OA12444A - Indanylamines acylées et leur utilisation en tant que produit pharmaceutique. - Google Patents

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OA12444A
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alkyl
methyl
indan
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OA1200300206A
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Hartmut Strobel
Paulus Wohlfart
Usalena Safarova
Armin Walser
Steri Suzuki
Ramalinga M Dharanipragada
Karl Schoenafinger
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Aventis Pharma Gmbh
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Description

1 012444
La présente invention concerne des indanylaminesacylées de formule générale (I) , dont les définitionsde R1 à R5 et de A et B sont données ci-après dans ladescription, sous n'importe quelle forme de leursstéréoisomères ou leurs mélanges dans n'importe quelrapport et/ou leurs sels acceptables du point de vuepharmaceutique et leur utilisation en tant qu'agentpharmaceutique.
La NO appartient àproduisent1'arginine (eNOS, NOS-III)isoenzymes qui (I) synthèse endothélialeun groupe de trois l'oxyde d'azote (NO) par oxydation deLe NO libéré par l'endothélium possède uneimportance fondamentale dans nombre de mécanismes cléscardiovasculaires. Il présente un effet vasodilatateuret inhibe l'agrégation des plaquettes, l'adhésion desleucocytes à l'endothélium et la prolifération descellules du muscle lisse de l'intima.
La NO synthase endothéliale est sujette à larégulation physiologique et physiopathologique tant auniveau transcriptionnel qu'au niveau post-transcriptionnel. L'enzyme, déjà présente" dansl'endothélium, peut subir une activation calcium-dépendante et calcium-indépendante par phosphorylationd'acides aminés spécifiques, mais aussi parinteractions directes avec des protéines spécifiques.Des stimulateurs, usuellement transitoires, de cettelibération de NO sont l'arginine extracellulaire, le17P~œstrogène et le stimulus mécanique exercé sur lasurface luminale de l'endothélium par le flux sanguin(contraintes de cisaillement). Ce dernier conduit en 2 012444 ,- * plus à la régulation de la eNOS au niveautranscriptionnel. Par exemple Sessa et al. (Cire.Research 74 (1994) 349-353) ont réussi à obtenir, parl'entraînement physique et par l'augmentation des 5 contraintes au cisaillement associées, une augmentationnotable de ecNOS. 10 ·. 15 20 25 30 35
Il n’a pas été mis en évidence sans équivoque quela régulation au niveau post-transcriptionnel estsignificative in vivo. Ainsi, par exemple,l'administration d'une dose d'arginine élevée n'est-elle suivie que d'une amélioration temporaire de lavaso-relaxation dépendante de l'endothélium chez lespatients souffrants de maladies coronariennes. D'un autre côté, la signification de larégulation à la hausse de la protéine eNOS est admisesur le plan scientifique. Ainsi, des découvertesmontrent-ils que les propriétés protectrices de lasimvastatine, l'inhibiteur de la HMG-CoA réductase,peuvent en partie être attribuées, en dehors de laréduction du niveau de lipides, également àl'augmentation de l'expression de la eNOS in vivo(Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998),8880-8850) . De plus, on sait que des mutationsponctuelles dans la région flanquante 5' du gène d'eNOS("promoteur eNOS") et la réduction du taux detranscription du gène d'eNOS, associée à celles-ci,sont associées dans la population japonaise à un risqueaccru de spasmes coronariens (Nakayama et al.,Circulation 99 (1999), 2864-2870).
En général on suppose que les mécanismestranscriptionnels et post-transcriptionnels de larégulation de la eNOS sont gravement perturbés dans ungrand nombre de troubles, en particulier de troublescardio-vasculaires. Même à des stades très précocesd'une grande variété de troubles cardio-vasculaires, ilest possible qu'un dysfonctionnement de ce type dans lerevêtement endothélial des vaisseaux sanguins conduit à 012444 un déficit en NO bioactif, qui se manifeste au cours dela progression des désordres sous forme de changementsphysiopathologiques et morphologiques mesurables.Ainsi, les étapes critiques dans une athérogénèseprécoce sont-elles accélérées par une diminution dutaux de libération de NO endothélial, comme par exemplel'oxydation des lipoprotéines basse densité, lerecrutement et le dépôt de monocytes dans l'intima desvaisseaux et la prolifération des cellules intimales.Une conséquence de 1 'athérogénèse est la formation deplaques sur l'intérieur des vaisseaux sanguins, quipeut conduire, à son tour, à une diminution descontraintes de cisaillement, à une diminutionultérieure de la libération de NO endothélial et à unecontinuation de la dégradation de la pathologie. Etantdonné que NO endothélial est aussi un vasodilatateur,sa diminution provoque souvent une hypertension, quipeut provoquer, en tant que facteur de risqueindépendant, d'autres détériorations d'organes.
Par conséquent, le but de l'approchethérapeutique du traitement de ces troubles visel'interruption de cette chaîne d'événements paraugmentation de l'expression du NO endothélial. Desexpériences de transfert de gènes qui conduisent invitro à une surexpression de la NO synthase dans lesvaisseaux auparavant endommagés, sont en réalitécapables d'agir contre les processus décrits et sontainsi la preuve de la justesse de cette approche(Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
Certains composés de bas poids moléculaire quipeuvent conduire, dans des cultures cellulaires, à uneffet direct sur la transcription et l'expression de laeNOS, sont divulgués par la littérature. Toutefois, lesstatines, qui ont déjà été mentionnées, sontactuellement les seules substances pour lesquelles unetelle augmentation de la eNOS in vivo a pu êtredémontrée en tant qu'effet secondaire. Cependant sous 012444 l'aspect de la gamme des effets secondaires de cette catégorie de substances, il n'est pas clair dans quelle mesure cet effet est présent dans une dose ne posant pas de problèmes toxicologiques.
Liao et al. revendiquent dans le fascicule debrevet WO 99/47153 et WO 00/03746 l'emploid'inhibiteurs de rhoGTPase et d'agents qui influencentl'organisation du cytosquelette de l'actine pourl'augmentation de la eNOS dans les cellulesendothéliales et pour la thérapie de différentsdésordres, tels que par exemple l'apoplexie ouΊ'hypertension pulmonaire, cependant sans indication dela voie particulière pour y arriver.
Ainsi, existe-t-il un fort besoin en composés quiactivent la régulation à la hausse de l'expression dela eNOS dans les cellules endothéliales. L'objet de laprésente invention est de fournir des composés quipossèdent cette capacité.
Cet objet est atteint à l'aide d'indanylaminesacylées sous n'importe quelle forme de leursstéréoisomères ou de leurs mélanges dans n'importe quelrapport ou leur sel acceptable du point de vuepharmaceutique, répondant à la formule générale (I),
(I)
Dans la formule ci-dessus, R1 et R4 sont pris, indépendamment l'un del'autre, dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en Ci~Ci0, alcényle en C2-Ci0 et alcynyle en C2-Cio non substitué et au moins monosubstitué, dont les substituants sont pris dans le groupe comprenant F, OH, alkoxy en Ci~C8, (alkyl 012444 en Ci-Celmercapto, CN, COOR6' CONR7R8, et un groupehétéroaryle et phényle non substitué et au moinsmonosubstitué, dont les substituants sont pris dans legroupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle enCi-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 ; un groupe hétéroaryle etphényle non substitué et au moins monosubstitué, dontles substituants sont pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy enC1-C3 et CF3 ; R9CO : CONR10RU, COOR12 ; CF3 ; halogènes ;pseudohalogènes ; NR13R14 ; OR15 ; S(O)mR16 ; SOzNR17R18 ; et NO2 ; R2 et R3 sont pris, indépendamment l'un del'autre, dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; des atomes d'halogènes ;des groupes pseudohalogènes ; alkyle en C1-C10 nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant OH,phényle et hétéroaryle ; OH ; alkoxy en Cx-Cio ;phénoxy ; S(O)mR19 ; CF3 ; CN ; NO2 ; (alkyl en C1-C10)-amino ; di (alkyl en C1-C10) amino ; (alkyle en Ci-C6)-CONH- ; phényl-CONH- et phényl-SO2~O- non substitué etau moins monosubstitué, dont les substituants sont prisdans le groupe comprenant halogènes, pseudohalogènes,CH3 et méthoxy ; (alkyl en C!-C6) SO2-O- ; (alkyl enCi-Cê) -CO non substitué et au moins monosubstitué', dontles substituants sont pris dans le groupe comprenant F,di(alkyl en C1-C3)amino, pyrrolidinyle et pipéridinyle ;et phényl-CO, le fragment phényle pouvant êtresubstitué par un ou plusieurs substituants pris dans legroupe comprenant alkyle en Ci~C3, halogènes etméthoxy ; A est pris dans le groupe comprenant CH2, CHOH etCH-alkyle en C1-C3 ; B est pris dans le groupe comprenant CH2 et CH-alkyle en C1-C3 ; R5 représente un groupe Ar ou un groupe Hetar, les deux pouvant être non substitués ou porter un ou 6 012444 plusieurs substituants pris dans le groupe comprenant :halogènes ; pseudohalogènes ; NH2 ; alkyle en Οχ-Cxo,alcényle en C2-Cxo, alcynyle en C2-C10, alkoxy en Cx-C10,(alkyl en Οχ-Ο10) amino, di(alkyl en Οχ-Οχο) amino nonsubstitué et au moins monosubstitué dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant F, OH,alkoxy en Cx~C8, aryloxy, (alkyl en Ci-C8)mercapto, NH2,(alkyl en Cx~C8) amino et di (alkyl en Cx-C8) amino, (alcaneen C3-C5)diyle ; phényle ; hétéroaryle ; alkyle en C1-C4substitué par un substituant aryle ou hétéroaryle ;CF3 ; NO2 ; OH ; phénoxy ; benzyloxy ; (alkyl en Cx-Cxo)-COO ; S(O)mR20 ; SH ; phénylamino ; benzylamino ; (alkylen C1-C10) CONH- ; (alkyl en Cx-C10) -CON (alkyl en Cx~C4)- ;phényl-CONH- ; phényl-CON(alkyl en Cx-C4)- ; hétéroaryl-CONH ; hétéroaryl-CON-alkyle en Cx~C4 ; (alkyl enCx-C10)-CO ; phényl-CO ; hétéroaryl-CO ; CF3-CO ;-OCH2O- ; -OCF2O- ; -OCH2CH2O- ; -CH2CH2O- ; COOR21 ;CONR22R23 ; CNH(NH2) ; SO2NR24R25 ; R26SO2NH- ; R27SO2N (alkylen Cx~C6) - ; et des hétérocycles saturés et au moinsmonoinsaturés aliphatiques, mononucléaires, de 5 à 7chaînons, présentant 1 à 3 hétéroatomes pris dans legroupe comprenant les atomes de N, O et S, lesquelshétérocycles peuvent être substitués par un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenanthalogènes, alkyle en CX-C3, alkoxy en CX-C3, OH, oxo etCF3, où lesdits hétérocycles peuvent êtrefacultativement condensés audit groupe Ar ou auditgroupe Hetar ; où tous les groupes aryle, hétéroaryle,phényle, groupes renfermant aryle, groupes renfermanthétéroaryle et groupes renfermant phényle, qui sontéventuellement présents dans lesdits substituants duditgroupe Ar ou dudit groupe Hetar peuvent être substituéspar un ou plusieurs substituants pris dans le groupecomprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle en CX-C3,OH, alkoxy en CX-C3 et CF3 ; R6 est pris dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en Cx-Cxo 7 012444 qui peut être substitué par un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant dessubstituants F, alkoxy en Ci-C8 et di(alkyl en Ci-C8)-amino ; aryl(alkyle en Ci~C4) et hétéroaryl (alkyle enCi-C4) , qui peut être substitué par un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant halogènes,alkoxy en C1-C4 et di(alkyl en Ci~C6)amino ; R7 est pris dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en Ci-C10 qui peut être substitué par un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant dessubstituants F, alkoxy en Ci-C8 et di(alkyl en Ci-C8)-amino et phényle ; phényle ; indanyle ; ethétéroaryle ; et où chacun des groupes aromatiquesprécités peut être non substitué ou porter un ouplusieurs substituants du groupe comprenant halogènes,pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy en C1-C3 etCF3 ; R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupealkyle en C1-C10 ; R9 est pris dans le groupe comprenant : alkyle enC1-C10 qui peut être non substitué ou porter un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenant :F, alkoxy en C1-C4, di(alkyl en Ci-C3)amino ; et phényleet hétéroaryle non substitué et au moins monosubrstitué,dont les substituants sont pris dans le groupecomprenant alkyle en C1-C3, alkoxy en C1-C3, halogènes,pseudohalogènes et CF3 ; R10 possède indépendamment la même signification que R7 ; R11 possède indépendamment la même signification que R8 ; R12 possède indépendamment la même signification que R6 ; R13 est pris dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en Ci-Cê ; phényle, benzyle, hétéroaryle, (alkyl en Ci-C6)-CO, phényl-CO et 012444 hétéroaryl-CO non substitué et substitué, dont les substituants sont pris dans le groupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 et où un ou plusieurs de ces substituants peuvent être présents ; R14 possède indépendamment la même significationque R13 ; R15 est pris dans le groupe comprenant un atomed'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-C10, (alkoxy en Ci-C3)-alkyle en C1-C3 ; benzyle, phényle et hétéroarylenon substitué et substitué, dont les substituants sontpris dans le groupe comprenant halogènes, pseudo-halogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 et oùun ou plusieurs de ces substituants peuvent êtreprésents ; R16 est pris dans le groupe comprenant : un groupealkyle en C1-C10, qui peut être substitué par un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenantF, OH, alkoxy en Ci-C8, aryloxy, (alkyl en Ci-Cg)-mercapto, (alkyl en Ci-C8)amino et di (alkyl en Ci~C8)-amino ; CF3 ; et phényle et hétéroaryle substitué et nonsubstitué, dont les substituants sont pris dans legroupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle enC1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3, et où un ou plusieurs deces substituants peuvent être présents ; que R17R7 ; possède indépendamment la même signification que R18R8 ; possède indépendamment la même signification que R19R16 ; possède indépendamment la même signification que R20R16 ; possède indépendamment la même signification que R21R6 ; possède indépendamment la même signification R22 possède indépendamment la même signification que R7 ; 9 012444 R23 possède indépendamment la même signification que R8 ; R24 possède indépendamment la même signification que R7 ; R25 possède indépendamment la même significationque R8 ; R26 possède indépendamment la même significationque R16 ; R27 possède indépendamment la même significationque R16 ; un groupe hétéroaryle est un hétérocyclearomatique de 5 à 10 chaînons, mono- ou bicyclique,renfermant un ou plusieurs hétéroatomes pris parmi lesatomes de N, 0 et S ; le groupe Hetar est un hétérocycle de 5 à 10chaînons aromatique, mono- ou bicyclique, renfermant unou plusieurs hétéroatomes pris parmi les atomes de N, Oet S ; un groupe aryle représente un groupe phényle,napht-l-yle ou napht-2-yle ; le groupe Ar représente un groupe phényle, napht-l-yle ou napht-2-yle ; m vaut 0, 1 ou 2 ; à condition que dans le cas où R1 R3 et R4 représentent tous un atome d’hydrogène, R5groupe phényle non substitué, un groupesubstitué, un groupé phényle monosubstitué parsubstituants halogène, 5-chloro-2-éthoxyphényle, représente unpyridyle nondes5- ou chloro-2-méthoxyphényle,quinoxalin-2-yle ; dans un R1 ne 5-bromo-2-méthoxyphénylele cas où R5 représentegroupe phényle, A ne représente pas un groupe CHOH,ne représente pas un groupe méthoxy ou méthyle, R2 représente pas un groupe méthyle ou B ne représente pas un groupe CH-CH3 ; dans le cas où R2 représente un groupe NO2, R5 ne représente pas 3-chlorophényle.
Si dans les composés de formule (I) , des groupes ou substituants tels que, par exemple, aryle, 012444 10 hétéroaryle, alkyle, etc. peuvent être présentsplusieurs fois, tous possèdent indépendamment les unsdes autres les significations indiquées et, parconséquent, peuvent être dans chaque cas individuelidentiques ou différents les uns des autres. Un desexemples est le groupe di (alkyl en Ci-Cio) amino danslequel tous les substituants peuvent être identiques oudifférents.
Un reste alkyle, alcényle et alcynyle peut êtrelinéaire ou ramifié, acyclique ou cyclique. Cettedéfinition s'applique également lorsqu'ils font partie"d'autres groupes, comme par exemple dans des groupesalkoxy, groupes alkoxycarbonyle ou groupes amino, oulorsqu'ils sont substitués.
Des exemples de groupe alkyle sont méthyle,éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle,octyle, nonyle, décyle, les n-isomères de ces restes,isopropyle, isobutyle, isopentyle, sec.-butyle, tert.-butyle, néopentyle, 3,3-diméthylbutyle. Le vocablealkyle comprend aussi expressément des restescycloalkyle et restes cycloalkyl-alkyle (alkylesubstitué par cycloalkyle), présentant au moins troisatomes de carbone. Des exemples de tels restescycloalkyle sont cyclopropyle, cyclobutyle,cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle.Tous les groupes cycloalkyle peuvent être substituéspar un ou plusieurs restes alkyle en C1-C4 identiques oudifférents,. en particulier méthyle. Des exemples derestes cycloalkyle substitués sont 4-méthylcyclohexyle, 4-tert-butylcyclohexyle ou 2,3-diméthylcyclopentyle. Deplus, sauf si autrement indiqué, le vocable alkylecomprend aussi des restes alkyles non substitués ainsique des restes alkyles substitués par un ou plusieursrestes, par exemple un, deux, trois ou quatre restesidentiques ou différents, par exemple des groupesaryles. Dans des restes alkyles substitués, par exemplealkylaryle, hydroxyalkyle tel que (alkyl en C!-C3)OH ou 012444 11 alkoxyalkyle tel que (alkyl en C1-C3)-O-alkyle en Ci~C4, les substituants peuvent être présents dans n’importe quelle position voulue.
Des exemples de groupes alcényle et alcynyle sontle reste vinyle, le reste 1-propényle, le reste 2-propényle (reste allyle), le reste 2-butényle, le reste2-méthyl-2-propényle, le reste 3-méthyl-2-butényle, lereste éthynyle, le reste 2-propynyle (restepropargyle), le reste 2-butynyle ou le reste 3-butynyle. Le terme alcényle comprend ici expressémentégalement des restes cycloalcényle et des restescycloalcényle-alkyle (alkyle substitué parcycloalcényle) présentant au moins 3 atomes de carbone.Des exemples de restes cycloalcényle sontcyclopentényle, cyclohexényle, cycloheptényle etcyclooctényle. Tous les groupes cycloalcényle peuventêtre substitués par un ou plusieurs restes alkyle enCi-C4 identiques ou différents, en particulier parméthyle. Par ailleurs, sauf si autrement indiqué, iciles vocables alcényle et alcynyle comprennent aussi desrestes alcényle et alcynyle non substitués ainsi quedes restes alcényle et alcynyle substitués par un ouplusieurs, par exemple un, deux, trois ou quatre restesidentiques ou différents, par exemple des groupesaryle. Dans des restes alcényle et alcynyle subs'titués,par exemple arylalcényle, hydroxyalcényle tel que(alcényl en C2-C3)-ÛH ou alkoxyalcényle tel que... (alkylen C1-C3)-0-(alcényle en C2-C4) , les substituants pouvantêtre présents dans toute position voulue.
Des exemples de groupes (alcane en C3-Cs)diylesont -CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH2CH2CH2- et-CH2CH2CH2CH2CH2-.
Sauf si autrement indiqué, les restes phényle, les restes naphtyle et indanyle et des restes hétérocycliques (y compris les restes hétéroaryle) cités ci-dessus peuvent être non substitués ou porter un ou plusieurs, par exemple un, deux, trois ou quatre, 12 012444 des substituants cités dans les définitions ci-dessuset peuvent se trouver dans n'importe quelle positionvoulue. Si des groupes nitro sont présents dans descomposés de formule (I) en tant que substituants, depréférence au total pas plus de deux groupes nitro sontprésents dans la molécule. Dans les restes phénylesmonosubstitués, les substituants peuvent être en position 2,3, position 2,4, position 2,5, position 2,6,position 3,4 ou position 3,5. Dans es restes phényletrisubstitués, les substituants peuvent être en position 2,3,4, position 2,3,5, position 2,3,6,position 2,4,5, position 2,4,6 ou position 3,4,5. Dansles restes phényle tétrasubstitués, les substituantspeuvent se trouver en position 2,3,4,5, position2,3,4,6 ou position 2,3,5,6. Un groupe tolyle (=méthylphényle) peut être 2-tolyle, 3-tolyle ou 4-tolyle. Un groupe naphtyle peut être 1-naphtyle ou 2-naphtyle. Dans les restes 1-naphtyle monosubstitués, lesubstituant peut être en position 2, position 3, position 4, position 5, position 6, position 7 ou position 8, dans les restes 2-naphtyle monosubstituésle substituant peut être en position 1, position 3, position 4, position 5, position 6, position 7 ou position 8. Dans des radicaux naphtyle à substitutionsupérieure, par exemple des radicaux 1-naphtyle ou desradicaux 2-naphtyle qui portent deux ou troissubstituants, les substituants peuvent se trouverégalement dans toute position possible. Des restesindanyles comprennent des restes indan-l-yle et indan-2-yle qui peuvent être non substitués ou porter un ouplusieurs des substituants indiqués. Dans le cas où lesrestes indanyles sont substitués, . les substituantspeuvent se trouver en toute position possible.
Les définitions ci-dessus ainsi que les définitions ci-après concernant les restes monovalents s'appliquent également aux restes bivalents phénylène, naphtylène et hétéroarylène. Les restes bivalents 13 012444 peuvent être liés aux groupes adjacents par n'importequel atome de carbone nucléaire. Dans le cas d'un restephénylène, ils peuvent se trouver en position 1,2(ortho-phénylène), position 1,3 (méta-phénylène) ouposition 1,4 (para-phénylène) . Dans le cas d'un restenaphtylène, les liaisons libres peuvent se trouverposition 1,2 (ortho-naphtylène ou 1,2-naphtalènediyle)ou en position 1,3, position 1,4, position 1,5,position 1,6, position 1,7, position 1,8, position 2,3,position 2,6 ou position 2,7. Dans le cas de cycles aromatiques à 5 chaînons présentant un hétéroatomes,tel que par exemple thiophène ou furanne, les deux liaisons libres peuvent se trouver en position 2,3, position 2,4, position 2,5 ou position 3,4. Un reste bivalent dérivant de la pyridine peut être un reste 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- ou 3,5-pyridinediyle. Dansle cas de restes bivalents asymétriques, la présenteinvention comprend tous les isomères positionnels,c'est-à-dire, dans le cas d’un reste 2,3-pyridine-diyle, par exemple elle comprend le composé dans lequelun groupe adjacent est présent en position 2 et l'autregroupe adjacent est présent en position 3, ainsi que lecomposé dans lequel un groupe adjacent est présent enposition 3 et l'autre groupe adjacent est présent enposition 2.
Sauf si autrement indiqué, les resteshétéroaryles, les restes hétéroarylènes, les .. resteshétérocycliques et les cycles qui sont formés par deuxgroupes liés à un atome d'azote, dérivent de préférencedes hétérocycles qui présentent un, deux, trois ouquatre hétéroatomes qui peuvent être identiques oudifférents ; de manière plus préférée, ils dérivent deshétérocycles qui présentent un, deux ou trois, enparticulier un ou deux, hétéroatomes qui peuvent êtreidentiques ou différents.
Sauf si autrement indiqué, les hétérocycles peuvent être monocycliques ou polycycliques, par 14 012444 exemple monocycliques, bicycliques ou tricycliques. Depréférence, ils sont monocycliques ou bicycliques. Lescycles sont de préférence des cycles à 5 chaînons, à 6chaînons ou à 7 chaînons. Des exemples de systèmeshétérocycliques monocycliques ou bicycliques dontpeuvent dériver des restes se trouvant dans descomposés de formule (I) sont pyrrole, furanne,thiophène, imidazole, pyrazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,3-dioxole, 1,3-oxazole (= oxazole), 1,2-oxazole (= isoxazole), 1,3-thiazole (= thiazole), 1,2-thiazole (isothiazole), tétrazole, pyridine,"pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyrane, thiopyrane, 1,4-dioxine, 1,2-oxazine, 1,3-oxazine, 1,4-oxazine,1,2-thiazine, 1,3-thiazine, 1,4-thiazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, 1,2,4,5-tétrazine, azépine, 1,2-diazépine, 1,3-diazépine, 1,4-diazépine, 1,3-oxazépine, 1,3-thiazépine, indole,benzothiophène, benzofuranne, benzothiazole,benzimidazole, benzodioxole, quinoléine, isoqionoléine,cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phtalazine,thiénothiophènes, 1,8-naphtyridine et autresnaphtyridines, ptéridine ou phénothiazine, chacun sousforme saturée (forme perhydro) ou partiellementinsaturée (par exemple sous forme dihydro outétrahydro) ou sous forme au maximum insaturée, dans lecas où les formes respectives sont connues et stables.Le vocable "aryle" et le vocable "hétéroaryle" telsqu'utilisés dans cette publication comprennent desrestes bicycliques dans lesquels les deux cycles sontaromatiques ainsi que des restes bicycliques danslesquels un cycle seulement est aromatique.Indépendamment, la même définition s'appliquerespectivement au vocable "aryle Ar" ou au vocable "groupe Hetar".comprennent, par
Des hétérocycles appropriés exemple, les hétérocycles saturés pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine et thiomorpholine. Le degré de saturation des groupes 15 0V2A44 hétérocycliquesindividuelles.présenter, parliaisons dans est indiqué dans leurs définitions
Des hétérocycles insaturés peuventexemple, une, deux ou trois doublesle système cyclique. Des cycles à 5 pyrrolidine, morpholine,hétérocycliques azotés 5 chaînons et des cycles à 6 chaînons peuvent notammentêtre aromatiques également.
Les substituants qui peuvent dériver de ceshétérocycles peuvent être liés par l'intermédiaired'atomes de carbone appropriés. Des restes dérivant des10 hétérocycles azotés peuvent porter un atome d'hydrogèneou un substituant sur le l'atome d'azote nucléaire, etdes exemples comprennent un reste pyrrole, imidazole,pipérazine, etc. Les restespeuvent être liés par 15 l'intermédiaire d'un atome d'azote, en particulier lereste hétérocyclique respectif est lié à un atome decarbone. Par exemple, un reste thiényle peut êtreprésent sous forme de reste 2-thiényle ou de reste 3-thiényle, un reste furyle sous forme de reste 2-furyle20 ou de reste 3-furyle, un reste pyridyle sous forme dereste 2-pyridyle, de reste 3-pyridyle ou de reste 4-pyridyle, un reste pipéridinyle sous forme de reste 1-pipéridinyle (= reste pipéridino), de reste 2-pipéridinyle, de reste 3-pipéridinyle ou de reste 4-25 pipéridinyle, un reste (thio)morpholinyle sous fo'rme dereste 2-(thio)morpholinyle, de reste 3-(thio)-morpholinyle ou de reste 4-(thio)morpholinyle (= restethiomorpholino). Un reste dérivant du reste 1,3-thiazole ou imidazole qui est lié par l'intermédiaire30 d'un atome de carbone par la position 2, la position 4ou la position 5.
Dans le cas d'un groupe hétérocyclique substitué,il peut porter un ou plusieurs, par exemple un, deux,trois ou quatre, substituants identiques ou différents. 35 Les substituants dans les hétérocycles peuvent êtreprésents dans n'importe quelle position voulue, parexemple dans un reste 2-thiényle ou un reste 2-furyle 012444 16 en position 3 et/ou en position 4 et/ou en position 5,dans un reste 3-thiényle ou reste 3-furyle en position2 et/ou en position 4 et/ou en position 5, dans unreste 2-pyridyle en position 3 et/ou en position 4et/ou en position 5 et/ou en position 6, dans un reste 3-pyridyle en position 2 et/ou en position 4 et/ou enposition 5 et/ou position 6, dans un reste 4-pyridyleen position 2 et/ou en position 3 et/ou en position 5et/ou position 6. Des hétérocycles azotés appropriéspeuvent également être présents sous forme de N-oxydesou sous forme de sels quaternaires renfermant' un'contre-ion qui dérive d'un acide acceptable enpharmacie. Des restes pyridyle, par exemple peuventêtre présents sous forme de N-oxydes de pyridine.
Un atome d'halogène est un atome de fluor, dechlore, de brome ou d'iode, de préférence de fluor oude chlore.
Des exemples de pseudohalogènes sont CN et N3, unpseudohalogène préféré est CN.
La présente invention comprend toutes les formesstéréoisomères des composés de formule (I). Des centresd'asymétrie qui sont présents dans les composés deformule (I) présentent tous, indépendamment les uns desautres, la configuration S ou la configuration R.L'invention comprend tous les énantiomères etdiastéréoisomères possibles et les mélanges de deux ouplusieurs stéréoisomères, par exemple des mélangesd'énantiomères et/ou de diastéréoisomères, dansn'importe quel rapport. Ainsi, les composésconformément à la présente invention, qui peuventexister sous forme d'énantiomères, peuvent êtreprésents sous forme énantiométrique pure sous formed'antipodes lévogyres et dextrogyres, sous formes deracémiques et sous forme de mélanges des deuxénantiomères dans n'importe quel rapport. Dans le casd'une isomérie cis/trans, l'invention comprend aussibien les formes cis et les formes trans, que des 012444 17 mélanges de ces formes dans n'importe quel rapport.Toutes ces formes font l'objet de la présenteinvention. On peut préparer les stéréoisomèresindividuels, si on le souhaite, par séparation d'unmélange à l'aide de méthodes usuelles, par exemple parchromatographie ou cristallisation, par utilisation dematières de départ stéréochimiquement uniformes pour lasynthèse ou par synthèse stéréosélective.Eventuellement, on peut effectuer une transformationavant une séparation de stéréoisomères. On peutréaliser la séparation d'un mélange de stéréoisomèresau stade des composés de formule (I) ou au stade d'unintermédiaire au cours de la synthèse. La présenteinvention comprend aussi toutes les formes tautomèresdes composés de formule (I).
Dans le cas où les composés selon la formule (I)contiennent un ou plusieurs groupes acides ou basiques,l'invention comprend aussi leurs sels acceptables dupoint de vue pharmaceutique ou toxicologique, enparticulier leurs sels utilisables en pharmacie. Ainsi,les composés de formule (I) qui contiennent des groupesacides, peuvent-ils être présents sur ces groupes etpeuvent-ils être utilisés conformément à l'invention,par exemple sous forme de sels de métaux alcalins, desels de métaux alcalino-terreux ou sous forme de selsd'ammonium. Des exemples plus particuliers de tels selscomprennent des sels sodiques, des sels potassiques,des sels calciques, des sels de magnésium ou selsd'ammonium ou d'amines organiques, telles que parexemple 1'éthylamine, 1 ' éthanolamine, la triéthanol-amine ou des acides aminés. Des composés de formule (I)qui présentent un ou plusieurs groupes basiques, c'est-à-dire des groupes que l'on peut protoner, peuvent êtreprésents et peuvent être utilisés conformément àl'invention sous forme de leurs sels d'addition avecdes acides organiques ou inorganiques. Des exemplesd'acides appropriés comprennent le chlorure 18 012444 1'acidel'acide pivalique,malonique, l'acidel'acide fumarique,l'acide sulfamique, d'hydrogène, le bromure d'hydrogène, l'acidephosphorique, l'acide sulfuriques, l'acide nitrique,l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique,des acides naphtalènedisulfoniques, l'acide oxalique,l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide lactique,l'acide salicylique, l'acide benzoïque, formique, l'acide propionique,l'acide diéthylacétique, l'acidesuccinique, l'acide pimélique,l'acide maléique, l'acide malique, l'acide phénylpropionique, l'acide gluconique, l'acide"ascorbique, l'acide isonicotinique, l'acide citrique,l'acide adipique et d'autres acides connus de l'hommedu métier. Si les composés de formule (I) contiennenten même temps des groupes acides et des groupesbasiques dans la molécule, l'invention comprend aussi,en plus des formes de sels mentionnés, des selsinternes ou des bétaines (zwitterions). On peut obtenirles sels respectifs selon la formule (I) à l'aide deméthodes courantes qui sont connues de l'homme dumétier expérimenté dans l'art, par exemple par contactde ces sels avec un acideinorganique dans un solvant échange d’anions ou échange de cations avec d'autressels. La présente invention comprend aussi tous lessels des composés de formule (I) qui, due à leur faiblecompatibilité physiologique, ne sont pas directementappropriés pour des utilisations dans des produits ou base organique ouou dispersant, ou par pharmaceutiques,exemple, comme mais que l'on peut utiliser, parintermédiaires pour des réactionschimiques ou pour la préparation de sels acceptables dupoint de vue pharmaceutique.
De plus, la présente invention comprend tous les solvatés des composés de formule (II), par exemple des hydrates ou adduits avec des alcools, des métabolites actifs des composés de formule (I) et aussi des dérivés et des précurseurs de médicaments des composés de 19 012444 formule (I) qui présentent des groupesphysiologiquement tolérés et dissociables, par exempledes groupes esters, des groupes amides, et des composésdans lesquels le N-H indiqué dans la formule (I) estremplacé par un groupe N-alkyle, tel que N-méthyle, oupar un groupe N-acyle, tel qu'un groupe N-acétyle ou N-argininyle, y compris les sels acceptable du point devue pharmaceutique formés sur les groupesfonctionnelles présents dans le groupe N-acyle.
Des composés préférés de formule (I) sont ceuxdans lesquels un ou plusieurs des restes présents dansces composés possèdent les significations données ci-dessous, y compris toutes les combinaisons desdéfinitions des substituants préférés, sont l'objet dela présente invention. Compte tenu de tous les composéspréférés de formule (I), la présente invention comprendaussi toutes les formes stéréoisomères et leursmélanges dans n'importe quel rapport, et leurs selsacceptables du point de vue pharmaceutique.
