NO328709B1 - Acylerte indanylaminer, fremgangsmate for fremstilling derav, og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske midler, samt farmasoytiske preparater omfattende forbindelsene - Google Patents

Acylerte indanylaminer, fremgangsmate for fremstilling derav, og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske midler, samt farmasoytiske preparater omfattende forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO328709B1
NO328709B1 NO20033565A NO20033565A NO328709B1 NO 328709 B1 NO328709 B1 NO 328709B1 NO 20033565 A NO20033565 A NO 20033565A NO 20033565 A NO20033565 A NO 20033565A NO 328709 B1 NO328709 B1 NO 328709B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
indan
heteroaryl
Prior art date
Application number
NO20033565A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20033565D0 (no
NO20033565L (no
Inventor
Karl Schonafinger
Armin Walser
Hartmut Strobel
Alena Safarova
Paulus Wohlfart
Teri Suzuki
Ramalinga M Dharanipragada
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of NO20033565D0 publication Critical patent/NO20033565D0/no
Publication of NO20033565L publication Critical patent/NO20033565L/no
Publication of NO328709B1 publication Critical patent/NO328709B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår acylerte indanylaminer med generell formel (I), med definisjoner på R<1> til R<5> og A og B gitt nedenfor i teksten, i en hvilken som helst i deres steroisomere former eller blandinger derav i et hvilket som helst forhold og/eller farmasøytisk akseptable salter derav, og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske midler.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene samt farmasøytiske preparater omfattende disse.
Endotlial NO-syntase (eNOS, NOS-III) tilhører en gruppe av tre isoenzymer som fremstiller nitrogenoksid (NO) ved oksidasjon av arginin. Endotelialt frigitt NO er av sentral viktighet innenfor et antall nøkkelkardiovaskulære mekanismer. Den har en vasodilaterende effekt og inhiberer agreggering av blodplater, adhesjon av leukocytter til endotelium og proliferasjon av intimale glatte muskelceller.
Endotelial NO-syntase er gjenstand for fysiologisk og patofysiologisk regulering både ved transkripsjonalt og ved posttranskripsjonalt nivå. Enzymer allerede tilstede i endotelium kan gjennomgå kalsiumavhengig og kalsiumuavhengig aktivering gjennom fosforylering av spesifikke aminosyrer, men også ved direkte interaksjoner med spesifikke proteiner. Stimulatorer av denne, vanligvis transiente, NO-frigivelse er ekstracellulært arginin, 17p-østrogen og den mekaniske stimulus som virker på den luminale overflaten til endotelium ved blodstrømmen (skjærstress). Sistnenvte fører i tillegg til regulering av eNOS ved det transkripsjonale nivået. Således var for eksempel Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349-353) i stand til, ved hjelp av trening og økning i skjærstress assosiert dermed, å oppnå en markert økning i ecNOS.
Om reguleringen ved det posttranskripsjonale nivået er relevant in vivo er ikke klart vist. Således blir for eksempel administrasjon av en høy arginindose fulgt kun av en transient forbedring i den endoteliumavhengige vasorelaksasjon hos pasienter med koronar hjertesykdom.
På den annen side er signifikansen av oppreguleringen av eNOS-proteinet vitenskapelig akseptert. Således er det vist at de beskyttende egenskapene til HMB-CoA-reduktaseinhibitoren simvastatin, ved siden av lipidreduksjon kan tilskrives ved siden av lipidreduksjon, også delvis en økning i eNOS-ekspresjon in vivo (Endres et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA 95 (1998) 8880-8885). Det er i tillegg kjent at enkle punktmutasjoner i 5'flankeregionen til eNOS-genet ("eNOS-promotor"), og reduksjonen i eNOS-gentranskripsjonshastigheten assosiert dermed, i japansk populasjon er assosiert i en økning i risiko for koronare spasmer (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864-2870).
Den vanlige antakelsen er at transkripsjonale og posttranskripsjonale mekanismer når det gjelder eNOS-regulering er alvorlig forstyrret innenfor et stort antall lidelser, særlig innenfor kardiovaskulære lidelser. Selv i et svært tidlig stadium innenfor et bredt spekter av kardiovaskulære lidelser, er det mulig for en dysfunksjon av denne typen i endotelium som kler blodkarene å føre til et underskudd når det gjelder bioaktivt NO, hvilket manifesteres som sykdomsutvikling i form av målbare patofysiologiske og morfologiske forandringer. Således blir kritiske trinn i tidlig aterogenese akselerert av en reduksjon i endotelial NO-frigivelse slik som for eksempel oksyderingen av lavtetthetslipoproteiner, rekrutteringen og avsetningen av monocytter i intima til karene og proliferasjonen av intimalceller. En konsekvens av aterogenese er dannelsen av plakk på innsiden av blodkarene som gjennom reduksjon i skjærstress i sin tur kan føre til, en ytterligere reduksjon i endotelial NO-frigivelse og en ytterligere sykdomsutvikling. Siden endotelial NO også er en vasodilator fører en reduksjon derav hyppig også til hypertensjon, hvilket, som en uavhengig risikofaktor, kan forårsake ytterligere organskade.
Formålet med den terapeutiske tilnærmingen for behandling av disse forstyrrelsene må følgelig være å avbryte denne kjeden av hendelser ved å øke den endoteliale NO-ekspresjonen. Genoverføringseksperimenter som in vitro fører til overekspresjon av NO-syntase i tidligere skadede kar er i virkelgheten i stand til å motvirke de beskrevne prosesser, og er således et bevis for korrektheten i denne tilnærmingen (Varenne et al., Hum. GeneTher. 11 (2000) 1329).
Noen lavmolekylvektforbindelser som, i cellekulturer, kan føre til en direkte effekt på eNOS-transkripsjon og ekspresjon er beskrevet i litteraturen. Statinene som allerede er nevnt, er imidlertid de eneste substansene for hvilke det til nå har vært mulig å vise en slik økning i eNOS in vivo som en bivirkning. I lys av kjente bivirkninger av denne stoffklassen er det imidlertid uklart hvor lenge denne effekten er tilstede i en toksikologisk uproblematisk dose.
Liao et al. beskriver i WO 99/47153 og WO 00/03746 anvendelsen av rhoGTPase-inhibitorer og midler som påvirker organiseringen av aktincytoskjelettet for økning av eNOS i endoteliale celler, og for behandling av forskjellige forstyrrelser, slik som for eksempel slag eller pulmonær hypertensjon, uten imidlertid å indikere en spesifikk måte for å oppnå dette.
Således eksisterer et sterkt behov for forbindelser som oppregulerer eNOS-ekspresjon i endoteliale celler. Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe forbindelser som viser den evnen.
Dette formålet oppnås ved acylerte indanylaminer i en hvilken som helst av deres stereoisomere former eller blandinger derav i et hvilket som helst forhold eller farmasøytisk akseptable salter derav ifløge den generelle formel (I).
hvori
R<1> og R<4> uavhengig fra hverandre er utvalgt fra gruppen bestående av:
H, usubstituert og minst monosubstituert Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl og C2-C[o-alkynyl, hvor substituentene er utvalgt fra gruppen som består av F, OH, Ci-Cg-alkoksy, (Ci-C8-alkyl)merkapto, CN, COOR<6>, CONR<7>R<8> og usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, hvor substituentene er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3; usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3; R<9>CO; CONR10R<U>; COOR<12>, CF3, halogener, pseudohalogener; NR13R1<4>; OR15; S(0)mR<16>; S02NR<17>R<18>ogN02;
R<2> og R<3> er uavhengig fra hverandre utvalgt fra gruppen som består av :
H, halogener; pseudohalogener, usubstituerte og minste monosubstituerte Ci-Cio-alkyl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av OH, fenyl og heteroaryl; OH; Ci-Cio-alkoksy, fenoksy, S(0)mR<19>; CF3, CN, N02, (CrCi0-alkyl)amino; di(d-Cio-alkyl)amino; (Ci-C6-alkyl)-CONH-; usubstituert og minst monosubstituert fenyl-CONH- og fenyl-S02-0-, substituentene til hvilke er utvalgt gruppe som består av halogener, pseudohalogener, CH3 og metoksy; (Ci-C6-alkyl)S02-0-; usubstituert og minst monosubstituert (Ci-C6-alkyl)CO, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av F, di(Ci-C3-alkyl)amino, pyrrolidinyl og piperidinyl; og fenyl-CO, fenyldelen til hvilke kan være substituert med en eller flere substituenter fra gruppen som består av Ci-C3-alkyl, halogener og metoksy;
A er valgt fra gruppen som består av CH2, CHOH og CH-(Ci-C3-alkyl);
B er valgt fra gruppen som består av CH2 og CH-(C|-C3-alkyl);
R<5> er en gruppe Ar eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av: Halogener, pseudohalogener, NH2, usubstituert og minst monosubstiutert Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, Ci-Cio-alkoksy, (Ci-Cio-alkyl)amino, di(Ci-Cio-alkyl)amino, substituenter av hvilke er valgt fra gruppen bestående av F, OH, Ci-Cg-alkoksy, aryloksy, (Ci-C8-alkyl)merkapto, NH2, (Ci-C8-alkyl)amino og di(Ci-Cs-alkyl)amino, Cs-Cs-alkandiyl, fenyl, heteroaryl, aryl- eller heteroarylsubstituert C1-C4-alkyl, CF3, N02, OH, fenoksy, benzyloksy, (C,-Cio-alkyl)COO, S(0)mR<20>, SH, fenylamino, benzylamino, (Ci-Cio-alkyl)-CONH-; (Ci-Ci0-alkyl)-CON(Ci-C4-alkyl)-, fenyl-CONH-, fenyl-CON(Ci-C4-alkyl)-, heteroaryl-CONH-, heteroaryl-CON(Ci-C4-alkyl), (Ci-Cio-alkyl)-CO, fenyl-CO, heteroaryl-CO, CF3-CO, -OCH20-, -OCF20-, - OCH2CH20-, COOR<21>, CONR<22>R<23>, CNH(NH2), S02NR<24>R<25>, R26S02NH-, R<27>S02N(Ci-C6-alkyl)-; hvori alle aryl, heteroaryl, fenyl, arylinneholdende, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte gruppe Ar eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3;
R<6> er utvalgt fra gruppen som består av:
H, Ci-Cio-alkyl, som kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av F, Ci-Cg-alkoksy, og di(Ci-C8-alkyl)amino, aryl-(Ci-C4-alkyl) og heteroaryl-(Ci-C4-alkyl), som kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, Ci-C4-alkoksy og di(Ci-C6-alkyl)amino;
R er utvalgt fra gruppen som består av:
H, Ci-Cio-alkyl, som kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av F, Ci-Cg-alkoksy, di(Ci-C8-alkyl)amino og fenyl, fenyl, indanyl og heteroaryl, og hvori hver av de tidligere nevnte aromatiske gruppene kan være usubstituerte eller være en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3;
R<8>erHellerCi-Ci0-alkyl;
R<9> er utvalgt fra gruppen som består av:
Ci-Cio-alkyl som kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter fra gruppen som består av: F, (Ci-C4)-alkoksy, di(Ci-C3-alkyl)amino og usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke utvalgte grupper består av Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy, halogener, pseudohalogener og CF3: R in har uavhengig samme betydning som R 7*•
R 11 har uavhengig samme betydning som R R;
R 19 har uavhengig samme betydning som R fk;
R<13> er utvalgt fra gruppen som består av H, Ci-C6-alkyl, usubstituert og substituert
fenyl, benzyl, heteroaryl, (Ci-C6-alkyl)-CO, fenyl-CO og heteroaryl-CO, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3, og hvori en eller flere av disse substituentene kan være tilstede;
R<14> har uavhengig samme betydning som R13;
R<15> er utvalgt fra gruppen som består av H, Ci-Cio-alkyl, (Ci-C3-alkoksy)-Ci-C3-alkyl, og substituert og usubstituert benzyl, fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, C1-C3-alkoksy og CF3, og hvori en eller flere av disse substituentene kan være tilstede;
R<16> er utvalgt fra gruppen som består av:
C]-Cio-alkyl som kan være substituert med en eller flere substituenter fra gruppen bestående av F, OH, Ci-Cg-alkoksy, aryloksy, (Ci-Cg-alkyl)merkapto, (Ci-Cs-alkyl)amino og di(Ci-Cg-alkyl)amino, CF3 og substituert og usubstituert fenyl og heteroaryl, substituenter til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3, og hvori en eller flere av disse substituentene kan være tilstede;
R 17 har uavhengig samme betydning som R 7;
R<18> har uavhengig samme betydning som R<8>;
R<19> har uavhengig samme betydning som R16;
R<20> har uavhengig samme betydning som R16;
R 21 har uavhengig samme betydning som R f\;
R har uavhengig samme betydning som R ;
R<23> har uavhengig samme betydning som R<8>;
R * y* har uavhengig samme betydning som R 7;
R<2S> har uavhengig samme betydning som R<8>;
R Ot* har uavhengig samme betydning som R ;
R har uavhengig samme betydning som R ;
heteroaryl er et 5 til 10-leddet aromatisk, mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, valgt blant pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazinyl eller pyrimidinyl;
gruppen Hetar er et 5 til 10-leddet aromatisk mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, valgt blant: pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, isoksazolyl, triazolyl, benzofuranyl, pyrazolyl, indazolyl, furyl, benzotienyl, tienyl,
tiazolyl, kinoksalinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, dihydrobenzofuryl, benzodioksolyl, indolyl, kinolinyl eller cinnolinyl;
aryl er fenyl, naft-1-1 eller naft-2-yl;
gruppen Ar er fenyl, naft-l-yl eller naft-2-yl;
m er 0,1 eller 2;
med den betingelse at i tilfelle R<1>, R2, R<3>og R<4> alle er H er R<5> ikke usubstituert fenyl, usubstituert pyridyl, fenyl monosubstituert med halogen, 5-klor-2-etoksyfenyl, 5-klor-2-metoksyfenyl, 5-brom-2-metoksyfenyl, 2-[2-(pyridin-4-yl)-etyl]-fenyl eller kinoksalin-2-yl; i tilfelle R<5> er fenyl, er A ikke CHOH, R<1> er ikke metoksy eller metyl, R<2> er ikke metyl eller etyl eller B er ikke CH-CH3; i tilfelle R<2> er N02 er R<5> ikke 3-klorfenyl; i tilfelle R<1>, R<3> og R<4> alle er H, R<2> er N02 og A og B er CH2, er R<5> ikke 3-bromfenyl, 4-heksylfenyl, 4-metylfenyl, 3-metylfenyl, 2-metylfenyl eller 4-fenylfenyl.
Hvis, i forbindelsene med formel (I), grupper eller substituenter slike som for eksempel aryl, heteroaryl, alkyl etc. kan være tilstede flere ganger, har alle uavhengig av hverandre betydningene indikert og kan således, i hvert individuelt tilfelle, være identisk med, eller forskjellig fra hverandre. Et eksempel er di(Ci-Cio-alkyl)aminogruppen hvori alkylsubstituentene kan være identiske eller forskjellig.
Alkyl-, alkenyl- og alkynylrester kan være lineære eller forgrenede, acykliske eller cykliske. Dette gjelder også når de er en del andre grupper, for eksempel i alkoksygrupper, alkoksykarbonylgrupper eller aminogrupper, eller når de er substituerte.
Eksempler på alkylgrupper er metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, n-isomerene av disse restene, isopropyl, isobutyl, isopentyl, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl, 3,3-dimetylbutyl. Begrepet alkyl inkluderer også cykloalkylrester og cykloalkylalkylrester (alkyl substituert med cykloalkyl) som inneholder minst tre karbonatomer. Eksempler på cykloalkylrester er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl. Alle cykloalkylgruppene kan være substituert med en eller flere identiske eller forskjellige (Ci-C4)-alkylrester, særlig metyl. Eksempler på substituerte cykloalkylrester er 4-metylcykloheksyl, 4-tert-butylcykloheksyl eller 2,3-dimetylcyklopentyl. Med mindre annet er angitt inkluderer begrepet alkyl her også usubstituerte alkylrester så vel som alkylrester som er substituert med en eller flere, for eksempel en, to, tre eller fire identiske eller forskjellige rester, for eksempel arylgrupper. I substituerte alkylrester, for eksempel arylalkyl, hydroksylalkyl slik som -(Ci-C3)-alkyl-OH eller alkoksyalkyl slik som -( C\-C3)-alkyl-0-(Ci-C4)-alkyl, kan substituentene være tilstede i hvilken som helst ønsket posisjon.
Eksempler på alkenyl og alkenylgrupper er vinylresten, 1-propenylresten, 2-propenylresten (allylresten), 2-butenylresten, 2-metyl-2-propenylresten, 3-metyl-2-butenylresten, etynylresten, 2-propynylresten (proargylresten), 2-butynylresten eller 3-butynylresten. Begrepet alkenyl inkluderer her også cykloalkylrester og cykloalkenylalkylrester (alkyl substituert med cykloalkenyl) som inneholder minst tre karbonatomer. Eksempler på cykloalkenylrester er cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl og cyklooktenyl. Alle cykloalkenylgruppene kan være substituert med en eller flere identiske eller forskjellige (Ci-C4)-alkylrester, særlig metyl. Med mindre annet er angitt inkluderer begrepet alkenyl og alkynyl videre også usubstituert alkenyl eller alkynylrester som alkenyl og alkynylrester som er substituert med en eller flere, for eksempel en, to, tre eller fire, identiske eller forskjellige rester, for eksempel arylgrupper. I substituerte alkenyl- og alkynylrester, for eksempel arylalkenyl, hydroksyalkenyl, slik som -(C2-C3)-alkenyl-OH eller alkoksyalkenyl slik som (C1-C3-alkyl)-0-(C2-C4-alkenyl)-, kan substituenten være tilstede i en hvilken som helst ønsket posisjon.
Eksempler på C3-C5-alkandiyl er-CH2CH2CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2CH2-CH2CH2-og -CH2CH2CH2CH2CH2-grupper.
Hvis ikke annet er angitt kan de ovenfornevnte fenylrester, naftyl og indanylrester og de heterocykliske restene (som inkluderer heteroarylrester) være usubstituerte eller kan være substituert med en eller flere, for eksempel en, to, tre eller fire, av substituentene indikert i definisjonen ovenfor som kan være i en hvilken som helst ønsket posisjon. Hvis i forbindelsen med formelen (I) nitrogruppene er tilstede som substituenter er totalt kun opptil to nitrogrupper foretrukket tilstede i molekylet. I monosubstituerte fenylrester kan substituenten være i 2-posisjon, 3-posisjon eller 4-posisjon, i disubstituerte fenylrester kan substituentene være i 2,3-posisjon, 2,4-posisjon, 2,5-posisjon, 2,6-posisjon, 3,4-posisjon eller 3,5-posisjon. I trisubstituerte fenylrester kan substituentene være i 2,3,4-posisjon, 2,3,5-posisjon, 2,3,6-posisjon, 2,4,5-posisjon, 2,4,6-posisjon eller 3,4,5-posisjon. I fireganger substituerte fenylrester kan substituentene være i 2,3,4,5-posisjon, 2,3,4,6-posisjon eller 2,3,5,6-posisjon. Tolyl
(=metylfenyl) kan være 2-tolyl, 3-tolyl eller 4-tolyl. Naftyl kan være 1-naftyl eller 2-naftyl. I monosubstituerte 1-naftylrester kan substituentene være i 2-posisjon, 3-posisjon, 4-posisjon, 5-posisjon, 6-posisjon, 7-posisjon eller 8-posisjon, i monosubstituerte 2-naftylrester i 1-posisjon, 3-posisjon, 4-posisjon, 5-posisjon, 6-posisjon, 7-posisjon eller 8-posisjon. I høyere substituerte naftylradikaler, for eksempel 1- naftylradikaler eller 2-naftylradikaler som bærer to eller tre substituenter kan substituenten også være plassert i alle mulige posisjoner. Indanylrestene inkluderer indan-l-yl-rester og indan-2-yl-rester som kan være usubstituerte eller bære en eller flere av de indikerte substituentene. I tilfelle indanylrester er substituert kan substituenten eller substituentene være i en hvilken som helst mulig posisjon.
De ovenfor angitte definisjonene så vel som følgende definisjoner relatert til monovalente rester gjelder på samme måte de divalente restene fenylen, naftylen og heteroarylen. Disse divalente restene kan være bundet til tilstøtende grupper på et hvilket som helst ringkarbonatom. I tilfelle fenylenrester kan disse være i 1,2-posisjon (orto-fenylen), 1,3-posisjon (meta-fenylen) eller 1,4-posisjon (para-fenylen). I tilfelle en naftylenrest kan den frie bindingen være i 1,2-posisjon (=1,2-naftylen eller 1,2-naftalindiyl) eller i 1,3-posisjon, 1,4-posisjon, 1,5-posisjon, 1,6-posisjon, 1,7-posisjon, 1,8-posisjon, 2,3-posisjon, 2,6-posisjon eller 2,7-posisjon. I tilfelle 5-leddede ringaromatiske forbindelser som inneholder et heteroatom, slik som for eksempel tiofen eller furan, kan de to frie bindingene være i 2,3-, 2,4-, 2,5-posisjon eller 3,4-posisjon. En divalent rest avledet fra pyridin kan være en 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-pyridindiylrest. I tilfelle usymmetriske divalente rester inkluderer foreliggende oppfinnelse alle mulige isomerer, det vil si i tilfelle en 2,3-pyridindiylrest inkluderer den, for eksempel forbindelser hvori den tilstøtende gruppen er tilstede i 2-posisjon og den andre tilstøtende gruppen er tilstede i 3-posisjon så vel som forbindelsen hvori den tilstøtende gruppen er tilstede i 3-posisjon og den andre tilstøtende gruppen er tilstede i 2- posisjon.
Med mindre annet er angitt er heteroarylrestene, heteroarylenrestene, heterocykliske rester og ringer som er dannet av to grupper bundet til et nitrogen foretrukket avledet fra heterosykler som inneholder ett, to, tre eller fire heteroatomer som kan være identiske eller forskjellige; mer foretrukket er de avledet fra heterosykler som inneholder ett, to eller tre, særlig ett eller to, heteroatomer som kan være identiske eller forskjellige.
Med mindre annet er angitt kan heterosyklene være monocykliske eller polycykliske, for eksempel monocykliske, bicykliske eller tricykliske. Foretrukket er de monocykliske eller bicykliske. Ringene er foretrukket 5-leddede ringer, 6-leddede ringer eller 7-leddede ringer. Eksempler på monocykliske og bicykliske heterocykliske systemer fra hvilke restene som opptrer i forbindelsen med formel (I) kan være avledet, er pyrrol, furan, tiofen, imidazol, pyrazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,3-dioksol, 1,3-oksazol (=oksazol), 1,2-oksazol (=isoksazol), 1,3-tiazol (=tiazol), 1,2-tiazol (=isotiazol), tetrazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, pyran, tiopyran, 1,4-dioksin, 1,2-oksazin, 1,3-oksazin, 1,4-oksazin, 1,2-tiazin, 1,3-tiazin, 1,4-tiazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin, 1,2,4,5-tetrazin, azepin, 1,2-diazepin, 1,3-diazepin, 1,4-diazepin, 1,3-oksazepin, 1,3-tiazepin, indol, benzotiofen, benzofuran, benzotiazol, benzimidazol, benzodioksol, kinolin, isokinolin, cinnolin, kinazolin, kinoksalin, ftalazin, tienotiofener, 1,8-naftyridin og andre naftyridiner, pteridin eller fenotiazin, hvor hver av disse er i mettet form (perhydroform) eller i delvis umettet form (for eksempel i dihydroform eller tetrahydroform) eller i maksimalt umettet form, i tilfelle de respektive formene er kjente og stabile. Begrepet "aryl" og begrepet "heteroaryl" slik det anvendes heri innbefatter bicykliske rester hvori både begge cyklene er aromatiske så vel som bicykliske rester hvori kun en cykel er aromatisk. Heterosykler i forbindelse med foreliggende oppfinnelse er 5 -10 leddete aromatiske, mono- eller bicykliske heterosykluser inneholdende ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen som består av N, O og S, valgt blant pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazinyl eller pyrimidinyl.
Substituenter som kan avledes fra disse heterosyklene kan bindes via et hvilket som helst egnet karbonatom. Resten avledet fra nitrogenhydrosykler kan være et hydrogenatom eller en substituent på et ringnitrogenatom. Disse nitrogen heterocykliske restene kan også være bundet via et ringnitrogenatom, særlig hvis de resepektive heterocykliske restene er bundet til et karbonatom.
Halogener er fluor, klor, brom eller iod, foretrukket fluor eller iod.
Eksempler på pseudohalogener er CN og N3, et foretrukket pseudohalogen er CN.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle stereoisomere former av forbindelsen med formel (I). De asymmetriske sentrene som er tilstede i forbindelsen med formel (I) har alle uavhengig av hverandre S-konfigurasjon eller R-konfigurasjon. Oppfinnelsen inkluderer alle mulige enantiomerer og diastereomerer, og blandinger av to eller flere stereoisomerer, for eksempel blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer, i alle forhold. Således kan forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som eksisterer som enantiomerer være tilstede i enantiomerren form, både som levorotatoriske og som dekstrorotatoriske antipoder, i form av racemater og i form av blandinger av de to enantiomerene i alle forhold. I tilfelle cis/trans-isomeri inkluderer oppfinnelsen både cisformen og transformen så vel som blandinger av disse formene i alle forhold. Alle disse formene er gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Fremstilling av enkeltstereoisomerer kan utføres, hvis ønskelig, ved separasjon av en blanding ved vanlig fremgangsmåte, for eksempel ved kromatografi eller krystallisasjon, ved anvendelse av stereokjemisk rene utgangsmaterialer for syntesen, eller ved stereoselektiv syntese. Eventuelt kan derivatisering utføres før separasjon av stereoisomerer. Separasjonen av en blanding av stereoisomerer kan utføres ved trinnet for forbindelser med formel (I) eller ved intermediattrinn i løpet av syntesen. Foreliggende oppfinnelse inkluderer også alle tautomere former av forbindelser med formel (I).
I tilfelle forbindelsene med formel (I) inneholder en eller flere sure eller basiske grupper innbefatter forbindelsen også deres korresponderende farmasøytisk eller toksikologisk akseptable salter, særlig deres farmasøytisk anvendbare salter. Således kan forbindelser med formel (I) som inneholder sure grupper være tilstede som disse gruppene, og kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel som alkalimetallsalter, jordalkalimetallsalter eller som ammoniumsalter. Mer presise eksempler på slike salter inkluderer natriumsalter, kaliumsalter, kalsiumsalter, magnesiumsalter eller salter med ammoniakk eller organiske aminer slik som for eksempel etylamin, etanolamin,trietanolamin eller aminosyrer. Forbindelser med formel (I) som inneholder en eller flere basiske grupper, det vil si grupper som kan protoneres, kan være tilstede og kan anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse i form av deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på egnede syrer inkluderer hydrogenklorid, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, salpetersyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, naftalendisulfonsyre, oksalsyre, edikksyre, vinsyre, melkesyre, salisylsyre, benzosyre, maursyre, propionsyre, pivalinsyre, dietyledikksyre, malonsyre, ravsyre, pimelinsyre, fumarsyre, maleinsyre, eplesyre, sulfaminsyre, fenylpropionsyre, glukonsyre, askorbinsyre, isonikotinsyre, sitronsyre, adipinsyre og andre syrer kjente for fagmannen. Hvis forbindelsene med formel (I) samtidig inneholder sure basiske grupper i molekyler inkluderer oppfinnelsen også, i tillegg de nevnte saltformene, innerssalter eller betainer (zwitterioner). De respektive saltene ifølge formel (I) kan oppnås ved vanlige fremgangsmåter som er kjente for fagmannen, som for eksempel ved å bringe disse i kontakt med en organisk eller uorganisk syre eller base i et løsemiddel eller dispergeringsmiddel, eller ved ionebytting eller kationebytting med andre salter. Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle salter av forbindelsen med formel (I) som, på grunn av deres fysiologiske kompatibilitet, ikke er direkte egnet for anvendelse i farmasøytiske midler, men som kan anvendes for eksempel som intermediater for kjemiske reaksjoner eller for fremstilling av farmasøytiske akseptable salter.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer videre alle solvater og forbindelser med formel (I), for eksempel hydrater eller addukter med alkoholer, aktive metabolitter av forbindelser med formel (II), og også derivater av forbindelse (I) som inneholder fysiologisk akseptable og spaltbare grupper, for eksempel estere, amider og forbindelser hvori N-H-gruppen angitt i formel (I) er erstattet med en alkylgruppe, slik som N-metyl eller med en N-acylgruppe, slik som N-acetyl eller N-argininyl, som inkluderer farmasøytisk akseptable salter dannet på funksjonelle grupper tilstede i N-acylgruppen.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er i forbindelsene hvori en eller flere av restene har betydningen gitt nedenfor, med alle kombinasjoner av foretrukne substituentdefinisjoner som er gjenstand for foreliggende forbindelse. Med hensyn til alle foretrukne forbindelser med formel (I) inkluderer foreliggende oppfinnelse alle stereoisomere former og blandinger derav i alle forhold, og deres farmasøytisk akseptable salter.
I foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse har substituentene R<1> til R<5>, A og B og gruppene aryl og heteroaryl med formel (I) uavhengig fra andre følgende betydninger. Således kan en eller flere av substituentene R<1> til R<5> og A og B ha foretrukne betydninger, mer foretrukne betydninger, enda mer foretrukne betydninger og mest foretrukne betydninger og særlig foretrukne betydninger gitt nedenfor.
R<1> er utvalgt fra gruppen bestående av: H, Ci-Gt-alkyl, Ci-C4-alkoksy, CF3, halogener, pseudohalogener, (Ci-C4-alkyl)-S(0)m- og usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3, hvor heteroaryl er utvalgt fra gruppen som består av 5- og 6-leddede heterosykler som inneholder en eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, R<1> er mer foretrukket H, halogen eller Ci-C4-alkyl.
R<2> er foretrukket utvalgt fra gruppen bestående av: H, halogener, psudohalogener og Ci-C3-alkyl, R<2> er mer foretrukket H.
R<3> er foretrukket utvalgt fra gruppen bestående av: H, halogener, pseudohalogener og Ci-C3-alkyl, R<3> er mer foretrukket H.
R<4> er utvalgt fra gruppen bestående av H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, CF3, halogener, pseudohalogener, (Ci-C4-alkyl)-S(0)m og usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, substituenter til hvilke er utvalgt fra gruppen bestående av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3 hvor heteroaryl er utvalgt fra gruppen bestående av 5- og 6-leddet heterosykler inneholdende en eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen bestående av N, O og S, R<4> er mer foretrukket H, halogen er Ci-C4-alkyl, R<4> er mest foretrukket H.
R<1> til R<4> er i særlig H.
A er foretrukket utvalgt fra gruppen bestående av CH2 og CHOH, A er særlig CH2.
B er foretrukket utvalgt fra gruppen som består av CH2 og CH-CH3, B er særlig CH2.
R<5> er en gruppe Ar eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av: halogener, CN, NH2, usubstituert og minst monosubstiutert Ci-Cg-alkyl, C2-C8-alkynyl, Ci-Cg-alkoksy, (Ci-Cg-alkyl)amino, di(Ci-Cg-alkyl)amino, substituenter av hvilket er valgt fra gruppen bestående av F, Ci-C6-alkoksy, fenoksy, (Ci-C6-alkyl)merkapto, NH2, (Ci-C6-alkyl)amino og di(Ci-C6-alkyl)amino, C3-Cs-alkandiyl, fenyl, heteroaryl, fenyl-eller heteroarylsubstituert Ci-C2-alkyl, CF3, OH, fenoksy, benzyloksy, (Ci-C6-alkyl)-COO, S(0)m(Ci-C6)-alkyl, S(0)m-heteroaryl, SH, fenylamino, benzylamino, (Ci-C6-alkyl)-CONH-; (Ci-C6-alkyl)-CON(Ci-C4-alkyl)-, fenyl-CONH-, fenyl-CON(C,-C4-alkyl)-, heteroaryl-CONH-, heteroaryl-CON(Ci-C4-alkyl), (Ci-C6-alkyl)-CO, fenyl-CO, heteroaryl-CO, CF3-CO, -OCH20-, -OCF20-, -OCH2CH20-, COO(Ci-C6-alkyl), -CONH(Ci-C6-alkyl), -CON(di(CrC6-alkyl), CNH(NH2), -S02NH2, -S02NH(d-C6-alkyl), -S02NH(fenyl), -S02N(di(Ci-C6-alkyl)), (C1-C6-alkyl)S02NH-, (Ci-C6-alkyl)S02N(Ci-C6-alkyl)-,fenyl-S02-NH-,fenyl-S02N(Ci-C6-alkyl)-, heteroaryl-SO2NH-, heteroaryl-S02(Ci-C6-alkyl); hvori alle heteroaryl, fenyl, arylinneholdende, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte gruppe Ar eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3. R<5> er mer foretrukket utvalgt fra gruppen som består av fenyl eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av: halogener, CN, NH2, usubstituert og minst monosubstituert Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Ci-C3-alkoksy, (Ci-C4-alkyl)amino, di(Ci-C4-alkyl)amino, substituentene på hvilke utvalgte gruppe som består av F, Ci-C3-alkoksy, (Ci-C3-alkyl)merkapto ogNH2; C3-Cs-alkandiyl, fenyl, heteroaryl, fenyl- eller heteroaryl-substituert Ci-C2-alkyl, CF3, OH, (Ci-C4-alkyl)COO, S(0)m(Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4-alkyl)-CONH-, (Ci-C4-alkyl)-CON(Ci-C4-alkyl)-, (Ci-C4-alkyl)-CO, fenyl-CO, heteroaryl-CO, CF3CO, -OCH20-, -OCF20-, -OCH2CH20-, -CH2CH20-, COO(C,-C6-alkyl), -CONH2, -CONH(Ci-C4-alkyl), -CON(di(Ci-C4-alkyl), CNH(NH2), -S02NH2, -S02NH(Ci-C4-alkyl), -S02NH(fenyl), -S02N(di(Ci-C4-alkyl), (Ci-C4-alkyl)S02NH-, (Ci-C4-alkyl)S02N(Ci-C4-alkyl), og hvori alle heteroaryl, fenyl, arylinneholdende heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte fenyl eller nevnte Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, C1-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3.
R<5> er enda mer foretrukket utvalgt fra gruppen som består av fenyl eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen bestående av: F, Cl, Br, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksymetyl, 2-amino-3,3,3-trifluorpropyl-, CF3, C3-Cs-alkandiyl, fenyl, heteroaryl, benzyl, heteroarylmetyl, OH, Ci-C3-alkoksy, fenoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, (Ci-C4-alkyl)COO, (Ci-C3-alkyl)merkapto, fenylmerkapto, (Ci-C3-alkyl)sulfonyl, fenylsulfonyl, NH2, (C1-C4-alkyl)amino, di(Ci-C4-alkyl)amino, (d-C3-alkyl)-CONH-, (Ci-C3-alkyl)-S02NH-, (Cr C3-alkyl)-CO, fenyl-CO, -OCH20-, -OCF20-, -CH2CH20-, COO(Ci-C4-alkyl), - CONH2, -CONH(Ci-C4-alkyl), -CON(di(C,-C4-alkyl)), CN, -S02NH-, -S02NH(Ci-C4-alkyl),-S02N(di(Ci-C4-alkyl)), og hvori alle heteroaryl, fenyl, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte fenyl eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen bestående av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, C1-C3-alkoksy og CF3.
R<5> er mest foretrukket utvalgt fra gruppen bestående av: 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-(Ci-C3-alkoksy)fenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 2-brom-4-lfuorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 4-klor-2-metylfenyl, 2-hydroksy-4-metylfenyl, 2-hydroksy-4-etoksyfenyl, 2-metoksy-4-metylfenyl, 4-fenoksyfenyl, 3-fluor-4-metylfenyl, benzo[l,3]dioksol-5-yl, 2,2-difluor-benzo[l,3]dioksol-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, 1 -(4-klorfenyl)-5-trifluormetyl-1 H-pyrazol-4-yl, 1 -(4-fluorfenyl)-3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl, lH-benzotriazol-5-yl, lH-indol-4-yl, lH-indol-6-yl, 1 -isopropyl-2-trifluormetyl-1 H-benzoimidazol-5-yl, 1 -metyl-3-okso-1,2,3,4-tetra-hyødro-kinoksalin-6-yl, 1 -fenyl-5-trifluormetyl-1 H-pyrazol-4-yl, 2-(2-hydroksy-pyridin-4-yl)-1 H-benzoimidazol-5-yl, 2-(4-cyanofenyl)-1 H-benzoimidazol-5-yl, 2,4-dimetyl-oksazol-5-yl, 2,4-dimetyl-pyrimidin-5-yl, 2,4-dimetyltiazol-5-yl, 2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-3 -yl, 2,5-dimetyl-1 -fenyl-1 H-pyrrol-3 -yl, 2,5-dimetyl-1 -pyirdin-4-ylmetyl-lH-pyrrol-3-yl, 2,5-dimetyl-2H-pyrazol-3-yl, 2,6-diklorpyrid-3-yl, 2,6-dimetoksypyrid-3- yl, 2,6-dimetylpyrid-3-yl, 2-amino-4,6-dimetyl-pyrid-3-yl, 2-amino-6-klorpyrid-3-yl, 2-aminopyrid-3-yl, 2-klor-6-metylpyrid-3-yl, 2-klorpyrid-4-yl, 2-cyklopropyl-4-metyl-tiazol-5-yl, 2-dimetylamino-4-metyltiazol-5-yl, 2-dimetylaminopyrid-4-yl, 2-etyl-5-metyl-2H-pyrazol-3-yl, 2-hydroksy-6-metyl-pyrid-3-yl, 2-metyl-lH-benzoimidazol-5-yl, 2-metyl-3H-benzoimidazol-5-yl, 2-metylpyird-3-yl, 2-metyl-6-trifluormetyl-pyrid-3-yl, 2-metyl-tiazol-5-yl, 2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl, 2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl, 2-pyrrolidin-1 -yl-pyridin-4-yl, 3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl, 3-amino-5,6-dimetyl-pyrazin-2-yl, 3-amino-5-metylpyrazin-2-yl, 3-aminopyrazin-2-yl, 3-dimetylamino-4-metylfenyl, 3-dimetylaminofenyl, 3H-benzoimidazol-5-yl, lH-benzoimidazol-5-yl, 3-metan-sulfonylamino-2-metylfenyl, 3-metansulfonylaminofenyl, 3-metyl-isoksazol-4-yl, 3-morfolin-4-ylfenyl, 3-piperidin-l-ylfenyl, 3-pyrrolidin-l-ylfenyl, 4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl, 4,6-dimetylpyrid-3-yl, 4-amino-2-etylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 4-amino-2-metyl-pyirmidin-5-yl, 4-klor-3-metansulfonylaminofenyl, 4-klor-3-sulfamoylfenyl, 4-metyl-3-metylaminofenyl, 4-metyltiazol-5-yl, pyridin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydrokinolin-3-yl, 5-amino-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl, 5-metansulfonyl-2-metylfenyl, 5-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl, 5-metyl-isoksazol-3-yl, 5-metylpyrid-3-yl, 5-metylpyrazin-2-yl, 6-klorpyrid-3-yl, 6-cyanopyrid-3-yl, 6-dimetylaminopyrid-3-yl, 6-etynylpyrid-3-yl, 6-metoksymetylpyrid-3-yl, 6-metoksypyrid-3-yl, 6-metyl-2-metylaminopyrid-3-yl, 6-metylaminopyrazin-2-yl, 6-metylpyird-3-yl, 6-morfolin-4-yl-pyrid-3-yl, 6-pyrrolidin-l-yl-pyrid-3-yl, imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl, 6-trifluormetyl-pyrid-3-yl, pyrimidin-4-yl, 4-metylsulfanylfenyl, 4-etylsulfanylfenyl, 3-metoksykarbonylfenyl, 4-metoksykarbonylfenyl, 3-etoksykarboylfenyl, 4-etoksykarbonylfenyl, 2-brom-4-klorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 3-klor-4-(propan-2-sulfonyl)-tiofen-2-yl, 4-brom-2-klorfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 3-etoksyfenyl, 2-metyltiofen-3-yl, 3-klor-3-metyltiofen-2-yl, 5-bromtiofen-2-yl, 5-klortiofen-2-yl, 5-metyltiofen-2-yl, 4-metyltiofen-2-yl, 3-metyltiofen-2-yl, 5-acetyltiofen-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, 4-trifluormetylfenyl, 4-etylaminofenyl, 4-metylaminofenyl, 2-aminofenyl, 4-brom-2-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klor-4-metylfenyl, 4-klor-3-metylfenyl, 2-klor-3-metylfenyl, 2-metylfenyl, 2-acetoksy-4- metyl-fenyl, 2-acetoksy-4-etoksyfenyl, 2-acetoksy-4-metoksyfenyl, 4-trifluormetylsulfanylfenyl, naftalen-2-yl, l,l-dimetylindan-4-yl, 3-isobutyrylaminofenyl, 3-(2,2-dimetylpropionylamino)-fenyl, 2-bromfenyl, 2-fluorfenyl, 3-brom-5-metyltiofen-2-yl, 3-klor-6-fluorbenzo[b]tiofen-2-yl og 3,4-diklorbenzo[b]tiofen-2-yl.
Heteroaryl er i forbindelse med foreliggende oppfinnelse et 5- til 10-leddet aromatisk, mono- eller bicyklisk heterosyklus inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, valgt blant, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazinyl eller pyrimidinyl.
Gruppen Hetar er et 5- til 10-leddet aromatisk mono- eller bisyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen bestående av N, O og S; valgt blant: pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, isoksazolyl, triazolyl, benzofuranyl, pyrazolyl, indazolyl, furyl, benzotienyl, tienyl, tiazolyl, kinoksalinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, dihydrobenzofuryl, benzodioksolyl, indolyl, kinolinyl eller cinnolinyl.
Aryl er foretrukket fenyl.
m er foretrukket 0 eller 2.
Forbindelser med formel (I) hvori noen eller alle av de ovenfornevnte gruppene har foretrukne betydninger, mer foretrukne betydniner, enda mer foretrukne betydninger, mest foretrukne betydninger eller særlig foretrukne betydninger definert ovenfor er også gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Mest foretrukne forbindelser ifølge generell formel (I), i en hvilken som helst av deres stereoisomere former eller blandinger derav, i et hvilket som helst forhold eller farmasøytiske akseptable salter derav, er utvalgt fra gruppen som består av: N-indan-2-yl-4-trilfuormetyl-benzamid, 5-bromtiofen-2-karboksylsyreindan-2-ylamid, 2-hydroksy-N-indan-2-yl-4-metylbenzamid, 4-etylsulfanyl-N-indan-2-yl-benzamid, 2,2-difluor-benzo[l,3]dioksol-5-karboksylsyreindan-2-ylamid, 2,5-dimetyl-l-pyridin-4-ylmetyl-1 H-pyrrol-3-karboksylsyre indan-2-ylamid, 2,3-dihydro-benzofuran-5-karboksylsyre indan-2-ylamid, lH-indol-6-karboksylsyre indan-2-ylamid, edikksyre 2-(indan-2-ylkarbamoyl)-5-metylfenylester, 2-amino-N-indan-2-yl-benzamid, 2,5-dimetyl-lH-pyrrol, 3-karboksylsyre indan-2-ylamid, 5-metyl-tiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid, 3-klor-4-metyltiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid, 3-metyltiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid, N-indan-2-yl-4-metylaminobenzamid, N-indan-2-yl-4-metylsulfanylbenzamid, 3-klor-4-(propan-2-sulfonyl)-tiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid, 5-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre indan-2-ylamid, 5-acetyltiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid og 2-klor-N-indan-2-yl-6-metyl-nikotinamid.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av et acylert indanylamin i en hvilken som helst av dets stereoisomere former eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge generell formel I
hvor
R<1> og R<4> uavhengig fra hverandre er utvalgt fra gruppen bestående av:
H, usubstituert og minst monosubstituert Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl og C2-C10-alkynyl, hvor substituentene er utvalgt fra gruppen som består av F, OH, Cj-Cg-alkoksy, (Ci-C8-alkyl)merkapto, CN, COOR<6>, CONR<7>R<8> og usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, hvor substituentene er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3; usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3; R<9>CO; CONR<10>R<U>; COOR<12>, CF3, halogener, pseudohalogener; NR13R1<4>; OR15; S(0)mR<16>; S02NR17R18 ogN02;
R<2> og R<3> er uavhengig fra hverandre utvalgt fra gruppen som består av:
H, halogener; pseudohalogener, usubstituert og minst monosubstituert Ci-Cio-alkyl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av OH, fenyl og heteroaryl; OH; Ci-Cio-alkoksy, fenoksy, S(0)mR<19>; CF3, CN, N02, (Ci-Cio-alkyl)amino; di(Ci-Cio-alkyl)amino; (Ci-C6-alkyl)-CONH-; usubstituert og minst monosubstituert fenyl-CONH- og fenyl-S02-0-, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, CH3 og metoksy; (Ci-C6-alkyl)S02-0-; usubstituert og minst monosubstiuert (Ci-C6-alkyl)CO, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av F, di(Ci-C3-alkyl)amino, pyrrolidinyl og piperidinyl; og fenyl-CO, fenyldelen til hvilke kan være substituert med en eller flere substituenter fra gruppen som består av Ci-C3-alkyl, halogener og metoksy;
A er valgt fra gruppen som består av CH2, CHOH og CH-(Ci-C3-alkyl);
B er valgt fra gruppen som består av CH2 og CH-(Ci-C3-alkyl);
R<5> er en gruppe Ar eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstitiert eller være en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av: halogener, psudohalogener, NH2, usubstituert og minst monosubstiutert Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, Ci-Cio-alkoksy, (Ci-Cio-alkyl)amino, di(Ci-Cio-alkyl)amino, substituenter av hvilke er valgt fra gruppen bestående av F, OH, C\- C%-alkoksy, aryloksy, (Ci-C8-alkyl)merkapto, NH2, (Ci-C8-alkyl)amino og di(Ci-Cs-alkyl)amino, C3-Cs-alkandiyl, fenyl, heteroaryl, aryl- eller heteroarylsubstituert C1-C4-alkyl, CF3, N02, OH, fenoksy, benzyloksy, (Ci-Cio-alkyl)COO, S(0)mR<20>, SH, fenylamino, benzylamino, (Ci-Cio-alkyl)-CONH-; (Ci-Ci0-alkyl)-CON(Ci-C4-alkyl)-, fenyl-CONH-, fenyl-CON(Ci-C4-alkyl)-, heteroaryl-CONH-, heteroaryl-CON(Ci-C4-alkyl), (Ci-Cio-alkyl)-CO, fenyl-CO, heteroaryl-CO, CF3-CO, -OCH20-, -OCF20-, - OCH2CH2O-, COOR<21>, CONR<22>R<23>, CNH(NH2), S02NR<24>R<25>, R<26>S02N<H-, >R<27>S02N(Ci-C6-alkyl)-; hvori alle aryl, heteroaryl, fenyl, arylinneholdende, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte gruppe Ar eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3;
R<6> er utvalgt fra gruppen som består av:
H, Ci-Cio-alkyl, som kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av F, Ci-Cs-alkoksy, og di(Ci-C8-alkyl)amino, aryl-(Ci-C4-alkyl) og heteroaryl-(Ci-C4-alkyl), som kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, Cj-C4-alkoksy og di(Ci-C6-alkyl)amino;
R<7> er utvalgt fra gruppen som består av:
H, Ci-Cio-alkyl, som kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av F, Q-Cg-alkoksy, di(Ci-C8-alkyl)amino og fenyl, fenyl, indanyl og heteroaryl, og hvori hver av de tidligere nevnte aromatiske gruppene kan være usubstituerte eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3;
R<8> er H eller Ci-Cio-alkyl;
R<9> er utvalgt fra gruppen som består av:
Ci-Cio-alkyl som kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter fra gruppen som består av: F, (Ci-GO-alkoksy, di(Ci-C3-alkyl)amino og usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke utvalgte grupper er valgt fra Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy, halogener, pseudohalogener og CF3: R<10> har uavhengig samme betydning som R<7>;
R har uavhengig samme betydning som R ;
R<12> har uavhengig samme betydning som R<6>;
R1<3> er utvalgt fra gruppen som består av H, d-C6-alkyl, usubstituert og substituert
fenyl, benzyl, heteroaryl, (Ci-C6-alkyl)-CO, fenyl-CO og heteroaryl-CO, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3, og hvori en eller flere av disse substituentene kan være tilstede;
R<14> har uavhengig samme betydning som R13;
R<15> er utvalgt fra gruppen som består av H, Ci-Cio-alkyl, (Ci-C3-alkoksy)-Ci-C3-alkyl, og substituert og usubstituert benzyl, fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, C1-C3-alkoksy og CF3, og hvori en eller flere av disse substituentene kan være tilstede;
R<16> er utvalgt fra gruppen som består av:
Ci-Cio-alkyl som kan være substituert med en eller flere substituenter fra gruppen bestående av F, OH, d-Cg-alkoksy, aryloksy, (Ci-Cg-alkyl)merkapto, (Ci-Cg-alkyl)amino og di(Ci-C8-alkyl)amino, CF3 og substituert og usubstituert fenyl og heteroaryl, substituenter til hvilke utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3, og hvori en eller flere av disse substituentene kan være tilstede;
R 17 har uavhengig samme betydning som R 7;
R har uavhengig samme betydning som R ;
R<19> har uavhengig samme betydning som R16;
R<20> har uavhengig samme betydning som R16;
R 91 har uavhengig samme betydning som R ;
R<22> har uavhengig samme betydning som R<7>;
R 9*^ har uavhengig samme betydning som R Jl;
R<24> har uavhengig samme betydning som R<7>;
R<25> har uavhengig samme betydning som R<8>;
R<26> har uavhengig samme betydning som R16;
R<27> har uavhengig samme betydning som R16;
heteroaryl er et 5 til 10-leddet aromatisk, mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, valgt blant pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazinyl eller pyrimidinyl;
gruppen Hetar er et 5 til 10-leddet aromatisk mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, valgt blant: pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, isoksazolyl, triazolyl, benzofuranyl, pyrazolyl, indazolyl, furyl, benzotienyl, tienyl, tiazolyl, kinoksalinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, dihydrobenzofuryl, benzodioksolyl, indolyl, kinolinyl eller cinnolinyl;
aryl er fenyl, naft-1-1 eller naft-2-yl;
gruppen Ar er fenyl, naft-l-yl eller naft-2-yl;
m er 0,1 eller 2;
for fremstilling av et medikament for stimulering av ekspresjon av endotelial NO-syntase.
Forbindelsene med generell formel (I) og deres forløpere kan fremstilles ifølge fremgangsmåter publisert i litteraturen, eller kan være respektivt, analoge fremgangsmåter. Passende fremgangsmåter har for eksempel blitt publisert i Masui et al., Tetrahedron Lett. 39 (1998) 5195, Colette et al., Ann. Chim. (Paris) 1 (1976) 269, Cannon et al., J. Med. Chem. 15 (1972) 348, Cannon et al., J. Med. Chem. 25 (1982) 1442, US 4,192,888 og Crooks, Chem. Ind. (London) 12 (1974) 495. Indanylaminer fremstilt ifølge de beskrevne fremgangsmåter kan løses i et løsemiddel som for eksempel diklormetan, THF, toluen eller dioksan, og omsettes under nærvær av en base som for eksempel trietylamin, med et passende karboksylsyrederivat, for eksempel et karboksylsyreklorid. Denne reaksjonen blir foretrukket utført ved romtemperatur. Alternativt blir forbindelsen med generell formel (I) oppnådd ved en koblingsreaksjon mellom det respektive indanylaminet og en syre, hvilket indanylamin og/eller syre kan være substituert og/eller funksjonalisert, under nærvær av en base som for eksempel diisopropyletylamin, og ved anvendelse av en passende koblingsreagens som for eksempel karbodiimider, HATU eller TOTU. De således oppnådde acylindanylaminene kan deretter funksjonaliseres for å oppnå ytterligere ønskede forbindelser ifølge generell formel (I). Reaksjonen som fører til de ovenfor nevnte acylindanylaminene og reaksjonene som anvendes i funksjonaliseringen er kjente for fagmannen.
Alle reaksjonene for syntesen av forbindelser med formel (I) er kjente for fagmannen, og kan utføres under standardbetingelser ifølge fremgangsmåter beskrevet i litteraturen eller analoge fremgangsmåter, for eksempel beskrevet i "Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Tierne-Verlag, Stuttgart, eller Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York". Avhengig av omstendighetene i det enkelte tilfellet kan det, for å unngå sidereaksjoner iløpet av syntesen av en forbindelse med formel (I), være nødvendig eller fordelaktig midlertidig å blokkere en funksjonell gruppe ved introduksjon av en beskyttende gruppe og å avbeskytte den i senere trinn i syntesen, eller introdusere funksjonelle grupper i form av forløperforbindelser som i senere reaksjonstrinn omdannes til ønskede funksjonelle grupper. Slike syntesestrategier, beskyttende grupper og forløpergrupper som er egnet i et spesielt tilfelle er kjent for fagmannen. Hvis ønskelig kan forbindelsene med formel (I) renses ved vanlige renseteknikker, for eksempel ved rektystallisasjon eller kromatografi. Utgangsforbindelsene, for eksempel forbindelsene med formel (I) er kommersielt tilgjengelige, eller kan fremstilles ifølge litteraturprosedyrer eller analoge prosedyrer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en fremgangsmåte for å syntetisere en forbindelse som omtalt ovenfor, kjennetegnet ved at fremgangsmåten innbefatter koblingsreaksjon mellom det respektive indonylaminet og en passende syre eller et syreklorid under nærvær av en passende base og/eller et passende koblingsmiddel, eventuelt fulgt av en funksjonalisering av den således oppnådde forbindelsen.
En del av forbindelsene som faller innenfor (I) er beskrevet i litteraturen. Imidlertid er deres anvendelse som farmasøytiske forbindelser ikke beskrevet i noen av disse referansene. Forbindelsene er for eksempel skrevet i Tetrahedron.Lett. (1998), 39(29), 5195-5198; Tetrahedron.Lett. (1998), 39(5/6), 497-500; JP 09255592; WO 99/26927; WO 97/06158, US 5,583,221; WO 96/24588; Biorg.Med.Chem.Lett. (1996), 6(8), 973-978; WO 95/30640; EP-A 0 399 422; Heiv. Chim. Acta (1977), 60(6), 2089-98; Ann. Chim. (Paris) (1976), 1(5), 269-76, Khim. Geterosikl. Soedin. (1974), (12), 1629-38; Chemrlnd (1974), (12), 495; Liebigs Ann. Chem. (1971), 743,42-49; J. Org. Chem.
(1970), 35(4), 1149-54 og ZA-A 6806875.
WO 00/51970 beskriver forbindelser ifølge generell formel (II) og deres anvendelse for potensiering av kolinergisk aktivitet.
I formelen ovenfor er:
Z<1> og Z<2> hver aryl eller ar(lavere)alkyl, eller tas sammen for å danne lavere alkylen eller lavere alkenylen, hvor hver kan være substituert med aryl eller kan kondenseres med et cyklisk hydrokarbon eventuelt substituert
med lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl, aryloksy eller halogen,
Z<3> er lavere alkyl, lavere alkoksy, alkyl, arylamino eller aryloksy, hvor hver kan være substituert med lavere alkoksy eller halogen, pyridyl eller
pyridylamino,
X er CH eller N,
Y er en enkeltbinding eller -NH-, og
Q er
Med referanse til definisjon av Z<1> og Z<2> i formel (II) er det angitt at foretrukne lavere alkylener er tetrametylen eller pentametylen, foretrukne lavere alkylener er butenylen, pentenylen eller metylpentenylen, et foretrukket cyklisk hydrokarbon er benzen og et foretrukket aryl er fenyl.
Videre er det angitt at foretrukne forbindelser ifølge generell formel (II) blant annet er de som har lavere alkenylen som kan være substituert med aryl eller kan være kondensert med benzen, eventuelt substituert med lavere alkoksy for at Z og Z sammen skal danne aryl eller arylamino hvor hver kan være substituert med halogen,
pyridyl eller pyridylamino for Z<3>, CH eller N for X, en enkeltbinding eller -NH- for Y,
og
forQ.
Mer foretrukne forbindelser ifølge en generell formel (II) er de som har Z<1> og Z<2> tatt sammen for å danne metylpentenylen, butenylen kondensert med benzen, eller pentenylen som kan være kondensert med benzen som eventuelt er substituert med lavere alkoksy.
Som et eksempel er 4-fluor-N-(indan2-yl)benzamid tilveiebragt.
Forbindelser som tydelig er beskrevet i WO 00/51970 er ikke en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Oppfinnelsen angår videre et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det innbefatter en effektiv dose av minst en forbindelse med formel (I) som definert i patentkravene, i en hvilken som helst stereoisomer form eller en blanding derav, i et hvilket som helst forhold og/eller farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelsene med (I) for anvendelse som farmasøytiske midler, hvori en eller flere, som inkluderer alle, av de tidligere nevnte gruppene har foretrukne betydninger, de mer foretrukne betydningene, de mest foretrukne betydningene eller de særlig foretrukne betydningene definert ovenfor er også en gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen ifølge generell formel (I) kan anvendes for å oppregulere ekspresjon av endotelial NO-syntase, og er nyttige farmasøytiske forbindelser for behandling av forskjellige sykdommer. I forbindelse med foreliggende oppfinnelse inkluderer behandling, terapi så vel som profylakse av de respektive sykdommene.
