddelbart ved et konstant perfusjonstrykk på 60 mmHg. Hjertene ble perfusert og en retrogradmåte med modifisert Krebs bikarbonatbuffer likevektsinnstilt med 95% O2 og 5% C02 og holdt ved 37.5°C.

Et skråstilt lite rør (PE 50) ble passert gjennom en pulmonærvene til venstre ventrikkel og trykket gjennom ventrikulærveggen, forankret i høydepunktet ved en riflet ende og

torbundet til et tupp-mikromanometer (Millar 1.4 rrench). Den venstre atrium ble kanylert gjennom samme pulmonære vene og hjertet omstilt til arbeidsmodus med et konstant forhåndsbelastningstrykk på 10 mmHg og et etterbelastningstrykk på 60 mmHg. Aorta utstrøm og atrial innstrøm ble kontinuerlig målt ved anvendelse av ultralydstrømningsprober (HSE/Transonic Systems Inc.). Koronar strømning ble beregnet som forskjell mellom artrialstrøm og aortastrøm. Alle hemodynamiske data ble digitalisert ved en prøvetakningshastighet på 1000 Hz og avlest med en PC som anvendes spesielt software (HEM, Notocord).

Hjertene ble stabilisert i 30 minutter. Alle funksjonelle hemodynamiske data ble målt i løpet av likevektsinnstilling og i løpet av volum- og trykkbelastning.

Venstre ventrikulære funksjonskurver ble konstruert ved å variere forhåndsbelastnings-trykket. For opptak av forhåndsbelastningskurver ble etterbelastningen satt til 60 mmHg og forhåndsbelastningen ble justert i 5 mmHg-trinn over et område på 5 til 25 Hg. Hjertene ble stabilisert ved grunnlinjebetingelser mellom trykk- og volumbelastning.

Claims

1. Acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenylamin, karakterisert ved generell formel (I) i en hvilken som helst av dens stereoisomere former eller blandinger derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvori R1 og R<4> uavhengig av hverandre er valgt fra H eller halogen; R<2> og R3 er uavhengig av hverandre valgt fra H eller halogen; A er valgt fra gruppen som består av CH2 eller CHOH; B er CH2; C har samme betydning som B; D har samme betydning som B; R<5> er en gruppe Ar eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstitiert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av: halogener, pseudohalogener, Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, C1-C10-alkoksy, Cs-Cg-cykloalkyl, NH2, (Ci-C8-alkyl)amino og di(Ci-Cg-alkyl)amino, fenyl, heteroaryl, aryl- eller heteroarylsubstituert Ci-C4-alkyl, CF3, OH, S(0)mR 20, fenylamino, benzylamino, COOR<21>, S02NR<24>R<25>, R<26>S02NH-, eller Ci-C6-alkoksy-Ci-C6-alkyl, Ci-Cio-alkoksy som er usubstituert eller minst monosubstituert med F eller Ci-Cio-alkyl som er usubstituert eller monosubstituert med Cj-Cio-alkoksy, og mettede alifatiske, mononukleære 5- eller 6-leddede heterocykler inneholdende 1 eller 2 heteroatomer fra gruppen bestående av N, O og S, hvilke heterocykluser kan være substituert med en eller flere substituenter fra gruppen bestående av d-C3-alkyl og okso; hvori alle aryl, heteroaryl, fenyl, aryl inneholdende, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte gruppe Ar eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, C1-C3-alkyl, OH, C|-C3-alkoksy og CF3; R20 betyr Ci-Cio-alkyl;R<21> betyr Ci-Cio-alkyl; R<24> betyr H; R<25> betyr H; R<26>erC,-C,0-alkyl; heteroaryl er pyridyl; gruppen Hetar er en 5 til 10-leddet aromatisk mono- eller bisyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S valgt blant: benzimidazolyl, pyridyl, indolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrrolyl, isoksazolyl, pyrimidinyl, oksazolyl, kinolyl, tiazolyl, cinnolyl, tienyl, imidazolyl, pyridazinyl, benztiazolyl, benzoksazolyl, isokinolyl; aryl er fenyl; gruppen Ar er fenyl; m er 0,1 eller 2.

2. Acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenylamin i en hvilken som helst av dens stereoisomere former, en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et hvilket som helst salt derav ifølge krav 1, karakterisert ved at i formel (I) er R<1>, R2, R<3> og R<4> uavhengig av hverandre H eller halogen; A er utvalgt fra gruppen som består av CH2 og CHOH; B, C og D betyr CH2; R<5> er en gruppe Ar eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av: halogener, CN, Ci-C8-alkyl, C2-C8-alkynyl, Ci-Cg-alkoksy, C3-C8-cykloalkyl, NH2, (Ci-C6-alkyl)amino og di(Ci-C6-alkyl)amino, fenyl, heteroaryl, fenyl- eller heteroarylsubstituert Ci-C2-alkyl, CF3, OH, S(0)m(C|-C6)-alkyl, fenylamino, benzylamino, - S02NH2, (C|-C6-alkyl)S02NH-, og mettede eller minst monoumettede alifatiske mononukleære 5- til 7-leddede heterosykler som inneholder 1 til 2 heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, hvilke heterosykler kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, Ci-C3-alkyl og okso, hvor nevnte heterosykler eventuelt kan være kondensert til nevnte grupper Ar eller nevnte gruppe Hetar; hvori alle heteroaryl, fenyl, arylinneholdende, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte gruppe Ar eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3; heteroaryl er pyridyl; gruppen Hetar er som definert i krav 1; gruppen Ar er fenyl; m er 0, 1 eller 2.

3. Acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenylamin i en hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller farmasøytisk akseptable salter derav ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at i formel (I) er R<1> H, halogen; R<2> og R3 er hver H; R<4> har uavhengig samme betydning som R<1>; A, B, C og D er hver CH2; R<5> er fenyl eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen bestående av: halogener, CN, Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, C|-C3-alkoksy, NH2, fenyl, heteroaryl, fenyl- eller heteroarylsubstituert Ci-C2-alkyl, CF3, OH, S(0)m(C|-C4)-alkyl, COO(d-C6-alkyl), -S02NH2, og mettede og minst monoumettede alifatiske mononukleære 5- til 7-leddede heterosykler som inneholder 1 til 2 heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, hvilke heterosykler kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, Ci-C3-alkyl og okso, hvor nevnte heterosykler eventuelt kan være kondensert til nevnte gruppe fenyl eller nevnte gruppe Hetar, og hvori alle heteroaryl, fenyl, arylinneholdende, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte fenyl eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3; heteroaryl er pyridyl; gruppen Hetar er som definert i krav 1; m er 0, 1 eller 2.

4. Acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenylamin i en hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at i formel (I) er R<1> H, halogen; R2 og R3 er hver H; R<4> har uavhengig samme betydning som R<1>; A, B, C og D er hver CH2; R5 er fenyl eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gurppen bestående av: F, Cl, Br, Ci-C3-alkyl, C1-C3-alkoksymetyl, CF3, fenyl, heteroaryl, benzyl, heteroarylmetyl, OH, C|-C3-alkoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, NH2, (Ci-C4-alkyl)amino, di(Ci-C4-alkyl)amino, COO(Ci-C4-alkyl), pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl og tiomorfolinyl og hvori alle heteroaryl, fenyl, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte fenyl eller nevnte gruppe hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen bestående av halogener, pseudohalogner, Ci-C3-alkyl, OH, C|-C3-alkoksy og CF3.

5. Acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptanylamin i en hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller farmasøytisk akseptable salter derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at i formel (I) er R<1> H eller halogen; R2 og R3 er hver H; R<4> har uavhengig samme betydning som R<1>; A, B, C og D er hver CH2; R5 er mest foretrukket utvalgt fra gruppen bestående av: 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-(Ci-C3-alkoksy)fenyl, 4-trifluometoksyfenyl, 2-brom-4-fluorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 4-klor-2-metylfenyl, 2-hydroksy-4-metylfenyl, 2-hydroksy-4-etoksyfenyl, 2-metoksy-4-metylfenyl, 4-fenoksyfenyl, 3-fluor-4-metylfenyl, benzo[l,3]dioksol-5-yl, 2,2-difluor-benzo[l,3]dioksol-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, 1 -(4-klorfenyl)-5-trifluormetyl-lH-pyrazol-4-yl, 1 -(4-fluorfenyl)-3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl, lH-benzotriazol-5-yl, 1 H-indol-4-yl, lH-indol-6-yl, 1 -isopropyl-2-trifluormetyl-1 H-benzoimidazol-5-yl, 1 -metyl-3-okso-1,2,3,4-tetra-hyødro-kinoksalin-6-yl, 1 -fenyl-5-tirfluormetyl-l H-pyrazol-4-yl, 2-(2-hydroksy-pyridin-4-yl)-lH-benzoimidazol-5-yl, 2-(4-cyanofenyl)-lH-benzoimidazol-5-yl, 2,4-dimetyl-oksazol-5-yl, 2,4-dimetyl-pyrimidin-5-yl, 2,4-dimetyltiazol-5-yl, 2,5-dimetyl-lH-pyrrol-3-yl, 2,5-dimetyl-l-fenyl-lH-pyrrol-3-yl, 2,5-dimetyl-l-pyirdin-4-ylmetyl-lH-pyrrol-3-yl, 2,5-dimetyl-2H-pyrazol-3-yl, 2,6-diklorpyrid-3-yl, 2,6-dimetoksypyrid-3-yl, 2,6-dimetylpyrid-3-yl, 2-amino-4,6-dimetyl-pyrid-3-yl, 2-amino-6-klorpyrid-3-yl,

2- aminopynd-3-yl, 2-klor-6-metylpyrid-3-yl, 2-klorpyird-4-yl, 2-cyklopropyl-4-metyl-tiazol-5-yl, 2-dimetylamino-4-metyltiazol-5-yl, 2-dimetylaminopyrid-4-yl, 2-etyl-5-metyl-2H-pyrazol-3-yl, 2-hydroksy-6-metyl-pyrid-3-yl, 2-metyl-lH-benzoimidazol-5-yl, 2-metyl-3H-benzoimidazol-5-yl, 2-metylpyird-3-yl, 2-metyl-6-trifluormetyl-pyrid-3-yl, 2-metyl-tiazol-5-yl, 2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl, 2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl, 2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yl, 3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl, 3-amino-5,6-dimetyl-pyrazin-2-yl, 3-amino-5-metylpyrazin-2-yl, 3-aminopyrazin-2-yl, 3-dimetylamino-4-metylfenyl, 3-dimetylaminofenyl, 3H-benzoimidazol-5-yl, lH-benzoimidazol-5-yl, 3-metansulfonylamino-2-metylfenyl, 3-metansulfonylaminofenyl, 3-metyl-isoksazol-4-yl,

3- morfolin-4-ylfenyl, 3-piperidin-l-ylfenyl, 3-pyrrolidin-l-ylfenyl, 4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl, 4,6-dimetylpyrid-3-yl, 4-amino-2-etylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 4-amino-2-metyl-pyirmidin-5-yl, 4-klor-3-metansulfonylaminofenyl, 4-klor-3-sulfamoylfenyl, 4-metyl-3-metylaminofenyl, 4-metyltiazol-5-yl, pyridin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydrokinolin-3-yl, 5-amino-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl, 5-metansulfonyl-2-metylfenyl, 5-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl, 5-metyl-isoksazol-3-yl, 5-metylpyird-3-yl, 5-metylpyrazin-2-yl, 6-klorpyrid-3-yl, 6-cyanopyrid-3-yl, 6-dimetylaminopyrid-3-yl, 6-etynylpyrid-3-yl, 6-metoksymetylpyrid-3-yl, 6-metoksypyrid-3-yl, 6-metyl-2-metylaminopyrid-3-yl, 6-metylaminopyrazin-2-yl, 6-metylpyird-3-yl, 6-morfolin-4-yl-pyrid-3-yl, 6-pyrrolidin-1-yl-pyrid-3-yl, imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl, 6-trifluormetyl-pyrid-3-yl, pyrimidin-4-yl.

6. Acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenylamin i en hvilken som helst av dens stereoisomere former, en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved atAerCIk.

7. Acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenylamin i en hvilken som helst av dens stereoisomere former, en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<1> og R<2> hver er H.

8. Acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenylamin i en hvilken som helst av dens stereoisomere former, en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at R<5> er valgt fra gruppen bestående av 4- fluorfenyl, 6-metoksymetyl-pyrid-3-yl, 2-metyl-lH-benzoimidazol-5-yl og 2-metyl-3H-benzoimidazol-5-yl.

9. Acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenylamin i en hvilken som helst av dens stereoisomere former, en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptablet salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at den er utvalgt fra gruppen som består av: 2,5-dimetyl-l-pyridin-4-ylmetyl-lH-pyrrol-3-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptan-6-yl)-amid, 5-metyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptan-6-yl)-amid, lH-indol-6-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid, 5-metyl-pyrazin-2-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid, 2-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksyl-syre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid, 2-metyl-l H-benzoimidazol-5- karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid, 2-amino-6-klor-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-nikotinamid, N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-benzamid, 6-pyrrolidin-1 -yl-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-nikotinamid, 6-metyl-2-metylamino-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-nikotinamid, 3-amino-5,6-dimetyl-pyrazin-2-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid, 4-fluor-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-benzamid, 3-pyrrolidin-1 -yl-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-benzamid, 3-pyrrolidin-l-yl-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-benzamid, 2,4-dimetyltiazol-5-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid, 2-amino-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-nikotinamid, 2,6-dimetyl-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo-cyklohepten-6-yl)-nikotinamid, 4-amino-5-metylpyrazin-2-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid og 3-aminopyrazin-2-karboksylsyre (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid.

10. Acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenylamin i en hvilken som helst av dens stereoisomere former, en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 4-fluor-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-yl)-benzamid, 2-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksylsyre(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-yl)-amid og 2-metyl-lH-benzoimidazol-5-karboksylsyre(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)-amid.

11. Acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenylamin i en hvilken som helst av dens stereoisomere former, en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av (S)-6-metoksymetyl-N-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)nikotinamid og (S)-2-metyl-3H-benzoimidazol-5-karboksylsyre(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklo-hepten-6-yl)-amid.

12. Acylert 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenylamin med generell formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, i en hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse som et farmasøytisk middel.

13. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11 i en hvilken som helst av dens stereoisomere former, en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptablet salt derav for fremstilling av et medikament for stimulering av ekspresjon av endotelial NO-syntase.

14. Anvendelse av forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11 i en hvilken som helst av dens stereoisomere fonner, en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av kardiovaskulære sykdommer, stabil eller ustabil angina pektons, koronar hjertesykdom, prinzmetal angina, akutt koronart syndrom, hjertesvikt, myokardisk infarkt, slag, trombose, perifer aterieoklusiv sykdom, endotelial dysfunksjon, aterosklerose, endotel skade etter PTCA, hypertensjon, essensiell hypertensjon, pulmonær hypertensjon, sekundær hypertensjon, renovaskulær hypertensjon, kronisk glomerulonefntt, erektil dysfunksjon, ventrikulær arytmi, diabetes, diabetiske komplikasjoner, nevropati, retinopati, angiogenese, astmabronkinal, kronisk renalsvikt, kirrose i leveren, osteoperose, begrenset hukommelse eller begrenset evne til å lære, for å redusere kardiovaskulær risiko for postmenpausale kvinner eller etter inntak av kontraseptiver.

15. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en effektiv dose av minst en forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11 i en hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

16. Farmaøsytisk preparat ifølge krav 15, karakterisert v e d at det farmasøytiske preparatet er i form av en pille, tablett, lakkert tablett, sukkerbelagt tablett, granul, hard eller myk gelatinkapsel, vandig, alkoholisk aller oljeløsning, sirup, emulsjon eller suspensjon, stikkpille, løsning for injeksjon eller infusjon, salve, tinktur, spray, transdermale terapeutiske systemer, nasalspray, aerosolblanding, mikrokapsel, implantat eller stav.

17. Fremgangsmåte for å syntetisere en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11, karakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter koblingsreaksjonen mellom respektivt 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklo-heptenylamin og en passende syre eller et syreklorid under nærvær av en passende base og/eller et passende koblingsmiddel, eventuelt etterfulgt av en funksjonalisering av den således oppnådde forbindelsen.