Dans des réalisations préférées de la présenteinvention, les substituants R1 à R5, A et B et lesgroupes aryle et hétéroaryle de la formule (I)possèdent, indépendamment les uns des autres, lessignifications suivantes. Par conséquent, un ouplusieurs des substituants R1 à R5 et A et B peuventposséder les significations préférées, lessignifications plus ' préférées, les significationsencore plus préférées, les mêmes significations lesplus préférées et les significations tout à faitparticulièrement préférées, données ci-après. R1 est pris de préférence dans le groupecomprenant : un atome d'hydrogène ; des groupes alkyleen Ci~C4 ; alkoxy en C1-C4 ; CF3 . halogènes ;pseudohalogènes ; (alkyl en C1-C4)-S(O)ra- ; et un groupephényle et hétéroaryle non substitué et au moinsmonosubstitué, dont les substituants sont pris dans legroupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle en 012444 20 C1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3, où le groupe hétéroaryleest pris dans le groupe comprenant des hétérocycles de5 et 6 chaînons présentant un ou plusieurs hétéroatomespris parmi les atomes de N, 0 et S ; R1 représente demanière plus préférée un atome d'hydrogène, un atomed'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4. R2 est pris de préférence dans le groupecomprenant : un atome d'hydrogène ; des atomesd'halogènes ; des groupes pseudohalogènes ; et ungroupe alkyle en C1-C3 ; R2· représente de préférence unatome d'hydrogène. R3 est pris de préférence dans le groupecomprenant : un atome d'hydrogène ; des atomesd'halogènes ; des groupes pseudohalogènes ; et ungroupe alkyle en C1-C3 ; R3 représente de préférence unatome d'hydrogène. R4 est pris de préférence dans le groupecomprenant : un atome d'hydrogène ; des groupes alkyleen C1-C4 ; alkoxy en C1-C4 ; CF3; halogènes ;pseudohalogènes ; (alkyl en C1-C4)-S (0)m- ; et phényleet hétéroaryle non substitué et au moins monosubstitué,dont les substituants sont pris dans le groupecomprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3,alkoxy en C1-C3 et CF3, où le groupe hétéroaryle estpris parmi le groupe comprenant des hétérocycles de 5et 6 chaînons présentant un ou plusieurs hétéroatomespris parmi les atomes de N, O et S ; R4 représente depréférence un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ouun groupe alkyle en C1-C4 ; R4 représente de préférenceun atome d'hydrogène. R1 à R4 représentent chacun en particulier unatome d'hydrogène. A est pris de préférence parmi les groupes CH2 et CHOH ; A représente en particulier un groupe CH2. B est pris de préférence parmi les groupes CH2 et CH-CH3 ; B représente en particulier un groupe CH2. R5 est pris de préférence dans le groupe 21 012444 comprenant : un groupe Ar ou un groupe Hetar, les deux pouvant être non substitués ou porter un ou plusieurs substituants pris dans le groupe comprenant les substituants : halogènes ; CN ; NH2 ; alkyle en Ci-C8, alcényle en C2-C8, alcynyle en C2-C8, alkoxy en Ci~C8, (alkyl en Ci-C8)amino, di(alkyl en Ci-C8)amino non substitué et au moins monosubstitué, dont les substituants sont pris dans le groupe comprenant F, alkoxy en Ci-C6 ; phénoxy ; (alkyl en Ci-C6)mercapto, NH2, (alkyl en Ci-C6)amino et di (alkyl en Ci-C6)amino, (alcane en C3-C5)diyle ; phényle ; hétéroaryle ; alkyle en C1-C2 substitué par un substituant phényle ou hétéroaryle ; CF3 ; OH ; phénoxy ; benzyloxy ; (alkyl en
Ci-C6)COO ; S(O)m-alkyle en C1-C6 ; S (O) m-phényle ; S (O)m“hétéroaryle ; SH ; phénylamino ; benzylamino ; (alkyl en Ci-CêICONH- ; (alkyl en Ci-C6)-CON (alkyl en C1-C4) - ; phényl-CONH- ; phényl-CON (alkyl en C1-C4)- ; hétéroaryl-CONH- ; hétéroaryl-CON(alkyl en C1-C4)- ; (alkyl en Ci~Cg)CO- ; phényl-CO- ; hétéroaryl-CO- ; CF3-CO ; -OCH2O- ; -OCF2O- ; -OCH2CH2O- ; -CH2CH2O- ; COO-alkyle en Ci~C6 ; -CONH2 ; CONH-alkyle en Ci~Cg ; CON (di (alkyle en Ci-Cg) ) ; CNH(NH2) ; -SO2NH2 ; -SO2NH-alkyle en Cx-Cg ; SO2NH-phényle ; SO2N-di (alkyl en
Ci-Cg) ; (alkyl en Ci-C6) SO2NH ; (alkyl en Ci-Cg)~ SO2N (alkyle en Cx-Cg) ; phényl-SO2NH- ; 'phényl- SO2N (alkyle en Cx-C6) ; hétéroaryl-S02NH- ; hétéroaryl- SO2N-alkyle en Cy-C(, ; et des hétérocycles aliphatiques j de 5 à 7 chaînons, mononucléaires, saturés et au moinsmono-insaturés, présentant 1 à 3 hétéroatomes prisparmi les atomes de N, O et S, lesdits hétérocyclespouvant être substitués par un ou plusieurs substituants pris dans le groupe comprenant halogènes,alkyle en Cx-C3, alkoxy en Cx-C3, OH, oxo et CF3, oùlesdits hétérocycles peuvent être facultativementcondensés sur ledit groupe Ar ou ledit groupe Hetar ;où tous les groupes hétéroaryle, phényle, groupesrenfermant hétéroaryle et groupes renfermant phényle, 22 012444 qui sont éventuellement présents dans lesditssubstituants dudit groupe Ar ou dudit groupe Hetar,peuvent être substitués par un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant halogènes,pseudohalogènes, alkyle en Ci-C3, OH, alkoxy en C1-C3 etCF3 ; R5 est pris de manière particulièrement préféréedans le groupe comprenant : un groupe phényle ou ungroupe Hetar, les deux pouvant être non substitués ouporter un ou plusieurs substituants pris dans le groupecomprenant: halogènes ; CN ; NH2 ; alkyle en Οχ-Οβ,"alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, alkoxy en Ci-C3,(alkyl en Ci~C4)amino, di(alkyl en Ci~C4)amino nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant dessubstituants F, alkoxy en Ci~C3 ; (alkyl en C1-C3)-mercapto et NH2 ; (alcane en C3-C5)diyle ; phényle ;hétéroaryle ; alkyle en Ci-C2 substitué par unsubstituant phényle ou hétéroaryle ; CF3 ; OH ; (alkylen Ci-C4)COO ; S(O)m-alkyle en Ci~C4 ; (alkyl en Ci-C4)-CONH- ; (alkyl en Ci-C4)-CON-(alkyle en Ci~C4) ; (alkylen Ci-C4)-CO ; phényl-CO ; hétéroaryl-CO ; CF3-CO ;-OCH2O- ; -OCF2O- ; -OCH2CH2O- ; -CH2CH2O- ; COO-alkyleen C1-C6 ; -CONH2 ; CONH-alkyle en Ci~C4 ; CON(di(alkyleen Ci-C4) ) ; CNH(NH2) ; -SO2NH2 ; -SO2NH-alkyle en C1-C4 ;SO2NH-phényle ; SO2N (di-(alkyle en Ci-C4) ) , (alkyl enCi-C4)-SO2NH- ; (alkyl en Ci-C4)-SO2N-alkyle en C1-C4 ; etdes hétérocycles aliphatiques de 5 à 7 chaînonsmononucléaires, saturés et au moins monoinsaturés,présentant 1 à 3 hétéroatomes pris parmi les atomes deN, O et S, lesdits hétérocycles pouvant être substituéspar un ou plusieurs substituants pris dans le groupecomprenant halogènes, alkyle en Ci-C3, alkoxy en Ci-C3,OH, oxo et CF3, où lesdits hétérocycles peuvent êtrefacultativement condensés sur ledit groupe phényle ouledit groupe Hetar ; où tous les groupes hétéroaryle,phényle, groupes renfermant hétéroaryle et groupes 23 012444 renfermant phényle, qui sont éventuellement présentsdans lesdits substituants dudit groupe phényle ou duditgroupe Hetar, peuvent être substitués par un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en Ci~C3, OH, alkoxyen C1-C3 et CF3 ; R5 est pris de manière la plus particulièrementpréférée dans le groupe comprenant : un groupe phényleou un groupe Hetar, les deux pouvant être nonsubstitués ou porter un ou plusieurs substituants prisdans le groupe comprenant : F ; Cl ; Br ; alkyle enCi-C3, {alkoxy en C1-C3)méthyle, 2-amino-3, 3, 3-trifluoro-propyle ; CF3 ; (alcane en C3-C5)diyle ; phényle ;hétéroaryle ; benzyle ; hétéroaryl-méthyle ; OH ;alkoxy en C1-C3 ; phénoxy ; trifluorométhoxy ; 2,2,2- trifluoréthoxy ; (alkyl en Ci-C4)COO ; {alkyl en C1-C3)-mercapto ; phénylmercapto ; (alkyl en C3-C3)sulfonyle ;phénylsulfonyle ; NH2 ; (alkyl en Ci-CJ-amino ; di-(alkyl en Ci-CJ-amino ; (alkyl en C!-C3)-CONH-; (alkylen C1-C3)-SO2NH- ; (alkyl en Cx-C3)-CO ; phényl-CO ;-OCH2O- ; -OCF2O- ; -CH2CH2O- ; COO-alkyle en C1-C4 ;-CONH2 ; CONH-alkyle en C1-C4 ; CON (di (alkyle enC1-C4)) ; CN ; -SO2NH2 ; -SO2NH-alkyle en C1-C4 ; SO2N(di-(alkyle en C1-C4) ) ; pyrrolidinyle ; pipéridinyle ; morpholinyle ; et thiomorpholinyle ; où tous lesgroupes hétéroaryle, phényle, groupes renfermanthétéroaryle et groupes renfermant phényle, qui sontéventuellement présents dans lesdits substituants duditgroupe phényle ou dudit groupe Hetar, peuvent êtresubstitués par un ou plusieurs substituants pris dansle groupe de substituants comprenant halogènes,pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, OH, alkoxy en C1-C3 etCF3 ; R5 est pris de manière la plus préférée dans le groupe comprenant 4-fluorophényle, 4-chloro-phényle, 4- bromophényle, 4-(alkoxy en C1-C3)-phényle, 4-trifluoro- méthoxyphényle, 2-bromo-4-fluoro-phényle, 2-chloro-4- 24 012444 fluorophényle, 3,4-diméthylphényle, 2,4-diméthyl-phényle, 4-chloro-2-méthylphényle, 2-hydroxy-4-méthyl-phényle, 2-hydroxy-4-éthoxyphényle, 2-méthoxy-4- méthylphényle, 4-phénoxyphényle, 3-fluoro-4-méthyl-phényle, benzo[1,3]dioxol-5-yle, 2,2-difluoro- benzo[1,3]dioxol-5-yle, 2,3-dihydrobenzofuran-5-yle, 1-(4-chloro-phényl)-5-trifluorométhyl-lH-pyrazole-4-yle, 1- (4-fluoro-phényl)-3,5-diméthyl-lH-pyrazol-4-yle, 1H-benzotriazol-5-yle, lH-indol-4-yle, lH-indol-6-yle, 1-isopropyl-2-trifluorométhyl-lH-benzoimidazol-5-yle, 1-méthyl-3-oxo-l,2,3,4-tétrahydro-quinoxaline-6-yle, ' 1- "phényl-5-trifluorométhyl-lH-pyrazol-4-yle, 2- (2- hydroxy-pyridin-4-yl)-lH-benzoimidazol-5-yle, 2-(4- cyano-phényl)-lH-benzoimidazol-5-yle, 2,4-diméthyl- oxazole-5-yle, 2,4-diméthyl-pyrimidine-5-yle, 2,4-diméthyl-thiazol-5-yle, 2,5-diméthyl-lH-pyrrol-3-yle, 2,5-diméthyl-l-phényl-lH-pyrrol-3-yle, 2,5-diméthyl-l-pyridin-4-ylméthyl-lH-pyrrol-3-yle, 2,5-diméthyl-2H- pyrazol-3-yle, 2,6-dichloro-pyrid-3-yle, 2,6-diméthoxy-pyrid-3-yle, 2,6-diméthyl-pyrid-3-yle, 2-amino-4,6-diméthyl-pyrid-3-yle, 2-amino-6-chloro-pyrid-3-yle, 2-amino-pyrid-3-yle, 2-chloro-6-méthyl-pyrid-3-yle, 2-chloro-pyrid-4-yle, 2-cyclopropyl-4-méthyl-thiazol-5-yle, 2-diméthylamino-4-méthyl-thiazol-5-yle, 2- diméthylamino-pyrid-4-yle, 2-éthyl-5-méthyl-2H-pyrazol- 3-yle, 2-hydroxy-6-méthyl-pyrid-3-yle 2-méthyl-lH- benzoimidazol-5-yle, 2-méthyl-3H-benzoimidazol-5-yle, 2- méthyl-pyrid-3-yle, 2-méthyl-6-trifluorométhyl-pyrid- 3- yle, 2-méthyl-thiazol-5-yle, 2-morpholin-4-yl- pyridin-4-yle, 2-morpholin-4-yl-pyrimidine-5-yle, 2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yle, 3,5-diméthyl-lH-pyrazol- 4- yle, 3-amino-5,6-diméthyl-pyrazin-2-yle, 3-amino-5- méthyl-pyrazin-2-yle, 3-amino-pyrazin-2-yle, 3- diméthylamino-4-méthyl-phényle, 3-diméthylaminophényle, 3H-benzoimidazol-5-yle, lH-benzoimidazol-5-yle, 3- méthanesulfonylamino-2-méthyl-phényle, 3-méthane- sulfonyl-amino-phényle, 3-méthyl-isoxazole-4-yle, 3- 012444 25 morpholin-4-yl-phényle, 3-pipéridin-l-yl-phényle, 3- pyrrolidin-l-yl-phényle, 4-(2,2, 2-trifluoro-éthoxy)- phényle, 4,6-diméthyl-pyrid-3-yle, 4-amino-2-éthyl- sulfanyl-pyrimidin-5-yle, 4-amino-2-méthyl-pyrimidine- 5- yle, 4-chloro-3-méthanesulfonylamino-phényle, 4-chloro-3-sulfamoyl-phényle, 4-méthyl-3-méthylamino-phényle, 4-méthyl-thiazol-5-yle, pyridin-2-yle,5, 6,7,8-tétrahydro-quioléin-3-yle, 5-amino-l-phényl-lH-pyrazol-4-yle, 5-méthanesulfonyl-2-méthyl-phényle, 5-méthyl-l-phényl-lH-pyrazol-4-yle, 5-méthyl-isoxazol-3-yle, 5-méthyl-pyrid-3-yle, 5-méthyl-pyrazin-2-yle, 6-chloro-pyrid-3-yle, 6-cyano-pyrid-3-yle, 6-diméthyl-amino-pyrid-3-yle, 6-éthynyl-pyrid-3-yle, méthyl-pyrid-3-yle, 6-méthoxy-pyrid-3-yle, méthylamino-pyrid-3-yle, 6-méthylamino-pyrazin-2-yle, 6- méthyl-pyrid-3-yle, 6-morpholin-4-yl-pyrid-3-yle, 6-pyrrolidin-l-yl-pyrid-3-yle, imidazo[1,2-a]pyridin-2-yle, 6-trifluorométhyl-pyrid-3-yle, pyrimidin-4-yle, 4- 6-méthoxy- 6-méthyl-2- 4-éthylsulfanylphényle, 4-méthoxycarbonylphényle, 4-éthoxycarbonylphényle, 3- 3- 2- méthylsulfanylphényle,méthQxycarbonylphényle,éthoxycarbonylphényle, bromo-4-chlorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3-chloro-4-(propane-2-sulfonyl)-thiophén-2-yle, 4-bromo-2-chloro-phényle, 4-méthoxyphényle, 4-éthoxyphényle, 3-méthoxy-phényle, 3-éthoxyphényle, 2-méthyl-thiophén-3-yl'e, 3-chloro-4-inéthyl-thiophén-2-yle, 5-bromo-thiophén-2-yle, 5-chloro-thiophén-2-yle, 5-méthyl-thiophén-2-yle, 4-méthyl-thiophéne-2-yle, 3-méthyl-thiophén-2-yle, 5-acétyl-thiophén-2-yle, pyridine-3-yle, pyridine-4-yle, 4-trifluorométhyl-phényle, 4-éthylaminophényle, ' 4- méthyl-aminophényle, 2-aminophényle, 4-bromo-2-fluoro-phényle, 2-chloro-phényle, 3-chloro-4-méthyl-phényle,4-chloro-3-méthyl-phényle, 2-chloro-3-méthyl-phényle,2-méthyl-phényle, 2-acétoxy-4-méthyl-phényle, 2- acétoxy-4-éthoxy-phényle, 2-acétoxy-4-méthoxy-phényle, 4-trifluorométhylsulfanyl-phényle, naphthalén-2-yle, 1,l-diméthyl-indan-4-yle, 3-isobutyrylamino-phényle, 3- 012444 10 15 20 25 30 26 (2,2-diméthylpropionylamino)-phényle, 2-bromophényle,2-fluorophényle, 3-bromo-5-méthyl-thiophén-2-yle, 3-chloro-6-fluoro-benzo[b]thiophén-2-yle et 3,4-dichloro-benzo[b]thiophén-2-yle.
Un groupe hétéroaryle représente de préférence unhétérocycle aromatique de 5 à 10 chaînons, mono- oubicyclique, présentant un, deux ou trois hétéroatomespris dans le groupe comprenant des atomes de N, O etS ; un groupe hétéroaryle est pris de préférence parmiles groupes : furyle, pyrrolyle, thiényle, thiazolyle,oxazolyle, isoxazolyle, pyridazinyle, pyrazinyle,benzoimidazolyle,quinoléinyle, isothiazolyle, "imidazolyle, pyrimidinyle, benzoxazolyle, quinoxalinyle, pyrazolÿle,pyridyle,benzthiazolyle, isoquinoléinyle, quinazolyle, indolyle, benzofuranyle,benzodioxolyle, benzothiophényle et indazolyle.
Un groupe Hetar représente de préférence unhétérocycle aromatique de 5 à 10 chaînons, mono- oubicyclique, présentant un, deux ou trois hétéroatomespris dans le groupe comprenant des atomes de N, O etS ; un groupe Hetar est pris de préférence parmi lesgroupes : furyle, pyrrolyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrazolyle pyridazinyle, pyrazinyle, pyridyle,benzoimidazolyle, benzthiazolyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinazolyle, indolyle, benzofuranyle, benzodioxolyle, benzothiophényle et indazolyle.
Un groupe aryle représente de préférence phényle.m vaut de préférence 0 ou 2.
Des composés de formule (I) dans lesquelscertains des groupes précités possèdent lessignifications préférées, les significations pluspréférées, les significations encore plus préférées,les significations les plus préférées, ou lessignifications tout à fait particulièrement préféréesdéfinies ci-dessus sont également l’objet de la imidazolyle, pyrimidinyle, benzoxazolyle, quinoxalinyle, 35 27 012444 présente invention.
Des composés les plus préférés conformément à laformule générale (I), sous n'importe quelle forme deleurs stéréoisomères ou de leurs mélanges dansn'importe quel rapport ou leurs sels acceptables dupoint de vue pharmaceutique, sont pris dans le groupeparmi : N-indan-2-yl-4-trifluorométhyl-benzamide, indan-2-ylamide d'acide 5-bromo-thiophén-2- carboxylique, 2-hydroxy-N-indan-2-yl-4-méthyl- benzamide, 4-éthylsulfanyl-N-indan-2-yl-benzamide, indan-2-ylamide d'acide 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxole- 5-carboxylique, indan-2-ylamide d'acide 2,5-diméthyl-l-pyridin-4-ylméthyl-lH-pyrrole-3-carboxylique, indan-2-ylamide d'acide 2,3-dihydro-benzofuran-5-carboxylique,indan-2-ylamide d'acide lH-indole-6-carboxylique,acétate de 2-(indan-2-yl-carbamoyl)-5-méthyl-phényle,2-amino-N-indan-2-yl-benzamide, indan-2-ylamide d'acide 2,5-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxyIique, indan-2-ylamided'acide 5-méthyl-thiophén-2-carboxylique, indan-2-ylamide d'acide 3-chloro-4-méthyl-thiophén-2- carboxylique, indan-2-yl-amide d'acide 3-méthyl-thiophéne-2-carboxylique, N-indan-2-yl-4-méthylamino-benzamide, N-indan-2-yl-4-méthyl-sulfanyl-benzamide, indan-2-ylamide d'acide 3-chloro-4-(propane-2- sulfonyl)-thiophéne-2-carboxylique, indan-2-ylamide d'acide 5-méthyl-l-phényl-lH-pyrazole-4-carboxylique,indan-2-ylamide d'acide 5-acétyl-thiophéne-2- carboxylique et 2-chloro-N-indan-2-yl-6-méthyl- nicotinamide.
Dans un autre mode de réalisation de la présenteinvention, les substituants R1 à R5, A et B et lesgroupes aryle et hétéroaryle selon la formule (I)possèdent les significations suivantes. R1 et R4 sont pris, indépendamment l'un de l'autre, dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; des groupes alkyle en
Ci-Cio, alcényle en C2-C10 et alcynyle en C2-C10 non 012444 28 «*??· substitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant F, OH,alkoxy en Cx-Ce, (alkyl en Cx-Ce) mercapto, CN, COOR6'CONR7R8, un groupe hétéroaryle et phényle non substitué 5 et au moins monosubstitué, dont les substituants sontpris dans le groupe comprenant halogènes, pseudo-halogènes, alkyle en CX-C3, alkoxy en CX-C3 et CF3 ; ungroupe hétéroaryle et phényle non substitué et au moinsmonosubstitué, dont les substituants sont pris dans le 10 groupe comprenant des· substituants halogènes,pseudohalogènes, alkyle en CX-C3, alkoxy en Cx-Ci et "CF3 ; R9CO : CONR10Rn, COOR12 ; CF3 ; halogènes, pseudohalogènes ; NR13R14, OR15 ; S(O)mR16 ; SO2NR17R18 ; etNO2 ; 15 R2 et R3 sont pris, indépendamment l'un de l'autre, dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; des atomes d'halogènes ;des groupes pseudohalogènes ; alkyle en Οχ-Οβ nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont les 20 substituants sont pris dans le groupe comprenant des substituants OH, phényle et hétéroaryle ; OH ; alkoxy en Cx~C6 ; phénoxy ; S(O)mR19 ; CF3 ; CN ; NO2 ; (alkyl enΟχ-Οε) amino ; di (alkyl en Cx-C6)amino ; (alkyle enCx-Ce) -CONH- ; phényl-CONH- et phényl-SO2-O- non 25 substitué ou au moins monosubstitué, dont les substituants sont pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, CH3 et méthoxy ; (alkyl enΟχ-Οβ) SO2-O- ; (alkyl en Cx-Ce)CO non substitué et aumoins monosubstitué, dont les substituants sont pris 30 dans le groupe comprenant F, di (alkyl en Cx-C3) amino,pyrrolidinyle et pipéridinyle ; et phényl-CO, lefragment phényle pouvant être substitué par un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenantalkyle en CX-C3, halogènes et méthoxy ; A est pris dans le groupe comprenant CH2, CHOH etCH-alkyle en CX-C3 ; B est pris dans le groupe comprenant CH2 et 35 29 012444 CH-alkyle en C1-C3 ; R5 représente un groupe aryle ou un groupehétéroaryle, qui peut être non substitué ou porter unou plusieurs substituants pris dans le groupecomprenant : halogènes ; pseudohalogènes ; alkyle enCi-Cioz (alcane en C3-C5)diyle ; phényle ; alkyle en C1-C4substitué par un substituant phényle ; CF3 ; OH ; alkoxyen C1-C10 ; phénoxy ; benzyloxy ; CF3O ; (alkyl enC1-C10)-COO ; S(O)mR20 ; (alkyl en C1-C10) amino ; di (alkylen C3-C10) amino ; (alkyl en C1-C10) CONH- ; (alkyl enC1-C10)-CON-(alkyle en C1-C3) ; (alkyl en C1-C10) CO ;CF3-CO ; -OCH2O- ; -OCF2O- ; -OCH2CH2O- ; -CH2CH2O- ;phénylamino, phényl-CO ; COOR21 ; CONR22R23 ; SO2NR24R25 ;et des hétérocycles aromatiques ou aliphatiquesmononucléaires de 5 à 7 chaînons, renferment 1 à 3hétéroatomes pris dans le groupe comprenant les atomesde N, O et S, lesquels hétérocycles peuvent êtresubstitués par un ou plusieurs- substituants pris dansle groupe comprenant halogènes, alkyle en C1-C3, alkoxyen C1-C3 et CF3 ; où tous les groupes phényle et tousles groupes renfermant phényle, qui peuventéventuellement être présents dans lesdits substituantsdudit groupe aryle ou dudit groupe hétéroaryle, peuventêtre substitués par un ou plusieurs substituants prisdans le groupe comprenant halogènes, pseudohal'Ogènes,alkyle en C1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 ; R6 représente un atome d'hydrogène, un „groupealkyle en C1-C6 ou benzyle ; R7 est pris dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-C6 qui peut être substitué par un substituant phényle ;phényle ; indanyle et hétéroaryle ; et où chacun desgroupes aromatiques précités peut être non substitué ouporter un ou plusieurs des substituants du groupecomprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3,alkoxy en C1-C3 et CF3 ; R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe 30 012444 alkyle en Ci-Cô ; R9 est pris dans le groupe comprenant alkyle enCi~C6 qui peut être non substitué ou porter un ouplusieurs des substituants : F ; di(alkyl en Ci~C3)amino ; et phényle et hétéroaryle non substitué et aumoins monosubstitué, dont les substituants sont prisdans le groupe comprenant alkyle en C1-C3, alkoxy en Ci~C3, halogènes, pseudohalogènes et CF3 ; que R7
que R R10 possède indépendamment la même
Z R11 possède indépendamment la même t R12 possède indépendamment la même signification signification signification que Re R13 est pris dans le groupe comprenant un atomed'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-C6 ; et des groupesphényle, benzyle, hétéroaryle, phényl-CO et hétéroaryl-CO non substitués et substitués par les substituantspris dans le groupe comprenant halogènes, pseudo-halogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 et oùun ou plusieurs de ces substituants peuvent êtreprésents ; R14 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ci-Cg ; R15 est pris dans le groupe comprenant un atomed'hydrogène ; un groupe alkyle en Ci-Ce ; benzyle,phényle et hétéroaryle non substitué et substitué, dontles substituants sont pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy enC1-C3 et CF3, et où un ou plusieurs de ces substituantspeuvent être présents ; R16 est pris dans le groupe comprenant : alkyle enCj-Cg ; CF3 ; et phényle et hétéroaryle substitué et nonsubstitué, dont les substituants sont pris dans legroupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle enC1-C3, alkoxy en C3-C3 et CF3, et où un ou plusieurs deces substituants peuvent être présents ; 31 012444 que R17R7 ; possède indépendamment la même signification que R18R8 ; possède indépendamment la même signification que R19R16 ; possède indépendamment la même signification que R20R16 ; possède indépendamment la même signification que R21R6 ; possède indépendamment la même signification que R22R7 ; possède indépendamment la même signification que R23R8 ; possède indépendamment la même signification que R24R7 ; possède indépendamment la même signification que R25R8 ; possède indépendamment la même signification un groupe hétéroaryle est un hétérocycle aromatique de 5 à 10 chaînons, mono- ou bicyclique,renfermant un ou plusieurs hétéroatomes pris parmi lesatomes de N, O et S ; un groupe aryle représente un groupe phényle,napht-l-yle ou napht-2-yle ; m vaut 0, 1 ou 2, à condition que, dans le cas où R1, R2, R3 et R4 représentent tous un atome d'hydrogène, R5 ne représentepas un groupe phényle, 5-chloro-2-éthoxyphényle, 5-chloro-2-méthoxyphényle, 5-bromo-2-méthoxyphényle ; ouquinoxalin-2-yle ; dans le cas où R5 représente ungroupe phényle, A ne représente pas un groupe CHOH, R1ne représente pas un groupe méthoxy ou méthyle, R2 nereprésente pas un groupe méthyle ou B ne représente pasun groupe CH-CH3 ; dans le cas, où R2 représente ungroupe N02, R5 ne représente pas 3-chlorophényle.
On peut préparer les composés selon la formulegénérale (I) et leurs précurseurs à l'aide de méthodes 32 012444 publiées par la littérature ou, respectivement, deméthodes analogues. Des méthodes appropriées ont étépubliées par, par exemple, Masui et al., TetrahedronLett. 39 (1998) 5195, Colette et al., Ann. Chim.(Paris) 1 (1976) 269, Cannon et al., J. Med. Chem. 15(1972) 348, Cannon et al., J. Med. Chem. 25 (1982) 1442, US 4,192,888 et Crooks, Chem. Ind. (London) 12(1974), 495. On peut dissoudre les indanylamines préparés conformément aux méthodes divulguées dans unsolvant, par exemple le dichlorométhane, THF, letoluène ou le dioxanne et on les fait réagir' en-présence d’une base par exemple la triéthylamine, surun dérivé d'acide carboxylique approprié, par exempleun chlorure d'acide carboxylique. Cette réaction est depréférence mise en œuvre à la température ambiante.Alternativement, on obtient les composés de formulegénérale I par une réaction de couplage de1'indanylamine correspondante avec un acide, laquelleindanylamine et/ou acide peuvent être substitués et/oufonctionnalisés, en présence d'une base, par exemple,la diisopropyléthylamine, en utilisant un réactif decouplage approprié, par exemple des carbodiimides, HATUou TOTU. On peut ensuite fonctionnaliser lesacylindanylamines ainsi obtenues en vue d'obtenird’autres composés voulus selon la formule générale (I).La réaction conduisant aux acylindanylamines citées ci-dessus et les réactions employées pour leur fonctionnalisation sont connues de l'homme du métier.
Toutes les réactions pour la synthèse descomposés de formule (I) sont bien connues en soi del'homme du métier et on peut les mettre en œuvre sousconditions standard conformément aux procédés ou auxprocédés analogues décrits par la littérature, parexemple par Houben-Weyl, Methoden der OrganischenChemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag,Stuttgart, ou Organic Reactions, John Wiley & Sons, NewYork. En fonction des circonstances du cas particulier, 33 012444 afin· d'éviter des réactions secondaires pendant lasynthèse d'un composé de formule (I), il peut êtrenécessaire ou avantageux de bloquer temporairement lesgroupes fonctionnels par introduction de groupesprotecteurs et de les déprotéger dans une étapeultérieure de la synthèse, ou introduire des groupesfonctionnels sous forme de groupes précurseurs que l'ontransforme dans une étape réactionnelle ultérieure enles groupes fonctionnels souhaités. De tellesstratégies de synthèse et groupes protecteurs etgroupes précurseurs qui sont appropriés dans un casindividuel, sont connus de l'homme du métier. Si on lesouhaite, on peut purifier les composés de formule (I)au moyen de procédés de purification courants, parexemple par recristallisation ou chromatographie. Lescomposés de départ pour la préparation des composés deformule (I) sont disponibles dans le commerce ou onpeut les préparer conformément ou de façon analogue auxprocédés décrits par la littérature. Les composésobtenus à l'aide de la synthèse citée ci-dessus sont unautre objet de la présente invention.
Une partie des composés englobés par la formule(I) est divulguée par la littérature. Toutefois, leurutilisation en tant que produit pharmaceutique n'estdivulguée par aucune de ces références. Les composéssont divulgués à titre d'exemples par Tetrahedron Lett.(1998),.39 (29), 5195-5198 ; Tetrahedron Lett. 1.1998),
39(5/6), 497-500 ; JT 09255592 ; WO 99/26927 ; WO97/06158, US 5,583,221 ; WO 96/24588 ; Biorg. Med.Chem. Lett. (1996), 6(8), 973-978 ; WO 95/30640 ; EP-A 0 399 422 ; Helv. Chim. Acta (1977), 60(6), 2089-98 ;Ann. Chim. (Paris) (1976), 1(5), 269-76 ; Khim.Geterosikl. Soedin. (1974), (12), 1629-38 ; Chem. Ind. (1974), (12), 495 ; Liebigs Ann. Chem. (1971), 743, 42-
49 ; J. Org. Chem. (1970), 35(4), 1149-54; et ZA-A 6806875.
Le fascicule de brevet WO 00/51970 divulgue des formule générale (II) et leur l'augmentation de l'activité 34 Q1 24 4 4 composés selon lautilisation pourcholinérgique. 10 15 20 X-Y-Q-Z3 (H) aryle ouforment uninférieur,
Dans la formule ci-dessus :et Z2 représentent chacun un groupe aralkyle(inférieure) , ou conjointementalkylène inférieur ou un alcénylène chacun pouvant être substitué par un substituantaryle ou condensé sur un hydrocarbure cycliqueéventuellement substitué par un substituantalkyle inférieur, alkoxy inférieur, aryle,aryloxy ou halogène, représente un groupe alkyle inférieur, alkoxyinférieur, aryle, arylamino ou aryloxy, dontchacun peut être substitué par un substituantalkoxy inférieur ou halogène, pyridyle oupyridylamino, représente un groupe CH ou N, est une simple liaison ou un groupe -NH-, et Q représente un groupe —C— .