Eksempler på sykdommer som kan behandles med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer kardiovaskulære sykdommer som stabil og ustabil angina pektoris, koronar hjertesykdom, Prinzmental angina (spasme), akutt koronar syndrom, hjertesvikt, myokardisk infarkt, slag, trombose, perifer arterieoklusiv sykdom (PAOD), endotelial dysfunksjon, aterosklerose, restenose, endotel skade ellet PTCA, hypertensjon som inkluderer essensiell hypertensjon, pulmonær hypertensjon og sekundær hypertensjon (renovaskulær hypertensjon, kronisk glomerulonefritt), erektil dysfunksjon, ventrikulær arytmi og reduksjon av kardiovaskulær risiko for postmenopausale kvinner eller etter inntak av kontraseptiva.
Forbindelser med formel (I) kan i tillegg anvendes ved behandling og profylakse av diabetes og diabetiske komplikasjoner (nefropati, retinopati), angiogenese, astma bronchiale, kronisk renal sykdom, kirrhase i leveren, osteoporose, begrenset hukommelsesytelse eller begrenset evne til å lære.
Foretrukne indikasjoner er stabil angina pektoris, koronar hjertesykdom, hypertensjon, endotelial dysfunksjon, aterosklerose og diabetiske komplikasjoner.
Forbindelsen ifølge (I) kan også anvendes i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive forbindelser, foretrukket forbindelser som er i stand til å øke effekten av forbindelsen ifølge generell formel (I). Eksempler på slike fobindelser inkluderer: Statiner, ACE-inhibitorer, ATI-antagonister, argininaseinhibitorer, PDE V-inhibitorer, Ca-antagonister, alfablokkere, betablokkere, antimazol og analoge forbindelser, arginin, tetrahydrobiopterin, vitaminer, særlig vitamin C og vitamin B6, niacin.
Forbindelsene med formel (I) og dere farmasøytisk akseptable salter, eventuelt i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive forbindelser, kan administreres til dyr, foretrukket pattedyr, og særlig mennesker, som farmasøytiske midler i seg selv, i blandinger eller i form av farmasøytiske preparater.
De farmasøytiske midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt, for eksempel i form av piller, tabletter, lakkerte tabletter, sukkerbelagte tabletter, granuler, harde og myke gelatinkapsler, vandige løsninger, alkohol- eller oljeløsning, siruper, emulsjoner eller suspensjoner, eller rektalt, for eksempel i form av stikkpiller. Administrasjon kan også utføres parenteralt, for eksempel subkutant, intramuskulært eller intravenøst i form av løsninger for injeksjon eller infusjon. Andre egnede administrasjonsformer er for eksempel perkutan eller topisk administrasjon i form av salver, tinkturer, sprayer eller transdermale terapeutiske systemer, eller inhallerende administrasjon i form av nasalsprayer eller aerosolblandinger, eller for eksempel mikrokapsler, implantater eller staver. Den foretrukne administrasjonsformen avhenger for eksempel av sykdommen som behandles og dens alvorlighet.
Mengden av forbindelser med formel (I) og/eller deres farmasøytisk akseptable salter i de farmasøytiske preparatene varierer normalt fra 0.2 til 800 mg, foretrukket fra 0.5 til 500 mg, særlig fra 1 til 200 mg per dose, avhengig av type farmasøytisk preparat, den kan imidlertid også være høyere. De farmasøytiske preparatene innbefatter vanligvis 0.5 til 90 vekt-% av forbindelsen med formel (I) og/eller dens farmasøytisk akseptable salter. Fremstilling av farmaøsytiske preparater kan utføres på en i og for seg kjent måte. Her kan en eller flere forbindelser med formel (I) og/eller deres farmasøytisk akseptable salter, sammen med en eller flere faste eller flytende farmasøytiske bæresubstanser og/eller additiver (eller hjelpesubstanser) og, hvis ønskelig, i kombinasjon med farmasøytisk aktive forbindelser som har terapeutisk eller profylaktisk virkning, bringes til en egnet administrasjonsform eller doseringsform som deretter kan anvendes som farmasøytisk middel innen human- eller veterinærmedisin.
For fremstilling av piller, tabletter, sukkerbelagte tabletter og harde gelatinkapsler er det mulig å anvende for eksempel laktose, stivelse, for eksempel maisstivelse eller stivelsesderivater, talkum, stearinsyre eller dens salter, etc. Bærere for myke gelatinkapsler og stikkpiller er for eksempel fettstoffer, vokser, delvis faste eller flytende polyoler, naturlige eller herdede oljer, etc. Egnede bærere for fremstilling av løsninger, for eksempel løsninger for injeksjon, eller emulsjoner eller siruper er for eksempel vann, fysiologisk natriumkloridløsning, alkoholer, slik som etanol, glycerol, polyoler, sukrose, invert sukker, glukose, mannitol, vegetabilske oljer, etc. Det er også mulig å lyofilisere forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytiske akseptable salter, og å anvende de resulterende lyofiliserte saltene, for eksempel for fremstilling av preparater for injeksjon eller infusjon. Egnede bærere for mikrokapsler, implantater og staver er for eksempel kopolymerer av glykolsyre og melkesyre.
I tillegg til forbindelsen eller forbindelsen ifølge oppfinnelsen og bærerne kan de farmasøytiske preparatene også inneholde additiver, for eksempel fyllstoffer, desintegreringsmidler, bindemidler, smøremidler, fuktemidler, stabilisatorer, emulgatorer, dispergeringsmidler, konserveringsmidler, søtningsstoffer, fargestoffer, smaksstoffer, aromagivende stoffer, fortykningsmidler, fortynningsmidler, bufferstoffer, løsemidler, løselighetsfremmende forbindelser, midler for å oppnå en depoteffekt, salter for å forandre det osmotiske trykket, beleggmidler eller antioksidanter.
Dosering av forbindelser med formel (I) som administreres og/eller av de farmasøytisk akseptable saltene derav avhenger av det enkelte tilfelle og må, som vanlig, tilpasses de individuelle omstendighetene for å oppnå optimal effekt. Således avhenger den av typen og graden til lidelsen som skal behandles, også av alder, kjønn, vekt og den individuelle responsen til mennesket eller dyret som behandles, og effektiviteten og virkningsvarigheten til forbindelsen som anvendes, og av om behandlingen er akutt, kronisk eller profylaktisk, eller om andre aktive forbindelser administreres i tillegg til forbindelsen med formel (I). Generelt er en daglig dose på ca 0.01 til 100 mg/kg, foretrukket 0.1 til 10 mg/kg, særlig 0.3 til 5 mg/kg (i hvert tilfelle mg per kg kroppsvekt) passende for administrasjon til et voksent menneske som veier ca 75 kg for å oppnå de ønskede resultatene. Den daglige dosen kan administreres i en enkel dose eller, særlig ved administrasjon av større mengder, oppdelt i flere, for eksempel 2, 3 eller 4 individuelle doser. I noen tilfeller, avhengig av den individuelle responsen, kan det være nødvendig å avvike oppover eller nedover fra en gitt daglig dose.
Forbindelsen med formel (I) kan også anvendes for andre formål som de som er angitt i det foregående. Eksempler inkluderer diagnostiske formål, anvendelse som biokjemiske verktøy, og som intermediaten for fremstilling av ytterligere forbindelser, for eksempel farmasøytisk aktive forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli illustrert ved hjelp av følgende eksempler:
Eksempler:
Eks. 1: 4-FLUOR-N-(4-METYLINDAN-2-YL)-BENZAMID
370 mg (2.52 mmol) 2-amino-4-metylindan og 257 mg, (2.52 mmol) trietylamin ble oppløst i 5 ml dioksan, 400 mg (2.52 mmol) 4-fluorbenzoylklorid ble tilsatt, og blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur (RT).
Den resulterende blandingen ble helt over i en is/HCl-blanding, ekstrahert med etylacetat og konsentrert. Det således oppnådde residuet ble fraksjonert med preparativ HPLC (RP18, acetonitril/vann, 0.1% trifluoredikksyre). Utbytte: 370 mg (87%), smp.: 154 C.
<*>H (d6-DMSO, 300MHz): 2.20 (s, 3H, CH3), 2.80-3.00 (m, 2H, -CH2-), 3.16-3.30 (m, 2H, -CH2-), 4.69 (kvint, 1H, CH-N), 6.92-7.10 (m, 3H, H5, H6, H7), 7.39 (t, 2H, H3', H<5>'), 7.94 (dd, 2H, H<2>', H6'), 8.67 (d, 1H, NH).
Enantiomerene ble separert med preparativ HPLC (Chiralpeak AD, elueringsmiddel n-heptan:isopropanol 10:1): a) (-)-4-fluor-N-(4-metylindan-2-yl)-benzamid retensjonstid: 8.69
b) (+)-4-fluor-N-(4-metylindan-2-yl)-benzamid
retensjonstid: 9.46
De følgende forbindelser ble oppnådd på analog måte:
Eks. 2: 4-FLUOR-N-(5-METOKSYINDAN-2-YL)-BENZAMID
Smp.: 160°
Eks. 3: 4-FLUOR-N-(5,6-DIMETOKSYINDAN-2-YL)-BENZAMID
Smp.: 144°C
Eks. 4: 4-FLUOR-N-(5-FLUORINDAN-2-YL)-BENZAMID
Smp.: 144°C
Eks. 5: 4-FLUOR-N-(5-METYLINDAN-2-YL)-BENZAMID
Smp.: 143°C
Eks. 6: EDIKKSYRE 5-ETOKSY-2-(INDAN-2-YLKARBAMOYL)-FENYLESTER
Smp.: 139°C
Eks. 7: EDIKKSYRE 2-(INDAN-2-YLKARBAMOYL)-5-METYL
FENYLESTER
Smp.: 116°C
Eks. 8: 4-FLUOR-N-(TRANS-1 -H YDROKS YIND AN-2-YL)-BENZAMID
Smp.: 247°C
Eks. 9: BENZO[l,3]DIOKSOL-5-KARBOKSYLSYRE (5-NITROINDAN-2-YL)-AMID
Smp.: 229°C
Eks. 10: BENZO[l,3]DIOKSOL-5-KARBOKSYLSYRE (6-KLOR-l-HYDROKSY-INDAN-2-YL)-AMID
Smp.: 225°C
Eks. 11: 4-FLUOR-N-(4-FLUORINDAN-2-YL)-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 274
retensjonsonstid: 4.91
Eks. 12: 4-FLUOR-N-(4-HYDROKSYINDAN-2-YL)BENZAMID
[M+H<+>] målt: 272
retensjonsonstid: 4,37
Eks. 13: 4-FLUOR-N-(4-ISOPROPYLINDAN-2-YL)-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 314
retensjonsonstid: 5.21
Eks. 14: N-(5,6-DIKLORINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
[M+H<+>] målt: 324
retensjonsonstid: 5.01
Eks. 15A: N-(4-KLORINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
[M+H<+>] målt: 290
retensjonsonstid: 4.94 (Rf på prep. HPLC (Chiralpeak AD, løsemiddel acetonitril:isopropanol 9:1))
Eks. 15B: N-(4-KLORINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
[M+H<+>] målt: 290
retensjonsonstid: 16.79 (Rf på prep. HPLC (Chiralpeak AD, løsemiddel acetonitril:isopropanol 9:1))
En av forbindelsene i eksemplene 15A og 15B er R-enantiomeren og den andre er S-enantiomeren.
Eks. 16A: N-(5-KLORINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
[M+H<+>] målt: 290
retensjonsonstid: 7.21 (Rf på prep. HPLC (Chiralpeak AD, løsemiddel acetonitril:isopropanol 9:1))
Eks. 16B: N-(5-KLORINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
[M+H<+>] målt: 290
retensjonsonstid: 20.12 (Rf på prep. HPLC (Chiralpeak AD, løsemiddel acetonitril:isopropanol 9:1))
En av forbindelsene i eksemplene 16A og 16B er R-enantiomeren og den andre er S-enantiomeren.
Eks. 17: N-(4,7-DIMETOKSYINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID [M+H<4>] målt: 316
retensjonsonstid: 4.81
Eks. 18: 4-FLUOR-N-(2-METYLINDAN-2-YL)-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 270
retensjonsonstid: 2.49
betingelse: b
Eks. 19: 2-AMINO-N-(2-METYLINDAN-2-YL)-NIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 268
retensjonsonstid: 1.75
betingelse: b
Eks. 20: 2,5-DIMETYL-l-PYRIDIN-4-YLMETYL-lH-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE (2-METYLINDAN-2-YL)-AMID
[M+H<+>] målt: 360
retensjonsonstid: 1.89
betingelse: b
Eks. 21: 4-FLUOR-N-(INDAN-2-YL)-BENZAMID
43.80 g (258 mol) 2-aminoindan hydroklorid og 53.43 g (528 mmol) trietylamin ble tilsatt til 250 ml av tetrahydrofuran, 42.89 g (270 mmol) 4-fiuorbenzoylklorid ble tilsatt og blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur.
Den resulterende blandingen ble helt over i en is/HCl-blanding, det oppnådde presipitatet ble filtrert, vasket med en NaHCC>3-løsning og vann, og tørket i vakuum. Det urene produktet ble krystallisert som metanol. Det ble oppnådd 47.8 g (73%) av et hvitt krystallinsk produkt.
Smp.: 167°C
MS: [M+H<+>]: 256.1
<!>H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 2.96 (dd, 2H, Hl/3), 3.25 (dd, 2H, H3/1), 4.70 (sekstett, 1H, H2), 7.12-7.19 (m, 2H, H4,7/5,6), 7.20-7.28 (m, 2H, H5, 6/4, 7), 7.30 (t, 2H, H3', 5'), 7.95 (dd, 2H, H2', 6'), 8.68 (d, 1H, NH).
KOBLING AV INDANYLAMINER MED FORSKJELLIGE AROMATISKE KARBOKSYLSYRER
Fremgangsmåte A:
0.5 mmol (96 mg) l-etyl-3-(3-(dimetylamino)propyl)karbodiimid hydroklorid og 0.5 mmol (87 ul) diisopropyletylamin (DEPEA) ble oppløst i 2.5 ml diklormetan, tilsatt til en løsning av 0.5 mmol av den respektive syren i 2.5 ml diklormetan (DCM) og omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Det ble deretter tilsatt 0.7 mmol av det respektive indanylaminet, og omrøring fortsatte over natten.
Den resulterende løsningen ble vasket 2 x med 2N HC1 og en gang med mettet KHCO3-løsning, tørket over MgSC>4, filtrert og residuet oppnådd etter fordamping til tørrhet ble krystallisert fra etylacetat/heksan eller MeOH-dietyleterblandinger eller renset med
HPLC.
Retensjonstidene gitt er de som ble oppnådd på et Beckmann HPLC-system ved anvendelse av YMC ODS-AM 4.6x250 mm-kolonne og acetonitril/vann/0.1% TFA-gradient (0% acetonitril til 80% acetonitril i 40 minutter) under en strøm av 1 ml/min.
(med mindre annet er angitt).
Eks. 22: 2-HYDROKSY-N-INDAN-2-YL-4-METYLBENZAMID
Smp.: 163°C
Eks. 23: 4-ETOKSY-2-HYDROKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
Smp.: 163°C
Eks. 24: 3-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<*>] målt: 256.2
retensjonsonstid: 15.48
Eks. 25: 3-ETOKSY-4-METOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 312.2
retensjonsonstid: 15.38
Eks. 26: 4-ETOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 282.2
retensjonsonstid: 16.62
Eks. 27: 4-KLOR-3-METYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 286.2
retensjonsonstid: 17.60
Eks. 28: 4-ISOPROPYLOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 296.2
retensjonsonstid: 17.96
Eks. 29: 3,4-DIMETYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<4>] målt: 266.2
retensjonsonstid: 17.71
Eks. 30: 4-BUTOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 310.2
retensjonsonstid: 20.83
Eks. 31: 3-KLOR-4-METOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<+>] målt: 302.2
retensjonsonstid: 17.27
Eks. 32: 4-FENOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 330.2
retensjonsonstid: 20.54
Eks. 33: 3-BROM-4-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<+>] målt: 334.2
retensjonsonstid: 18.71
Eks. 34: 3-KLOR-4-METYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<*>] målt: 286.2
retensjonsonstid: 19.23
Eks. 35: 3-FLUOR-4-METOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<+>] målt: 286.2
retensjonsonstid: 15.75
Eks. 36: 3,4-DIMETOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<+>] målt: 2986.2
retensjonsonstid: 13.93
Eks. 37: 3-KLOR-4-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<+>] målt: 290.2
retensjonsonstid: 18.26
Eks. 38: 2,4-DIMETYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 266.2
retensjonsonstid: 16.84
Eks. 39: 3,4-DIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 274.2
retensjonsonstid: 16.47
Eks. 40: 4-BENZYLOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<*>] målt: 344.2
retensjonsonstid: 20.38
Eks. 41: 5-BROMTIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 322.2
retensjonsonstid: 18.14
Smp.: 158.5°C
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 2.90-2.98 (m, 2H, H-l/H-3), 3.21-3.29 (m, 2H, H-3/H-l), 4,63 (sekst. 1H, H-2), 7.13-7.19) (m, 2H, H-4, H-7 eller H-5, H-6), 7.22-7.28 (m, 3H, H-4, H-7 eller H-5, H-6 og H-3' eller H4'), 7.64 (d, 1H, H4' eller H3'), 8.73 (d, 1H, NH).
Eks. 42: 3-BENZYLOKSY-4-METOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<+>] målt: 374.2
retensjonsonstid: 19.62
Eks. 43: 4-FLUOR-NAFTALEN-2-KARBOKSYLSYRE-INDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 306.2
retensjonsonstid: 18.47
Eks. 44: 5-KLORTIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 278.2
retensjonsonstid: 17.74
Eks. 45: 4-KLOR-3-METYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 286.2
retensjonsonstid: 19.14
Eks. 46: 4-KLOR-3-METOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 302.2
retensjonsonstid: 18.42
Eks. 47: 3-METOKSY-4-METYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 282.2
retensjonsonstid: 18.20
Eks. 48: 2-KLOR-4,5-DIMETOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<+>] målt: 332.2
retensjonsonstid: 15.27
Eks. 49: 2-METOKSY-4-METYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 282.2
retensjonsonstid: 18.10
Eks. 50: 3-FLUOR-4-METYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 322.2
retensjonsonstid: 19.90
Eks. 51: 3-FLUOR-4-METYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 270.2
retensjonsonstid: 18.09
Eks. 52: 4-METOKSY-3-METYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 282.2
retensjonsonstid: 17.73
Eks. 53: 4-PROPYLOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 326.2
retensjonsonstid: 17.67
Eks. 55: 4-(CYKLOHEKS-2-ENYLOKSY)-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<+>] målt: 334.2
retensjonsonstid: 21.53
Eks. 56: 2,3-DIHYDRO-BENZOFURAN-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 280.2
retensjonsonstid: 15.67
Eks. 57: 4-FLUOR-2-TRIFLUORMETYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<+>] målt: 324.2
retensjonsonstid: 16.54
Eks. 58: 3-FLUOR-2-METYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 270.2
retensjonsonstid: 16.54
Eks. 59: 4-FLUOR-3-METOKSY-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 286.2
retensjonsonstid: 16.65
Eks. 60: 3,5-DIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 274.2
retensjonsonstid: 17.76
Eks. 61: 2-BROM-4-FLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 334.2
retensjonsonstid: 16.73
Eks. 62: 4-FLUOR-3-TRIFLUORMETYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<+>] målt: 324.2
retensjonsonstid: 20.31
Eks. 63: 5-ACETYLTIOFEN-2-KARBOKSYLSYRE INDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 286.2
retensjonsonstid: 14.20
Eks. 64: 5-METYLTIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 258.2
retensjonsonstid: 15.67
Eks. 65: 2-KLOR-4-FLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 290.2
retensjonsonstid: 15.70
Eks. 66: 2,2-DIFLUORBENZO[l,3]MOKSOL-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 318.2
retensjonsonstid: 18.73
Smp.: 147.5°C
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 2.91-2.99 (m, 2H, H-l/H-3), 3.22-3.30 (m, 2H, H-3/H-l), 4.69 (sekst., 1H, H-2), 7.13-7.19 (m, 2H, H-4, H-7 eller H-5, H-6), 7.21-7.28 (m, 2H, H-4, H-7 eller H-5, H-6), 7.50 (d, 1H, H-6'/H7'), 7.80 (d, 1H, H-7'/Hs), 7.88 (s, 1H, H4'), 8.71 (d, 1H, NH).
Eks. 67: 2-FENOKSY-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 330.2
retensjonsonstid: 20.77
Eks. 68: 2,4-DIFLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 274.2
retensjonsonstid: 15.93
Eks. 69: 4-KLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<4>] målt: 272.2
retensjonsonstid: 17.00
Eks. 70: 4-KLOR-2-HYDROKSY-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H4] målt: 288.2
retensjonsonstid: 20.87
Eks. 71: 2-HYDROKSY-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<4>] målt: 254.1
retensjonsonstid: 17.15
Eks. 72: N,N'-DI-INDAN-2-YL-FTALAMID
[M+H<4>] målt: 397.2
retensjonsonstid: 16.89
Eks. 73: 2-AMINO-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<4>] målt: 253.1
retensjonsonstid: 19.26
Eks. 74: 2-(INDAN-2-YLAMINOKARBONYL)-BENZOSYRE
[M+H<+>] målt: 282.2
retensjonsonstid: 18.48
Eks. 75: 2-ACETYLAMINO-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 295.2
retensjonsonstid: 13.39
Eks. 76: BENZO [1,3] DIOKSOL-5-KARBOKS YLS YREIND AN-2-YL AMID Smp.: 175.4°C
Metode B:
Til 0.75 mmol av den respektive syren og 271 ul (1.575 mmol) diisopropyletylamin (DIPEA) i 5 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt 271 mg (0.825 mmol) 0-[(cyano-etoksykarbonylmetylen)-amino]-N, N, N', N'-tetrametyluronium tetrafluorborat (TOTU) (oppløst i 1 ml DMF). Etter 15. minutters omrøring ved romtemperatur ble en blanding av 0.900 mmol av det respektive aminhydrokloridet og 172 ul (1.000 mmol) DIPEA i 1 ml DMF tilsatt. Etter omrøring i 6 timer ble blandingen filtrert og inndampet. Resten ble tatt opp i etylacetat og vasket suksessivt med 20 ml ln HCL og 20 ml 5% natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den resulterende organiske fasen ble inndampet og renset via prep. HPLC. (RP 18, acetonitirl/vann).
Retensjonstidene gitt ble oppnådd på et HPLC-MS-system (HP 1100, detektor: HP DAD G1315A) ved anvendelse av en Merck Lichro CART 55-2 Purosphere STAR RP 18e, 3 u, en acetonitril/vann + 0.1% maursyre(B)-gradient (95% B til 5% B i 1.25 min, 5% B i 3.5 min, 5% B til 95% B i 0.25 min., og 95% B i 0.5 min. under en strøm på 0.75 ml/min.
Eks. 77: 2,5-DIFLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 274
retensjonsonstid: 3.13
Eks. 78: 2,6-DIFLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 274
retensjonsonstid: 3.09
Eks. 79: 2-KLOR-6-FLUOR-N-INDAL-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 290
retensjonsonstid: 3.18
Eks. 80: N-INDAN-2-YL-2-FENYLAMINOBENZAMID [M+H<1>] målt: 329
retensjonsonstid: 3.45
Eks. 81: N-INDAN-2-YL-2,3-DIMETOKSYBENZAMID [M+H1"] målt: 298
retensjonsonstid: 3.17
Eks. 82: N-INDAN-2-YL-2,3,4-TRIMETOKSYBENZAMID [M+H<+>] målt: 328
retensjonsonstid: 3.32
Eks. 83: N-INDAN-2-YL-2,4-DIMETOKSYBENZAMID [M+H<+>] målt: 298
retensjonsonstid: 3.17
Eks. 84: N-INDAN-2-YL-2,6-DIMETOKSYBENZAMID [M+H<+>] målt: 298
retensjonsonstid: 3.01
Eks. 85: 2-ETOKSY-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 282
retensjonsonstid: 3.31
Eks. 86: BIFENYL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 314
retensjonsonstid: 3.24
Eks. 87: N-INDAN-2-YL-FTALAMINSYREMETYLESTER
[M+H<+>] målt: 296
retensjonsonstid: 3.01
Eks. 88: 2-(4-FLUORBENZOYL)-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 360
retensjonsonstid: 3.29
Eks. 89: 2-ACETYL-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 280
retensjonsonstid: 3.10
Eks. 90: N-INDAN-2-YL-2,3-DIMETYLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 266
retensjonsonstid: 3.18
Eks. 91: N-INDAN-2-YL-2,6-DIMETYLBENZAMID
[M+H<4>] målt: 266
retensjonsonstid: 3.20
Eks. 92: 2-BENZYL-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 328
retensjonsonstid: 3.28
Eks. 93: N-INDAN-2-YL-2-(2-FENETYL)-BENZAMID [M+H<*>] målt: 342
retensjonsonstid: 3.36
Eks. 94: 3-BROM-N-INDAN-2-YL-4-METYLBENZAMID [M+H<+>]målt: 331
retensjonsonstid: 3.32
Eks. 95: N-INDAN-2-YL-3,4,5-TRIMETOKSYBENZAMID [M+H<+>] målt: 328
retensjonsonstid: 3.10
Eks. 96: N-INDAN-2-YL-3-TRIFLUORMETYLBENZAMID [M+H<*>] målt: 306
retensjonsonstid: 3.27
Eks. 97: 4-CYANO-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 263
retensjonsonstid: 3.06
Eks. 98: 4-ACETYLAMINO-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 295
retensjonsonstid: 2.88
Eks. 99: 4-ETYLSULFANYL-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<*>] målt: 298
retensjonsonstid: 3.25
Eks. 100: N-INDAN-2-YL-TEREFTALSYREMETYLESTER [M+H<+>] målt: 296
retensjonsonstid: 3.12
Eks. 101: 4-BENZOYL-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 342
retensjonsonstid: 3.25
Eks. 102: 4-ACETYL-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 280
retensjonsonstid: 3.02
Eks. 103: 5-FLUOR-1H-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN 2-YLAMID [M+H<+>] målt: 295
retensjonsonstid: 3.14
Eks. 104: 1H-INDOL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 277
retensjonsonstid: 3.06
Eks. 105: 1H-INDOL-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 277
retensjonsonstid: 3.05
Eks. 106: 1-METYL-1H-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 291
retensjonsonstid: 3.29
Eks. 107: PYRAZIN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<4>] målt: 240
retensjonsonstid: 2.92
Eks. 108: 2-KLOR-N-INDAN-2-YLNIKOTINAMID
[M+H<4>] målt: 273
retensjonsonstid: 2.95
Eks. 109: 2-HYDROKSY-N-INDAN-2-YL-6-METYLNIKOTINAMID [M+H<1>] målt: 269
retensjonsonstid: 2.86
Eks. 110: PYRIDIN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 239
retensjonsonstid: 3.14
Eks. 111: 5-BUTYLPYRIDIN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 295
retensjonsonstid: 3.49
Eks. 112: 2-FENYLKINOLIN-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 365
retensjonsonstid: 3.40
Eks. 113: KINOLIN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 289
retensjonsonstid: 3.30
Eks. 114: KINOLIN-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 289
retensjonsonstid: 2.98
Eks. 115: N-INDAN-2-YL-4-METANSULFONYLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 316
retensjonsonstid: 2.99
Eks. 116: N-INDAN-2-YL-4-SULFAMOYLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 317
retensjonsonstid: 2.98
Eks. 117: 2-HYDROKSY-N-INDAN-2-YLNIKOTINAMID
[M+H<+>] målt: 255
retensjonsonstid: 2.80
Eks. 118: N-INDAN-2-YL-2-METOKSY-4-METYLSULFANYLBENZAMID [M+H<*>] målt: 314
retensjonsonstid: 3.33
Eks. 119: 1H-BENZIMIDAZOL-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 278
retensjonsonstid: 2.51
Eks. 120: 1H-BENZOTRIAZOL-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<4>] målt: 279
retensjonsonstid: 2.89
Eks. 121: 2,4,5-TRIFLUOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 292
retensjonsonstid: 3.21
Eks. 122: N-INDAN-2-YL-N'-(S)-l-FENYLETYL)-FTALAMID
[M+H<+>] målt: 385
retensjonsonstid: 3.13
Eks. 123: N-INDAN-2-YL-2-(4-METYLBENZOYL)-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 356
retensjonsonstid: 3.29
Eks. 124: 3-(2-KLORFENYL)-5-METYLISOKSAZOL-4-KARBOKS YLS YREINDAN-2-YL AMID
[M+H<+>] målt: 353
retensjonsonstid: 3.16
Eks. 125: 4-ACETYL-3,5-DIMETYL-lH-PYRROL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 297
retensjonsonstid: 2.93
Eks. 126: 4-CYKLOHEKSYL-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 320
retensjonsonstid: 3.48
Eks. 127: 4-BROM-N-INDAN-2-YL-2-METYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 330
retensjonsonstid: 3.21
Eks. 128: N-INDAN-2-YL-3-TRIFLUORMETOKSYBENZAMID [M+H1"] målt: 322
retensjonsonstid: 3.23
Eks. 129: 2,4,6-TRIFLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 292
retensjonsonstid: 3.01
Eks. 130: 4-KLOR-2-FLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 290
retensjonsonstid: 3.21
Eks. 131: N-INDAN-2-YL-FTALAMINSYRE TERTBUTYLESTER
[M+H<+>] målt: 281 (-tert.-butyl)
retensjonsonstid: 3.14
Eks. 132: 3-KLORTIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 278
retensjonsonstid: 3.25
Eks. 133: N-INDAN-2-YL-2-PYRROL-1-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 303
retensjonsonstid: 3.18
Eks. 134: 5-METYL-2-FENYL-2H-[l,2,3]TRIAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<4>] målt: 319
retensjonsonstid: 3.42
Eks. 135: 3,5-DIMETYLISOKSAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 257
retensjonsonstid: 2.98
Eks. 136: 2-ETYLSULFANYL-N-INDAN-2-YLNIKOTINAMID
[M+H<+>] målt: 299
retensjonsonstid: 3.11
Eks. 137: 2-(2,3-DIMETYLFENYLAMINO)-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 357
retensjonsonstid: 3.68
Eks. 138: 4-DIMETYLAMINO-NAFTALEN-l-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>]målt: 331
retensjonsonstid: 3.20
Eks. 139: 2-ACETYLAMINO-6-KLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<4>] målt: 329
retensjonsonstid: 2.97
Eks. 140: 2-KLOR-N-INDAN-2-YL-6-METYLISONIKOTINAMID [M+H<4>] målt: 287
retensjonsonstid: 3.11
Eks. 141: 5-KLOR-6-HYDROKSY-N-INDAN-2-YLNIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 289
retensjonsonstid: 2.80
Eks. 142: 7-METOKSYBENZOFURAN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 308
retensjonsonstid: 3.20
Eks. 143: 2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-5-TRIFLUORMETYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 324
retensjonsonstid: 3.29
Eks. 144: 5-METYL-1-FENYL-1H-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<4>] målt: 318
retensjonsonstid: 3.14
Eks. 145: 5-METYLPYRAZIN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 254
retensjonsonstid: 2.97
Eks. 146: 2-(2-CYANOFENYLSULFANYL)-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 371
retensjonsonstid: 3.23
Eks. 147: N-INDAN-2-YL-2,6-DIMETOKSYNIKOTINAMID
[M+H<+>] målt: 299
retensjonsonstid: 3.23
Eks. 148: 2-KLOR-4,5-DIFLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 308
retensjonsonstid: 3.20
Eks. 149: N-INDAN-2-YL-4-PYRROL-1-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 303
retensjonsonstid: 3.20
Eks. 150: 3,5-DITERTBUTYL-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 351
retensjonsonstid: 3.62
Eks. 151: 2-KLOR-N-INDAN-2-YL-6-METYLNIKOTINAMID
[M+H*] målt: 287
retensjonsonstid: 3.01
Eks. 152: 3-BENZOYLPYRIDIN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<4>] målt: 343
retensjonsonstid: 3.21
Eks. 153: 1H-INDOL-6-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 277
retensjonsonstid: 3.00
Eks. 154: 1H-INDAZOL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<4>] målt: 278
retensjonsonstid: 3.02
Eks. 155: 5-(4-KLORFENYL)-FURAN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 338
retensjonsonstid: 3.40
Eks. 156: 2,6-DIKLOR-N-INDAN-2-YL-ISONIKOTINAMID
[M+H<4>] målt: 307
retensjonsonstid: 3.22
Eks. 157: N-INDAN-2-YL-4-METYLAMINOBENZAMID
[M+H<4>] målt: 267
retensjonsonstid: 3.55
Eks. 158: 4-BUTYLAMINO-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 309
retensjonsonstid: 6.06
Eks. 159: 4-DIMETYLAMINO-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 281
retensjonsonstid: 5.44
Eks. 160: BIFENYL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 314
retensjonsonstid: 3.94
Eks. 161: N-INDAN-2-YL-4-TRIFLUORMETYLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 306
retensjonsonstid: 3.36
Eks. 162: 4-ETYL-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 266
retensjonsonstid: 3.19
Eks. 163: 1-METYL-1H-PYRROL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 241
retensjonsonstid: 3.00
Eks. 164: 5-BROMFURAN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 306
retensjonsonstid: 3.08
Eks. 165: 2-ETOKSYNAFTALEN-1-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<*>] målt: 332
retensjonsonstid: 3.19
Eks. 166: 1H-PYRROL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 227
retensjonsonstid: 2.88
Eks. 167: 3-METYLTIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 258
retensjonsonstid: 3.08
Eks. 168: TIOFEN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 244
retensjonsonstid: 296
Eks. 169: N-INDAN-2-YL-l-OKSY-ISONIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 255
retensjonsonstid: 2.51
Eks. 170: 6-HYDROKSY-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 255
retensjonsonstid: 2.60
Eks. 171: 2-AMINO-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 254
retensjonsonstid: 1.55
Eks. 172: 6-AMINO-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 254
retensjonsonstid: 1.62
Eks. 173: N-INDAN-2-YL-6-METYLNIKOTINAMID [M+H<4>] målt: 253
retensjonsonstid: 2.43
Eks. 174: N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID
[M+H<*>] målt: 239
retensjonsonstid: 2.63
Eks. 175: N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID
[M+H<4>] målt: 239
retensjonsonstid: 2.56
Eks. 176: N-INDAN-2-YL-2-METYLNIKOTINAMID [M+H<4>] målt: 253
retensjonsonstid: 1.59
Eks. 177: 3-ACETYLAMINO-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 295
retensjonsonstid: 2.83
Eks. 178: N-INDAN-2-YL-4-PENTYLOKSYBENZAMID [M+H<*>] målt: 324
retensjonsonstid: 3.41
Eks. 179: N-INDAN-2-YL-4-PROPYLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 280
retensjonsonstid: 3.28
Eks. 180: 3-KLORBENZO [B] TIOFEN-2-KARBOKS YLS YREIND AN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 328
retensjonsonstid: 3.44
Eks. 181: N-INDAN-2-YL-2-FENOKSYNIKOTINAMID [M+H<+>]målt: 331
retensjonsonstid: 3.20
Eks. 182: 2-DIMETYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<*>] målt: 281
retensjonsonstid: 286
Eks. 183: N-INDAN-2-YL-2,4,6-TRIMETOKSYBENZAMID [M+H<+>] målt: 328
retensjonsonstid: 2.98
Eks. 184: N-INDAN-2-YL-4-(2^,2-TRIFLUOR-l,l-DIHYDROKSYETYL)-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 352
retensjonsonstid: 3.01
Eks. 185: 3-AMINOPYRAZIN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 255
retensjonsonstid: 4.71
betingelse: a
Eks. 186: 4-METYL-2-FENYLTIAZOL-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 335
retensjonsonstid: 5.32
betingelse: a
Eks. 187: 2-AMINO-N-INDAN-2-YL-4,6-DIMETYLNIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 282
retensjonsonstid: 3.85
betingelse: a
Eks. 188: 6-CYANO-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 264
retensjonsonstid: 4.31
betingelse: a
Eks. 189: N-INDAN-2-YL-4,6-DIMETYLNIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 267
retensjonsonstid: 3.43
betingelse: a
Eks. 190: N-INDAN-2-YL-l-OKSY-NIKOTINAMID
[M+H<+>] målt: 225
retensjonsonstid: 1.44
betingelse: c
Eks. 191: KINOLIN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 289
retensjonsonstid: 1.71
betingelse: c
Eks. 192: KINOLIN-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 290
retensjonsonstid: 1.64
betingelse: c
Eks. 193: 5-BROM-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID
[M+H<+>] målt: 317
retensjonsonstid: 1.7
betingelse: c
Eks. 194: N-INDAN-2-YL-2-METYLSULFANSYL-NIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 285
retensjonsonstid: 1.68
betingelse: c
Eks. 195: N-INDAN-2-YL-2-MERKAPTONIKOTINAMID
[M+H<+>] målt: 271
Eks. 196: 1H-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 228
retensjonsonstid: 1.54
betingelse: c
Eks. 197: KINOKSALIN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 290
retensjonsonstid: 1.82
betingelse: c
Eks. 198: [1,23] TI ADIAZOL-4-KARBOKS YLS YREIND AN-2-YL AMID [M+H<+>] målt: 246
retensjonsonstid: 1.70
betingelse: c
Eks. 199: N-INDAN-2-YL-2-P-TOLYLSUFANYLNIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 361
retensjonsonstid: 1.87
betingelse: c
Eks. 200: 5-METYL-l-(3-TMFLUORMETYLFENYL)-lH-[l,2,3]TRIAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 387
retensjonsonstid: 1.93
betingelse: c
Eks. 201: 4-FENYL-[l,2^]TIADIAZOL-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 322
retensjonsonstid: 1.84
betingelse: c
Eks. 202: 5,6-DIKLOR-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 307
retensjonsonstid: 1.73
betingelse: c
Eks. 203: 2,6-DIKLOR-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H<4>] målt: 307
retensjonsonstid: 1.61
betingelse: c
Eks. 204: 1H-IMIDAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<4>] målt: 288
retensjonsonstid: 0.62
betingelse: c
Eks. 205: N-INDAN-2-YL-4-TRIFLUORMETYL-NIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 307
retensjonsonstid: 1.57
betingelse: c
Eks. 206: N-INDAN-2-YL-2-METOKSY-NIKOTINAMID [M+H<4>] målt: 269
retensjonsonstid: 1.64
betingelse: c
Eks. 207: 5-METYL-1H-PYRAZOL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 242
retensjonsonstid: 1.47
betingelse: c
Eks. 208: 4-METYL-2-PYRAZIN-2-YL-TIAZOL-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 337
retensjonsonstid: 1.65
betingelse: c
Eks. 209: 5-METYL-1-FENYL-1H-PYRAZOL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 318
retensjonsonstid: 1.75
betingelse: c
Eks. 210: 2-ETYL-5-METYL-2H-PYRAZOL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<4>] målt: 270
retensjonsonstid: 1.62
betingelse: c
Eks. 211: 2,5-DIMETYL-2H-PYRAZOL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 256
retensjonsonstid: 1.64
betingelse: c
Eks. 212: 4-MET YL- [1,2,3] TIADIAZOL-5-KARBOKS YLS YREIND AN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 260
retensjonsonstid: 1.60
betingelse: c
Eks. 213: N-INDAN-2-YL-5-FENYLETYNYLNIKOTINAMID
[M+H<+>] målt: 339
retensjonsonstid: 1.90
betingelse: c
Eks. 214: 3-FENYL-3H-[l,2,3]TRIAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 305
Eks. 215: N-INDAN-2-YL-6-MERKAPTONIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 271
retensjonsonstid: 1.59
betingelse: c
Eks. 216: 2,5-DIMETYL-lH-PYRROL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 255
retensjonsonstid: 1.64
betingelse: c
Eks. 217: 3-METYL-5-TRIFLUORMETYL-ISOKSAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 311
retensjonsonstid: 1.80
betingelse: c
Eks. 218: 2-METYLIMIDAZO[l,2-A]PYRIDIN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H4"] målt: 292
retensjonsonstid: 1.42
betingelse: c
Eks. 219: 2,6-DIKLOR-5-FLUOR-N-INDAN-2-YLNIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 325
retensjonsonstid: 1.81
betingelse: c
Eks. 220: 1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H4"] målt: 227
retensjonsonstid: 0.87
betingelse: c
Eks. 221: N-INDAN-2-YL-5-METYLNIKOTINAMID
[M+H<+>] målt: 253
retensjonsonstid: 1.53
betingelse: c
Eks. 222: 5-HEKS-1-YNYL-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 319
retensjonsonstid: 1.91
betingelse: c
Eks. 223: 5-METYL-2-(4-METYLBENZYL)-2H-PYRAZOL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 346
retensjonsonstid: 1.91
betingelse: c
Eks. 224: 5-METYL-l-(4-METYLBENZYL)-lH-PYRAZOL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 346
retensjonsonstid: 1.93
betingelse: c
Eks. 225: 2-(4-FLUORFENOKSY)-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 349
retensjonsonstid: 1.92
betingelse: c
Eks. 226: 5-METYLISOKSAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 243
retensjonsonstid: 1.69
betingelse: c
Eks. 227: 3-METYLISOKSAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 243
retensjonsonstid: 1.68
betingelse: c
Eks. 228: 1-METYL-1H-INDOL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H*"] målt: 2915
retensjonsonstid: 1.79
betingelse: c
Eks. 229: N-INDAN-2-YL-6-(2,2,2-TRIFLUORETOKSY)-4-TRIFLUORMETYL NIKOTIN AMID
[M+H<+>] målt: 405
retensjonsonstid: 1.938
betingelse: c
Eks. 230: 2,5-DIMETYL-l-PYRIDIN-4-YLMETYL-lH-PYRROL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 346
retensjonsonstid: 1.52
betingelse: c
Eks. 231: N-INDAN-2-YL-2-METOKSY-4,6-DIMETYLNIKOTINAMID [M+H<*>] målt: 297
retensjonsonstid: 1.65
betingelse: c
Eks. 232: 5-METYL-3-FENYLISOKSAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 319
retensjonsonstid: 1.83
betingelse: c
Eks. 233: 2,4-DIMETYLTIAZOL-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 2735
retensjonsonstid: 4.18
betingelse: a
Eks. 234: 2-METYL-4-TRIFLUORMETYLTIAZOL-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 327
retensjonsonstid: 4.61
betingelse: a
Eks. 235: 5-TRIFLUORMETYLTIENO[3,2-B]PYRIDIN-6-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<4>] målt: 363
retensjonsonstid: 4.69
betingelse: a
Eks. 236: N-INDAN-2-YL-6-TRIFLUORMETYL-NIKOTINAMID [M+H<+>] målt: 307
retensjonsonstid: 4.67
betingelse: a
Eks. 237: N-INDAN-2-YL-2-METYL-6-TRIFLUORMETYL-NIKOTINAMID [M+H<4>] målt: 321
retensjonsonstid: 4.67
betingelse: a
Eks. 238: 4'-PROPYLBIFENYL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 356
retensjonsonstid: 3.54
betingelse: c
Eks. 239: 3,5-DIBROM-N-INDAN-2-YL-4-METYLBENZAMID [M+H<4>] målt: 408
retensjonsonstid: 3.50
betingelse: c
Eks. 240: 3-BROM-N-INDAN-2-YL-4-METOKSYBENZAMID [M+H<4>] målt: 346
retensjonsonstid: 3.09
betingelse: c
Eks. 241: 5-BROM-1H-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<4>] målt: 355
retensjonsonstid: 3.18
betingelse: c
Eks. 242: 4-(l,3-DIOKSO-l,3-DIHYDROISOINDOL-2-YL)-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 383
Eks. 243: N-INDAN-2-YL-ISOFTALAMINSYREMETYLESTER [M+H<+>] målt: 296
retensjonsonstid: 3.01
betingelse: c
Eks. 244: 4,5-DIBROMTIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<4>] målt: 400
retensjonsonstid: 3.31
betingelse: c
Eks. 245: 2-(2,6-DIFLUORFENYL)-N-INDAN-2-YLACETAMID [M+H<4>"] målt: 288
retensjonsonstid: 3.02
betingelse: c
Eks. 246: N-INDAN-2-YL-4-TRIFLUORMETYLSULFANYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 338
retensjonsonstid: 3.25
betingelse: c
Eks. 247: 2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-3-TRIFLUORMETYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 324
retensjonsonstid: 3.16
betingelse: c
Eks. 248: 5-FLUOR-N-INDAN-2-YL-2-METYLBENZAMID
[M+H4"] målt: 270
retensjonsonstid: 3.04
betingelse: c
Eks. 249: 2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-3-METYLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 2705
retensjonsonstid: 3.10
betingelse: c
Eks. 250: 3-KLOR-2-FLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 290
retensjonsonstid: 3.10
betingelse: c
Eks. 251: 3-METYL-1H-INDEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 290
retensjonsonstid: 3.15
betingelse: c
Eks. 252: 7-NITRO-1H-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 322
retensjonsonstid: 3.10
betingelse: c
Eks. 253: 3-BROM-N-INDAN-2-YL-2-METOKSYBENZAMID
[M+H<+>] målt: 346
retensjonsonstid: 3.07
betingelse: c
Eks. 254: 5-METYL-1H-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H*"] målt: 291
retensjonsonstid: 3.11
betingelse: c
Eks. 255: 7-METYL-1H-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<4>] målt: 291
retensjonsonstid: 3.11
betingelse: c
Eks. 256: N-INDAN-2-YL-4-(2^,2-TRIFLUORACETYL)-BENZAMID [M+H<*>] målt: 334
retensjonsonstid: 2.88
betingelse: c
Eks. 257: 3-KLOR-N-INDAN-2-YL-2-METYLBENZAMID [M+H<4>] målt: 286
retensjonsonstid: 3.09
betingelse: c
Eks. 258: N-INDAN-2-YL-2,4,6-TRIISOPROPYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 365
Eks. 259: 2,3,5-TRIKLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 340
retensjonsonstid: 3.21
betingelse: c
Eks. 260: 5-ETYL-1H-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<4>] målt: 305
retensjonsonstid: 3.18
betingelse: c
Eks. 261: 1-FENYL-5-PROPYL-1H-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 346
retensjonsonstid: 3.13
betingelse: c
Eks. 262: 2,4-DIKLOR-5-FLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 324
retensjonsonstid: 3.13
betingelse: c
Eks. 262: 4-KLOR-2,5-DIFLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 308
retensjonsonstid: 3.178
betingelse: c
Eks. 264: 2-KLOR-N-INDAN-2-YL-3-METYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 286
retensjonsonstid: 1.95
betingelse: c
Eks. 265: 3-KLOR-4-(PROPAN-2-SULFONYL)-TIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMTD
[M+H4] målt: 385
retensjonsonstid: 3.04
betingelse: c
Eks. 266: 2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-5-METYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 270
retensjonsonstid: 3.08
betingelse: c
Eks. 267: 3-ACETYLAMINO-2-KLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<4>] målt: 329
retensjonsonstid: 2.75
betingelse: c
Eks. 268: 4-ETYLAMINO-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 281
retensjonsonstid: 2.94
betingelse: c
Eks. 269: N,N-DIETYL-3,6-DIFLUOR-N'-INDAN-2-YLFTALAMID [M+H<+>] målt: 373
retensjonsonstid: 2.98
betingelse: c
Eks. 270: AKRIDIN-9-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 339
retensjonsonstid: 2.87
betingelse: c
Eks. 271: 9-OKSO-9H-FLUOREN-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 340
retensjonsonstid: 3.09
betingelse: c
Eks. 272: 2-BROM-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<*>] målt: 316
retensjonsonstid: 2.98
betingelse: c
Eks. 273: 2-FLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<*>] målt: 256
retensjonsonstid: 3.00
betingelse: c
Eks. 274: 2,3,6-TRIFLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<4>] målt: 292
retensjonsonstid: 2.99
betingelse: c
Eks. 275: 2-KLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H4] målt: 272
retensjonsonstid: 2.97
betingelse: c
Eks. 276: 23-DIKLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 306
retensjonsonstid: 3.11
betingelse: c
Eks. 277: 2,4-DIKLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<4>] målt: 306
retensjonsonstid: 3.07
betingelse: c
Eks. 278: 5-BROM-2-KLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<4>] målt: 351
retensjonsonstid: 3.12
betingelse: c
Eks. 279: 2,5-DIKLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 306
retensjonsonstid: 3.11
betingelse: c
Eks. 280: 2,6-DIKLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 306
retensjonsonstid: 3.04
betingelse: c
Eks. 281: N-INDAN-2-YL-2-METYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 252
retensjonsonstid: 2.97
betingelse: c
Eks. 282: N-INDAN-2-YL-2,4,6-TRIMETYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 280
retensjonsonstid: 3.09
betingelse: c
Eks. 283: 3-KLOR-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<+>] målt: 272
retensjonsonstid: 3.08
betingelse: c
Eks. 284: 3-CYANO-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 263
retensjonsonstid: 2.94
betingelse: c
Eks. 285: 3,5-DIKLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 306
retensjonsonstid: 3.28
betingelse: c
Eks. 286: N-INDAN-2-YL-3-FENOKSYBENZAMID [M+H<+>] målt: 330
retensjonsonstid: 3.23
betingelse: c
Eks. 287: 3-BENZOYL-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 342
retensjonsonstid: 3.12
betingelse: c
Eks. 288: N-INDAN-2-YL-3-METYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 252
retensjonsonstid: 3.02
betingelse: c
Eks. 289: 4-BROM-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 316
retensjonsonstid: 3.09
betingelse: c
Eks. 290: 4-DIETYLAMINO-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 309
retensjonsonstid: 3.03
betingelse: c
Eks. 291: N-INDAN-2-YL-4-METOKSYBENZAMID [M+H*] målt: 2.96
retensjonsonstid: d
Eks. 292: N-INDAN-2-YL-4-METYLSULFANYLBENZAMID [M+H<*>] målt: 284
retensjonsonstid: 3.04
betingelse: c
Eks. 293: N-INDAN-2-YL-4-PENTYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 308
retensjonsonstid: 3.41
betingelse: c
Eks. 294: NAFTALEN-l-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 288
retensjonsonstid: 3.09
betingelse: c
Eks. 295: NAFTALEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<*>] målt: 288
retensjonsonstid: 3.22
betingelse: c
Eks. 296: FURAN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 228
retensjonsonstid: 2.84
betingelse: c
Eks. 297: TIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<*>] målt: 244
retensjonsonstid: 2.948
betingelse: c
Eks. 298: 5-METOKSY-1H-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 307
retensjonsonstid: 3.00
betingelse: c
Eks. 299: 4-HYDROKSY-7-TRIFLUORMETYLKINOLIN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 373
retensjonsonstid: 3.07
betingelse: c
Eks. 300: 2-KLOR-N-INDAN-2-YL-5-METYLSULFANYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 318
retensjonsonstid: 3.09
betingelse: c
Eks. 301: 4'-ETYLBIFENYL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 342
retensjonsonstid: 3.41
betingelse: c
Eks. 302: 2,3-DIFLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 274
retensjonsonstid: 3.03
betingelse: c
Eks. 303: N-INDAN-2-YL-2-(3-TRIFLUORMETYLFENYLAMINO)-NIKOTINAMID
[M+H<+>] målt: 398
retensjonsonstid: 3.54
betingelse: c
Eks. 304: 2-BROM-5-KLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H1"] målt: 350
retensjonsonstid: 3.10
betingelse: c
Eks. 305: 4-HEKSYLOKSY-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<4>] målt: 338
retensjonsonstid: 3.45
betingelse: c
Eks. 306: 3-ETOKSY-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H"<*>] målt: 282
retensjonsonstid: 3.06
betingelse: c
Eks. 307: N-INDAN-2-YL-4-METYLSULFANYL-3-NITROBENZAMID [M+H"*] målt: 329
retensjonsonstid: 3.15
betingelse: c
Eks. 308: 4-HYDROKSYKINOLIN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 305
retensjonsonstid: 2.81
betingelse: c
Eks. 309: 4-(4,6-DIMETYLPYRIMIDIN-2-YLAMINO)-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 359
retensjonsonstid: 3.03
betingelse: c
Eks. 310: 4- [(4,6-DIMET YLP YRIMIDIN-2-YL)-MET YL AMINO] -N-IND AN-2-YLBENZAMID
[M+H4-] målt: 373
retensjonsonstid: 3.07
betingelse: c
Eks. 311: 4,6-DIKLOR-lH-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 345
retensjonsonstid: 3.30
betingelse: c
Eks. 312: 2-KLOR-N-INDAN-2-YL-4-METANSULrONYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 350
retensjonsonstid: 2.88
betingelse: c
Eks. 313: 2-METYL-1-FENYL-1H-BENZOIMIDAZOL-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<*>] målt: 368
retensjonsonstid: 2.868
betingelse: c
Eks. 314: 3,4-DIKLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 306
retensjonsonstid: 3.208
betingelse: c
Eks. 315: 5-KLOR-1H-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 311
retensjonsonstid: 3.14
betingelse: c
Eks. 316: 2,5-DIBROM-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 394
retensjonsonstid: 3.13
betingelse: c
Eks. 317: 4-BROM-2-KLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 350
retensjonsonstid: 3.12
betingelse: c
Eks. 318: 5-BENZYLOKSY-1H-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 383
retensjonsonstid: 3.23
betingelse: c
Eks. 319: 3-METYLBENZOFURAN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 292
retensjonsonstid: 3.25
betingelse: c
Eks. 320: 2,3,4-TRIFLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<*>] målt: 292
retensjonsonstid: 3.07
betingelse: c
Eks. 321: 3-KLOR-4-METANSULFONYLTIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 356
retensjonsonstid: 2.92
betingelse: c
Eks. 322: l-(4-KLORFENYL)-5-PROPYL-lH-PYRAZOL-4-|
KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 381
retensjonsonstid: 3.27
betingelse: c
Eks. 323: 4-DIHEKSYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID
[M+H<+>] målt: 422
retensjonsonstid: 4.26
betingelse: c
Eks. 324: 3-KLOR-6-FLUORBENZO[B]TIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 346
retensjonsonstid: 3.40
betingelse: c
Eks. 325: 2,6-DIBROM-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 394
retensjonsonstid: 3.06
betingelse: c
Eks. 326: 5-(INDAN-2-YLKARBAMOYL)-ISOFTALSYREDIETYLESTER [M+H<*>] målt: 382
retensjonsonstid: 3.22
betingelse: c
Eks. 327: 4-(2,5-DIMETYLPYRROL-l-YL)-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<*>] målt: 331
retensjonsonstid: 3.21
betingelse: c
Eks. 328: 4-IMIDAZOL-1-YL-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 304
retensjonsonstid: 2.37
betingelse: c
Eks. 329: 3,4-DIKLORBENZO[B]TIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 362
retensjonsonstid: 3.49
betingelse: c
Eks. 330: 5-KLOR-2-FLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 291
retensjonsonstid: 3.12
betingelse: c
Eks. 331: 2-BROM-4-KLOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 350
retensjonsonstid: 3.12
betingelse: c
Eks. 332: 3-KLOR-6-MET YLBENZO [B] TIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 342
retensjonsonstid: 3.52
betingelse: c
Eks. 333: 5-KLOR-7-TRIFLUORMETYLTIENO[3,2-B]PYRIDIN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 397
retensjonsonstid: 3.49
betingelse: c
Eks. 334: 3,6-DIKLORBENZO[BJTIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 362
retensjonsonstid: 3.56
betingelse: c
Eks. 335: l,l-DIMETYLINDAN-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 306
retensjonsonstid: 3.27
betingelse: c
Eks. 336: l-(3-FLUORFENYL)-CYKLOPENTANKARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 324
retensjonsonstid: 3.26
betingelse: c
Eks. 337: 2-(2-FLUORBIFENYL-4-YL)-N-INDAN-2-YLPROPIONAMID [M+H<+>] målt: 360
retensjonsonstid: 3.27
betingelse: c
Eks. 338: 3-FENYL-6-TRIFLUORMETYLTIENO[3,2-B]PYRIDIN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 439
retensjonsonstid: 3.42
betingelse: c
Eks. 339: 5,6-DIMETOKSY-lH-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 337
retensjonsonstid: 2.91
betingelse: c
Eks. 340: 5-BROM-N-INDAN-2-YL-2,3-DIMETOKSYBENZAMID [M+H<+>] målt: 376
retensjonsonstid: 3.20
betingelse: c
Eks. 341: l-(4-KLORFENYL)-5-METYL-lH-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 353
retensjonsonstid: 3.10
betingelse: c
Eks. 342: 3-KLOR-4-METYLTIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 292
retensjonsonstid: 3.20
betingelse: c
Eks. 343: 1-ISOPROPYL-2-TRIFLUORMETYL-1H-BENZOIMIDAZOL-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<*>] målt: 388
retensjonsonstid: 3.10
betingelse: c
Eks. 344: 3-KLOR-2,6-DIFLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 308
retensjonsonstid: 3.05
betingelse: c
Eks. 345: 2,6-DIFLUOR-N-INDAN-2-YL-3-METYLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 288
retensjonsonstid: 3.02
betingelse: c
Eks. 346: 2-KLOR-6-FLUOR-N-INDAN-2-YL-3-METYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 304
retensjonsonstid: 3.06
betingelse: c
Eks. 347: 6-KLOR-2-FLUOR-N-INDAN-2-YL-3-METYLBENZAMID [M+H<4>] målt: 304
retensjonsonstid: 3.06
betingelse: c
Eks. 348: N-INDAN-2-YL-2,5-DIMETYLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 266
retensjonsonstid: 3.07
betingelse: c
Eks. 349: 4-HEKSYLAMINO-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H*"] målt: 337
retensjonsonstid: 3.31
betingelse: c
Eks. 350: 4-BROM-2-FLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID [M+H<+>] målt: 334
retensjonsonstid: 3.17
betingelse: c
Eks. 351: l-(4-NITROFENYL)-5-TRIFLUORMETYL-lH-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 417
retensjonsonstid: 3.13
betingelse: c
Eks. 352: 2,3-DIHYDROBENZO[l,4]DIOKSIN-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+tT*"] målt: 2965
retensjonsonstid: 3.01
betingelse: c
Eks. 353: 5-TRIFLUORMETOKSY-1H-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 361
retensjonsonstid: 3.21
betingelse: c
Eks. 354: 5-KLOR-3-FENYL-1H-INDOL-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 387
retensjonsonstid: 3.56
betingelse: c
Eks. 355: 2,5-DIOKSO-2,3,4,5-TETRAHYDRO-lH-BENZO[E][l,4]DIAZEPIN-8-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 336
retensjonsonstid: 2.64
betingelse: c
Eks. 356: 3-PYRIDIN-2-YL-6-TRIFLUORMETYLTIENO[3,2-B]PYRIDIN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID; TRIFLUORACETAT
[M+H<+>] målt: 440
retensjonsonstid: 3.41
betingelse: c
Eks. 357: 2-ACETYLAMINO-5-KLORTIOFEN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<4>] målt: 335
retensjonsonstid: 3.20
betingelse: c
Eks. 358: 2-BROM-6-FLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 334
retensjonsonstid: 3.01
betingelse: c
Eks. 359: 2-(2,4-DIKLOR-5-FLUORFENYL)-N-INDAN-2-YLACETAMID [M+H<+>] målt: 338
retensjonsonstid: 3.17
betingelse: c
Eks. 360: 2-KLOR-3,6-DIFLUOR-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 308
retensjonsonstid: 3.04
betingelse: c
Eks. 361: N-INDAN-2-YL-2-METYL-3-TRIFLUORMETYLBENZAMID [M+H<+>] målt: 320
retensjonsonstid: 3.14
betingelse: c
Eks. 362: 2-KLOR-5-SULFAMOYLTIOFEN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 357
retensjonsonstid: 2.85
betingelse: c
Eks. 363: 2-CYANOTIOFEN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 269
retensjonsonstid: 2.90
betingelse: c
Eks. 364: 3-BROM-5-METYLTIOFEN-2-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 336
retensjonsonstid: 3.24
betingelse: c
Eks. 365: 2-METYLTIOFEN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 258
retensjonsonstid: 3.01
betingelse: c
Eks. 366: 2-ETYLTIOFEN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 272
retensjonsonstid: 3.12
betingelse: c
Eks. 367: 2-METANSULFINYLTIOFEN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 306
retensjonsonstid: 2.77
betingelse: c
Eks. 368: 2,5-DIMETYLTIOFEN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 272
retensjonsonstid: 3.09
betingelse: c
Eks. 369: 4-(4-HEPTYLBENZYLAMINO)-N-INDAN-2-YLBENZAMID;
SALT MED TRIFLUOREDIKKSYRE
[M+H*"] målt: 441
retensjonsonstid: 3.82
betingelse: c
Eks. 370: l-(4-FLUORFENYL)-3,5-DIMETYL-lH-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H*] målt: 350
retensjonsonstid: 3.01
betingelse: c
Eks. 371: 3-(4-FLUORBENZOYLAMINO)-BENZOSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 375
retensjonsonstid: 3.02
betingelse: c
Eks. 372: N-INDAN-2-YL-3-ISOBUTYRYLAMINO-BENZAMID [M+H<+>] målt: 323
retensjonsonstid: 2.93
betingelse: c
Eks. 373: N-INDAN-2-YL-3-(2-FENOKSYACETYLAMINO)-BENZAMID [M+H<*>] målt: 387
retensjonsonstid: 3.04
betingelse: c
Eks. 374: N-INDAN-2-YL-3-FENYLACETYLAMINOBENZAMID [M+H<+>] målt: 371
Eks. 375: 3-BUTYRYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMID [M+H<+>] målt: 323
retensjonsonstid: 2.93
betingelse: c
Eks. 376: 3-(CYKLOPROPANKARBONYLAMINO)-N-INDAN-2-YLBENZAMID)
[M+H<4>] målt: 321
retensjonsonstid: 2.89
betingelse: c
Eks. 377: N-[3-(INDAN-2-YLKARBAMOYL)-FENYL] -NIKOTIN AMID [M+H<*>] målt: 358
retensjonsonstid: 2.81
betingelse: c
Eks. 378: 3-(3-METYLBENZOYLAMINO)-BENZOSYREINDAN-2-YLAMID [M+H<*>! målt: 371
retensjonsonstid: 3.08
betingelse: c
Eks. 379: FURAN-2-KARBOKSYLSYRE [3-(INDAN-2-YLKARBAMOYL)-FENYL]-AMID
[M+H<+>] målt: 347
retensjonsonstid: 2.98
betingelse: c
Eks. 380: 3-(2,2-DIMETYLPROPIONYLAMINO)-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 337
retensjonsonstid: 3.00
betingelse: c
Eks. 3-(4-METYLBENZOYLAMINO)-BENZOSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 371
retensjonsonstid: 3.06
betingelse: c
Eks. 382: 3-BROM-N-INDAN-2-YLBENZAMID
Rf (dip) = 0.38; MS (Cl): 316 (M+l)<+>
[M+H<+>] målt: 316
Eks. 383: 2,2-DIMETYL-3-OKSO-3,4-DIHYDRO-2H-BENZO[l,4]OKSAZIN-6-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
Rf (MTB) = 0.48; MS (ES-): 335
[M+H<4>] målt: 337
Eks. 384: 3-(4FLUORBENZENSULFONYLAMINO)-N-INDAN-2-YLBENZAMID
[M+H<+>] målt: 411
Eks. 385: 5-(INDAN-2-YLKARBAMOYL)-NIKOTINSYRE
[M+H<*>] målt: 283
retensjonsonstid: 1.80
betingelse: b
Eks. 386: PYRIDIN-3,5-DIKARBOKSYLSYRE BISINDAN-2-YLAMID [M+H<+>] målt: 398
retensjonsonstid: 2.32
betingelse: b
Eks. 386A: 5-AMINO-1-PYRIDIN-2-YL-1H-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
[M+H<+>] målt: 320
Eks. 386B: N-INDAN-2-YL-4-(2,2,2-TRIFLUORETOKSY)-BENZAMID [M+H<+>] målt: 336
Rf (DIP) = 0.20
Eks. 387: 6-KLOR-N-INDAN-2-YL-NIKOTINAMID
[M+H<+>] målt: 273
retensjonstid: 2.19
betingelse: b
Eks. 388: N-INDAN-2-YL-3-METANSULFONYLAMINOBENZAMID [M+H<+>] målt: 331
Eks. 389: 4-FLUOR-N-(5-NITROINDAN-2-YL)-BENZAMID
Til 5.0 g (19.6 mmol) 4-fluor-N-(indan-2-yl)-benzamid ble det ved 5-10°C tilsatt en nitrerende blanding av 10 ml konsentrert salpetersyre og 12 ml konsentrert svovelsyre, fulgt av røring i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble opparbeidet ved å helle den over i en is/vannblanding, ekstrahering med etylacetat, vasking av den organiske fasen mved en løsning av natriumhydrogenkarbonat, tørking og inndamping til tørrhet. Det således oppnådde residuet ble krystallisert fra etylacetat/heptan som ga utbytte: 3.2 g (54%), smp.: 167°C.