En se référant à la définition de Z1 et Z2 dans la formule (II), il est exposé que les groupes alkylènesinférieurs préférés sont tétraméthylène ou 25 pentaméthylène, des groupes alcénylènes inférieurspréférs sont buténylène, penténylène ou méthylpenténylène, un hydrocarbure cyclique préféré estbenzène et un groupe aryle préféré est phényle.
De plus, il est exposé que, entre autre, les 30 composés préférés conformément à la formule générale(II) sont ceux qui présentent des groupes alcénylènesinférieurs, qui peuvent être substitués par unsubstituant aryle ou condensés sur un groupe benzèneéventuellement substitué par un substituant alkoxy 35 01 2444, inférieur pour Z1 et Z2 pris conjointement pour former un groupe aryle ou arylamino, chacun pouvant être substitué par un substituant halogène, pyridyle ou pyridylamino pour Z3, un groupe CH ou N pour X, une
O 0 simple liaison ou -NH- pour Y et —C— pour Q.
Des composés plus préférés selon la formulegénérale (II) sont ceux qui présentent Z1 et Z2 quiforment conjointement un groupe méthylpenténylène, ungroupe buténylène condensé sur un cycle benzène, ou ungroupe penténylène qui peut être condensé sur un cyclebenzène éventuellement substitué par un substituantalkoxy inférieur.
Citons à titre d’exemple un groupe 4-fluoro-N-(indan-2-yl)benzamide.
Des composés, tels que divulgués explicitementpar le fascicule de brevet WO 00/51970 ne sont pasl’objet de la présente invention.
La présente invention concerne aussi desindanylamines acylées selon la formule générale (I)sous n'importe quelle forme de leurs stéréoisomères oude leurs mélanges dans n'importe quel rapport et leurssels acceptables du point de vue pharmaceutique pourdes utilisations comme produit pharmaceutique.
0)
Dans la formule (I) ci-dessus, R1 et R4 sont pris, indépendamment l'un de l'autre, dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en Cj-Cio, alcényle en C2-C10 ou alcynyle en C2-C10 non substitué ou au moins monosubstitué, dont les substituants sont pris 012444 36 dans le groupe comprenant F, OH, alkoxy en Ci-Cg, (alkylen Ci-Cg) mercapto, CN, COOR6' CONR7R8, et un groupehétéroaryle et phényle non substitué et au moinsmonosubstitué, dont les substituants sont pris dans legroupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle enC1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 ; un groupe hétéroaryle etphényle non substitué et au moins monosubstitué, dontles substituants sont pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy enC1-C3 et CF3 ; RSCO : CONR10RU, COOR12 ; CF3 ; halogènes,pseudohalogènes ; NR13R14, OR15 ; S(O)mR16 ; SO2NR17R18 ; et -~NO2 ; R2 et R3 sont pris, indépendamment l’un del'autre, dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; des atomes d'halogènes ;des groupes pseudohalogènes ; alkyle en C1-C10 nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant,phényle et hétéroaryle ; OH ; alkoxy en C1-C10 ;phénoxy ; S(O)mR19 ; CF3 ; CN ; NO2 ; (alkyl en C1-C10) -amino ; di (alkyl en C1-C10) amino ; (alkyle en Ci-Cg)-CONH- ; phényl-CONH- et phényl-SO2-O- non substitué ouau moins monosubstitué, dont les substituants sont prisdans le groupe comprenant halogènes, pseudohalogènes,CH3 et méthoxy ; (alkyl en Ci~C6) SO2-O- ; (alkyl enCi-C6)-CO non substitué et au moins monosubstitué, dontles substituants sont pris dans le groupe comprenant F,di(alkyl en C1-C3)amino, pyrrolidinyle et pipéridinyle ;et phényl-CO, le fragment phényle pouvant êtresubstitué par un ou plusieurs substituants pris dans legroupe comprenant alkyle en C1-C3, halogènes etméthoxy ; A est pris dans le groupe comprenant CH2, CHOH etCH-alkyle en C1-C3 ; B est pris dans le groupe comprenant CH2 etCH-alkyle en C1-C3 ; R5 représente un groupe Ar ou un groupe Hetar, les 012444 37 deux pouvant être non substitués ou porter un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenant :halogènes ; pseudohalogènes ; NH2 ; alkyle en Cx~Cx0,alcényle en C2-C10, alcynyle en C2-Ci0 alkoxy en Cx-C10,(alkyl en Cx-C10) amino, di(alkyl en Ci-C10) amino nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant F, OH,alkoxy en Ci-C8, aryloxy, (alkyl en Cx~C8)mercapto, NH2,(alkyl en Ci-C8) amino et di (alkyl en Cx-C8) amino ;(alcane en C3-C5)diyle ; phényle ; hétéroaryle ; alkyleen Ci-C4 substitué par un substituant aryle. ou hétéroaryle ; CF3 ; NO2 ; OH ; phénoxy ; benzyloxy ; (alkyl en C1-C10) COO ; S(O)mR20 ; SH ; phénylamino ; benzylamino ; (alkyl en Οχ-Οχο) -CONH- ; (alkyl en Οχ-
Cxo)-CON (alkyl en Cx-CJ- ; phényl-CONH- ; phényl-CON(alkyl en Cx-CJ- ; hétéroaryl-CONH- ; hétéroaryl-CON (alkyle en 0χ-04), (alkyl en Cx-C10)-CO- ; phényl-CO ;hétéroaryl-CO ; CF3-CO ; -OCH2O- ; -OCF2O- ; -OCH2CH2O- ; --CH2CH2O- ; COOR21 ; CONR22R23 ; CNH(NH2) ; SO2NR24R25 ;R26SO2NH- ; R27SO2N (alkyl en Cx-C6) - ; et des hétérocyclessaturés ou au moins monoinsaturés aliphatiques,mononucléaires de 5 à 7 chaînons, renfermant 1 à 3hétéroatomes pris parmi les atomes de N, O et S,lesquels hétérocycles peuvent être substitués par un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenanthalogènes, alkyle en CX-C3, alkoxy en Cx~C3, OH, oxo etCF3, .où lesdits ' hétérocycles peuvent _ êtrefacultativement condensés audit groupe Ar ou auditgroupe Hetar ; où tous les groupes aryle, hétéroaryle,phényle, groupes renfermant aryle, groupes renfermanthétéroaryle et groupes renfermant phényle, qui sontéventuellement présents dans lesdits substituants duditgroupe Ar ou dudit groupe Hetar peuvent être substituéspar un ou plusieurs substituants pris dans le groupecomprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle en Cx-C3,OH, alkoxy en Cx~C3 et CF3 ; R6 est pris dans le groupe comprenant : 38 012444 un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en Ci-Ci0qui peut être substitué par un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant F, alkoxyen Ci-Cg et di(alkyl en Ci-C8)amino ; aryl (alkyle enC1-C4) et hétéroaryl (alkyle en Ci~C4) , qui peut êtresubstitué par un ou plusieurs substituants pris dans legroupe comprenant halogènes, alkoxy en Ci~C4 et di(alkylen Ci~Ce) amino ; R7 est pris dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène· ; un groupe alkyle en C1-C10 qui peut être substitué par un ou plusieurs"substituants pris dans le groupe comprenant F, alkoxyen Ci-C8, di(alkyl en Ci~C8) amino et phényle ; phényle ;indanyle ; et hétéroaryle ; et où chacun des groupesaromatiques précités peut être non substitué ou porterun ou plusieurs substituants du groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 ; R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupealkyle en C1-C10 ; R9 est pris dans le groupe comprenant alkyle enC1-C10 qui peut être non substitué ou porter un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenant :F, alkoxy en Ci-C4, di(alkyl en Ci~C3) amino ; et phényleet hétéroaryle non substitué et au moins monosubstitué,dont les substituants sont pris dans le groupecomprenant alkyle en Cx-C3, alkoxy en Ci~C3, halogènes,pseudohalogènes et CF3 ; que R10R7 ; possède indépendamment la même signification que R11R8 ; possède indépendamment la même signification que R12R6 ; possède indépendamment la même signification R13 est pris dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en Ci-C6 ; phényle, benzyle, hétéroaryle, (alkyl en Ci~C6)-CO, phényl-CO et 012444 39 hétéroaryl-CO non substitué et substitué, dont les substituants sont pris dans le groupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle en Ci-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3, et où un ou plusieurs de ces substituants peuvent être présents ; R14 possède indépendamment la même significationque R13 ; R15 est pris dans le groupe comprenant un atomed'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-C10, (alkoxy enC1-C3)-alkyle en C1-C3 ; benzyle, phényle et hétéroarylenon substitué et substitué, dont les substituants sontpris dans le groupe comprenant halogènes, pseudo-halogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy en C1-C3, et CF3 et oùun ou plusieurs de ces substituants peuvent êtreprésents ; R16 est pris dans le groupe comprenant : alkyle enC1-C10, qui peut être substitué par un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant F, OH,alkoxy en Ci-C8, aryloxy, (alkyl en Ci~C8)mercapto,(alkyl en Ci-C8)amino et di (alkyl en Ci-C8)amino ; CF3 ;et phényle et hétéroaryle non substitué et substitué,dont les substituants sont pris dans le groupecomprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3,alkoxy en C1-C3 et CF3, et où un ou plusieurs de cessubstituants peuvent être présents ; R17 possède indépendamment la même signification que R7 ;R18 possède indépendamment la même signification que R8 ;R19 possède indépendamment la même signification que R16 ;R20 possède indépendamment la même signification que R16 ;R21 possède indépendamment la même signification que R6 ;R22 possède indépendamment la même signification que R7 ; 012444 40 R23 possède indépendamment la même signification que R8 ; R24 possède indépendamment la même signification que R7 ; R25 possède indépendamment la même significationque R8 ; R26 possède indépendamment la même significationque R16 ; R27 possède indépendamment la même significationque R16 ; un groupe hétéroaryle est un hétérocÿcle"aromatique de 5 à 10 chaînons mono- ou bicycliquerenfermant un ou plusieurs hétéroatomes pris parmi les atomes de N, 0 et S ; le groupe Hetar est un hétérocÿcle de 5 à 10chaînons aromatique, mono- ou bicyclique, renfermant unou plusieurs hétéroatomes pris parmi les atomes de N, 0et S ; un groupe aryle représente phényle, napht-l-yleou napht-2-yle ; le groupe Ar représente phényle, napht-l-yle ounapht-2-yle ; m vaut 0, 1 ou 2.
Compte tenu des définitions données ci-dessusdans le contexte des composés à utiliser comme produitspharmaceutiques selon la formule générale (I), lesmêmes explications que celles exposées ci-dessuss’appliquent à ces composés.
Des composés de formule (I) pour l’utilisationcomme produit pharmaceutique, dans lesquels un ouplusieurs, y compris tous, les groupes cités ci-dessuspossèdent les significations préférées, lessignifications plus préférées, les significationsencore plus préférées, les significations les pluspréférées ou les significations tout à faitparticulièrement préférées données ci-dessus sontégalement l'objet de la présente invention. 41 012444
Dans une autre réalisation, on obtient l'objet dela présente invention à l'aide de composés de formule(I) pour l'utilisation en tant que produitpharmaceutique, où les substituants R1 à R5, A et B etles groupes aryle et hétéroaryle possèdent lessignifications données ci-après. R1 et R4 sont pris, indépendamment l'un del'autre, dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en Ci~Ci0,alcényle en C2-Ci0 et alcynyle en C2-Ci0 non substitué etau moins monosubstitué, dont les substituants sont prisdans le groupe comprenant F, OH, alkoxy en Ci-C6, (alkylen Ci-C6)mercapto, CN, COOR6, CONR7R8, un groupehétéroaryle et phényle non substitué et au moinsmonosubstitué, dont les substituants sont pris dans legroupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle enC1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 ; un groupe hétéroaryle etphényle non substitué et au moins monosubstitué, dontles substituants sont pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy enC1-C3 et CF3 ; R9CO : CONR^R11, COOR12 ; CF3 ; halogènes,pseudohalogènes ; NR13R14, OR15 ; S(O)mR16 ; SO2NR17R18 ; etNO2 ; R2 et R3 sont pris, indépendamment l'un del’autre, dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; des atomes d'halogènes ;des groupes pseudohalogènes ; alkyle en Ci-Cê nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant dessubstituants OH, phényle et hétéroaryle ; OH ; alkoxyen Ci-C6 ; phénoxy ; S(O)mR19 ; CF3 ; CN ; NO2 ; (alkyl enCi-C6)amino ; di (alkyl en Ci.-C6)amino ; (alkyle enCi-Cg) -CONH- ; phényl-CONH- et phényl-SO2-O- nonsubstitué ou au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, CH3 et méthoxy ; (alkyl enCi-Cg) SO2-O- ; (alkyl en Ci-Cg)CO non substitué et au 012444 42 moins monosubstitué, dont les substituants sont prisdans le groupe comprenant F, di (alkyl en Ci-C3)amino,pyrrolidinyle et pipéridinyle ; et phényl-CO, lefragment phényle pouvant être substitué par un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenantalkyle en Ci-C3, halogènes et méthoxy ; Ά représente des groupes CH2, CHOH ou CH-alkyle enCx-C3 ; B représente groupes des CH2 ou CH-alkyle en
Ci~C3 ; R5 représente un groupe aryle ou hétéroaryle' qui"peut être non substitué ou porter un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant :halogènes ; pseudohalogènes ; alkyle en C1-C10, (alcaneen C3-C5)diyle ; phényle ; alkyle en C1-C4 substitué parun substituant phényle ; CF3 ; OH ; alkoxy en C1-C10,phénoxy ; benzyloxy ; CF3O ; (alkyl en C1-C10) COO ;S(O)mR20 ; (alkyl en C1-Cio)amino ; di (alkyl en C1-C10)-amino ; (alkyl en C1-C10) CONH- ; (alkyl en C1-C10) -CON(alkyl en C1-C3)- ; (alkyl en C1-C10)-CO ; CF3-CO ;-OCH2O- ; -OCF2O- ; -OCH2CH2O- ; -CH2CH2O- ; phényl-amino ; phényl-CO ; COOR21 ; CONR22R23 ; SO2NR24R25 ; etdes hétérocycles aromatiques ou aliphatiquesmononucléaires de 5 à 7 chaînons, renferment 1 à 3hétéroatomes pris dans le groupe comprenant les atomesde N, 0 et S, lesquels hétérocycles peuvent êtresubstitués par un ou plusieurs substituants pris dansle groupe comprenant des substituants halogènes, alkyleen C1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 ; où tous les groupesphényle et groupes renfermant phényle, qui peuventéventuellement être présents dans lesdits substituantsdédits groupes aryle ou hétéroaryle peuvent êtresubstitués par un ou plusieurs substituants pris dansle groupe de substituants comprenant halogènes, pseudo-halogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 ; R6 représente un atome d’hydrogène, alkyle en C1-C10 ou benzyle ; un groupe 43 012444 R7 est pris dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C!-C6 qui peut être substitué par un substituant phényle ;phényle ; indanyle ; et hétéroaryle ; et où chacun desgroupes aromatiques cités ci-dessus peut être nonsubstitué ou porter un ou plusieurs substituants dugroupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle enC1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 ; R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupealkyle en Ci-Cxo ; R9 représente un groupe alkyle en C1-C10 qui peutêtre non substitué ou porter un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant : F ;di(alkyl en Ci-C3)amino ; et phényle et hétéroaryle nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant alkyle en C1-C3, alkoxy 1 sn C1-C3, halogènes, pseudohalogènes et cf3 Z R10 possède indépendamment la même signification que R7 ;R11 possède indépendamment la même signification que R8 ;R12 possède indépendamment la même signification que R6 ; R13 est pris dans le groupe comprenant un atomed'hydrogène ; un groupe alkyle en Ci-Cë ; phényle,benzyle, hétéroaryle, phényl-CO et hétéroaryl-CO nonsubstitué et.substitué, dont les substituants sont prisdans le groupe comprenant halogènes, pseudohalogènes,alkyle en C1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 et où un ouplusieurs de ces substituants peuvent être présents ; R14 représente un atome d'hydrogène ou un groupealkyle en Ci-C6 ; R15 est pris dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-C6 ; benzyle, phényle et hétéroaryle non substitué et substitué, dont les substituants sont pris dans le groupe comprenant 44 012444 halogènes, pseudohalogènes, alkyle en Ci~C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 et où un ou plusieurs de ces substituants peuvent être présents ; R16 est pris dans le groupe comprenant : alkyle enCi-Cê ; CF3 ; et phényle et hétéroaryle non substitué etsubstitué, dont les substituants sont pris dans legroupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle en
Ci~C3, alkoxy en Ci~C3 et CF3, et où un ou plusieurs de ces substituants peuvent être présents ; R17 possède indépendamment la même signification que R7 ; — R18 possède indépendamment la même signification que R8 ; R19 possède indépendamment la même signification que R16 ; R20 possède indépendamment la même signification que R16 ; R21 possède indépendamment la même signification que R6 ; R22 possède indépendamment la même signification que R7 ; R23 possède indépendamment la même signification que R8 ; R24 possède indépendamment la même signification que R7 ; R25 possède indépendamment la même signification que R8 ; un groupe hétéroaryle aromatique est un hétérocycle de 5 à 10 chaînons mono- ou bicycliquerenfermant un ou plusieurs hétéroatomes pris parmi lesatomes de N, O et S ; un groupe aryle représente phényle, napht-l-yleou napht-2-yle ; m vaut 0, 1 ou 2.
On peut employer les composés selon la formule générale (I) pour la régulation à la hausse de l'expression de la NO synthase endothéliale et sont 45 012444 utiles comme composés pharmaceutiques pour le traitement de différentes pathologies. Dans le contexte de la présente invention, le traitement comprend la thérapie ainsi que la prévention des maladies concernées.
Des exemples de pathologies que l'on peut traiterpar les composés selon la présente inventioncomprennent les maladies cardiovasculaires, telles quel'angine de poitrine stable et instable, des maladiescoronariennes, l'angor de Prinzmetal (spasmes), lesyndrome coronarien aiguë, le syndrome de Meadow,l'infarctus du myocarde, l'apoplexie, des thromboses,l'occlusion d'artères périphériques (PAOD), ledysfonctionnement endothélial, l’athérosclérose, larésténose, la détérioration de l'endothélium aprèsPTCA, l'hypertension comprenant l'hypertensionessentielle, l'hypertension pulmonaire etl'hypertension secondaire (hypertension rénovasculaire,glomérulonéphrite chronique), le dysfonctionnement del'érection, l'arythmie ventriculaire et la diminutiondu risque cardiovasculaire des femmes ménopausées ouaprès prise de contraceptifs.
On peut utiliser de plus les composés de formule(I) dans la thérapie et la prévention du diabète et descomplications dues au diabète (neuropathie,rétinopathie), 1'angiogénèse, l'asthme bronchique, ladéfaillance rénale chronique, la cirrhose du.. foie,l'ostéoporose, la mémoire défaillante et la capacitéd'apprentissage réduite.
Des indications préférées sont l'angine depoitrine stable, les maladies coronariennes,l'hypertension, le dysfonctionnement endothélial,l'athérosclérose et les complications du diabète.
On peut aussi utiliser les composés de formule (I) en combinaison avec d'autres composés pharmaceutiques actifs, de préférence des composés qui sont capables d'activer l'effet des composés selon la 012444 46 formule générale (I) . Des exemples de tels composés comprennent : les statines ; les inhibiteurs de l'ACE ; lesantagonistes de 1ΆΤ1 ; les inhibiteurs de l’arginine ;les inhibiteurs de PDE V ; les antagonistes ducalcium ; les alpha-bloquants ; les bêta-bloquants ; lemétamizol et des composés analogues ; l'arginine ; latétrahydrobioptérine ; des vitamines, en particulier lavitamine C et la vitamine B6 ; la niacine.
On peut administrer les composés de formule (I) et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, éventuellement en combinaison avec d'autres substances actives pharmaceutiques, aux animaux, de préférence aux mammifères, et en particulier à l'homme, en tant que produits pharmaceutiques eaux-mêmes, en mélange avec un autre composés ou sous forme de préparations pharmaceutiques.Par conséquent, d'autres objets de la présenteinvention sont aussi les composés de formule (I) etleurs sels acceptables du point de vue pharmaceutiquepour l'utilisation en tant que produit pharmaceutique,leur utilisation en tant qu'agent de stimulation latranscription de la NO synthase endothéliale et enparticulier leur utilisation dans la thérapie et laprévention des syndromes cités ci-dessus ainsi que leurutilisation pour la préparation de médicaments à ceteffet. Par ailleurs, les sujets de la présenteinvention sont des préparations pharmaceutiques (oucompositions pharmaceutiques) qui comprennent une doseefficace d'au moins un composé de formule (I) et/ou unsel de celui-ci acceptable en pharmacie et un véhiculeacceptable en pharmacie, c'est-à-dire une ou plusieurssubstances véhicules et/ou additifs acceptables enpharmacie.
On peut administrer les produits pharmaceutiquesconformes à l'invention par voie orale, par exemplesous forme de pilules, de comprimés, de comprimés 47 012444 enrobés, de comprimés revêtus de sucre, de granules, decapsules de gélatine souple et rigide, de solutionsaqueuses, alcoolées ou huileuses, de sirops,d'émulsions ou de suspensions, ou par voie rectale, parexemple sous forme de suppositoires. On peut aussieffectuer l'administration par voie parentérale, parexemple sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse,sous forme de solutions injectables ou de perfusions.D'autres formes d'administration appropriées sont, parexemple l'administration percutanée ou topique, parexemple sous forme de pommades, de teintures, de spraysou de mélanges d'aérosol, ou par exemple demicrocapsules, d'implants ou de baguettes. La formed'administration préférée dépend, par exemple de lamaladie à traiter et de son degré de gravité.
La quantité de composés de formule (I) et/ou deleurs sels acceptables en pharmacie dans lespréparations pharmaceutiques est normalement dans ledomaine de 0,2 à 800 mg, de préférence de 0,5 à 500 mg,en particulier de 1 à 200 mg par dose unitaire, mais enfonction du type de la préparation pharmaceutique, ellepeut être supérieure. Les préparations pharmaceutiquescomprennent usuellement de 0,5 à 90 % en masse descomposés de formule (I) et/ou leurs sels acceptables enpharmacie. On peut préparer les préparationspharmaceutiques de façon connue en soi. A cet effet, unou plusieurs composés de formule (I) et/ou leurs selsacceptables . en pharmacie, conjointement avec une ouplusieurs substances véhicules liquides ou solides (ouadjuvants) et, si on le souhaite, en combinaison avecd'autres composés actifs du point de vue pharmaceutiquepossédant un effet thérapeutique ou prophylactique,sont mis en forme d'administration ou de dosageappropriée que l'on peut ensuite utiliser commeproduits pharmaceutique en médecine humaine ouvétérinaire.
Pour la production de pilules, de comprimés, de 012444 48 comprimés enrobés de sucre et de capsules de gélatinerigide, on peut utiliser, par exemple le lactose,l'amidon, par exemple l'amidon de maïs ou des dérivésde l'amidon, le talc, l'acide stéarique ou ses sels,etc. Des véhicules pour des capsules de gélatine soupleet suppositoires sont, par exemple des graisses, cires,polyols semi-solides et liquides, huiles naturelles ouhydrogénées, etc. Des véhicules appropriés pour lapréparation de solutions, par exemple de solutionsinjectables, ou d'émulsions ou de sirops sont, parexemple l'eau, la solution physiologique de chloruré de '"sodium, des alcools comme l'éthanol, le glycérol, lespolyols, le sucrose, le sucre inverti, le glucose, lemannnitol, des huiles végétales, etc. Il est égalementpossible de lyophiliser les composés de formule (I) etleurs sels acceptables en pharmacie et utiliser leslyophilisats résultants, par exemple pour la préparation de préparations d'injections ou de perfusions. Des véhicules pour des microcapsules, desimplants et baguettes sont, par exemple, descopolymères d'acide glycolique et d'acide lactique.
En dehors du composé ou des composés conformes àl'invention et les véhicules, la préparationpharmaceutique peut aussi renfermer des additifs, parexemple des charges, des délitants, des liants, deslubrifiants, des agents mouillants, des stabilisants,des émulsifiants, des dispersants, des agentsconservateurs, des édulcorants, des colorants, desparfums, des aromatisants, des épaississants, desdiluants, des substances tampons, des solvants, dessolubilisants, des agents provoquant un effet de dépôt,des sels en vue de modifier la pression osmotique, desagents d'enrobage ou anti-oxydants.
La forme de dosage des composés de formule (I) à administrer et/ou d'un sel de celui-ci acceptable en pharmacie dépend du cas individuel et doit être adaptée, comme habituellement, aux conditions 012444 49 individuelles pour atteindre un effet optimal. Ainsi,dépend-il de la nature et la gravité du désordre àtraiter, ainsi que de l’âge, du sexe, du poids et de laréceptivité individuelle de l’homme ou de l'animal àtraiter, de l'efficacité et de la durée d'action ducomposé utilisé ou du fait si la thérapie est aiguë ouchronique ou prophylactique, ou si d'autres composésactifs sont administrés en plus des composés de formule(I) . En général, une dose journalière d'environ 0,01 à100 mg/kg, de préférence de 0,1 à 10 mg, en particulierde 0,3 à 5 mg/kg (dans chaque cas mg/kg de poidscorporel) est appropriée pour l'administration à unpatient adulte d'un poids environ 75 kg afin d'obtenirles résultats recherchés. On peut administrer la dosejournalière en une seule prise unitaire ou, enparticulier lorsqu'on administre des quantités plusélevées, divisée en plusieurs, par exemple deux, troisou quatre prises individuelles. Il peut être nécessairedans certains cas, en fonction de la réponseindividuelle, d'augmenter ou de réduire la dosejournalière donnée.
On peut aussi utiliser les composés de formule(I) à d'autres fins que celles indiquées ci-dessus. Lesexemples non-limitatifs comprennent des applicationsdiagnostiques, l'utilisation comme outil biochimique etcomme intermédiaires pour la préparation d'autrescomposés, par exemple composés actifs en pharmacie.
La présente invention sera illustrée à l'aided'exemples suivants : EXAMPLES :
EXEMPLE 1 : 4-FLUORO-N-(4-METHYL-INDAN-2-YL)-BENZAMIDE
On dissout 370 mg (2,52 mmoles) de 2-amino-4- méthylindane et 257 mg (2,52 mmoles) de triéthylamine dans 5 ml de dioxanne, on ajoute 400 mg (2,52 mmoles) de chlorure de 4-fluorobenzoyle et on agite le mélange pendant 2 heures à température ambiante. 50 012444
Ensuite on verse le mélange résultant sur unmélange glace/HCl, on l'extrait par l'acétate d'éthyleet on le concentre. On fractionne le résidu ainsiobtenue au moyen de HPLC opérationnelle (RP18,acétonitrile/eau 0,1 % acide trifluoracétique).
Rendement : 370 mg (87ςΗ (d6-DMSO, 300MHz) : %), point de fusion : 154°C 2,20 (s, 3H, CH3), 2,80-3,00 (m, 2H, -CH2-), 3, 16-3,30 (m, 2H, —CH2—), 4,69 (quint, 1H, CH-N), 6,92-7, 10 (m, 3H, H5, H6, H7), 7,39 (t, 2H, H3', H5'), 7,94 (dd, 2H, H2' , H6'), 8,67 (d, 1H, NH) On a séparé les énantiomères par HPLC 'opérationnelle (Chiralpeak AD, agent d'élution n- heptane:isopropanol 10:1) ;
A) (-) -4-FLUORO-N- (4-METHYL-INDAN-2-YL) -BENZAMIDE temps de rétention : 8,69
B) (+) -4-FLUORO-N- (4-METHYL-INDAN-2-YL) -BENZAMIDE temps de rétention : 9,46
On obtient de façon analogue les composés suivants :
EXEMPLE 2 : 4-FLUORO-N- (5-METHOXY-INDAN-2-YL) -BENZAMIDE
point de fusion : 160°C
EXEMPLE 3 : 4-FLUORO-N-(5,6-DIMETHOXY-INDAN-2-YL)-BENZAMIDE
point de fusion : 160°C
EXEMPLE 4 : 4-FLUORO-N- (5-FLUORO-INDAN-2-YL) -BENZAMIDE
point de fusion : 144°C
EXEMPLE 5 : 4-FLUORO-N- (5-MEHYL-INDAN-2-YL) BENZAMIDE
point de îusion : 143°C EXEMPLE 6: ACETATE DE 5-ETHOXY-2-(INDAN-2-YL-
CARBAMOYL)-PHENYLE
point de fusion : 139°C EXEMPLE 7: ACETATE DE 2-(INDAN-2-YL-CARBAMOYL) -5-
METHYL-PHENYLE
point de fusion :116°C 51 012444 EXEMPLE 8 : 4-FLUORO-N-(TRANS-1-HYDROXY-INDAN-2-YL)-
BENZAMIDE
point de fusion : 247 °C
EXEMPLE 9 : (5-NITRO-INDAN-2-YL)AMIDE D’ACIDE
BENZO[1,3]DIOXOL-5-CABOXYLIQUE
point de fusion : 229°C
EXEMPLE 10: (6-CHLORO-1-HYDROXY-INDAN-2-YL) AMIDED ' ACIDE BENZO [1,3] DIOXOL-5-CARBOXYLIQUE
point de fusion : 255°C
EXEMPLE 11 : 4-FLUORO-N-(4-FLUORO-INDAN-2-YL)-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré: 274 temps de rétention : 4,91
EXEMPLE 12 : 4-FLUORO-N-(4-HYDROXY-INDAN-2-YL) -BENZAMIDE M+H+] mesuré : 272 temps de rétention : 4,37
EXEMPLE 13 : 4-FLUORO-N-(4-ISOPROPOXY-INDAN-2-YL)-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 314 temps de rétention : 5,21
EXEMPLE 14 : N-(5,6-DICHLORO-INDAN-2-YL)-4-FLUORO-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 324 temps de rétention : 5,01
EXEMPLE 15A : N- (4-CHLORO-INDAN-2-YL) -4-FLUORO- ~BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 290 temps de rétention : 4,94 (Rf par HPLC opérationnelle (Chiralpeak AD, solvant acétonitrile:isopropanol 9:1)
EXEMPLE 15B : N-(4-CHLORO-INDAN-2-YL)-4-FLUORO-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 290 temps de rétention : 16,79 (Rf par HPLC opérationnelle(Chiralpeak AD, solvant acétonitrile:isopropanol 9:1) 012444 52
Un des composés des exemples 15A et 15B est l'énantiomère R et l'autre est l'énantiomère S.
EXEMPLE ISA : N-(5-CHLORO-INDAN-2-YL)-4-FLUORO-BENZAMIDE 5 [M+H+] mesuré : 290 temps de rétention : 7,21 (Rf par HPLC opérationnelle (Chiralpeak AD, solvant acétonitrile:isopropanol 9:1)
EXEMPLE 16B : N-(5-CHLORO-INDAN-2-YL)-4-FLUORO--BENZAMIDE 10 [M+H+] mesuré : 290 ,_temps de rétention : 20,12 (Rf par HPLC opérationnelle(Chiralpeak AD, solvant acétonitrile:isopropanol 9:1)
Un des composés des exemples 16A et 16B estl'énantiomère R et l'autre est l'énantiomère S.
15 EXEMPLE 17 : N- (4,7-DIMETHOXY-INDAN-2-YL) -4-FLUORO-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 316temps de rétention : 4,81
EXEMPLE 18 : 4-FLUORO-N- (2-METHYL-INDAN-2-YL) -BENZAMIDE 20 [M+H+] mesuré : 270 temps de rétention : 2,49condition : b
EXEMPLE 19 : 2-AMINO-N- (2-METHYL-INDAN-2-YL) -NICOTIN-AMIDE 25 [M+H+] mesuré : 268 temps de rétention : 1,75condition : b EXEMPLE 20 : (2-METHYL-INDAN-2-YL)-AMIDE D'ACIDE 2,5-DIMETHYL-1-PYRIDIN-4-YL-METHYL-1H-PYRROLE-3-
30 CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 360temps de rétention : 1,89condition : b 012444 53
EXEMPLE 21 : 4-FLUORO-N-(INDAN-2-YL)-BENZAMIDE
On ajoute 43,70 g (258 moles) de chlorhydrate de2-aminoindane et 53,43 g (528 mmoles) de triéthylamineà 250 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 42, 89 g (270mmoles) de chlorure de 4-fluorobenzoyle, et on agite lemélange à température ambiante pendant 2 heures.
Ensuite on verse le mélange réactionnel sur unmélange de glace/HCl, on filtre le précipité obtenu, onlave avec une solution de NaHCO3 et à l’eau et on sèchesous vide. On cristallise le produit brut dans duméthanol. On obtient 47,8 g (73 %) d'un produitcristallin blanc.
point de fusion : 167°C
MS : {M+H+] : : 256,1 XH (300MHZ, d6-DMSO) : 2,96 (dd, 2H, H 1/3), 3,25 (dd 2H, H 3/1), 4,70 (sextett, 1H, H2), 7,12-7,19 (m, 2H H4, 7/5,6), 7,20-7,28 (m, 2H, H5,6/4,7), 7,30 (t, 2H H3' ,5'), 7,95 (dd, 2H, H2',6'), 8,68 (d, 1H, NH) COUPLAGE DES INDANYLAMINES AVEC DIFFERENTS ACIDES
CARBOXYLIQUES AROMATIQUES METHODE A :
On dissout 0,5 mmole (96 mg) de chlorhydrate del-éthyl-3-(3-(diméthylamino)propyl)carbodiimide et 0,5mmole (87 μΐ) de diisopropyléthylamine (DIPEA) dans 2,5ml de dichlorométhane, on ajoute à une solution de 0,5mmole d'acide respectif dans 2,5 ml de dichlorométhane(DCM) et on agite pendant 10 minutes à température S ambiante. Puis on ajoute 0,7 mmole de 1'indanylaminerespective et on continue à agiter pendant la nuit.
On lave la solution obtenue 2x par HCl 2N et unefois par une solution saturée de KHCO3, on sèche surMgSOi, on filtre et, après évaporation jusqu'à siccité,on cristallise le résidu obtenu dans un mélanged'acétate d'éthyle/hexane ou MeOH-éther diéthylique ouon purifie par HPLC.
Les temps de rétention donnés sont ceux obtenus 012444 54 sur un système HPLC Beckmann en utilisant une colonne YMC ODS-AM 4,6x250 mm et un gradient acétonitrile/eau/O,1 % TFA (0 % d'acétonitrile à 80 % d'acétonitrile en l'espace de 40 minutes) avec un débit de 1 ml/min (sauf si autrement indiqué).
EXEMPLE 22 : 2-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-4-METHYL-BENZAMIDEpoint de fusion : 163°C
EXEMPLE 23 : 4-ETHOXY-2-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE~point de fusion : 163°C
EXEMPLE 24 : 3-FLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE " [M+H+] mesuré : 256,2temps de rétention : 15,48
EXEMPLE 25 : 3-ÉTHOXY-4-MÉTHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 312,2temps de rétention : 15,38
EXEMPLE 26 : 4-ETHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 282,2temps de rétention : 16,62
EXEMPLE 27 : 4-CHLORO-3-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 286,2temps de rétention : 17,60
EXEMPLE 28 : 4-ISOPROPYLOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 296,2temps de rétention : 17,96
EXEMPLE 29 : 3,4-DIMETHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE M+H+] mesuré : 266,2temps de rétention : 17,71
EXEMPLE 30 : 4-BUTOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 310,2 temps de rétention : 20,83
EXEMPLE 31 : 3-CHLORO-4-MÉTHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 302,2 temps de rétention : 17,27 012444 55
EXEMPLE 32 : 4-PHENOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 330,2 temps de rétention : 20,54
EXEMPLE 33 : 3-BROMO-4-FLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 334,2 temps de rétention : 18,71
EXEMPLE 34 : 3-CHLORO-4-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 286,2 temps de rétention : 19,23
EXEMPLE 35 : 3-FLUORO-4-METHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 286,2 temps de rétention : 15,75
EXEMPLE 36 : 3,4-DIMETHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE M+H+] mesuré : 298,2 temps de rétention : 13,93
EXEMPLE 37 : 3-CHLORO-4-FLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 290,2 temps de rétention : 18,26
EXEMPLE 38 : 2,4-DIMETHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 266,2 temps de rétention : 16,84
EXEMPLE 39 : 3,4-DIFLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 274,2 temps de rétention : 16,47
EXEMPLE 40 : 4-BENZYLOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 344,2 temps de rétention : 20,38
EXEMPLE 41 : N-INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-BROMO-THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 322,2 temps de rétention : 18,14
point de fusion : 158,5°C XH-RMN (400 MHZ, d6-DMSO) : 2,90-2, 98 (m, 2H, H-l/H-3) , 3,21-3,29 (m, 2H, H-3/H-1), 4,63 (sextett, 1H, H2), 012444 56 7,13-7,19 (m, 2H, H4, H-7 ou H-5, H-6), 7,22-7,28 (m, 3H, H-4, H-7 ou H-5, H-6 et H3' ou H4 ' ) , 7,64 (d, 1H, H4' ou H3 '), 8,73 (d, 1H, NH)
EXEMPLE 42 : 3-BENZYLOXY-4-METHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 374,2temps de rétention : 19,62
EXEMPLE 43 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 4-FLUORO-NAPHTALENE-1-CAKBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 306,2—temps de rétention : 18,47
EXEMPLE 44 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 5-CHLORO-THIOPHENE-1-CAKBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 278,2temps de rétention : 17,74
EXEMPLE 45 : 4-CHLORO-3-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 286,2temps de rétention : 19,14
EXEMPLE 46 : 4-CHLORO-3-METHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 302,2temps de rétention : 18,42
EXEMPLE 47 : 3-METHOXY-4-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 282,2temps de rétention : 18,20
EXEMPLE 48 : 2-CHLORO-4,5-DIMETH0XY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 332,2temps de rétention : 15,27
EXEMPLE 49 : 2-METHOXY-4-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 282,2temps de rétention : 18,20 EXEMPLE 50 : 4-TRIFLUOROMETHYLOXY-N-INDAN-2-YL-
BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 322,2 .012444 57 temps de rétention : 19,90
EXEMPLE 51 : 3-FLUORO-4-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 270,2temps de rétention : 18,09
5 EXEMPLE 52 : 4-METHOXY-3-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 282,2temps de rétention : 17,73
EXEMPLE 53 : 4-PROPYLOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 296,210 temps de rétention : 19,60
EXEMPLE 54 : 3,4-DIETHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 326,2temps de rétention : 17,67
EXEMPLE 55 : 4-(CYCLOHEX-2-ENYLOXY)-N-INDAN-2-YL-15 BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 334,2temps de rétention : 21,53
EXEMPLE 56 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 2,3-DIHYDRO-BENZOFURAN-5-CARBOXYLIQUE 20 [M+H+] mesuré : 280,2 temps de rétention : 15,67
EXEMPLE 57 : 4-FLUORO-2-TRIFLUOROMETHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 324,225 temps dé rétention : 16,54
EXEMPLE 58 : 3-FLUORO-2-METHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 270,2temps de rétention : 16,54
EXEMPLE 59 : 3-FLUORO-3-METHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE 30 [M+H+] mesuré : 286,2 temps de rétention : 16,65
EXEMPLE 60 : 3,5-DIFLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 274,2 012444 58 temps de rétention : 17,76
EXEMPLE 61 : 2-BROMO-4-FLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 334,2temps de rétention : 16,73
EXEMPLE 62 : 4-FLUORO-3-TRIFLUOROMETHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 324,2temps de rétention : 20,31
EXEMPLE 63 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-ACETYL-THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE ~[M+H+] mesuré : 286,2 temps de rétention : 14,20
EXEMPLE 64 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-METHYL-THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 258,2temps de rétention : 15,67
EXEMPLE 65 : 2-CHLORO-4-FLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 290,2temps de rétention : 15,70
EXEMPLE 66 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 2,2-DIFLUORO-BENZO [1,3] DIOXOL-5-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 318,2temps de rétention : 18,73point de fusion : 147,5°C XH-RMN (400 MHZ, dg-DMSO): 2,91-2,99 (m, 2H, H-l/H-3), 3,22-3,30 (m, 2H, H-3/H-1) , 4,69 (sextett, 1H, H-2) ,
7,13-7,19 (m, 2H, H-4, H-7 ou H-5, H-6), 7,21-7,28 (m,2H, H-4, H-7 ou H-5, H-6), 7,50 (d, 1H, H6'/H7'), 7,80(d, 1H, H7’/H6), 7,88 (s, 1H, H4'), 8,71 (d, 1H, NH)EXEMPLE 67 : 2-PHENOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 330,2 temps de rétention : 20,77
EXEMPLE 68 : 2,4-DIFLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 274,2 012444 59 temps de rétention : 15,93
EXEMPLE 69 : 4-CHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 272,2temps de rétention : 17,00
EXEMPLE 70 : 4-CHLORO-2-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 288,2 temps de rétention : 20,87
EXEMPLE 71 : 2-HYDRQXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+3 mesuré : 254,1 temps de rétention : 17,15
EXEMPLE 72 : N,N1-DI-INDAN-2-YL-PHTALAMIDE
[M+H+] mesuré : 397,2 temps de rétention : 16,89
EXEMPLE 73 : 2-AMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 253,1 temps de rétention : 19,26
EXEMPLE 74 : ACIDE 2- (INDAN-2-YL-AMINOCARBONYL) -BENZOÏQUE
[M+H+] mesuré : 282,2 temps de rétention : 18,48
EXEMPLE 75 : 2-ACETYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 295,2 temps de rétention : 13,39 EXEMPLE 76 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE BENZO[1,3]DIOXOL-
5-CARBOXYLIQUE
point de fusion : 175,4°C METHODE B :
On ajoute à 0,75 mmoles de l'acide respectif et271 μΐ (1,575 mmole) de diisopropyléthylamine (DIPEA),dans 5 ml de tétrahydrofuranne 271 mg (0, 825 mmole) detétrafluoroborate d'O-[(cyano-éthoxycarbonylméthylène)-amino]-N,N,N',N'-tétraméthyluronium (TOTU) (dissousdans 1 ml de DMF) . Après une agitation pendant 15minutes à température ambiante, on ajoute un mélange de 012444 60 0,900 mmole de chlorhydrate d'amine respective et 172μΐ (1.000 mmoles) de DIPEA dans 1 ml de DMF. Après uneagitation pendant 6 heures, on filtre et on évapore lemélange. On reprend le résidu dans de l'acétated'éthyle et on lave successivement par 20 ml de HCl INet 20 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %.On évapore la phase organique résultante et on purifiepar HPLC prép. (RP 18, acétonitrile/eau).
On a obtenu les temps de rétention donnés àl'aide d'un système HPLC-MS (HP 1100, détecteur : HPDAD G1315A) en utilisant un Merck Lichro CART 55-2'Purosphere STAR RP 18e 3μ, sur acétonitrile/eau+0,1 %acide formique (B) gradient (95 % B à 5 % B en l'espacede 1,25 minute 5 % B pendant 3,5 minutes 5 % B à 95 % Ben l'espace de 0,25 minute et 95 % B pendant 0,5 minuteavec un débit de 0,75 ml/minute.
EXEMPLE 77 : 2,5-DIFLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 274temps de rétention : 3,13
EXEMPLE 78 : 2,6-DIFLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 274temps de rétention : 3,09
EXEMPLE 79 : 2-CHLORO-6-FLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 290temps de rétention : 3,18
EXEMPLE 80 : N-INDAN-2-YL-2-PHENYLAMINO-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 329temps de rétention : 3,45
EXEMPLE 81 : N-INDAN-2-YL-2,3-DIMETHOXY-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 298temps de rétention : 3,17
EXEMPLE 82 : N-INDAN-2-YL-2,3,4-TRIMETHOXY-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 328 temps de rétention : 3,32 012444 61
EXEMPLE 83 : N-INDAN-2-YL-2,4-DIMETHOXY-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 298 temps de rétention : 3,17
EXEMPLE 84 : N-INDAN-2-YL-2,6-DIMETHOXY-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 298 temps de rétention : 3,01
EXEMPLE 85 : 2-ETHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 282 temps de rétention : 3,31
EXEMPLE 86 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE BIPHENYL-2-CARBOXYLIQüE
[M+H+] mesuré : 314 temps de rétention : 3,24
EXEMPLE 87 : N-INDAN-2-YL-PHTALAMATE DE METHYLE
[M+H+] mesuré : 296 temps de rétention : 3,01
EXEMPLE 88 : 2-(4-FLUORO-BENZOYL)-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 360 temps de rétention : 3,29
EXEMPLE 89 : 2-ACETYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 280 temps de rétention : 3,10
EXEMPLE 90 : N-INDAN-2-YL-2,3-DIMETHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 266 temps de rétention : 3,18
EXEMPLE 91 : N-INDAN-2-YL-2,6-DIMETHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 266 temps de rétention : 3,20
EXEMPLE 92 : 2-BENZYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 328 temps de rétention : 3,28 62 012444
EXEMPLE 93 : N-INDAN-2-YL-2-(2-PHENETHYL)-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 342 temps de rétention : 3,36
EXEMPLE 94 : 3-BROMO-N-INDAN-2-YL-4-METHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 331 temps de rétention : 3,32
EXEMPLE 95 : N-INDAN-2-YL-3,4,5 - TRIME THOXY-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 328 temps de rétention : 3,10
EXEMPLE 96 : N-INDAN-2-YL-3-TRIFLUOROMETHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 306 temps de rétention : 3,27
EXEMPLE 97 : 4-CYANO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 263 temps de rétention : 3,06
EXEMPLE 98 : 4-ACETYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 295 temps de rétention : 2,88
EXEMPLE 99 : 4-ETHYLSULFANYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 298 temps de rétention : 3,25
EXEMPLE 100 : N-INDAN-2-YL-TEREPHTALAMATE DE METHYLE
[M+H+] mesuré : 296 temps de rétention : 3,12
EXEMPLE 101 : 2-BENZOYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 342 temps de rétention : 3,25
EXEMPLE 102 : 4-ACETYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 280 temps de rétention : 3,02
EXEMPLE 103 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-FLUORO-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 295 63 012444 temps de rétention : 3,14
EXEMPLE 104 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1H-INDOLE-3-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 277 temps de rétention : 3,06
EXEMPLE 105 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1H-INDOLE-5-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 277 temps de rétention : 3,05
EXEMPLE 106 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1-METHYL-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 291 temps de rétention : 3,29
EXEMPLE 107 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE PYRAZINE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 240 temps de rétention : 2,92
EXEMPLE 108 : 2-CHLORO-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 273 temps de rétention : 2,95
EXEMPLE 109 : 2-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-6-METHYL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 269 temps de rétention : 2,86
EXEMPLE 110 : INDAN-2-YL-AMIDE D’ACIDE PYRIDINE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 239 temps de rétention : 3,14
EXEMPLE 111 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-BUTYL-PYRIDINE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 295 temps de rétention :3,49 64 012444 EXEMPLE 112 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 2-PHENYL-
QUINOLEINE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 365temps de rétention : 3,40
EXEMPLE 113 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE QUINOLEINE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 289temps de rétention : 3,30
EXEMPLE 114 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE QUINOLEINE-4-CARBOXYLIQUE '[M+H+] mesuré : 289temps de rétention : 2,98
EXEMPLE 115 : N-INDAN-2-YL-4-METHANESULFONYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 316temps de rétention : 2,99
EXEMPLE 116 : N-INDAN-2-YL-4-SULFAMOYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 317temps de rétention : 2,98
EXEMPLE 117 : 2-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 255temps de rétention : 2,80
EXEMPLE 118 : N-INDAN-2-YL-2-METHOXY-4-METHYLSULFANYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 314temps de rétention : 3,33 EXEMPLE 119 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1H-
BENZIMIDAZOLE-5 -CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 278temps de rétention : 2,51 EXEMPLE 120 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1H-
BENZOTRIAZOLE-5-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 279 temps de rétention : 2,89 65 012444
EXEMPLE 121 : 2,4,5-TRIFLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 292temps de rétention : 2,21
EXEMPLE 122 : N-INDAN-2-YL-N'-(S)-1-PHENYL-ETHYL)-5 PHTALAMIDE
[M+H+] mesuré : 385temps de rétention : 3,13
EXEMPLE 123 : N-INDAN-2-YL-2-(4-METHYL-BENZOYL)-BENZAMIDE 10 [M+H+] mesuré : 356 temps de rétention : 3,29
EXEMPLE 124 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 3-(2-CHLORO-PHENYL) -5-METHYL-ISOXAZOLE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 35315 temps de rétention : 3,16
EXEMPLE 125 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 4-ACETYL-3,5-DIMETHYL-1H-PYRROLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 297temps de rétention : 2,93
20 EXEMPLE 126 : 4-CYCLOHEXYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 320temps de rétention : 3,48 EXEMPLE 127 : 4-BROMO-N-INDAN-2-YL-2-METHYL-BENZAMIDE[M+H+] mesuré : 330 25 temps de rétention : 3,21
EXEMPLE 128 : N-INDAN-2-YL-3-TRIFLUOROMETHOXY-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 290temps de rétention : 3,23
EXEMPLE 129 : 2,4,6-TRIFLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE 30 [M+H+] mesuré : 292 temps de rétention : 3,01
EXEMPLE 130 : 4-CHLORO-2-FLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 290 temps de rétention : 3,21 66 012444
EXEMPLE 131 : N-INDAN-2-YL-PHTLAMATE DE TERT-BUTYLE
[M+H+] mesuré : 281 (tert-butyle)temps de rétention : 3,14
EXEMPLE 132 : INDAN-2-YL-BENZAMIDE D'ACIDE 3-CHLORO-THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 278 temps de rétention : 3,25
EXEMPLE 133 : N-INDAN-2-YL-2-PYRROL-1-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 303 temps de rétention : 3,18
EXEMPLE 134 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-METHYL-2-PHENYL-2H-[1,2,3]-TRIAZOL-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 319temps de rétention : 3,42
EXEMPLE 135 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3,5-DIMETHYL-ISOXAZOL-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 257 temps de rétention : 2,98
EXEMPLE 136 : 2-ETHYLSULFANYL-N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 299 temps de rétention : 3,11
EXEMPLE 137 : 2-(2,3-DIMETHYL-PHENYLAMINO)-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 357 temps de rétention : 3,68
EXEMPLE 138 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 4-DIMETHYLAMINO-NAPHTALENE-1-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 331 temps de rétention : 3,20
EXEMPLE 139 : 2-ACETYLAMINO-6-CHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 329 temps de rétention : 2,97 EXEMPLE 140 : 2-CHLORO-N-INDAN-2-YL-6-METHYL- 012444 67
ISONICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 287temps de rétention : 3,11
EXEMPLE 141 : 5-CHLORO-6-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-5 NICOTINAMXDE
[M+H+] mesuré : 289temps de rétention : 2,80
EXEMPLE 142 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 7-METHOXY-BENZOFURANNE-2-CARBOXYLIQUE 10 [M+H+] mesuré : 308 temps de rétention : 3,20
EXEMPLE 143 : 2-FLUORO-N-INDAN-2-YL-5-TRIFLUOROMETHYLBENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 324 15 temps de rétention : 3,29
EXEMPLE 144 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-METHYL-l-PHENYL- 1H-PYRAZOLE - 4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 318temps de rétention : 3,14 20 EXEMPLE 145 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-METHYL—
PYRAZINE -2 -CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 254temps de rétention : 2,97
EXEMPLE 146 : 2-(2-CYANO-PHENYLSULFANYL) -N-INDAN-2-YL
25 BENZAMIDE
[M+H+] mesuré :371temps de rétention : 3,23 EXEMPLE 147 : N-INDAN-2-YL-2,6-DIMETHOXY-NICOTINAMIDE[M+H+] mesuré : 299 30 temps de rétention : 3,23 EXEMPLE 148 : 2-CHLORO-4,5-DIFLUORO-N-INDAN-2-YL-
BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 308 temps de rétention : 3,20 012444 68
EXEMPLE 149 : N-INDAN-2-YL-4-PYRROLE-1-YL-BEZAMIDE
[M+H+] mesuré : 303temps de rétention : 3,20
EXEMPLE 150 : 3,5-DI-TERT-BUTYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE 5 [M+H+] mesuré : 351 temps de rétention : 3,62
EXEMPLE 151 : 2-CHLORO-N-INDAN-2-YL-6-METHYL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 28710 temps de rétention : 3,01
-EXEMPLE 152 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3-BENZOYL-PYRIDINE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 343temps de rétention : 3,21
15 EXEMPLE 153 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1H-INDOLE-6-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 277temps de rétention : 3,00
EXEMPLE 154 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1H-INDAZOLE-6-20 CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 278temps de rétention : 3,02
EXEMPLE 155 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-(4-CHLORO-PHENYL)-FURANNE-2-CARBOXYLIQUE 25 [M+H+] mesuré : 338 temps de rétention : 3,40
EXEMPLE 156 : 2,6-DICHLORO-N-INDAN-2-YL-ISONICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 307temps de rétention : 3,22
3 0 EXEMPLE 157 : N-INDAN-2-YL-4-METHYLAMINO-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 267 temps de rétention : 3,55
EXEMPLE 158 : 4-BUTYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 309 69 012444 temps de rétention : 6,06
EXEMPLE 159 : 4-DIMETHYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 281 temps de rétention : 5,44
EXEMPLE 160 : INDAN-2-YL-AMIDE D’ACIDE BIPHENYL-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 314 temps de rétention : 3,94
EXEMPLE 161 : N-INDAN-2-YL-4-TRIFLUOROMETHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 306 temps de rétention : 3,36
EXEMPLE 162 : 4-ETHYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 266 temps de rétention : 3,19
EXEMPLE 163 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1-METHYL-1H-PYRROLE- 2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 241 temps de rétention : 3,00
EXEMPLE 164 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-BROMO-FURANNE2 -CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 306 temps de rétention : 3,08
EXEMPLE 165 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 2-ETHOXY- '*NAPHTALENE-1-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 332 temps de rétention : 3,19
EXEMPLE 166 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1H-PYRROLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 277 temps de rétention : 2,88 EXEMPLE 167 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3-METHYL-
THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 258 temps de rétention : 3,08 012444 70 EXEMPLE 168 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE THIOPHENE-3
CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 244temps de rétention : 2,96
5 EXEMPLE 169 : N-INDAN-2-YL-1-OXY-ISONICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 255temps de rétention : 2,51
EXEMPLE 170 : 6-HYDROXY-N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 25510 temps de rétention : 2,60
-EXEMPLE 171 : 2-AMINO-N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 254temps de rétention : 1,55
EXEMPLE 172 : 6-AMINO-N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE 15 [M+H+] mesuré : 254 temps de rétention : 1,62
EXEMPLE 173 : N-INDAN-2-YL-6-METHYL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 253temps de rétention : 2,43
20 EXEMPLE 174 : N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 239temps de rétention : 2,63
EXEMPLE 175 : N-INDAN-2-YL-ISONICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 23925 temps de rétention : 2,56
EXEMPLE 176 : N-INDAN-2-YL-2-METHYL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 253temps de rétention : 1,59
EXEMPLE 177 : 3-ACETYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE 30 [M+H+] mesuré : 295 temps de rétention : 2,83
EXEMPLE 178 : N-INDAN-2-YL-4-PENTYLOXY-BENZAMIDE
[M+H+l mesuré : 324 71 0 7 244 4 temps de rétention : 3,41
EXEMPLE 179 : N-INDAN-2-YL-4-PROPYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 280temps de rétention : 3,28
EXEMPLE 180 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3-CHLORO-BENZO[B]THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 328temps de rétention : 3,44
EXEMPLE 181 : N-INDAN-2-YL-2-PHENOXY-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 331 temps de rétention : 3,20
EXEMPLE 182 : 2-DIMETHYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 281 temps de rétention : 2,86
EXEMPLE 183 : N-INDAN-2-YL-2,4,6-TRIMETHOXY-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 328 temps de rétention : 2,98
EXEMPLE 184 : N-INDAN-2-YL-4-(2,2,2-TRIFLUORO-l,1-DIHYDROXY-ETHYL)-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 352 temps de rétention : 3,01
EXEMPLE 185 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3-AMINO-PYRAZINE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 255 temps dé rétention : 4,71 condition : a
EXEMPLE 186 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 4-METHYL-2-PHENYL-THIAZOLE-5-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 335 temps de rétention : 5,32 condition : a EXEMPLE 187 : 2-AMINO-N-INDAN-2-YL-4,6-DIMETHYL-
NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 282 72 012444 temps de rétention : 3,85condition : a
EXEMPLE 188 : 6-CYANO-N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 264temps de rétention : 4,31condition : a
EXEMPLE 189 : N-INDAN-2-YL-4,6-DIMETHYL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 267temps de rétention : 3,43condition : a
-EXEMPLE 190 : N-INDAN-2-YL-1-OXY-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 255temps de rétention : 1,44condition : c
EXEMPLE 191 :INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE QUINOLEINE-3-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 289temps de rétention : 1,71condition : c
EXEMPLE 192 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE CINNOLINE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 260temps de rétention : 1,64condition : c
EXEMPLE 193 : 5-BROMO-N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 317temps de rétention : 1,74condition : c
EXEMPLE 194 : N-INDAN-2-YL-2-METHYLSULFANYL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 285 temps de rétention : 1,68 condition : c 73 012444
EXEMPLE 195 : N-INDAN-2-YL-2-MERCAPTO-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 271
EXEMPLE 196 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1H-PYRAZOLE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 288 temps de rétention : 1,54 condition : c
EXEMPLE 197 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE QUINOXALINE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 290 temps de rétention : 1,82 condition : c
EXEMPLE 198 : INDAN-2-YL-AMIDE D’ACIDE
[1.2.3] THIADIAZOLE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 24 6 temps de rétention : 1,70 condition : c EXEMPLE 199 : N-INDAN-2-YL-2-P-TOLYLSULFANYL-
NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 361 temps de rétention : 1,87 condition : c
EXEMPLE 200 : N-INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-METHYL.-1-(3-TRIFLÜOROMETHYL-PHENYL) -1H- [1,2,3] TRIAZOLE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 387 temps de rétention : 1,93 condition : c EXEMPLE 201 : N-INDAN-2-YL-AMIDE D’ACIDE 4-PHENYL-
[1.2.3] -THIADIAZOLE-5-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 322 temps de rétention : 1,84 condition : c 012444 74
EXEMPLE 202 : 5,6-DICHLORO-N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 307temps de rétention : 1,73condition : c
EXEMPLE 203 : 2,6-DICHLORO-N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 307 temps de rétention : 1,61 condition : c
EXEMPLE 204 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 1H-IMIDAZOLE-4-CARBOXYLIQUE -[M+H+] mesuré : 288 temps de rétention : 0,62 condition : c
EXEMPLE 205 : N-INDAN-2-YL-4-TRIFLUOROMETHYL-NICOTIN-AMIDE
[M+H+] mesuré : 307temps de rétention : 1,57condition : c
EXEMPLE 206 : N-INDAN-2-YL-2-METHOXY-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 269 temps de rétention : 1,64 condition : c
EXEMPLE 207 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 5-METHYL-1H-PYRAZOLE-3-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 242 temps de rétention : 1,47 condition : c
EXEMPLE 208 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 4-METHYL-2-PYRAZINE-2-YL-THIAZOLE-5-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 337 temps de rétention : 1,65 condition : c 75 012444 EXEMPLE 209 : INDAN-2-YLAMIDE D’ACIDE 5-METHYL-l-
PHENYL- 1H-PYRAZOLE - 3-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 318 temps de rétention : 1,75 condition : c
EXEMPLE 210 : INDAN-2-YLAMIDE D’ACIDE 2-ETHYL-5-METHYL-2H-PYRAZOLE-3-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 270 temps de rétention : 1,62 condition : c
EXEMPLE 211 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 2,5-DIMETHYL-2H-PYRAZOLE-3-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 256 temps de rétention : 1,64 condition : c
EXEMPLE 212 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 4-METHYL-[1,2,3]-THIADIAZOLE-5-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 260 temps de rétention : 1,60 condition : c
EXEMPLE 213 : N-INDAN-2-YL-5-PHENYLETHYNYL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 339temps de rétention : 1,90condition : c EXEMPLE 214 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 3-PHENYL-3H-
[1,2,3]-TRIAZOLE-4-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 305
EXEMPLE 215 : N-INDAN-2-YL-6-MERCAPTO-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 271 temps de rétention : 1,59 condition : c EXEMPLE 216 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 2,5-DIMETHYL-lH-
PYRROLE-3-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 255 012444 76 temps de rétention : 1,64 condition : c
EXEMPLE 217 : INDAN-2-YXAMIDE D'ACIDE 3-METHYL-5-TRIFLUOROMETHYL- ISOXAZOLE- 4 -CARBOXYLIQÜE 5 [M+H+] mesuré : 311 temps de rétention : 1,80condition : c
EXEMPLE 218 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 2-METHYL-IMIDAZO [1,2-A] -5-PYRIDINE-3-CARBOXYLIQÜE 10 [M+H+] mesuré : 292 temps de rétention : 1,42condition : c
EXEMPLE 219 : 2,6-DICHLORO-5-FLUORO-N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE 15 [M+H+] mesuré : 325 temps de rétention : 1,81condition : c
EXEMPLE 220 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 1H-PYRROLE-3-CARBOXYLIQUE 20 [M+H+] mesuré : 277 temps de rétention : 0,87condition : c
EXEMPLE 221 : N-INDAN-2-YL-5-METHYL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 253 25 temps de rétention : 1,53condition : c
EXEMPLE 222 : 5-HEX-1-YNYL-N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 319temps de rétention : 1,91 30 condition : c
EXEMPLE 223 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 5-METHYL-2-(4-METHYL-BENZYL)-2H-PYRAZOLE-3-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 346 temps de rétention : 1,91 r 77 012444 condition : c
EXEMPLE 224 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 5-METHYL-l-(4-METHYL-BENZYL) -1H-PYRAZOLE-3-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 34 6 temps de rétention : 1,93 condition : c
EXEMPLE 225 : 2-(4-FLUORO-PHENOXY)-N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 349 temps de rétention : 1,92 condition : c
EXEMPLE 226 : INDAN-2-YLAMIDE D’ACIDE 5-METHYL-ISOXAZOLE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 243 temps de rétention : 1,69 condition : c
EXEMPLE 227 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 3-METHYL-ISOXAZOLE - 4 -CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 343 temps de rétention : 1,68 condition : c
EXEMPLE 228 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 1-METHYL-1H-INDOLE-3-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 291 temps de rétention : 1,79 condition : c
EXEMPLE 229 : N-INDAN-2-YL-6-(2,2,2-TRIFLUORO-ETHOXY)4 -TRIFLUOROMETHYL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 405 temps de rétention : 1,93 condition : c
EXEMPLE 230 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 2,5-DIMETHYL-l-PYRID IN-4-YL-METHYL-1H-PYRROLE-3-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 346 78 012444 temps de rétention : 1,52 condition : c
EXEMPLE 231 : N-INDAN-2-YL-2-METHOXY-4,6-DIMETHYL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 297temps de rétention : 1,65condition : c
EXEMPLE 232 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 5-METHYL-3-PHENYL-1SOXAZOLE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 319_temps de rétention : 1,83condition : c
EXEMPLE 233 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 2,4-DIMETHYL-THIAZOLE-5-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 273temps de rétention : 4,18condition : a
EXEMPLE 234 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 2-METHYL-4-TRIFLUOROMETHYL-THIAZOLE-5 -CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 327temps de rétention : 4,61condition : a EXEMPLE 235 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 5-
TRIFLUOROMETHYL-THIENO [3,2-B] PYRIDINE-6-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 363temps de rétention : 4,69condition : a
EXEMPLE 236 : N-INDAN-2-YL-6-TRIFLUOROMETHYL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 307temps de rétention : 4,67condition : a 79 012444 * EXEMPLE 237 : N-INDAN-2-YL-2-METHYL-6-TRIFLUOROMETHYL-
NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 321temps de rétention : 4,67condition : a EXEMPLE 238 : INDAN-2-YLAMIDE D’ACIDE 4'-PROPYL-
BIPHENYL-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 356temps de rétention : 3,54condition : a EXEMPLE 239 : 3,5-DIBROMO-N-INDAN-2-YL-4-METHYL-
BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 408 temps de rétention : 3,50 condition : c
Exemple 240 : 3-bromo-n-indan-2-yl-4-methoxy-benzamide [M+H+] mesuré : 34 6 temps de rétention : 3,09 condition : c EXEMPLE 241 : INDAN-2-YLAMIDED'ACIDE 5-BROMO-1H-INDOLE-
2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 355 temps de rétention : 3,18 condition : c EXEMPLE 242 : 4- (1,3-DIOXO-l, 3-DIHYDRO-ISINDOL-2-YL) -N-
INDAN-2 - YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 383
EXEMPLE 243 : N-INDAN-2-YL-ISOPHTALAMATE DE METHYLE
[M+H+] mesuré : 296 temps de rétention : 3,01 condition : c EXEMPLE 244 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 4,5-DIBROMO-
THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 400 U !Z44 4 80 temps de rétention : 3,31 condition : c
EXEMPLE 245 : 2-(2,6-DIFLUORO-PHENYL) -N-INDAN-2-YL-ACETAMIDE 5 [M+H+] mesuré : 288 temps de rétention : 3,02condition : c