Eks. 390: N-(5-AMINOINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
1.20 g (4.0 mmol) 4-fluor-N-(5-nitroindan-2-yl)-benzamid ble hydrogenert i 100 ml etanol på en Pd/karbonkatalysator ved romtemperatur.
Etter fjerning av katalysatoren ble 955 mg (ca 88%) produkt oppnådd, som ble anvendt i ytterligere reaksjonstrinn uten ytterligere rensing.
Eks. 391: N-(5-BENZOYLAMINOINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
100 mg (0.37 mmol) N-(5-aminoindan-2-yl)-4-fluorbenzamid og 41.2 mg (0.41 mmol) trietylamin ble oppløst i 2.5 ml THF, 57.2 mg (0.41 mmol) benzoylklorid ble tilsatt, og hele blandingen ble rørt i 6 timer ved romtemperatur. Blandingen ble deretter helt over i en ic/HCl-blanding, presipitatet ble filtrert fra og renset med HPLC (RP18, acetonitril/vann, 1% trifluoredikksyre), utbytte 80 mg (58%).
[M+H<+>] målt: 375.1
retensjonstid: 4.92 (95% H20 (0.05% TF A) til 95% acetonitril, 4 min. 95% acetonitril 1,5 min., Merck Porospher 3u, 2 x55 mm).
Følgende ble oppnådd på analog måte:
Eks. 392: N-(5-ACETYLAMINOINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID [M+H<+>] målt: 313.1
retensjonstid: 4.30 (95% H20 (0.05% TF A) til 95% acetonitril, 4 min., 95% acetonitril 1,5 min., Merck Porospher, 3u 2x55 mm).
Eks. 393: 4-FLUOR-N-(5-(2-METYLPROPIONYLAMINO)-INDAN-2-YL)BENZAMID
[M+H4] målt: 341.1
retensjonstid: 4.68 (95% H20 (0.05% TF A) til 95% acetonitril, 4 min., 95% acetonitril 1,5 min., Merck Porospher 3u 2x55 mm).
Eks. 394: 4-FLUOR-N-(5-METANSULFONYLAMINOINDAN-2-YL)BENZAMID
[M+H<4>] målt: 349.2
retensjonstid: 4.47 (95% H20 (0.05% TF A) til 95% acetonitril, 4 min., 95% acetonitril 1,5 min., Merck Porospher 3u 2x55 mm).
Eks. 395: N-(5-BENZENSULFONYLAMINOINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
[M+H+] målt: 411.2
retensjonstid: 4.89 (95% H20 (0.05% TF A) til 95% acetonitril, 4 min., 95% acetonitril 1,5 min., Merck Porospher 3u. 2x55 mm).
Eks. 396: N-(4-BROMINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID OG N-(5-BROM-INDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
8.0 g (31.3 mmol) N-(indan-2-yl)-4-fluorbenzamid ble oppløst i 125 DMF, 926 mg (3.1 mmol) Fe(III)-klorid ble tilsatt, og deretter ble 5.26 g (32.9 mmol) brom tilsatt dråpevis. Etter tre dagers røring ved romtemperatur ble blandingen helt over i is og ekstrahert med etylacetat. Etter tørking og inndamping ble 6.2 g av et krystallinsk produkt oppnådd. De to isomerene ble oppnådd fra denne blandingen ved hjelp av prep. HPLC-separasjon (silika, heptan/etylacetat).
Eks. 396A: N-(4-BROMINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID (ENANTIOMER
I)
Smp.: 169°C.
Eks. 396B: N-(5-BROMINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID (ENANTIOMER
II)
Smp.: 140°C.
Eks. 397: N-(5,6-DIBROMINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID Forbindelsen ble oppnådd som et biprodukt i syntesen av eksempel 396 A og B.
[M+H<+>] målt: 412
retensjonstid: 5.17
betingelse: a
Eks. 398A: 4-FLUOR-N-[5-(4-FLUORFENYL)-INDAN-2-YL]-BENZ AMID 251 mg (1.8 mmol) 4-fluorbenzenborsyre, 500 mg (1.5 mmol) av en blanding av N-(4-bromindan-2-yl)-4-fluorbenzamid (relativ menge 20%) og N-(5-bromindan-2-yl)-4-fluorbenzamid (relativ mengde 80%), 708 mg (2.24 mmol) bariumhydroksid oktahydrat og 50 mg tetrakis(trifenylfosfin)-palladium ble suspendert i 10 ml vann og 10 ml dimetoksyetan, under argonatmosfære, og blandingen ble rørt i 2 timer ved 80°C. Blandingen ble helt over i isvann, det dannede presipitatet ble filtrert fra og krystallisert fra etylacetat/heksan. 170 mg (27%) 4-fluor-N-[5-(4-fluorfenyl)-indan-2-yl]-benzamid, smp.: 193°C ble oppnådd.
Eks. 398B: 4-FLUOR-N-[4-(4-FLUORFENYL)-INDAN-2-YL]-BENZAMID Fra morluten i eksempel 398A ble det oppnådd, ved preparativ HPLC, (RP18, acetonitril/vann, 1% trifluoredikksyre, 71 mg (11%) 4-fluor-N-[4-(4-lfuorfenyl-indan-2-yl]-benzamid, smp.: 157°C.
Eks. 399: N-(4-ACETYLINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
2.87 g (21.6 mmol) aluminiumtriklorid ble suspendert i 10 ml 1,2 diklormetan, 500 mg (4.9 mmol) edikksyreanhydrid og 1.0 g N-(indan-2-yl)-4-fluorbenzamid ble tilsatt, og hele blandingen ble rørt i to timer ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble helt over i isvann/HCl, ekstrahert med diklormetan, den organiske fasen ble tørket med Na2SC>4 og fordampet.
Utbytte: 1.0 g (85%), smp.: 148°C.
Følgende ble oppnådd på analog måte:
Eks. 400: N-(5-BENZOYLINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
Smp.: 65°C.
Eks. 401: N-[5-(3-DIMETYLAMINOPROPIONYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID-TRIFLUORACETAT
340 mg (0.58 mmol) N-(5-acetylindan-2-yl)-4-fluorbenzamid ble oppløst i 20 ml tørr etanol, 0.1 ml konsentrert HC1, og deretter ble 150 mg (1.74 mmol) N,N-dimetylametylenammoniumklorid tilsatt, før blandingen ble varmet under refluks i 8 timer. Den således omrørte blandingen ble helt over i vann, ekstrahert med etylacetat og residuet som ble oppnådd etter fordamping ble fraksjonert ved hjelp av prep. HPLC (RP18, acetonitirl/vann, 1% trifluoredikksyre).
Utbytte: 90 mg av en fargeløs olje (17%).
'H (d6-DMS0, 300 MHz): 2.86 (s, 6H, N(CH3)2) 3.0-3.1 (m, 2H, -CH2-), 3.3-3.4 (m, 2H, CH2-), 3.4-3.5 (m, 2H, -CH2-), 3.5-3-58 (m, 2H, -CH2-), 4.75 (sekstett, 1H CH-N), 7.3 (t, 2H, H<fenyl>en), 7.45 (d, 1H, H<7>), 7.85 (d, 1H, H<6>), 7.90 (s, 1H, H<4>), 7.90-8.00 (m, 2H, Hfenylen).
Eks. 402: 4-FLUOR-N-[5-(HYDROKSYETYL)-INDAN-2-YL]-BENZAMID 400 mg (1.35 mmol) N-(5-acetylindan-2-yl)-4-fluorbenzamid ble oppløst i 10 ml metanol, deretter ble 100 mg (2.7 mmol) natriumborhydrid tilsatt. Blandingen ble opparbeidet ved tildrypping til is/HCl, og det resulterende faste stoffet ble filtrert fra. Utbytte: 300 mg (75%), smp.: 135°C.
Følgende ble oppnådd på analog måte:
Eks. 403: 4-FLUOR-N-[5-(HYDROKSYFENYLMETYL)-INDAN-2-YL]-BENZAMID
Smp.: 70°C.
Eks. 404: 4-FLUOR-N-(5-HYDROKSYINDAN-2-YL)-BENZAMID
1.45 g (5.08 mmol) 4-fluor-N-(5-metoksyindan-2-yl)-benzamid ble oppløst i 50 ml diklormetan, 13 ml (12.7 mmol) bortribromid (IM i diklormetan) ble tilsatt, og hele blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble helt over i 200 ml isvann, den organiske fasen ble vasket to ganger med vann, tørket, fordampet og residuet som ble oppnådd ble gjort til gjenstand for kromatografi på silika med en blanding av diklormetan/metanol 98:2.
Utbytte: 200 mg (16%), smp.: 199°C.
Eks. 405: BENZENSULFONSYRE 2-(4-FLUORBENZOYLAMINO)-INDAN-5-YLESTER 95 mg (0.35 mmol) 4-fiuor-N-(5-hydroksyindan-2-yl)-benzamid ble oppløst i 2 ml pyridin, 120 mg (0.72 mmol) benzensulfonsyreklorid ble tilsatt, og blandingen ble rørt i fem timer ved 70°C. Blandingen ble dryppet i isvann og ekstrahert med etylacetat. Residuet som ble oppnådd etter tørking med Na2SC>4 ble gjort gjenstand for kromatografi på silika med en blanding av diklormetan/metanol 98:2.
Utbytte: 40 mg (41%).
'H (d6-DMSO, 300MHZ): 2.91 (dd, 2H, -CH2-), 3.22 (dd, 2H, -CH2-), 4.70 (sekstett, 1H CH-N), 6.75 (dd, 1H, H6), 6.95 (d, 1H, H4), 7.20 (d, 1H, H7), 7.28 (t, 2H, Hfenylen), 7.68 (t, 2H, H<fenyl>), 7.80-7.95 (m, 4H, H<fe>nylen og Hfenyl), 8.68 (d, NH).
Følgende ble oppnådd på analog måte:
Eks. 406: METANSULFONSYRE 2-(4-FLUORBENZOYLAMINO)-INDAN- 5-YLESTER
'H (d6-DMSO, 300MH2): 2.98 (dd, 2H, -CH2-), 3.28 (dd, 2H, -CH2-), 3.38 (s, 3H, CH3), 4.73 (sekstett, 1H CH-N), 7.16 (dd, 1H, H<6>), 7.23 (d, 1H, H<4>), 7.25-7.35 (m, 3H, H7 + Hfenyl<en>), 7.95 (Abdd, 2H, H<fenylen>), 8.70 (d, N<H>).
Eks. 407: 4-HYDROKSYMETYL-2-OKSYFURAZAN-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
500 mg (2.95 mmol) 2-aminoindan hydroklorid, 514 mg (2.95 mmol) etyl-4-hydroksymetyl-2-oksyfurazan-3-karboksylat og 298 mg (2.95 mmol) trietylamin ble omrørt ved 40°C i 5 ml metanol i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i 20 g is/fortynnet HC1, og det resulterende presipitatet samlet opp ved filtrering, hvilket ga 495 mg 4-hydroksymetyl-2-oksyfurazan-3-karboksylsyreindan-2-ylamid som et hvitt faststoff.
Smp.: 158°C.
[M+H<+>] målt: 276
retensjonstid: 4.71
betingelse: a
Eks. 408: 4-FLUOR-N-(4-IODINDAN-2-YL)-BENZAMID
500 mg (1.96 mmol) N-indan-2-yl-4-fluorbenzamid, 336 mg (2.74 mmol) aluminiumtriklorid og 2080 mg (5.96 mmol) benzyltrimetylammoniumdikloriodinat ble omrørt i 25 ml tørt metylenklorid ved romtemperatur i 18 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt på 40 g is, den vandige fasen ekstrahert med metylenklorid og de kombinerte organiske fasene ble inndampet til tørrhet. Separasjon av de to isomerene ble oppnådd ved kromatografi på silika ved anvendelse av n-heptan/etylacetat 6:1 som eluent. Fraksjon l:4-fluor-N-(4-iodindan-2-yl)-benzamid fraksjon 2:4-fluor-N-(5-iodindan-2-yl)-benzamid.
[M+H<+>] målt: 382
retensjonstid: 0.33
betingelse: c
Eks. 409: 4-FLUOR-N-(5-IODINDAN-2-YL)-BENZAMID
Forbindelsen ble oppnådd i henhold til eksempel 408.
[M+H<*>] målt: 382
retensjonstid: 0.29
betingelse: d
Eks. 410: 4-FLUOR-N-{4-[2-(4-FLUORFENYL)-VINYL]-INDAN-2-YL}-BENZAMID
150 mg (0.45 mmol) 4-brom-N-indan-2-yl-4-fluorbenzamid, 1 mg palladium (Il)-acetat, 3,4 mg tri-o-tolylfosfin og 88 mg (0.72 mmol) parafluorstyren ble kombinert i 2ml trietylamin og omrørt under refluks i ni timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding av is og fortynnet HC1, blandingen ekstrahert med etylacetat og den resulterende løsningen tørket og inndampet til tørrhet. Restoljen ble renset ved anvendelse av HPLC-kromatografi. (RP18, acetonitril/vann, 1% trifluoredikksyre). 152 mg (90%) 4-fluor-N-{4-[2-(4-fluorfenyl)-vinyl]-indan-2-yl}-benzamid ble oppnådd.
[M+H<+>] målt: 376
retensjonstid: 5.59
betingelse: a
Følgende ble oppnådd på analog måte:
Eks. 411: N-[4-(2-DIMETYLKARBAMOYLVINYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID
[M+H<+>] målt: 353
retensjonstid: 3.57
betingelse: a
Eks. 412: 4-FLUOR-N-[4-(3-MORFOLIN-4-YL-3-OKSOPROPENYL)-INDAN-2-YL]-BENZAMID
[M+H<4>] målt: 395
retensjonstid: 4.53
betingelse: a
Eks. 413: N-{4-[2-(4-KLORFENYLKARBAMOYL)-VINYL]-INDAN-2-YL}-4-FLUORBENZAMID
[M+H<+>] målt: 435
retensjonstid: 5.33
betingelse: a
Eks. 414: 4-FLUOR-N-[4-(3-TRIFLUORMETYLFENYL)-INDAN-2-YL]-BENZAMID
150 mg (0.45 mmol) 4-brom-N-indan-2-yl-4-fluorbenzamid, 102 mg (0.54 mmol) 3-trifluormetylbenzenborsyre, 211 mg (0.67 mmol) bariumhydroksid oktahydrat og 20 mg tetrakistrifenylfosfinpalladium ble suspendert i 10 ml 1,2-dimetoksyetan og 10 ml vann og oppvarmet til refluks i 7 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet, residuet tatt opp i metylenklorid og ekstrahert to ganger med vann. Den gjenværende oljen etter fordampningen av den organiske fasen ble renset ved anvendelse av prep. HPLC-kromatografi (RP18, acetonitril/vann, 1% trifluoredikksyre).
80 mg (45%) av tittelforbindelsen ble oppnådd.
[M+H<+>] målt: 400
retensjonstid: 5.36
betingelse: a
Følgende ble oppnådd på analog måte:
Eks. 415: N-[4-(3,5-DIKLORFENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID [M+H<+>] målt: 400
retensjonstid: 5.58
betingelse: a
Eks. 416: 4-FLUOR-N-(4-TIOFEN-3-YLINDAN-2-YL)-BENZAMID
[M+H4"] målt: 338
retensjonstid: 5.06
betingelse: a
Eks. 417: N-[4-(5-KLORTIOFEN-2-YL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID
[M+H<+>] målt: 372
retensjonstid: 2.98
betingelse: b
Eks. 418: N-[2-(2-KLORFENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID [M+H<+>] målt: 366
retensjonstid: 2.85
betingelse: b
Eks. 419: 4-FLUOR-N-(4-PYRIDIN-3-YLINDAN-2-YL)-BENZAMID; SALT
MED TRIFLUOREDIKKSYRE
[M+H<+>] målt: 333
retensjonstid: 1.78
betingelse: b
Eks. 420: 4-FLUOR-N-(4-PYRIDIN-4-YLINDAN-2-YL)-BENZAMID; SALT
MED TRIFLUOREDIKKSYRE
[M+H<+>] målt: 333
retensjonstid: 1.77
betingelse: b
Eks. 421: N- [4-(2,3-DIKLORFEN YL)-IND AN-2-YL] -4-FLUORBENZAMID [M+H<*>] målt: 400
retensjonstid: 2.96
betingelse: b
Eks. 422: N-[4-(3,5-DIFLUORFENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID [M+H<+>] målt: 368
retensjonstid: 2.85
betingelse: b
Eks. 423: N-[4-(3-CYANOFENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID [M+H<4>] målt: 357
retensjonstid: 2.65
betingelse: b
Eks. 424: N-[4-(2,3-DIFLUORFENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID [M+H<*>] målt: 368
retensjonstid: 2.79
betingelse: b
Eks. 425: N-[4-(3-KARBAMOYLFENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORBENZAMID
[M+H<4>! målt: 375
retensjonstid: 4.38
betingelse: a
Eks. 426: 5-OKSO-l-FENYL-4,5-DIHYDRO-lH-PYRAZOL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
klargjort i henhold til metode B
[M+H<+>] målt: 320
Rf[MTB) = 0.3; (metyl tertbutyleter = MTB)
Eks. 427: 5-AMINO-1-FENYL-1H-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
klargjort i henhold til metode B
[M+H<*>] målt: 319
Rf[MTB)/DIP 1:1) = 0.2
Eks. 428: N-(4-ETYLINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
300 mg (0.87 mmol) 4-brom-N-indan-2-yl-4-fluorbenzamid, 20 mg tetrakis trifenylfosfinpalladium, spor av 2,6-ditert-butyl-4-metylfenol og 310 mg (0.95 mmol) tributylvinnylstannan i 7.5 ml toluen ble oppvarmet til refluks i 4 timer. Deretter ble 1 ml pyridin og 55 mg pyridin hydrofluorsyrekompleks (70% HF) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 16 timer. Den resulterende blandingen ble fortynnet med metyl-tertbutyleter, ekstrahert med vann, IN HC1 og mettet natriumhydrogenkarbonat, de organiske fasene tørket og den gjenværende oljen etter fordamping renset med prep.
HPLC-kromatografi. (RP18, acetonitirl/vann, 0.1% trifluoredikksyre) hvilket ga 108 mg utbytte (44%) av 4-fluor-N-(4-vinylindan-2-yl)-benzamid. Sistnevnte ble hydrogenert i etanol med palladium på kull (10%, tørr) som for etter prep. HPLC-kromatografi (RP18, acetonitirl/vann, 1% trifluoredikksyre) ga 45 mg (40%) av N-(4-etylindan-2-yl)-4-fluorbenzamid.
[M+H<1>] målt: 284
retensjonstid: 5.22
betingelse: a
Eks. 429: N-(4,7-DIIODOINDAN-2-YL)-4-FLUORBENZAMID
3.0 g 4-fluor-N-indan-2-ylbenzamid ble oppløst i 10 ml trifluormetansulfonsyre, avkjølt til 0°C og 2,6 g N-iodsuksinimid ble tilsatt i tre porsjoner. Røring ble fortsatt i 45 minutter ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble helt over i is, nøytralisert ved mettet vandig Na2C03-løsning, og 50 ml vandig mettet Na2SC>3-løsning ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble ekstrahert to ganger ved anvendelse av 150 ml etylacetat
hver gang tørket ved anvendelse av MgSCvt og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Kromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat/n-heptan 1:4 ga 200 mg av den ønskede forbindelsen som et amorft faststoff. Rf = 0.11.
[M+H<+>] målt: 508
Eks. 430: 3-AMTNO-1-FENYL-1H-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
a) 3-amino-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre: 300 mg etyl 3-amino-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboksylat ble oppløst i 6 ml etanol/THF 1:1 og 1.95 ml av en vandig
løsning av NaOH ble tilsatt. Røring fortsatte ved omgivelsestemperatur i to dager, og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Produktet ble suspendert i 5 ml vann og pH justert til pH=6 ved anvendelse av vandig løsning av HC1. Produktet ble filtrert og"tørket under redusert trykk. Utbytte: 200 mg av fargeløse krystaller. Smeltepunkt: 208-210°C (dekomponering), Rf (etylacetat/metanol 10:1) = 0.53; MS (CI) 204 (M+l)+ b) 3 -amino-1 -fenyl-1 H-pyrazol-4-karboksylsyreindan-2-ylamid ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåte B) Rf (CH2C12/DIP/MTB 5:5:2) = 0.23.
[M+H<+>] målt: 319
Eks. 431: 4-AMINO-5-OKSO-l-FENYL-2,5-DIHYDRO-lH-PYRROL-3-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID a) 4-amino-5-okso-l-fenyl-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-karboksylsyre ble oppnådd ifølge fremgangsmåten beskrevet ovenfor (eksempel 430). b) Rf (DIP) = 0.08. Forbindelsen ble deretter oppnådd ved anvendelse av fremgangsmåte B.
[M+H<+>] målt: 334
Eks. 432: N-INDAN-2-YL-3-PYRIDIN-3-YLBENZAMID
100 mg 3-brom-N-indan-2-ylbenzamid, 88 mg bis-(pinacolato)-dibor, 93 mg kaliumacetat og 48 mg PdCl(dppf) ble oppløst i 6 ml DMF og omrørt ved 80°C i 2 timer. Løsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og 100 mg 3-brompyridin ble tilsatt. Deretter ble ytterligere 24 mg PdCl(dppf) tilsatt, og blandingen ble rørt ved 80°C i 3.5 timer. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med 20 ml etylacetat. Den urene blandingen ble vasket tre ganger med 5 ml mettet vandig løsning
av Na2C03 hver gang tørket over MgSCv Løsemidlene ble fjernet under redusert trykk og residuet renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av MTB. Utbytte 60 mg av en viskøs olje. Rf (MTB) = 0.2.
[M+H<+>] målt: 315
Følgende ble oppnådd på analog måte:
Eks. 433: N-INDAN-2-YL-3-PYRIDIN-2-YLBENZAMID; SALT MED
TRIFLUOREDIKKSYRE
[M+H<+>] målt: 315
retensjonstid: 1.88
betingelse: b
Eks. 434: N-INDAN-2-YL-3-PYRIDIN-4-YLBENZAMID, SALT MED
TRIFLUOREDIKKSYRE
[M+H<+>] målt: 315
retensjonstid: 1.74
betingelse: b
Eks. 435: N-INDAN-2-YL-4-PYRIDIN-3-YLBENZAMID, SALT MED
TRIFLUOREDIKKSYRE
[M+H<*>] målt: 315
retensjonstid: 1.75
betingelse: b
Eks. 436: N-INDAN-2-YL-4-PYRIDIN-2-YLBENZAMID, SALT MED
TRIFLUOREDIKKSYRE
[M+H<4>] målt: 315
retensjonstid: 1.86
betingelse: b
Eks. 437: N-INDAN-2-YL-4-PYRIDIN-4-YLBENZAMID, SALT MED
TRIFLUOREDIKKSYRE
[M+H<+>] målt: 315
retensjonstid: 1.73
betingelse: b
Eks. 438: N-INDAN-2-YL-2-PYRIDIN-4-YLBENZAMID, SALT MED
TRIFLUOREDIKKSYRE
[M+H*] målt: 315
retensjonstid: 1.59
betingelse: b
Eks. 439: 4-FLUOR-N-(4-TRIFLUORMETYLINDAN-2-YL)-BENZAMID
a) 4-trifluormetylindan-l-on: 4.5 g 3-(2-trifluormetylfenyl)-propionsyre ble oppløst i 15 ml SOCI2 og løsningen ble refluksert i 2 timer. De flyktige forbindelsene ble
fjernet under redusert trykk, og residuet løst i 50 ml tørt CH2CI2. Igjen ble de flyktige forbindelsene fjernet under redusert trykk. Residuet ble løst i 100 ml tørr CFfeCk, og oppdelt i 10 deler hver. Hver del ble fortynnet med 20 ml tørr CH2C12, avkjølt til -70°C og 160 ul trifluormetansulfonsyre ble tilsatt. Sakte oppvarming i løpet av en periode på 4 timer ble etterfulgt av røring ved omgivelsestemperatur i 18 timer. De separerte reaksjonsblandingene ble kombinert i 200 ml av en mettet vandig løsning av Na2C03, og ekstrahert tre ganger med 100 ml CH2C12 hver gang. Løsningen ble tørket ved anvendelse av MgSQ*, og løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved anvendelse av kromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat/n-heptan 1:8 som eluent. Utbytte: 300 mg av en fargeløs olje. Rf = 0.2; MS (CI): 201
(M+l)+.
b) 4-trifluormetylindan-2-oksim: 33 ul metanol, 1.5 ml CH2CI og 2,6 ml n-heptan ble blandet, og 47 ul acetylklorid tilsatt ved 0°C. Deretter fulgte dråpevis
tilsetting av 520 mg av 4-trifluormetylindan-l-on i 2 ml CH2CI2 ved 0°C fulgt av tilsetting av 335 mg 3-metyl-butylnitrit. Røringen fortsatt i 2 timer ved 0°C. Den urene reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 10 ml n-heptan, CH2C12 fjernet under redusert trykk og produktet filtrert og tørket under trykk. Utbytte: 270 mg, matte krystaller. Smeltepunkt: 185-187°C; MS (CI): 230 (M+l)+.
c) 4-trifluormetylindan-2-ylamin: 460 mg 4-trifluormetylindan-l .2-dion 2-oksim ble oppløst i 15 ml edikksyre, 500 ul H2S04 (kons.) og 200 mg Pd/C (10%) ble
tilsatt. Blandingen ble hydrogenert i 24 timer (5 bar H2). Katalysatoren ble deretter fjernet ved filtrering, edikksyre ble fjernet under redusert trykk og blandingen fortynnet ned til 30 ml vann. pH = 9 ble justert ved anvendelse av mettet vandig løsning av Na2C03. Produktet ble deretter ekstrahert tre ganger ved anvendelse av 30 ml etylacetat hver. Løsningen ble tørket ved anvendelse av MgS04, og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Utbytte 200 mg; Rf
(etylacetat(metanol 10:1) = 0.1; MS (CI): 202 (M+l)+.
d) 4-fluor-N-(4-trifluonnetylindan-2-yl)-benzarnid ble klargjort etterfulgt av metode B. Utbytte: 57 mg; Rf (DIP) = 0.28 MS (CI): 324 (M+l)+
[M+H<+>] målt: 324
Eks. 440: 5-AMINO-l-(6-ETOKSYPYRIDAZIN-3-YL)-lH-PYRAZOL-4-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
a) 5-amino-l-(6-etoksypyridazin-3-yl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyre: 1.0 g 5 amino-l-(6-klorpyridazin-3-yl)-lH-pyrazol-4-karboksylsyreetylesterble oppløst i 6 ml
etanol og 4,5 ml av en IN vandig løsning NaOH ble tilsatt. Blandingen ble refluksert i to timer, løsemiddelet fjernet under redusert trykk og 20 ml vann ble tilsatt til residuet og pH = 6 justert ved anvendelse av vandig løsning av HC1. Den vandige løsninge ble ekstrahert tre ganger med 100 ml etylacetat hver. Løsningen ble tørket ved anvendelse av MgSC"4 og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Utbytte: 200 mg viskøs olje; Rf (DIP) = 0.11; MS (CI): 250 (M+l)+. b) 5-amino-1 -(6-etoksypyridazin-3-yl)-1 H-pyrazol-4-karboksylsyreindan-2-ylamid ble syntetisert ved anvendelse av fremgangsmåte B). Rf (MTB/DIP 1:1) = 0.26.
[M+H<+>] målt: 365
Eks. 441: 1-PYRIDIN-2-YL-1H-BENZOIMIDAZOL-5-KARBOKSYLSYREINDAN-2-YLAMID
a) 3-pyridin-2-yl-3H-benzoimidazol-5-karboksylsyre metylester som en blanding med l-pyridin-2-yl-lH-benzoimidazol-5-karboksylsyre metylester: 1.0 g
benzoimidazol-5-karboksylsyre metylester, 1.1 g 2-fluorpyridin og 3.8 g CS2CO3 ble oppløst i 60 ml tørr DMF. Blandingen ble rørt ved 120°C i 8 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble blandingen helt over i 200 ml vann og rørt ved omgivelsestemperatur i en time. Det presipiterte produktet ble filtrert og tørket under redusert trykk. Utbytte: 500 mg, matt gul olje. Rf (MTB) = 0.13;
MS (ES+): 254 (M+l)+
b) 3-pyridin-2-yl-3H-benzoimidazol-5-karboksylsyre som en blanding med 1 - pyridin-2-yl-lH-benzoimidazol-5-karboksylsyre: 400 mg av en blanding av
estere a) ble løst i 5 ml etanol og 1.9 ml av en IN vandig løsning av NaOH ble tilsatt. Blandingen ble refluksert i to timer, løsemiddelet fjernet under redusert trykk og 10 ml vann ble tilsatt til residuet og pH = 6 justert ved anvendelse av en vandig løsning av HC1. Det presipiterte produktet ble filtrert og tørket under
redusert trykk. Utbytte: 280 mg. Amorft faststoff. Rf (EE) = 0.14; MS (Cl). 240 (M+l)+.
c) 3-pyridin-2-yl-3H-benzoimidazol-5-karboksylsyreindan-2-ylamid som en blanding med 1 -pyridin-2-yl-lH-benzoimidazol-5-karboksylsyreindan-2-ylamid
ble syntetisert ved å følge generell fremgangsmåte B). Rf (EE) 0.13; MS (ES+): 355 (M+l)+.
[M+H<+>] målt: 355
KROMATOGRAFISKE BETINGELSER (HPLC) FOR EKSEMPLENE
OVENFOR
(med mindre annet er angitt)
Retensjonstid er gitt i minutter (for hver betingelse).
Måling av aktivering av eNOS-transkripsjon
Aktivering av en eNOS-transkripsjon ble målt som beskrevet i detalj i Li et al. "Activation of proteinkinase C alfa and/or epsilon enhances transcription of the human endotelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630-637.
Kort fortalt ble et 3.5 kB langt fragment 5' av startkodon til eNOS-genet klonet, sekvensert og klonet i "ildflue" lucferaseekspresjonsplasmider for å overvåke aktivering av eNOS-promotoren ved reportergenaktivitet. En human endotelial cellelinje stabilt transfektert og som uttrykker denne promotorreporterkonstruksjonen ble anvendt for forbindelsestesting. Celler ble inkubert i 18 timer med forbindelse.
Alle forbindelsene ble løst på forhånd i sterilt DMSO. En sluttkonsentrasjon på 0.5% DMSO i ferdig medium ble tillatt. Induksjon av reportergenekspresjon i disse cellene ble målt ved anvendelse av et standartluciferaseundersøkelsessystem (Promega, Cat. No El 50) ifølge produsentens instruksjoner. Luciferaseinduksjon i celler inkubert med forbindelser ble sammenlignet med de inkubert med løsemiddel alene. Forholdet mellom begge aktivitetene (transkripsjonsinduksjonsforhold, TIR) ble plottet som en funksjon av forbindelseskonsentrasjon. Typisk startet TIR-verdiene ved lave konsentrasjoner ved et forhold på 1, hvilket indikerer ingen forbindelseseffekt, og som strekker seg opp til en maksimal TIR-verdi TIR(maks) som indikerer økning av eNOS-transkripsjon. ECso-verdiene til transkripsjonsinduksjonsforholdene som en funksjon av forbindelseskonsentrasjon ble bestemt grafisk.
Effekten av forbindelsene på eNOS-transkripsjon ble bekreftet i en andre undersøkelse basert på eNOS proteindeteksjon. Primære humane navlesnorendioteliale celler (HUVEC) ble isolert og dyrket ifølge standardprosedyrer. Sammenflytende celler ble inkubert med forbindelser i 18 timer, og effekten på eNOS proteinekspresjon ble bestemt ved en kvantitativ Westernblottingprosedyre. Etter forbindelsesinkubering ble HUVEC lysert i iskald lysinbuffer som inneholdt 10 mm Tris-HCl, pH 8.0,1% SDS og proteaseinhibitorer. Lysatet ble gjort til gjenstand for standarddenaturerings polyakrylamidgelelektroferese og blottet til nitrocellulosemembraner. Ved anvendelse av et spesifikt primært monoklonalt antistoff (Transduction Laboratories, UK) og alkalisk fosfatasemerket sekundært antistoff (Jackson Labs), ble et spesifikt eNOS proteinbånd visualisert og kvantifisert basert på en kjemifluoresensdeteksjonsmetode.
Resultatene er vist i tabellen nedenfor.
Dyremodeller
Alle dyreekspeirmentene ble utført i henhold til tysk dyrebeskyttelseslov og retningslinjer for anvendelse av forsøksdyr som er gitt i "the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the US National Institutes of Health".
Dyr og behandling (eksperimentene A-C)
Mus med ApoE og eNOS mangel (C57B1/6J bakgrunn, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) ble anvendt. Alle dyrene var 10-12 uker gamle og veide 22 til 28 g. Tre dager før kirurgi ble musene oppdelt i fire grupper (apoE-kontroll, n=10-12; apoE med testforbindelser, n=10-12; eNOS-kontroll, n=10-12; eNOS med testforbindelser, n=10-12) og mottok enten et standard gnagerfor (inneholdende 4% fett og 0.001% kolesterol; i etterfølgende angitt som placebogruppe) eller et standardgnagerf6r + testforbindelse (10 eller 30 mg/kg/d p.o.).
A. Antihypertensiv effekt hos ApoE-knock-out mus
Blodtrykket ble bestemt hos bevisste mus ved anvendelse av et datahalekuffsystem (Visitech Systems, Apex, Ne). Etter behandling av mus med ApoE-mangelfulle mus og mus med eNOS-mangel med testforbindelsene ble blodtrykket sammenlignet med resultatene oppnådd med en placebobehandling.
For forbindelse 21, etter 4 måneders behandling av mus med ApoE-mangel ble blodtrykket signifikant (p<0.05) redusert i 30 mg/kg/d-gruppe sammenlignet med placebobehandling (92 ± 5 mmHg versus 115 ± 2 mmHg). Ingen blodtrykkreduksjon ble observert ved tilsvarende dosering hos mus med eNOS-mangel etter 4 ukers behandling.
B. Inhibering av neointimadannelse og aterogenese (lårarteriemansjett) Etter 3 dagers behandling av mus med ApoE-mangel med respektive forbindelser, (10 mg/kg/d presset i for), ble dyrene anestesibehandlet med en intraperitonial injeksjon av pentobarbital (60 mg/kg) etterfulgt av en intramuskulær injeksjon av xylazin (2 mg/kg) og en mansjett ble plassert rundt lårarterien som beskrevet i Moroi et al. (J.Clin Invest. 101:1225-32,1998). Kort fortalt ble venstre låraterie dissekert. En ikke-oklusiv 2.0 mm polyetylenmansjett fremstilt fra PE-50-rør (indre diameter 0.56 mm, ytre diameter 0.965 mm, Becton Dickinson Mountain View, Ca) ble plassert rundt arterien og anbragt på plass med to 7-0 suturer. Høyre lårarterie ble isolert fra omkringliggende vev, men en cuff ble ikke plassert. Behandling med de respektive forbindelsene fortsatte i 14 dager etter kirurgi. Deretter ble dyrene avlivet. Aorta ble tatt ut for bestemmelse av vaskulær eNOS-ekspresjoner ved kvantitativ westernblotting. Begge lårarteriene ble høstet, fiksert i formalin og nedsenket i parafin. 20 tverrseksjoner (10 um) ble kuttet fra den mansjettdekkede delen av den venstre lårarterien og fra det korresponderende segmentet til høyre arterie. Seksjoner ble gjort gjenstand for standard hematoxylin og eosinbeising. Morfometriske analyser ble utført ved anvendelse av et avbildingsanalysedataprogram (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). For hvert tverrsnitt ble arealet av lumen, neointima og media bestemt. Her ble neointima definert som arealet mellom lumen og den interne elastiske lamina og medie ble definert som arealet mellom den intemale og den eksterne elastiske lamina. Forholdet mellom arealet til neointima og arealet til media ble uttrykt som neointima/mediaforholdet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen reduserte maladaptiv neointimadannelse i denne modellen. Forbindelse 21 reduserte neointimadannelse med en faktor på 2, som reduserte neointima til mediaforholdet fra 0.39 ± 0.07 i placebogruppen til 0.170 ±0.04 i forbindelsesgruppen. Parallelt med dette ble vaskulær eNOS-ekspresjon økt med en faktor på 2.1. Ingen effekter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan demonstreres i tilsvarende oppsett ved anvendelse av mus med eNOS mangel i stedet for ApoE-knock-out mus. C. Hindring av aterosklerotisk plakkdannelse ved kronisk behandling Mus med ApoE-mangel ble behandlet i 16 uker med de respektive forbindelsene presset i for og til slutt avlivet. Aortaer ble fjernet fra hver mus, fiksert i formalin og nedsenket i parafin. Plakkdannelse ble målt via lipidlesjondannelse i aorta (fra aortisk bue til diafragma) og ble analysert ved oljerød O-beising. For å kvantifisere effekten til de respektive forbindelsene på vaskulær eNOS-ekspresjon ble lårarteriene anvendt i dette eksperimentet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen reduserte plakkdannelse. Med hensyn til forbindelse 21 ble plakkdannelse signifikant redusert (5.2 ± 1% versus 13.3 ± 2.6 i placebogruppen, verdier i total plakkstørrelse i % av total overflate). Vaskulær eNOS-ekspresjon ble funnet å være 1.75 ganger oppregulert i behandlingsgruppen.
D. Forbedring av koronar funksjon hos mus med ApoE-mangel rammet av
sykdom
Gamle villtype C57BL/6J-hannmus (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld), og mus med ApoE-mangel (C57BL/6J -bakgrunn, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) 6 måneder gamle og som veide 28-36 g ble anvendt i disse eksperimentene. Musene ble delt i tre grupper (C57BL/6, n=8; apoE-kontroll, n=8; apoE med respektiv forbindelse, n=8) og mottok i 8 uker enten standardgnagerfor (som inneholdt 4% fett og 0.001% kolesterol) eller standardgnagerfor + respektiv forbindelse (30 mg/kg/d p.o.). Musene ble anestesibehandlet med natriumpentobarbiton (100 mg/kg i.p.), og hjertene ble raskt fjernet og plassert i iskal perfusjonbuffer. Aorta ble kanylert og forbundet til en perfusjonapparatur (HUGO SACHS ELEBRONICS, Freiburg, Tyskland) som ble startet umiddelbart ved et konstant perfusjonstrykk på 60 mmHg. Hjertene ble perfusert på en tilbakegående måte med modifisert Krebs bikarbonatbuffer likevektsinnstilt med 95% 02 og %% C02 og holdt ved 37.5°C.
Et skråttstilt lite rør (PE 50) ble passert gjennom en pulmonærvene til venstre ventrikkel og trykket gjennom ventrikulærveggen, forankret i toppen ved en riflet ende og forbundet til et tip-mikromanometer (Millar 1.4 French). Det venstre atrium ble kanylert gjennom samme pulmonære vene og hjertet svitsjet til arbeidsmodus med et konstant forhåndsbelastningstrykk på 10 mmHg og et etterbelastningstrykk på 60 mmHg. Aorta utstrøm og atrial innstrøm ble kontinuerlig målt ved anvendelse av ultralydstrømningsprober (HSE/Transonic Systems Inc.). Koronar strømning ble beregnet som forskjell mellom artrialstrøm og aortastrøm. Alle hemodynamiske data ble digitalisert ved en prøvetakningshastighet på 1000 Hz og avlest med en PC som anvender spesieltsoftware (HEM, Notocord).
Hjertene ble stabilisert i 30 minutter. Alle funksjonelle hemodynamiske data ble målt i løpet av likevektsinnstilling og iløpet av volum- og trykkbelastning. Venstre ventrikulære funksjonskurver ble konstruert ved å variere forhåndsbelastningstrykket. For opptak av forhåndsbelastningskurver ble etterbelastningen satt til 60 mmHg og forhåndsbelastningen ble justert i 5 mmHg-trinn over et område på 5 til 25 Hg. Hjertene ble stabilisert ved grunnlinjebetingelser mellom trykk- og volumbelastning.
Isolerte hjerter fra dyr med ApoE-mangel fremviste en lavere koronar strøm i dette oppsettet sammenlignet med C57B16-villtypemus (3.6 ml/min versus 4.95 ml/min). Behandling av mus med ApoE-mangel med forbindelse ifølge oppfinnelsen økte koronarstrømmen. De forbedret også forhåndsbelastningsavhengig koronar strøm og reduserte tilfeller av ventrikulære arytmier som en indikator for antiiskemisk effektivitet. Med hensyn til forbindelse 21 ble koronarstrømmen forbedret til 5 ml/min sammenlignet med nivåene til ikke-syke villtypemus, og forbedring i forhåndsbelastningsavhengig koronarstrøm og reduksjon av tilfeller av ventrikulære arytimer ble også observert.

Claims (33)

1. Acylert indanylamin, karakterisert ved generell formel (I) i en hvilken som helst av dens stereoisomere former eller blandinger derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvori R<1> og R<4> uavhengig fra hverandre er utvalgt fra gruppen bestående av: H, usubstituert og minst monosubstituert Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl og C2-C10-alkynyl, hvor substituentene er utvalgt fra gruppen som består av F, OH, Ci-Cs-alkoksy, (Ci-C8-alkyl)merkapto, CN, COOR<6>, CONR<7>R<8> og usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, hvor substituentene er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3; usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3; R<9>CO; CONR<10>R<U>; COOR<12>, CF3, halogener, pseudohalogener; NR<13>R<14>; OR<15>; S(0)mR<16>; S02NR<17>R<18>ogN02; R<2> og R<3> er uavhengig fra hverandre utvalgt fra gruppen som består av: H, halogener; pseudohalogener, usubstituerte og minste monosubstituerte Ci-Cio-alkyl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av OH, fenyl og heteroaryl; OH; Ci-Cio-alkoksy, fenoksy, S(0)mR<19>; CF3, CN, N02, (Ci-Cio-alkyl)amino; di(d-Cio-alkyl)amino; (Ci-C6-alkyl)-CONH-; usubstituert og minst monosubstituert fenyl-CONH- og fenyl-S02-0-, substituentene til hvilke er utvalgt gruppe som består av halogener, pseudohalogener, CH3 og metoksy; (Ci-C6-alkyl)S02-0-; usubstituert og minst monosubstituert (Ci-C6-alkyl)CO, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av F, di(Ci-C3-alkyl)amino, pyrrolidinyl og piperidinyl; og fenyl-CO, fenyldelen til hvilke kan være substituert med en eller flere substituenter fra gruppen som består av Ci-C3-alkyl, halogener og metoksy; A er valgt fra gruppen som består av CH2, CHOH og CH-(Ci-C3-alkyl); B er valgt fra gruppen som består av CH2 og CH-(Ci-C3-alkyl); R<5> er en gruppe Ar eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av: Halogener, pseudohalogener, NH2, usubstituert og minst monosubstiutert Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, Ci-Cio-alkoksy, (Ci-Cio-alkyl)amino, di(Ci-Cio-alkyl)amino, substituenter av hvilke er valgt fra gruppen bestående av F, OH, Q-Cg-alkoksy, aryloksy, (Ci-Cg-alkyl)merkapto, NH2, (Ci-Cg-alkyl)amino og di(C>Cg-alkyl)amino, C3-Cs-alkandiyl, fenyl, heteroaryl, aryl- eller heteroarylsubstituert C1-C4-alkyl, CF3, N02, OH, fenoksy, benzyloksy, (Ci-Cio-alkyl)COO, S(0)mR<20>, SH, fenylamino, benzylamino, (Ci-Cio-alkyl)-CONH-; (Ci-Ci0-alkyl)-CON(Ci-C4-alkyl)-, fenyl-CONH-, fenyl-CON(Ci-C4-alkyl)-, heteroaryl-CONH-, heteroaryl-CON(Ci-C4-alkyl), (Ci-Cio-alkyl)-CO, fenyl-CO, heteroaryl-CO, CF3-CO, -OCH20-, -OCF20-, - OCH2CH20-, COOR<21>, CONR<22>R<23>, CNH(NH2), S02NR<24>R<25>, R26S02NH-, R<27>S02N(Ci-C6-alkyl)-; hvori alle aryl, heteroaryl, fenyl, arylinneholdende, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte gruppe Ar eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3; R6 er utvalgt fra gruppen som består av: H, Ci-Cio-alkyl, som kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av F, Ci-Cg-alkoksy, og di(Ci-C<g->alkyl)amino, aryl-(Ci-C4-alkyl) og heteroaryl-(Ci-C4-alkyl), som kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, Ci-C4-alkoksy og di(Ci-C6-alkyl)amino; R<7> er utvalgt fra gruppen som består av: H, Ci-Cio-alkyl, som kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av F, Q-Cg-alkoksy, di(Ci-Cg-alkyI)amino og fenyl, fenyl, indanyl og heteroaryl, og hvori hver av de tidligere nevnte aromatiske gruppene kan være usubstituerte eller være en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3;R<8>erHellerCi-Cio-alkyl; R<9> er utvalgt fra gruppen som består av: Ci-Cio-alkyl som kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter fra gruppen som består av: F, (CpC/O-alkoksy, di(Ci-C3-alkyl)amino og usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke utvalgte grupper består av Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy, halogener, pseudohalogener og CF3: R har uavhengig samme betydning som R • R 11 har uavhengig samme betydning som R S; R 17 har uavhengig samme betydning som R (\;R1<3> er utvalgt fra gruppen som består av H, Ci-Cg-alkyl, usubstituert og substituert fenyl, benzyl, heteroaryl, (Ci-C6-alkyl)-CO, fenyl-CO og heteroaryl-CO, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3, og hvori en eller flere av disse substituentene kan være tilstede; R<14> har uavhengig samme betydning som R13;R1<5> er utvalgt fra gruppen som består av H, Ci-Cio-alkyl, (Ci-C3-alkoksy)-Ci-C3-alkyl, og substituert og usubstituert benzyl, fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, C1-C3-alkoksy og CF3, og hvori en eller flere av disse substituentene kan være tilstede; R<16> er utvalgt fra gruppen som består av: Ci-Cio-alkyl som kan være substituert med en eller flere substituenter fra gruppen bestående av F, OH, Q-Cg-alkoksy, aryloksy, (Ci-C8-alkyl)merkapto, (Ci-Cs-alkyl)arnino og di(Ci-C8-alkyl)amino, CF3 og substituert og usubstituert fenyl og heteroaryl, substituenter til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3, og hvori en eller flere av disse substituentene kan være tilstede; R 17 har uavhengig samme betydning som R 7; R<18> har uavhengig samme betydning som R<8>; R<19> har uavhengig samme betydning som R16; R<20> har uavhengig samme betydning som R16; R 91 har uavhengig samme betydning som R f\; R 99 har uavhengig samme betydning som R "7; R 9^ har uavhengig samme betydning som R R; R<24> har uavhengig samme betydning som R<7>; R har uavhengig samme betydning som R ; R<26> har uavhengig samme betydning som R16; R<27> har uavhengig samme betydning som R16; heteroaryl er et 5 til 10-leddet aromatisk, mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, valgt blant pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazinyl eller pyrimidinyl; gruppen Hetar er et 5 til 10-leddet aromatisk mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, valgt blant: pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, isoksazolyl, triazolyl, benzofuranyl, pyrazolyl, indazolyl, furyl, benzotienyl, tienyl, tiazolyl, kinoksalinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, dihydrobenzofuryl, benzodioksolyl, indolyl, kinolinyl eller cinnolinyl; aryl er fenyl, naft-1-1 eller naft-2-yl; gruppen Ar er fenyl, naft-l-yl eller naft-2-yl; m er 0,1 eller 2; med den betingelse at i tilfelle R<1>, R<2>, R<3>og R<4> alle er H er R<5> ikke usubstituert fenyl, usubstituert pyridyl, fenyl monosubstituert med halogen, 5-klor-2-etoksyfenyl, 5-klor-2-metoksyfenyl, 5-brom-2-metoksyfenyl, 2-[2-(pyridin-4-yl)-etyl]-fenyl eller kinoksalin-2-yl; i tilfelle R<5> er fenyl, er A ikke CHOH, R<1> er ikke metoksy eller metyl, R<2> er ikke metyl eller etyl eller B er ikke CH-CH3; i tilfelle R<2> er N02 er R<5> ikke 3-klorfenyl; i tilfelle R1, R<3> og R<4> alle er H, R<2> er N02 og A og B er CH2, er R<5> ikke 3-bromfenyl, 4-heksylfenyl, 4-metylfenyl, 3-metylfenyl, 2-metylfenyl eller 4-fenylfenyl.