EXEMPLE 246 : N-INDAN-2-YL-4-TRIFLUORO-METHYLSULFANYL-BENZAMIDE 10 [M+H+] mesuré : 338 ..temps de rétention : 3,25 condition : c
Exemple 247 : 2-fluoro-n-indan-2-yl-3-trifluoromethyl-benzamide [M+H+] mesuré : 324temps de rétention : 3,16 15 condition : c
EXEMPLE 248 : 5-FLUORO-N-INDAN-2-YL-2-METHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 270temps de rétention : 3,04condition : c
20 EXEMPLE 249 : 2-FLUORO-N-INDAN-2-YL-2-METHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 270temps de rétention : 3,10condition : c
EXEMPLE 250 : 3-CHLORO-2-FLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE 25 [M+H+] mesuré : 290 temps de rétention : 3,10condition : c
EXEMPLE 251 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 3-METHYL-1H-INDENE-2-CARBOXYLIQUE 30 [M+H+] mesuré : 290 temps de rétention : 3,15condition : c EXEMPLE 252 : INDAN-2-YIAMIDE D'ACIDE 7-NITRO-1H- 81 4 z* t » 012444
INDOLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 322temps de rétention : 3,10condition : c
EXEMPLE 253 : 3-BROMO—N-INDAN-2-YL-2-METHOXY-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 346 temps de rétention : 3,07 condition : c
EXEMPLE 254 : INDAN-2-YIAMIDE D'ACIDE 5-METHYL-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 291 temps de rétention : 3,11 condition : c
EXEMPLE 255 : INDAN-2-YIAMIDE D'ACIDE 7-METHYL-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 291 temps de rétention : 3,11 condition : c
EXEMPLE 256 : N-INDAN-2-YL-4-(2,2,2-TRIFLUORO-ACETYL)BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 334 temps de rétention : 2,88 condition : c
EXEMPLE 257 : 3-CHLORO-N-INDAN-2-YL-2-METHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 286 temps de rétention : 2,09 condition : c
EXEMPLE 258 : N-INDAN-2-YL-2,4,6-TRIISOPORPYL-BENZAMIDE {M+H+] mesuré : 356
EXEMPLE 259 : 2,3,5-TRICHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 340 temps de rétention : 3,21 condition : c EXEMPLE 260 : INDAN-2-YIAMIDE D'ACIDE 5-ETHYL-1H- 82 012444
INDOLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 305temps de rétention : 3,18condition : c
EXEMPLE 261 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE l-PHENYL-5-PROPYL -1H -PYRAZOLE - 4 -CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 346temps de rétention : 3,13•condition : c
EXEMPLE 2 62 : 2,4-DICHLORO-5-FLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 324temps de rétention : 3,13condition : c
EXEMPLE 263 : 4-CHLORO-2,5-DIFLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 308temps de rétention : 3,17condition : c
EXEMPLE 264 : 2-CHLORO-N-INDAN-2-YL-3-METHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 286temps de rétention : 1,95condition : c
EXEMPLE 265 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 3-CHLORO-4-( PROPANE-2-SULFONYL) -THIOPHENE-2 -CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 385temps de rétention : 3,04condition : c
EXEMPLE 266 : 2-FLUORO-N-INDAN-2-YL-5-METHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 270temps de rétention : 3,08condition : c 83 012444 EXEMPLE 267 : 3-ACETYLAMINO-2-CHLORO-N-INDAN-2-YL-
BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 329temps de rétention : 2,75 5 condition : c
, EXEMPLE 268 : 4-ETHYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 281temps de rétention : 2,94condition : c
10 EXEMPLE 269 : N,N-DIETHYL-3,6-DIFLUORO-N'-INDAN-2-YL-PHTALAMIDE
[M+H+] mesuré : 373temps de rétention : 2,98condition : c
15 EXEMPLE 270 : INDAN-2-YLAMIDE D’ACIDE ACRIDINE-9-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 339temps de rétention : 2,87condition : c
20 EXEMPLE 271 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 9-OXO-9H-FLUORENE-4-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 340temps de rétention : 3,09condition : c
25 EXEMPLE 272 : 2-BROMO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 316temps de rétention : 2,98condition : c
EXEMPLE 273 : 2-FLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE 30 [M+H+] mesuré : 256 temps de rétention : 3,00condition : c
EXEMPLE 274 : 2,3,6-TRIFLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 292 84 012444 temps de rétention : 2,99 condition : c
EXEMPLE 275 : 2-CHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 272temps de rétention : 2,97condition : c
EXEMPLE 276 : 2,3-DICHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 306temps de rétention : 3,11condition : c
EXEMPLE 277 : 2,4-DICHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 306temps de rétention : 3,07condition : c
EXEMPLE 278 : 5-BROMO-2-CHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 351temps de rétention : 3,12condition : c
EXEMPLE 279 : 2,5-DICHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 306temps de rétention : 3,11condition : c
EXEMPLE 280 : 2,6-DICHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 306temps de rétention : 3,04condition : c
EXEMPLE 281 : N-INDAN-2-YL-2-METHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 252temps de rétention : 2,97condition : c
EXEMPLE 282 : N-INDAN-2-YL-2,4,6-TRIMETHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 280temps de rétention : 3,09condition : c 85 012444
EXEMPLE 283 : 3-CHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 272temps de rétention : 3,08condition : c
EXEMPLE 284 : 3-CYANO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 263 temps de rétention : 2,94 condition : c
EXEMPLE 285 : 3,5-D1CHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 306 temps de rétention : 3,28 condition : c
EXEMPLE 286 : N-INDAN-2-YL-3-PHENOXY-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 330 temps de rétention : 3,23 condition : c
EXEMPLE 287 :3-BENZOYL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 342 temps de rétention : 3,12 condition : c
EXEMPLE 288 : N-INDAN-2-YL-3-METHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 252 temps de rétention : 3,02 condition : c
EXEMPLE 289 : 4-BROMO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 316 temps de rétention : 3,09 condition : c
EXEMPLE 290 : 4-DIETHYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 309 temps de rétention : 3,03 condition : c
EXEMPLE 291 : N-INDAN-2-YL-4-METHOXY-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 2,96 86 012444 temps de rétention : c
EXEMPLE 292 : N-INDAN-2-YL-4-METHYLSULFANYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 284temps de rétention : 3,04condition : c
EXEMPLE 293 : N-INDAN-2-YL-4-PENTYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 308temps de rétention : 3,41 condition : c
EXEMPLE 294 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE NAPHTALENE-1-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 288temps de rétention : 3,09condition : c
EXEMPLE 295 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE NAPHTALENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 288temps de rétention : 3,22condition : c
EXEMPLE 296 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE FURANNE-3-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 228temps de rétention : 2,84condition : c
EXEMPLE 297 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 244temps de rétention : 2,94condition : c
EXEMPLE 298 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-METHOXY-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 307temps de rétention : 3,00condition : c 87 012444 EXEMPLE 299 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 4-HYDROXY-7-
TRIFLÜOROMETHYL-QÜINOLEINE-3-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 373 temps de rétention : 3,07 5 condition : c
Exemple 300 : 2-chLoro-n-xndan-2-yl-5-methylsulfanyl-benzamide [M+H+] mesuré : 318temps de rétention : 3,09condition : c EXEMPLE 301 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 4’-ETHYL-
10 BIPHENYL-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 342temps de rétention : 3,41condition : c
EXEMPLE 302 :2,3-DIFLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE 15 [M+H+] mesuré : 274 temps de rétention : 3,03condition : c
EXEMPLE 303 :N-INDAN-2-YL-2-(3-TRIFLUOROMETHYL-PHENYLAMINO) -NICOTINAMIDE 20 [M+H+] mesuré : 398 temps de rétention : 3,54condition : c
EXEMPLE 304 : 2-BROMO-5-CHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 350 25 temps de rétention : 3,10condition : c
EXEMPLE 305 : 4-HEXYLOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 338temps de rétention : 3,45 30 condition : c
EXEMPLE 306 : 3-ETHOXY-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 282 temps de rétention : 3,06 88 012444 condition : c
EXEMPLE 307 : N-INDAN-2-YL-4-METHYLSULFANYL-3-NITRO-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 329temps de rétention : 3,15condition : c
EXEMPLE 308 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 4-HYDROXY-QUINOLEINE-2 -CARBOXYLIQUE ' [M+H+] mesuré : 305 temps de rétention : 2,81 jcondition : c
EXEMPLE 309 : 4-(4,6-DIMETHYL-PYRIMIDIN-2-YLAMINO)-N-INDAN-2 - YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 359temps de rétention : 3,03condition : c
EXEMPLE 310 : 4-[ (4,6-DIMETHYL-PYRIMIDIN-2-YL) -METHYL-AMINO] -N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 373temps de rétention : 3,07condition : c
EXEMPLE 311 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 4,6-DICHLORO-1H-INDOLE-2 -CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 345temps de rétention : 3,30condition : c
EXEMPLE 312 : 2-CHLORO-N-INDAN-2-YL-4-METHANESULFONYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 350temps de rétention : 2,88condition : c
EXEMPLE 313 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 2-METHYL-l-PHENYL-1H-BENZOIMIDAZOLE-5-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 368 89 012444 temps de rétention : 2,86 condition : c
EXEMPLE 314 : 3,4-DICHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 306temps de rétention : 3,20condition : c
EXEMPLE 315 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 5-CHLORO-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 311 temps de rétention : 3,14 condition : c
EXEMPLE 316 : 2,5-DIBROMO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 394 temps de rétention : 3,13 condition : c
EXEMPLE 317 : 4-BROMO-2-CHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 350 temps de rétention : 3,12 condition : c
EXEMPLE 318 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 5-BENZYLOXY-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 383 temps de rétention : 3,23 condition : c
EXEMPLE 319 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 3-METHYL-5-BENZOFURANNE-2 -CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 292 temps de rétention : 3,25 condition : c
EXEMPLE 320 : 2,3,4-TRIFLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 292 temps de rétention : 3,07 condition : c EXEMPLE 321 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3-CHLORO-4- 90 012444
METHANESULFONYL-THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 356 temps de rétention : 2,92 condition : c
EXEMPLE 322 : INDAN-2-YL-AMIDE D’ACIDE 1-(4-CHLORO-PHENYL) -5-PROPYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 381 temps de rétention : 3,27 condition : c EXEMPLE 323 : 4-DIHEXYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE . -[M+H+] mesuré : 422 temps de rétention : 4,26 condition : c
EXEMPLE 324 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3-CHLORO-6-FLÜORO-BENZO [B] THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 346 temps de rétention : 3,40 condition : c
EXEMPLE 325 : 2,6-DIBROMO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 394 temps de rétention : 3,06 condition : c
EXEMPLE 326 : 5-(INDAN-2-YLCARBAOYL) ISOPHTALATE DEDIETHYLE
[M+H+] mesuré : 382 temps de rétention : 3,22 condition : c
EXEMPLE 327 : 4-(2,5-DIMETHYL-PYRROL-l-YL)-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 331 temps de rétention : 3,21 condition : c
EXEMPLE 328 : 4-IMIDAZOL-1-YL-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 304 91 012444 temps de rétention : 2,37 condition : c
EXEMPLE 329 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3,4-DICHLORO-BENZO[B]-THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 362temps de rétention : 3,49condition : c
EXEMPLE 330 : 5-CHLORO-2-FLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 391 temps de rétention : 3,12 condition : c
EXEMPLE 331 : 2-BROMO-4-CHLORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 350 temps de rétention : 3,12 condition : c
EXEMPLE 332 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3-CHLORO-6-METHYL-BENZO[B]-THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 342 temps de rétention : 3,52 condition : c
EXEMPLE 333 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-CHLORO-7-TRIFLUORO-METHYL-THIENO [3,2-B] -PYRIDINE-3-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 397 temps de rétention : 3,49 condition : c
EXEMPLE 334 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3,6-DICHLORO-BENZO[B]-THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 362 temps de rétention : 3,56 condition : c
EXEMPLE 335 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1,1-DIMETHYL-INDANE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 306 temps de rétention : 3,27 92 012444 condition : c
EXEMPLE 336 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1-(3-FLUORO-PHENYL) -CYCLOPENTANE-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 324temps de rétention : 3,26condition : c
EXEMPLE 337 : 2-(2-FLUORO-BIPHENYL-4-YL)-N-INDANE-2-YL-PROPIONAMIDE
[M+H+] mesuré : 360temps de rétention : 3,27_condition : c
EXEMPLE 338 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3-PHENYL-6-TRIFLUORO-METHYL-THIENO [3,2-B] PYRIDINE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 439temps de rétention : 3,42condition : c
EXEMPLE 339 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5,6-DIMETHOXY-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 337temps de rétention : 2,91condition : c
EXEMPLE 340 : 5-BROMO-N-INDAN-2-YL-2,3-DIMETHOXY-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 376temps de rétention : 3,20condition : c
EXEMPLE 341 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1-(4-CHLORO-PHENYL)-5-METHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 353temps de rétention : 3,10condition : c
EXEMPLE 342 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3-CHLORO-4-METHYL-THIOPHENE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 292 93 012444 temps de rétention : 3,20 condition : c
EXEMPLE 343 : INDAN-2-YL-AMIDE D’ACIDE l-ISOPROPYL-2-TRIFLUOROMETHYL-1H-BENZOIMIDAZOLE-5-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 388 temps de rétention : 3,10 condition : c
EXEMPLE 344 : 3-CHLORO-2,6-DIFLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 308 temps de rétention : 3,05 condition : c
EXEMPLE 345 : 2,6-DIFLUORO-N-INDAN-2-YL-3-METHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 288 temps de rétention : 3,02 condition : c
EXEMPLE 346 : 2-CHLORO-6-FLÜORO-N-INDAN-2-YL-3-METHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 304 temps de rétention : 3,06 condition : c
EXEMPLE 347 : 6-CHLORO-2-FLUORO-N-INDAN-2-YL-3-METHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 304 temps de rétention : 3,06 condition : c
EXEMPLE 348 : N-INDAN-2-YL-2,5-DIMETHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 266 temps de rétention : 3,07 condition : c
EXEMPLE 349 : 4-HEXYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 337 temps de rétention : 3,31 0 1 244 4, 94 condition : c
EXEMPLE 350 : 4-BROMO-2-FLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 334temps de rétention : 3,17condition : c
EXEMPLE 351 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1-(4-NITRO-PHENYL) -5-TRIFLUOROMETHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 417temps de rétention : 3,13condition : c
-EXEMPLE 352 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 2,3-DIHYDRO-BENZO [ 1,4 ] DIOXINE-5-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 296temps de rétention : 3,01condition : c
EXEMPLE 353 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-TRIFLUORO-METHOXY-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 361temps de rétention : 3,21condition : c
EXEMPLE 354 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 5-CHLORO-3-PHENYL-1H-INDOLE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 387temps de rétention : 3,56condition : c EXEMPLE 355 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 2,5-DIOXO-
2,3,4,5-TETRAHYDRO-1H-BENZO[E][1,4]DIAZEPINE-8-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 336temps de rétention : 2,64condition : c 95 012444 EXEMPLE 356 : INDAN-2-YL-AMIDE D’ACIDE 3-PYRIDIN-2-YL-
6-TRIFLUOROMETHYL-THIENO- [3,2-B] -PYRIDINE-2-CARBOXYLIQUE ; TRIFLUOROACETATE
[M+H+] mesuré : 440 temps de rétention : 3,41 condition : c
EXEMPLE 357 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 2-ACETYLAMINO-5-CHLORO-THIOPHENE-3-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 335 temps de rétention : 3,20 condition : c
EXEMPLE 358 : 2-BROMO-6-FLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 334 temps de rétention : 3,01 condition : c
EXEMPLE 359 : 2-(2,4-DICHLORO-5-FLUORO-PHENYL)-N-INDAN-2-YL-ACETAMIDE
[M+H+] mesuré : 338 temps de rétention : 3,17 condition : c
EXEMPLE 360 : 2-CHLORO-3,6-DIFLUORO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 308 temps de rétention : 3,04 condition : c
EXEMPLE 361 : N-INDAN-2-YL-2-METHYL-3-TRIFLUOROMETHYL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 320 temps de rétention : 3,14 condition : c
EXEMPLE 362 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 2-CHLORO-5-SULFAMOYLE -THIOPHENE- 3 -CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 357 temps de rétention : 2,85 condition : c 96 012444 EXEMPLE 363 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 2-CYANO-
THIOPHENE-3-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 269temps de rétention : 2,90condition : c
EXEMPLE 364 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3-BROMO-5-METHYL-THIOPHENE-2-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 336-temps de rétention : 3,24condition : c
EXEMPLE 365 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 2-METHYL-THIOPHENE-3-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 258temps de rétention : 3,01condition : c
EXEMPLE 366 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 2-ETHYL-THIOPHENE-3-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 272temps de rétention : 3,12condition : c
EXEMPLE 367 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 2-METHANE-SULFINYL-THIOPHENE-3-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 306temps de rétention : 2,77condition : c
EXEMPLE 368 : INDAN-2-YL-AMIDE D’ACIDE 2,5-DIMETHYL-THIOPHENE-3-CARBOXYLIQÜE
[M+H+] mesuré : 272temps de rétention : 3,09condition : c
EXEMPLE 369 : 4-(4-HEPTYL-BENZYLAMINO)-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE ; SEL D’ACIDE TRIFLÜORACETIQUE
[M+H+] mesuré : 441temps de rétention : 3,82condition : c 97 Ό1 24 4 4 EXEMPLE 370 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 1-(4-FLUORO-
PHENYL) -3,5-DIMETHYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 350temps de rétention : 3,01condition : c
EXEMPLE 371 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3-(4-FLUORO-BENZOYLAMINO)-BENZOÏQUE
[M+H+] mesuré : 375temps de rétention : 3,02condition : c
EXEMPLE 372 : N-INDAN-2-YL-3-ISOBUTYRYLAMINO-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 323 temps de rétention : 2,93 condition : c
EXEMPLE 373 : N-INDAN-2-YL-3- (2-PHENOXY-ACETYAMINO) -BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 387 temps de rétention : 3,04 condition : c
EXEMPLE 374 : N-INDAN-2-YL-3-PHENYLACETYAMINO-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 371
EXEMPLE 375 : 3-BUTYRYLAMINO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 323 temps de rétention : 2,93 condition : c
EXEMPLE 376 : 3-(CYCLOPROPANECARBONYLAMINO)-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 321 temps de rétention : 2,89 condition : c EXEMPLE 377 : N-[3-INDAN-2-YL-CARBAMOYL)-PHENYL]-
NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 358 temps de rétention : 2,81 98 012444 condition : c
EXEMPLE 378 : INDAN-2-YL-AMIDE D'ACIDE 3-[3-METHYL-BENZOYLAMINO) BENZOÏQUE
[M+H+] mesuré : 371temps de rétention : 3,08condition : c
EXEMPLE 379 : [3-INDAN-2-YL-CARBAMOYL]-PHENYL]-AMIDE
D'ACIDE FURANNE-2-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 347temps de rétention : 2,92.condition : c
EXEMPLE 380 : 3-(2,2-DIMETHYL-PROPIONYLAMINO)-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 337temps de rétention : 3,00condition : c
EXEMPLE 381 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 3-(4-METHYL-BENZOYLAMINO)-BENZOÏQUE
[M+H+] mesuré : 371temps de rétention : 3,06condition : c
EXEMPLE 382 : 3-BROMO-N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
Rf (DIP) = 0,38 ; MS (CI) : 316 (M+l)+ [M+H+] mesuré : 316
EXEMPLE 383 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 2,2-DIMETHYL-3-OXO-3,4-DIHYDRO-2H-BENZO [1,4] OXAZINE-6-CARBOXYLIQUE
Rf (MTB) = 0,48 ; MS (ES-) : 335 [M+H+] mesuré : 337
EXEMPLE 384 : 3- (4-FLUORO-BENZENESULFONYLAMINO) -N-INDAN-2-YL-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 411
EXEMPLE 385 : ACIDE 5-(INDAN-2-YL-CARBAMOYL) NICOTINIQUE
[M+H+] mesuré : 283 temps de rétention : 1,80 99 012444 condition : b
EXEMPLE 386 :BIS-INDAN-2-YLAMIDE D’ACIDE PYRIDINE-3,5-DICARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 398 temps de rétention : 2,32 condition : b
EXEMPLE 386A :INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 5-AMINO-l-PYRIDIN-2-YL-1H-PYARAZOLE-4-CARBOXYLIQUE
[M+H+] mesuré : 320
EXEMPLE 386B :N-INDAN-2-YL-4-(2,2,2-TRIFLUORO-ETHOXY)-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 336
Rf (DIP) = 0,20
EXEMPLE 387 : 6-CHLORO-N-INDAN-2-YL-NICOTINAMIDE
[M+H+] mesuré : 273 temps de rétention : 2,19 condition : b
EXEMPLE 388 : N-INDAN-2-YL-3-METHANESULFONYLAMINO-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 331
EXEMPLE 389 : 4-FLUORO-N- (5-NITRO-INDAN-2-YL) -BENZAMIDE
On ajoute à 5,0 g (19,6 moles) de 4-fluoro-N-(indan-2-yl)benzamide, à une température de 5 â' 10°C,un mélange nitrant de 10ml d'acide nitrique concentréet de 12 ml d'acide sulfurique concentré, suivi, d'uneagitation pendant 3 h à température ambiante. On acomplété le traitement du mélange en le versant sur unmélange glace/eau, par extraction par l'acétated'éthyle, par lavage de la phase organique par unesolution de bicarbonate de sodium, par séchage et parévaporation jusqu'à siccité. On recristallise le résiduainsi obtenu dans de l'acétate d'éthyle/heptane,rendement : 3,2g (54 %), point de fusion : 167°C 0124 4 4 100
EXEMPLE 390: N-(5-AMINO-2-YL)-4-FLÜOROBENZAMIDE
On hydrogène 1,20 g (4,0 mmoles) de 4-fluoro-N-(5-nitro-indan-2-yl)-benzamide dans 100 ml d'éthanolsur un catalyseur Pd/carbone à température · ambiante.Après élimination du catalyseur, on obtient 955 mg(environ 88 %) de produit que l'on utilise dans desétapes réactionnelles ultérieures sans purification.EXEMPLE 391 : N-(5-BENZOYLAMINO-INDAN-2-YL)-4-FLUORO-BENZAMIDE
On dissout 100 mg (0,37 mmol) de N-(5-amino-indan-2-yl)-4-fluorobenzamide et 41,2 mg (0,41 mmol) detriéthylamine dans 2,5 ml de THF, on ajoute 57,2 mg(0,41 mmol) de chlorure de benzoyle et on agite le toutpendant 6 heures à température ambiante. On verse lemélange réactionnel sur un mélange de glace/eau, onsépare le précipité par filtration et on purifie parHPLC opérationnelle (RP18, acétonitrile/eau, 1 % acidetrifluoroacétique), rendement : 80 mg (58%) [M+H+] mesuré : 375,1 temps de rétention : 4,92 (95% H20 (0, 05 % TFA) à 95 % d'acétonitrile, 4 minutes, 95 % d'acétonitrile, 1,5minute, Merck Porospher 3μ, 2x55 mm) .
On obtient de façon analogue :
EXEMPLE 392 : N-(5-ACETYLAMINO-INDAN-2-YL)-4-FLUORO-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 313,1 temps de rétention : 4,30 (95 % H20 (0,05 % TFA) à 95 %d'acétonitrile, 4 minutes, 95 % d'acétonitrile, 1,5minute, Merck Porospher 3μ, 2x55 mm) .
EXEMPLE 393 : 4-FLUORO-N- (5- (2-METHYYLPROPIONYLAMINO-INDAN-2-YL)-BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 341,1 temps de rétention : 4,68 (95 % H20 (0,05 % TFA) à 95 % d'acétonitrile, 4 minutes, 95 % d'acétonitrile, 1,5 minute, Merck Porospher 3μ, 2x55 mm). 101 ο 1 2444 EXEMPLE 394 : 4-FLUORO-N- (5-METHANESULFONYLAMINO-INDAN-
2-YL) -BENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 349,2 temps de rétention : 4,47 (95 % H2O (0,05 % TFA) à 95 %5 d'acétonitrile, 4 minutes, 95 % d'acétonitrile, 1,5 minute, Merck Porospher 3μ, 2x55 mm).
EXEMPLE 395 : N-(5-BENZENESULFONYLAMINO-INDAN-2-YL)-4-FLUOROBENZAMIDE
[M+H+] mesuré : 411,2 10 temps de rétention : 4,89 (95 % H20 (0,05 % TFA) à 95 %d'acétonitrile, 4 minutes, 95 % d'acétonitrile, 1,5minute, Merck Porospher 3μ, 2x55 mm).
EXEMPLE 396 : N- (4-BROMOINDAN-2-YL) -4-FLUORO-BENZAMIDEET N- (5-BROMOINDAN-2-YL) -4-FLUOROBENZAMIDE 15 On dissout 8,0 (31,3 mmoles de N-(indan-2-yl)-4- fluorobenzamide dans 125 ml de DMF, on ajoute 926 mg(3,1 mmoles) de chlorure de Fe(III), puis on ajoute,goutte à goutte, 5,26 g (32,9 mmoles) de brome. Après 3jours d'agitation à température ambiante, on verse le 20 mélange sur de la glace et on l'extrait par l'acétated'éthyle. On obtient après séchage et évaporation, 6,2g d'un produit cristallin. On a obtenu les deuxisomères à partir du mélange par séparation par HPLCprép. (silice, heptane/acétate d'thyle).
25 EXEMPLE 396A : N- (4-BROMO-INDAN-2-YL) -4-FLUORO-BENZAMIDE (ENANTIOMERE I)point de fusion : 169°C EXEMPLE 396B : N- (4-BROMO-INDAN-2-YL) -4-FLUORO-BENZAMIDE (ENANTIOMERE II)
30 point de fusion : 140°C
EXEMPLE 397 : N-(5,6-DIBROMO-INDAN-2-YL)-4-FLUORO-BENZAMIDE
On a obtenu le composé sous forme de sous-produitdans la synthèse de l'Exemple 396 A et B. 35 [M+H+] mesuré : 412 102 012444 temps de rétention : 5,17condition : a
EXEMPLE 398A : 4-FLUORO-N-[5-(4-FLUOROPHENYL)-INDAN-2-YL]-BENZAMIDE
On suspend 251 mg (1,8 mmole) d'acide 4-fluorobenzène-boronique, 500 mg (51,5 mmoles) d'unmélange de N-(4-bromo-indan-2-yl)-4-fluoro-benzamide(quantité relative 20 %) et de N-(5-bromo-indan-2-yl)-•4-fluoro-benzamide (quantité relative 80 %), 708 mg (2,24 mmoles) d'hydroxyde de baryum octahydraté et 50mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium dans 10 mld'eau et 10 ml de diméthoxyéthane, sous une atmosphèred'argon, et on agite pendant 2 heures à 80°C. On versele mélange sur de l'eau glacée, on sépare parfiltration le précipité formé et on cristallise dansl'acétate d'éthyle/hexane. On obtient 170 mg (27 %) de4-fluoro-N-[5-(4-fluorophényl)-indan-2-yl]benzamide,point de fusion : 193°C.
EXEMPLE 398B : 4-FLUORO-N-[4-(4-FLUOROPHENYL)-INDAN-2-YL)-BENZAMIDE
On obtient à partir de la liqueur-mère del'Exemple 398A au moyen de HPLC opérationnelle (RP18,acétonitrile/eau, 1 % d'acide trifluoracétique), 71 mg (11 %) de 4-fluoro-N-[4-(4-fluorophényl)-indan-2-yl)-benzamide, point de fusion : 157°C. EXEMPLE 399 : 4- (5-ACETYL-INDAN-2-YL) -4-FLUORO-
BENZAMIDE
On suspend 2,87 g (21,6 mmoles) de trichlorured'aluminium dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane, on ajoute500 mg (4,9 mmoles) d'anhydride acétique et 1,0 g de N-(indan-2-yl)-4-fluoro-benzamide et on agite le toutpendant 2 heures à température ambiante. On verse lemélange réactionnel sur de l'eau glacée/HCl, on extraitavec du dichlorométhane, on sèche la phase organiquesur Na2SO4 et on évapore.
Rendement : 1,0 g (85 %), point de fusion : 103 012444 148°C.
On obtient de façon analogue :
EXEMPLE 400 : N- ( 5-BENZOYL-INDAN-2-YL)-4-FLUORO-BENZAMIDE
point de fusion : 65 °C
EXEMPLE 401 : N- [ [5- (3-DIMETHYLAMINO-PROPIONYL) -INDAN-2-YL]-4-FLUORO-BENZAMIDE - TRIFLÜOROACETATE
On dissout 340 mg (0,58 mmoles) de N-(5-acétyl-indan-2-yl)-4-fluoro-benzamide dans 20 ml d’éthanolanhydre, on ajoute 0,1 ml de HCl concentré, puis 150 mg(1,74 mmoles) de chlorure de N,N-diméthylène-ammonium,avant chauffer le mélange au reflux, pendant 8 heures.On verse le mélange ainsi obtenu sur de l'eau, onextrait par l'acétate d'éthyle et on fractionne lerésidu obtenu après évaporation par HPLC opérationnelle(RP18, acétonitrile/eau, 1 % acide trifluoracétique).
Rendement : 90 mg d'une huile incolore (17 %) 1H (D6-DMSO, 300 MHz) : 2,86 (s, 6H, N(CH3)2), 3,0-3,1 (m, 2H, -CH2-), 3,3-3,4 (m, 2H, -CH2-) , 3,4-3,5 (m, 2H, -CH2-), 3,5-3,58 (m, 2H, -CH2-) , 4,75 (sextett, 1H, CH- N), 7,3 (t, 2H, Hphénylène), 7,45 (d, 1H, H7), 7,85 (d, 1H, H6), 7,90 (s, 1H, H4), 7,90-8,00 (m, 2H, Hphénylène)
EXEMPLE 402 : 4-FLUORO-N-(5-(1-HYDROXY-ETHYL)-INDAN-2-YL) -BENZAMIDE
On dissout 400 mg (1,35 mmole) de N-(5-acétyl-indan-2-ryl)-4-fluoro-benzamide dans 10 ml de méthanol,puis on ajoute 100 mg (2,7 mmoles) de borohydrure desodium. On complète le traitement du mélange en leversant sur un mélange glace/HCl, on sépare parfiltration le solide obtenu.
Rendement : 300 mg (74 %), point de fusion :
135°C
On a obtenu de façon analogue : 104 012444 EXEMPLE 403 : 4-FLUORO-N-(5-(HYDROXY-PHENYL-METHYL)-
INDAN-2-YL)-BENZAMIDE
point de fusion : 70°C
EXEMPLE 404 : 4-FLUORO-N-(5-HYDR0XY-INDAN-2-YL)-BENZAMIDE
On dissout 1,45 g (5,08 mmoles) de 4-fluoro-N-(5-méthoxy-indan-2-yl)-benzamide dans 50 ml dedichlorométhane, on ajoute 13 ml (12,7 mmoles) detribromure de bore (IM dans du dichlorométhane) , onagite le tout pendant 30 minutes à températureambiante. On verse le mélange résultant sur 200 mld'eau glacée, on lave la phase organique deux fois àl'eau, on sèche, on évapore et on chromatographie lerésidu obtenu sur gel de silice avec un mélangedichlorométhane/méthanol 98:2.
Rendement : 200 mg (16 %) , point de fusion :
199°C
EXEMPLE 405 : BENZENESULFONATE DE 2-(4-FLUOROBENZOYL-AMINO)-INDAN-5-YLE
On dissout 95 mg (0,35 mmole) de 4-fluoro-N-(5-hydroxy-indan-2-yl)-benzamide dans 2 ml de pyridine, onajoute 120 mg (0,72 mmole) de chlorure d'acidebenzènesulfonique et on agite le mélange pendant 5heures à 70°C.
On verse le mélange résultant sur de l'eauglacée, on extrait par l'acétate d'éthyle. Onchromatographie le résidu obtenu après séchage surNa2SO4 sur du gel de silice avec un mélange dedichlorométhane/méthanol 98:2.
Rendement : 40 mg (41 %) 1H (d6-DMSO, 300 MHz) : 2,91 (dd, 2H, -CH2-), 3,22 (dd,2H, -CH2-), 4,70 (sextett, 1H, CH-N), 6,75 (dd, 1H, H6),6,95 (d, 1H, H4), 7,20 (d, 1H, H7), 7,28 (t, 2H,
Hphénylène)i γ,βθ 2H, Hphényle) , 7,80-7,95 (lit, 4H,
Hphénylène et ^hénylej , g, g g (φ NH)
On obtient de façon analogue : 105 012444 EXEMPLE 406 : METHANESULFONATE DE 2-(4-FLUOROBENZOYL-
AMINO-INDAN-5-YLE 1H (d6-DMSO, 300 MHz) : 2,98 (dd, 2H, -CH2-) , 3,28 (dd,2H, —CH2—) , 3,38 (s, 3H, CH3) , 4,73 (sextett, 1H, CH-N), 5 7,16 (dd, 1H, H6), 7,23 (d, 1H, H4), 7,25-7,35 (m, 3H, H7 + Hphénylène) , 7,95 (ABdd, 2H, Hphénylène) , 8,70 (d, NH)
EXEMPLE 407 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 4-HYDROXYMETHYL-2 -OXY-FURANZANE-3 -CARBOXYLIQÜE
On agite 500 mg (2,95 mmoles) de chlorhydrate 2- 10 aminoindane, 514 mg (2,95 mmoles) de 4-hydroxyméthyl-2-oxyfurazane-3-carboxylate d'éthyle et 298 mg (2,95mmoles) de triéthylamine, à 40°C dans 5 ml de méthanolpendant 4 heures. On verse le mélange réactionnel sur20 g de glace/HCl dilué et on récupère par filtration 15 le précipité obtenu, ce qui donne 495 mg d'indan-2-ylamide d'acide 4-hydroxyméthyl-2-oxy-furazane-3-carboxylique sous forme de matière solide blanche.
Point de fusion : 158°C
[M+HJ+ mesuré : 276 20 temps de rétention : 4,71condition : a
EXEMPLE 408 : 4-FLUORO-N- (4-IODO-INDAN-2-YL) BENZAMIDE
On agite 500 mg (1,96 mmoles) N-indan-2-yl-4-fluoro-benzamide, 336 mg (2,74 mmoles) de tric-hlorure 2.5 d'aluminium et 2080 mg (5,97 mmoles) dedichloroiodinate de benzyltriméthylammonium dans 25 mlde chlorure de méthylène anhydre à température ambiantependant 18 heures. Ensuite, on verse le mélangeréactionnel sur 40 g de glace, on extrait la phase 30 aqueuse par du chlorure de méthylène et on évapore lesphases combinées jusqu'à siccité. On sépare les deuxisomères par chromatographie sur gel de silice enutilisant un mélange de n-heptane/acétate d'éthyle 6:1comme éluant. Fraction 1 : 4-fluoro-N-(4-iodo-indan-2- 35 yl)-benzamide. Fraction 2 : 4-fluoro-N-(5-iodo-indan-2-yl)benzamide. 106 012444 [M+H]+ mesuré : 382temps de rétention : 0,33condition : c
EXEMPLE 409 : 4-FLUORO-N-(5-IODO-INDAN-2-YL) BENZAMIDE
On obtient le composé de façon analogue àl'Exemple 408.
[M+H]+ mesuré : 382temps de rétention : 0,29condition : d
EXEMPLE 410 : 4-FLUORO-N-{4-[2-(4-FLUORO-PHENYL)-VINYL] -INDAN-2-YL} -BENZAMIDE
On combine 150 mg (0,45 mmoles) de 4-bromo-N-indan-2-yl-4-fluoro-benzamide, 1 mg d'acétate depalladium(II), on combine 3,4 mg de tri-o-tolylphosphine et 88 mg (0,72 mmoles) de para-fluorostyrène dans 2 ml de triéthylamine et on agite aureflux pendant 9 heures. Ensuite, on verse le mélangeréactionnel sur un mélange de glace et de HCl dilué, onextrait le mélange par de l'acétate d'éthyle et onsèche la solution réactionnelle obtenue et on l'évaporejusqu'à siccité. On purifie l'huile résiduelle enutilisant la chromatographie HPLC prép. ((RP18,acétonitrile/eau, 1 % acide trifluoracétique). Onobtient 152 mg (90 %) de 4-fluoro-N-{4-[2- (4-fluorophényl)vinyl]-indan-2-yl}-benzamide.
[M+H]+ mesuré : 376 temps de rétention : 5,59 condition : a
On obtient de façon analogue :
EXEMPLE 411 : N-[4-(2-DIMETHYLCARBAMOYL-VINYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORO-BENZAMIDE
[M+H]+ mesuré : 353 temps de rétention : 3,57 condition : a 107 012444 EXEMPLE 412 : 4-FLUORO-N- [4- (3-MORPHOLIN-4-YL-3-OXO-
PROPENYL) -INDAN-2-YL] -BENZAMIDE
[M+H]+ mesuré : 395temps de rétention : 4,53 5 condition : a
EXEMPLE 413 : N-{ 4-[2-(4-CHLORO-PHENYLCARBAMOYL)-VINYL]-INDAN-2-YL}-4-FLUORO-BENZAMIDE
[M+H]+ mesuré : 435temps de rétention : 5,33 10 condition : a
EXEMPLE 414 : 4-FLUORO-N- [4- (3-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL) -INDAN-2-YL)-BENZAMIDE 15 de 4-bromo-N-(0,54 mmole)211 mg (0,67 20 2.5
On suspend 150 mg (0,45 mmole)indan-2-yl-4-fluoro-benzamide, 102 mgd'acide trifluorométhylbenzèneboronique, mmole) d’hydroxyde de baryum octahydraté et 20 mg detétrakis-triphénylphosphine-palladium dans 10 ml de1,2-diméthoxyéthane et 10 ml d'eau et on chauffe aureflux pendant 7 heures. Ensuite, on évapore le mélangeréactionnel jusqu'à siccité, on reprend le résidu dansdu chlorure de méthylène et on extrait à deux reprisespar l'eau. On purifie l'huile obtenue après évaporationde la phase organique par chromatographie HPLC prép.(RP18, acétonitrile/eau, 1 % acide trifluoracétique).On obtient 80 mg (45 %) du composé du titre.
[M+H]+ mesuré : 400 temps de rétention : 5,36condition : a
On obtient de façon analogue : 30
EXEMPLE 415 : N-[4-(3,5-DICHOLORO-PHENYL)-INDAN-2-YL]-4 -FLUORO-BENZAMIDE
[M+H]+ mesuré : 400 temps de rétention : 5,58 condition : a 35 EXEMPLE 416 : 4-FLUORO-N-(4-THIOPHEN-3-YL-INDAN-2-YL)- 108 012444
BENZAMIDE
[M+H]+ mesuré : 338temps de rétention : 5,06condition : a
EXEMPLE 417 : N-[4-(5-CHLORO-THIOPHEN-2-YL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORO-BENZAMIDE
[M+H]+ mesuré : 372temps de rétention : 2,98 condition : b
EXEMPLE 418 : N-[4-(2-CHLORO-PHENYL)-INDAN-2-YL]-4-_FLUORO-BENZAMIDE
[M+H]+ mesuré : 366temps de rétention : 2,85condition : b
EXEMPLE 419 : 4-FLUORO-N-(4-PYRIDIN-3-YL-INDAN-2-YL)-BENZAMIDE ; SEL D'ACIDE TRIFLUOROACETIQUE
[M+H]+ mesuré : 333temps de rétention : 1,78condition : b
EXEMPLE 420 : 4-FLUORO-N- (4-PYRIDIN-4-YL-INDAN-2-YL) -BENZAMIDE ; SEL D'ACIDE TRIFLUOROACETIQUE
[M+H]+ mesuré : 333temps de rétention : 1,77condition : b
EXEMPLE 421 : N- [4-(2,3-DICHLORO-PHENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORO-BENZAMIDE
[M+H]+ mesuré : 400temps de rétention : 2,96condition : b EXEMPLE 422 : N-[4-(3,5-DIFLUORO-PHENYL)-INDAN-2-YL]-4-
FLUORO-BENZAMIDE
[M+H]+ mesuré : 368 temps de rétention : 2,85 condition : b 109 0 7 244 4 EXEMPLE 423 : N-[4-(3-CYANO-PHENYL)-INDAN-2-YL]-4-
FLUORO-BENZAMIDE
[M+H]+ mesuré : 357 temps de rétention : 2,65 condition : b
EXEMPLE 424 : N-[4-(2,3-DIFLUORO-PHENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORO-BENZAMIDE
[M+H]+ mesuré : 368 temps de rétention : 2,79 condition : b
EXEMPLE 425 : N-[4-(3-CABRAMOYL-PHENYL)-INDAN-2-YL]-4-FLUORO-BENZAMIDE
[M+H]+ mesuré : 375 temps de rétention : 4,38 condition : a EXEMPLE 426 : INDAN-2-YLAMIDE D’ACIDE 5-OXO-l-PHENYL-
4,5-DIHYDRO-1H-PYRAZOLE-3-CARBOXYLIQUE préparé selon la méthode B[M+H]+ mesuré : 320
Rf (MTB) =0,3 ; (MTB = éther méthyl-tert-butylique)
EXEMPLE 427 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 5-AMINO-l-PHENYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXYLIQÜE préparé selon la méthode B[M+H]+ mesuré : 319Rf (MTB/DIP 1:1) = 0,2
EXEMPLE 428 : N- (4-ETHYL-INDAN-2-YL)-4-FLUORO-BENZAMIDE
On chauffe 300 mg (0,87 mmole) de 4-bromo-N-indan-2-yl-4-fluoro-benzamide, 20 mg de tétrakis-triphénylphosphine-palladium, une trace de 2,6-di-tert.-butyl-4-méthylphénol et 310 mg (0,95 mmoles) devinylstannane de tributyle dans 7,5 ml de toluène, aureflux, pendant 4 heures. Ensuite, on ajoute 1 ml depyridine et 55 mg de complexe de pyridine-acidefluorhydrique (70 % HF) et on agite le mélange pendant16 heures. On dilue le mélange résultant avec de 110 012444 l'éther tert.-butyl-méthylique, on extrait par l'eau,par HCl IN et par du bicarbonate de sodium saturé, onsèche les phases organiques et on purifie l'huileobtenue après évaporation par chromatographie (RP18,acétonitrile/eau, 0,1 % acide trifluoracétique), ce quidonne 108 mg (44 %) de 4-fluoro-N-(4-vinyl-indan-2-yl)-benzamide. On hydrogène ce dernier dans de l'éthanolsur palladium sur du charbon (10 % à sec) pour obtenir,après chromatographie prép. (RP18, acétonitrile/eau,1 % acide trifluoracétique) 45 mg (40 %) de N-(4-éthyl-indan-2-yl)-4-fluoro-benzamide. '[M+H] + mesuré : 284 temps de rétention : 5,22 condition : a
EXEMPLE 429 : N-(4,7-DIIODO-INDAN-2-YL)-4-FLUORO-BENZAMIDE
On dissout 3,0 g de 4-fluoro-N-indan-2-yl-benzamide dans 10 ml d'acide trifluorométhane-sulfonique, on refroidit à 0°C et on ajoute 2,6 g de N-iodosuccinimide en trois portions. On continue à agiterpendant 45 minutes à température ambiante. On verse lemélange sur de la glace, on neutralise par une solutionaqueuse saturée de Na2CO3 et on ajoute 50 ml de solutionaqueuse saturée de Na2CO3. On extrait à deux reprises lemélange résultant, en utilisant 150 ml d'acétated'éthyle, on sèche sur MgSO4 et on élimine le solvantsous pression réduite. La chromatographie sur gel desilice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle/n-heptane 1:4 donne 200 mg du composé souhaité sous formede solide amorphe. Rf = 0,11.
[M+H]+ mesuré : 508
EXEMPLE 430 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 3-AMINO-l-PHENYL-1H-PYRAZOLE-4-CARBOXYLIQUE a) Acide 3-amino-l-phényl-lH-pyrazole-4- carboxylique : On dissout 300 mg de 3-amino-l-phényl- lH-pyrazole-4-carboxylate dans 6 ml d'éthanol/THF 1:1 111 012444 et on ajoute 1,95 ml d'une solution aqueuse de NaOH. Oncontinue à agiter à température ambiante pendant 2jours et on élimine le solvant sous pression réduite.On suspend le produit dans 5 ml d'eau et on ajuste lepH - 6 en utilisant une solution aqueuse de HCl. Onfiltre le produit et on sèche sous pression réduite.Rendement 200 mg de cristaux incolores, point de fusion208-210°C (décomposition) ; Rf (acétate d'éthyle/méthanol 10:1) = 0,53 ; MS (CI) 204 [M+H]+ b) Indan-ylamide d'acide 3-amino-l-phényl-lH-pyrazole-4-carboxylique a été préparé en utilisant laméthode B), Rf (CH2C12/DIP/MTB 5:5:2) = 0,23. (M+H]+ mesuré : 319
EXEMPLE 431 : INDAN-2-YLAMIDE D’ACIDE 4-AMINO-5-OXO-1-PHENYL-2,5-DIHYDRO-1H-PYKROLE-3-CARBOXYLIQUE a) Acide 4-amino-5-oxo-l-phényl-2,5-dihydro-lh-pyrrole-3-carboxylique a été obtenu selon le modeopératoire décrit ci-dessus (Exemple 430). b) Rf(DIP) = 0,08. Le composé a été obtenu enutilisant la méthode B.
[M+H]+ mesuré : 334
EXEMPLE 432 : N-INDAN-2-YL-3-PYRIDIN-3-YL-BENZAMIDE
On dissout 100 mg de 3-bromo-N-indan-2-yl-benzamide, 88 mg de bis-(pinacolato)-dibore, _.93 mgd'acétate de potassium et 48 mg de PdCl(dppf) dans 6 mlde DMF et on agite à 80°C pendant 2 heures. Onrefroidit la solution à température ambiante et onajoute 100 mg de 3-bromopyridine. Puis on ajoute encore24 mg de PdCl(dppf) et on chauffe le mélange pendant 3,5 heures à 80°C. On refroidit le mélange à latempérature ambiante et on dilue avec 20 ml d'acétated'éthyle. On lave le mélange brut à trois reprises par5 ml d'une solution aqueuse saturée de Na2CO3 et onsèche sur MgSO4. On élimine les solvants sous pressionréduite et on purifie le résidu par chromatographie surgel de silice en utilisant MTB. Rendement 60 mg d'une 012444 112 huile visqueuse. Rf (MTB) = 0,2.
[M+H]+ mesuré : 315
On obtient de façon analogue :
EXEMPLE 433 : N-INDAN-2-YL-3-PYRIDIN-2-YL-BENZAMIDE ;SEL D'ACIDE TRIFLUOROACETIQUE
[M+H]+ mesuré : 315temps de rétention : 1,88condition : b
EXEMPLE 434 : N-INDAN-2-YL-3-PYRIDIN-4-YL-BENZAMIDE ;SEL D'ACIDE TRIFLUOROACETIQUE _[M+H]+ mesuré : 315 temps de rétention : 1,74 condition : b
EXEMPLE 435 : N-INDAN-2-YL-4-PYRIDIN-2-YL-BENZAMIDE ;SEL D'ACIDE TRIFLUOROACETIQUE
[M+H]+ mesuré : 315temps de rétention : 1,75condition : b
EXEMPLE 436 : N-INDAN-2-YL-4-PYRIDIN-2-YL-BENZAMIDE ;SEL D'ACIDE TRIFLUOROACETIQUE
[M+H]+ mesuré : 315temps de rétention : 1,86condition : b
EXEMPLE 437 : N-INDAN-2-YL-4-PYRIDIN-4-YL-BENZAMIDE ;SEL D'ACIDE TRIFLUOROACETIQUE
[M+H]+ mesuré : 315 temps de rétention : 1,73 condition : b
EXEMPLE 438 : N-INDAN-2-YL-2-PYRIDIN-4-YL-BENZAMIDE ;SEL D'ACIDE TRIFLUOROACETIQUE
[M+H]+ mesuré : 315 temps de rétention : 1,59 condition : b 012444 113 EXEMPLE 439 : 4-FLUORO-N- (4-TRIFLUOROMETHYL-INDAN-2-
YL)-BENZAMIDE a) 4-Trifluorométhyl-indan-l-one : on dissout 4,5 g d'acide 3-(2-trifluorométhyl-phényl)propionique dans15 ml de SOCI2 et on chauffe la solution au refluxpendant 2 heures. On élimine les composants volatilssous pression réduite et on dissout le résidu dans 50ml de CH2CI2 anhydre. De nouveau, on élimine lescomposants volatils sous pression réduite. On dissoutle résidu dans 100 ml de CH2C12 anhydre et on répartiten 10 parts égales. On dilue chaque part par 20 ml deCH2CI2 anhydre, on refroidit à -70°C et on ajoute 160 μΐd'acide trifluorométhanesulfonique. On chauffe lentement pendant 4 heures, puis on agite à températureambiante pendant 18 heures. On combine les mélangesréactionnels séparés dans 200 ml d'une solution aqueusesaturée de Na2CO3 et on extrait à trois reprises àchaque fois par 100 ml de CH2CI2. On sèche la solutionsur MgSO4 et on élimine le solvant sous pressionréduite. On purifie le résidu par chromatographie surgel de silice en utilisant un mélange acétated'éthyle/n-heptane 1:8 comme éluant. Rendement 300 mgd'une huile incolore. Rf - 0,2 ; MS (CI) : 201 (M+l)+. b) 2-Oxime de 4-trifluorométhyl-indane-l,2-dione : On mélange 33 μΐ de méthanol, 1,5 ml de CH2CI2et 2,6 ml de n-heptane et on ajoute 47 μΐ de chlorured'acétyle à 0°C. Ensuite on ajoute goutte à goutte 520mg de 4-trifluorométhyl-indane-l-one dans 2 ml de CH2C12à 0°C, suivi de l'ajout de 335 mg de nitrite de 3-méthyl-butyle. On continue à agiter pendant 2 heures à0°C. Puis on dilue le mélange réactionnel brut par 10ml de n-heptane, on élimine CH2CI2 sous pression réduiteet on filtre et on sèche le produit sous pressionréduite. Rendement 270 mg, cristaux jaune pâle, pointde fusion 185-187°C ; MS (CI) : 230 (M+l)+. c) 4-Trifluorométhyl-indan-2-ylamine : On dissout460 mg de 2-oxime de 4-trifluorométhyl-indane-1,2-dione 114 012444 dans 15 ml d'acide acétique, on ajoute 500 μΐ de H2SO4(concentré) et 200 mg de Pd/C (10 %) . On hydrogène lemélange pendant 24 heures (5 bars H2) . Ensuite onélimine le catalyseur par filtration, on éliminel'acide acétique sous pression réduite et on dilue lemélange par 30 ml d'eau. On ajuste un pH = 9 à l'aided'une solution aqueuse saturée de Na2CO2. Ensuite onextrait le produit à trois reprises en utilisant àchaque fois 30 ml d'acétate d'éthyle. On sèche lasolution sur MgSO4 et on élimine le solvant souspression réduite. Rendement 200 mg ; Rf (acétate"d ' éthyle/méthanol 10:1) =0,1 ; MS (CI) : (M+l) + [M+H]+ mesuré : 202. d) 4-Fluoro-N-(4-trifluorométhyl-indan-2-yl)-benzamide a été préparé selon la méthode B) . Rendement57 mg ; Rf (DIP) = 0,28 ; MS (CI) : 324 (M+l)+.
EXEMPLE 440 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 5-AMINO-l- (6-ETHOXY- PYRIDAZIN- 3 - YL) - 1H - P YRAZOLE - 4 - CARBOXYLIQUE a) Acide 5-amino-l-(6-éthoxy-pyridazin-3-yl)-1H-pyrazole-4-carboxylique : On dissout 1,0 g de 5-amino-1-(6-chloro-pyridazin-3-yl)-lH-pyrazole-4-carboxylated'éthyle dans 6 ml d'éthanol et on ajoute 45 ml d'unesolution aqueuse de NaOH IN. On chauffe le mélange aureflux pendant 2 heures, puis on élimine le solvantsous pression réduite. On ajoute 20 ml d'eau au résiduet on ajuste un pH = 6 à l'aide d'une solution aqueusede HCl. On extrait la solution aqueuse à trois reprisespar à chaque fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèchela solution sur MgSO4 et on élimine le solvant souspression réduite. Rendement 200 mg d'huile visqueuse ;Rf (DIP) = 0,11 ; MS (CI) : 250 (M+l)+. b) Indan-2-ylamide d'acide 5-amino-l-(6-éthoxy-pyridazin-3-yl)-lH-pyrazole-4-carboxylique a étésynthétisé en utilisant la méthode B). Rf (MTB/DIP 1:1)= 0,26.
[M+H]+ mesuré : 365 012444 115 EXEMPLE 442 : INDAN-2-YLAMIDE D'ACIDE 1-PYRIDIN-2-YL-
1H-BENZIMIDAZOLE-5-CARBOXYLIQUE a) 3-Pyridin-2-yl-3H-benzimidazole-5-carboxylate de méthyle sous forme d’un mélange avec le l-pyridin-2-yl-lH-benzimidazole-5-carboxylate de méthyle : On dissout 1,0 g de benzimidazole-5-carboxylate deméthyle, ,1,1 g de 2-fluoropyridine et 3,7 g de Cs2CO3dans 60 ml de DMF anhydre. On agite le mélange à 120°Cpendant 8 heures. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange dans 200 mld’eau et on agite à la température ambiante pendant 1heure. On filtre le produit précipité et on sèche souspression réduite. Le rendement est de 500 mg d’huilejaune pâle. Rf (MTB) = 0,13 ; MS (ES+) : 254 (M+l)+ b) Acide 3-pyridin-2-yl-3H-benzimidazole-5- carboxylique sous forme d’un mélange avec l’acide 1-pyridin-2-yl-lH-benzimidazole-5-carboxylique : On dissout 400 mg d’un mélange d’esters a) dans 5 ml deméthanol et on ajoute 1,9 ml de solution aqueuse deNaOH IN. On chauffe le mélange au reflux pendant 2heures, on élimine le solvant sous pression réduite. Onajoute 10 ml d’eau au résidu et on ajuste un pH = 6 àl’aide d’une solution aqueuse de HCl. On filtre leproduit précipité et on sèche sous pression réduite.Rendement 280 mg de solide amorphe. Rf (EE) = 0,14 ; MS(CI) : 240 (M+l)+. c) Indan-2-ylamide d’acide 3-pyridin-2-yl-3H-benzimidazole-5-carboxylique sous forme d’un mélangeavec 1’indan-2-ylamide d’acide l-pyridin-2-yl-lH-benzimidazole-5-carboxylique a été synthétisé selon lemode opératoire général B). Rf (EE) = 0,13 ; MS (ES+) :355 (M+l)+.
[M+H]+ mesuré : 355 CONDITIONS CHROMATOGRAPHIQUES (HPLC) DES EXEMPLES CI-
DESSUS (sauf si autrement indiqué) 012444 116 condition a Merck Porospher 55x2mm, 5μ,gradient : 95 % H20 (0, 05 %TFA) à 95 %d'acétonitrile, 4 min, 95%d'acétonitrile 1,5 min, 0,5ml/min ) condition b YMC J'Sphere ODS H80, 33x2,1mm, 3μ, gradient : 90 % H20 (0,05 % TFA) à 95 %d'acétonitrile, 2,5 min, 95 % d'acétonitrile 0,8 min, 1 ml/min) condition c LiChroCart 55-2, PuroSpherSTAR ; RP18 e (MERCK), Solvent A : acétonitrile/eau(10:90) + 0,5 % acideformique ; gradient : 95 % B0,5 min, 95 % B to 5 % Bpendant 1,75 min, 5 % B 2,5min ; 1 ml/min condition d TLC, Silicagel 60, F254(Merck), solvant :n-heptane: acétate d'éthyle=1:1
Les temps de rétention donnés en minutes (pour toutesles conditions)
MESURE DE L’ACTIVATION DE LA TRANSCRIPTION DE LA eNOS
On a mesuré l’activation de la transcription de5 la eNOS comme décrit en détail par Li et al."Activation of protein kinase C alpha and/or epsilonenhances transcription of the huraan endothélial nitricoxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 1998 ; 53: 630- 637. En bref, on a cloné un fragment 5' d'une longueur 10 de 3,5 kb du codon de départ du gène de eNOS, on l'aséquencé et cloné dans des plasmides d'expression de laluciphérase afin de contrôler l'activation du promoteurde eNOS par l'activité du gène reporter. On a utilisépour tester le composé une lignée de cellules 15 endothéliales humaines stable, transfectée, etexprimant cette construction de promoteur-reporter. Ona incubé les cellules pendant 18 heures avec les 117 012444 composés.
Auparavant on a dissout tous les composés dans duDMSO stérile. La concentration finale en DMSO est de0,5 % dans du milieu complet. On a mesuré l'inductionde l'expression du gène reporter dans ces cellules enutilisant un système d'essai de luciférase standard(Promega, Cat. No E150) en suivant les instructions dufournisseur. On a comparé l'induction de luciférasedans des cellules incubées avec les composés à cellesincubées avec le solvant seul. On a tracé le taux desdeux activités (taux d'induction de transcription, TIR)en fonction de la concentration en composé. De manièretypique, les valeurs TIR se sont manifestées à defaibles concentrations à un taux de 1, en indiquant uneffet de non composé et se sont étendues jusqu'à unmaximum des valeurs de TIR TIR(max) qui indiquel'augmentation de la transcription de eNOS. Les valeursd'ECso des taux d'induction de la transcription enfonction de la concentration en composés ont étédéterminées par voie graphique. L'effet des composés sur la transcription de laeNOS a été confirmé dans un second essai à base de ladétection de la protéine eNOS. On a isolé des cellulesprimaires endothéliales humaines de la veine du cordonombilical (HUVEC) et on les a cultivées selon desprocédures standard. On a incubé des cellulesconfluentes avec les composés pendant 18 heures et on adéterminé l'expression de la protéine eNOS par uneprocédure standard de Western blot. Après l'incubationavec les composés, on a lysé les HUVEC dans un tamponde Lyse glacé contenant tris-HCl 10 mM, pH 8,0, 1 % SDSet des inhibiteurs de protéases. On a traité le lysatpar électrophorèse dénaturante standard dans du gelpolyacrylamide et on a fait une empreinte sur desmembranes en nitrocellulose. En utilisant un anticorpsmonoclonal primaire spécifique (TransductionLaboratories, UK) et un anticorps secondaire marqué par 118 0 1 24 4 4 la phosphatase alcaline (Jackson Labs), on a visualiséet quantifié une bande de protéine eNOS spécifique enutilisant une méthode de détection par chimio-luminescence. 5 Les résultats sont montrés dans le Tableau ci- apres
Composé No: EC-50 (μΜ) TIR(max) la 6,0 2,80 Ib 0,2 3, 00 4 3,0 2, 95 5 30 2,50 6 1,2 2,55 7 0,1 2,57 8 8,0 2,20 21 0, 8 4,10 22 7,0 2,10 23 5, 0 2,20 24 2,5 2, 88 25 12 2,70 26 0,9 3, 80 27 0,2 3, 60 28 2,5 4,40 29 0,8 3,80 30 3,0 2,94 31 6,0 3,05 32 1,7 4,00 33 4,0 3,30 34 1,7 3,40 41 0,18 2,4 61 0,7 2, 60 66 0,14 2,7 69 0,4 4,20 73 0,7 4,00 185 27 2,4 187 4,4 2,5 189 10 2,2 203 16 2,7 216 0,7 2,8 012444 119
Composé No: EC-50 (μΜ) TIR(max) 230 0,820 4 233 13 2,5 236 22 2 237 7,7 2,5 243 0,110 2,8 246 0, 670 2,5 248 7,8 2,8 249 15 2,5 250 58 2,5 251 13 2,6 253 13 2,2 256 11 2,5 257 4,3 2,7 262 5,8 2,8 263 13 2,5 264 0,580 2,9 265 0,183 2,7 266 22 2,5 267 2,8 2,5 268 0,485 3 272 1,6 2,9 273 2,6 2,8 274 21 275 0,559 3 276 0,157 3 277 4,1 3 281 0,684 3 282 16 2,3 283 15 2,5 286 26 2,6 287 13 2,9 289 0,142 2,6 291 0,238 2,8 292 0,039 2,9 293 14 1,7 294 14 2,2 295 0,846 2,4 296 13 2,5 01 24 4 4 120
Composé No: EC-50 (μΜ) TIR(max) 302 27 2,8 306 0,263 2,7 312 16 2,2 314 12 2,2 315 16 2,2 317 0,197 2,9 319 25 2,4 320 12 3 321 9,6 2, 322 23 2,3 324 2,1 1,7 327 2,6 2,5 328 24 2,4 329 2,2 1,5 330 12 2,2 331 0,147 2, 8 332 4,0 2 335 0,943 2,7 341 22 2,5 342 0,287 3 346 26 2, 6 350 0,523 2,9 358 4,7 2,5 360 10 2,6 361 21 2,5 364 2,1 2, 9 365 0,250 3 366 37 2,5 368 17 2,5 372 1,6 2,7 375 8,0 2,3 376 5,3 2,4 380 2,3 2,6 381 12 2,5 382 21 2,5 38 6A 5,1 3,3 386B 0,309 2,5 121 012444
Composé No: EC-50 (μΜ) TIR(max) 387 32 2,6 388 1,1 2,4 396A 0,6 3,55 397 30 1,7 398B 30 3,46 404 12 3,50 405 30 2,80 408 11 2,5 411 2,0 2,5 412 1,0 2,5 413 8,5 2,5 427 3,7 2,5 428 0,841 2,8 429 0, 6 2,8 432 9,6 2,5 433 19 2,6 435 14 2,5 436 18 2,6 439 8,9 2,6
Modèles animaux
Toutes les expériences sur animaux ont étéeffectuées conformément à la loi allemande de 5 protection des animaux et les directives pourl'utilisation des animaux expérimentaux contenues dansle Guide and Use of Laboratory Animais of the USNational Institutes of Healths.
Animaux et traitement (Expériences A-C) 10 On a utilisé des souris déficientes en ApoE et eNOS (élevage C57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor,
Me). Tous les animaux ont été âgés de 10 à 12 semaines,leur poids était de 22 à 28 g. 3 jours avant l'intervention chirurgicale, on a réparti les souris en 15 4 groupes (apoE témoin, n = 10 à 12 ; apoE avec descomposés d’essai, n - 10 à 12 ; eNOS témoin, n = 10 à12 ; eNOS avec les composés d'essai, n = 10 à 12) et on 122 012444 les a nourries soit par la nourriture standard derongeurs (contenant 4 % de graisses et 0,001 % decholestérol ; ci-après désigné de groupe placebo) soitpar la nourriture standard de rongeurs + composéd'essai (10 à 30 mg/kg/j p.C.).
A EFFET ANTI-HYPERTENSEUR DANS LA SOURIS ApoEDEFICIENTES POUR ApoE
On a mesuré la tension sanguine chez les sourisconscientes en utilisant un système de manchettecaudale informatisé (Visitech Systems, Apex, Ne). Aprèstraitement des souris déficientes en ApoE et des sourisdéficientes en eNOS par les composés d'essai, on acomparé la tension sanguine aux résultats obtenus parun traitement placebo.
Pour le composé 21, 4 mois après le traitementdes souris déficientes en ApoE, la tension sanguine aété significativement réduite (p<0,05) dans le groupe30 mg/kg/j par rapport au traitement placebo (92 ± 5 mmHg contre 115 ± 2 mm Hg) . On n'a pas constaté uneréduction de tension sanguine pour un dosge similairechez les souris déficientes en eNOS après un traitementde 4 semaines. B) INHIBITION DE LA FORMATION DE LA NEOINTIMA ET DEL'ATHEROGENESE (MANCHETTE A L'ARTERE FEMORALE)
Après un traitement de 3 jours des sourisdéficientes en ApoE par le composé respectif (10mg/kg/j incorporé dans la nourriture), on a anesthésiéles animaux par une injection intrapéritonéale depentobarbital (60 mg/kg) suivi d'une injectionintramusculaire de xylazine (2 mg/kg) et on a placé uneune manchette autour de l'artère fémorale comme décritpar Moroi et al (J. Clin. Invest. 101:1225-32, 1998).On a disséqué l'artère fémorale gauche. On a réaliséune manchette de 2,0 mm de polyéthylène, non occlusive,fabriquée à partir d'un tube de PE-50 (diamètre interne0,,56 mm, diamètre externe 0, 965 mm, Becton Dickinson, 123 012444
Mountain View, Ca) que l'on a placée autour de l'artèreet reliée sur place par 7-0 sutures. On a isolél'artère fémorale droite des tissus environnants, maison n'a pas placé de manchette. On a continué letraitement par le composé respectif pendant 14 joursaprès l'intervention chirurgicale. Ensuite on asacrifié les animaux. On a extrait l'aorte pourdéterminer l'expression de eNOS vasculaire par unWestern blot quantitatif. On a récupéré les deuxartères fémorales, fixé dans la formaline et noyé dansla paraffine. On a découpé 20 coupes transversales (10pm) de la portion portant la manchette de l'artèrefémorale gauche et du segment correspondant de 1'artèrefémorale droite. On a soumis les sections à unecoloration standard à 1'hématoxyline et à l'éosine. Ona effectué les analyses morphométriques en utilisant unprogramme ordinateur d'analyse d'images (LeicaQWin,Leica Imaging Systems, Cambridge, GB) . On a déterminépour chaque section transversale le segment de lalumière, la néointima et la média. A cette fin, lanéointima a été définie comme la zone entre la lumièreet la lamina élastique interne et la média a étédéfinie comme la zone entre la lamina élastiqueinterne et externe. Le rapport entre la zone de lanéointima et la zone de la média a été exprimé comme lerapport néointima/média.
Les composés conformes à la présente inventionpermettent de réduire dans ce modèle la formation denéo-intima "maladaptive". Le composé 21 permet deréduire la formation de néo-intima d'un facteur de 2,en réduisant le rapport de néointima/média de 0,39 ±0,07 dans le groupe placebo à 0,170 ± 0,04 dans le groupe des composés. En parallèle, on a augmentél'expression vasculaire de eNOS d'un facteur de 2,1. Onn'a pas pu démontrer un effet des composés conformes àla présente invention dans un ensemble similaireutilisant des souris déficients en eNOS au lieu des 124 ü 124 4 4 souris déficientes pour l'ApoE.
C. PREVENTION DE LA FORMATION DE PLAQUES ATHERO-SCLEROTIQUES DANS LE TRAITEMENT CHRONIQUE
On a traité des souris déficientes en ApoEpendant 16 semaines par le composé respectif incorporédans la nourriture, puis on les a sacrifiées. On aextrait les aortes de chaque souris, fixé dans laformaline et noyé dans la paraffine. On a mesuré la-formation de plaques en fonction de la formation delésions lipidiques dans les aortes (de l'arc d'aorte audiaphragme) et on les analysées par coloration àl'huile red O. En vue de quantifier l'effet du composérespectif sur l'expression vasculaire, on a utiliséedans cette expérience les artères fémorales.
Les composés selon la présente inventionréduisent la formation de plaques. Compte tenu duComposé 21, la formation des plaques a étésignificativement réduite (5,2 ± 1 % contre 13,3 ± 2,6dans le groupe placebo, valeurs exprimées par la taillede la totalité des plaques en % de la surface totale) .On a trouvé une expression de eNOS vasculaire 1,75 foisrégulée à la hausse dans le groupe de traitement.
D AMELIORATION DE LA FONCTION CORONARIENNE DANS LESSOURIS MALADES DEFICIENTES EN ApoE
On a utilisé dans les expériences des C57BL/6Jvielles mâles de type sauvage (Charles River Wiga GmbH,Sulzfeld) et des souris déficientes en ApoE (élevageC57BL/6J, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) âgées de6 mois et d'un poids de 28 à 36 g. On a répartit lessouris en 3 groupes (C57BL/6, n = 8 ; ApoE témoin, n =8 ; ApoE avec les composé respectif, n - 8) et ellesont été nourries pendant 8 semaines soit par lanourriture standard pour rongeurs (contenant 4 % degrasses et 0,001 % de cholestérol) soit par lanourriture standard pour rongeurs + composé d'essai (30mg/kg/j p.c). 125 □12444
On a anesthésié les animaux par du pentobarbitalde sodium (100 mg/kg i.p.) et on a rapidement exciséles cœurs et on les a placés dans du tampon deperfusion glacé. On a encanulé l'aorte et relié à unappreils de perfusion (HUGO SACHS ELECTRONICS,Freiburg, Allemagne), qui s'est mise en routeimmédiatement à une pression de perfusion constante de60 mm Hg. On a perfusé les cœurs de manière rétrogradepar un tampon bicarbonate modifié de Krebs, équilibrépar 95 % de O2 et 5 % de CO2 et maintenus à 37,5°C.
On a passé un petit tube biseauté (PE 50) àtravers la veine pulmonaire dans le ventricule gaucheet on a l'a tiré à travers la paroi ventriculaire,ancré dans l'apex par une extrémité cannelée et relié àun tip-micromanomètre (Millar 1.4 French). On aencanulé l'oreillette gauche par la même veinepulmonaire et le cœur a été mis en régime opératoireavec une pression de précharge constante de 10 mm Hg etune pression postcharge ventriculaire de 60 mm Hg. On amesuré en continu le flux aortique sortant et le fluxauriculaire entrant en utilisant des échantillons deflux ultrasonique (HSE/Transonic Systems Inc.). On acalculé le flux coronarien comme la différence entre leflux auriculaire et le flux aortique. Toutes lesdonnées hémodynamiques ont été informatisées pour untaux d'échantillonnage de 1000 Hz et enregistrées surPC en utilisant un logiciel spécialisé (HEM, Notocord).
On a laissé les cœurs à se stabiliser pendant 30minutes. Toutes les données fonctionnelleshémodynamiques ont été mesurées pendant le staded'équilibre dynamique et pendant le chargementvolumique et de pression.
Les courbes de la fonction du ventricule gaucheont été construites par variation de la pression deprécharge. Pour l'acquisition des courbes de précharge,on a établit la post-charge ventriculaire à 60 mm Hg etla précharge a été ajustée par étapes de 5 mm Hg dans 012444 126 un domaine de 5 à 25 mm Hg. On a laissé les cœurs à sestabiliser sous conditions de base entre la charge dela pressure et du volume.
Les cœurs isolés des animaux déficients en ApoE5 présentaient un flux coronarien plus faible dans cetensemble par rapport aux souris sauvages C57B16 (3,6 ml/min contre 4,95 ml/min). Le traitement des animauxdéficients en ApoE par les composés conformes àl'invention augmente le flux coronarien. Ils améliorent 10 également le flux coronarien dépendant de la préchargeet réduisent l'incidence des arythmies ventriculaires"en tant qu'un indicateur de l'efficacité anti-ischémique. Compte tenu du composé 21, le fluxcoronarien a été amélioré à 5 ml/min comparable aux 15 niveaux des souris de type sauvage non rendues malades,et on a également observé l'amélioration du fluxcoronarien dépendant de la précharge et une réductionde l'incidence des arythmies ventriculaires.

Claims (18)

  1. 012444 127 REVENDICATIONS
    1. Indanylamine acylée selon la formulegénérale (I) sous n'importe quelle forme de sesstéréoisomères ou de leurs mélanges dans n'importe quel 5 rapport ou un sel de ceux-ci acceptable du point de vuepharmaceut ique
    (O où R1 et R4 sont pris, indépendamment l'un de 10 l'autre, dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en Ci-Cxoz alcényle en C2-C10 et alcynyle en C2-C10 non substitué etau moins monosubstitué, dont les substituants sont prisdans le groupe comprenant F, OH, alkoxy en Ci-Cg, (alkyl 15 en Ci-Cs) mercapto, CN, COOR6' CONR7R8, et un groupehétéroaryle et phényle non substitué et au moinsmonosubstitué, dont les substituants sont pris dans legroupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle enC1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 ; un groupe hétéroaryle et 20. phényle non substitué et au moins monosubstitué, dontles substituants sont' pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy enC!-C3 et CF3 ; R9CO : CONR^R11, COOR12 ; CF3 ; halogènes ;pseudohalogènes ; NR13R14 ; OR15 ; S(O)mR16 ; SO2NR17R18 ; 25 et NO2 ; R2 et R3 sont pris, indépendamment l'un del'autre, dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; des atomes d'halogènes ;des groupes pseudohalogènes ; alkyle en Ci-C10 non 30 substitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant OH, 128 0 î 24 4 4 phényle et hétéroaryle ; OH ; alkoxy en Ci-Cio ;phénoxy ; S(O)raR19 ; CF3 ; CN ; N02 ; (alkyl en Οχ-Cio)-amino ; di (alkyl en Cx-Cx0) amino ; (alkyle en Cx-C6)-CONH- ; phényl-CONH- et phényl-SO2-O- non substitué etau moins monosubstitué, dont les substituants sont prisdans le groupe comprenant halogènes, pseudohalogènes,CH3 et méthoxy ; (alkyl en Οχ-Οβ) SO2-O- ; (alkyl enCx-Cê)-CO non substitué et au moins monosubstitué, dontles substituants sont pris dans le groupe comprenant F,di(alkyl en Cx~C3) amino, pyrrolidinyle et pipéridinyle ;et phényl-CO, le fragment phényle pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants pris dans le groupe comprenant alkyle en Cx~C3, halogènes et méthoxy ; A est pris dans le groupe comprenant CH2, CHOH et CH-alkyle en Cx~C3 ; B est pris dans le groupe comprenant CH2 et CH-alkyle en Cx-C3 ; R5 représente un groupe Ar ou un groupe Hetar, les deux pouvant être non substitués ou porter un ou plusieurs substituants pris dans le groupe comprenant :halogènes ; pseudohalogènes ; NH2 ; alkyle en Οχ-Οχ0,alcényle en C2-Cxo, alcynyle en C2-C10, alkoxy en Οχ-Ο10,(alkyl en . Cx-C10) amino, di (alkyl en Οχ-Οχο) amino nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant F, OH,alkoxy en Οχ-Ce, aryloxy, (alkyl en Οχ-Ce)mercapto, NH2,(alkyl en Οχ-Ce) amino et di (alkyl en Οχ-Ce) amino, (alcaneen C3-C5)diyle ; phényle ; hétéroaryle ; alkyle en 0χ-04substitué par un substituant aryle ou hétéroaryle ;CF3 ; N02 ; OH ; phénoxy ; benzyloxy ; (alkyl en Οχ-Ο10)-COO ; S(O)mR20 ; SH ; phénylamino ; benzylamino ; (alkylen Cx-Cxo)CONH- ; (alkyl en Οχ-Ο10)-CON (alkyl en 0χ-04)- ;phényl-CONH- ; phényl-CON(alkyl en Cx-C4)- ; hétéroaryl-CONH ; hétéroaryl-CON-alkyle en 0χ-04 ; (alkyl enCx-Cxo)-CO ; phényl-CO ; hétéroaryl-CO ; CF3-CO ;-OCH2O- ; -OCF2O- ; -OCH2CH2O- ; -CH2CH2O- ; COOR21 ; 129 CONR22R23 ; CNH(NH2) ; SO2NR24R25 ; R26SO2NH- ; R27SO2N (alkylen Ci-Cç) - ; et des hétérocycles saturés et au moinsmonoinsaturés aliphatiques, mononucléaires de 5 à 7chaînons, présentant 1 à 3 hétéroatomes pris dans legroupe comprenant les atomes de N, O et S, lesquelshétérocycles peuvent être substitués par un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenanthalogènes, alkyle en Ci-C3, alkoxy en Ci-C3, OH, oxo etCF3, et où lesdits hétérocycles peuvent êtrefacultativement condensés sur ledit groupe Ar ou surledit groupe Hetar ; et où tous les groupes aryle,hétéroaryle, phényle, groupes renfermant aryle, groupesrenfermant hétéroaryle et groupes renfermant phényle,qui sont éventuellement présents dans lesditssubstituants dudit groupe Ar ou dudit groupe Hetarpeuvent être substitués par un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant halogènes,pseudohalogènes, alkyle en Ci~C3, OH, alkoxy en Ci~C3 etCF3 ; R6 est pris dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en Ci-Cxo qui peut être substitué par un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant F, alkoxyen Ci-C8 et di (alkyl en Ci~C8) amino ; aryl (alkyle enCi-C4) et hétéroaryl (alkyle en C1-C4) , qui peut êtresubstitué par un ou plusieurs substituants pris dans legroupe comprenant halogènes, alkoxy en C1-C4 et di-(alkylen Ci-C6) amino ; R7 est pris dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-C10 qui peut être substitué par un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant F, alkoxyen Ci~C8 et di (alkyl en Ci-C8) amino et phényle ;phényle ; indanyle ; et hétéroaryle ; et où chacun desgroupes aromatiques précités peut être non substitué ouporter un ou plusieurs substituants du groupecomprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle en Ci-C3, 130 012444 alkoxy en Ci-C3 et CF3 ; R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupealkyle en C1-C10 ; R9 est pris dans le groupe comprenant : alkyle enC1-C3.0 qui peut être non substitué ou porter un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenant :F, alkoxy en C1-C4, di(alkyl en Ci-C3)amino ; et phényleet hétéroaryle non substitué et au moins monosubstitué,dont les substituants sont pris dans le groupecomprenant alkyle en Ci~C3, alkoxy en Ci~C3, halogènes,pseudohalogènes et CF3 ; R10 possède indépendamment la même signification que R7 ; R11 possède indépendamment la même signification que R8 ; R12 possède indépendamment la même signification que R6 ; R13 est pris dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en Ci-Cê ; phényle,benzyle, hétéroaryle, (alkyl en Ci-C6)-CO, phényl-CO ethétéroaryl-CO non substitué et substitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en Ci~C3, alkoxy enCi-C3 et CF3 et où un ou plusieurs de ces substituantspeuvent être présents ; R14 possède indépendamment la même significationque R13 ; R15 est pris dans le groupe comprenant un atomed'hydrogène ; des groupes alkyle en C1-C10, (alkoxy enCi-C3) -alkyle en Ci-C3 ; et benzyle, phényle ethétéroaryle non substitué et substitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en Ci~C3, alkoxy enCi-C3 et CF3, et où un ou plusieurs de ces substituantspeuvent être présents ; R16 est pris dans le groupe comprenant : un groupe alkyle en C1-C10, qui peut être substitué par un ou 131. 012444 plusieurs substituants pris dans le groupe comprenantF, OH, alkoxy en Ci~C8, aryloxy, (alkyl en Ci-C8)-mercapto, (alkyl en Ci-C8)amino et di (alkyl en Ci-C8)~amino ; CF3 ; et phényle et hétéroaryle non substitué etsubstitué, dont les substituants sont pris dans legroupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle enC1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3, et où un ou plusieurs deces substituants peuvent être présents ; que R17R7 ; possède indépendamment la même signification que R18R8 ; possède indépendamment la même signification que R19R16 ; possède indépendamment la même signification que R20R16 ; possède indépendamment la même signification que R21R6 ; possède indépendamment la même signification que R22R7 ; possède indépendamment la même signification que R23R8 ; possède indépendamment la même signification que R24R7 ; possède indépendamment la même signification que R25 R8 ; possède indépendamment la même signification que R26R16 ; possède indépendamment la même signification que R27R16 ; possède indépendamment la même signification un groupe hétéroaryle est un hétérocycle aromatique de 5 à 10 chaînons, mono- ou bicyclique,renfermant un ou plusieurs hétéroatomes pris parmi lesatomes de N, O et S ; le groupe Hetar est un hétérocycle de 5 à 10 chaînons aromatique, mono- ou bicyclique, renfermant un ou plusieurs hétéroatomes pris parmi les atomes de N, O 132 012444 et S ; un groupe aryle représente phényle, napht-l-yleou napht-2-yle ; le groupe Ar représente phényle, napht-l-yle ounapht-2-yle ; m vaut 0, 1 ou 2 ; à condition que, dans le cas où R1, R2, R3 et R4représentent tous un atome d’hydrogène et A et Breprésentent un groupe CH2, R5 ne représente pas ungroupe 2-chloro-6H-thiéno[2,3-b]pyrrol-5-yle ou 2,3-dichloro-4H-thiéno[3,2-b]pyrrol-5-yle ; dans le cas oùR1, R2, R3 et R4 représentent tous un atome d'hydrogène,R5 ne représente pas un groupe phényle non substituté,un groupe pyridyle non substitué, un groupe phénylemonosubstitué par un substituant halogène, 5-chloro-2-éthoxyphényle, 5-chloro-2-méthoxyphényle, 5-bromo-2-méthoxyphényle ou quinoxalin-2-yle ; dans le cas où R1,R2, R3 et R4 représentent tous un atome d'hydrogène, Breprésente un groupe CH2 et A représente un groupe CHOH,R5 ne représente pas un groupe 2-chloro-6H-thiéno[2,3-b]pyrrol-5-yle ou 2,3-dichloro-4H-thiéno[3,2-b]pyrrol-5-yle ; dans le cas où R1, R2 et R4 représentent tous unatome d'hydrogène, R3 représente un atome de F, Breprésente un groupe CH2 et A représente un groupe CHOH,R5 ne représente pas un groupe 2,3-dichloro-4H-thiéno[3,2-b]pyrrol-5-yle ; dans le cas où R5 représenteun groupe phényle, A ne représente pas un groupe CHOH,R1 ne représ'ente pas un groupe méthoxy ou méthyle, R2 nereprésente pas un groupe méthyle ou B ne représente pasun groupe CH-CH3 ; dans le cas où R2 représente ungroupe N02, R5 ne représente pas un groupe 3-chlorophényle ; dans le cas où R1, R3 et R4 représententtous un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe N02et A et B représentent un groupe CH2, R5 ne représentepas un groupe 3-bromophényle, 4-hexylphényle, 4-méthylphényle, 3-méthylphényle, 2-méthylphényle ou 4-phénylphényle. 133 012444
  2. 2. Indanylamine acylée sous n'importequelle forme de ses stéréoisomères ou de leurs mélangesdans n'importe quel rapport ou d'un sel de ceux-ciacceptable du point de vue pharmaceutique selon larevendication 1, où à la formule (I) R1 est pris dans le groupe comprenant : un atomed’hydrogène ; des groupes alkyle en C!-C4 ; alkoxy enC1-C4 ; CF3 ; halogènes ; pseudohalogènes ; (alkyl enC1-C4)-S (O)m- ; et un groupe phényle et hétéroaryle nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy enC1-C3 et CF3, et où le groupe hétéroaryle est pris dansle groupe comprenant des hétérocycles de 5 et 6chaînons présentant un ou plusieurs hétéroatomes prisparmi les atomes de N, O et S ; R2 et R3 sont pris, indépendamment l'un del'autre, dans le groupe comprenant : un atomed'hydrogène ; des atomes d'halogènes ; des groupespseudohalogènes ; et un groupe alkyle en C1-C3 ; R4 possède indépendamment la même significationque R1 ; A est pris parmi les groupes CH2 et CHOH ; B est pris parmi les groupes CH2 et CH-CH3 ; R5 représente un groupe Ar ou un groupe Hetar, lesdeux pouvant être non substitués ou porter un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenant :halogènes ; - GN ; NH2 ; alkyle en Ci-Ce, alcényle enC2-Cs, alcynyle en C2-Cg, alkoxy en Ci-C8, (alkyl enCi-Cs)-amino, di (alkyl en Ci-C8) amino non substitué et aumoins monosubstitué, dont les substituants sont prisdans le groupe comprenant F, alkoxy en Cx-Cg, phénoxy,(alkyl en Ci-C6)mercapto, NH2, (alkyl en Ci-C6) amino etdi (alkyl en Ci-C6) amino ; (alcane en C3-C5)diyle ;phényle ; hétéroaryle ; alkyle en Ci~C2 substitué par unsubstituant phényle ou hétéroaryle ; CF3 ; OH ;phénoxy ; benzyloxy ; (alkyl en Ci-C6)COO ; S(O)m-alkyle 134 012444 en Ci~C6 ; S (O) m-phényle ; S (O)m-hétéroaryle ; SH ;phénylamino ; benzylamino ; (alkyl en Ci-CôICONH- ;(alkyl en Ci-C6)-CON (alkyl en C1-C4)- ; phényl-CONH- ;phényl-CON(alkyl en C1-C4)- ; hétéroaryl-CONH- ;hétéroaryl-CON(alkyl en C1-C4)- ; (alkyl en Ci-CêICO- ;phényl-CO- ; hétéroaryl-CO- ; CF3-CO ; -OCH2O- ;-OCF2O- ; -OCH2CH2O- ; -CH2CH2O- ; COO-alkyle en Ci-C6 ;-CONH2 ; CONH-alkyle en Cx-C6 ; CON (di (alkyle en Ci~C6) ) ;CNH(NH2) ; -SO2NH2 ; -SO2NH-alkyle en Ci~C6 ; SO2NH-phényle ; SO2N-di (alkyl en Ci-C6) ; (alkyl en Ci-Cë)-SO2NH ; (alkyl en Ci-Cg) SO2N (alkyle en Ci-C6) ; phényl-SO2NH- ; phényl-SO2N (alkyle en Οχ-Οβ) ; hétéroaryl-SO2NH- ; hétéroaryl-S02N-alkyle en Ci-C6 ; et deshétérocycles aliphatiques de 5 à 7 chaînons,mononucléaires, saturés et au moins mono-insaturés,présentant 1 à 3 hétéroatomes pris parmi les atomes deN, O et S, lesdits hétérocycles pouvant être substituéspar un ou plusieurs substituants pris dans le groupecomprenant halogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy en 0χ-03,OH, oxo et CF3, et où lesdits hétérocycles peuvent êtrefacultativement condensés sur ledit groupe Ar ou surledit groupe Hetar ; et où tous les groupeshétéroaryle, phényle, groupes renfermant hétéroaryle etgroupes renfermant phényle, qui sont éventuellementprésents dans lesdits substituants dudit groupe Ar oududit groupe Hetar, peuvent être substitués par un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, OH, alkoxyen C1-C3 et CF3 ; un groupe hétéroaryle est un hétérocyclearomatique de 5 à 10 chaînons, mono- ou bicyclique,présentant un ou plusieurs hétéroatomes pris parmi lesatomes de N, O et S ; le groupe Hetar est un hétérocycle aromatique de 5 à 10 chaînons, mono- ou bicyclique, présentant un ou plusieurs hétéroatomes pris parmi les atomes de N, O et S ; 012444 135 le groupe Ar représente phényle, napht-l-yle ounapht-2-yle ; m vaut 0 ou 2.
  3. 3. Indanylamine acylée sous n'importequelle forme de ses stéréoisomères ou de leurs mélangesdans n'importe quel rapport ou d'un sel de ceux-ciacceptable du point de vue pharmaceutique selon larevendication 1 ou 2, où à la formule (I) R1 représente un atome d'hydrogène, un atomed'halogène ou un groupe alkyle en Ci-C4 ; R2 et R4 représentent chacun un atomed'hydrogène ; R4 possède indépendamment la même significationque R1 ; A représente un groupe CH2 ; R5 représente un groupe phényle ou un groupeHetar, les deux pouvant être non substitués ou porterun ou plusieurs substituants pris dans le groupecomprenant : halogènes ; CN ; NH2 ; alkyle en Cx-Cô,alcényle en C2-C6, alcynyle en C2-C6, alkoxy en C1-C3,(alkyl en Ci-C4)amino et di (alkyl en Ci~C4)amino nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant dessubstituants F, alkoxy en C1-C3, (alkyl en Ci~C3)mercaptoet NH2 ; (alcane en C3-C5)diyle ; phényle ;hétéroaryle ; alkyle en Ci~C2 substitué par unsubstituant phényle ou hétéroaryle ; CF3 ; OH ; -(alkylen Ci~C4)COQ ; S (O)m-alkyle en Cx~C4 ; (alkyl en Οχ-CJCONH- ; (alkyl en Ci-C4) -CON- (alkyle en Ci~C4) ;(alkyl en Cx-C4)-CO ; phényl-CO ; hétéroaryl-CO ;CF3-CO ; -OCH2O- ; -OCF2O- ; -OCH2CH2O- ; -CH2CH2O- ;COO-alkyle en Cx-C6 ; -CONH2 ; CONH-alkyle en Cx-C4 ;CON (di (alkyle en Ci-C4) ) ; CNH(NH2) ; -SO2NH2 ;-SO2NH-alkyle en Cx~C4 ; SO2NH-phényle ; SO2N(di-(alkyleen Cx-C4) ) , (alkyl en Ci~C4) -SO2NH- ; (alkyl en Cx~C4)-SO2N-alkyle en Cx-C4 ; et des hétérocycles aliphatiquesde 5 à 7 chaînons mononucléaires, saturés et au moins 136 012444 monoinsaturés, présentant 1 à 3 hétéroatomes pris parmiles atomes de N, O et S, lesdits hétérocycles pouvantêtre substitués par un ou plusieurs substituants prisdans le groupe comprenant halogènes, alkyle en Ci-C3,alkoxy en C1-C3, OH, oxo et CF3, et où lesditshétérocycles peuvent être facultativement condensés surledit groupe phényle ou ledit groupe Hetar ; et où tousles groupes hétéroaryle, phényle, groupes renfermanthétéroaryle et groupes renfermant phényle, qui sontéventuellement présents dans lesdits substituants duditgroupe phényle ou dudit groupe Hetar, peuvent êtresubstitués par un ou plusieurs substituants pris dansle groupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyleen C1-C3, OH, alkoxy en C1-C3 et CF3 ; un groupe hétéroaryle est un hétérocyclearomatique de 5 à 10 chaînons, mono- ou bicyclique,présentant un, deux ou trois hétéroatomes pris parmiles atomes de N, O et S ; le groupe Hetar est un hétérocycle aromatique de5 à 10 chaînons, mono- ou bicyclique, présentant un,deux ou trois hétéroatomes pris parmi les atomes de N,0 et S ; m vaut 0 ou 2.
  4. 4. Indanylamine acylée sous n'importequelle forme de ses stéréoisomères ou de leursmélanges, dans n'importe quel rapport ou d'un sel deceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique selonl'une quelconque des revendications 1 à 3, où à laformule (I) R1 représente un atome d'hydrogène, un atomed'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; R2 et R3 représentent chacun un atomed'hydrogène ; R4 possède indépendamment la même significationque R1 ; A et B représentent chacun un groupe CH2 ; R5 représente un groupe phényle ou un groupe 137 01 2444. Hetar, les deux pouvant être non substitués ou porterun ou plusieurs substituants pris dans le groupecomprenant : F ; Cl ; Br ; alkyle en Ci-C3, (alkoxy enCi~C3)méthyle, 2-amino-3, 3, 3-trifluoropropyle ; CF3 ;(alcane en C3-C5)diyle ; phényle ; hétéroaryle ;benzyle ; hétéroaryl-méthyle ; OH ; alkoxy en Ci~C3 ;phénoxy ; trifluorométhoxy ; 2,2,2-trifluoréthoxy ; (alkyl en Cj-C^COO ; (alkyl en Ci-C3) mercapto ;phénylmercapto ; (alkyl en Ci-C3) sulfonyle ; phénylsulfonyle ; NH2 ; (alkyl en Ci-C4)-amino ; di-(alkyl en Ci-CJ-amino ; (alkyl en Ci~C3)-C0NH-; (alkylen Ci-C3)-SO2NH- ; (alkyl en Cj-C3)-CO ; phényl-CO ;-OCH2O- ; -OCF2O- ; -CH2CH2O- ; COO-alkyle en C1-C4 ;-CONH2 ; CONH-alkyle en C1-C4 ; CON(di(alkyle enC1-C4)) ; CN ; -SO2NH2 ; -SO2NH-alkyle en C1-C4 ; SO2N(di-(alkyle en C1-C4) ) , pyrrolidinyle ; pipéridinyle ;morpholinyle ; et thiomorpholinyle ; et où tous lesgroupes hétéroaryle, phényle, groupes renfermanthétéroaryle et groupes renfermant phényle, qui sontéventuellement présents dans lesdits substituants duditgroupe phényle ou dudit groupe Hetar, peuvent êtresubstitués par un ou plusieurs substituants pris dansle groupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyleen Ci~C3, OH, alkoxy en C3-C3 et CF3 ; un groupe hétéroaryle est prisgroupes : furyle, pyrrolyle, thiényle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle,pyridazinyle, pyrazinyle,benzoimidazolyle,quinoléinyle, parmi lesthiazolyle,pyrazôlyle,pyridyle, benzthiazolyle,isoquinoléinyle, imidazolyle,' pyrimidinyle, benzoxazolyle, quinoxalinyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrimidinyle, benzoxazolyle, quinazolyle, indolyle, benzofuranyle,benzodioxolyle, benzothiophényle et indazolyle. le groupe Hetar est pris parmi les groupes : furyle, pyrrolyle, thiényle, thiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, pyrazôlyle pyridazinyle, pyrazinyle, pyridyle, benzoimidazolyle, benzthiazolyle, 138 01 24 4 4- quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinoxalinyle, quinazolyle, indolyle, benzofuranyle, benzodioxolyle,benzothiophényle et indazolyle.
  5. 5. Indanylamine acylée sous n'importequelle forme de ses stêréoisomères ou de leurs mélangesdans n'importe quel rapport ou d’un sel de ceux-ciacceptable du point de vue pharmaceutique selon l'unequelconque des revendications 1 à 4, où à la formule (I) R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupealkyle en C1-C4 ; R2, R3 et R4 représentent chacun un atomed'hydrogène ; A et B représentent chacun un groupe CH2 ; R5 est pris dans le groupe comprenant 4- fluorophényle, 4-chlorophényle, 4-bromophényle, 4-(alkoxy en C1-C3)-phényle, 4-trifluoro-méthoxyphényle, 2-bromo-4-fluorophényle, 2-chloro-4-fluorophényle, 3,4-diméthylphényle, 2,4-diméthyl-phényle, 4-chloro-2- méthylphényle, 2-hydroxy-4-méthylphényle, 2-hydroxy-4-éthoxyphényle, 2-méthoxy-4-méthylphényle, 4-phénoxy-phényle, 3-fluoro-4-méthyl-phényle, benzo[1,3]dioxol-5-yle, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yle, 2,3-dihydro-benzofuran-5-yle, 1-(4-chloro-phényl)-5-trifluoro- méthyl-lH-pyrazole-4-yle, 1-(4—fluoro-phényl)-3,5- diméthyl-lH-pyrazol-4-yle, lH-benzotriazol-5-yle, 1H-indol-4-yle, lH-indol-6-yle, l-isopropyl-2-trifluoro-méthyl-lH-benzoimidazol-5-yle, l-méthyl-3-oxo-l,2,3,4-tétrahydro-quinoxaline-6-yle, l-phényl-5-trifluoro- méthyl-lH-pyrazol-4-yle, 2-(2-hydroxy-pyridin-4-yl)-1H-benzoimidazol-5-yle, 2-(4-cyano-phényl)-lH-benzo- imidazol-5-yle, 2,4-diméthyl-oxazole-5-yle, 2,4- diméthyl-pyrimidine-5-yle, 2,4-diméthyl-thiazol-5-yle, 2,5-diméthyl-lH-pyrrol-3-yle, 2,5-diméthyl-l-phényl-lH- pyrrol-3-yle, 2,5-diméthyl-l-pyridin-4-ylméthyl-lH- pyrrol-3-yle, 2,5-diméthyl-2H-pyrazol-3-yle, 2,6- dichloro-pyrid-3-yle, 2,6-diméthoxy-pyrid-3-yle, 2,6- 139 012444 diméthyl-pyrid-3-yle, 2-amino-4,6-diméthyl-pyrid-3-yle, 2- amino-6-chloro-pyrid-3-yle, 2-amïno-pyrid-3-yle, 2- chloro-6-méthyl-pyrid-3-yle, 2-chloro-pyrid-4-yle, 2- cyclopropyl-4-méthyl-thiazol-5-yle, 2-diméthylamino-4- 5 méthyl-thiazol-5-yle, 2-diméthylamino-pyrid-4-yle, 2- éthyl-5-méthyl-2H-pyrazol-3-yle, 2-hydroxy-6-méthyl-pyrid-3-yle 2-méthyl-lH-benzoimidazol-5-yle, 2-méthyl-3H-benzoimidazol-5-yle, 2-méthyl-pyrid-3-yle, 2-méthyl-6-trifluorométhyl-pyrid-3-yle, 2-méthyl-thiazol-5-yle, 2-morpholin-4-yl-pyridin-4-yle, 2-morpholin-4-yl- pyrimidine-5-yle, 2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yle, 3,5-diméthyl-lH-pyrazol-4-yle, 3-amino-5,6-diméthyl- pyrazin-2-yle, 3-aiuino-5-méthyl-pyrazin-2-yle, 3-amino-pyrazin-2-yle, 3-diméthylamino-4-niéthyl-phényle, 3- 15 diméthylaminophényle, 3H-benzoimidazol-5-yle, 1H-benzoimidazol-5-yle, 3-méthanesulfonylamino-2-méthyl-phényle, 3-méthane-sulfonyl-amino-phényle, 3-méthyl-isoxazole-4-yle, 3-morpholin-4-yl-phényle, 3-pipéridin- 1- yl-phényle, 3-pyrrolidin-l-yl-phényle, 4-(2,2,2- 20 trifluoro-éthoxy)-phényle, 4,6-diméthyl-pyrid-3-yle, 4- amino-2-éthyl-sulfanyl-pyrimidin-5-yle, 4-amino-2- méthyl-pyrimidine-5-yle, 4-chloro-3-méthanesulfonyl- amino-phényle, 4-chloro-3-sulfamoyl-phényle, 4-méthyl- 3- méthylamino-phényle, 4-méthyl-thiazol-5-yle, pyridin- 2-yle, 5,6,7,8-tétrahydro-quioléin-3-yle, 5-amino-l- phényl-lH-pyrazol-4-yle, 5-méthanesulfonyl-2-méthyl- phényle,- 5-méthyl-l-phényl-lH-pyrazol-4-yle, 5-méthyl-isoxazol-3-yle, 5-méthyl-pyrid-3-yle, 5-méthyl-pyrazin- 2- yle, 6-chloro-pyrid-3-yle, 6-cyano-pyrid-3-yle, 6- 30 diméthyl-amino-pyrid-3-yle, 6-éthynyl-pyrid-3-yle, 6- méthoxy-méthyl-pyrid-3-yle, 6-méthoxy-pyrid-3-yle, 6- méthyl-2-méthylamino-pyrid-3-yle, 6-méthylamino- pyrazin-2-yle, 6-méthyl-pyrid-3-yle, 6-morpholin-4-yl-pyrid-3-yle, 6-pyrrolidin-l-yl-pyrid-3-yle, 35 imidazo[1,2-a]pyridin-2-yle, 6-trifluorométhyl-pyrid-3-yle, pyrimidin-4-yle, 4-méthylsulfanylphényle, 4-éthylsulfanylphényle, 3-méthoxycarbonylphényle, 4- 140 0 1 24 4 4, méthoxycarbonylphényle, éthoxycarbonylphényle, dichlorophényle, 3-éthoxycarbonylphényle, 4- 2-bromo-4-chlorophényle, 2,3- 3-chloro-4-(propane-2-sulfonyl)- 4-bromo-2-chloro-phényle, 4-éthoxyphényle, 3-méthoxy-phényle,2-méthyl-thiophén-3-yle, 3-chloro- 5-bromo-thiophén-2-yle, 5-méthyl-thiophén-2-yle, 3-méthyl-thiophén-2-yle, 4- 3- 4- 5- 4- 5- thiophén-2-yle, 5 méthoxyphényle, éthoxyphényle, méthyl-thiophén-2-yle,chloro-thiophén-2'-yle,méthyl-thiophéne-2-yle, 10 acétyl-thiophén-2-yle, pyridine-3-yle, pyridine-4-yle, 4-trifluorométhyl-phényle, 4-éthylaminophényle, 4-méthyl-aminophényle, 2-aminophényle, 4-bromo-2-fluoro-phényle, 2-chloro-phényle, 3-chloro-4-méthyl-phényle, 4-chloro-3-méthyl-phényle, 2-chloro-3-méthyl-phényle,15 2-méthyl-phényle, 2-acétoxy-4-méthyl-phényle, 2- acétoxy-4-éthoxy-phényle, 2-acétoxy-4-méthoxy-phényle,4-trifluorométhylsulfanyl-phényle, naphthalén-2-yle, 1,l-diméthyl-indan-4-yle, 3-isobutyrylamino-phényle, 3-(2,2-diméthylpropionylamino)-phényle, 2-bromophényle,20 2-fluorophényle, 3-bromo-5-méthyl-thiophén-2-yle, 3- chloro-6-fluoro-benzo[b]thiophén-2-yle et 3,4-dichloro-benzo[b]thiophén-2-yle.
  6. 6. Indanylamine acylée ou un sel de celle-ci acceptable du point de vue pharmaceutique selon25 l'une quelconque des revendications 1 à 5, pris dans legroupe comprenant : N-indan-2-y1-4-trifluorométhyl-benzamide, indan-2-ylamide dJacide 5-bromo-thiophène-2-carboxylique, 2-hydroxy-N-indan-2-yl-4-méthyl-benzamide, 4-éthyl- 30 sulfanyl-N-indan-2-yl-benzamide, indan-2-ylamide d'acide 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxole-5-carboxylique, indan-2-ylamide d'acide 2,5-diméthyl-l-pyridin-4-ylméthyl-lH-pyrrole-3-carboxylique, indan-2-ylamide d'acide 2,3-dihydro-benzofuranne-5-carboxylique, indan- 2-ylamide d'acide lH-indole-6-carboxylique, acétate de2-(indan-2-ylcarbamoyl)-5-méthyl-phényle, 2-amino-N- indan-2-yl-benzamide, indan-2-ylamide d'acide 2,5- 141 012444 diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxylique, indan-2-ylamided'acide 5-méthyl-thiophène-2-carboxylique, indan-2-ylamide d'acide 3-chloro-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique, indan-2-yl-amide d'acide 3-méthyl-thiophène-2-carboxylique, N-indan-2-yl-4-méthylamino“benzamide, N-indan-2-yl-4-méthyl-sulfanyl-benzamide,indan-2-ylamide d'acide 3-chloro-4-(propane-2-sulfonyl)-thiophène-2-carboxylique, indan-2-ylamided'acide 5-méthyl-l-phényl-lH-pyrazole-4-carboxylique,indan-2-ylamide d'acide 5-acétyl-thiophène-2-carboxylique et 2-chloro-N-indan-2-yl-6-méthyl-nicotinamide.
  7. 7. Indanylamine acylée selon l'unequelconque des revendications 1 à 6 sous n'importequelle forme de ses stéréisomères ou d'un mélange deceux-ci dans n'importe quel rapport ou d'un sel deceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique pourl'utilisation comme produit pharmaceutique.
  8. 8. Utilisation d'une indanylamine acyléesous n'importe quelle forme de ses stéréoisomères oud'un mélange de ceux-ci dans n'importe quel rapport oud'un sel de ceux-ci acceptable du point de vuepharmaceutique selon la formule générale (I)
    (O R1 et R4 sont pris, indépendamment l'un del'autre, dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en Ci-Cio,alcényle en C2-C10 et alcynyle en C2-Cio non substitué etau moins monosubstitué, dont les substituants sont prisdans le groupe comprenant F, OH, alkoxy en Cj-Cg, (alkylen Ci-Cg) mercapto, CN, COOR6' CONR7R8, un groupe 142 0 1 2444. hétéroaryle et phényle non substitué et au moinsmonosubstitué, dont les substituants sont pris dans legroupe comprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle enC1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3 ; un groupe hétéroaryle etphényle non substitué et au moins monosubstitué, dontles substituants sont pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en Cx-C3, alkoxy enC1-C3 et CF3 ; R9CO : CONR10R13·, COOR12 ; CF3 ; halogènes,.pseudohalogènes ; NR13R14, OR15 ; S(O)mR16 ; SO2NR17R18 ; etNO2 ; R2 et R3 sont pris, indépendamment l'un del'autre, dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; des atomes d'halogènes ;des groupes pseudohalogènes ; alkyle en C1-C10 nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant OH,phényle et hétéroaryle ; OH ; alkoxy en C1-C10 ;phénoxy ; S(O)mR19 ; CF3 ; CN ; NO2 ; (alkyl en Ci-C10)-amino ; di (alkyl en C1-C10) amino ; (alkyle en Ci-C6)-CONH- ; phényl-CONH- et phényl-SO2-O- non substitué ouau moins monosubstitué, dont les substituants sont prisdans le groupe comprenant halogènes, pseudohalogènes,CH3 et méthoxy ; (alkyl en Ci~C6) S02-0- ; (alkyl en Ci~C6)CO non substitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant F,di(alkyl en C1-C3) amino, pyrrolidinyle et pipéridinyle ;et phényl-CO, le fragment phényle pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants pris dans le groupe comprenant alkyle en C1-C3, halogènes et méthoxy ; A est pris dans le groupe comprenant CH2, CHOH et CH-alkyle en C1-C3 ; B est pris dans le groupe comprenant CH2 et CH-alkyle en C1-C3 ;R5 représente un groupe Ar ou un groupe Hetar, les deux pouvant être non substitués ou porter un ou plusieurs substituants pris dans le groupe comprenant : 01 2444. 143 halogènes ; pseudohalogènes ; NH2 ; alkyle en Ci-Ci0,alcényle en C2-Ci0, alcynyle en C2-Ci0, alkoxy en Ci-C10,(alkyl en Ci-Cio) amino, di (alkyl en Ci-Ci0) amino nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant F, OH,alkoxy en Ci-C8, aryloxy, (alkyl en Ci~C8)mercapto, NH2,(alkyl en Ci~C8) amino et di (alkyl en Ci~C8) amino ;(alcane en C3-C5)diyle ; phényle ; hétéroaryle ; alkyleen C1-C4 substitué par un substituant aryle ouhétéroaryle ; CF3 ; NO2 ; OH ; phénoxy ; benzyloxy ;(alkyl en Ci~Cio)COO ; S(O)mR20 ; SH ; phénylamino ;benzylamino ; (alkyl en C3.-C10) CONH- ; (alkyl en Οχ-Cio)-CON(alkyl en C1-C4)- ; phényl-CONH- ; phényl-CON(alkylen C1-C4) - ; hétéroaryle-CONH- ; hétéroaryl-CON(alkyleen C1-C4) , (alkyl en C1-C10) CO- ; phényl-CO ; hétéroaryl-CO ; CF3-CO ; -OCH2O- ; -OCF2O- ; -OCH2CH2O- ; -CH2CH2O- ;COOR21 ; CONR22R23 ; CNH(NH2) ; SO2NR24R25 ; R26SO2NH- ;R27SO2N (alkyl en Οχ-Οε) - ; et des hétérocycles saturés ouau moins monoinsaturés aliphatiques, mononucléaires de5 à 7 chaînons, renfermant 1 à 3 hétéroatomes prisparmi les atomes de N, O et S, lesquels hétérocyclespeuvent être substitués par un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant halogènes,alkyle en C3.-C3, alkoxy en C1-C3, OH, oxo et CF3, et oùlesdits hétérocycles peuvent être facultativementcondensés sur ledit groupe Ar ou sur ledit groupeHetar ; - et où tous les groupes aryle, hétéroaryle,phényle, groupes renfermant aryle, groupes renfermanthétéroaryle et groupes renfermant phényle, qui sontéventuellement présents dans lesdits substituants duditgroupe Ar ou dudit groupe Hetar peuvent être substituéspar un ou plusieurs substituants pris dans le groupecomprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle en Οχ-Ο3,OH, alkoxy en Cx-C3 et CF3 ; R6 est pris dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-C10 qui peut être substitué par un ou plusieurs 144 012444 substituants pris dans le groupe comprenant F, alkoxyen Ci-Cg et di (alkyl en Cx~C8) amino ; aryl(alkyle enC1-C4) et hétéroaryl (alkyle en Οχ-Ο4) , qui peut êtresubstitué par un ou plusieurs substituants pris dans legroupe comprenant halogènes, alkoxy en C1-C4 et di (alkylen Ci-Cê) amino ; R1 est pris dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-C10 gui peut être substitué par un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant F, alkoxyen Ci-C8, di (alkyl en Ci-C8) amino et phényle ; phényle ;indanyle ; et hétéroaryle ; et où chacun des groupesaromatiques précités peut être non substitué ou porterun ou plusieurs substituants du groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en CX-C3, alkoxy enC1-C3 et CF3 ; R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupealkyle en Οχ-Οχ0 ; R9 est pris dans le groupe comprenant : alkyle enCi-Cxo qui peut être non substitué ou porter un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenant :F, alkoxy en Cx~C4, di (alkyl en CX-C3) amino ; et phényleet hétéroaryle non substitué et au moins monosubstitué,dont les substituants sont pris dans le groupecomprenant alkyle en CX-C3, alkoxy en CX-C3, halogènes, pseudohalogènes et CF3 ; R10 possède indépendamment la même signification que R7 ;R11 possède indépendamment la même signification que R8 ;R12 possède indépendamment la même signification que Re ;R13 est pris dans le groupe comprenant : un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle en Οχ- •C6 ; phényle, benzyle, hétéroaryle, (alkyl en Cx-Cô) -CO, phényl-CO et hétéroaryl-CO non substitué et substitué, dont les substituants sont pris dans le groupe comprenant 145 012444 halogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy enC1-C3 et CF3, et où un ou plusieurs de ces substituantspeuvent être présents ; R14 possède indépendamment la même significationque R13 ; R15 est pris dans le groupe comprenant : un atomed'hydrogène ; un groupe alkyle en C1-C10 ; (alkoxy en Ci~C3)-alkyle en C1-C3 ; benzyle, phényle et hétéroarylenon substitué et substitué, dont les substituants sontpris dans le groupe comprenant halogènes,pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy en C1-C3 et CF3,et où un ou plusieurs de ces substituants peuvent êtreprésents ; R16 est pris dans le groupe comprenant : alkyle enC1-C10, qui peut être substitué par un ou plusieurssubstituants pris dans le groupe comprenant F, OH,alkoxy en Ci~C8, aryloxy, (alkyl en Ci-C8)mercapto,(alkyl en Ci-C8) amino et di (alkyl en Ci-C8) amino ; CF3 ;et phényle et hétéroaryle non substitué et substitué,dont les substituants sont pris dans le groupecomprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3,alkoxy en C1-C3 et CF3, et où un ou plusieurs de cessubstituants peuvent être présents ; R17 possède indépendamment la même signification que R7 ;R18 possède indépendamment la même signification que R8 ; -R19 possède indépendamment la même signification que R16 ;R20 possède indépendamment la même signification que R16 ;R21 possède indépendamment la même signification que R6 ;R22 possède indépendamment la même signification que R7 ;R23 possède indépendamment la même signification que R8 ; 146 012444 R24 possède indépendamment la même signification que R7 ; R25 possède indépendamment la même signification que R8 ; R26 possède indépendamment la même signification que R16 ; R27 possède indépendamment la même signification que R16 ; un groupe hétéroaryle est un hétérocycle aromatique de 5 à 10 chaînons, mono- ou bicyclique,renfermant un ou plusieurs hétéroatomes pris parmi lesatomes de N, O et S ; le groupe Hetar est un hétérocycle aromatique de5 à 10 chaînons, mono- ou bicyclique, renfermant un ouplusieurs hétéroatomes pris parmi les atomes de N, 0 etS ; un groupe aryle représente phényle, napht-l-yleou napht-2-yle ; le groupe Ar représente phényle, napht-l-yle ounapht-2-yle ; m vaut 0, 1 ou 2 ; pour la fabrication d'un médicament pour la stimulationde l'expression de la NO-synthase endothéliale.
  9. 9. Utilisation selon la revendication 8,où à la formule (I) R1 est pris dans le groupe comprenant : un atomed'hydrogène ; un groupe alkyle en Ci-C4 ; alkoxy en Ci-C4 ; CF3 ; ' halogènes ; pseudohalogènes ; (alkyl en Ci~C4)-S (O)m- ; et un groupe phényle et hétéroaryle nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy enC1-C3 et CF3, et où le groupe hétéroaryle est pris dansle groupe comprenant des hétérocycles de 5 et 6chaînons présentant un ou plusieurs hétéroatomes prisparmi les atomes de N, O et S ; R2 et R3 sont pris indépendamment l'un de l'autre 012444 147. dans le groupe comprenant : un atome d’hydrogène ; desatomes d'halogènes ; des groupes pseudohalogènes ; etun groupe alkyle en Cx~C3 ; R4 possède indépendamment la même significationque R1 ; A est pris parmi les groupes CH2 et CHOH ; B est pris parmi les groupes CH2 et CH-CH3 ; R5 représente un groupe Ar ou un groupe Hetar, les deux pouvant être non substitués ou porter un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenant :halogènes ; CN ; NH2 ; alkyle en Cx-Cg, alcényle enC2-C8, alcynyle en C2-C8, alkoxy en Cx~C8, (alkyl enCx-C8)-amino et di (alkyl en Cx~C8)amino non substitué etau moins monosubstitué, dont les substituants sont prisdans le groupe comprenant F, alkoxy en Cx-Ce, phénoxy,(alkyl en Ci-C6)mercapto, NH2, (alkyl en Cx~C6)amino etdi (alkyl en Cx-C8)amino ; (alcane en C3-Cs)diyle ;phényle ; hétéroaryle ; alkyle en C3-C2 substitué par unsubstituant phényle ou hétéroaryle ; CF3 ; OH ;phénoxy ; benzyloxy ; (alkyl en Cy-Ce) COO ; S (O) m-alkyleen C3.-C6 ; S (O) m-phényle ; S (O) m-hétéroaryle ; SH ;phénylamino ; benzylamino ; (alkyl en Ci~C6)CONH- ;(alkyl en Ci~C6)-CON (alkyl en C1-C4)- ; phényl-CONH- ;phényl-CON(alkyl en C1-C4)- ; hétéroaryl-ÇONH- ;hétéroaryl-CON(alkyl en C1-C4)- ; (alkyl en Ci-C6)CO- ;phényl-CO- ; hétéroaryl-CO- ; CF3-CO ; -QCH2O- ;-OCF2O- ; -OCH2CH2O- ; -CH2CH2O- ; COO-alkyle en Ox-Cg ;-CONH2 ; CONH-alkyle en Cx~C6 ; CON(di(alkyle en Cx~C6) ) ;CNH,(NH2) ; -SO2NH2 ; -SO2NH-alkyle en Ci-C6 ; SO2NH-phényle ; SO2N-di(alkyl en Cx-C6) ; (alkyl en Cx-C6) -SO2NH ; (alkyl en Cx-C6) SO2N (alkyle en Ci-C6) ; phényl-SO2NH- ; phényl-SO2N (alkyle en Οχ-Οε) ; hétéroaryl-SOzNH- ; hétéroaryl-SOzN-alkyle en Cx~C8 ; et des hétérocycles aliphatiques de 5 à 7 chaînons, mononucléaires, saturés et au moins mono-insaturés, présentant 1 à 3 hétéroatomes pris parmi les atomes de N, O et S, lesdits hétérocycles pouvant être substitués par un ou 012444 148 plusieurs substituants pris dans le groupe comprenanthalogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy en C3.-C3, OH, oxo etCF3, où lesdits hétérocycles peuvent êtrefacultativement condensés sur ledit groupe Ar ou surledit groupe Hetar ; et où tous les groupeshétéroaryle, phényle, groupes renfermant hétéroaryle etgroupes renfermant phényle, qui sont éventuellementprésents dans lesdits substituants dudit groupe Ar oududit groupe Hetar, peuvent être substitués par un ouplusieurs substituants pris dans le groupe comprenanthalogènes, pseudohalogènes, alkyle en C1-C3, OH, alkoxyen C1-C3 et CF3 ; un groupe hétéroaryle est un hétérocyclearomatique de 5 à 10 chaînons, mono- ou bicyclique,renfermant un ou plusieurs hétéroatomes pris parmi lesatomes de N, 0 et S ; le groupe Hetar est un hétérocycle aromatique de5 à 10 chaînons, mono- ou bicyclique, renfermant un ouplusieurs hétéroatomes pris parmi les atomes de N, 0 etS ; le groupe Ar représente phényle, napht-l-yle ounapht-2-yle ; m vaut 0, 1 ou 2 ;
  10. 10. Utilisation selon la revendication 8 ou9, où à la formule (I) R1 représente un atome d'hydrogène, un atomed’halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; R2 et R3 représentent chacun un atomed'hydrogène ; R4 possède indépendamment la même significationque R1 ; A représente un groupe CH2 ; R5 représente un groupe phényle ou un groupe Hetar, les deux pouvant être non substitués ou porter un ou plusieurs substituants pris dans le groupe comprenant : halogènes ; CN ; NH2 ; alkyle en Ci-C6, alcényle en C2-Cg, alcynyle en C2-C6, alkoxy en C1-C3, 012444 149 (alkyl en Cx-C4)amino et di(alkyl en Cx-C4)amino nonsubstitué et au moins monosubstitué, dont lessubstituants sont pris dans le groupe comprenant F,alkoxy en C1-C3 ; (alkyl en C1-C3)mercapto et NH2 ;(alcane en C3-Cs)diyle ; phényle ; hétéroaryle ; alkyleen C1-C2 substitué par un substituant phényle ouhétéroaryle ; CF3 ; OH ; (alkyl en Cx~C4)COO ;S(O)m-alkyle en Cx~C4 ; (alkyl en Ci-C4)CONH- ; (alkyl enCi-C4)-CON-(alkyle en Ci-C4) ; (alkyl en Cx-C4)-CO ;phényl-CO ; hétéroaryl-CO ; CF3-CO ; -OCH2O- ; -OCF2O- ;-OCH2CH2O- ; -CH2CH2O- ; COO-alkyle en Cx-C6 ; -CONH2 ;CONH-alkyle en Cx-C4 ; CON (di (alkyle en Cx-C4) ) ;CNH(NH2) ; -SO2NH2 ; -SO2NH-alkyle en Cx-C4 ;SO2NH-phényle ; SO2N(di-(alkyle en Cx~C4) ) , (alkyl enCx~C4)-SO2NH- ; (alkyl en Cx-C4)-SO2N-alkyle en Cx-C4 ; etdes hétérocycles aliphatiques de 5 à 7 chaînonsmononucléaires, saturés et au moins monoinsaturés,présentant 1 à 3 hétéroatomes pris parmi les atomes deN, O et S, lesdits hétérocycles pouvant être substituéspar un ou plusieurs substituants pris dans le groupecomprenant halogènes, alkyle en C1-C3, alkoxy en CX-C3,OH, oxo et CF3, où lesdits hétérocycles peuvent êtrefacultativement condensés sur ledit groupe phényle ousur ledit groupe Hetar ; et où tous les groupeshétéroaryle, phényle, groupes renfermant hétéroaryle etgroupes renfermant phényle, qui sont éventuellementprésents dans lesdits substituants dudit groupe phényleou dudit groupe Hetar, peuvent être substitués par unou plusieurs substituants pris dans le groupecomprenant halogènes, pseudohalogènes, alkyle en Ci~C3,OH, alkoxy en Cx~C3 et CF3 ; un groupe hétéroaryle est un hétérocyclearomatique de 5 à 10 chaînons, mono- ou bicyclique,renfermant un, deux ou trois hétéroatomes pris parmiles atomes de N, 0 et S ; le groupe Hetar est un hétérocycle de 5 à 10 chaînons aromatique, mono- ou bicyclique, renfermant 012444 150 un, deux ou trois hétéroatomes pris parmi les atomes deN, O et S ; m vaut 0 ou 2.
  11. 11. Utilisation selon l'une quelconque desrevendications 8 à 10, où à la formule (I) R1 représente un atome d'hydrogène, un atomed'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; R2 et R3 représentent chacun un atomed'hydrogène ; R4 possède indépendamment la même significationque R1 ; A et B représentent chacun un groupe CH2 ; R5 représente un groupe phényle ou un groupe Hetar, les deux pouvant être non substitués ou porterun ou plusieurs substituants pris dans le groupecomprenant : F ; Cl ; Br ; alkyle en C1-C3, (alkoxy enC1-C3)méthyle, 2-amino-3, 3,3-trifluoropropyle ; CF3 ;(alcane en C3-C5)diyle ; phényle ; hétéroaryle ;benzyle ; hétéroaryl-méthyle ; OH ; alkoxy en C1-C3 ;phénoxy ; trifluorométhoxy ; 2,2,2-trifluoréthoxy ;(alkyl en Ci-C^COO ; (alkyl en C1-C3)mercapto ; phényl-mercapto ; (alkyl en C1-C3) sulfonyle ; phénylsulfonyle ;NH2 ; (alkyl en Ci-CJ-amino ; di-(alkyl en C1-C4)-amino ; (alkyl en C1-C3) -CONH-; (alkyl en C1-C3)-SO2NH- ;(alkyl en Ci-C3)-CO ; phényl-CO ; -OCH2O- ; -OCF2O- ;-CH2CH2O- ; COO-alkyle en C1-C4 ; -CONH2 ; CONH-alkyle enC1-C4 ; CON (di (alkyle en C1-C4)) ; CN ; -SO2NH2 ; -SO2NH-alkyle en C1-C4 ; SO2N(di-(alkyle en C1-C4) ) ,pyrrolidinyle ; pipéridinyle ; morpholinyle ; etthiomorpholinyle ; où tous les groupes hétéroaryle,phényle, groupes renfermant hétéroaryle et groupesrenfermant phényle, qui sont éventuellement présentsdans lesdits substituants dudit groupe phényle ou duditgroupe Hetar, peuvent être substitués par un ouplusieurs substituants pris dans le groupe desubstituants comprenant halogènes, pseudohalogènes,alkyle en C1-C3, OH, .alkoxy en C1-C3 et CF3 ; parmi les thiazolyle, pyrazolyle, pyridyle, benzthiazolyle,isoquinoléinyle, 151 U12444 un groupe hétéroarylegroupes : furyle, pyrrolyle,isothiazolyle, imidazolyle,pyrimidinyle,benzoxazolyle, est pristhiényle,oxazolyle, isoxazolyle,pyridazinyle, pyrazinyle,benzoimidazolyle,quinoléinyle, quinoxalinyle, quinazolyle, indolyle, benzofuranyle,benzodioxolyle, benzothiophényle et indazolyle ; un groupe Hetar est pris de préférence parmi lesgroupes : furyle, pyrrolyle, thiényle, thiazolyle, isothiazolyle,imidazolyle,pyrimidinyle,benzoxazolyle,quinoxalinyle, oxazolyle, isoxazolyle,pyridazinyle, pyrazinyle,benzoimidazolyle,quinoléinyle, pyrazolylepyridyle,benzthiazolyle, isoquinoléinyle, quinazolyle, indolyle, benzofuranyle,benzodioxolyle, benzothiophényle et indazolyle.
  12. 12. Utilisation selon l’une quelconque desrevendications 8 à 11, où à la formule (I) R1 représente un atome d’hydrogène, un atomed'halogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; R2, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ; A et B représentent chacun un groupe CH2 ; R5 est pris dans le groupe comprenant: 4- fluorophényle, 4-chloro-phényle, 4-bromophényle, 4-(alkoxy en C1-C3) -phényle, 4~trif luoro-méthoxyphényle,2-bromo-4-fluoro-phényle, 2-chloro-4-fluorophényle, 3,4-diméthylphényle, 2,4-diméthyl-phényle, 4-chloro-2-méthylphényle, 2-hydroxy-4-méthylphényle, 2-hydroxy-4-éthoxyphényle, 2-méthoxy-4-méthylphényle, 4- phénoxyphényle, 3-fluoro-4-méthyl-phényle, benzo[1,3]dioxol-5-yle, 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-yle, 2,3-dihydrobenzofuran~5-yle, l-(4-chloro- phényl)-5-trifluorométhyl-lH-pyrazole-4-ÿle, 1-(4- fluoro-phényl)-3,5-diméthyl-lH-pyrazol-4-yle, 1H- benzotriazol-5-yle, lH-indol-4-yle, lH-indol-6-yle, 1- 1sopropyl-2-trifluorométhyl-lH-benzoimidazol-5-yle, 1- 012444 152 méthyl-3-oxo-l,2,3,4-tétrahydro-quinoxaline-6-yle, 1-phényl-5-trifluorométhyl-lH-pyrazol-4-yle, 2-(2- hydroxy-pyridin-4-yl)-lH-benzoimidazol-5-yle, 2-(4- cyano-phényl)-lH-benzoimidazol-5-yle, 2,4-diméthyl- oxazole-5-yle, 2,4-diméthyl-pyrimidine-5-yle, 2,4-diméthyl-thiazol-5-yle, 2,5-diméthyl-lH-pyrrol-3-yle,2,5-diméthyl-l-phényl-lH-pyrrol-3-yle, 2,5-diméthyl-l-pyridin-4-ylméthyl-lH-pyrrol-3-yle, 2,5-diméthyl-2H- pyrazol-3-yle, 2,6-dichloro-pyrid-3-yle, 2,6-diméthoxy-pyrid-3-yle, 2,6-diméthyl-pyrid-3-yle, 2-amino-4,6-diméthyl-pyrid-3-yle, 2-amino-6-chloro-pyrid-3-yle, 2-amino-pyrid-3-yle, 2-chloro-6-méthyl-pyrid-3-yle, 2-chloro-pyrid-4-yle, 2-cyclopropyl-4-méthyl-thiazol-5-yle, 2-diméthylamino-4-méthyl-thiazol-5-yle, 2- diméthylamino-pyrid-4-yle, 2-éthyl-5-méthyl-2H-pyrazol- 3-yle, 2-hydroxy-6-méthyl-pyrid-3-yle 2-méthyl-lH-benzoimidazol-5-yle, 2-méthyl-3H-benzoimidazol-5-yle, 2- méthyl-pyrid-3-yle, 2-méthyl-6-trifluorométhyl-pyrid- 3- yle, 2-méthyl-thiazol-5-yle, 2-morpholin-4-yl- pyridin-4-yle, 2-morpholin-4-yl-pyrimidine-5-yle, 2-pyrrolidin-l-yl-pyridin-4-yle, 3,5-diméthyl-lH-pyrazol- 4- yle, 3-amino-5,6-diméthyl-pyrazin-2-yle, 3-amino-5- méthyl-pyrazin-2-yle, 3-amino-pyrazin-2-yle, 3- diméthylamino-4-méthyl-phényle, 3-dixnéthylami,nophényle,3H-benzoimidazol-5-yle, lH-benzoimidazol-5-yle, 3-méthanesulfonylamino-2-méthyl-phényle, 3-méthane- sulfonyl-amino-phényle, 3-méthyl-isoxazole-4-yle, 3- 3-pipéridin-l-yl-phényle, 3- 4-(2,2,2-trifluoro-éthoxy)- phényle, 4,6-diméthyl-pyrid-3-yle, 4-amino-2-éthyl-sulfanyl-pyrimidin-5-yle, 4-amino-2-méthyl-pyrimidine- 5- yle, 4-chloro-3-méthanesulfonylamino-phényle, 4- chloro-3-sulfamoyl-phényle, 4-méthyl-3-méthylamino- phényle, 4-méthyl-thiazol-5-yle, pyridin-2-yle, 5, 6, 7,8-tétrahydro-quioléin-3-yle, 5-amino-l-phényl-lH- pyrazol-4-yle, 5-méthanesulfonyl-2-méthyl-phényle, 5- méthyl-l-phényl-lH-pyrazol-4-yle, 5-méthyl-isoxazol-3- morpholin-4-yl-phényle,pyrrolidin-l-yl-phényle, 012444 153 6-méthoxy- 6-méthyl-2- yle, 5-méthyl-pyrid-3-yle, 5-méthyl-pyrazin-2-yle, 6-chloro-pyrid-3-yle, 6-cyano-pyrid-3-yle, 6-diméthyl-amino-pyrid-3-yle, 6-éthynyl-pyrid-3-yle, méthyl-pyrid-3-yle, 6-méthoxy-pyrid-3-yle, méthylamino-pyrid-3-yle, 6-méthylamino-pyrazin-2-yle,6-méthyl-pyrid-3-yle, 6-morpholin-4-yl-pyrid-3-yle, 6- pyrrolidin-l-yl-pyrid-3-yle, imidazo[1,2-a Jpyridin-2-yle, 6-trifluorométhyl-pyrid-3-yle, pyrimidin-4-yle, 4-méthylsulfanylphényle, 4-éthylsulfanylphényle,méthoxycarbonylphényle, 4-méthoxycarbonylphényle, 4-éthoxycarbonyIphényle, 3- 3- 2- éthoxycarbonylphényle,bronto-4-chlorophényle, 2,3-dichlorophényle, 3-chloro-4-(propane-2-sulfonyl)-thiophén-2-yle, 4-bromo-2-chloro-phényle, 4-méthoxyphényle, 4-éthoxyphényle, 3-méthoxy-phényle, 3~éthoxyphényle, 2-méthyl-thiophén~3-yle, 3-chloro-4-méthyl-thiophén-2-yle, 5-bromo-thiophén-2-yle, 5-chloro-thiophén~2-yle, 5-méthyl~thiophén-2-yle, 4-méthyl-thiophéne-2-yle, 3-méthyl-thiophén-2-yle, 5- acétyl-thiophén-2-yle, pyridine-3-yle, pyridine-4-yle,4-trifluorométhyl-phényle, 4-éthylaminophényle, 4- méthyl-aminophényle, 2-aminophényle, 4-bromo-2-fluoro-phényle, 2-chloro-phényle, 3-chloro-4-méthyl-phényle,4-chloro-3-méthyl-phényle, 2-chloro-3-méthyl-phényle,2-méthyl-phényle, 2-acétoxy-4-méthyl-phényle,_ 2- acétoxy-4-éthoxy-phényle, 2-acétoxy-4-méthoxy-phényle,4-trifluorométhylsulfanyl-phényle, naphthalén-2-yle, 1,l-diméthyl-indan-4-yle, 3-isobutyrylamino-phényîe, 3-(2,2-diméthylpropionylamino)-phényle, 2-bromophényle,2-fluorophényle, 3-bromo-5-méthyl-thiophén-2-yle, 3-chloro-6-fluoro-benzo[b]thiophén-2-yle et 3,4-dichloro-benzo[b]thiophén-2-yle.
  13. 13. Utilisation selon l'une quelconque desrevendications 8 à 12, où 1'indanylamine acylée estprise dans le groupe comprenant : N-indan-2-yl-4-trifluorométhyl-benzamide, indan- 2-ylamide d'acide 5-bromo-thiophén-2-carboxylique, 2- hydroxy-N-indan-2-yl-4-méthyl-benzamide, 4-éthyl- 012444 154 sulfanyl-N-indan-2-yl-benzamide, indan-2-ylamided'acide 2., 2-dif luoro-benzo [1, 3] dioxole-5-carboxylique,indan-2-ylamide d'acide 2,5-diméthyl-l-pyridin-4~ylméthyl-lH-pyrrole-3-carboxylique, indan-2-ylamided'acide 2,3-dihydro-benzofuran-5~carboxylique, indan-2-ylamide d'acide lH-indole-6-carboxylique, acétate de 2-(indan-2-ylcarbamoyl)-5-méthyl-phényle, 2-amino-N-indan-2-yl-benzamide, indan-2-ylamide d'acide 2,5-diméthyl-lH-pyrrole-3-carboxyIique, indan-2-ylamided'acide 5-méthyl-thiophène-2~carboxylique, indan-2-ylamide d'acide 3-chloro-4-méthyl-thiophène-2-carboxylique, indan-2-yl-amide d'acide 3-méthyl-thiophène-2-carboxylique, N~indan-2-yl-4-méthylamino-benzamide, N-indan-2-yl-4-méthyl-sulfanyl-benzamide,indan-2-ylamide d'acide 3-chloro-4-(propane-2-sulfonyl)-thiophène-2-carboxylique, indan-2-ylamided'acide 5-méthyl-l-phényl-lH-pyrazole-4-carboxylique,indan-2-ylamide d'acide 5-acétyl-thiophène-2-carboxylique et 2-chloro-N-indan-2-yl-6-méthyl-nicotinamide.
  14. 14. Utilisation d'un composé tel que définipar l'une quelconque des revendications 8 à 13 sousn'importe quelle forme de ses stéréoisomères ou de leurmélange dans n'importe quel rapport ou d'un sel deceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique pourla fabrication d'un médicament pour le traitement demaladies cardiovasculaires, d'angine de poitrine stableou instable, de maladies coronariennes, d'angor dePrinzmetal (spasmes), de syndrome coronarien aigu, desyndrome de Meadow, d'infarctus du myocarde,d'apoplexie, de thrombose, d'occlusion d'artèrespériphériques (PAOD), de dysfonctionnement endothélial,d'athérosclérose, de résténose, de détérioration del'endothélium après PTCA, d'hypertension,d'hypertension essentielle, d'hypertension pulmonaire,d'hypertension secondaire, d'hypertensionrénovasculaire, de glomérulonéphrite chronique, dedysfonctionnement érectile, d'arythmie ventriculaire, 012444. 155 de diabète, de complications dues au diabète, denéphropathie, de rétinopathie, d'angiogénèse, d'asthmebronchique, de défaillance rénale chronique, decirrhose du foie, d'ostéoporose, de performances demémoire réduites ou d'aptitude à l'apprentissageréduite, ou pour la diminution du risquecardiovasculaire des femmes ménopausées ou après prisede contraceptifs.
  15. 15. Préparation pharmaceutique comprenantune dose efficace d'au moins un composé de formule (I)tel que défini selon l'une quelconque desrevendications 1 à 6 sous n'importe quelle forme de sesstéréoisomêres et de leur mélange dans n'importe quelrapport et/ou d'un sel de ceux-ci acceptable du pointde vue pharmaceutique et d'un véhicule acceptable dupoint de vue pharmaceutique.
  16. 16. Préparation pharmaceutique selon larevendication 15, laquelle préparation pharmaceutiquese présente sous forme sous forme de pilules, decomprimés, de comprimés enrobés, de comprimés revêtusde sucre, sous forme de granules, de capsules degélatine souple et rigide, de solutions aqueuses,alcoolêes ou huileuses, de sirops, d'émulsions ou desuspensions, de suppositoires, de solutions injectablesou de perfusions, de pommades, de teintures, de sprays,de systèmes thérapeutiques transdermiques, de spraynasal, de mélange d'aérosol, de microcapsules,d'implants ou de baguettes. 1.7. Méthode de synthèse d'un composé selonl'une quelconque des revendications 1 à 6, laquelleméthode comprend la réaction de couplage de1'indanylamine respective avec un acide ou chlorured'acide approprié, en présence d'une base appropriéeet/ou d'un agent de couplage approprié, éventuellementsuivi par fonctionnalisation du composé ainsi obtenu.
  17. 18. Préparation pharmaceutique pour la stimulation de l'expression de la NO synthase endothéliale comprenant une dose efficace d'un composé 156 012444 selon l'une quelconque des revendications 8 à 13 etd'un véhicule acceptable en pharmacie.
  18. 19. Préparation pharmaceutique pour letraitement de maladies cardiovasculaires, d'angine depoitrine stable ou instable, de maladies coronariennes,d'angor de Prinzmetal (spasmes), de syndrome coronarienaigu, de syndrome de Meadow, d'infarctus du myocarde,d'apoplexie, de thrombose, d'occlusion d'artèrespériphériques (PAOD), de dysfonctionnement endothélial,d'athérosclérose, de résténose, de détérioration del'endothélium après PTCA, d'hypertension, d'hypertension essentielle, d'hypertension pulmonairesecondaire, d'hypertension de glomérulonéphrite chronique, de dysfonctionnement érectile, d'arythmie ventriculaire,de diabète, de complications dues au diabète, denéphropathie, de rétinopathie, d'angiogenèse, d'asthmede défaillance rénale chronique, defoie, d'ostéoporose, de performances de réduites ou d'aptitude à l'apprentissageou pour la diminution du risquecardiovasculaire des femmes ménopausées ou après prisede contraceptifs, ladite préparation comprenant unedose efficace d'un composé selon l'une quelconque des d'hypertensionrénovasculaire, bronchique,cirrhose dumémoireréduite, revendicationspharmacie. 20. revendicationspharmaceutiquepilules, de 8 à 13 et un véhicule acceptable en Préparation pharmaceutique selon les18 ou 19, laquelle préparation se présente sous forme sous forme decomprimés, de comprimés enrobés, de comprimés revêtus de sucre, sous forme de granules, decapsules de gélatine souple et rigide, de solutionsaqueuses, alcoolées ou huileuses, de sirops,d'émulsions ou de suspensions, de suppositoires, desolutions injectables ou de perfusions, de pommades, deteintures, de sprays, de systèmes thérapeutiquestransdermiques, de spray nasal, de mélange d'aérosol, de microcapsules, d'implants ou de baguettes.
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