2. Acylert indanylamin i en hvilken som helst av dens stereoisomere former eller blandinger derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptable salter ifølge kravl, karakterisert ved at i formel (I) er R<1> foretrukket utvalgt fra gruppen bestående av: H, Ci-Gj-alkyl, Ci-C4-alkoksy, CF3, halogener, pseudohalogener, (Ci-C4-alkyl)-S(0)m- og usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3, hvor heteroaryl er utvalgt fra gruppen som består av 5- og 6-leddede heterosykler som inneholder ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S. R2 og R3 er uavhengig fra hverandre utvalgt fra gruppen som består av: H; halogener, pseudohalogener og Ci-C3-alkyl; R<4> har uavhengig samme betydning som R<1>; A er utvalgt fra gruppen som består av CH2 og CHOH; B er utvalgt fra gruppen som består av CH2 og CH-CH3; R<5> er en gruppe Ar eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av: halogener, CN, NH2, usubstituert og minst monosubstiutert Ci-Cg-alkyl, C2-Cg-alkynyl, Ci-Cg-alkoksy, (Ci-Cg-alkyl)amino, di(Ci-Cg-alkyl)amino, substituenter av hvilket er valgt fra gruppen bestående av F, Ci-C6-alkoksy, fenoksy, (Ci-C6-alkyl)merkapto, NH2, (Ci-C6-alkyl)amino og di(Ci-C6-alkyl)amino, C3-Cs-alkandiyl, fenyl, heteroaryl, fenyl-eller heteroarylsubstituert Ci-C2-alkyl, CF3, OH, fenoksy, benzyloksy, (Ci-C6-alkyl)-COO, S(0)m(Ci-C6)-alkyl, S(0)m-heteroaryl, SH, fenylamino, benzylamino, (Ci-C6-alkyl)-CONH-; (Ci-C6-alkyl)-CON(Ci-C4-alkyl)-, fenyl-CONH-, fenyl-CON(Ci-C4-alkyl)-, heteroaryl-CONH-, heteroaryl-CON(Ci-C4-alkyl), (Ci-C6-alkyl)-CO, fenyl-CO, heteroaryl-CO, CF3-CO, -OCH20-, -OCF20-, -OCH2CH20-, COO(CrC6-alkyl), -CONH(C,-C6-alkyl), -CON(di(Ci-C6-alkyl), CNH(NH2), -S02NH2, -S02NH(CrC6-alkyl), -S02NH(fenyl), -S02N(di(Ci-C6-alkyl)), (Ci-C6-alkyl)S02NH-, (Ci-C6-alkyl)S02N(CrC6-alkyl)-,fenyl-S02-NH-,fen^ S02NH-, heteroaryl-S02(Ci-C6-alkyl); hvori alle heteroaryl, fenyl, arylinneholdende, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte gruppe Ar eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3; heteroaryl er et 5 til 10-leddet aromatisk, mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, i henhold til krav 1; gruppen Hetar er et 5 til 10-leddet aromatisk mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, i henhold til krav 1; gruppen Ar er fenyl, naft-l-yl eller naft-2-yl; m er 0,1 eller 2;
3. Acylert indanylamin i en hvilken som helst av dets stereoisomere former eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at i formel (I) R<1> er H, halogen eller Ci-C4-alkyl; R2 og R3 er hver H; R<4> har uavhengig samme betydning som R<1>; AerCH2; R<5> er fenyl eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen bestående av: halogener, CN, NH2, usubstituert og minst monosubstituert Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Ci-C3-alkoksy, (Ci-C4-alkyl)amino og di(Ci-C4-alkyl)amino, substituentene til hvilke er valgt fra gruppen bestående av F, Ci-C3-alkoksy, (Ci-C3-alkyl)merkapto ogNH2, C3-C5-alkandiyl, fenyl, heteroaryl, fenyl- eller heteroarylsubstituert Ci-C2-alkyl, CF3, OH, (Ci-C4-alkyl)COO, S(0)m(Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4-alkyl)-CONH-, (Ci-C4-alkyl)-CON(CrC4-alkyl)-, (Ci-C4-alkyl)-CO, fenyl-CO, heteroaryl-CO, CF3-CO, -OCH20-, -OCF20-, - OCH2CH2O-, -CH2CH2O-, COO(C,-C6-alkyl), -CONH2; -CONH(C,-C4-alkyl), -CON(di(Ci-C4-alkyl)),CNH(NH2), -S02NH2, -S02NH(d-C4-alkyl), -S02NH(fenyl), - S02N(di(Ci-C4alkyl)), (Ci-C4-alkyl)S02NH-, (Ci-C4-alkyl)S02N(Ci-C4-alkyl)-, og hvori alle heteroaryl, fenyl, arylinneholdende, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte fenyl eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3; heteroaryl er et 5 til 10-leddet aromatisk, mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, i henhold til krav 1; gruppen Hetar er et 5 til 10-leddet aromatisk mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett, to eller tre heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, i henhold til krav 1; m er 0,1 eller 2.
4. Acylert indanylamin i en hvilken som helst av dets stereoisomere former eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at i formel (I) er R<1> er H, halogen eller Ci-C4-alkyl; R<2> og R<3> er hver H; R<4> har uavhengig samme betydning som R<1>; A og B er CH2; R<5> er fenyl eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen bestående av: F, Cl, Br, Ci-C3-alkyl, C1-C3-alkoksymetyl, 2-amino-3,3,3-trifluorpropyl-, CF3, C3-Cs-alkandiyl, fenyl, heteroaryl, benzyl, heteroarylmetyl, OH, Ci-C3-alkoksy, fenoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, (Ci-C4-alkyl)COO, (Ci-C3-alkyl)merkapto, fenylmerkapto, (Ci-C3-alkyl)-sulfonyl, fenylsulfonyl, NH2, (Ci-C4-alkyl)amino, di(Ci-C4-alkyl)amino, (Ci-C3-alkyl)-CONH-, (Ci-C3-alkyl)-S02NH-, (CrC3-alkyl)-CO, fenyl-CO, -OCH20-, -OCF20-, -CH2CH20-, COO(Ci-C4-alkyl), -CONH2, -CONH(Ci-C4-alkyl), -CON(di(C,-C4-alkyl)), CN, -S02NH-, -S02NH(Ci-C4-alkyl),-S02N(di(Ci-C4-alkyl)), og hvori alle heteroaryl, fenyl, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte fenyl eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen bestående av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3.
5. Acylert indanylamin i en hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at i formel (I) er R<1> er H, halogen eller Cj-C4-alkyl; R2, R3 og R<4> er hver H; A og B er CH2; R<5> er mest foretrukket utvalgt fra gruppen bestående av: 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-(Ci-C3-alkoksy)fenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 2-brom-4-lfuorfenyl, 2-klor-4-fluorfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 4-klor-2-metylfenyl, 2-hydroksy-4-metylfenyl, 2-hydroksy-4-etoksyfenyl, 2-metoksy-4-metylfenyl, 4-fenoksyfenyl, 3-fluor-4-metylfenyl, benzo[l,3]dioksol-5-yl, 2,2-difluor-benzo[l,3]dioksol-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl, 1 -(4-klorfenyl)-5-trifluormetyl-lH-pyrazol-4-yl, 1 -(4-fluorfenyl)-3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl, lH-benzotirazol-5-yl, lH-indol-4-yl, lH-indol-6-yl, 1 -isopropyl-2-trifluormetyl-1 H-benzoimidazol-5-yl, 1 -metyl-3-okso-1,2,3,4-tetra-hyødro-kinoksalin-6-yl, 1 -fenyl-5-trifluormetyl-1 H-pyrazol-4-yl, 2-(2-hydroksy-pyridin-4-yl)-1 H-benzoimidazol-5-yl, 2-(4-cyanofenyl)-1 H-benzoimidazol-5-yl, 2,4-dimetyl-oksazol-5-yl, 2,4-dimetyl-pyrimidin-5-yl, 2,4-dimetyltiazol-5-yl, 2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-3-yl, 2,5-dimetyl-1 -fenyl-1 H-pyrrol-3 -yl, 2,5-dimetyl-1 -pyridin-4-ylmetyl-1 H-pyrrol-3-yl, 2,5-dimetyl-2H-pyrazol-3-yl, 2,6-diklorpyrid-3-yl, 2,6-dimetoksypyrid-3- yl, 2,6-dimetylpyrid-3-yl, 2-amino-4,6-dimetyl-pyrid-3-yl, 2-amino-6-klorpyrid-3-yl, 2-aminopyrid-3-yl, 2-klor-6-metylpyrid-3-yl, 2-klorpyrid-4-yl, 2-cyklopropyl-4-metyl-tiazol-5-yl, 2-dimetylamino-4-metyltiazol-5-yl, 2-dimetylaminopyrid-4-yl, 2-etyl-5-metyl-2H-pyrazol-3-yl, 2-hydroksy-6-metyl-pyrid-3-yl, 2-metyl-lH-benzoimidazol-5-yl, 2-metyl-3H-benzoimidazol-5-yl, 2-metylpyird-3-yl, 2-metyl-6-trifluormetyl-pyrid-3-yl, 2-metyl-tiazol-5-yl, 2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl, 2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl, 2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yl, 3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl, 3-amino-5,6-dimetyl-pyrazin-2-yl, 3-amino-5-metylpyrazin-2-yl, 3-aminopyrazin-2-yl, 3-dimetylamino-4-metylfenyl, 3-dimetylaminofenyl, 3H-benzoimidazol-5-yl, lH-benzoimidazol-5-yl, 3-metan-sulfonylamino-2-metylfenyl, 3-metansulfonylaminofenyl, 3-metyl-isoksazol-4-yl, 3-morfolin-4-ylfenyl, 3-piperidin-l-ylfenyl, 3-pyrrolidin-l-ylfenyl, 4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl, 4,6-dimetylpyrid-3-yl, 4-amino-2-etylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 4-amino-2- metyl-pyrimidin-5-yl, 4-klor-3-metansulfonylaminofenyl, 4-klor-3-sulfamoylfenyl, 4-metyl-3-metylaminofenyl, 4-metyltiazol-5-yl, pyridin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydrokinolin-3-yl, 5-amino-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl, 5-metansulfonyl-2-metylfenyl, 5-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-yl, 5-metyl-isoksazol-3-yl, 5-metylpyrid-3-yl, 5-metylpyrazin-2-yl, 6-klorpyrid-3-yl, 6-cyanopyrid-3-yl, 6-dimetylaminopyrid-3-yl, 6-etynylpyrid-3-yl, 6-metoksymetylpyrid-3-yl, 6-metoksypyrid-3-yl, 6-metyl-2-metylaminopyrid-3-yl, 6-metylaminopyrazin-2-yl, 6-metylpyrid-3-yl, 6-morfolin-4-yl-pyrid-3-yl, 6-pyrrolidin-l-yl-pyrid-3-yl, imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl, 6-trifluormetyl-pyrid-3-yl, pyrimidin-4-yl, 4-metylsulfanylfenyl, 4-etylsulfanylfenyl, 3-metoksykarbonylfenyl, 4-metoksykarbonylfenyl, 3-etoksykarboylfenyl, 4-etoksykarbonylfenyl, 2-brom-4-klorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 3-klor-4-(propan-2-sulfonyl)-tiofen-2-yl, 4-brom-2-klorfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 3-etoksyfenyl, 2-metyltiofen-3-yl, 3-klor-3-metyltiofen-2-yl, 5-bromtiofen-2-yl, 5-klortiofen-2-yl, 5-metyltiofen-2-yl, 4-metyltiofen-2-yl, 3-metyltiofen-2-yl, 5-acetyltiofen-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, 4-trifluormetylfenyl, 4-etylaminofenyl, 4-metylaminofenyl, 2-aminofenyl, 4-brom-2-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klor-4-metylfenyl, 4-klor-3-metylfenyl, 2-klor-3-metylfenyl, 2-metylfenyl, 2-acetoksy-4- metyl-fenyl, 2-acetoksy-4-etoksyfenyl, 2-acetoksy-4-metoksyfenyl, 4-trifluormetylsulfanylfenyl, naftalen-2-yl, l,l-dimetylindan-4-yl, 3-isobutyrylaminofenyl, 3-(2,2-dimetylpropionylamino)-fenyl, 2-bromfenyl, 2-fluorfenyl, 3-brom-5-metyltiofen-2-yl,
3- klor-6-fluorbenzo[b]tiofen-2-yl og 3,4-diklorbenzo[b]tiofen-2-yl.
6. Acylert indanylamin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at de er utvalgt fra gruppen som består av: N-indan-2-yl-4-trifluormetyl-benzamid, 5-bromtiofen-2-karboksylsyreindan-2-ylamid, 2-hydroksy-N-indan-2-yl-4-metylbenzamid, 4-etylsulfanyl-N-indan-2-yl-benzamid, 2,2-difluor-benzo[l,3]dioksol-5-karboksylsyreindan-2-ylamid, 2,5-dimetyl-l-pyridin-4-ylmetyl-lH-pyrrol-3-karboksylsyreindan-2-ylamid, 2,3-dihydro-benzofuran-5-karboksylsyre indan-2-ylamid, lH-indol-6-karboksylsyre indan-2-ylamid, edikksyre 2-(indan-2-ylkarbamoyl)-5-metylfenylester, 2-amino-N-indan-2-yl-benzamid, 2,5-dimetyl-lH-pyrrol, 3-karboksylsyre indan-2-ylamid, 5-metyl-tiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid, 3-klor-4-metyltiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid, 3-metyltiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid, N-indan-2-yl-4-metylaminobenzamid, N-indan-2-yl-4-metylsulfanylbenzamid, 3-klor-4-(propan-2-sulfonyl)-tiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid, 5-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre indan-2-ylamid, 5-acetyltiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid og 2-klor-N-indan-2-yl-6-metyl-nikotinamid.
7. Acylert inanylamin ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 i en hvilken som helst av dets stereoisomere former eller blandinger derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes som et farmasøytisk middel.
8. Acylert indanylamin i hvilke som helst av dets stereoisomere former eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk godtakbart salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at formel (I) er R<5> valgt fra gruppen bestående av 4-fluorfenyl, 2,2-difiuor-benzo-[l,3]-dioksol-5-yl, 5-bromtiofen-2-yl, 4-brom-2-klor-fenyl og 2-brom-4-klor-fenyl.
9. Acylert indanylamin i hvilke som helst av dets stereoisomere former eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk godtakbart salt derav ifølge et hvilket som av kravene 1 til 5 og 8, karakterisert ved at i formel (I) er hver av gruppene R<1>, R<2>, R<3> og R<4> H og hver av gruppene A og B er CH2.
10. Acylert indanylamin ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, 8 og 9, karakterisert ved at det er valgt fra gruppen bestående av 4-brom-2-klor-N-indan-2-yl-benzamid og 2-brom-4-klor-N-indan-2-yl-benzamid.
11. Acylert indanylamin ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, 8 og 9, karakterisert ved atdeter2,2-difluor-benzo[l,3]dioksol-5-karboksylsyre indan-2-ylamid.
12. Acylert indanylamin ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 6, 8 og 9, karakterisert ved at det er 5-brom-tiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid.
13. Anvendelse av et acylert indanylamin i en hvilken som helst av dets stereoisomere former eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge generell formel (I) hvor R<1> og R<4> uavhengig fra hverandre er utvalgt fra gruppen bestående av: H, usubstituert og minst monosubstituert Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl og C2-Cio-alkynyl, hvor substituentene er utvalgt fra gruppen som består av F, OH, Ci-Cg-alkoksy, (Ci-C8-alkyl)merkapto, CN, COOR<6>, CONR<7>R<8> og usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, hvor substituentene er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3; usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3; R<9>CO; CONR10R<U>; COOR<12>, CF3, halogener, pseudohalogener; NR13R<14>; OR15; S(0)mR<16>; S02NR<17>R<18>ogN02; R<2> og R<3> er uavhengig fra hverandre utvalgt fra gruppen som består av: H, halogener; pseudohalogener, usubstituert og minst monosubstituert Ci-Cio-alkyl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av OH, fenyl og heteroaryl; OH; Ci-Cio-alkoksy, fenoksy, S(0)mR<19>; CF3, CN, N02, (Ci-Cio-alkyl)amino; di(Ci-Cio-alkyl)amino; (Ci-C6-alkyl)-CONH-; usubstituert og minst monosubstituert fenyl-CONH- og fenyl-S02-0-, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, CH3 og metoksy; (Ci-C6-alkyl)S02-0-; usubstituert og minst monosubstiuert (Ci-C6-alkyl)CO, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av F, di(Ci-C3-alkyl)amino, pyrrolidinyl og piperidinyl; og fenyl-CO, fenyldelen til hvilke kan være substituert med en eller flere substituenter fra gruppen som består av Ci-C3-alkyl, halogener og metoksy; A er valgt fra gruppen som består av CH2, CHOH og CH-(Ci-C3-alkyl); B er valgt fra gruppen som består av CH2 og CH-(Ci-C3-alkyl); R<5> er en gruppe Ar eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstitiert eller være en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av: halogener, psudohalogener, NH2, usubstituert og minst monosubstiutert Ci-Cio-alkyl, C2-Cio-alkenyl, C2-Cio-alkynyl, Ci-Cio-alkoksy, (Ci-Cio-alkyl)amino, di(Ci-Cio-alkyl)amino, substituenter av hvilke er valgt fra gruppen bestående av F, OH, Ci-Cs-alkoksy, aryloksy, (Ci-C8-alkyl)merkapto, NH2, (Ci-Cg-alkyl)amino og di(Ci-Cg-alkyl)amino, C3-Cs-alkandiyl, fenyl, heteroaryl, aryl- eller heteroarylsubstituert C1-C4-alkyl, CF3, N02, OH, fenoksy, benzyloksy, (Ci-Cio-alkyl)COO, S(0)mR<20>, SH, fenylamino, benzylamino, (Ci-Cio-alkyl)-CONH-; (Ci-Ci0-alkyl)-CON(Ci-C4-alkyl)-, fenyl-CONH-, fenyl-CON(Ci-C4-alkyl)-, heteroaryl-CONH-, heteroaryl-CON(Ci-C4-alkyl), (Ci-Cio-alkyl)-CO, fenyl-CO, heteroaryl-CO, CF3-CO, -OCH20-, -OCF20-, - OCH2CH20-, COOR<21>, CONR22R<23>, CNH(NH2), S02NR<24>R25, R<26>S02NH-, R<27>S02N(Ci-C6-alkyl)-; hvori alle aryl, heteroaryl, fenyl, arylinneholdende, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte gruppe Ar eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3; R<6> er utvalgt fra gruppen som består av: H, Ci-Cio-alkyl, som kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av F, Ci-Cg-alkoksy, og di(Ci-C8-alkyl)amino, aryl-(Ci-C4-alkyl) og heteroaryl-(Ci-C4-alkyl), som kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, Ci-C4-alkoksy og di(Ci-C6-alkyl)amino; R7 er utvalgt fra gruppen som består av: H, Ci-Cio-alkyl, som kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av F, Q-Cs-alkoksy, di(Ci-C8-alkyl)amino og fenyl, fenyl, indanyl og heteroaryl, og hvori hver av de tidligere nevnte aromatiske gruppene kan være usubstituerte eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3; R8 er H eller Ci-Cio-alkyl; R<9> er utvalgt fra gruppen som består av: Ci-Cio-alkyl som kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter fra gruppen som består av: F, (Ci-C4)-alkoksy, di(Ci-C3-alkyl)amino og usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke utvalgte grupper er valgt fra Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy, halogener, pseudohalogener og CF3: R<10> har uavhengig samme betydning som R<7>; R 11 har uavhengig samme betydning som R R; R<12> har uavhengig samme betydning som R<6>;R<13> er utvalgt fra gruppen som består av H, Ci-C6-alkyl, usubstituert og substituert fenyl, benzyl, heteroaryl, (Ci-C6-alkyl)-CO, fenyl-CO og heteroaryl-CO, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3, og hvori en eller flere av disse substituentene kan være tilstede; R<14> har uavhengig samme betydning som R13;R<15> er utvalgt fra gruppen som består av H, Ci-Cio-alkyl, (Ci-C3-alkoksy)-Ci-C3-alkyl, og substituert og usubstituert benzyl, fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, C1-C3-alkoksy og CF3, og hvori en eller flere av disse substituentene kan være tilstede; R<16> er utvalgt fra gruppen som består av: Ci-Cio-alkyl som kan være substituert med en eller flere substituenter fra gruppen bestående av F, OH, Ci-Cg-alkoksy, aryloksy, (Ci-C8-alkyl)merkapto, (Ci-Cg-alkyl)amino og di(Ci-Cg-alkyl)amino, CF3 og substituert og usubstituert fenyl og heteroaryl, substituenter til hvilke utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3, og hvori en eller flere av disse substituentene kan være tilstede; R 17 har uavhengig samme betydning som R 7; R<18> har uavhengig samme betydning som R<8>; R<19> har uavhengig samme betydning som R16; R<20> har uavhengig samme betydning som R16; R har uavhengig samme betydning som R ; R<22> har uavhengig samme betydning som R<7>; R 7"? har uavhengig samme betydning som R R; R<24> har uavhengig samme betydning som R<7>; R har uavhengig samme betydning som R ; R<26> har uavhengig samme betydning som R16; R<27> har uavhengig samme betydning som R16; heteroaryl er et 5 til 10-leddet aromatisk, mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, valgt blant pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazinyl eller pyrimidinyl; gruppen Hetar er et 5 til 10-leddet aromatisk mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, valgt blant: pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, isoksazolyl, triazolyl, benzofuranyl, pyrazolyl, indazolyl, furyl, benzotienyl, tienyl, tiazolyl, kinoksalinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, dihydrobenzofuryl, benzodioksolyl, indolyl, kinolinyl eller cinnolinyl; aryl er fenyl, naft-1-1 eller naft-2-yl; gruppen Ar er fenyl, naft-l-yl eller naft-2-yl; m er 0,1 eller 2; for fremstilling av et medikament for stimulering av ekspresjon av endotelial NO-syntase.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvori i formel (I) R<1> er foretrukket utvalgt fra gruppen bestående av: H, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, CF3, halogener, pseudohalogener, (Ci-C4-alkyl)-S(0)m- og usubstituert og minst monosubstituert fenyl og heteroaryl, substituentene til hvilke er utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoksy og CF3, hvor heteroaryl er utvalgt fra gruppen som består av 5- og 6-leddede heterosykler som inneholder ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S. R<2> og R<3> er uavhengig av hverandre utvalgt fra gruppen bestående av: H, halogener, pseudohalogener og Ci-C3-alkyl; R<4> har uavhengig samme betydning som R<1>; A er utvalgt fra gruppen bestående av CH2 og CHOH; B er utvalgt fra gruppen bestående av CH2 og CH-CH3; R<5> er en gruppe Ar eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller være en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av: halogener, CN, NH2, usubstituert og minst monosubstiutert Ci-Cg-alkyl, C2-C8-alkenyl, C2-C8-alkynyl, Ci-Cs-alkoksy, (Ci-C8-alkyl)amino, di(Ci-C8-alkyl)amino, substituenter av hvilke er valgt fra gruppen bestående av F, Ci-C6-alkoksy, fenoksy, (C1-C6-alkyl)merkapto, NH2, (Ci-C6-alkyl)amino og di(Ci-C6-alkyl)amino, C3-Cs-alkandiyl, fenyl, heteroaryl, fenyl- eller heteroarylsubstituert Ci-C2-alkyl, CF3, OH, fenoksy, benzyloksy, (Ci-C6-alkyl)COO, S(0)m(Ci-C6)-alkyl, S(0)m-fenyl, S(0)m-heteroaryl, SH, fenylamino, benzylamino, (Ci-C6-alkyl)-CONH-; (Ci-C6-alkyl)-CON(Ci-C4-alkyl)-, fenyl-CONH-, fenyl-CON(Ci-C4-alkyl)-, heteroaryl-CONH-, heteroaryl-CON(Ci-C4-alkyl), (Ci-C6-alkyl)-CO, fenyl-CO, heteroaryl-CO, CF3-CO, -OCH20-, -OCF20-, -OCH2CH20-, COO(C,-C6-alkyl), -CONH(Ci-C6-alkyl), -CON(di(Ci-C6-alkyl), CNH(NH2), -S02NH2, -S02NH(Ci-C6-alkyl), -SC^NHCfenyl), -S02N(di(Ci-C6-alkyl)), (CrC6-alkyl)S02NH-, (C1-C6-alkyl)S02N(C1-C6-alkyl)-,fenyl-S02-NH-, fenyl-S02N(Ci-C6-alkyl)-, heteroaryl-S02NH-, heteroaryl-S02(Ci-C6-alkyl); hvori alle heteroaryl, fenyl, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte gruppe Ar eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3; heteroaryl er et 5 til 10-leddet aromatisk, mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, som definert i krav 13; gruppen Hetar er et 5 til 10-leddet aromatisk mono- eller bicyklisk heterosykel inneholdende ett eller flere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, som definert i krav 13; gruppen Ar er fenyl, naft-l-yl eller naft-2-yl; m er 0,1 eller 2.
15. Anvendelse ifølge krav 13 eller 14, hvori i formel (I) R<1> er halogen eller Ci-C4-alkyl; R<2> og R<3> er hver H; R<4> har uavhengig samme betydning som R<1>; AerCH2; R<5> er fenyl eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av: halogener, CN, NH2, usubstituert og minst monosubstituert Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, Ci-C3-alkoksy, (Ci-C4-alkyl)amino, di(Ci-C4-alkyl)amino, substituentene på hvilke utvalgte gruppe som består av F, Ci-C3-alkoksy, (Ci-C3-alkyl)merkapto og NH2; Cs-Cs-alkandiyl, fenyl, heteroaryl, fenyl- eller heteroaryl-substituert Ci-C2-alkyl, CF3, OH, (Ci-C4-alkyl)COO, S(0)m(Ci-C4)-alkyl, (Ci-C4-alkyl)-CONH-, (Ci-C4-alkyl)-CON(Ci-C4-alkyl)-, (C1-C4-alkyl)-CO, fenyl-CO, heteroaryl-CO, CF3CO, -OCH20-, -OCF20-, -OCH2CH20-, -CH2CH2O-, COO(Ci-C6-alkyl), -CONH2, -CONH(Ci-C4-alkyl), -CON(di(Ci-C4-alkyl), CNH(NH2), -SO2NH2, -S02NH(Ci-C4-alkyl), -S02NH(fenyl), -S02N(di(Ci-C4-alkyl), (C,-C4-alkyl)S02NH-, (Ci-C4-alkyl)S02N(Ci-C4-alkyl); hvori alle heteroaryl, fenyl, heteroarylinneholdende og fenylinneholdende grupper, som eventuelt er tilstede i nevnte substituenter på nevnte fenyl eller nevnte Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3; heteroaryl er en 5- til 10-leddet aromatisk mono- eller bicyklisk heterosykel bestående av ett, to eller tre heteroatomer utvalgt fra gruppen bestående av N, O og S, som definert i krav 13; gruppen Hetar er en 5- til 10-leddet aromatisk, mono- eller bicyklisk heterosykel bestående av ett, to eller tre heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av N, O og S, som definert i krav 13; m er 0 eller 2.
16. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 15, hvori i formel (I) R<1> er H, halogen er Ci-C4-alkyl; R<2> og R<3> er hver H; R<4> har uavhengig samme betydning som R<1>; A og B er hver CH2; R<5> er fenyl eller en gruppe Hetar hvor begge kan være usubstituert eller bære en eller flere subsittuenter utvalgt fra gruppen bestående av: F, Cl, Br, Ci-C3-alkyl, C1-C3-alkoksymetyl, 2-amino-3,3,3-trifluorpropyl-, CF3, C3-Cs-alkandiyl, fenyl, heteroaryl, benzyl, heteroarylmetyl, OH, Ci-C3-alkoksy, fenoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, (Ci-C4-alkyl)COO, (Ci-C3-alkyl)merkapto, fenylmerkapto, (d-C3-alkyl)-sulfonyl, fenylsulfonyl, NH2, (Ci-C4-alkyl)amino, di(Ci-C4-alkyl)amino, (Ci-C3-alkyl)-CONH-, (C,-C3-alkyl)-S02NH-, (Ci-C3-alkyl)-CO, fenyl-CO, -OCH20-, -OCF20-, -CH2CH20-, COO(Ci-C4-alkyl), -CONH2, -CONH(Ci-C4-alkyl), -CON(di(d-C4-alkyl)), CN, -S02NH2, -S02NH(Ci-C4-alkyl), -S02N(di(Ci-C4-alkyl)), og hvori alle heteroaryl-, fenyl-, heteroarylinneholdende- eller fenylinneholdende grupper, som eventuelt kan være tilstede i nevnte substituenter på nevnte fenyl eller nevnte gruppe Hetar, kan være substituert med en eller flere substituenter utvalgt fra gruppen som består av halogener, pseudohalogener, Ci-C3-alkyl, OH, Ci-C3-alkoksy og CF3.
17. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 16, hvori i formel (I) R<1> er H, halogen eller Ci-C4-alkyl; R<2>, R3 og R<4> er hver H; A og B er hver CH2; R<5> er utvalgt fra gruppen bestående av: 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-(Ci-C3-alkoksy)fenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 2-brom-4-lfuorfenyl, 2-klor-4-lfuorfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 4-klor-2-metylfenyl, 2-hydroksy-4-metylfenyl, 2-hydroksy-4-etoksyfenyl, 2-metoksy-4-metylfenyl, 4-fenoksyfenyl, 3-fluor-4-metylfenyl, benzo[ 1,3]dioksol-5-yl, 2,2-difluor-benzo[ 1,3]dioksol-5-yl, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yl,
1 -(4-klorfenyl)-5-trifluormetyl-1 H-pyrazol-4-yl, 1 -(4-fluorfenyl)-3,5-dimetyl-1H-pyrazol-4-yl, lH-benzotirazol-5-yl, lH-indol-4-yl, lH-indol-6-yl, l-isopropyl-2-tri-fluormetyl-1 H-benzoimidazol-5-yl, 1 -metyl-3-okso-1,2,3,4-tetrahydro-kinoksalin-6-yl, 1 -fenyl-5-tirfluormetyl-1 H-pyrazol-4-yl, 2-(2-hydroksy-pyridin-4-yl)-1 H-benzoimida-zol-5-yl, 2-(4-cyanofenyl)-lH-benzoimidazol-5-yl, 2,4-dimetyl-oksazol-5-yl, 2,4-dimetyl-pyirmidin-5-yl, 2,4-dimetyltiazol-5-yl, 2,5-dimetyl-1 H-pyrrol-3-yl, 2,5-dimetyl- 1 -fenyl-1 H-pyrrol-3-yl, 2,5-dimetyl-1 -pyridin-4-ylmetyl-1 H-pyrrol-3-yl, 2,5-dimetyl-2H-pyrazol-3-yl, 2,6-diklorpyrid-3-yl, 2,6-dimetoksypyrid-3-yl, 2,6-dimetyl-pyrid-3-yl, 2-amino-4,6-dimetyl-pyrid-3-yl, 2-amino-6-klorpyrid-3-yl, 2-aminopyrid-3-yl, 2-klor-6-metylpyrid-3-yl, 2-klorpyrid-4-yl, 2-cyklopropyl-4-metyltiazol-5-yl, 2-dimetylamino-4-metyltiazol-5-yl, 2-dimetylaminopyrid-4-yl, 2-etyl-5-metyl-2H-pyrazol-3-yl, 2-hydroksy-6-metyl-pyrid-3-yl, 2-metyl-lH-benzoimidazol-5-yl, 2-metyl-3H-benzoimidazol-5-yl, 2-metylpyird-3-yl, 2-metyl-6-trifluormetyl-pyird-3-yl, 2-metyl-tiazol-5-yl, 2-morfolin-4-yl-pyridin-4-yl, 2-morfolin-4-yl-pyrimidin-5-yl, 2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yl, 3,5-dimetyl-lH-pyrazol-4-yl, 3-amino-5,6-dimetyl-pyrazin-2-yl, 3-amino-5-metylpyrazin-2-yl, 3-aminopyrazin-2-yl, 3-dimetylamino.4.metylfenyl, 3-dimetylaminofenyl, 3H-benzoimidazol-5-yl, lH-benzoimida2ol-5-yl, 3-metansulfonyl-amino-2-metylfenyl, 3-metansulfonylaminofenyl, 3-metyl-isoksazol-4-yl, 3-morfolin-4-ylfenyl, 3-piperidin-l-ylfenyl, 3-pyrrolidin-l-ylfenyl, 4-(2,2,2-trifiuoretoksy)-fenyl, 4,6-dimetylpyrid-3-yl, 4-amino-2-etylsulfanyl-pyrimidin-5-yl, 4-amino-2-metyl-pyrimidin-5-yl, 4-klor-3-metansulfonylaminofenyl, 4-klor-3-sulfamoylfenyl, 4-metyl-3-metylaminofenyl, 4-metyltia2ol-5-yl, pyridin-2-yl, 5,6,7,8-tetrahydrokinolin-3-yl, 5-amino-l-fenyl-1 H-pyrazol-4-yl, 5-metansulfonyl-2-metylfenyl, 5-metyl-1 -fenyl-1 H-pyrazol-4-yl, 5- metyl-isoksazol-3-yl, 5-metylpyird-3-yl, 5-metylpyrazin-2-yl, 6-klorpyrid-3-yl, 6-cyanopyrid-3-yl, 6-dimetylaminopyrid-3-yl, 6-etynylpyrid-3-yl, 6-metoksymetylpyrid-3-yl, 6-metoksypyrid-3-yl, 6-metyl-2-metylaminopyrid-3-yl, 6-metylaminopyrazin-2-yl, 6- metylpyird-3-yl, 6-morfolin-4-yl-pyrid-3-yl, 6-pyrrolidin-l-yl-pyrid-3-yl, imidazo-[l,2-a]pyridin-2-yl, 6-trifluormetyl-pyrid-3-yl, pyrimidin-4-yl, 4-metylsulfanylfenyl, 4-etylsulfanylfenyl, 3-metoksykarbonylfenyl, 4-metoksykarbonylfenyl, 3-etoksykarbonylfenyl, 4-etoksykarbonylfenyl, 2-brom-4-klorfenyl, 2,3-diklorfenyl, 3-klor-4-(propan-2-sulfonyl)-tiofen-2-yl, 4-brom-2-klorfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-etoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 3-etoksyfenyl, 2-metyltiofen-3-yl, 3-klor-3-metyltiofen-2-yl, 5-bromtiofen-2-yl, 5-klortiofen-2-yl, 5-metyltiofen-2-yl, 4-metyltiofen-2-yl, 3-metyltiofen-2-yl, 5-acetyl-tiofen-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, 4-trifluormetylfenyl, 4-etylaminofenyl, 4-metylaminofenyl, 2-aminofenyl, 4-brom-2-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klor-4-metylfenyl, 4-klor-3-metylfenyl, 2-klor-3-metylfenyl, 2-metylfenyl, 2-acetoksy-4-metyl-fenyl, 2-acetoksy-4-etoksyfenyl, 2-acetoksy-4-metoksyfenyl, 4-trifluormetylsulfanylfenyl, naftalen-2-yl, l,l-dimetylindan-4-yl, 3-isobutyrylaminofenyl, 3-(2,2-dimetylpropionyl-amino)-fenyl, 2-bromfenyl, 2-fluorfenyl, 3-brom-5-metyltiofen-2-yl, 3-klor-6-fluor-benzo[b]tiofen-2-yl og 3,4-diklorbenzo[b]tiofen-2-yl.
18. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 17, k a r a k - terisert ved at det acylerte indanylaminet er utvalgt fra gruppen som består av: N-indan-2-yl-4-trifluormetyl-benzamid, 5-bromtiofen-2-karboksylsyreindan-2-ylamid, 2-hydroksy-N-indan-2-yl-4-metylbenzamid, 4-etylsulfanyl-N-indan-2-yl-benzamid, 2,2-difluor-benzo[l,3]dioksol-5-karboksylsyreindan-2-ylamid, 2,5-dimetyl-l-pyridin-4-ylmetyl-lH-pyrrol-3-karboksylsyreindan-2-ylamid, 2,3-dihydro-berizofuran-5-karboksylsyre indan-2-ylamid, lH-indol-6-karboksylsyre indan-2-ylamid, edikksyre 2-(indan-2-ylkarbamoyl)-5-metylfenylester, 2-amino-N-indan-2-yl-benzamid, 2,5-dimetyl-lH-pyrrol, 3-karboksylsyre indan-2-ylamid, 5-metyl-tiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid, 3-klor-4-metyltiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid, 3-metyltiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid, N-indan-2-yl-4-metylaminobenzamid, N-indan-2-yl-4-metylsulfanylbenzamid, 3 -klor-4-(propan-2-sulfonyl)-tiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid, 5-metyl-l-fenyl-lH-pyrazol-4-karboksylsyre indan-2-ylamid, 5-acetyltiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamid og 2-klor-N-indan-2-yl-6-metyl-nikotinamid.
19. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 17, hvori formel i (I) R<5> er valgt fra gruppen bestående av 4-fluorfenyl, 2,2-difluor-benzo[l,3]dioksol-5-yl, 5-brom-tiofen-2-yl, 4-brom-2-klor-fenyl og 2-brom-4-klor-fenyl.
20. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 17 og 19, hvori formel i (I) hver av gruppene R<1>, R<2>, R3 og R<4> er H og hver av gruppene A og B er CH2.
21. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 17 og 20, hvor det acylerte indanylaminet er valgt fra gruppen bestående av 4-brom-2-klor-N-indan-2-yl-benzamid og 2-brom-4-klor-N-indan-2-yl-benzamid.
22. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 20, hvor det acylerte indanylaminet er 2,2-difluor-benzo[l,3]dioksol-5-karboksylsyre indan-2-ylamid.
23. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 20, hvor det acylerte indanylaminet er 5-bromtiofen-2-karboksylsyre indan-2-ylamin.
24. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 23 i en hvilken som helst av dens stereoisomere former eller en blanding derav i et hvilket som helst forhold eller farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av kardiovaskulære sykdommer, stabil eller ustabil anginapektoris, koronær hjertesykdom, Prinzmetalangina, akutt koronar syndrom, hjertesvikt, mykokardisk infarkt, slag, trombose, perifer arterieokklusiv sykdom, endotelial dysfunksjon, arterosklerose, restenose, endotel skade etter PTCA, hypertensjon, essensiell hypertensjon, pulmonar hypertensjon, sekundær hypertensjon, renovaskulær hypertensjon, kronisk glomerulonefritt, erektil dysfunksjon, ventrikulær arytmi, diabetes, diabetiske komplikasjoner, nefropati, retinopati, angiogenese, astmabronchiale, kronisk renalsvikt, kirrhose i leveren, osteoporose, begrenset hukommelse, begrenset evne til å lære, reduksjon av kardiovaskular risiko for postmenopausale kvinner eller etter inntak av kontraceptiver.
25. Anvendelse ifølge krav 24, hvor medikamentet er for behandling av kardiovaskulære sykdommer, stabil eller ustabil angina pektoris, koronar hjertesykdom, Prinzmetal angina, akutt koronart syndrom, hjertesvikt, myokardialt infarkt, trombose, perifer arterieokklusiv sykdom, endotelial dysfunksjon, aterosklerose, restenose, endotelskade etter PTCA, hypertensjon, essensiell hypertensjon, pulmonar hypertensjon, sekundær hypertensjon, renovaskulær hypertensjon, kronisk glomerulonefritt, erektil dysfunksjon, ventrikulær arytmi, diabetes, diabetiske komplikasjoner, nefropati, retinopati, angiogenese, astma bronchiale, kronisk nyresvikt, kirrhose i leveren, osteoporose, eller reduksjon av vaskulær risiko for postmenopausale kvinner eller etter inntak av kontraseptiver.
26. Anvendelse ifølge krav 24 eller 25, hvor medikamentet er for behandling av stabil eller ustabil angina pektoris, koronar hjertesykdom, akutt koronart syndrom, hjertesvikt, myokardialt infarkt, trombose, perifer arterieokklusiv sykdom, endotelial dysfunksjon, aterosklerose, restenose, endotelskade etter PTCA, hypertensjon eller diabetes komplikasjoner.
27. Anvendelse ifølge krav 24,25 og 26, hvor medikamentet er for behandling av koronar hjertesykdom, hjertesvikt, aterosklerose eller perifer arterieokklusiv sykdom.
28. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en effektiv dose av minst en forbindelse med formel (I) som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 6 og 8 til 12, i en hvilken som helst stereoisomer form eller en blanding derav, i et hvilket som helst forhold og/eller farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
29. Farmaøsytisk preparat ifølge krav 28, karakterisert v e d at det farmasøytiske preparatet er i form av en pille, tablett, lakkert tablett, sukkerbelagt tablett, granul, hard eller myk gelatinkapsel, vandig, alkohol- eller oljeløsning, sirup, emulsjon eller suspensjon, stikkpille, løsning for injeksjon eller infusjon, salve, tinktur, spray, transdermale terapeutiske systemer, nasale terapeutiske systemer, nasalspray, aerosolblanding, mikrokapsel, implantat eller stav.
30. Fremgangsmåte for å syntetisere en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 og 8 til 12, karakterisert ved at fremgansmåten innbefatter koblingsreaksjon mellom det respektive indanylaminet og en passende syre eller syreklorid under nærvær av en passende base og/eller et passende koblingsmiddel, eventuelt fulgt av en funksjonalisering av den således oppnådde forbindelsen.
31. Farmasøytisk preparat for stimulering av ekspresjon av endotelial NO-syntase, karakterisert ved at det innbefatter en effektiv dose oppnådd ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 23 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
32. Farmasøytisk preparat for behandling av kardiovaskulære sykdommer, stabil eller ustabil angina pektoris, koronar hjertesykdom, Prinzmetal angina, akutt koronar syndrom, hjertesvikt, myokardisk infarkt, slag, trombose, perifere arterieoklusive sykdommer, entotelial dysfunksjon, aterosklerose, restenose, endotel skade etter PTCA, hypertensjon, essensiell hypertensjon, pulmonær hypertensjon, sekundær hypertensjon, renovaskulær hypertensjon, kronisk glomerulonefritt, erektil dysfunksjon, ventrikulær arytmi, diabetes, diabetiske komplikasjoner, nefropati, retinopati, angiogenese, astma bronchiale, kronisk nyresvikt, kirrose i leveren, osteoporose, begrenset hukommelse eller en begrenset evne til å lære, eller reduksjon av kardiovaskulær risiko for postmenopausale kvinner etter inntak av kontraseptiver, karakterisert ved at nevnte preparat innbefatter en effektiv dose av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 13 til 23 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
33. Farmasøytisk preparat ifølge krav 31 eller 32, karakterisert v e d at det farmasøytiske preparatet foreligger i form av en pille, tablett, lakkert tablett, sukkerbelagt tablett, granul, hard eller myk gelatinkapsel, vandig, alkoholisk eller oljeløsning, sirup, emulsjon eller suspensjon, stikkpille, løsning for injeksjon eller infusjon, salve, tinktur, spray, transdermale terapeutiske systemer, nasalspray, aerosolblanding, mikrokapsel, implantat eller stav.
NO20033565A 2001-02-13 2003-08-12 Acylerte indanylaminer, fremgangsmate for fremstilling derav, og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske midler, samt farmasoytiske preparater omfattende forbindelsene NO328709B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01102850 2001-02-13
PCT/EP2002/001444 WO2002064545A1 (en) 2001-02-13 2002-02-12 Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20033565D0 NO20033565D0 (no) 2003-08-12
NO20033565L NO20033565L (no) 2003-10-13
NO328709B1 true NO328709B1 (no) 2010-05-03

Family

ID=8176421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033565A NO328709B1 (no) 2001-02-13 2003-08-12 Acylerte indanylaminer, fremgangsmate for fremstilling derav, og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske midler, samt farmasoytiske preparater omfattende forbindelsene

Country Status (40)

Country Link
US (3) US7179839B2 (no)
EP (1) EP1373191B1 (no)
JP (2) JP5073149B2 (no)
KR (1) KR100998161B1 (no)
CN (1) CN1259307C (no)
AR (1) AR035430A1 (no)
AU (1) AU2002253010B8 (no)
BG (1) BG108076A (no)
BR (1) BR0207211A (no)
CA (1) CA2437944C (no)
CR (1) CR7042A (no)
CZ (1) CZ20032155A3 (no)
DK (1) DK1373191T3 (no)
DZ (1) DZ3491A1 (no)
EC (1) ECSP034729A (no)
EE (1) EE05217B1 (no)
ES (1) ES2425939T3 (no)
HK (1) HK1061015A1 (no)
HR (1) HRP20030644B1 (no)
HU (1) HUP0303256A3 (no)
IL (2) IL157209A0 (no)
MA (1) MA26981A1 (no)
MX (1) MXPA03006974A (no)
MY (1) MY148640A (no)
NO (1) NO328709B1 (no)
NZ (1) NZ527470A (no)
OA (1) OA12444A (no)
PE (1) PE20020858A1 (no)
PL (1) PL209114B1 (no)
PT (1) PT1373191E (no)
RU (1) RU2339614C2 (no)
SK (1) SK10102003A3 (no)
SV (1) SV2006000883A (no)
TN (1) TNSN03044A1 (no)
TW (1) TWI243164B (no)
UA (1) UA75121C2 (no)
UY (1) UY27166A1 (no)
WO (1) WO2002064545A1 (no)
YU (1) YU63003A (no)
ZA (1) ZA200305413B (no)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
MY136316A (en) * 2001-02-13 2008-09-30 Sanofi Aventis Deutschland Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical.
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1388342A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2521189A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Gabor Tigyi Lysophosphatidic acid analogs and inhibition of neointima formation
US7132536B2 (en) * 2003-04-24 2006-11-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
GB0318464D0 (en) * 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1529525A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
JP2007519754A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1749000A4 (en) * 2004-05-25 2009-12-30 Metabolex Inc BICYCLIC SUBSTITUTED TRIAZOLE AS PPAR MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
CN101006076B (zh) * 2004-06-24 2010-09-29 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2571133C (en) 2004-07-15 2011-04-19 Japan Tobacco Inc. Fused benzamide compound and vanilloid receptor 1 (vr1) activity inhibitor
JP2007277096A (ja) * 2004-07-15 2007-10-25 Astellas Pharma Inc フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
JP5193601B2 (ja) * 2004-10-14 2013-05-08 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な６−アミノ（アザ）インダン化合物
AU2006254809B2 (en) * 2005-06-09 2012-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indane derivatives as modulators of ion channels
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP2009521468A (ja) * 2005-12-24 2009-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｂｃ輸送体の調節因子としてのキノリン−４−オン誘導体
JP5409010B2 (ja) 2005-12-28 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
MY149622A (en) 2006-03-22 2013-09-13 Hoffmann La Roche Pyrazoles as 11-beta-hsd-1
JP2010501567A (ja) * 2006-08-24 2010-01-21 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 代謝系、心血管系および他の障害の処置のためのステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素（ＳＣＤ）阻害剤としての２−（ピラジン−２−イル）−チアゾールおよび２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール誘導体ならびに関連化合物
BRPI0718509A2 (pt) 2006-09-22 2015-09-29 Novartis Ag compostos orgânicos heterocíclicos
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
JP2010513403A (ja) 2006-12-20 2010-04-30 ノバルティス アーゲー Ｓｃｄ阻害剤としての２−置換５員ヘテロ環
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
EA011238B1 (ru) * 2007-04-03 2009-02-27 Марвел Лайфсайнсез Лтд. Средство, обладающее противогипоксическим, противоинсультным, улучшающим память действием
ES2453950T3 (es) 2007-08-27 2014-04-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 4-(4-Piridinil)-benzamidas y su uso como moduladores de la actividad de ROCK
TW200922558A (en) * 2007-09-28 2009-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indazole acrylic and amide compound
AR073010A1 (es) * 2008-08-12 2010-10-06 Takeda Pharmaceutical Compuesto amida con actividad agonista del gpr52
CN101759683B (zh) * 2008-12-25 2011-12-28 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用
EP2821400B1 (en) 2009-03-20 2017-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
AU2011232347B2 (en) * 2010-03-24 2015-08-06 Musc Foundation For Research Development Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
CN107021951B (zh) 2010-06-30 2020-10-20 赛克里翁治疗有限公司 sGC刺激物
WO2012064559A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP2643300A1 (en) * 2010-11-24 2013-10-02 Stemergie Biotechnology SA Inhibitors of the activity of complex iii of the mitochondrial electron transport chain and use thereof for treating diseases
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN103018349B (zh) * 2011-09-22 2015-04-08 北京美迪康信医药科技有限公司 一种二氢化茚酰胺化合物的检测分析方法
EP2760830B1 (en) * 2011-09-27 2016-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
US9139564B2 (en) 2011-12-27 2015-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl, 3-(pyrimidin-2-yl) substituted pyrazoles useful as sGC stimulators
MX2014010253A (es) 2012-02-27 2014-11-12 Vertex Pharma Composicion farmaceutica y administraciones de la misma.
WO2014047111A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
US9487508B2 (en) 2012-09-19 2016-11-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CN108912111B (zh) 2013-03-15 2021-09-14 赛克里翁治疗有限公司 化合物及药用组合物
WO2014170350A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
JP2016540017A (ja) 2013-12-11 2016-12-22 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激物質
US20160324856A1 (en) 2014-01-13 2016-11-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders
US10112939B2 (en) 2014-08-21 2018-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
WO2016044446A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
WO2016044447A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as sgc stimulators
WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
WO2016057730A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Strohmeier Mark Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP6734860B2 (ja) 2014-11-06 2020-08-05 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッドＬｙｓｏｓｏｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンおよび医療疾患の治療におけるその使用
ES2958391T3 (es) 2014-11-06 2024-02-08 Bial R&D Invest S A Imidazo[1,5-a]pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos
EP3215509B1 (en) 2014-11-06 2020-02-26 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
WO2016092546A1 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Ezekiel Golan Binge behavior regulators
US11528924B2 (en) 2014-12-09 2022-12-20 Clearmind Medicine, Inc. Alcoholic beverage substitutes
ITUB20153978A1 (it) * 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
US10640486B2 (en) * 2015-10-27 2020-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP3368529B1 (en) * 2015-10-27 2022-04-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
JP7034935B2 (ja) 2016-04-06 2022-03-14 リソソーマル・セラピューティクス・インコーポレイテッド ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用
MX2018012208A (es) 2016-04-06 2019-03-28 Lysosomal Therapeutics Inc Compuestos a base de imidazo [1,5-a] pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
CA3020287A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
WO2017192930A1 (en) * 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,5-b]PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
WO2017192931A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
BR112019000290B1 (pt) 2016-07-07 2022-10-18 Cyclerion Therapeutics, Inc Prófármacos de fósforo dos estimuladores da sgc
WO2018009609A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of an sgc stimulator
GB201801355D0 (en) 2018-01-26 2018-03-14 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
EP3801525A4 (en) * 2018-06-08 2022-03-23 The General Hospital Corporation PROLYL-ARNT-SYNTHETASE INHIBITORS
US10807973B2 (en) * 2018-12-28 2020-10-20 Endogena Therapeutics, Inc. Compounds for use as therapeutically active substances in the treatment of retinal diseases
CA3128500A1 (en) * 2019-02-01 2020-08-06 Marshall University Research Corporation Transient receptor potential melastatin 8 (trpm8) antagonists and related methods
WO2020227097A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors and methods of use
TW202144331A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
TW202144330A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
US11773088B2 (en) 2020-11-02 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
WO2023098699A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-08 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd Compounds and their uses as cd38 inhibitors
WO2023211855A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a thiophene core and methods of use

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670282B2 (de) 1967-10-24 1977-02-24 Antidiabetisch wirksame hydrindensulfonylamino-pyrimidine sowie verfahren zu deren herstellung
US4192888A (en) 1978-04-10 1980-03-11 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
AU543804B2 (en) 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
CA2015473C (en) 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
DE69013607T2 (de) 1989-08-02 1995-03-02 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.
JPH03218371A (ja) 1989-08-02 1991-09-25 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
AT392915B (de) 1990-03-28 1991-07-10 Chemiefaser Lenzing Ag Verfahren zum abtrennen von wasser aus einer verduennten waesserigen loesung von n-methylmorpholin-n-oxid, n-methylmorpholin und/oder morpholin
GB9010404D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2139088A1 (en) 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
US5583221A (en) 1994-05-04 1996-12-10 Eli Lilly And Company Substituted fused and bridged bicyclic compounds as therapeutic agents
US5459274A (en) 1994-05-13 1995-10-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines
TW397812B (en) 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE69631423T2 (de) 1995-08-02 2004-12-02 Darwin Discovery Ltd., Slough Chinolone und deren therapeutische verwendung
WO1997004779A1 (en) 1995-08-02 1997-02-13 Chiroscience Limited Quinolones and their therapeutic use
EE9700207A (et) 1995-08-10 1998-02-16 Astra Aktiebolag Teraapias kasutatavad bitsüklilised amidiini derivaadid
JPH09255592A (ja) 1996-01-17 1997-09-30 Shionogi & Co Ltd 不斉ボラン還元による光学活性アルコールの製造法
SE9701681D0 (sv) 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab New compounds
AU771358B2 (en) * 1997-11-21 2004-03-18 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor antagonists for treating central nervous system diseases
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
AU4990599A (en) 1998-07-14 2000-02-07 Brigham And Women's Hospital Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
ES2237966T3 (es) 1998-08-20 2005-08-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Agentes de gnrh no peptidicos, metodos y compuestos intermedios para su preparacion.
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
GB9825554D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
DE19858191A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidine und ihre Verwendung als Repellentien
AUPP891299A0 (en) 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
DE10019758A1 (de) 2000-04-20 2001-10-25 Bayer Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001288329A1 (en) * 2000-09-18 2002-04-02 Pharmacia Ab Process to prepare (2s)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1h-indene-5- carboxamide
IL155089A0 (en) 2000-10-12 2003-10-31 Merck & Co Inc Aza and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
MY136316A (en) 2001-02-13 2008-09-30 Sanofi Aventis Deutschland Acylated 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzocycloheptenyl amines and their use as pharmaceutical.
TWI241190B (en) 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
CA2440842A1 (en) * 2001-04-16 2002-10-24 Eisai Co., Ltd. Novel 1h-indazole compounds
US7263610B2 (en) * 2002-07-30 2007-08-28 Imagictv, Inc. Secure multicast flow
US7105513B2 (en) 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US8309608B2 (en) 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases

Also Published As

Publication number Publication date
BR0207211A (pt) 2004-01-27
EE05217B1 (et) 2009-10-15
WO2002064545A1 (en) 2002-08-22
ECSP034729A (es) 2003-10-28
EP1373191A1 (en) 2004-01-02
CZ20032155A3 (cs) 2003-11-12
ES2425939T3 (es) 2013-10-18
SV2006000883A (es) 2006-09-28
ZA200305413B (en) 2004-04-28
KR20030077617A (ko) 2003-10-01
CR7042A (es) 2004-04-15
RU2003127682A (ru) 2005-03-10
HRP20030644A2 (en) 2005-08-31
AR035430A1 (es) 2004-05-26
MY148640A (en) 2013-05-15
BG108076A (bg) 2005-05-31
KR100998161B1 (ko) 2010-12-06
YU63003A (sh) 2006-05-25
HUP0303256A2 (hu) 2004-01-28
RU2339614C2 (ru) 2008-11-27
SK10102003A3 (sk) 2004-01-08
US8163751B2 (en) 2012-04-24
MA26981A1 (fr) 2004-12-20
CA2437944C (en) 2010-12-14
CN1259307C (zh) 2006-06-14
TNSN03044A1 (en) 2005-12-23
TWI243164B (en) 2005-11-11
EE200300369A (et) 2003-10-15
JP5215975B2 (ja) 2013-06-19
JP5073149B2 (ja) 2012-11-14
UA75121C2 (en) 2006-03-15
US20030055093A1 (en) 2003-03-20
HK1061015A1 (en) 2004-09-03
DZ3491A1 (fr) 2002-08-22
AU2002253010B2 (en) 2008-02-28
OA12444A (fr) 2006-05-23
UY27166A1 (es) 2002-07-31
US20070082897A1 (en) 2007-04-12
US7179839B2 (en) 2007-02-20
MXPA03006974A (es) 2004-04-02
NZ527470A (en) 2005-04-29
US7713963B2 (en) 2010-05-11
DK1373191T3 (da) 2013-08-26
AU2002253010B8 (en) 2009-04-02
NO20033565D0 (no) 2003-08-12
HRP20030644B1 (en) 2012-03-31
NO20033565L (no) 2003-10-13
IL157209A0 (en) 2004-02-19
EP1373191B1 (en) 2013-06-05
PE20020858A1 (es) 2002-11-07
PT1373191E (pt) 2013-07-17
CA2437944A1 (en) 2002-08-22
PL366660A1 (en) 2005-02-07
HUP0303256A3 (en) 2010-04-28
JP2010100622A (ja) 2010-05-06
IL157209A (en) 2010-04-15
JP2004518719A (ja) 2004-06-24
AU2002253010B9 (en) 2008-07-31
CN1491207A (zh) 2004-04-21
US20100183712A1 (en) 2010-07-22
PL209114B1 (pl) 2011-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328709B1 (no) Acylerte indanylaminer, fremgangsmate for fremstilling derav, og deres anvendelse for fremstilling av farmasoytiske midler, samt farmasoytiske preparater omfattende forbindelsene
JP4319836B2 (ja) アシル化６，７，８，９−テトラヒドロ−５ｈ−ベンゾシクロヘプテニルアミンおよび医薬としてのその使用
JP4537653B2 (ja) アシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミンおよび医薬としてのその使用
CA2494302C (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
AU2003260325A1 (en) Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
NZ538089A (en) Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees