RU2339614C2 - Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств - Google Patents

Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств Download PDF

Info

Publication number
RU2339614C2
RU2339614C2 RU2003127682/04A RU2003127682A RU2339614C2 RU 2339614 C2 RU2339614 C2 RU 2339614C2 RU 2003127682/04 A RU2003127682/04 A RU 2003127682/04A RU 2003127682 A RU2003127682 A RU 2003127682A RU 2339614 C2 RU2339614 C2 RU 2339614C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
indan
substituents
Prior art date
Application number
RU2003127682/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003127682A (ru
Inventor
Хартмут ШТРОБЕЛЬ (DE)
Хартмут Штробель
Паулус ВОЛЬФАРТ (DE)
Паулус ВОЛЬФАРТ
Алена САФАРОВА (US)
Алена САФАРОВА
Армин ВАЛЬЗЕР (US)
Армин ВАЛЬЗЕР
Тери СУЗУКИ (US)
Тери СУЗУКИ
Рамалинга М. ДХАРАНИПРАГАДА (US)
Рамалинга М. ДХАРАНИПРАГАДА
Карл ШЕНАФИНГЕР (DE)
Карл ШЕНАФИНГЕР
Original Assignee
Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх filed Critical Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Publication of RU2003127682A publication Critical patent/RU2003127682A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2339614C2 publication Critical patent/RU2339614C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к ацилированным инданиламинам общей формулы (I)
Figure 00000001
где R1-R4 имеют значения, приведенные в описании, А представляет СН2, СНОН, В представляет СН2 и R5 представляет арильную или гетероарильную группу, возможно замещенную заместителями, перечисленными в описании. Эти соединения являются полезными при регулировании эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) и, следовательно, они могут быть полезными для получения лекарственных средств для лечения стабильной и нестабильной стенокардии, стенокардии Принцметала, острого коронарного синдрома, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта, тромбоза, окклюзионного заболевания париферических артерий, эндотелиальной дисфункции, атеросклероза, гипертензии, легочной гипертензии, симптоматической гипертензии, реноваскулярной гипертензии, эректильной дисфункции, диабета или осложнений при диабете, нефропатии, ретинопатии, ограниченной функции памяти, ограниченной способности к обучению. 7 н. и 30 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к ацилированным инданиламинам общей формулы (I) с определениями радикалов R1 - R5 и А и В, приведенными ниже, в любых их стереоизомерных формах или их смесях в любом соотношении, и/или их фармацевтически приемлемым солям и их использованию в качестве фармацевтических агентов.
Figure 00000003
Эндотелиальная NO-синтаза (eNOS, NOS-III) принадлежит к группе трех изоферментов, которые продуцируют оксид азота (NO) окислением аргинина. Эндотелиально выделяемый NO имеет центральное значение в ряде ключевых сердечно-сосудистых механизмов. Он оказывает сосудорасширяющее действие и ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов с эндотелием и пролиферацию клеток гладких мышц интимы.
Эндотелиальная NO-синтаза подвергается физиологической и патофизиологической регуляции как на транскрипционном, так и послетраскрипционном уровнях. Фермент, уже присутствующий в эндотелии, может подвергаться кальций-зависимой и кальций-независимой активации посредством фосфорилирования специфических аминокислот, но также посредством прямых взаимодействий со специфическими белками. Стимуляторами этого, обычно временного, высвобождения NO являются внеклеточный аргинин, 17β-эстроген и механический стимул, оказывающий действие на люминальную поверхность эндотелия кровотоком (усилие сдвига). Последний дополнительно приводит к регуляции eNOS на транскрипционном уровне. Так, например, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349-353) смогли при помощи физических упражнений и повышения усилия сдвига, связанного с этим, получить заметное повышение уровня ecNOS.
Является ли регуляция на послетранскрипционном уровне приемлемой in vivo, однозначно не доказано. Так, например, за введением высокой дозы аргинина следует только временное улучшение в эндотелий-зависимом расширении сосудов у пациентов с коронарным заболеванием сердца.
С другой стороны, важность позитивной регуляции белка eNOS является научно допустимой. Так, имеются данные, которые показывают, что защитным свойствам симвастатина, ингибитора HMG-CoA-редуктазы можно приписать, кроме снижения уровня липидов, также частично повышение экспрессии eNOS in vivo (Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880-8885). Кроме того, известно, что точечные мутации в 5'-ограничивающей области гена eNOS («eNOS-промотор») и связанные с ними снижения в скорости транскрипции гена eNOS у населения Японии связаны с повышением риска возникновения коронарных спазмов (Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864-2870).
Следовательно, современным предположением является то, что транскрипционные и послетранскрипционные механизмы регуляции eNOS серьезно нарушены при большом числе нарушений, особенно при сердечно-сосудистых заболеваниях. Даже на очень ранних стадиях большого ряда сердечно-сосудистых заболеваний возможна дисфункция этого типа в эндотелии, выстилающем кровеносные сосуды, что приводит к недостатку биоактивного NO, который проявляется как развитие нарушения в форме поддающихся измерению патофизиологических и морфологических изменений. Таким образом, критические стадии в раннем атерогенезе ускоряются снижением выделения эндотелиального NO, такие как, например, окисление липопротеинов низкой плотности, рекрумент и депонирование моноцитов в интиме сосудов и пролиферация клеток интимы. Последствием атерогенеза является образование бляшек на внутренней поверхности кровеносных сосудов, что может, в свою очередь, привести посредством снижения в усилии сдвига к дальнейшему снижению выделения эндотелиального NO и дальнейшему развитию патологии. Поскольку эндотелиальный NO является также сосудорасширяющим фактором, уменьшение его часто также приводит к гипертензии, которая может как независимый фактор риска вызвать дальнейшее повреждение органа.
Целью терапевтического подхода к лечению указанных нарушений должно быть, таким образом, прерывание этой цепи событий повышением экспрессии эндотелиального NO. Эксперименты с переносом генов, которые приводят in vitro к сверхэкспрессии NO-синтазы в предварительно поврежденных сосудах, являются фактически способными противодействовать описанным процессам и являются, таким образом, доказательством правильности такого подхода (Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329).
В литературе описаны некоторые соединения с низкой молекулярной массой, которые могут привести к непосредственному влиянию на транскрипцию и экспрессию eNOS. Статины, которые уже упоминались, однако, являются единственными веществами, для которых было возможно до настоящего времени показать увеличение eNOS in vivo в качестве побочного действия. В свете известного диапазона побочных действий этого класса веществ, однако, неясно, насколько это действие присутствует в случае токсилогически непроблематичной дозы.
Liao et al. описали в WO 99/47153 и WO 00/03746 использование ингибиторов rhoГТФ-азы и агентов, которые влияют на организацию актинового цитоскелета, для повышения eNOS в эндотелиальных клетках и для лечения различных нарушений, таких как, например, удары или легочная гипертензия, однако, без указания определенного пути достижения этого.
Таким образом, существует существенная необходимость в соединениях, которые позитивно регулируют экспрессию eNOS в эндотелиальных клетках. Целью настоящего изобретения является предложение соединений, обладающих этой способностью.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к ацилированным инданиламинам в любых их стереоизомерных формах или их смесях в любых соотношениях или их фармацевтически приемлемым солям формулы (I).
Figure 00000003
В вышеуказанной формуле
R1 и R4, независимо выбраны из группы, состоящей из Н; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила и С2-С10-алкинила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, OH, С1-С8-алкокси, (С1-С8-алкил)меркапто, CN, COOR6, CONR7R8 и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; галогенов; псевдогалогенов; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18 и NO2;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогенов; псевдогалогенов, незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного С1-С10-алкила, заместители которого выбраны из группы, состоящей из ОН, фенила и гетероарила; ОН; C1-C10-алкокси; фенокси; S(O)mR19; CF3; CN; NO2; (С1-С10-алкил)амино; ди(С1-С10-алкил)амино; (С1-С6-алкил)-CONH-; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенил-CONH- и фенил-SO2-O-, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, СН3 и метокси; (С1-С6-алкил)SO2-O-; незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного (С1-С6-алкил)СО, заместители которого выбраны из группы, состоящей из F, ди(С1-С3-алкил)амино, пирролидинила и пиперидинила, и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями из группы, состоящей из С1-С3-алкила, галогенов и метокси;
А выбран из группы, состоящей из СН2, СНОН и СН-(С1-С3-алкила);
В выбран из группы, состоящей из СН2 и СН-(С1-С3-алкила);
R5 представляет группу Ar или группу Hetar, обе из которых могут быть незамещенными или имеют один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов; псевдогалогенов; NH2; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, С1-С10-алкокси, (С1-С10-алкил)амино, ди(С1-С10-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, OH, С1-С8-алкокси, арилокси, (С1-С8-алкил)меркапто, NH2, (С1-С8-алкил)амино и ди(С1-С8-алкил)амино; С3-С5-алкандиила; фенила; гетероарила; арил- или гетероарилзамещенного С1-С4-алкила; CF3; NO2; OH; фенокси; бензилокси; (С1-С10-алкил)СОО; S(O)mR20; SH; фениламино; бензиламино; (С1-С10-алкил)CONH-; (С1-С10-алкил)-CON(С1-С4-алкила)-; фенил-CONH-; фенил-CON(С1-С4-алкила)-; гетероарил-CONH-; гетероарил-CON(С1-С4-алкила)-; (С1-С10-алкил)CO; фенил-СО; гетероарил-СО; CF3-СО; -ОСН2О-; -OCF2O-; -ОСН2СН2О-, -СН2СН2О-; COOR21; CONR22R23; CNH(NH2); SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-С6-алкила)-; и насыщенных или, по меньшей мере, мононенасыщенных алифатических, моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, ОН, оксо и CF3, и где указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанной группой Ar или указанной группой Hetar; и где все арильные, гетероарильные, фенильные, арилсодержащие, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанной группы Ar или указанной группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, ОН, С1-С3-алкокси и CF3;
R6 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С10-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, С1-С8-алкокси и ди(С1-С8-алкил)амино; арил-(С1-С4-алкила) и гетероарил-(С1-С4-алкила), который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, С1-С4-алкокси и ди(С1-С6-алкил)амино;
R7 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С10-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, С1-С8-алкокси, ди(С1-С8-алкил)амино и фенила; фенила; инданила и гетероарила; где каждая из вышеуказанных ароматических групп может быть незамещенной или имеет один или несколько заместителей из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3;
R8 представляет Н или С1-С10-алкил;
R9 выбран из группы, состоящей из С1-С10-алкила, который может быть незамещенным или имеет один или несколько заместителей из группы, состоящей из F, (С1-С4)-алкокси, ди(С1-С3-алкил(амино); и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, галогенов, псевдогалогенов и CF3;
R10 независимо имеет такие же значения, как R7;
R11 независимо имеет такие же значения, как R8;
R12 независимо имеет такие же значения, как R6;
R13 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С6-алкила; незамещенных и замещенных фенила, бензила, гетероарила, (С1-С6-алкил)-СО, фенил-СО и гетероарил-СО, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3, и где могут присутствовать один или несколько этих заместителей;
R14 независимо имеет такие же значения, как R13;
R15 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С10-алкила; (С1-С3-алкокси)-С1-С3-алкила и замещенного и незамещенного бензила, фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3, и где может присутствовать один или несколько этих заместителей;
R16 выбран из группы, состоящей из С1-С10-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, OH, С1-С8-алкокси, арилокси, (С1-С8-алкил)меркапто, (С1-С8-алкил)амино и ди(С1-С8-алкил)амино; CF3; и замещенных и незамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3, и где может присутствовать один или несколько этих заместителей;
R17 независимо имеет такие же значения, как R7;
R18 независимо имеет такие же значения, как R8;
R19 независимо имеет такие же значения, как R16;
R20 независимо имеет такие же значения, как R16;
R21 независимо имеет такие же значения, как R6;
R22 независимо имеет такие же значения, как R7;
R23 независимо имеет такие же значения, как R8;
R24 независимо имеет такие же значения, как R7;
R25 независимо имеет такие же значения, как R8;
R26 независимо имеет такие же значения, как R16;
R27 независимо имеет такие же значения, как R16;
гетероарил представляет 5-10-членный, ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
группа Hetar представляет 5-10-членный, ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
группа Ar представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m равно 0, 1 или 2;
при условии, что в случае, когда R1, R2, R3 и R4 представляют, все, Н, R5 не является незамещенным фенилом, незамещенным пиридилом, фенилом, монозамещенным галогеном, 5-хлор-2-этоксифенилом, 5-хлор-2-метоксифенилом, 5-бром-2-метоксифенилом или хиноксалин-2-илом; в случае, когда R5 представляет фенил, А не является СНОН, R1 не является метокси или метилом, R2 не является метилом или В не является СН-СН3; в случае, когда R2 представляет NO2, R5 не является 3-хлорфенилом.
Если в соединениях формулы (I) группы или заместители, такие как, например, арил, гетероарил, алкил и подобные, могут присутствовать несколько раз, они все независимо имеют указанные значения и, следовательно, в каждом отдельном случае могут быть одинаковыми или разными. Одним примером является ди(С1-С10-алкил)аминогруппа, в которой алкильные заместители могут быть одинаковыми или разными.
Алкильные, алкенильные и алкинильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными, ациклическими или циклическими. Это относится также к случаям, когда они являются частью других групп, например, алкоксигрупп, алкоксикарбонильных групп или аминогрупп, или когда они являются замещенными.
Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, н-изомеры этих групп, изопропил, изобутил, изопентил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил, 3,3-диметилбутил. Термин алкил определенно включает также циклоалкильные группы и циклоалкилалкильные группы (алкил, замещенный циклоалкилом), содержащие, по меньшей мере, три атома углерода. Примерами таких циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными (С1-С4)-алкильными группами, особенно, метилом. Примерами замещенных циклоалкильных групп являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил. Кроме того, если не оговорено особо, термин алкил включает также незамещенные алкильные группы, а также алкильные группы, которые являются замещенными одним или несколькими, например, одним, двумя, тремя или четырьмя одинаковыми или разными группами, например, арильными группами. В замещенных алкильных группах, например, арилалкиле, гидроксиалкиле, таком как -(С1-С3)алкил-ОН, или алкоксиалкиле, таком как -(С1-С3)алкил-О-(С1-С4)-алкил, заместители могут находиться в любом желаемом положении.
Примерами алкенильных и алкинильных групп являются винильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа (аллильная группа), 2-бутенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа и 3-метил-2-бутенильная группа, этинильная группа, 2-пропинильная группа (пропаргильная группа), 2-бутинильная группа или 3-бутинильная группа. Термин алкенил определенно включает также циклоалкенильные группы и циклоалкенилалкильные группы (алкил, замещенный циклоалкенилом), содержащие, по меньшей мере, три атома углерода. Примерами циклоалкенильных групп являются циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Все циклоалкенильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными (С1-С4)-алкильными группами, в частности, метилом. Кроме того, если не оговорено особо, термин алкенил и алкинил включает также незамещенные алкенильные и алкинильные группы, а также алкенильные и алкинильные группы, которые являются замещенными один или несколькими, например, одним, двумя, тремя или четырьмя, одинаковыми или разными группами, например, арильными группами. В замещенных алкенильных и алкинильных группах, например, арилалкениле, гидроксиалкениле, таком как -(С2-С3)-алкенил-ОН, или алкоксиалкениле, таком как (С1-С3-алкил)-О-(С2-С4-алкенил)-, заместители могут находиться в любом желаемом положении.
Примерами С3-С5-алкандиила являются группы -СН2СН2СН2-, -СН2-СН(СН3)-, -СН2СН2СН2СН2- и -СН2СН2СН2СН2СН2-.
Если не указано иначе, вышеуказанные фенильные группы, нафтильные и инданильные группы и гетероциклические группы (включая гетероарильные группы) могут быть незамещенными или могут иметь один или несколько, например, один, два, три или четыре, заместителя, указанных в вышеуказанном определении, которые могут находиться в любом желаемом положении. Если в соединениях формулы (I) в качестве заместителей присутствуют нитрогруппы, в молекуле присутствует предпочтительно только до двух нитрогрупп. В монозамещенных фенильных группах заместитель может находиться во 2-положении, 3-положении или 4-положении, в дизамещенных фенильных группах заместители могут находиться во 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В тризамещенных фенильных группах заместители могут находиться во 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-положении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-положении. В тетразамещенных фенильных группах заместители могут находиться во 2,3,4,5-положении, 2,3,4,6-положении или 2,3,5,6-положении. Толил (метилфенил) может быть 2-толилом, 3-толилом или 4-толилом. Нафтил может быть 1-нафтилом или 2-нафтилом. В монозамещенных 1-нафтильных группах заместитель может находиться во 2-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении, в монозамещенных 2-нафтильных группах заместитель может находиться в 1-положении, 3-положении, 4-положении, 5-положении, 6-положении, 7-положении или 8-положении. В более замещенных нафтильных группах, например, 1-нафтильных группах или 2-нафтильных группах, которые имеют два или три заместителя, заместители могут также находиться во всех возможных положениях. Инданильные группы включают индан-1-ильные группы и индан-2-ильные группы, могут быть незамещенными или могут иметь один или несколько указанных заместителей. В случае, когда инданильные группы являются замещенными, заместитель или заместители могут быть в любом из возможных заместителей.
Вышеуказанные определения, а также следующие определения, относящиеся к одновалентным группам, в равной степени применяют для двухвалентных групп фенилена, нафтилена и гетероарилена. Эти двухвалентные группы могут быть присоединены к соседним группам через любой атом углерода кольца. В случае фениленовой группы они могут находиться в 1,2-положении (орто-фенилен), 1,3-положении (мета-фенилен) или 1,4-положении (пара-фенилен). В случае нафтиленовой группы свободные связи могут быть в 1,2-положении (1,2-нафтилен или 1,2-нафталиндиил) или в 1,3-положении, 1,4-положении, 1,5-положении, 1,6-положении, 1,7-положении, 1,8-положении, 2,3-положении, 2,6-положении или 2,7-положении. В случае ароматических соединений с 5-членным кольцом, содержащих один гетероатом, таких как, например, тиофен или фуран, две свободные связи могут быть в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении или 3,4-положении. Двухвалентная группа, образованная из пиридина, может быть 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-пиридиндиильной группой. В случае несимметричных двухвалентных групп настоящее изобретение включает все изомеры положения, т.е. в случае 2,3-пиридиндиильной группы, например, он включает соединение, у которого одна соседняя группа находится во 2-положении и другая соседняя группа находится в 3-положении, а также соединение, у которого одна соседняя группа находится в 3-положении и другая соседняя группа находится во 2-положении.
Если не оговорено особо, гетероарильные группы, гетероариленовые группы, гетероциклильные группы и кольца, которые образованы двумя группами, связанными с азотом, предпочтительно, образованы из гетероциклов, которые содержат один, два, три или четыре гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными; более предпочтительно, они образованы из гетероциклов, которые содержат один, два или три, в частности, один или два, гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными.
Если не оговорено особо, гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими, например, моноциклическими, бициклическими или трициклическими. Предпочтительно, они являются моноциклическими или бициклическими. Кольца, предпочтительно, являются 5-членными кольцами, 6-членными кольцами или 7-членными кольцами. Примерами моноциклических и бициклических гетероциклических систем, из которых можно получить группы, присутствующие в соединениях формулы (I), являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3-диоксол, 1,3-оксазол (оксазол), 1,2-оксазол (изоксазол), 1,3-тиазол (тиазол), 1,2-тиазол (изотиазол), тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4,5-тетразин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,3-оксазепин, 1,3-тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензимидазол, бензодиоксол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофены, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин или фенотиазин, каждый из которых находится в насыщенной форме (пергидроформа) или в частично ненасыщенной форме (например, в дигидроформе или тетрагидроформе), или в максимально ненасыщенной форме, в случае, когда соответствующие формы являются известными и стабильными. Термин «арил» и термин «гетероарил», используемый здесь, включает бициклические группы, в которых оба цикла являются ароматическими, а также бициклические группы, у которых только один цикл является ароматическим. То же самое, независимо, применяют для термина «группа Ar» или термина «группа Hetar», соответственно. Подходящие гетероциклы включают, например, насыщенные гетероциклы пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин. Степень насыщения гетероциклических групп указывается в их индивидуальных определениях. Ненасыщенные гетероциклы могут содержать, например, одну, две или три двойные связи в циклической системе. 5-Членные кольца и 6-членные кольца, в частности, могут также быть ароматическими.
Заместители, которые могут быть образованы из этих гетероциклов, могут быть присоединены через любой подходящий атом углерода. Группы, образованные из азотсодержащих гетероциклов, могут иметь атом водорода или заместитель у атома азота кольца, и примеры их включают группы пиррола, имидазола, пирролидина, морфолина, пиперазина и подобные. Эти азотсодержащие гетероциклические группы могут быть также присоединены через атом азота кольца, особенно, если соответствующая гетероциклическая группа связана с атомом углерода. Например тиенильная группа может присутствовать в виде 2-тиенильной группы или 3-тиенильной группы, фурильная группа как 2-фурильная группа или 3-фурильная группа, пиридильная группа как 2-пиридильная группа, 3-пиридильная группа или 4-пиридильная группа, пиперидильная группа как 1-пиперидильная группа (пиперидиногруппа), 2-пиперидинильная группа, 3-пиперидинильная группа или 4-пиперидинильная группа, (тио)морфолинильная группа как 2-(тио)морфолинильная группа, 3-(тио)морфолинильная группа или 4-(тио)морфолинильная группа (тиоморфолиногруппа). Группа, образованная из 1,3-тиазола или имидазола, которая присоединена через атом углерода, может быть присоединена во 2-положение, 4-положение или 5-положение.
В случае, когда гетероциклические группы являются замещенными, они могут иметь один или несколько, например, один, два, три или четыре, одинаковых или разных заместителей. Заместители в гетероциклах могут находиться в любых желаемых положениях, например, в 2-тиенильной группе или 2-фурильной группе в 3-положении и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, в 3-тиенильной группе или 3-фурильной группе в 2-положении и/или 4-положении, и/или 5-положении, в 2-пиридильной группе в 3-положении и/или в 4-положении, и/или 5-положении, и/или 6-положении, в 3-пиридильной группе во 2-положении и/или в 4-положении, и/или 5-положении, и/или 6-положении, в 4-пиридильной группе во 2-положении и/или в 3-положениии, и/или 5-положении, и/или 6-положении. Подходящие азотсодержащие гетероциклы могут находиться также в виде N-оксидов или в виде четвертичных солей, содержащих противойон, который образован из фармацевтически приемлемой кислоты. Пиридильные группы, например, могут присутствовать в виде пиридин-N-оксидов.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно, фтор или хлор.
Примерами псевдогалогенов являются CN и N3, предпочтительным псевдогалогеном является CN.
Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы (I). Центры асимметрии, которые присутствуют в соединениях формулы (I), все, независимо имеют S-конфигурацию или R-конфигурацию. Изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, во всех соотношениях. Таким образом, соединения по настоящему изобретению, которые могут существовать как энантиомеры, могут присутствовать в энантиомерно чистой форме как в виде левовращающих, так и в виде правовращающих антиподов, в форме рацематов и в форме смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. В случае цис/транс-изомерии изобретение включает как цис-форму, так и транс-форму, а также смеси этих форм во всех соотношениях. Все эти формы являются целью настоящего изобретения. Получение индивидуальных стереоизомеров можно осуществлять, если нужно, разделением смеси обычными способами, например, хроматографией или кристаллизацией, с использованием стереохимически однородных исходных материалов для синтеза или стереоселективным синтезом. Получение производного, необязательно, можно осуществлять до разделения стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров можно проводить во время синтеза на стадии соединений формулы (I) или на стадии промежуточного продукта. Настоящее изобретение включает также все таутомерные формы соединений формулы (I).
В случае, когда соединения формулы (I) содержат одну или несколько кислотных или основных групп, изобретение включает также их соответствующие фармацевтически или токсикологически приемлемые соли, особенно их фармацевтически приемлемые соли. Таким образом, соединения формулы (I), которые содержат кислотные группы, могут присутствовать и могут использоваться в соответствии с изобретением, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов и аммониевых солей. Более конкретные примеры таких солей включают натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли или соли с аммиаком или органическими аминами, такими как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы (I), которые содержат одну или несколько основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы, могут присутствовать и могут быть использованы в соответствии с изобретением в форме их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пиваловую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалисту в данной области. Если соединения формулы (I) одновременно содержат кислотную и основную группы в молекуле, изобретение включает также, кроме указанных форм солей, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соответствующие соли соединений формулы (I) можно получить обычными способами, которые известны специалисту в данной области, например, контактированием соединений с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или диспергаторе или анионобменом или катионобменом с другими солями. Настоящее изобретение включает также все соли соединений формулы (I), которые вследствие их низкой физиологической совместимости не являются непосредственно подходящими для использования в фармацевтических средствах, но которые можно использовать, например, в качестве промежуточных продуктов для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение включает далее все сольваты соединений формулы (I), например, гидраты или аддукты со спиртами, активные метаболиты соединений формулы (II), а также производные и пролекарства соединений формулы (I), которые содержат физиологически переносимые и отщепляемые группы, например, сложные эфиры, амиды и соединения, у которых группа N-H, изображенная в формуле (I), заменена на группу N-алкил, такую как N-метил, или N-ацильную группу, такую как N-ацетил или N-аргининил, в том числе фармацевтически приемлемые соли, образованные на функциональных группах, присутствующих в группе N-ацил.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются те соединения, у которых одна или несколько групп, содержащихся в них, имеют значения, приведенные ниже, причем все комбинации предпочтительных определений заместителей являются предметом настоящего изобретения. Что касается всех предпочтительных соединений формулы (I) настоящего изобретения, они также включают все стереоизомерные формы и их смеси во всех соотношениях, и их фармацевтически приемлемые соли.
В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения заместители от R1 до R5, А и В и группы арил и гетероарил формулы (I) независимо имеют следующие значения. Следовательно, один или несколько заместителей от R1 до R5 и А и В могут иметь предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения, наиболее предпочтительные значения или особенно предпочтительные значения, приведенные ниже.
R1, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из Н; С1-С4-алкила; С1-С4-алкокси; CF3; галогенов, псевдогалогенов; (С1-С4-алкил)-S(O)m- и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3, где гетероарил выбран из группы, состоящей из 5- и 6-членных гетероциклов, содержащих один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; R1 представляет, более предпочтительно, Н, галоген или С1-С4-алкил.
R2, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из Н; галогенов; псевдогалогенов и С1-С3-алкила; R2, более предпочтительно, представляет Н.
R3, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из Н; галогенов; псевдогалогенов и С1-С3-алкила; R3, более предпочтительно, представляет Н.
R4, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из Н; С1-С4-алкила; С1-С4-алкокси; CF3; галогенов, псевдогалогенов; С1-С4-алкил)-S(O)m- и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3, где гетероарил выбран из группы, состоящей из 5- и 6-членных гетероциклов, содержащих один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; R4 представляет, более предпочтительно, Н, галоген или С1-С4-алкил; R4 представляет, наиболее предпочтительно, Н.
R1 - R4, каждый, представляют, особенно, Н.А, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из СН2 и СНОН; А представляет, особенно, СН2.
В, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из СН2 и СН-СН3; А представляет, особенно, СН2.
R5, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из группы Ar или группы Hetar, оба из которых могут быть незамещенными или имеют один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов; CN; NH2; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных С1-С8-алкила, С2-С8-алкенила, С2-С8-алкинила, С1-С8-алкокси, (С1-С8-алкил)амино, ди(С1-С8-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, C1-C6-алкокси, фенокси, (С1-С6-алкил)меркапто, NH2, (С1-С6-алкил)амино и ди(С1-С6-алкил)амино; С3-С5-алкандиила; фенила, гетероарила; фенил- и гетероарилзамещенного С1-С2-алкила; CF3; OH; фенокси; бензилокси; (С1-С6-алкил)СОО; S(O)m(С1-С6-)алкил; S(O)m-фенил; S(O)m-гетероарил; SH; фениламино; бензиламино; (С1-С6-алкил)-CONH-; (С1-С6-алкил)CON(С1-С4-алкила)-; фенил-CONH-; фенил-CON(С1-С4-алкила)-; гетероарил-CONH-; гетероарил-CON(С1-С4-алкила)-; (С1-С6-алкил)-СО; фенил-СО; гетероарил-СО; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -ОСН2CH2О-; -СН2СН2О-; СОО(С1-С6-алкила); -CONH2; -CONH(С1-С6-алкила); -CON(ди(С1-С6-алкила)); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2NH(С1-С6-алкила); -SO2NH(фенила); -SO2N(ди(С1-С6-алкила)); (С1-С6-алкил)SO2NH-; (С1-С6-алкил)SO2N(С1-С6-алкила)-; фенил-SO2NH-; фенил-SO2N(С1-С6-алкила)-; гетероарил-SO2NH-; гетероарил-SO2N(С1-С6-алкила)- и насыщенных или, по меньшей мере, мононенасыщенных алифатических, моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, ОН, оксо и CF3, где указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанной группой Ar или указанной группой Hetar; где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанной группы Ar или указанной группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, ОН, С1-С3-алкокси и CF3;
Более предпочтительно, R5 выбран из группы, состоящей из фенила или группы Hetar, оба из которых могут быть незамещенными или имеют один или несколько заместителей, выбранных из галогенов; CN; NH2; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных С1-С6-алкила, С2-С6-алкенила, С2-С6-алкинила, С1-С3-алкокси, (С1-С4-алкил)амино, ди(С1-С4-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, С1-С3-алкокси, (С1-С3-алкил)меркапто и NH2; С3-С5-алкандиила; фенила; гетероарила; фенил- или гетероарилзамещенного С1-С2-алкила; CF3; OH; (С1-С4-алкил)СОО; S(O)m(С1-С4-алкила); (С1-С4-алкил)CONH-; (С1-С4-алкил)-CON(С1-С4-алкила)-; (С1-С4-алкил)-CO; фенил-СО; гетероарил-СО; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -ОСН2CH2О-; -СН2СН2О-; СОО(С1-С6-алкила); -CONH2; -CONH(С1-С4-алкила); -CON(ди(С1-С4-алкила)); CNH(NH2); -SO2NH2; -SO2NH(С1-С4-алкила); -SO2NH(фенила); -SO2N(ди(С1-С4-алкила)); (С1-С4-алкил)SO2NH-; (С1-С4-алкил)SO2N(С1-С4-алкила)- и насыщенных или, по меньшей мере, мононенасыщенных алифатических, моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, которые гетероциклы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, ОН, оксо и CF3, где указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанным фенилом или указанной группой Hetar; где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанного фенила или указанной группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, ОН, С1-С3-алкокси и CF3;
еще более предпочтительно, R5 выбран из группы, состоящей из фенила или группы Hetar, оба из которых могут быть незамещенными или имеют один или несколько заместителей, выбранных из F; Cl; Br; C1-С3-алкила; С1-С3-алкоксиметила; 2-амино-3,3,3-трифторпропила-; CF3; С3-С5-алкандиила; фенила; гетероарила, бензила, гетероарилметила; ОН; С1-С3-алкокси; фенокси; трифторметокси; 2,2,2-трифторэтокси, (С1-С4)алкил-СОО; (С1-С3-алкил)меркапто; фенилмеркапто; (С1-С3-алкил)сульфонила; фенилсульфонила; NH2; (С1-С4-алкил)амино; ди(С1-С4-алкил)амино; (С1-С3-алкил)-CONH-; (С1-С3-алкил)-SO2NH-; (С1-С3-алкил)-СО; фенил-СО; -OCH2O-; -OCF2O-; -СН2СН2О-; СОО(С1-С4-алкила); -CONH2; -CONH(С1-С4-алкила); -CON(ди(С1-С4-алкила)); CN; -SO2NH2; -SO2NH(С1-С4-алкила); -SO2N(ди(С1-С4-алкила)); пирролидинила; пиперидинила; морфолинила и тиоморфолинила; где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанного фенила или указанной группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, ОН, С1-С3-алкокси и CF3;
R5, наиболее предпочтительно, выбран из группы, состоящей из 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-бромфенила, 4-(С1-С3-алкокси)фенила, 4-трифторметоксифенила, 2-бром-4-фторфенила, 2-хлор-4-фторфенила, 3,4-диметилфенила, 2,4-диметилфенила, 4-хлор-2-метилфенила, 2-гидрокси-4-метилфенила, 2-гидрокси-4-этоксифенила, 2-метокси-4-метилфенила, 4-феноксифенила, 3-фтор-4-метилфенила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ила, 2,3-дигидробензофуран-5-ила, 1-(4-хлорфенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ила, 1-(4-фторфенил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ила, 1Н-бензотриазол-5-ила, 1Н-индол-4-ила, 1Н-индол-6-ила, 1-изопропил-2-трифторметил-1Н-бензоимидазол-5-ила, 1-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ила, 1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ила, 2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1Н-бензоимидазол-5-ила, 2-(4-цианофенил)-1Н-бензоимидазол-5-ила, 2,4-диметилоксазол-5-ила, 2,4-диметилпиримидин-5-ила, 2,4-диметилтиазол-5-ила, 2,5-диметил-1Н-пиррол-3-ила, 2,5-диметил-1-фенил-1Н-пиррол-3-ила, 2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пиррол-3-ила, 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ила, 2,6-дихлорпиридин-3-ила, 2,6-диметоксипиридин-3-ила, 2,6-диметилпирид-3-ила, 2-амино-4,6-диметилпирид-3-ила, 2-амино-6-хлорпирид-3-ила, 2-аминопирид-3-ила, 2-хлор-6-метилпирид-3-ила, 2-хлорпирид-4-ила, 2-циклопропил-4-метилтиазол-5-ила, 2-диметиламино-4-метилтиазол-5-ила, 2-диметиламинопирид-4-ила, 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-ила, 2-гидрокси-6-метилпирид-3-ила, 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-ила, 2-метил-3Н-бензоимидазол-5-ила, 2-метилпирид-3-ила, 2-метил-6-трифторметилпирид-3-ила, 2-метилтиазол-5-ила, 2-морфолин-4-илпиридин-4-ила, 2-морфолин-4-илпиримидин-5-ила, 2-пирролидин-1-ил-пиридин-4-ила, 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ила, 3-амино-5,6-диметилпиразин-2-ила, 3-амино-5-метилпиразин-2-ила, 3-аминопиразин-2-ила, 3-диметиламино-4-метилфенила, 3-диметиламинофенила, 3Н-бензоимидазол-5-ила, 1Н-бензоимидазол-5-ила, 3-метансульфониламино-2-метилфенила, 3-метансульфониламинофенила, 3-метилизоксазол-4-ила, 3-морфолин-4-илфенила, 3-пиперидин-1-илфенила, 3-пирролидин-1-илфенила, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенила, 4,6-диметилпиридин-3-ила, 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ила, 4-амино-2-метилпиримидин-5-ила, 4-хлор-3-метансульфониламинофенила, 4-хлор-3-сульфамоилфенила, 4-метил-3-метиламинофенила, 4-метилтиазол-5-ила, пиридин-2-ила, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ила, 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-ила, 5-метансульфонил-2-метилфенила, 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ила, 5-метилизоксазол-3-ила, 5-метилпирид-3-ила, 5-метилпиразин-2-ила, 6-хлорпирид-3-ила, 6-цианопирид-3-ила, 6-диметиламинопирид-3-ила, 6-этинилпирид-3-ила, 6-метоксиметилпирид-3-ила, 6-метоксипирид-3-ила, 6-метил-2-метиламинопирид-3-ила, 6-метиламинопиразин-2-ила, 6-метилпирид-3-ила, 6-морфолин-4-илпирид-3-ила, 6-пирролидин-1-илпирид-3-ила, имидазо[1,2-a]пиридин-2-ила, 6-трифторметилпирид-3-ила, пиримидин-4-ила, 4-метилсульфанилфенила, 4-этилсульфанилфенила, 3-метоксикарбонилфенила, 4-метоксикарбонилфенила, 3-этоксикарбонилфенила, 4-этоксикарбонилфенила, 2-бром-4-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3-хлор-4-(пропан-2-сульфонил)тиофен-2-ила, 4-бром-2-хлорфенила, 4-метоксифенила, 4-этоксифенила, 3-метоксифенила, 3-этоксифенила, 2-метилтиофен-3-ила, 3-хлор-4-метилтиофен-2-ила, 5-бромтиофен-2-ила, 5-хлортиофен-2-ила, 5-метилтиофен-2-ила, 4-метилтиофен-2-ила, 3-метилтиофен-2-ила, 5-ацетилтиофен-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, 4-трифторметилфенила, 4-этиламинофенила, 4-метиламинофенила, 2-аминофенила, 4-бром-2-фторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 4-хлор-3-метилфенила, 2-хлор-3-метилфенила, 2-метилфенила, 2-ацетокси-4-метилфенила, 2-ацетокси-4-этоксифенила, 2-ацетокси-4-метоксифенила, 4-трифторметилсульфанилфенила, нафталин-2-ила, 1,1-диметилиндан-4-ила, 3-изобутириламинофенила, 3-(2,2-диметилпропиониламино)фенила, 2-бромфенила, 2-фторфенила, 3-бром-5-метилтиофен-2-ила, 3-хлор-6-фторбензо[b]тиофен-2-ила и 3,4-дихлорбензо[b]тиофен-2-ила.
Гетероарил представляет, предпочтительно, 5-10-членный ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; гетероарил, наиболее предпочтительно, выбран из группы, состоящей из фурила, пирролила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, пиридазинила, пиразинила, пиридила, пиримидинила, бензоимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, хиназолила, индолила, бензофуранила, бензодиоксолила, бензотиофенила и индазолила.
Группа Hetar представляет, предпочтительно, 5-10-членный, ароматический моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S; группа Hetar, наиболее предпочтительно, выбрана из группы, состоящей из фурила, пирролила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, пиридазинила, пиразинила, пиридила, пиримидинила, бензоимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, хиназолила, индолила, бензофуранила, бензодиоксолила, бензотиофенила и индазолила.
Арил, предпочтительно, представляет фенил.
m, предпочтительно, равно 0 или 2.
Соединения формулы (I), в которых некоторые или все из вышеуказанных групп имеют предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения, наиболее предпочтительные значения или особенно предпочтительные значения, указанные выше, также являются предметом настоящего изобретения.
Наиболее предпочтительные соединения по общей формуле (I) в любой из их стереоизомерных форм или их смесей в любом отношении или их фармацевтически приемлемые соли выбраны из группы, состоящей из: N-индан-2-ил-4-трифторметилбензамида, индан-2-иламида 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты, 2-гидрокси-N-индан-2-ил-4-метилбензамида, 4-этилсульфанил-N-индан-2-илбензамида, индан-2-иламида 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты, индан-2-иламида-1Н-индол-6-карбоновой кислоты, 2-(индан-2-илкарбамоил)-5-метилфенилового эфира уксусной кислоты, 2-амино-N-индан-2-илбензамида, индан-2-иламида 2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 3-хлор-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты, N-индан-2-ил-4-метиламинобензамида, N-индан-2-ил-4-метилсульфанилбензамида, индан-2-иламида 3-хлор-4-(пропан-2-сульфонил)тиофен-2-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 5-ацетилтиофен-2-карбоновой кислоты и 2-хлор-N-индан-2-ил-6-метилникотинамида.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения заместители R1 - R5, А и В и группы арил и гетероарил в соответствии с формулой (I) имеют следующие значения.
R1 и R4, независимо выбраны из группы, состоящей из Н; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила и С2-С10-алкинила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, OH, С1-С6-алкокси, (С1-С6-алкил)меркапто, CN, COOR6, CONR7R8, незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3; незамещенных и, по меньшей мере, мозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; галогенов; псевдогалогенов; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18 и NO2;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогенов; псевдогалогенов, незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного С1-С6-алкила, заместители которого выбраны из группы, состоящей из ОН, фенила и гетероарила; ОН; C1-C6-алкокси; фенокси; S(O)mR19; CF3; CN; NO2; (С1-С6-алкил)амино; ди(С1-С6-алкил)амино; (С1-С6-алкил)-CONH-; незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного фенил-CONH- и фенил-SO2-O-, заместители которого выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, СН3 и метокси; (С1-С6-алкил)SO2-O-; незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного (С1-С6-алкил)СО, заместители которого выбраны из группы, состоящей из F, ди(С1-С3-алкил)амино, пирролидинила и пиперидинила; и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями из группы, состоящей из С1-С3-алкила, галогенов и метокси;
А представляет СН2, СНОН и СН-(С1-С3-алкил);
В представляет СН2 и СН-(С1-С3-алкил);
R5 представляет арильную или гетероарильную группу, которая может быть незамещенной или имеет один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов; псевдогалогенов; С1-С10-алкила; С3-С5-алкандиила; фенила; фенилзамещенного С1-С4-алкила; CF3; OH; C1-C10-алкокси; фенокси; бензилокси; CF3O; (С1-С10-алкил)СОО; S(O)mR20; (С1-С10-алкил)амино; ди(С1-С10-алкил)амино; (С1-С10-алкил)CONH-; (С1-С10-алкил)-CON(С1-С3-алкила)-; (С1-С10-алкил)-CO; CF3-CO; -OCH2O-; -OCF2O-; -ОСН2CH2О-; -СН2СН2О-; фениламино; фенил-СО; COOR21; CONR22R23; SO2NR22R23; и ароматических или алифатических, моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих 1-3 гетероатома из группы, состоящей из N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями из группы, состоящей из галогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3; где фенильные группы и фенилсодержащие группы, которые могут присутствовать в указанных заместителях указанных арильных или гетероарильных групп могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3;
R6 представляет Н, С1-С6-алкил или бензил;
R7 выбран из группы, состоящей из Н; C1-C6-алкила, который может быть фенилзамещенным; фенила; инданила и гетероарила, где каждая из вышеуказанных ароматических групп может быть незамещенной или имеет один или несколько заместителей из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3;
R8 представляет Н или С1-С6-алкил;
R9 представляет С1-С6-алкил, который может быть незамещенным или имеет один или несколько заместителей из группы, состоящей из F; ди(С1-С3-алкил)амино); и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, галогенов, псевдогалогенов и CF3;
R10 независимо имеет такие же значения, как R7;
R11 независимо имеет такие же значения, как R8;
R12 независимо имеет такие же значения, как R6;
R13 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С6-алкила; и незамещенных и замещенных фенила, бензила, гетероарила, фенил-СО и гетероарил-СО, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3, и где может присутствовать один или несколько этих заместителей;
R14 представляет Н или С1-С6-алкил;
R15 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С6-алкила; и замещенных и незамещенных бензила, фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3, и где может присутствовать один или несколько этих заместителей;
R16 выбран из группы, состоящей из С1-С6-алкила; CF3 и замещенных и незамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3 и где может присутствовать один или несколько этих заместителей;
R17 независимо имеет такие же значения, как R7;
R18 независимо имеет такие же значения, как R8;
R19 независимо имеет такие же значения, как R16;
R20 независимо имеет такие же значения, как R16;
R21 независимо имеет такие же значения, как R6;
R22 независимо имеет такие же значения, как R7;
R23 независимо имеет такие же значения, как R8;
R24 независимо имеет такие же значения, как R7;
R25 независимо имеет такие же значения, как R8;
гетероарил представляет 5-10-членный, моно- или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S;
арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m равно 0, 1 или 2;
при условии, что в случае, когда R1, R2, R3 и R4, все, представляют Н, R5 не является фенилом, 5-хлор-2-этоксифенилом, 5-хлор-2-метоксифенилом, 5-бром-2-метоксифенилом или хиноксалин-2-илом; в случае, когда R5 представляет фенил, А не является СНОН, R1 не является метокси или метилом, R2 не является метилом или В не является СН-СН3; в случае, когда R2 представляет NO2, R5 не является 3-хлорфенилом.
Соединения по общей формуле (I) и их предшественники можно получить по способам, опубликованным в литературе, или, соответственно, аналогичными способами. Подходящие способы опубликованы, например, в Masui et al., Tetrahedron Lett. 39 (1998) 5195, Colette et al., Ann. Chim, (Paris) 1 (1976) 269, Cannon et al., J. Med. Chem. 15 (1972) 348, Cannon et al., J. Med. Chem. 25 (1982) 1442, US 4,192,888 and Crooks, Chem. Ind. (London) 12 (1974) 495. Инданиламины, полученные по описанным способам, можно растворить в растворителе, подобном, например, дихлорметану, ТГФ, толуолу или диоксану, и подвергнуть взаимодействию в присутствии основания, подобного, например, триэтиламину, с подходящим производным карбоновой кислоты, например, хлорангидридом карбоновой кислоты. Это взаимодействие, предпочтительно, проводят при комнатной температуре. В альтернативном случае, соединения общей формулы (I) получают реакцией сочетания соответствующего инданиламина с кислотой, причем инданиламин и/или кислота может быть замещена и/или функционализирована, в присутствии основания, подобного, например, диизопропилэтиламину, и с использованием подходящего реагента сочетания, подобного, например, карбодиимиду, HATU или TOTU. Таким образом полученные ацилинданиламины можно затем функционализировать, чтобы получить следующие требуемые соединения общей формулы (I). Реакция, приводящая к вышеуказанным ацилинданиламинам, и реакции, используемые для функционализации, известны специалисту в данной области.
Все реакции для синтеза соединений формулы (I) по существу являются хорошо известными специалисту в данной области и их можно проводить в стандартных условиях, в соответствии с методиками или аналогично методикам, описанным в литературе, например, в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, or Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. В зависимости от условий отдельного случая, чтобы избежать побочных реакций во время синтеза соединения формулы (I), может быть необходимо или выгодно временно блокировать функциональные группы введением защитных групп и удалить их на более поздней стадии синтеза или вести функциональные группы в форме групп-предшественников, которые на последней стадии реакции превращают в нужные функциональные группы. Такие стратегии синтеза и защитные группы и группы-предшественники, которые являются подходящими в отдельном случае, известны специалисту в данной области. При желании, соединения формулы (I) можно очистить обычными способами очистки, например, перекристаллизацией или хроматографией. Исходные соединения для получения соединений формулы (I) являются коммерчески доступными или их можно получить способами, описанными в литературе или аналогично им. Соединения, полученные вышеуказанными способами синтеза, являются следующей целью настоящего изобретения.
Часть соединений, попадающих под определение формулы (I), описана в литературе. Однако их использование в качестве фармацевтического соединения не описано ни в какой из этих ссылок. Соединения описаны, например, в Tetrahedron.Lett. (1998), 39(29), 5195-5198; Tetrahedron.Lett. (1998), 39(5/6), 497-500; JP 09255592; WO 99/26927; WO 97/06158, US 5,583,221; WO 96/24588; Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(8), 973-978; WO 95/30640; EP-A 0 399 422; Helv. Chim. Acta (1977), 60(6), 2089-98; Ann. Chim. (Paris) (1976), 1(5), 269-76; Khim. Geterosikl. Soedin. (1974), (12), 1629-38; Chem: Ind (1974), (12), 495; Liebigs Ann. Chem. (1971), 743, 42-49; J. Org. Chem. (1970), 35(4), 1149-54; and ZA-A 6806875.
В WO 00/51970 описаны соединения по общей формуле (II) и их использование для потенцирования холинэргической активности.
Figure 00000004
В вышеуказанной формуле
Z1 и Z2 представляют, каждый, арил или ар(низший)алкил или взятые вместе и образуют низший алкилен или низший алкенилен, каждый из которых может быть замещен арилом или может быть конденсирован с циклическим углеводородом необязательно замещенным низшим алкилом, низшим алкокси, арилом, арилокси или галогеном,
Z3 представляет низший алкил, низший алкокси, арил, ариламино или арилокси, каждый из которых может быть замещен низшим алкокси или галогеном, пиридил или пиридиламино,
Х представляет СН или N,
Y представляет простую связь или -NH- и
Q представляет
Figure 00000005
Что касается определения Z1 и Z2 в формуле (II), указывается, что предпочтительными низшими алкиленами являются тетраметилен или пентаметилен, предпочтительными низшими алкениленами являются бутенилен, пентенилен или метилпентенилен, предпочтительным циклическим углеводородом является бензол и предпочтительным арилом является фенил.
Кроме того, указано, что среди других предпочтительными соединениями по общей формуле (II) являются соединения, имеющие низший алкенилен, который может быть замещен арилом или может быть конденсирован с бензолом, необязательно, замещенным низшим алкокси для Z1 и Z2, которые взяты вместе образуют арил или ариламино, каждый из которых может быть замещен галогеном, пиридилом или пиридиламино для Z3, СН или N для Х, простой связью или -NH- для Y и
Figure 00000005
для Q.
Более предпочтительными соединениями по общей формуле (II) являются соединения, имеющие Z1 и Z2, взятые вместе с образованием метилпентенилена, бутенилена, конденсированного с бензолом, или пентенилена, который может быть конденсирован с бензолом необязательно замещенным низшей алкокси.
В качестве примера предложен 4-фтор-N-(индан-2-ил)бензамид.
Соединения, как таковые подробно описанные в WO 00/51970, не являются целью настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится также к ацилированным инданиламинам по общей формуле (I) в любых их стереоизомерных формах или их смесях в любом соотношении и их фармацевтически приемлемым солям для использования в качестве фармацевтических средств.
Figure 00000003
В вышеуказанной формуле (I)
R1 и R4, независимо, выбраны из группы, состоящей из Н; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила и С2-С10-алкинила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, OH, С1-С8-алкокси, (С1-С8-алкил)меркапто, CN, COOR6, CONR7R8 и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; галогенов, псевдогалогенов; NR13R14; OR15; S(O)mR16, SO2NR17R18 и NO2;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогенов; псевдогалогенов, незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного С1-С10-алкила, заместители которого выбраны из группы, состоящей из ОН, фенила и гетероарила; ОН; C1-C10-алкокси; фенокси; S(O)mR19; CF3; CN; NO2; (С1-С10-алкил)амино; ди(С1-С10-алкил)амино; (С1-С6-алкил)-CONH-; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенил-CONH- и фенил-SO2-O-, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, СН3 и метокси; (С1-С6-алкил)SO2-O-; незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного (С1-С6-алкил)СО, заместители которого выбраны из группы, состоящей из F, ди(С1-С3-алкил)амино, пирролидинила и пиперидинила, и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями из группы, состоящей из С1-С3-алкила, галогенов и метокси;
А выбран из группы, состоящей из СН2, СНОН и СН-(С1-С3-алкила);
В выбран из группы, состоящей из СН2 и СН-(С1-С3-алкила);
R5 представляет группу Ar или группу Hetar, обе из которых могут быть незамещенными или имеют один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов; псевдогалогенов; NH2; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила, С2-С10-алкинила, С1-С10-алкокси, (С1-С10-алкил)амино, ди(С1-С10-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, OH, С1-С8-алкокси, арилокси, (С1-С8-алкил)меркапто, NH2, (С1-С8-алкил)амино и ди(С1-С8-алкил)амино; С3-С5-алкандиила; фенила; гетероарила; арил- или гетероарилзамещенного С1-С4-алкила; CF3, NO2, OH; фенокси; бензилокси; (С1-С10-алкил)СОО; S(O)mR20; SH; фениламино; бензиламино; (С1-С10-алкил)CONH-; (С1-С10-алкил)-CON(С1-С4-алкила)-; фенил-CONH-; фенил-CON(С1-С4-алкила)-; гетероарил-CONH-; гетероарил-CON(С1-С4-алкила)-; (С1-С10-алкил)CO; фенил-СО; гетероарил-СО; CF3-СО; -ОСН2О-; -OCF2O-; -ОСН2СН2О-, -СН2СН2О-; COOR21; CONR22R23; CNH(NH2); SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-С6-алкила)-; и насыщенных или, по меньшей мере, мононенасыщенных алифатических, моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, которые могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, ОН, оксо и CF3, где указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанной группой Ar или указанной группой Hetar; где все арильные, гетероарильные, фенильные, арилсодержащие, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанной группы Ar или указанной группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, ОН, С1-С3-алкокси и CF3;
R6 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С10-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, С1-С8-алкокси и ди(С1-С8-алкил)амино; арил-(С1-С4-алкила) и гетероарил-(С1-С4-алкила), который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, С1-С4-алкокси и ди(С1-С6-алкил)амино;
R7 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С10-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, С1-С8-алкокси, ди(С1-С8-алкил)амино и фенила; фенила; инданила и гетероарила; где каждая из вышеуказанных ароматических групп может быть незамещенной или имеет один или несколько заместителей из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3;
R8 представляет Н или С1-С10-алкил;
R9 выбран из группы, состоящей из С1-С10-алкила, который может быть незамещенным или имеет один или несколько заместителей из группы, состоящей из F, (С1-С4)-алкокси, ди(С1-С3-алкил(амино); и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, галогенов, псевдогалогенов и CF3;
R10 независимо имеет такие же значения, как R7;
R11 независимо имеет такие же значения, как R8;
R12 независимо имеет такие же значения, как R6;
R13 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С6-алкила; незамещенных и замещенных фенила, бензила, гетероарила, (С1-С6-алкил)-СО, фенил-СО и гетероарил-СО, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3, и где может присутствовать один или несколько этих заместителей;
R14 независимо имеет такие же значения, как R13;
R15 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С10-алкила; (С1-С3-алкокси)-С1-С3-алкила и замещенных и незамещенных бензила, фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3, и где может присутствовать один или несколько этих заместителей;
R16 выбран из группы, состоящей из С1-С10-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, OH, С1-С8-алкокси, арилокси, (С1-С8-алкил)меркапто, (С1-С8-алкил)амино и ди(С1-С8-алкил)амино; CF3; и замещенных и незамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3, и где может присутствовать один или несколько этих заместителей;
R17 независимо имеет такие же значения, как R7;
R18 независимо имеет такие же значения, как R8;
R19 независимо имеет такие же значения, как R16;
R20 независимо имеет такие же значения, как R16;
R21 независимо имеет такие же значения, как R6;
R21 независимо имеет такие же значения, как R7;
R22 независимо имеет такие же значения, как R7;
R23 независимо имеет такие же значения, как R8;
R24 независимо имеет такие же значения, как R7;
R25 независимо имеет такие же значения, как R8;
R26 независимо имеет такие же значения, как R16;
R27 независимо имеет такие же значения, как R16;
гетероарил представляет 5-10-членный, ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S;
группа Hetar представляет 5-10-членный, ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S;
арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
группа Ar представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m равно 0, 1 или 2.
Что касается определений, приведенных выше для соединений общей формулы (I), для использования в качестве фармацевтических средств такие же определения, как изложены выше для соединений, могут применяться.
Соединения формулы (I) для использования в качестве фармацевтического средства, у которых одна или несколько, включая все из вышеуказанных групп, имеют предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения, наиболее предпочтительные значения или особенно предпочтительные значения, указанные выше, также являются целью настоящего изобретения.
В следующем варианте осуществления целью настоящего изобретения являются соединения формулы (I) для использования в качестве фармацевтических средств, в которых заместители R1 - R5, А и В и группы арил и гетероарил имеют следующие значения.
R1 и R4, независимо выбраны из группы, состоящей из Н; незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила и С2-С10-алкинила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, OH, С1-С6-алкокси, (С1-С6-алкил)меркапто, CN, COOR6, CONR7R8, незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3; R9CO; CONR10R11; COOR12; CF3; галогенов; псевдогалогенов; NR13R14; OR15; S(O)mR16; SO2NR17R18 и NO2;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогенов; псевдогалогенов, незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного С1-С6-алкила, заместители которого выбраны из группы, состоящей из ОН, фенила и гетероарила; ОН; C1-C6-алкокси; фенокси; S(O)mR19; CF3; CN; NO2; (С1-С6-алкил)амино; ди(С1-С6-алкил)амино; (С1-С6-алкил)-CONH-; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенил-CONH- и фенил-SO2-O-, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, СН3 и метокси; (С1-С6-алкил)SO2-O-; незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного (С1-С6-алкил)СО, заместители которого выбраны из группы, состоящей из F, ди(С1-С3-алкил)амино, пирролидинила и пиперидинила, и фенил-СО, фенильная часть которого может быть замещена одним или несколькими заместителями из группы, состоящей из С1-С3-алкила, галогенов и метокси;
А представляет СН2, СНОН или СН-(С1-С3-алкил);
В представляет СН2 или СН-(С1-С3-алкил);
R5 представляет арильную или гетероарильную группу, которая может быть незамещенной или имеет один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов; псевдогалогенов; С1-С10-алкила; С3-С5-алкандиила; фенила; фенилзамещенного С1-С4-алкила; CF3; OH; С1-С10-алкокси; фенокси; бензилокси; CF3O; (С1-С10-алкил)СОО; S(O)mR20; (C1-C10-алкил)амино; ди(С1-С1-алкил)амино; (С1-С10-алкил)CONH-; (С1-С10-алкил)-CON(С1-С3-алкила); (С1-С10-алкил)CO; CF3-СО; -ОСН2О-; -OCF2O-; -ОСН2СН2О-, -СН2СН2О-; фениламино; фенил-СО; COOR21; CONR22R23; SO2NR24R25 и ароматических или алифатических, моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих от 1 до 3 гетероатомов из группы, состоящей из N, O и S, эти гетероциклы могут быть замещены одним или несколькими заместителями из группы, состоящей из галогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3; где все фенильные группы и фенилсодержащие группы, которые могут присутствовать в указанных заместителях указанных арильных или гетероарильных групп, могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3;
R6 представляет Н, С1-С6-алкил или бензил;
R7 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С6-алкила, который может быть фенилзамещенным; фенила; инданила и гетероарила; и где каждая из вышеуказанных ароматических групп может быть незамещенной или имеет один или несколько заместителей из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3;
R8 представляет Н или С1-С10-алкил;
R9 представляет С1-С6-алкил, который может быть незамещенным или имеет один или несколько заместителей из группы, состоящей из F, ди(С1-С3-алкил)амино и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси, галогенов, псевдогалогенов и CF3;
R10 независимо имеет такие же значения, как R7;
R11 независимо имеет такие же значения, как R8;R12 независимо имеет такие же значения, как R6;
R13 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С6-алкила и незамещенных и замещенных фенила, бензила, гетероарила, фенил-СО и гетероарил-СО, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3, и где могут присутствовать один или несколько этих заместителей;
R14 представляет Н или С1-С6-алкил;
R15 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С6-алкила и замещенных и незамещенных бензила, фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3, и где может присутствовать один или несколько этих заместителей;
R16 выбран из группы, состоящей из С1-С6-алкила, CF3 и замещенных или незамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, С1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3, и где может присутствовать один или несколько этих заместителей;
R17 независимо имеет такие же значения, как R7;
R18 независимо имеет такие же значения, как R8;
R19 независимо имеет такие же значения, как R16;
R20 независимо имеет такие же значения, как R16;
R21 независимо имеет такие же значения, как R6;
R22 независимо имеет такие же значения, как R7;
R23 независимо имеет такие же значения, как R8;
R24 независимо имеет такие же значения, как R7;
R25 независимо имеет такие же значения, как R8;
гетероарил представляет 5-10-членный, моно- или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, O и S;
арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m равно 0, 1 или 2.
Соединения по общей формуле (I) можно использовать для позитивной регуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, они являются полезными фармацевтическими соединениями для лечения различных заболеваний. В контексте настоящего изобретения лечение включает терапию, а также профилактику соответствующих заболеваний.
Примеры заболеваний, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению включают сердечно-сосудистые заболевания, подобные стабильной и нестабильной стенокардии, коронарное заболевание сердца, стенокардии Принцметала (спазм), острый коронарный синдром, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, удар, тромбоз, обтурирующее заболевание периферических артерий (PAOD), эндотелиальную дисфункцию, атеросклероз, рестеноз, эндотелиальное повреждение после PTCA, гипертензию, включая гипертоническую болезнь, легочную гипертензию и симптоматическую гипертензию (реноваскулярную гипертензию, хронический гломерулонефрит), эректильную дисфункцию, желудочковую экстрасистолию и снижение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у постклимактерических женщин или после применения контрацептива.
Соединения формулы (I) можно дополнительно использовать для терапии и профилактики диабета и диабетических осложнений (нефропатии, ретинопатии), ангиогенеза, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, цирроза печени, остеопороза, ограниченного исполнения функции памяти и ограниченной способности к обучению.
Предпочтительными показаниями являются стабильная стенокардия, коронарная сердечная недостаточность, гипертензия, эндотелиальная дисфункция, атеросклероз и осложнения при диабете.
Соединения формулы (I) можно также использовать в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно, соединениями, которые способны усилить действие соединений формулы (I). Примеры таких соединений включают: статины; АСЕ-ингибиторы, ATI-антагонисты; ингибиторы аргининазы, PDE V-ингибиторы; Са-антагонисты; альфа-блокаторы; бета-блокаторы; метимазол и аналогичные соединения; аргинин; тетрагидробиоптерин, витамины, в частности витамин С и витамин В6; ниацин.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, необязательно в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, можно вводить животным, предпочтительно, млекопитающим, в частности, людям, в виде самих фармацевтических средств, в смеси друг с другом или в форме фармацевтических препаратов. Следующими целями настоящего изобретения, следовательно, являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли для использования в качестве фармацевтических средств, их использование в качестве агента стимуляции транскрипции для эндотелиальной NO-синтазы и, в частности, их использование при терапии и профилактике вышеуказанных синдромов, а также их использование для получения лекарственных средств для этих целей. Кроме того, предметами настоящего изобретения являются фармацевтические препараты (или фармацевтические композиции), которые включают эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) и/или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, т.е. одно или несколько фармацевтически приемлемых веществ-носителей и/или добавок.
Фармацевтические средства по изобретению можно вводить перорально, например, в форме пилюль, таблеток, таблеток, покрытых лаком, таблеток, покрытых сахаром, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, водных, спиртовых или масляных растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, или ректально, например, в форме суппозиториев. Введение можно проводить парентерально, например, подкожно, внутримышечно или внутривенно в форме растворов для инъекции или инфузии. Другими подходящими формами введения являются, например, чрескожное или местное введение, например, в форме мазей, примочек, спреев или чрескожных терапевтических систем, или ингаляционное ведение в форме назальных спреев или аэрозольных смесей или, например, микрокапсул, имплантатов или стержней. Предпочтительная форма введения зависит, например, от заболевания, которое лечат, и его тяжести.
Количество соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей в фармацевтических препаратах обычно составляет от 0,2 до 800 мг, предпочтительно, от 0,5 до 500 мг, в частности от 1 до 200 мг, на дозу, но в зависимости от типа фармацевтического препарата может быть также более высоким. Фармацевтические препараты обычно включают от 0,5 до 90 массовых процентов соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей. Получение фармацевтических препаратов можно осуществлять способом, известным как таковой. На конечной стадии получения одно или несколько соединений формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемых солей вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими веществами-носителями и/или добавками (или вспомогательными веществами) и, если нужно, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, имеющими терапевтическое или профилактическое действие, превращают в подходящую форму введения или лекарственную форму, которую можно затем использовать в качестве фармацевтического средства в медицине или ветеринарии.
Для получения пилюль, таблеток, покрытых сахаром таблеток и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, крахмал, например, картофельный крахмал, или производные крахмала, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и подобные. Носителями для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, натуральные или гидрогенизированные масла и т.д. Подходящими носителями для получения растворов, например, растворов для инъекции, или эмульсий или сиропов являются, например, вода, физиологический раствор хлорида натрия, спирты, такие как этанол, глицерин, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, маннит, растительные масла и т.д. Можно также лиофилизировать соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и использовать образовавшиеся лиофилизаты, например, для получения препаратов для инъекции или инфузии. Подходящими носителями для микрокапсул, имплантатов или стержней являются, например, сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты.
Кроме соединения или соединений изобретения и носителей фармацевтические препараты могут содержать также добавки, например, наполнители, разрыхлители, связывающие, смазывающие вещества, смачивающие агенты, стабилизаторы, эмульгаторы, диспергаторы, консерванты, подслащивающие агенты, красящие агенты, корригенты, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизаторы, агенты для достижения эффекта депо, соли для изменения осмотического давления, агенты покрытия или антиокислители.
Доза соединения формулы (I), которое нужно вводить, и/или его фармацевтически приемлемой соли зависит от определенного случая и, как обычно, должна быть приспособлена для отдельных случаев, чтобы достичь оптимального действия. Так, она зависит от природы и тяжести нарушения, которое лечат, а также от пола, возраста, массы и индивидуальной восприимчивости подвергаемого лечению человека или животного, от эффективности и продолжительности действия используемых соединений, от того, является ли она терапией острого или хронического заболевания или профилактической, или от того, вводят ли другое активное соединение в дополнение к соединению формулы (I). В общем, суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно, от 0,1 до 10 мг/кг, особенно, от 0,3 до 5 мг/кг (в каждом случае мг на кг массы тела) является подходящей для введения взрослому субъекту, весом приблизительно 75 кг, чтобы получить требуемые результаты. Суточную дозу можно вводить в виде разовой дозы или, в особенности, когда вводят более высокие количества, ее можно разделить на несколько, например, на две, три или четыре отдельные дозы. В некоторых случаях, в зависимости от индивидуальной восприимчивости, может быть необходимо отклонение в большую или меньшую сторону от данной суточной дозы.
Соединения формулы (I) можно также использовать для других целей, чем цели, указанные ранее. Неограничивающие примеры включают диагностические цели, использование в качестве биохимических средств и в качестве промежуточных продуктов для получения дополнительных соединений, например, фармацевтически активных соединений.
Настоящее изобретение ниже проиллюстрировано следующими примерами.
ПРИМЕРЫ:
ПРИМЕР 1: 4-ФТОР-N-(4-МЕТИЛИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
2-Амино-4-метилиндан в количестве 370 мг (2,52 ммоль) и 257 мг (2,52 ммоль) триэтиламина растворяют в 5 мл диоксана, добавляют 400 мг (2,52 ммоль) 4-фторбензоилхлорида и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре (RT). Образовавшуюся смесь затем выливают на смесь лед/HCl, экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Полученный таким образом остаток фракционируют препаративной ВЭЖХ (RP18, ацетонитрил/вода, 0,1% трифторуксусной кислоты). Выход: 370 мг (87%), т.пл.: 154°С. 1H (d6-ДМСО, 300 МГц): 2,20 (с, 3H, CH3), 2,80-3,00 (м, 2H, -CH2-), 3,16-3,30 (м, 2H, -CH2-), 4,69 (квинтет, 1H, CH-N), 6,92-7,10 (м, 3H, H5, H6, H7), 7,39 (т, 2H, H3', H5'), 7,94 (dd, 2H, H2', H6'), 8,67 (д, 1H, NH)
Энантиомеры разделяют препаративной ВЭЖХ (Chiralpeak AD, агент элюирования н-гептан:изопропанол, 10:1):
а) (-)-4-Фтор-N-(4-метилиндан-2-ил)бензамид
время удерживания: 8,69.
b) (+)-4-Фтор-N-(4-метилиндан-2-ил)бензамид
время удерживания: 9,46.
Аналогичным способом получают следующие соединения.
ПРИМЕР 2: 4-ФТОР-N-(5-МЕТОКСИИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
Т.пл.: 160°С.
ПРИМЕР 3: 4-ФТОР-N-(5,6-ДИМЕТОКСИИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
Т.пл.: 160°С.
ПРИМЕР 4: 4-ФТОР-N-(5-ФТОРИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
Т.пл.: 144°С.
ПРИМЕР 5: 4-ФТОР-N-(5-МЕТИЛИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
Т.пл.: 143°С.
ПРИМЕР 6: 5-ЭТОКСИ-2-(ИНДАН-2-ИЛКАРБАМОИЛ)ФЕНИЛОВЫЙ ЭФИР УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
Т.пл.: 139°С.
ПРИМЕР 7: 2-(ИНДАН-2-ИЛКАРБАМОИЛ)-5-МЕТИЛФЕНИЛОВЫЙ ЭФИР УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ
Т.пл. 116°С.ПРИМЕР 8: 4-ФТОР-N-(ТРАНС-1-ГИДРОКСИИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
Т.пл.: 247°С.
ПРИМЕР 9: (5-НИТРОИНДАН-2-ИЛ)АМИД БЕНЗО[1,3]ДИОКСОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Т.пл. 229°С.
ПРИМЕР 10: (6-ХЛОР-1-ГИДРОКСИИНДАН-2-ИЛ)АМИД БЕНЗО[1,3]ДИОКСОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Т.пл. 225°С.
ПРИМЕР 11: 4-ФТОР-N-(4-ФТОРИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 274.
Время удерживания: 4,91.
ПРИМЕР 12: 4-ФТОР-N-(4-ГИДРОКСИИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 272.
Время удерживания: 4,37.
ПРИМЕР 13: 4-ФТОР-N-(4-ИЗОПРОПОКСИИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 314.
Время удерживания: 5,21.
ПРИМЕР 14: N-(5,6-ДИХЛОРИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 324.
Время удерживания: 5,01.
ПРИМЕР 15А: N-(4-ХЛОРИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 290.
Время удерживания: 4,94 (Rf препаративной ВЭЖХ (Chiralpeak AD, растворитель ацетонитрил:изопропанол, 9:1)).
ПРИМЕР 15В: N-(4-ХЛОРИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 290.
Время удерживания: 16,79 (Rf препаративной ВЭЖХ (Chiralpeak AD, растворитель ацетонитрил:изопропанол, 9:1)).
Одно из соединений примеров 15А и 15В является R-энантиомером и другое соединение является S-энантиомером.
ПРИМЕР 16А: N-(5-ХЛОРИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 290.
Время удерживания: 7,21 (Rf препаративной ВЭЖХ (Chiralpeak AD, растворитель ацетонитрил:изопропанол, 9:1)).
ПРИМЕР 16В: N-(5-ХЛОРИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 290.
Время удерживания: 20,12 (Rf препаративной ВЭЖХ (Chiralpeak AD, растворитель ацетонитрил:изопропанол, 9:1)).
Одно из соединений примеров 16А и 16В является R-энантиомером и другое соединение является S-энантиомером.
ПРИМЕР 17: N-(4,7-ДИМЕТОКСИИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 316.
Время удерживания: 4,81.
ПРИМЕР 18: 4-ФТОР-N-(2-МЕТИЛИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 270.
Время удерживания: 2,49.
Условие: b.
ПРИМЕР 19: 2-АМИНО-N-(2-МЕТИЛИНДАН-2-ИЛ)НИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 268.
Время удерживания: 1,75.
Условие: b
ПРИМЕР 20: (2-МЕТИЛИНДАН-2-ИЛ)АМИД 2,5-ДИМЕТИЛ-1-ПИРИДИН-4-ИЛМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 360.Время удерживания: 1,89.
Условие: b
ПРИМЕР 21: 4-ФТОР-N-(ИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
Гидрохлорид 2-аминоиндана в количестве 43,70 г (258 ммоль) и 53,43 г (528 ммоль) триэтиламина добавляют к 250 мл тетрагидрофурана, добавляют 42,89 г (270 ммоль) 4-фторбензоилхлорида и смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь затем выливают в смесь лед/HCl, полученный осадок фильтруют, промывают раствором NaHCO3 и водой и сушат в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывают из метанола. Получают 47,8 г (73%) белого кристаллического продукта.
Т.пл.: 167°С.
MC: [M+H+]:256,1
1H-ЯМР (300 МГц, d6-ДМСО): 2,96 (дд, 2H, H1/3), 3,25 (дд, 2H, H3/1), 4,70 (секстет, 1H, H2), 7,12-7,19 (м, 2H, H4, 7/5, 6), 7,20-7,28 (м, 2H, H5, 6/4, 7), 7,30 (т, 2H, H3', 5'), 7,95 (дд, 2H, H2', 6'), 8,68 (d, 1H, NH)
СОЧЕТАНИЕ ИНДАНИЛАМИНОВ С РАЗЛИЧНЫМИ АРОМАТИЧЕСКИМИ КАРБОНОВЫМИ КИСЛОТАМИ
Способ А:
Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламино)пропил)карбодиимида в количестве 0,5 ммоль (96 мг) и 0,5 ммоль (87 мкл) диизопропилэтиламина (DIPEA) растворяют в 2,5 мл дихлорметана, добавляют к раствору 0,5 ммоль соответствующей кислоты в 2,5 мл дихлорметана (DCM) и перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 0,7 ммоль соответствующего инданиламина и перемешивание продолжают в течение ночи.
Образовавшийся раствор затем промывают 2 раза 2 н. HCl и один раз насыщенным раствором KHCO3, сушат над MgSO4, фильтруют и остаток, полученный после упаривания досуха, кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан или МеОН/диэтиловый эфир или очищают ВЭЖХ.
Приведенные времена удерживания являются временами удерживания, полученными на Beckmann HPLC-системе с использованием колонки YMC ODS-AM 4,6 х 250 мм и градиента смеси ацетонитрил/вода/0,1% ТФУ (от 0% ацетонитрила до 80% ацетонитрила в течение 40 минут) при скорости потока 1 мл/мин (если не оговорено особо).
ПРИМЕР 22: 2-ГИДРОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Т.пл.: 163°С.
ПРИМЕР 23: 4-ЭТОКСИ-2-ГИДРОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Т.пл.: 163°С.
ПРИМЕР 24: 3-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 256,2.
Время удерживания: 15,48.
ПРИМЕР 25: 3-ЭТОКСИ-4-МЕТОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 312,2.
Время удерживания: 15,38.
ПРИМЕР 26: 4-ЭТОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 282,2.
Время удерживания: 16,62.
ПРИМЕР 27: 4-ХЛОР-3-МЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 286,2.
Время удерживания: 17,60.
ПРИМЕР 28: 4-ИЗОПРОПИЛОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 296,2.
Время удерживания: 17,96.
ПРИМЕР 29: 3,4-ДИМЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 266,2.
Время удерживания: 17,71.
ПРИМЕР 30: 4-БУТОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 310,2.
Время удерживания: 20,83.
ПРИМЕР 31: 3-ХЛОР-4-МЕТОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 302,2.
Время удерживания: 17,27.
ПРИМЕР 32: 4-ФЕНОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 330,2.
Время удерживания: 20,54.
ПРИМЕР 33: 3-БРОМ-4-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 334,2.
Время удерживания: 18,71.
ПРИМЕР 34: 3-ХЛОР-4-МЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 286,2.
Время удерживания: 19,23.
ПРИМЕР 35: 3-ФТОР-4-МЕТОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 286,2.
Время удерживания: 15,75.
ПРИМЕР 36: 3,4-ДИМЕТОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 298,2.
Время удерживания: 13,93.
ПРИМЕР 37: 3-ХЛОР-4-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 290,2.
Время удерживания: 18,26.
ПРИМЕР 38: 2,4-ДИМЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 266,2.
Время удерживания: 16,84.
ПРИМЕР 39: 3,4-ДИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 274,2.
Время удерживания: 16,47.
ПРИМЕР 40: 4-БЕНЗИЛОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 344,2.
Время удерживания: 20,38.
ПРИМЕР 41: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-БРОМТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 322,2.
Время удерживания: 18,14.
Т.пл. 158,5°С. 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): 2,90-2,98 (м, 2H, H-1/H-3), 3,21-3,29 (м, 2H, H-3/H-1), 4,63 (секстет, 1H, H-2), 7,13-7,19 (м, 2H, H-4, H-7 или H-5, H-6), 7,22-7,28 (м, 3H, H-4, H-7 или H-5, H-6 и H3' или H4'), 7,64 (д, 1H, H4' или H3'), 8,73 (д, 1H, NH)
ПРИМЕР 42: 3-БЕНЗИЛОКСИ-4-МЕТОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 374,2.
Время удерживания: 19,62.
ПРИМЕР 43: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4-ФТОРНАФТАЛИН-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 306,2.
Время удерживания: 18,47.
ПРИМЕР 44: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-ХЛОРТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 278,2.
Время удерживания: 17,74.
ПРИМЕР 45: 4-ХЛОР-3-МЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 286,2.
Время удерживания: 19,14.
ПРИМЕР 46: 4-ХЛОР-3-МЕТОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 302,2.
Время удерживания: 18,42.
ПРИМЕР 47: 3-МЕТОКСИ-4-МЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 282,2.
Время удерживания: 18,20.
ПРИМЕР 48: 2-ХЛОР-4,5-ДИМЕТОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 332,2.
Время удерживания: 15,27.
ПРИМЕР 49: 2-МЕТОКСИ-4-МЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 282,2.
Время удерживания: 18,10.
ПРИМЕР 50: 4-ТРИФТОРМЕТИЛОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 322,2.
Время удерживания: 19,90.
ПРИМЕР 51: 3-ФТОР-4-МЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 270,2.
Время удерживания: 18,09.
ПРИМЕР 52: 4-МЕТОКСИ-3-МЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 282,2.
Время удерживания: 17,73.
ПРИМЕР 53: 4-ПРОПИЛОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 296,2.
Время удерживания: 19,60.
ПРИМЕР 54: 3,4-ДИЭТОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 326,2.
Время удерживания: 17,67.
ПРИМЕР 55: 4-(ЦИКЛОГЕКС-2-ЕНИЛОКСИ)-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 334,2.
Время удерживания: 21,53.
ПРИМЕР 56: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2,3-ДИГИДРОБЕНЗОФУРАН-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 280,2.
Время удерживания: 15,67.
ПРИМЕР 57: 4-ФТОР-2-ТРИФТОРМЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 324,2.
Время удерживания: 16,54.
ПРИМЕР 58: 3-ФТОР-2-МЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 270,2.
Время удерживания: 16,54.
ПРИМЕР 59: 4-ФТОР-3-МЕТОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 286,2.
Время удерживания: 16,65.
ПРИМЕР 60: 3,5-ДИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 274,2.Время удерживания: 17,76.
ПРИМЕР 61: 2-БРОМ-4-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 334,2.
Время удерживания: 16,73.
ПРИМЕР 62: 4-ФТОР-3-ТРИФТОРМЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 324,2.
Время удерживания: 20,31.
ПРИМЕР 63: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-АЦЕТИЛТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 286,2.
Время удерживания: 14,20.
ПРИМЕР 64: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-МЕТИЛТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 258,2.
Время удерживания: 15,67.
ПРИМЕР 65: 2-ХЛОР-4-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 290,2.
Время удерживания: 15,70.
ПРИМЕР 66: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2,2-ДИФТОРБЕНЗО[1,3]ДИОКСОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 318,2.
Время удерживания: 18,73.
Т.пл. 147,5°С.
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): 2,91-2,99 (м, 2H, H-l/H-3), 3,22-3,30 (м, 2H, H-3/H-1), 4,69 (секстет, 1H, H-2), 7,13-7,19 (м, 2H, H-4, H-7 или H-5, H-6), 7,21-7,28 (м, 2H, H-4, H-7 или H-5, H-6), 7,50 (д, 1H, H-6'/H7'), 7,80 (д, 1H, H-7'/H6), 7,88 (с, 1H, H4'), 8,71 (д, 1H, NH)
ПРИМЕР 67: 2-ФЕНОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 330,2.
Время удерживания: 20,77.
ПРИМЕР 68: 2,4-ДИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 274,2.
Время удерживания: 15,93.
ПРИМЕР 69: 4-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 272,2.
Время удерживания: 17,00.
ПРИМЕР 70: 4-ХЛОР-2-ГИДРОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 288,2.
Время удерживания: 20,87.
ПРИМЕР 71: 2-ГИДРОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 254,1.
Время удерживания: 17,15.
ПРИМЕР 72: N,N'-ДИИНДАН-2-ИЛФТАЛАМИД
Измеренный [M+H+]: 397,2.
Время удерживания: 16,89.
ПРИМЕР 73: 2-АМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 253,1.
Время удерживания: 19,26.
ПРИМЕР 74: 2-(ИНДАН-2-ИЛАМИНОКАРБОНИЛ)БЕНЗОЙНАЯ КИСЛОТА
Измеренный [M+H+]: 282,2.
Время удерживания: 18,48.
ПРИМЕР 75: 2-АЦЕТИЛАМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 295,2.
Время удерживания: 13,39.
ПРИМЕР 76: ИНДАН-2-ИЛАМИД БЕНЗО[1,3]ДИОКСОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Т.пл. 175,4°С.
Способ В:
К 0,75 ммоль соответствующей кислоты и 271 мкл (1,575 ммоль) диизопропилэтиламина (DIPEA) в 5 мл тетрагидрофурана добавляют 271 мг (0,825 ммоль) тетрагидробората О-[(цианоэтоксикарбонилметилен)амино]-N,N,N',N'-тетраметилурония (TOTU) (растворенного в 1 мл ДМФ). После 15 минут перемешивания при комнатной температуре добавляют смесь 0,900 ммоль соответствующего хлоргидрата амина и 172 мкл (1000 ммоль) DIPEA в 1 мл ДМФ. После перемешивания в течение 6 часов смесь фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно 20 мл 1 н. HCl и 20 мл 5% раствора гидрокарбоната натрия. Образовавшуюся органическую фазу упаривают и очищают препаративной ВЭЖХ (RP 18, ацетонитрил/вода).
Приведенные времена удерживания получены на ВЭЖХ-МС-системе (НР 1100, детектор: НР DAD G1315A) с использованием Merck Lichro CART 55-2 Purosphere STAR RP 18e, 3 мк, Градиент В ацетонитрил/вода +0,1% муравьиной кислоты (от 95% В до 5% В в течение 1,2 минут, 5% В в течение 3,5 минут, от 5% В до 95% В в течение 0,25 минут и 95% В в течение 0,5 минут и при скорости потока 0,75 мл/мин.
ПРИМЕР 77: 2,5-ДИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 274.
Время удерживания: 3,13.
ПРИМЕР 78: 2,6-ДИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 274.
Время удерживания: 3,09.
ПРИМЕР 79: 2-ХЛОР-6-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 290.
Время удерживания: 3,18.
ПРИМЕР 80: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-ФЕНИЛАМИНОБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 329.
Время удерживания: 3,45.
ПРИМЕР 81: N-ИНДАН-2-ИЛ-2,3-ДИМЕТОКСИБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 298.
Время удерживания: 3,17.
ПРИМЕР 82: N-ИНДАН-2-ИЛ-2,3,4-ТРИМЕТОКСИБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 328.
Время удерживания: 3,32.
ПРИМЕР 83: N-ИНДАН-2-ИЛ-2,4-ДИМЕТОКСИБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 298.
Время удерживания: 3,17.
ПРИМЕР 84: N-ИНДАН-2-ИЛ-2,6-ДИМЕТОКСИБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 298.
Время удерживания: 3,01.
ПРИМЕР 85: 2-ЭТОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 282.
Время удерживания: 3,31.
ПРИМЕР 86: ИНДАН-2-ИЛ-АМИД БИФЕНИЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 314.
Время удерживания: 3,24.
ПРИМЕР 87: МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР N-ИНДАН-2-ИЛ-ФТАЛАМОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 296.
Время удерживания: 3,01.
ПРИМЕР 88: 2-(4-ФТОРБЕНЗОИЛ)-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 360.
Время удерживания: 3,29.
ПРИМЕР 89: 2-АЦЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 280.
Время удерживания: 3,10.
ПРИМЕР 90: N-ИНДАН-2-ИЛ-2,3-ДИМЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 266.
Время удерживания: 3,18.
ПРИМЕР 91: N-ИНДАН-2-ИЛ-2,6-ДИМЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 266.
Время удерживания: 3,20.
ПРИМЕР 92: 2-БЕНЗИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 328.
Время удерживания: 3,28.
ПРИМЕР 93: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-(2-ФЕНЕТИЛ)БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 342.
Время удерживания: 3,36.
ПРИМЕР 94: 3-БРОМ-N-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 331.
Время удерживания: 3,32.
ПРИМЕР 95: N-ИНДАН-2-ИЛ-3,4,5-ТРИМЕТОКСИБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 328.
Время удерживания: 3,10.
ПРИМЕР 96: N-ИНДАН-2-ИЛ-3-ТРИФТОРМЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H]: 306.
Время удерживания: 3,27.
ПРИМЕР 97: 4-ЦИАНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H]: 263.
Время удерживания: 3,06.
ПРИМЕР 98: 4-АЦЕТИЛАМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H]: 295.
Время удерживания: 2,88.
ПРИМЕР 99: 4-ЭТИЛСУЛЬФАНИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H]: 298.
Время удерживания: 3,25.
ПРИМЕР 100: МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР N-ИНДАН-2-ИЛ-ТЕРЕФТАЛАМОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 296.
Время удерживания: 3,12.
ПРИМЕР 101: 4-БЕНЗОИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 342.
Время удерживания: 3,25.
ПРИМЕР 102: 4-АЦЕТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 280.
Время удерживания: 3,02.
ПРИМЕР 103: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-ФТОР-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 295.
Время удерживания: 3,14.
ПРИМЕР 104: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1Н-ИНДОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫИзмеренный [M+H+]: 277.
Время удерживания: 3,06.
ПРИМЕР 105: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1Н-ИНДОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 277.
Время удерживания: 3,05.
ПРИМЕР 106: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 291.
Время удерживания: 3,29.
ПРИМЕР 107: ИНДАН-2-ИЛАМИД ПИРАЗИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 240.
Время удерживания: 2,92.
ПРИМЕР 108: 2-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 273.
Время удерживания: 2,95.
ПРИМЕР 109: 2-ГИДРОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛ-6-МЕТИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 269.
Время удерживания: 2,86.
ПРИМЕР 110: ИНДАН-2-ИЛАМИД ПИРИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 239.
Время удерживания: 3,14.
ПРИМЕР 111: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-БУТИЛПИРИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 295.
Время удерживания: 3,49.
ПРИМЕР 112: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2-ФЕНИЛХИНОЛИН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫИзмеренный [M+H+]: 365.
Время удерживания: 3,40.
ПРИМЕР 113: ИНДАН-2-ИЛАМИД ХИНОЛИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 289.
Время удерживания: 3,30.
ПРИМЕР 114: ИНДАН-2-ИЛАМИД ХИНОЛИН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 289.
Время удерживания: 2,98.
ПРИМЕР 115: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 316.
Время удерживания: 2,99.
ПРИМЕР 116: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-СУЛЬФАМОИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 317.
Время удерживания: 2,98.
ПРИМЕР 117: 2-ГИДРОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛ-НИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 255.
Время удерживания: 2,80.
ПРИМЕР 118: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТОКСИ-4-МЕТИЛСУЛЬФАНИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 314.
Время удерживания: 3,33.
ПРИМЕР 119: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1Н-БЕНЗИМИДАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 278.
Время удерживания: 2,51.
ПРИМЕР 120: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1Н-БЕНЗОТРИАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 279.Время удерживания: 2,89.
ПРИМЕР 121: 2,4,5-ТРИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 292.
Время удерживания: 3,21.
ПРИМЕР 122: N-ИНДАН-2-ИЛ-N'-((S)-1-ФЕНИЛЭТИЛ)ФТАЛАМИД
Измеренный [M+H+]: 385.
Время удерживания: 3,13.
ПРИМЕР 123: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-(4-МЕТИЛБЕНЗОИЛ)БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 356.
Время удерживания: 3,29.
ПРИМЕР 124: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 353.
Время удерживания: 3,16.
ПРИМЕР 125: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4-АЦЕТИЛ-3,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 297.
Время удерживания: 2,93.
ПРИМЕР 126: 4-ЦИКЛОГЕКСИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 320.
Время удерживания: 3,48.
ПРИМЕР 127: 4-БРОМ-N-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 330.
Время удерживания: 3,21.
ПРИМЕР 128: N-ИНДАН-2-ИЛ-3-ТРИФТОРМЕТОКСИБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 322.
Время удерживания: 3,23.
ПРИМЕР 129: 2,4,6-ТРИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 292.
Время удерживания: 3,01.
ПРИМЕР 130: 4-ХЛОР-2-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 290.
Время удерживания: 3,21.
ПРИМЕР 131: ТРЕТ-БУТИЛОВЫЙ ЭФИР N-ИНДАН-2-ИЛФТАЛАМОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 281 (-трет-бутил)
Время удерживания: 3,14.
ПРИМЕР 132: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-ХЛОРТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 278.
Время удерживания: 3,25.
ПРИМЕР 133: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-ПИРРОЛ-1-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 303.
Время удерживания: 3,18.
ПРИМЕР 134: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛ-2Н-[1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 319.
Время удерживания: 3,42.
ПРИМЕР 135: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3,5-ДИМЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 257.
Время удерживания: 2,98.
ПРИМЕР 136: 2-ЭТИЛСУЛЬФАНИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 299.
Время удерживания: 3,11.
ПРИМЕР 137: 2-(2,3-ДИМЕТИЛФЕНИЛАМИНО)-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 357.
Время удерживания: 3,68.
ПРИМЕР 138: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4-ДИМЕТИЛАМИНОНАФТАЛИН-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 331.
Время удерживания: 3,20.
ПРИМЕР 139: 2-АЦЕТИЛАМИНО-6-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 329.
Время удерживания: 2,97.
ПРИМЕР 140: 2-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-6-МЕТИЛИЗОНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 287.
Время удерживания: 3,11.
ПРИМЕР 141: 5-ХЛОР-6-ГИДРОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 289.
Время удерживания: 2,80.
ПРИМЕР 142: ИНДАН-2-ИЛАМИД 7-МЕТОКСИБЕНЗОФУРАН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 308.
Время удерживания: 3,20.
ПРИМЕР 143: 2-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-5-ТРИФТОРМЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 324.
Время удерживания: 3,29.
ПРИМЕР 144: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 318.
Время удерживания: 3,14.
ПРИМЕР 145: N-ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-МЕТИЛПИРАЗИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 254.
Время удерживания: 2,97.
ПРИМЕР 146: 2-(2-ЦИАНОФЕНИЛСУЛЬФАНИЛ)-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 371.
Время удерживания: 3,23.
ПРИМЕР 147: N-ИНДАН-2-ИЛ-2,6-ДИМЕТОКСИНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 299.
Время удерживания: 3,23.
ПРИМЕР 148: 2-ХЛОР-4,5-ДИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 308.
Время удерживания: 3,20.
ПРИМЕР 149: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПИРРОЛ-1-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 303.
Время удерживания: 3,20.
ПРИМЕР 150: 3,5-ДИ-ТРЕТ-БУТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 351.
Время удерживания: 3,62.
ПРИМЕР 151: 2-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-6-МЕТИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 287.
Время удерживания: 3,01.
ПРИМЕР 152: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-БЕНЗОИЛПИРИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 343.
Время удерживания: 3,21.
ПРИМЕР 153: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1Н-ИНДОЛ-6-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 277.
Время удерживания: 3,00.
ПРИМЕР 154: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1Н-ИНДАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 278.
Время удерживания: 3,02.
ПРИМЕР 155: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)ФУРАН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 338.
Время удерживания: 3,40.
ПРИМЕР 156: 2,6-ДИХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛИЗОНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 307.
Время удерживания: 3,22.
ПРИМЕР 157: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТИЛАМИНОБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 267.
Время удерживания: 3,55.
ПРИМЕР 158: 4-БУТИЛАМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 309.
Время удерживания: 6,06.
ПРИМЕР 159: 4-ДИМЕТИЛАМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 281.
Время удерживания: 3,44.
ПРИМЕР 160: ИНДАН-2-ИЛАМИД БИФЕНИЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 314.
Время удерживания: 3,94.
ПРИМЕР 161: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-ТРИФТОРМЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 306.
Время удерживания: 3,36.
ПРИМЕР 162: 4-ЭТИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 266.
Время удерживания: 3,19.
ПРИМЕР 163: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1-МЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 241.
Время удерживания: 3,00.
ПРИМЕР 164: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-БРОМФУРАН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 306.
Время удерживания: 3,08.
ПРИМЕР 165: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2-ЭТОКСИНАФТАЛИН-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 332.
Время удерживания: 3,19.
ПРИМЕР 166: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1Н-ПИРРОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 227.
Время удерживания: 2,88.
ПРИМЕР 167: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-МЕТИЛТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 258.
Время удерживания: 3,08.
ПРИМЕР 168: ИНДАН-2-ИЛАМИД ТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 244.
Время удерживания: 2,96.
ПРИМЕР 169: N-ИНДАН-2-ИЛ-1-ОКСИИЗОНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 255.
Время удерживания: 2,51.
ПРИМЕР 170: 6-ГИДРОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 255.
Время удерживания: 2,60.
ПРИМЕР 171: 2-АМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 254.
Время удерживания: 1,55.
ПРИМЕР 172: 6-АМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 254.
Время удерживания: 1,62.
ПРИМЕР 173: N-ИНДАН-2-ИЛ-6-МЕТИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 253.
Время удерживания: 2,43.
ПРИМЕР 174: N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 239.
Время удерживания: 2,63.
ПРИМЕР 175: N-ИНДАН-2-ИЛИЗОНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 239.
Время удерживания: 2,56.
ПРИМЕР 176: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 253.
Время удерживания: 1,59.
ПРИМЕР 177: 3-АЦЕТИЛАМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 295.
Время удерживания: 2,83.
ПРИМЕР 178: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПЕНТИЛОКСИБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 324.
Время удерживания: 3,41.
ПРИМЕР 179: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПРОПИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 280.
Время удерживания: 3,28.
ПРИМЕР 180: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-ХЛОРБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 328.
Время удерживания: 3,44.
ПРИМЕР 181: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-ФЕНОКСИНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 331.
Время удерживания: 3,20.
ПРИМЕР 182: 2-ДИМЕТИЛАМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 281.
Время удерживания: 2,86.
ПРИМЕР 183: N-ИНДАН-2-ИЛ-2,4,6-ТРИМЕТОКСИБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 328.
Время удерживания: 2,98.
ПРИМЕР 184: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-(2,2,2-ТРИФТОР-1,1-ДИГИДРОКСИЭТИЛ)БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 352.
Время удерживания: 3,01.
ПРИМЕР 185: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-АМИНОПИРАЗИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 255.
Время удерживания: 4,71.
Условие: а.
ПРИМЕР 186: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4-МЕТИЛ-2-ФЕНИЛТИАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 335.
Время удерживания: 5,32.
Условие: а.
ПРИМЕР 187: 2-АМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛ-4,6-ДИМЕТИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 282.
Время удерживания: 3,85.
Условие: а.
ПРИМЕР 188: 6-ЦИАНО-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 264.
Время удерживания: 4,31.
Условие: а.
ПРИМЕР 189: N-ИНДАН-2-ИЛ-4,6-ДИМЕТИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 267.
Время удерживания: 3,43.
Условие: а.
ПРИМЕР 190: N-ИНДАН-2-ИЛ-1-ОКСИНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 255.
Время удерживания: 1,44.
Условие: с.
ПРИМЕР 191: ИНДАН-2-ИЛАМИД ХИНОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 289.
Время удерживания: 1,71.
Условие: с.
ПРИМЕР 192: ИНДАН-2-ИЛАМИД ЦИННОЛИН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 290.
Время удерживания: 1,64.
Условие: с.
ПРИМЕР 193: 5-БРОМ-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 317.
Время удерживания: 1,74.
Условие: с.
ПРИМЕР 194: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛСУЛЬФАНИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 285.
Время удерживания: 1,68.
Условие: с.
ПРИМЕР 195: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕРКАПТОНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 271.
ПРИМЕР 196: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 228.
Время удерживания: 1,54.
Условие: с.
ПРИМЕР 197: ИНДАН-2-ИЛАМИД ХИНОКСАЛИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 290.
Время удерживания: 1,82.
Условие: с.
ПРИМЕР 198: ИНДАН-2-ИЛАМИД [1,2,3]ТИАДИАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 246.
Время удерживания: 1,70.
Условие: с.
ПРИМЕР 199: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-п-ТОЛИЛСУЛЬФАНИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 361.
Время удерживания: 1,87.
Условие: с.
ПРИМЕР 200: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-МЕТИЛ-1-(3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-1Н-[1,2,3]ТРИАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 387.
Время удерживания: 1,93.
Условие: с.
ПРИМЕР 201: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4-ФЕНИЛ-[1,2,3]ТИАДИАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 322.
Время удерживания: 1,84.
Условие: с.
ПРИМЕР 202: 5,6-ДИХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 307.
Время удерживания: 1,73.
Условие: с.
ПРИМЕР 203: 2,6-ДИХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 307.
Время удерживания: 1,61.
Условие: с.
ПРИМЕР 204: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1Н-ИМИДАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 288.
Время удерживания: 0,62.
Условие: с.
ПРИМЕР 205: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-ТРИФТОРМЕТИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 307.
Время удерживания: 1,57.
Условие: с.
ПРИМЕР 206: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТОКСИНИКОТИНАМИДИзмеренный [M+H+]: 269.
Время удерживания: 1,64.
Условие: с.
ПРИМЕР 207: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-МЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 242.
Время удерживания: 1,47.
Условие: с.
ПРИМЕР 208: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4-МЕТИЛ-2-ПИРАЗИН-2-ИЛТИАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 337.
Время удерживания: 1,65.
Условие: с.
ПРИМЕР 209: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 318.
Время удерживания: 1,75.
Условие: с.
ПРИМЕР 210: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2-ЭТИЛ-5-МЕТИЛ-2Н-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 270.
Время удерживания: 1,62.
Условие: с.
ПРИМЕР 211: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2,5-ДИМЕТИЛ-2Н-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 256.
Время удерживания: 1,64.Условие: с.
ПРИМЕР 212: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4-МЕТИЛ-[1,2,3]-ТИАДИАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 260.
Время удерживания: 1,60.
Условие: с.
ПРИМЕР 213: N-ИНДАН-2-ИЛ-5-ФЕНИЛЭТИНИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 339.
Время удерживания: 1,90.
Условие: с.
ПРИМЕР 214: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-ФЕНИЛ-3Н-[1,2,3]-ТРИАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 305.
ПРИМЕР 215: N-ИНДАН-2-ИЛ-6-МЕРКАПТОНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 271.
Время удерживания: 1,59.
Условие: с.
ПРИМЕР 216: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 255.
Время удерживания: 1,64.
Условие: с.
ПРИМЕР 217: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-МЕТИЛ-5-ТРИФТОРМЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 311.
Время удерживания: 1,80.
Условие: с.
ПРИМЕР 218: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2-МЕТИЛИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 292.
Время удерживания: 1,42.
Условие: с.
ПРИМЕР 219: 2,6-ДИХЛОР-5-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 325.
Время удерживания: 1,81.
Условие: с.
ПРИМЕР 220: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 227.
Время удерживания: 0,87.
Условие: с.
ПРИМЕР 221: N-ИНДАН-2-ИЛ-5-МЕТИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 253.
Время удерживания: 1,53.
Условие: с.
ПРИМЕР 222: 5-ГЕКС-1-ИНИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 319.
Время удерживания: 1,91.
Условие: с.
ПРИМЕР 223: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-МЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛ)-2Н-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 346.
Время удерживания: 1,91.
Условие: с.
ПРИМЕР 224: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-МЕТИЛ-1-(4-МЕТИЛБЕНЗИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 346.
Время удерживания: 1,93.
Условие: с.
ПРИМЕР 225: 2-(4-ФТОРФЕНОКСИ)-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 349.
Время удерживания: 1,92.
Условие: с.
ПРИМЕР 226: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-МЕТИЛ-ИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 243.
Время удерживания: 1,69.
Условие: с.
ПРИМЕР 227: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-МЕТИЛ-ИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 243.
Время удерживания: 1,68.
Условие: с.
ПРИМЕР 228: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 291.
Время удерживания: 1,79.
Условие: с.
ПРИМЕР 229: N-ИНДАН-2-ИЛ-6-(2,2,2-ТРИФТОРЭТОКСИ)-4-ТРИФТОРМЕТИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 405.Время удерживания: 1,93.
Условие: с.
ПРИМЕР 230: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2,5-ДИМЕТИЛ-1-ПИРИДИН-4-ИЛМЕТИЛ-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 346.
Время удерживания: 1,52.
Условие: с.
ПРИМЕР 231: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТОКСИ-4,6-ДИМЕТИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 297.
Время удерживания: 1,65.
Условие: с.
ПРИМЕР 232: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛИЗОКСАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 319.
Время удерживания: 1,83.
Условие: с.
ПРИМЕР 233: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2,4-ДИМЕТИЛТИАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 273.
Время удерживания: 4,18.
Условие: а.
ПРИМЕР 234: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2-МЕТИЛ-4-ТРИФТОРМЕТИЛТИАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 327.
Время удерживания: 4,61.
Условие: а.
ПРИМЕР 235: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-ТРИФТОРТИЕНО[3,2-b]ПИРИДИН-6-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 363.
Время удерживания: 4,69.
Условие: а.
ПРИМЕР 236: N-ИНДАН-2-ИЛ-6-ТРИФТОРМЕТИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 307.
Время удерживания: 4,67.
Условие: а.
ПРИМЕР 237: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛ-6-ТРИФТОРМЕТИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 321.
Время удерживания: 4,67.
Условие: а.
ПРИМЕР 238: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4'-ПРОПИЛБИФЕНИЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 356.
Время удерживания: 3,54.
Условие: с.
ПРИМЕР 239: 3,5-ДИБРОМ-N-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 408.
Время удерживания: 3,50.
Условие: с.
ПРИМЕР 240: 3-БРОМ-N-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТОКСИБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 346.
Время удерживания: 3,09.
Условие: с.
ПРИМЕР 241: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-БРОМ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 355.
Время удерживания: 3,18.
Условие: с.
ПРИМЕР 242: 4-(1,3-ДИОКСО-1,3-ДИГИДРОИЗОИНДОЛ-2-ИЛ)-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 383.
ПРИМЕР 243: МЕТИЛОВЫЙ ЭФИР N-ИНДАН-2-ИЛИЗОФТАЛАМОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 296.
Время удерживания: 3,01.
Условие: с.
ПРИМЕР 244: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4,5-ДИБРОМТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 400.
Время удерживания: 3,31.
Условие: с.
ПРИМЕР 245: 2-(2,6-ДИФТОРФЕНИЛ)-N-ИНДАН-2-ИЛАЦЕТАМИД
Измеренный [M+H+]: 288.
Время удерживания: 3,02.
Условие: с.
ПРИМЕР 246: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-ТРИФТОРМЕТИЛСУЛЬФАНИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 338.
Время удерживания: 3,25.
Условие: с.
ПРИМЕР 247: 2-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-3-ТРИФТОРМЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 324.
Время удерживания: 3,16.
Условие: с.
ПРИМЕР 248: 5-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 270.
Время удерживания: 3,04.
Условие: с.
ПРИМЕР 249: 2-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-3-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 270.
Время удерживания: 3,10.
Условие: с.
ПРИМЕР 250: 3-ХЛОР-2-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 290.
Время удерживания: 3,10.
Условие: с.
ПРИМЕР 251: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-МЕТИЛ-1Н-ИНДЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 290.
Время удерживания: 3,15.
Условие: с.
ПРИМЕР 252: ИНДАН-2-ИЛАМИД 7-НИТРО-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 322.
Время удерживания: 3,10.
Условие: с.
ПРИМЕР 253: 3-БРОМ-N-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТОКСИБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 346.
Время удерживания: 3,07.
Условие: с.
ПРИМЕР 254: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 291.
Время удерживания: 3,11.
Условие: с.
ПРИМЕР 255: ИНДАН-2-ИЛАМИД 7-МЕТИЛ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 291.
Время удерживания: 3,11.
Условие: с.
ПРИМЕР 256: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-(2,2,2-ТРИФТОРАЦЕТИЛ)БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 334.
Время удерживания: 2,88.
Условие: с.
ПРИМЕР 257: 3-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 286.
Время удерживания: 3,09.
Условие: с.
ПРИМЕР 258: N-ИНДАН-2-ИЛ-2,4,6-ТРИИЗОПРОПИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 365.
ПРИМЕР 259: 2,3,5-ТРИХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 340.
Время удерживания: 3,21.
Условие: с.
ПРИМЕР 260: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-ЭТИЛ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 305.
Время удерживания: 3,18.
Условие: с.
ПРИМЕР 261: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1-ФЕНИЛ-5-ПРОПИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 346.
Время удерживания: 3,13.
Условие: с.
ПРИМЕР 262: 2,4-ДИХЛОР-5-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 324.
Время удерживания: 3,13.
Условие: с.
ПРИМЕР 263: 4-ХЛОР-2,5-ДИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 308.
Время удерживания: 3,17.
Условие: с.
ПРИМЕР 264: 2-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-3-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 286.
Время удерживания: 1,95.
Условие: с.
ПРИМЕР 265: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-ХЛОР-4-(ПРОПАН-2-СУЛЬФОНИЛ)ТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 385.
Время удерживания: 3,04.
Условие: с.
ПРИМЕР 266: 2-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-5-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 270.
Время удерживания: 3,08.Условие: с.
ПРИМЕР 267: 3-АЦЕТИЛАМИНО-2-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 329.
Время удерживания: 2,75.
Условие: с.
ПРИМЕР 268: 4-ЭТИЛАМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 281.
Время удерживания: 2,94.
Условие: с.
ПРИМЕР 269: N,N-ДИЭТИЛ-3,6-ДИФТОР-N'-ИНДАН-2-ИЛФТАЛАМИД
Измеренный [M+H+]: 373.
Время удерживания: 2,98.
Условие: с.
ПРИМЕР 270: ИНДАН-2-ИЛАМИД АКРИДИН-9-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 339.
Время удерживания: 2,87.
Условие: с.
ПРИМЕР 271: ИНДАН-2-ИЛАМИД 9-ОКСО-9Н-ФЛУОРЕН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 340.
Время удерживания: 3,09.
Условие: с.
ПРИМЕР 272: 2-БРОМ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 316.
Время удерживания: 2,98.
Условие: с.
ПРИМЕР 273: 2-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИДИзмеренный [M+H+]: 256.
Время удерживания: 3,00.
Условие: с.
ПРИМЕР 274: 2,3,6-ТРИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 292.
Время удерживания: 2,99.
Условие: с.
ПРИМЕР 275: 2-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 272.
Время удерживания: 2,97.
Условие: с.
ПРИМЕР 276: 2,3-ДИХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 306.
Время удерживания: 3,11.
Условие: с.
ПРИМЕР 277: 2,4-ДИХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 306.
Время удерживания: 3,07.
Условие: с.
ПРИМЕР 278: 5-БРОМ-2-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 351.
Время удерживания: 3,12.
Условие: с.
ПРИМЕР 279: 2,5-ДИХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 306.
Время удерживания: 3,11.
Условие: с.
ПРИМЕР 280: 2,6-ДИХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 306.
Время удерживания: 3,04.
Условие: с.
ПРИМЕР 281: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 252.
Время удерживания: 2,97.
Условие: с.
ПРИМЕР 282: N-ИНДАН-2-ИЛ-2,4,6-ТРИМЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 280.
Время удерживания: 3,09.
Условие: с.
ПРИМЕР 283: 3-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 272.
Время удерживания: 3,08.
Условие: с.
ПРИМЕР 284: 3-ЦИАНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 263.
Время удерживания: 2,94.
Условие: с.
ПРИМЕР 285: 3,5-ДИХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 306.
Время удерживания: 3,28.
Условие: с.
ПРИМЕР 286: N-ИНДАН-2-ИЛ-3-ФЕНОКСИБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 330.
Время удерживания: 3,23.Условие: с.
ПРИМЕР 287: 3-БЕНЗОИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 342.
Время удерживания: 3,12.
Условие: с.
ПРИМЕР 288: N-ИНДАН-2-ИЛ-3-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 252.
Время удерживания: 3,02.
Условие: с.
ПРИМЕР 289: 4-БРОМ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 316.
Время удерживания: 3,09.
Условие: с.
ПРИМЕР 290: 4-ДИЭТИЛАМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 309.
Время удерживания: 3,03.
Условие: с.
ПРИМЕР 291: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТОКСИБЕНЗАМИД
Время удерживания: 2,96.
Условие: с.
ПРИМЕР 292: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТИЛСУЛЬФАНИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 284.
Время удерживания: 3,04.
Условие: с.
ПРИМЕР 293: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПЕНТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 308.
Время удерживания: 3,41.Условие: с.
ПРИМЕР 294: ИНДАН-2-ИЛАМИД НАФТАЛИН-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 288.
Время удерживания: 3,09.
Условие: с.
ПРИМЕР 295: ИНДАН-2-ИЛАМИД НАФТАЛИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 288.
Время удерживания: 3,22.
Условие: с.
ПРИМЕР 296: ИНДАН-2-ИЛАМИД ФУРАН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 228.
Время удерживания: 2,84.
Условие: с.
ПРИМЕР 297: ИНДАН-2-ИЛАМИД ТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 244.
Время удерживания: 2,94.
Условие: с.
ПРИМЕР 298: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-МЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 307.
Время удерживания: 3,00.
Условие: с.
ПРИМЕР 299: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4-ГИДРОКСИ-7-ТРИФТОРМЕТИЛХИНОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 373.
Время удерживания: 3,07.
Условие: с.
ПРИМЕР 300: 2-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-5-МЕТИЛСУЛЬФАНИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 318.
Время удерживания: 3,09.
Условие: с.
ПРИМЕР 301: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4'-ЭТИЛБИФЕНИЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 342.
Время удерживания: 3,41.
Условие: с.
ПРИМЕР 302: 2,3-ДИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 274.
Время удерживания: 3,03.
Условие: с.
ПРИМЕР 303: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-(3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛАМИНО)НИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 398.
Время удерживания: 3,54.
Условие: с.
ПРИМЕР 304: 2-БРОМ-5-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 350.
Время удерживания: 3,10.
Условие: с.
ПРИМЕР 305: 4-ГЕКСИЛОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 338.
Время удерживания: 3,45.
Условие: с.
ПРИМЕР 306: 3-ЭТОКСИ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИДИзмеренный [M+H+]: 282.
Время удерживания: 3,06.
Условие: с.
ПРИМЕР 307: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ-3-НИТРОБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 329.
Время удерживания: 3,15.
Условие: с.
ПРИМЕР 308: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4-ГИДРОКСИХИНОЛИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 305.
Время удерживания: 2,81.
Условие: с.
ПРИМЕР 309: 4-(4,6-ДИМЕТИЛПИРИМИДИН-2-ИЛАМИНО)-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 359.
Время удерживания: 3,03.
Условие: с.
ПРИМЕР 310: 4-[(4,6-ДИМЕТИЛПИРИМИДИН-2-ИЛ)МЕТИЛАМИНО]-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 373.
Время удерживания: 3,07.
Условие: с.
ПРИМЕР 311: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4,6-ДИХЛОР-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 345.
Время удерживания: 3,30.
Условие: с.
ПРИМЕР 312: 2-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 350.
Время удерживания: 2,88.
Условие: с.
ПРИМЕР 313: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-БЕНЗОИМИДАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 368.
Время удерживания: 2,86.
Условие: с.
ПРИМЕР 314: 3,4-ДИХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 306.
Время удерживания: 3,20.
Условие: с.
ПРИМЕР 315: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-ХЛОР-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 311.
Время удерживания: 3,14.
Условие: с.
ПРИМЕР 316: 2,5-ДИБРОМ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 394.
Время удерживания: 3,13.
Условие: с.
ПРИМЕР 317: 4-БРОМ-2-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 350.
Время удерживания: 3,12.
Условие: с.
ПРИМЕР 318: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-БЕНЗИЛОКСИ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 383.
Время удерживания: 3,23.
Условие: с.
ПРИМЕР 319: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-МЕТИЛБЕНЗОФУРАН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 292.
Время удерживания: 3,25.
Условие: с.
ПРИМЕР 320: 2,3,4-ТРИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 292.
Время удерживания: 3,07.
Условие: с.
ПРИМЕР 321: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-ХЛОР-4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 356.
Время удерживания: 2,92.
Условие: с.
ПРИМЕР 322: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-ПРОПИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 381.
Время удерживания: 3,27.
Условие: с.
ПРИМЕР 323: 4-ДИГЕКСИЛАМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 422.
Время удерживания: 4,26.
Условие: с.
ПРИМЕР 324: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-ХЛОР-6-ФТОРБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 346.
Время удерживания: 3,40.
Условие: с.
ПРИМЕР 325: 2,6-ДИБРОМ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 394.
Время удерживания: 3,06.
Условие: с.
ПРИМЕР 326: ДИЭТИЛОВЫЙ ЭФИР 5-(ИНДАН-2-ИЛКАРБАМОИЛ)ИЗОФТАЛЕВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 382.
Время удерживания: 3,22.
Условие: с.
ПРИМЕР 327: 4-(2,5-ДИМЕТИЛПИРРОЛ-1-ИЛ)-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 331.
Время удерживания: 3,21.
Условие: с.
ПРИМЕР 328: 4-ИМИДАЗОЛ-1-ИЛ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 304.
Время удерживания: 2,37.
Условие: с.
ПРИМЕР 329: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3,4-ДИХЛОРБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 362.
Время удерживания: 3,49.
Условие: с.
ПРИМЕР 330: 5-ХЛОР-2-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 291.
Время удерживания: 3,12.
Условие: с.
ПРИМЕР 331: 2-БРОМ-4-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 350.
Время удерживания: 3,12.
Условие: с.
ПРИМЕР 332: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-ХЛОР-6-МЕТИЛБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 342.
Время удерживания: 3,52.
Условие: с.
ПРИМЕР 333: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-ХЛОР-7-ТРИФТОРМЕТИЛТИЕНО[3,2-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 397.
Время удерживания: 3,49.
Условие: с.
ПРИМЕР 334: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3,6-ДИХЛОРБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 362.
Время удерживания: 3,56.
Условие: с.
ПРИМЕР 335: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1,1-ДИМЕТИЛИНДАН-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 306.
Время удерживания: 3,27.Условие: с.
ПРИМЕР 336: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1-(3-ФТОРФЕНИЛ)ЦИКЛОПЕНТАН-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 324.
Время удерживания: 3,26.
Условие: с.
ПРИМЕР 337: 2-(2-ФТОРБИФЕНИЛ-4-ИЛ)-N-ИНДАН-2-ИЛПРОПИОНАМИД
Измеренный [M+H+]: 360.
Время удерживания: 3,27.
Условие: с.
ПРИМЕР 338: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-ФЕНИЛ-6-ТРИФТОРМЕТИЛТИЕНО[3,2-b]ПИРИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 439.
Время удерживания: 3,42.
Условие: с.
ПРИМЕР 339: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5,6-ДИМЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 337.
Время удерживания: 2,91.
Условие: с.
ПРИМЕР 340: 5-БРОМ-N-ИНДАН-2-ИЛ-2,3-ДИМЕТОКСИБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 376.
Время удерживания: 3,20.
Условие: с.
ПРИМЕР 341: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 353.Время удерживания: 3,10.
Условие: с.
ПРИМЕР 342: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-ХЛОР-4-МЕТИЛТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 292.
Время удерживания: 3,20.
Условие: с.
ПРИМЕР 343: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1-ИЗОПРОПИЛ-2-ТРИФТОРМЕТИЛ-1Н-БЕНЗОИМИДАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 388.
Время удерживания: 3,10.
Условие: с.
ПРИМЕР 344: 3-ХЛОР-2,6-ДИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 308.
Время удерживания: 3,05.
Условие: с.
ПРИМЕР 345: 2,6-ДИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-3-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 288.
Время удерживания: 3,02.
Условие: с.
ПРИМЕР 346: 2-ХЛОР-6-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-3-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 304.
Время удерживания: 3,06.
Условие: с.
ПРИМЕР 347: 6-ХЛОР-2-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛ-3-МЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 304.
Время удерживания: 3,06.Условие: с.
ПРИМЕР 348: N-ИНДАН-2-ИЛ-2,5-ДИМЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 266.
Время удерживания: 3,07.
Условие: с.
ПРИМЕР 349: 4-ГЕКСИЛАМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 337.
Время удерживания: 3,31.
Условие: с.
ПРИМЕР 350: 4-БРОМ-2-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 334.
Время удерживания: 3,17.
Условие: с.
ПРИМЕР 351: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1-(4-НИТРОФЕНИЛ)-5-ТРИФТОРМЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 417.
Время удерживания: 3,13.
Условие: с.
ПРИМЕР 352: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2,3-ДИГИДРОБЕНЗО[1,4]ДИОКСИН-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 296.
Время удерживания: 3,01.
Условие: с.
ПРИМЕР 353: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-ТРИФТОРМЕТОКСИ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 361.
Время удерживания: 3,21.
Условие: с.
ПРИМЕР 354: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-ХЛОР-3-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 387.
Время удерживания: 3,56.
Условие: с.
ПРИМЕР 355: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2,5-ДИОКСО-2,3,4,5-ТЕТРАГИДРО-1Н-БЕНЗО[e][1,4]ДИАЗЕПИН-8-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 336.
Время удерживания: 2,64.
Условие: с.
ПРИМЕР 356: ТРИФТОРАЦЕТАТ ИНДАН-2-ИЛАМИДА 3-ПИРИДИН-2-ИЛ-6-ТРИФТОРМЕТИЛТИЕНО[3,2-b]ПИРИДИН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 440.
Время удерживания: 3,41.
Условие: с.
ПРИМЕР 357: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2-АЦЕТИЛАМИНО-5-ХЛОРТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 335.
Время удерживания: 3,20.
Условие: с.
ПРИМЕР 358: 2-БРОМ-6-ФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 334.
Время удерживания: 3,01.
Условие: с.
ПРИМЕР 359: 2-(2,4-ДИХЛОР-5-ФТОРФЕНИЛ)-N-ИНДАН-2-ИЛ-АЦЕТАМИД
Измеренный [M+H+]: 338.
Время удерживания: 3,17.
Условие: с.
ПРИМЕР 360: 2-ХЛОР-3,6-ДИФТОР-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 308.
Время удерживания: 3,04.
Условие: с.
ПРИМЕР 361: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-МЕТИЛ-3-ТРИФТОРМЕТИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 320.
Время удерживания: 3,14.
Условие: с.
ПРИМЕР 362: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2-ХЛОР-5-СУЛЬФАМОИЛТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 357.
Время удерживания: 2,85.
Условие: с.
ПРИМЕР 363: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2-ЦИАНОТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 269.
Время удерживания: 2,90.
Условие: с.
ПРИМЕР 364: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-БРОМ-5-МЕТИЛТИОФЕН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 336.
Время удерживания: 3,24.
Условие: с.
ПРИМЕР 365: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2-МЕТИЛТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫИзмеренный [M+H+]: 258.
Время удерживания: 3,01.
Условие: с.
ПРИМЕР 366: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2-ЭТИЛТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 272.
Время удерживания: 3,12.
Условие: с.
ПРИМЕР 367: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2-МЕТАНСУЛЬФИНИЛТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 306.
Время удерживания: 2,77.
Условие: с.
ПРИМЕР 368: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2,5-ДИМЕТИЛТИОФЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 272.
Время удерживания: 3,09.
Условие: с.
ПРИМЕР 369: 4-(4-ГЕПТИЛБЕНЗИЛАМИНО)-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД; СОЛЬ С ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ
Измеренный [M+H+]: 441.
Время удерживания: 3,82.
Условие: с.
ПРИМЕР 370: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1-(4-ФТОРФЕНИЛ)-3,5-ДИМЕТИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 350.
Время удерживания: 3,01.
Условие: с.
ПРИМЕР 371: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-(4-ФТОРБЕНЗОИЛАМИНО)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 375.
Время удерживания: 3,02.
Условие: с.
ПРИМЕР 372: N-ИНДАН-2-ИЛ-3-ИЗОБУТИРИЛАМИНОБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 323.
Время удерживания: 2,93.
Условие: с.
ПРИМЕР 373: N-ИНДАН-2-ИЛ-3-(2-ФЕНОКСИАЦЕТИЛАМИНО)БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 387.
Время удерживания: 3,04.
Условие: с.
ПРИМЕР 374: N-ИНДАН-2-ИЛ-3-ФЕНИЛАЦЕТИЛАМИНОБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 371.
ПРИМЕР 375: 3-БУТИРИЛАМИНО-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 323.
Время удерживания: 2,93.
Условие: с.
ПРИМЕР 376: 3-(ЦИКЛОПРОПАНКАРБОНИЛАМИНО)-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 321.
Время удерживания: 2,89.
Условие: с.
ПРИМЕР 377: N-[3-(ИНДАН-2-ИЛКАРБАМОИЛ)ФЕНИЛ]НИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 358.
Время удерживания: 2,81.
Условие: с.
ПРИМЕР 378: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-(3-МЕТИЛБЕНЗОИЛАМИНО)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 371.
Время удерживания: 3,08.
Условие: с.
ПРИМЕР 379: [3-(ИНДАН-2-ИЛКАРБАМОИЛ)ФЕНИЛ]АМИД ФУРАН-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 347.
Время удерживания: 2,92.
Условие: с.
ПРИМЕР 380: 3-(2,2-ДИМЕТИЛПРОПИОНИЛАМИНО)-N-ИНДАН-2-ИЛ-БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 337.
Время удерживания: 3,00.
Условие: с.
ПРИМЕР 381: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-(4-МЕТИЛБЕНЗОИЛАМИНО)БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 371.
Время удерживания: 3,06.
Условие: с.
ПРИМЕР 382: 3-БРОМ-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Rf (DIP)=0,38; МС(Cl): 316(M+1)+
Измеренный [M+H+]: 316.
ПРИМЕР 383: ИНДАН-2-ИЛАМИД 2,2-ДИМЕТИЛ-3-ОКСО-3,4-ДИГИДРО-2Н-БЕНЗО[1,4]ОКСАЗИН-6-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Rf (MTB)=0,48; МС(ES-): 335
Измеренный [M+H+]: 337.
ПРИМЕР 384: 3-(4-ФТОРБЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИНО)-N-ИНДАН-2-ИЛБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 411.
ПРИМЕР 385: 5-(ИНДАН-2-ИЛКАРБАМОИЛ)НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА
Измеренный [M+H+]: 283.
Время удерживания: 1,80.
Условие: b
ПРИМЕР 386: БИС-ИНДАН-2-ИЛАМИД ПИРИДИН-3,5-ДИКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 398.
Время удерживания: 2,32.
Условие: b.
ПРИМЕР 386А: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-АМИНО-1-ПИРИДИН-2-ИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Измеренный [M+H+]: 320.
ПРИМЕР 386В: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-(2,2,2-ТРИФТОРЭТОКСИ)БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 336.
Rf (DIP)=0,20.
ПРИМЕР 387: 6-ХЛОР-N-ИНДАН-2-ИЛНИКОТИНАМИД
Измеренный [M+H+]: 273.
Время удерживания: 2,19.
Условие: b.
ПРИМЕР 388: N-ИНДАН-2-ИЛ-3-МЕТАНСУЛЬФОНИЛАМИНОБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 331.
ПРИМЕР 389: 4-ФТОР-N-(5-НИТРОИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
К 5,0 г (19,6 ммоль) 4-фтор-N-(индан-2-ил)бензамида добавляют при 5-10°С нитрующую смесь 10 мл концентрированной азотной кислоты и 12 мл концентрированной серной кислоты с последующим перемешиванием в течение 3 часов при комнатной температуре. Смесь обрабатывают, выливая в смесь лед/вода, экстракцией этилацетатом, промыванием органической фазы раствором гидрокарбоната натрия, сушкой и упариванием досуха. Полученный таким образом остаток кристаллизуют из смеси этилацетат/гептан, получая 3,2 г (54%), т.пл.:167°С.
ПРИМЕР 390: N-(5-АМИНОИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
4-Фтор-N-(5-нитроиндан-2-ил)бензамид в количестве 1,20 г (4,0 ммоль) гидрируют в 100 мл этанола на катализаторе Pd/уголь при комнатной температуре. После удаления катализатора получают 955 мг (приблизительно 88%) продукта, который используют на следующих стадиях реакций без какой-либо дополнительной очистки.
ПРИМЕР 391: N-(5-БЕНЗОИЛАМИНОИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
N-(5-Аминоиндан-2-ил)-4-фторбензамид в количестве 100 мг (0,37 ммоль) и 41,2 мг (0,41 ммоль) триэтиламина растворяют в 2,5 мл ТГФ, добавляют 57,2 мг (0,41 ммоль) бензоилхлорида и всю смесь перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре. Смесь затем выливают в смесь лед/HCl, осадок отфильтровывают и очищают препаративной ВЭЖХ (RP18, ацетонитрил/вода/1% трифторуксусной кислоты), получая 80 мг (58%).
Измеренный [M+H+]: 375,1.
Время удерживания: 4,92 (от 95% Н2О (0,05% ТФУ) до 95% ацетонитрила, 4 мин, 95% ацетонитрила 1,5 мин, Merck Porospher, 3 мк, 2 х 55 мм).
Следующие соединения получали аналогичным способом:
ПРИМЕР 392: N-(5-АЦЕТИЛАМИНОИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 313,1.
Время удерживания: 4,30 (от 95% Н2О (0,05% ТФУ) до 95% ацетонитрила, 4 мин, 95% ацетонитрила 1,5 мин, Merck Porospher, 3 мк, 2 х 55 мм).
ПРИМЕР 393: 4-ФТОР-N-(5-(2-МЕТИЛПРОПИОНИЛАМИНО)ИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 341,1.
Время удерживания: 4,68 (от 95% Н2О (0,05% ТФУ) до 95% ацетонитрила, 4 мин, 95% ацетонитрила 1,5 мин, Merck Porospher, 3 мк, 2 х 55 мм).
ПРИМЕР 394: 4-ФТОР-N-(5-МЕТАНСУЛЬФОНИЛАМИНОИНДАН-2-ИЛ)-БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 349,2.
Время удерживания: 4,47 (от 95% Н2О (0,05% ТФУ) до 95% ацетонитрила, 4 мин, 95% ацетонитрила 1,5 мин, Merck Porospher, 3 мк, 2 х 55 мм).
ПРИМЕР 395: N-(5-БЕНЗОЛСУЛЬФОНИЛАМИНОИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 411,2.
Время удерживания: 4,89 (от 95% Н2О (0,05% ТФУ) до 95% ацетонитрила, 4 мин, 95% ацетонитрила 1,5 мин, Merck Porospher, 3 мк, 2 х 55 мм).
ПРИМЕР 396: N-(4-БРОМИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД И N-(5-БРОМИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
N-(Индан-2-ил)-4-фторбензамид в количестве 8,0 г (31,3 ммоль) растворяют в 125 мл ДМФ, добавляют 926 мг (3,1 ммоль) хлорида Fe(III), затем по каплям добавляют 5,26 г (32,9 ммоль) брома. После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре смесь выливают на лед и экстрагируют этилацетатом. После сушки и упаривания получают 6,2 г кристаллического продукта. Из этой смеси разделением препаративной ВЭЖХ (диоксид кремния, гептан/этилацетат) получают два изомера.
ПРИМЕР 396А: N-(4-БРОМИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД (ЭНАНТИОМЕР I)
Т.пл. 169°С.
ПРИМЕР 396В: N-(5-БРОМИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД (ЭНАНТИОМЕР II)
Т.пл. 140°С.
ПРИМЕР 397: N-(5,6-ДИБРОМИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Соединение получают в качестве побочного продукта при синтезе примера 396 А и В.
Измеренный [M+H+]: 412.
Время удерживания: 5,17.
Условие: а
ПРИМЕР 398А: 4-ФТОР-N-[5-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИД
4-Фторбензолбороновую кислоту в количестве 251 мг (1,8 ммоль), 500 мг (1,5 ммоль) смеси N-(4-броминдан-2-ил)-4-фторбензамида (относительное количество 20%) и N-(5-броминдан-2-ил)-4-фторбензамида (относительное количество 80%), 708 мг (2,24 ммоль) октагидрата гидроксида бария и 50 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия суспендируют в 10 мл воды и 10 мл диметоксиэтана в атмосфере аргона и перемешивают в течение 2 часов при 80°С. Смесь выливают в ледяную воду, образованный осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан. Получают 170 мг (27%) 4-фтор-N-[5-(4-фторфенил)индан-2-ил]бензамида, т.пл. 193°С.
ПРИМЕР 398В: 4-ФТОР-N-[4-(4-ФТОРФЕНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИД
Из маточного раствора примера 398А препаративной ВЭЖХ (RP18, ацетонитрил/вода, 1% трифторуксусная кислота) получают 71 мг (11%) 4-фтор-N-[4-(4-фторфенил)индан-2-ил]бензамида, т.пл.: 157°С.
ПРИМЕР 399: N-(5-АЦЕТИЛИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Трихлорид алюминия в количестве 2,87 г (21,6 ммоль) суспендируют в 10 мл 1,2-дихлорэтана, добавляют 500 мг (4,9 ммоль) уксусного ангидрида и 1,0 г N-(индан-2-ил)-4-фторбензамида и всю смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь выливают в смесь ледяная вода/HCl, экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу сушат Na2SO4 и упаривают. Выход: 1,0 г (85%), т.пл. 148°С.
Аналогичным образом получают следующие соединения:
ПРИМЕР 400: N-(5-БЕНЗОИЛИНДАН-2-ИЛ]-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Т.пл. 65°С.
ПРИМЕР 401: ТРИФТОРАЦЕТАТ N-[5-(3-ДИМЕТИЛАМИНОПРОПИОНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФТОРБЕНЗАМИДА
N-(5-Ацетилиндан-2-ил)-4-фторбензамид в количестве 340 мг (0,58 ммоль) растворяют в 20 мл сухого этанола, 0,1 мл концентрированной HCl, затем добавляют 150 мг (1,74 ммоль) хлорида N,N-диметилметиленаммония перед кипячением смеси с обратным холодильником в течение 8 часов. Таким образом полученную смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом и полученный после упаривания остаток фракционируют при помощи препаративной ВЭЖХ (RP18, ацетонитрил/вода, 1% трифторуксусной кислоты). Выход: 90 мг бесцветного масла (17%).
1H (d6-ДМСО, 300 МГц): 2,86 (с, 6H, N(CH3)2), 3,0-3,1 (м, 2H, -CH2-), 3,3-3,4 (м, 2H, CH2-), 3,4-3,5 (м, 2H, -CH2-), 3,5-3,58 (м, 2H, -CH2-), 4,75 (секстет, 1H CH-N), 7,3 (т, 2H, Hфенилен), 7,45 (д, 1H, H7), 7,85 (д, 1H, H6), 7,90 (с, 1H, H4), 7,90-8,00 (м, 2H, Нфенилен)
ПРИМЕР 402: 4-ФТОР-N-[5-(1-ГИДРОКСИЭТИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИД
N-(5-Ацетилиндан-2-ил)-4-фторбензамид в количестве 400 мг (1,35 ммоль) растворяют в 10 мл метанола, затем добавляют 100 мг (2,7 ммоль) борогидрида натрия. Смесь обрабатывают прикапыванием в смесь лед/HCl, образовавшееся твердое вещество отфильтровывают. Выход: 300 мг (74%), т.пл.: 135°С.
Аналогичным образом получают следующие соединения:
ПРИМЕР 403: 4-ФТОР-N-[5-(ГИДРОКСИФЕНИЛМЕТИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИД
Т.пл. 70°С.
ПРИМЕР 404: 4-ФТОР-N-(5-ГИДРОКСИИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
4-Фтор-N-(5-метоксииндан-2-ил)бензамид в количестве 1,45 г (5,08 ммоль) растворяют в 50 мл дихлорметана, добавляют 13 мл (12,7 ммоль) трибромида бора (1 М в дихлорметане) и всю смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь выливают в 200 мл ледяной воды, органическую фазу промывают дважды водой, сушат, упаривают и полученный остаток хроматографируют на диоксиде кремния с использованием смеси дихлорметан/метанол, 98:2.
Выход: 200 мг (16%), т.пл.: 199°С.
ПРИМЕР 405: 2-(4-ФТОРБЕНЗОИЛАМИНО)ИНДАН-5-ИЛОВЫЙ ЭФИР БЕНЗОЛСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
4-Фтор-N-(5-гидроксииндан-2-ил)бензамид в количестве 95 мг (0,35 ммоль) растворяют в 2 мл пиридина, добавляют 120 мг (0,72 ммоль) хлорангидрида бензолсульфоновой кислоты и смесь перемешивают в течение 5 часов при 70°С. Смесь порциями выливают в ледяную воду, экстрагируют этилацетатом. Остаток, полученный после сушки Na2SO4, хроматографируют на диоксиде кремния с использованием смеси дихлорметан/метанол, 98:2. Выход: 40 мг (41%).
1H (d6-ДМСО, 300 МГц): 2,91 (дд, 2H, -CH2-), 3,22 (дд, 2H, -CH2-), 4,70 (секстет, 1H, CH-N), 6,75 (дд, 1H, H6), 6,95 (д, 1H, H4), 7,20 (д, 1H, H7), 7,28 (т, 2H, Hфенилен), 7,68 (т, 2H, Hфенил), 7,80-7,95 (м, 4H, Hфенилен и Hфенил), 8,68 (д, NH)
Аналогичным образом получают следующие соединения:
ПРИМЕР 406: 2-(4-ФТОРБЕНЗОИЛАМИНО)ИНДАН-5-ИЛОВЫЙ ЭФИР МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
1H (d6-ДМСО, 300 МГц): 2,98 (дд, 2H, -CH2-), 3,28 (дд, 2H, -CH2-), 3,38 (с, 3H, CH3) 4,73 (секстет, 1H CH-N), 7,16 (дд, 1H, H6), 7,23 (д, 1H, H4), 7,25-7,35 (м, 3H, H7 + Hфенилен), 7,95 (АВдд, 2H, Hфенилен), 8,70 (д, NH)
ПРИМЕР 407: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4-ГИДРОКСИМЕТИЛ-2-ОКСИФУРАЗАН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Гидрохлорид 2-аминоиндана в количестве 500 мг (2,95 ммоль), 514 мг (2,95 ммоль) этил-4-гидроксиметил-2-оксифуразан-3-карбоксилата и 298 мг (2,95 ммоль) триэтиламина перемешивают при 40°С в 5 мл метанола в течение 4 часов. Реакционную смесь выливают в 20 г смеси лед/разбавленная HCl и образовавшийся осадок собирают фильтрованием, получая 495 мг индан-2-иламида 4-гидроксиметил-2-оксофуразан-3-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Т.пл.: 158°С.
Измеренный [M+H+]: 276.
Время удерживания: 4,71.
Условие: а
ПРИМЕР 408: 4-ФТОР-N-(4-ИОДИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
N-Индан-2-ил-4-фторбензамид в количестве 500 мг (1,96 ммоль), 336 мг (2,74 ммоль) трихлорида алюминия и 2080 мг (5,97 ммоль) дихлориодината бензилтриметиламмония перемешивают в 25 мл сухого метиленхлорида при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь выливают на 40 г льда, водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические фазы упаривают досуха. Разделение двух изомеров осуществляют хроматографией на диоксиде кремния с использованием смеси н-гептан/этилацетат, 6:1, в качестве элюента. Фракция 1: 4-фтор-N-(4-иодиндан-2-ил)бензамид, фракция 2: 4-фтор-N-(5-иодиндан-2-ил)бензамид.
Измеренный [M+H+]: 382.
Время удерживания: 0,33.
Условие: с
ПРИМЕР 409 4-ФТОР-N-(5-ИОДИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
Соединение получают по способу примера 408.
Измеренный [M+H+]: 382.
Время удерживания: 0,29.
Условие: d.
ПРИМЕР 410: 4-ФТОР-N-{4-[2-(4-ФТОРФЕНИЛ)ВИНИЛ]ИНДАН-2-ИЛ}БЕНЗАМИД
4-Бром-N-индан-2-ил-4-фторбензамид в количестве 150 мг (0,45 ммоль), 1 мг ацетата палладия(II), 3,4 мг три-о-толилфосфина и 88 мг (0,72 ммоль) пара-фторстирола смешивают в 2 мл триэтиламина и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 9 часов. Затем реакционную смесь выливают в смесь льда и разбавленной HCl и смесь экстрагируют этилацетатом и образовавшийся раствор сушат и упаривают досуха. Оставшееся масло очищают с использованием препаративной хроматографии ВЭЖХ (RP18, ацетонитрил/вода, 1% трифторуксусной кислоты). Получают 152 мг (90%) 4-фтор-N-{4-[2-(4-фторфенил)винил]индан-2-ил}бензамида.
Измеренный [M+H+]: 376.
Время удерживания: 5,59.
Условие: a
Аналогичным образом получают следующие соединения:
ПРИМЕР 411: N-[4-(2-ДИМЕТИЛКАРБАМОИЛВИНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 353.
Время удерживания: 3,57.
Условие: a
ПРИМЕР 412: 4-ФТОР-N-[4-(3-МОРФОЛИН-4-ИЛ-3-ОКСОПРОПЕНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИДИзмеренный [M+H+]: 395.
Время удерживания: 4,53.
Условие: a
ПРИМЕР 413: N-{4-[2-(4-{ХЛОРФЕНИЛКАРБАМОИЛ)ВИНИЛ]ИНДАН-2-ИЛ}-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 435.
Время удерживания: 5,33.
Условие: a
ПРИМЕР 414: 4-ФТОР-N-[4-(3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИД
4-Бром-N-индан-2-ил-4-фторбензамид в количестве 150 мг (0,45 ммоль), 102 мг (0,54 ммоль) 3-трифторметилбензолбороновой кислоты, 211 мг (0,67 ммоль) октагидрата гидроксида бария и 20 мг тетракистрифенилфосфинпалладия суспендируют в 10 мл 1,2-диметоксиэтана и 10 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. Затем реакционную смесь упаривают досуха, остаток растворяют в метиленхлориде и экстрагируют два раза водой. Масло, оставшееся после выпаривания органической фазы, очищают с использованием препаративной хроматографии ВЭЖХ (RP18, ацетонитрил/вода/1% трифторуксусной кислоты). Получают 80 мг (45%) указанного в заголовке соединения.
Измеренный [M+H+]: 400.
Время удерживания: 5,36.
Условие: a
Аналогичным образом получают следующие соединения:
ПРИМЕР 415: N-[4-(3,5-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 400.
Время удерживания: 5,58.
Условие: a
ПРИМЕР 416: 4-ФТОР-N-[4-ТИОФЕН-3-ИЛИНДАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 338.
Время удерживания: 5,06.
Условие: a
ПРИМЕР 417: N-[4-(5-ХЛОРТИОФЕН-2-ИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 372.
Время удерживания: 2,98.
Условие: b
ПРИМЕР 418: N-[4-(2-ХЛОРФЕНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 366.
Время удерживания: 2,85.
Условие: b
ПРИМЕР 419: 4-ФТОР-N-[4-ПИРИДИН-3-ИЛИНДАН-2-ИЛ]БЕНЗАМИД; СОЛЬ С ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ
Измеренный [M+H+]: 333.
Время удерживания: 1,78.
Условие: b
ПРИМЕР 420: 4-ФТОР-N-(4-ПИРИДИН-4-ИЛИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД; СОЛЬ С ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ
Измеренный [M+H+]: 333.
Время удерживания: 1,77.
Условие: b
ПРИМЕР 421: N-[4-(2,3-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 400.
Время удерживания: 2,96.
Условие: b
ПРИМЕР 422: N-[4-(3,5-ДИФТОРФЕНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 368.
Время удерживания: 2,85.
Условие: b
ПРИМЕР 423: N-[4-(3-ЦИАНОФЕНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 357.
Время удерживания: 2,65.
Условие: b
ПРИМЕР 424: N-[4-(2,3-ДИФТОРФЕНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 368.
Время удерживания: 2,79.
Условие: b.
ПРИМЕР 425: N-[4-(3-КАРБАМОИЛФЕНИЛ)ИНДАН-2-ИЛ]-4-ФТОРБЕНЗАМИД
Измеренный [M+H+]: 375.
Время удерживания: 4,38.
Условие: а.
ПРИМЕР 426: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-ОКСО-1-ФЕНИЛ-4,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Получен по способу В.
Измеренный [M+H+]: 320.
Rf (MTB)=0,3; (метил-трет-бутиловый эфир=МТВ)
ПРИМЕР 427: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-АМИНО-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Получен по способу В.
Измеренный [M+H+]: 319.
Rf (MTB/DIP, 1:1)=0,2.
ПРИМЕР 428: N-(4-ЭТИЛИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
4-Бром-N-индан-2-ил-4-фторбензамид в количестве 300 мг (0,87 ммоль), 20 мг тетракистрифенилфосфинпалладия, следы 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и 310 мг (0,95 ммоль) трибутилвинилстаннана в 7,5 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем добавляют 1 мл пиридина и 55 мг комплекса пиридина с фтористоводородной кислотой (70% HF) и смесь перемешивают в течение 16 часов. Образовавшуюся смесь разбавляют метил-трет-бутиловым эфиром, экстрагируют водой, 1 н. HCl и насыщенным гидрокарбонатом натрия, органическую фазу сушат и масло, оставшееся после упаривания, очищают с использованием препаративной хроматографии ВЭЖХ (RP18, ацетонитрил/вода, 0,1% трифторуксусной кислоты), получая 108 мг (44%) 4-фтор-N-(4-винилиндан-2-ил)бензамида. Последний гидрируют в этаноле с использованием палладия на угле (10%, сухой), получая после препаративной хроматографии ВЭЖХ (RP18, ацетонитрил/вода, 1% трифторуксусной кислоты) 45 мг (40%) N-(4-этилиндан-2-ил)-4-фторбензамида.
Измеренный [M+H+]: 284.
Время удерживания: 5,22.
Условие: а.
ПРИМЕР 429: N-(4,7-ДИИОДИНДАН-2-ИЛ)-4-ФТОРБЕНЗАМИД
4-Фтор-N-индан-2-илбензамид в количестве 3,0 г растворяют в 10 мл трифторметансульфоновой кислоты, охлаждают до 0°С и тремя порциями добавляют 2,6 г N-иодсукцинимида. Перемешивание продолжают в течение 45 минут при температуре окружающей среды. Смесь выливают на лед, нейтрализуют с использованием насыщенного водного раствора Na2CO3 и добавляют 50 мл насыщенного водного раствора Na2SO3. Образовавшуюся смесь экстрагируют два раза с использованием каждый раз 150 мл этилацетата, сушат с использованием MgSO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Хроматография на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гептан, 1:4, дает 200 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества. Rf=0,11.
Измеренный [M+H+]: 508.
ПРИМЕР 430: ИНДАН-2-ИЛАМИД 3-АМИНО-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
а) 3-Амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота: 300 мг этил-3-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоксилат растворяют в 6 мл смеси этанол/ТГФ, 1:1, и добавляют 1,95 мл водного раствора NaOH. Перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение 2 дней и растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт суспендируют в 5 мл воды и рН регулируют до рН=6 с использованием водного раствора HCl. Продукт фильтруют и сушат при пониженном давлении. Выход составляет 200 мг бесцветных кристаллов, т.пл. 208-210°С (разложение); Rf (этилацетат/метанол, 10:1)=0,53; МС (CI) 204 (М+1)+.
b) Индан-2-иламид 3-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты получают с использованием способа В). Rf (СН2Cl2/DIP/MTB, 5:5:2)=0,23.
Измеренный [M+H+]: 319.
ПРИМЕР 431: ИНДАН-2-ИЛАМИД 4-АМИНО-5-ОКСО-1-ФЕНИЛ-2,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
а) 4-Амино-5-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-карбоновую кислоту получают по методике, описанной выше (пример 430).
b) Rf (DIP)=0,08. Соединение затем получают с использованием способа В.
Измеренный [M+H+]: 334.
ПРИМЕР 432: ИНДАН-2-ИЛ-3-ПИРИДИН-3-ИЛБЕНЗАМИД
3-Бром-N-индан-2-илбензамид в количестве 100 мг, 88 мг бис(пинаколато)дибора, 93 мг ацетата калия и 48 мг PdCl(dppf) растворяют в 6 мл ДМФ и перемешивают при 80°С в течение 2 часов. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют 100 мг 3-бромпиридина. Затем добавляют дополнительные 24 мг PdCl(dppf) и смесь перемешивают при 80°С в течение 3,5 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 20 мл этилацетата. Сырую смесь промывают три раза, каждый раз по 5 мл, насыщенного водного раствора Na2CO3 и сушат над MgSO4. Растворители удаляют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием МТВ. Выход 60 мг вязкого масла. Rf (MTB)=0,2.
Измеренный [M+H+]: 315.
Аналогичным образом получают следующие соединения:
ПРИМЕР 433: N-ИНДАН-2-ИЛ-3-ПИРИДИН-2-ИЛБЕНЗАМИД; СОЛЬ С ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ
Измеренный [M+H+]: 315.
Время удерживания: 1,88.
Условие: b.
ПРИМЕР 434: N-ИНДАН-2-ИЛ-3-ПИРИДИН-4-ИЛБЕНЗАМИД; СОЛЬ С ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ
Измеренный [M+H+]: 315.
Время удерживания: 1,74.
Условие: b.
ПРИМЕР 435: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПИРИДИН-3-ИЛБЕНЗАМИД; СОЛЬ С ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ
Измеренный [M+H+]: 315.
Время удерживания: 1,75.
Условие: b.
ПРИМЕР 436: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПИРИДИН-2-ИЛБЕНЗАМИД; СОЛЬ С ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ
Измеренный [M+H+]: 315.
Время удерживания: 1,86.
Условие: b.
ПРИМЕР 437: N-ИНДАН-2-ИЛ-4-ПИРИДИН-4-ИЛБЕНЗАМИД; СОЛЬ С ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ
Измеренный [M+H+]: 315.
Время удерживания: 1,73.
Условие: b.
ПРИМЕР 438: N-ИНДАН-2-ИЛ-2-ПИРИДИН-4-ИЛБЕНЗАМИД; СОЛЬ С ТРИФТОРУКСУСНОЙ КИСЛОТОЙ
Измеренный [M+H+]: 315.
Время удерживания: 1,59.
Условие: b.
ПРИМЕР: 439 4-ФТОР-N-(4-ТРИФТОРМЕТИЛИНДАН-2-ИЛ)БЕНЗАМИД
а) 4-Трифторметилиндан-1-он: 4,5 г 3-(2-трифторметилфенил)пропионовой кислоты растворяют в 15 мл SOCl2 и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в 50 мл сухого СН2Cl2. Летучие компоненты снова удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют с использованием 100 мл сухого СН2Cl2 и делят на 10 равных частей. Каждую часть разбавляют 20 мл сухого СН2Cl2, охлаждают до -70°С и добавляют 160 мкл трифторметансульфоновой кислоты. Медленно нагревают в течение 4 часов с последующим перемешиванием при температуре окружающей среды в течение 18 часов. Раздельные реакционные смеси объединяют в 200 мл насыщенного водного раствора Na2CO3 и экстрагируют три раза 100 мл СН2Cl2 каждый раз. Раствор сушат с использованием MgSO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают с использованием хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/н-гептан, 1:8, в качестве элюента. Выход 300 мг бесцветного масла. Rf=0,2; МС (Cl): 201 (М+1)+.
b) 2-Оксим 4-трифторметилиндан-1,2-диона: 33 мкл метанола, 1,5 мл СН2Cl2 и 2,6 мл н-гептана смешивают и при 0°С добавляют 47 мкл ацетилхлорида. Затем по каплям добавляют 520 мг 4-трифторметилиндан-1-она в 2 мл СН2Cl2 при 0°С с последующим добавлением 335 мг 3-метилбутилнитрита. Перемешивание продолжают в течение 2 часов при 0°С. Сырую реакционную смесь затем разбавляют 10 мл н-гептана, СН2Cl2 удаляют при пониженном давлении и продукт фильтруют и сушат при пониженном давлении. Выход 270 мг, светло-желтые кристаллы, т.пл. 185-187°С; МС (CI): 230 (М+1)+.
(с) 4-Трифторметилиндан-2-иламин: 460 мг 2-оксима 4-трифторметилиндан-1,2-диона растворяют в 15 мл уксусной кислоте, добавляют 500 мкл H2SO4 (конц.) и 200 мг Pd/C (10%). Смесь гидрируют в течение 24 часов (5 бар Н2). Катализатор затем удаляют фильтрованием, уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении и смесь разбавляют 30 мл воды. рН смеси доводят до 9 с использованием насыщенного водного раствора Na2CO3. Продукт затем экстрагируют три раза с использованием 30 мл этилацетата каждый раз. Раствор сушат с использованием MgSO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Выход 200 мг; Rf (этилацетат/метанол, 10:1)=0,1; МС (CI): 202 (М+1)+.
d) 4-Фтор-N-(4-трифторметилиндан-2-ил)бензамид получают по способу В). Выход 57 мг; Rf (DIP)=0,28; МС (CI): 324 (М+1)+.
Измеренный [M+H+]: 324.
ПРИМЕР 440: ИНДАН-2-ИЛАМИД 5-АМИНО-1-(6-ЭТОКСИПИРИДАЗИН-3-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
а) 5-Амино-1-(6-этоксипиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота: 1,0 г этилового эфира 5-амино-1-(6-хлорпиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты растворяют в 6 мл этанола и добавляют 4,5 мл 1 н. водного раствора NaOH. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, растворитель затем удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 20 мл воды и рН доводят до 6 с использованием водного раствора HCl. Водный раствор экстрагируют три раза 100 мл этилацетата каждый раз. Раствор сушат с использованием MgSO4 и растворитель удаляют при пониженном давлении. Выход 200 мг; вязкое масло; Rf (DIP)=0,11; МС (CI): 250 (М+1)+.
b) Индан-2-иламид 5-амино-1-(6-этоксипиридазин-3-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты синтезируют с использованием способа В). Rf (MTB/DIP, 1:1)=0,26.
Измеренный [M+H+]: 365.
ПРИМЕР 441: ИНДАН-2-ИЛАМИД 1-ПИРИДИН-2-ИЛ-1Н-БЕНЗОИМИДАЗОЛ-5-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
а) Метиловый эфир 3-пиридин-2-ил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты в виде смеси с метиловым эфиром 1-пиридин-2-ил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты: 1,0 г метилового эфира бензимидазол-5-карбоновой кислоты, 1,1 г 2-фторпиридина и 3,7 г Cs2CO3 растворяют в 60 мл сухого ДМФ. Смесь перемешивают при 120°С в течение 8 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь выливают в 200 мл воды и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Осажденный продукт отфильтровывают и сушат при пониженном давлении. Выход 500 мг, светло-желтое масло. Rf (MTB)=0,13; МС (ES+): 254 (М+1)+.
b) 3-Пиридин-2-ил-3Н-бензоимидазол-5-карбоновую кислоту в виде смеси с 1-пиридин-2-ил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислотой: 400 мг смеси эфиров а) растворяют в 5 мл метанола и добавляют 1,9 мл 1 н. водного раствора NaOH. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 10 мл воды и рН доводят до 6 с использованием водного раствора HCl. Продукт осаждения фильтруют и сушат при пониженном давлении. Выход 280 мг аморфного твердого вещества. Rf (ЕЕ)=0,14; MC (CI): 240 (М+1)+.
с) Индан-2-иламид 3-пиридин-2-ил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты в виде смеси с индан-2-иламидом 1-пиридин-2-ил-1Н-бензоимидазол-5-карбоновой кислоты синтезируют с использованием общей методики В). Rf (ЭИ)=0,13; МС (ES+): 355 (М+1)+
Измеренный [M+H+]: 355.
УСЛОВИЯ (ВЭЖХ) ПРОВЕДЕНИЯ ХРОМАТОГРАФИИ (ВЭЖХ) ДЛЯ ВЫШЕУКАЗАННЫХ ПРИМЕРОВ (если не оговорено особо)
условие а Porospher Merck 55х2 мм, 5 мк, градиент:
от 95% Н2О (0,05% ТФУ) до 95% ацетонитрила, 4 мин, 95% ацетонитрила, 1,5 мин, 0,5 мл/мин).
условие b YMC J'Sphere ODS H80, 33x2,1 мм, 3 мк, градиент: от 90% Н2О (0,05% ТФУ) до 95% ацетонитрила, 2,5 мин, 95% ацетонитрила, 0,8 мин, 1 мл/мин).
условие с LiChroCart 55-2, PuroSpher STAR; RP 18 e (MERCK), растворитель A: ацетонитрил/вода (90:10)+0,5% муравьиной кислоты; растворитель В: ацетонитрил/вода (10:90)+0,5% муравьиной кислоты; градиент: 95% В 0,5 мин, от 95% В до 5% В в течение 1,75 мин, 5% В 2,5 мин; 1 мл/мин.
условие d ТСХ, силикагель 60, F254 (Merck), растворитель: н-гептан:этилацетат=1:1
Время удерживания дано в минутах (для каждого условия).
Измерение активации транскрипции eNOS
Активацию транскрипции eNOS измеряли, как описано подробно в Li et al. «Активация протеинкиназы С альфа и/или эпсилон повышает транскрипцию гена эндотелиальной синтазы оксида азота человека», Mol. Pharmacol. 1998; 53: 630-637. Говоря кратко, фрагмент 5' длиной 3,5 т.п.н. исходного кодона гена eNOS клонировали, секвенировали и клонировали в плазмиды экспрессии люциферазы светлячка для мониторинга активации промотора eNOS активностью репортерного гена. Эндотелиальную клеточную линию человека, стабильно трансфицированную и экспессирующую конструкцию промотор-репортер, использовали для испытания соединений. Клетки инкубировали в течение 18 часов с соединениями.
Все соединения до этого растворяли в стерильном ДМСО. Конечную концентрацию ДМСО в полной среде устанавливали 0,5%. Индукцию экспрессии репортерного гена в этих клетках измеряли с использованием стандартной системы анализа люциферазы (Promega, Cat. № E150) в соответствии с инструкциями производителя. Индукцию люциферазы в клетках, инкубированных с соединениями, сравнивали с клетками, инкубированными только с растворителем. Соотношение обеих активностей (соотношение индукций транскрипции, TIR) наносили на график как функцию концентрации соединения. В типичном случае величины TIR начинаются при низкой концентрации при соотношении 1, что указывает на отсутствие действия соединения, и увеличиваются до максимальной величины TIR, TIR(max), которая указывает на повышение транскрипции eNOS. Величины ЕС50 соотношений индукций транскрипции как функцию концентрации соединения определяли графически. Влияние соединений на eNOS-транскрипцию подтвердили во втором анализе, основанном на детектировании белка eNOS. Первичные эндотелиальные клетки вены пупочного канатика (HUVEC) человека выделяли и культивировали по стандартным методикам. Слитые клетки инкубировали с соединениями в течение 18 часов и влияние на экспрессию белка eNOS определяли по количественной методике Вестерн-блоттинга. После инкубации с соединениями HUVEC лизировали в охлаждаемом льдом буфере для лизиса, содержащем 10 мМ Трис-HCl, рН 8,0, 1% SDS и ингибиторы протеазы. Лизат подвергали стандартному электрофорезу на денатурирующем полиакриламидном геле и подвергали блоттингу на нитроцеллюлозных мембранах. С использованием специфических первичных моноклональных антител (Transduction Laboratories, UK) и меченых щелочной фосфатазой вторичных антител (Jackson Labs) специфичную полосу белка eNOS визуализировали и количественно определяли способом хемилюминесцентного детектирования.
Результаты показаны на приведенной ниже таблице.
№ соединения ЕС-50 (мкМ) TIR (max)
1а 6,0 2,80
1b 0,2 3,00
4 3,0 2,95
5 30 2,50
6 1,2 2,55
7 0,1 2,57
8 8,0 2,20
21 0,8 4,10
22 7,0 2,10
23 5,0 2,20
24 2,5 2,88
25 12 2,70
26 0,9 3,80
27 0,2 3,60
28 2,5 4,40
29 0,8 3,80
30 3,0 2,94
31 6,0 3,05
32 1,7 4,00
33 4,0 3,30
34 1,7 3,40
41 0,18 2,4
61 0,7 2,60
66 0,14 2,7
69 0,4 4,20
73 0,7 4,00
185 27 2,4
187 4,4 2,5
189 10 2,2
203 16 2,7
216 0,7 2,8
230 0,820 4
233 13 2,5
236 22 2
237 7,7 2,5
243 0,110 2,8
246 0,670 2,5
248 7,8 2,8
249 15 2,5
250 58 2,5
251 13 2,6
253 13 2,2
256 11 2,5
257 4,3 2,7
262 5,8 2,8
263 13 2,5
264 0,580 2,9
265 0,183 2,7
266 22 2,5
267 2,8 2,5
268 0,485 3
272 1,6 2,9
273 2,6 2,8
274 21  
275 0,559 3
276 0,157 3
277 4,1 3
281 0,684 3
282 16 2,3
283 15 2,5
286 26 2,6
287 13 2,9
289 0,142 2,6
291 0,238 2,8
292 0,039 2,9
293 14 1,7
294 14 2,2
295 0,846 2,4
296 13 2,5
302 27 2,8
306 0,263 2,7
312 16 2,2
314 12 2,2
315 16 2,2
317 0,197 2,9
319 25 2,4
320 12 3
321 9,6 2,5
322 23 2,3
324 2,1 1,7
327 2,6 2,5
328 24 2,4
329 2,2 1,5
330 12 2,2
331 0,147 2,8
332 4,0 2
335 0,943 2,7
341 22 2,5
342 0,287 3
346 26 2,6
350 0,523 2,9
358 4,7 2,5
360 10 2,6
361 21 2,5
364 2,1 2,9
365 0,250 3
366 37 2,5
368 17 2,5
372 1,6 2,7
375 8,0 2,3
376 5,3 2,4
380 2,3 2,6
381 12 2,5
382 21 2,5
386А 5,1 3,3
386В 0,309 2,5
387 32 2,6
388 1,1 2,4
386А 0,6 3,55
397 30 1,7
398В 30 3,46
404 12 3,50
405 30 2,80
408 11 2,5
411 2,0 2,5
412 1,0 2,5
413 8,5 2,5
427 3,7 2,5
428 0,841 2,8
429 0,6 2,8
432 9,6 2,5
433 19 2,6
435 14 2,5
436 18 2,6
439 8,9 2,6
Животные модели
Все эксперименты на животных проводили в соответствии с законом защиты животных Германии и инструкциями для использования экспериментальных животных, в соответствии с руководством для ухода за лабораторными животными и их использования и US National Institutes of Health.
Животные и обработка (эксперименты А - С)
Использовали АроЕ- и eNOS-дефицитных мышей (С57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). Все животные имели возраст 10-12 недель и весили от 22 до 28 г. За три дня до хирургической операции мышей делили на 4 группы (ароЕ-контроль, n=10-12; ароЕ с испытуемыми соединениями, n=10-12; eNOS-контроль, n=10-12; eNOS с испытуемыми соединениями, n=10-12) и давали им либо стандартный корм для грызунов (содержащий 4% жира и 0,001% холестерина; группа далее обозначается группой плацебо), либо стандартный корм для грызунов + испытуемое соединение (доза 10 или 30 мг/кг/перорально).
А Антигипертензивное действие у АроЕ-дефицитных мышей
Кровяное давление у находящихся в сознании мышей определяли с использованием компьютиризованной системы с манжеткой на хвосте (Visitech System, Apex, Nc). После обработки АроЕ-дефицитных и eNOS-дефицитных мышей испытуемыми соединениями кровяное давление сравнивали с результатами, полученными в группе плацебо.
Для соединения 21 после 4 месяцев обработки АроЕ-дефицитных мышей кровяное давление было значительно (р<0,05) ниже у мышей с дозой 30 мг/кг/день по сравнению с обработкой плацебо (92 ± 5 мм рт.ст. по сравнению с 115 ± 2 мм рт.ст.). Снижение кровяного давления не наблюдали при аналогичной дозе у eNOS-дефицитных мышей после 4 недельной обработки.
В Ингибирование образования неоинтимы и атерогенеза (манжетка на бедренной артерии)
После 3 дней обработки АроЕ-дефицитных мышей соответстующим соединением (доза 10 мг/кг/день, прессованная в корм) животных анестезировали внутрибрюшинной инъекцией пентобарбитала (60 мг/кг) с последующей внутримышечной инъекцией ксилазина (2 мг/кг) и манжетку размещали вокруг бедренной артерии, как описано в Moroi et al (J. Clin. Invest. 101:1225-32, 1998). Коротко, рассекали левую бедренную артерию. Необтурирующий 2,0 мм полиэтиленовый манжет, изготовленный из трубки РЕ-50 (внутренний диаметр 0,56 мм, наружный диаметр 0,965 мм, Becton Dickinson, Mountain View, Ca), размещали вокруг артерии и стягивали в этом месте двумя хирургическими швами 7-0. Правую бедренную артерию отделяли от окружающих тканей, но манжетку не помещали. Обработку соответствующим соединением продолжали в течение 14 дней после хирургической операции. Затем животных умерщвляли. Аорту извлекали для определения васкулярных экспрессий eNOS количественным Вестерн-блоттингом. Обе бедренные артерии извлекали, фиксировали в формалине и погружали в парафин. 20 поперечных секций (10 мкм) нарезали из не охваченной манжеткой части левой бедренной артерии и соответствующего сегмента правой артерии. Секции подвергали стандартному окрашиванию гематоксилином и эозином. Морфометрические анализы проводили с использованием компьютерной программы анализа изображения (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). Для каждой поперечной секции определяли площадь просвета, неоинтиму и медию. Для этой цели неоинтиму определяли как площадь между просветом и внутренним эластичным тонким слоем и медию определяли как площадь между наружным и и внутренним тонким слоем. Соотношение между площадью неоинтимы и площадью медии выражали как отношение неоинтима/медия.
Соединения настоящего изобретения снижают болезненное образование неоинтимы в этой модели. Соединение 21 снижает образование неоинтимы в 2 раза при снижении соотношения неоинтимы к медии от 0,39 ± 0,07 в группе плацебо до 0,170 ± 0,04 в группе соединения. Соответственно, васкулярная экспрессия eNOS повышалась в 2,1 раза. Не было продемонстрировано влияние соединений настоящего изобретения в аналогичном анализе с использованием eNOS-дефицитных мышей вместо АроЕ-дефицитных мышей.
С Предупреждение образования атеросклеротических бляшек при длительной обработке
АроЕ-дефицитных мышей обрабатывали в течение 16 недель соответствующим соединением, прессованным в корм, и в конце умерщвляли. У каждой мыши удаляли аорту, фиксировали в формалине и погружали в парафин. Образование бляшек измеряли по образованию липидных повреждений в аортах (от дуги аорты до диафрагмы) и анализировали окрашиванием масляным красным О. Для количественного определения действия соответствующего соединения на васкулярную экспрессию eNOS в этом эксперименте использовали бедренные артерии.
Соединения настоящего изобретения снижают образование бляшек. Что касается соединения 21, образование бляшек было значительно снижено (5,2 ± 1% по сравнению с 13,3 ± 2,6 в группе плацебо, величины приводятся как общий размер бляшек в % от общей поверхности). Обнаружено, что васкулярная экспрессия eNOS 1,75-кратно положительно регулируется в группе обработки.
D Улучшение коронарной функции у больных АроЕ-дефицитных мышей
В экспериментах использовали старых самцов мышей дикого типа С57BL/6J (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld) и АроЕ-дефицитных мышей (C57BL/6J background, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) возраста 6 месяцев, весящих от 28 до 36 г. Мышей делили на 3 группы (С57BL/6, n=8; АпоЕ-контроль, n=8; АроЕ с соответствующим соединением, n=8), мыши получали в течение 8 недель либо стандартный корм для грызунов (содержащий 4% жира и 0,001% холестерина) или стандартный корм для грызунов + соответствующее соединение (доза 30 мг/кг, перорально). Мышей анестезировали пентобарбитоном натрия (100 мг/кг, внутрибрюшинно) и сердце быстро иссекали и помещали в охлаждаемый льдом буфер для перфузии. Аорту канюлировали и соединяли с аппаратом для перфузии (HUGO SACHS ELECTRONICS, Freiburg, Germany), которую начинали сразу при постоянном давлении перфузии 60 мм рт.ст. Сердце подвергали перфузии способом обратного направления с модифицированным бикарбонатным буфером Кребса, уравновешенным 95% О2 и 5% СО2 и выдержанным при 37,5°С. Заостренную небольшую трубку (РЕ 50) пропускали через легочную вену в левый желудочек и протягивали через желудочковую стенку, закрепляли в верхушке желобчатого конца и соединяли с микроманометром с наконечником (Millar 1.4 French). Левое предсердие канюлировали через ту же легочную вену и сердце переключали на режим работы с постоянным конечно-диастолическим давлением 10 мм рт.ст. и давлением постнагрузки 60 мм рт.ст. Выходящий из аорты поток и входящий в предсердие поток непрерывно измеряли с использованием ультразвуковых зондов кровотока (HSE/Transonic Systems Inc.). Коронарный кровоток вычисляли как разность между кровотоком предсердия и кровотоком аорты. Все гемодинамические данные фиксировали при отборе проб при 1000 Гц и регистрировали с помощью персонального компьютера с использованием специализированного программного обеспечения (HEM Notocord). Сердцу давали возможность стабилизироваться в течение 30 минут. Все функциональные гемодинамические данные измеряли во время стационарного состояния и во время объемной нагрузки и нагрузки давлением. Кривые функции левого желудочка строили варьированием конечно-диастолического давления. Для получения кривых конечно-дистолического давления давление постнагрузки устанавливали 60 мм рт.ст. и конечно-диастолическое давление устанавливали в виде ступеней 5 мм рт.ст. в диапазоне от 5 до 25 мм рт.ст. Сердцу давали возможность стабилизироваться в условиях базовой линии между объемной нагрузкой и нагрузкой давлением. Отделенное сердце у АроЕ-дефицитных животных демонстрировало более низкий коронарный кровоток в условиях опыта по сравнении с мышами С57В16 дикого типа (3,6 мл/мин по сравнению с 4,95 мл/мин). Обработка АроЕ-дефицитных животных соединениями настоящего изобретения повышает коронарный кровоток. Они улучшают также зависимый от конечно-диастолического давления коронарный кровоток и снижают частоту появления желудочковых экстрасистолий как показатель антиишемической эффективности. Что касается соединения 21, оно улучшало коронарный кровоток до 5 мл/мин, что сравнимо с уровнями здоровых мышей дикого типа, наблюдали также улучшение зависимого от конечно-диастолического давления коронарного кровотока и снижение частоты появления желудочковых экстрасистолий.

Claims (37)

1. Ацилированный инданиламин общей формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в форме рацемата или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000006
где R1 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н; незамещенных и монозамещенных C1-С10-алкила, С2-С10-алкенила и С2-С10-алкинила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из CONR7 R8 и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила, заместители которого выбраны из группы, состоящей из галогенов; незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного фенила, пиридила и тиенила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, C1-С3-алкила и CF3; CF3; галогенов; и OR15;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогенов; незамещенного, монозамещенного и дизамещенного C1-С10-алкила, заместители которого выбраны из группы, состоящей из ОН и фенила; ОН; C41-С10-алкокси; NO2; (С1-С6-алкил)-CONH-; незамещенных фенил- CONH-; и незамещенного или монозамещенного (С1-С6-алкил)СО, заместитель которого выбран из ди(С1-С3-алкил)амино; незамещенного фенил-SO2-O-; (C1-С6-алкил) -SO2-O-, незамещенного фенил-СО-;
А выбран из группы, состоящей из CH2, CHOH;
В выбран из группы, состоящей из СН2;
R5 представляет группу Ar или группу Hetar, обе из которых могут быть незамещенными или имеют один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогенов; псевдогалогенов; NH2; С3-С5-алкандиила; -ОСН2О-; -OCF2О-; -ОСН2СН2O-, -СН2СН2O-; COOR21; CONR22R23; гетероарила-CONH-; незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных C1-С10-алкила, С2-С10-алкинила, C1-С10-алкокси, (С1-С10-алкил)амино и ди(С1-С10-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F и ОН; фенила; гетероарила; фенил- или гетероарилзамещенного С1-С4-алкила; CF3; NO2; ОН; фенокси; бензилокси; (С1-С10-алкил)СОО; S(O)mR20; SH; фениламино; бензиламино; (C1-С6-алкил)CONH-; (С1-С6-алкил)-CON(С1-С4-алкила)-; фенил-CONH-; фенил-CON(С1-С4-алкила)-; (С1-С10-алкил)СО; фенил-СО; CF3-СО; SO2NR24R25; R26SO2NH-; и насыщенных моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О или S, которые могут быть замещены одним заместителем, выбранным из C1-С3-алкил, оксо, CF3, и где указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанной группой Ar или Hetar; и где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие заместители, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанной группы Ar или группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, C1-С3-алкила, C1-С3-алкокси и CF3;
R6 выбран из Н и C1-C5-алкила;
R7 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С5-алкила, который может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила; фенила и инданила; и где каждая из упомянутых выше ароматических групп может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями группы, состоящей из галогенов и псевдогалогенов;
R8 представляет Н или C1-С10-алкил;
R15 выбран из группы, состоящей из Н; C1-С10-алкила;
R16 выбран из группы, состоящей из C1-С10-алкила, который может быть замещен одним или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из F; замещенного и незамещенного фенила, заместители которого выбраны из галогенов, псевдогалогенов или C1-С3-алкила;
R20 независимо имеет такие же значения, как R16;
R21 независимо имеет такие же значения, как R6;
R22 независимо имеет такие же значения, как R7;
R23 независимо имеет такие же значения, как R8;
R24 независимо имеет такие же значения, как R7;
R25 независимо имеет такие же значения, как R8;
R26 независимо имеет такие же значения, как R16;
гетероарил представляет 5-6-членный, ароматический, моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и S;
группа Hetar представляет 5-10-членный, ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;
арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
группа Ar представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m равно 0, 1 или 2;
при условии, что в случае, когда R1, R2, R3 и R4 представляют, все, Н, А и В представляют СН2, R5 не является 2-хлор-6Н-тиено[2,3-b]пиррол-5-илом или 2,3-дихлор-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-илом; в случае, когда R1, R2, R3 и R4 представляют, все, Н, R5 не является незамещенным фенилом, незамещенным пиридилом, фенилом, монозамещенным галогеном, 5-хлор-2-этоксифенилом, 5-хлор-2-метоксифенилом, 5-бром-2-метоксифенилом или хиноксалин-2-илом; в случае, когда R1, R2, R и R4 представляют, все, Н, В представляет СН2 и А представляет СНОН, R5 не является 2-хлор-6Н-тиено [2,3-b]пиррол-5-илом или 2,3-дихлор-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-илом; в случае, когда R1, R2 и R4 представляют, все, Н, R3 представляет F, В представляет СН2 и А представляет СНОН, R5 не является 2,3-дихлор-4Н-тиено[3,2-b]пиррол-5-илом; в случае, когда R5 представляет фенил, А не является СНОН, R1 не является метокси или метилом, R2 не является метилом или В не является СН-СН3; в случае, когда R2 представляет NO2, R5 не является 3-хлорфенилом; в случае, когда R1, R3 и R4, все, представляют Н, R2 представляет NO2, А и В представляют СН2, R5 не является 3-бромфенилом, 4-гексилфенилом, 4-метилфенилом, 3-метилфенилом, 2-метилфенилом или 4-фенилфенилом.
2. Ацилированный инданиламин в любой из его стереоизомерных форм или в форме рацемата или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где в формуле (I)
R1 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С4-алкила; С1-С4-алкокси; CF3; галогенов; псевдогалогенов; и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила, пиридила и тиенила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, C1-С3-алкила и CF3;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогенов; и C1-С3-алкила;
R4 независимо имеет такие же значения, как R1;
А выбран из группы, состоящей из СН2 и СНОН;
В выбран из группы, состоящей из СН2;
R5 представляет группу Ar или группу Hetar, обе из которых могут быть незамещенными или имеют один два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогенов; CN; NH2; С3-С5-алкандиила; -OCH2O-; -OCF2O-; -ОСН2СН2O-, -СН2CH2О-; -COO(C1-С6-алкил); CONH2;
-CONH(С1-С6-алкил); -CON(ди(С1-С6-алкил)), гетероарила-CONH-, незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных C1-C8-алкила, C2-C8-алкинила, С1-С8-алкокси, (С1-С8-алкил)амино и ди(С1-С8-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F; фенила; гетероарила; фенил- или гетероарилзамещенного С1-С4-алкила; CF3; ОН; фенокси; бензилокси; (С1-С6-алкил)СОО; S(O)m-(С1-С6-алкил); S(O)m-фенил; SH; фениламино; бензиламино; (С1-С6-алкил)CONH-; (C1-С6-алкил)-CON(C1-C4-алкила)-; фенил-CONH-; фенил-CON(C1-C4-алкила)-; (С1-С6-алкил)СО; фенил-СО; CF3-СО; SO2NH2; -SO2NH(C1-С6-алкил); SO2NHфенил; S(O)2N(ди(C1-C6-алкил)); (С1-С6-алкил)SO2NH-; фенил-SO2NH-; и насыщенных моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О или S, которые могут быть замещены одним заместителем, выбранным из C1-С3-алкил, оксо, CF3, и где указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанной группой Ar или Hetar; и где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие заместители, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанной группы Ar или указанной группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, С1-С3-алкила, C1-С3-алкокси и CF3;
гетероарил представляет 5-6-членный, ароматический, моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, и S;
группа Hetar представляет 5-10-членный, ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;
группа Ar представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m равно 0 или 2.
3. Ацилированный инданиламин в любой из его стереоизомерных форм или в форме рацемата или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где в формуле (I)
R1 представляет Н, галоген или С1-С4-алкил;
R2 и R3 представляют, каждый, Н;
R4 независимо имеет такие же значения, как R1;
А представляет CH2;
R5 представляет фенил или группу Hetar, обе из которых могут быть незамещенными или имеют один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогенов; CN; NH2; С3-С5-алкандиила; -ОСН2О-; -OCF2O-; -OCH2СН2О-; -СН2СН2О-; -СОО(С1-С6-алкил); CONH2; -CONH(С1-С4-алкил); -CON(ди(С1-С4-алкил)); незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных C1-С6-алкила, С2-С6-алкинила, C1-С3-алкокси, (C1-С4-алкил)амино и ди(С1-С4-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F; фенила; гетероарила; фенил- или гетероарилзамещенного С1-С4-алкила; CF3; ОН; фенокси; бензилокси; (C1-С4-алкил)СОО; S(O)m-(С1-С4-алкил); фениламино; бензиламино; (C1-C4-алкил)CONH-; (С1-C4-алкил)-CON(C1-С4-алкила)-; (С1-С4-алкил)СО; фенил-СО; CF3-СО; SO2NH2; SO2NH(С1-С4-алкил); SO2NHфенил; S(O)2N(ди(С1-С4-алкил)); (C1-C4-алкил)SO2NH-; и насыщенных моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О или S, которые могут быть замещены одним заместителем, выбранным из C1-С3-алкил, оксо, CF3, и где указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанной группой фенил или Hetar; и где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие заместители, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанной группы фенил или указанной группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, C1-С3-алкила, C1-С3-алкокси и CF3;
гетероарил представляет 5-6-членный, ароматический, моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и S;
группа Hetar представляет 5-10-членный, ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;
m равно 0 или 2.
4. Ацилированный инданиламин в любой из его стереоизомерных форм или в форме рацемата или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где в формуле (I)
R1 представляет Н, галоген или С1-С4-алкил;
R2 и R3 представляют, каждый, Н;
R4 независимо имеет такие же значения, как R1;
А и В представляют, каждый, СН2;
R5 представляет фенил или группу Hetar, обе из которых могут быть незамещенными или имеют один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из F; Cl; Br; C1-С3-алкила; CF3; Сз-С5-алкандиила; фенила; гетероарила, бензила; гетероарилметила; ОН; C1-С3-алкокси; фенокси; трифторметокси; 2,2,2-трифторэтокси, (С1-С4)алкилСОО; (C1-С3-алкил)меркапто; (С1-С3-алкил)сульфонила; фенилсульфонила; NH2; (C1-C4-алкил)амино; ди(С1-С4-алкил)амино; (С1-С3-алкил)-CONH-; (C1-С3-алкил)-SO2NH-; (С1-С3-алкил)-СО; фенил-СО; -ОСН2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; СОО(С1-С4-алкила); -CONH2; -CONH(С1-С4-алкила); -CON(ди(С1-С4-алкила)); CN; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-алкила); -SO2N(диС1-С4-алкила)); пирролидинила; пиперидинила; морфолинила и тиоморфолинила; и где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанного фенила или указанной группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, C1-С3-алкила, C1-С3-алкокси и CF3;
гетероарил выбран из группы, состоящей из пирролила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, пиридазинила, пиразинила, пиридила и пиримидинила;
группа Hetar выбрана из группы, состоящей из фурила, пирролила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, пиридазинила, пиразинила, пиридила, пиримидинила, бензоимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, хиназолила, индолила, бензофуранила, бензодиоксолила, бензотиофенила и индазолила.
5. Ацилированный инданиламин в любой из его стереоизомерных форм или в форме рацемата или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где в формуле (I)
R1 представляет Н, галоген или С1-С4-алкил;
R2, R3 и R4 представляют, каждый, Н;
А и В представляют, каждый СН2;
R5 выбран из группы, состоящей из 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-бромфенила, 4-(С1-С3-алкокси)фенила, 4-трифторметоксифенила, 2-бром-4-фторфенила, 2-хлор-4-фторфенила, 3,4-диметилфенила, 2,4-диметилфенила, 4-хлор-2-метилфенила, 2-гидрокси-4-метилфенила, 2-гидрокси-4-этоксифенила, 2-метокси-4-метилфенила, 4-феноксифенила, 3-фтор-4-метилфенила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ила, 2,3-дигидробензофуран-5-ила, 1-(4-хлорфенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ила, 1-(4-фторфенил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ила, 1Н-бензотриазол-5-ила, 1Н-индол-4-ила, 1Н-индол-6-ила, 1-изопропил-2-трифторметил-1Н-бензоимидазол-5-ила, 1-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ила, 1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ила, 2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1Н-бензоимидазол-5-ила, 2-(4-цианофенил)-1Н-бензоимидазол-5-ила, 2,4-диметилоксазол-5-ила, 2,4-диметилпиримидин-5-ила, 2,4-диметилтиазол-5-ила, 2,5-диметил-1Н-пиррол-3-ила, 2,5-диметил-1-фенил-1Н-пиррол-3-ила, 2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пиррол-3-ила, 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ила, 2,6-дихлорпирид-3-ила, 2,6-диметоксипирид-3-ила, 2,6-диметилпирид-3-ила, 2-амино-4,6-диметилпирид-3-ила, 2-амино-6-хлорпирид-3-ила, 2-аминопирид-3-ила, 2-хлор-6-метилпирид-3-ила, 2-хлорпирид-4-ила, 2-циклопропил-4-метилтиазол-5-ила, 2-диметиламино-4-метилтиазол-5-ила, 2-диметиламинопирид-4-ила, 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3-ила, 2-гидрокси-6-метилпирид-3-ила, 2-метил-1Н-бензоимидазол-5-ила, 2-метил-3Н-бензоимидазол-5-ила, 2-метилпирид-3-ила, 2-метил-6-трифторметилпирид-3-ила, 2-метилтиазол-5-ила, 2-морфолин-4-илпиридин-4-ила, 2-морфолин-4-илпиримидин-5-ила, 2-пирролидин-1-ил-пиридин-4-ила, 3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ила, 3-амино-5,6-диметилпиразин-2-ила, 3-амино-5-метилпиразин-2-ила, 3-аминопиразин-2-ила, 3-диметиламино-4-метилфенила, 3-диметиламинофенила, 3Н-бензоимидазол-5-ила, 1Н-бензоимидазол-5-ила, 3-метансульфониламино-2-метилфенила, 3-метансульфониламинофенила, 3-метилизоксазол-4-ила, 3-морфолин-4-илфенила, 3-пиперидин-1-илфенила, 3-пирролидин-1-илфенила, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенила, 4,6-диметилпиридин-3-ила, 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ила, 4-амино-2-метилпиримидин-5-ила, 4-хлор-3-метансульфониламинофенила, 4-хлор-3-сульфамоилфенила, 4-метил-3-метиламинофенила, 4-метилтиазол-5-ила, пиридин-2-ила, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ила, 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-ила, 5 -метансульфонил-2-метилфенила, 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ила, 5-метилизоксазол-3-ила, 5-метилпирид-3-ила, 5-метилпиразин-2-ила, 6-хлорпирид-3-ила, 6-цианопирид-3-ила, 6-диметиламинопирид-3-ила, 6-этинилпирид-3-ила, 6-метоксиметилпирид-3-ила, 6-метоксипирид-3-ила, 6-метил-2-метиламинопирид-3-ила, 6-метиламинопиразин-2-ила, 6-метилпирид-3-ила, 6-морфолин-4-илпирид-3-ила, 6-пирролидин-1-илпирид-3-ила, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ила, 6-трифторметилпирид-3-ила, пиримидин-4-ила, 4-метилсульфанилфенила, 4-этилсульфанилфенила, 3-метоксикарбонилфенила, 4-метоксикарбонилфенила, 3-этоксикарбонилфенила, 4-этоксикарбонилфенила, 2-бром-4-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3-хлор-4-(пропан-2-сульфонил)тиофен-2-ила, 4-бром-2-хлорфенила, 4-метоксифенила, 4-этоксифенила, 3-метоксифенила, 3-этоксифенила, 2-метилтиофен-3-ила, 3-хлор-4-метилтиофен-2-ила, 5-бромтиофен-2-ила, 5-хлортиофен-2-ила, 5-метилтиофен-2-ила, 4-метилтиофен-2-ила, 3-метилтиофен-2-ила, 5-ацетилтиофен-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, 4-трифторметилфенила, 4-этиламинофенила, 4-метиламинофенила, 2-аминофенила, 4-бром-2-фторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 4-хлор-3-метилфенила, 2-хлор-3-метилфенила, 2-метилфенила, 2-ацетокси-4-метилфенила, 2-ацетокси-4-этоксифенила, 2-ацетокси-4-метоксифенила, 4-трифторметилсульфанилфенила, нафталин-2-ила, 1,1-диметилиндан-4-ила, 3-изобутириламинофенила, 3-(2,2-диметилпропиониламино)фенила, 2-бромфенила, 2-фторфенила, 3-бром-5-метилтиофен-2-ила, 3-хлор-6-фторбензо[b]тиофен-2-ила и 3,4-дихлорбензо[b]тиофен-2-ила.
6. Ацилированный инданиламин в любой из его стереоизомерных форм или в форме рацемата или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, где в формуле (I)
R5 выбран из группы, включающей 4-фторфенил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил, 5-бромтиофен-2-ил, 4-бром-2-хлорфенил и 2-бром-4-хлорфенил.
7. Ацилированный инданиламин в любой из его стереоизомерных форм или в форме рацемата или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где в формуле (I) каждая из групп R1, R2, R3 и R4 представляет собой Н, и каждая из групп А и В представляет собой СН2.
8. Ацилированный инданиламин по любому из пп.1-7, выбранный из группы, включающей 4-бром-2-хлор-N-индан-2-илбензамид и 2-бром-4-хлор-N-индан-2-илбензамид.
9. Ацилированный инданиламин или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, выбранный из группы, состоящей из N-индан-2-ил-4-трифторметилбензамида, 2-гидрокси-N-индан-2-ил-4-метилбензамида, 4-этилсульфанил-N-индан-2-илбензамида, индан-2-иламида 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 1H-индол-6-карбоновой кислоты, 2-(индан-2-илкарбамоил)-5-метилфенилового эфира уксусной кислоты, 2-амино-N-индиан-2-илбензамида, индан-2-иламида 2,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 3-хлор-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты, N-индан-2-ил-4-метиламинобензамида, N-индан-2-ил-4-метилсульфанилбензамида, индан-2-иламида 3-хлор-4-(пропан-2-сульфонил)тиофен-2-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 5-ацетилтиофен-2-карбоновой кислоты и 2-хлор-N-индан-2-ил-6-метилникотинамида.
10. Ацилированный инданиламин или его фармацевтически приемлемая соль по п.9, представляющий собой индан-2-ил-амид 2,2-дифторбензо[1,3] диоксол-5-карбоновой кислоты.
11. Ацилированный инданиламин или его фармацевтически приемлемая соль по п.9, представляющий собой индан-2-ил-амид 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты.
12. Ацилированный инданиламин по любому из пп.1-11 в любой из его стереоизомерных форм или в форме рацемата или его фармацевтически приемлемая соль для использования в качестве фармацевтического средства.
13. Ацилированный инданиламин общей формулы (I) в любой из его стереоизомерных форм или в форме рацемата или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000006
где R1 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н; незамещенных и монозамещенных С1-С10-алкила, С2-С10-алкенила и С2-С10-алкинила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из CONR7R8 и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенного фенила, заместители которого выбраны из группы, состоящей из галогенов; незамещенного и, по меньшей мере, монозамещенного фенила, пиридила и тиенила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, C1-С3-алкила и CF3; CF3; галогенов; и OR15;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогенов; незамещенного, монозамещенного и дизамещенного C1-С10-алкила, заместители которого выбраны из группы, состоящей из ОН и фенила; ОН; C1-С10-алкокси; NO2; (С1-С6-алкил)-CONH-; незамещенных фенил-CONH-; и незамещенного или монозамещенного (С1-С6-алкил)СО, заместитель которого выбран из ди(С1-С3-алкил)амино; незамещенного фенил-SO2-O-; (С1-С6-алкил)-SO2-O-, незамещенного фенил-СО-;
А выбран из группы, состоящей из СН2, СНОН;
В выбран из группы, состоящей из СН2;
R5 представляет группу Ar или группу Hetar, обе из которых могут быть незамещенными или имеют один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогенов; псевдогалогенов; NH2; С3-С5-алкандиила, -OCH2O-, -OCF2O-, -OCH2СН2О-, -СН2СН2O-, -COOR21, -CONR22R23, гетероарила-CONH-, незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных C1-С10-алкила, С2-С10-алкинила, C1-С10-алкокси, (С1-С10-алкил)амино и ди(С1-С10-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, ОН; фенила; гетероарила; фенил- или гетероарилзамещенного С1-С4-алкила; CF3; NO2; ОН; фенокси; бензилокси; (С1-С10-алкил)СОО; S(O)mR20; SH; фениламино; бензиламино; (C1-C6-алкил)CONH-; (С1-С6-алкил)-CON(С1-С4-алкила)-; фенил-CONH-; фенил-CON(С1-С4-алкила)-; (С1-С10-алкил)СО; фенил-СО; CF3-СО; SO2NR24R25; R26SO2NH-; и насыщенных моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О или S, которые могут быть замещены одним заместителем, выбранным из C1-С3-алкил, оксо, CF3, и где указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанной группой Ar или с указанной группой Hetar; и где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы заместители, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанной группы Ar или указанной группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, C1-С3-алкила, C1-С3-алкокси и CF3;
R6 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С5-алкила;
R7 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С5-алкила, который может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила; фенила и инданила; и где каждая из упомянутых выше ароматических групп может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями группы, состоящей из галогенов и псевдогалогенов;
R8 представляет Н или C1-С10-алкил;
R15 выбран из группы, состоящей из Н; C1-С10-алкила;
R16 выбран из группы, состоящей из C1-С10-алкила, который может быть замещен одним или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из F; замещенного и незамещенного фенила, заместители которого выбраны из галогенов, псевдогалогенов или С1-С3-алкила;
R20 независимо имеет такие же значения, как R16;
R21 независимо имеет такие же значения, как R6;
R22 независимо имеет такие же значения, как R7;
R23 независимо имеет такие же значения, как R8;
R24 независимо имеет такие же значения, как R7;
R25 независимо имеет такие же значения, как R8;
R26 независимо имеет такие же значения, как R16;
гетероарил представляет 5-6-членный, ароматический, моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и S;
группа Hetar представляет 5-10-членный, ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;
арил представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
группа Ar представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m равно 0, 1 или 2;
для производства лекарственного средства для регулирования экспрессии эндотелиальной NO-синтазы.
14. Применение по п.13, где в формуле (I)
R1 выбран из группы, состоящей из Н; С1-С4-алкила; С1-С4-алкокси; CF3; галогенов; псевдогалогенов; и незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных фенила, пиридила и тиенила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, псевдогалогенов, C1-С3-алкила, и CF3;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из Н; галогенов; и C1-С3-алкила;
R4 независимо имеет такие же значения, как R1;
А выбран из группы, состоящей из СН2 и СНОН;
В выбран из группы, состоящей из СН2;
R5 представляет группу Ar или группу Hetar, обе из которых могут быть незамещенными или имеют один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогенов; CN; NH2; С3-С5-алкандиила, -ОСН2О-, -OCF2O-, -ОСН2СН2O-, -CH2CH2O-, -COOR21, -CONR22R23, гетероарила-CONH-, незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных C1-C8-алкила, С2-С8-алкинила, C1-C8-алкокси, (С1-С8-алкил)амино и ди(С1-С8-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F; фенила, гетероарила; фенил- или гетероарилзамещенного С1-С4-алкила; CF3; ОН; фенокси; бензилокси; (С1-С6-алкил)СОО; S(O)m(С1-С6-алкил); S(O)mфенил; SH; фениламино; бензиламино; (С1-С6-алкил)-CONH-; (C1-С6-алкил)-CON(С1-С4-алкила)-; фенил-CONH-; фенил-CON(С1-С4-алкила)-; (С1-С6-алкил)СО; фенил-СО; CF3-СО; -SO2NH2; SO2NH(Ci-C6-алкил); SO2NHфенил; SO2N(ди(С1-С6-алкил)); (С1-С6-алкил)SO2NH-; и насыщенных моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О или S, которые могут быть замещены одним заместителем, выбранным из C1-С3-алкил, оксо, CF3, и где указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанной группой Ar или с указанной группой Hetar; и где все фенильные заместители, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанной группы Ar или указанной группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, C1-С3-алкила, C1-С3-алкокси и CF3;
гетероарил представляет 5-6-членный, ароматический, моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и S;
группа Hetar представляет 5-10-членный, ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;
группа Ar представляет фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m равно 0 или 2.
15. Применение по п.13 или 14, где в формуле (I)
R1 представляет Н, галоген или С1-С4-алкил;
R2 и R3 представляют, каждый, Н;
R4 независимо имеет такие же значения, как R1;
А представляет СН2;
R5 представляет фенил или группу Hetar, обе из которых могут быть незамещенными или имеют один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогенов; CN; NH2; С3-С5-алкандиила, -ОСН2О-, -OCF2O-, -OCH2CH2O-, -CH2CH2O-, СОО(С1-С6-алкил), -CONH2; -CONH(C1-С4-алкил); -CON(ди(С1-С4 -алкил)); гетероарил-CONH-, незамещенных и, по меньшей мере, монозамещенных C1-С6-алкила, С2-С6-алкинила, C1-С3-алкокси, (С1-С4-алкил)амино и ди(С1-С4-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F; фенила; гетероарила; фенил- или гетероарилзамещенного С1-С4-алкила; CF3; ОН; фенокси; бензилокси; (С1-С4-алкил)СОО; S(O)m(С1-С4-алкил); фениламино; бензиламино; (C1-C4-алкил)CONH-; (С1-С4-алкил)-CON(С1-С4-алкила)-; (С1-С4-алкил)СО; фенил-СО; CF3-СО; SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-алкил); SO2NHфенил; SO2N(ди(С1-С6-алкил)); (С1-С6-алкил)SO2NH-; и насыщенных моноциклических 5-7-членных гетероциклов, содержащих от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О или S, которые могут быть замещены одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С3-алкил, оксо, CF3, и где указанные гетероциклы могут быть необязательно конденсированы с указанной группой фенил или с указанной группой Hetar; и где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие заместители, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанной группы фенил или указанной группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, C1-С3-алкила, C1-С3-алкокси и CF3;
гетероарил представляет 5-6-членный, ароматический, моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и S;
группа Hetar представляет 5-10-членный, ароматический, моно- или бициклический гетероцикл, содержащий один, два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, О и S;
m равно 0 или 2.
16. Применение по любому из пп.13-15, где в формуле (I)
R1 представляет Н, галоген или С1-С4-алкил;
R2 и R3 представляют, каждый, Н;
R4 независимо имеет такие же значения, как R1;
А и В представляют, каждый, СН2;
R5 представляет фенил или группу Hetar, обе из которых могут быть незамещенными или имеют один или несколько заместителей, выбранных из F; Cl; Br; C1-С3-алкила; CF3; С3-С5-алкандиила; фенила; гетероарила; бензила; гетероарилметила; ОН; C1-С3-алкокси; фенокси; трифторметокси; 2,2,2-трифторэтокси; (С1-С4-алкил)-СОО; (С1-С3-алкил)меркапто; (C1-С3-алкил)сульфонила; NH2; (С1-С4-алкил)амино; ди(С1-С4-алкил)амино; (C1-С3-алкил)-CONH-; (С1-С3-алкил)SO2NH-; (С1-С3-алкил)-СО; фенил-СО; -ОСН2О-, -OCF2O-, -СН2СН2О-, СОО(С1-С4-алкила), -CONH2; -CONH(C1-С4-алкила); -CON(ди(С1-С4-алкила)); CN; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-алкила); SO2N(ди(С1-С4-алкила)); пирролидинила; пиперидинила; морфолинила и тиоморфолинила; где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанного фенила или указанной группы Hetar, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, C1-С3-алкила, С1-С3-алкокси и CF3;
гетероарил выбран из группы, состоящей из пирролила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, пиридазинила, пиразинила, пиридила и пиримидинила;
группа Hetar выбрана из группы, состоящей из фурила, пирролила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, пиридазинила, пиразинила, пиридила, пиримидинила, бензоимидазолила, бензтиазолила, бензоксазолила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, хиназолила, индолила, бензофуранила, бензодиоксолила, бензотиофенила и индазолила.
17. Применение по любому из пп.13-16, где в формуле (I)
R1 представляет Н, галоген или С1-С4-алкил;
R2, R3 и R4 представляют, каждый, Н;
А и В представляют, каждый СН2;
R5 выбран из группы, состоящей из 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-бромфенила, 4-(С1-С3-алкокси)фенила, 4-трифторметоксифенила, 2-бром-4-фторфенила, 2-хлор-4-фторфенила, 3,4-диметилфенила, 2,4-диметилфенила, 4-хлор-2-метилфенила, 2-гидрокси-4-метилфенила, 2-гидрокси-4-этоксифенила, 2-метокси-4-метилфенила, 4-феноксифенила, 3-фтор-4-метилфенила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ила, 2,3-дигидробензофуран-5-ила, 1-(4-хлорфенил)-5 -трифторметил-1 Н-пиразол-4-ила, 1 -(4-фторфенил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ила, 1H-бензотриазол-5-ила, 1Н-индол-4-ила, 1Н-индол-6-ила, 1 -изопропил-2-трифторметил-1Н-бензоимидазол-5-ила, 1-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ила, 1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ила, 2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1Н-бензоимидазол-5-ила, 2-(4-цианофенил)-1Н-бензоимидазол-5-ила, 2,4-диметилоксазол-5-ила, 2,4-диметилпиримидин-5-ила, 2,4-диметилтиазол-5-ила, 2,5 -диметил-1Н-пиррол-3-ила, 2,5 -диметил-1-фенил-1 Н-пиррол-3-ила, 2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пиррол-3-ила, 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ила, 2,6-дихлорпирид-3-ила, 2,6-диметоксипирид-3-ила, 2,6-диметилтиофен-2-ила, 3-хлор-6-фторбензо[b]тиофен-2-ила и 3,4-дихлорбензо [b]тиофен-2-ила.
18. Применение по любому из пп.13-16, где в формуле (I)
R5 выбран из группы, включающей 4-фторофенил, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил, 5-бромтиофен-2-ил, 4-бром-2-хлорфенил и 2-бром-4-хлорфенил.
19. Применение по любому из пп.13-16, где в формуле (I) каждая из групп R1, R2, R3 и R4 представляет собой Н, и каждая из групп А и В представляет собой СН2.
20. Применение по любому из пп.13-16, где ацилированный инданиламин выбран из группы, включающей 4-бром-2-хлор-N-индан-2-илбензамид и 2-бром-4-хлор-N-индан-2-илбензамид.
21. Применение по любому из пп.13-16, где ацилированный инданиламин выбран из группы, состоящей из N-индан-2-ил-4-трифторметилбензамида, индан-2-иламида 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты, 2-гидрокси-N-индан-2-ил-4-метилбензамида, 4-этилсульфанил-N-индан-2-илбензамида, индан-2-иламида 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 2,5-диметил-1-пиридин-4-илметил-1Н-пирррол-3-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 2,3-дигидробензофуран-5-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 1H-индол-6-карбоновой кислоты, 2-(индан-2-илкарбамоил)-5-метилфенилового эфира уксусной кислоты, 2-амино-N-индан-2-илбензамида, индан-2-иламида 2,5-диметил-1H-пиррол-3-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 3-хлор-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты, N-индан-2-ил-4-метиламинобензамида, N-индан-2-ил-4-метилсульфанилбензамида, индан-2-иламида 3-хлор-4-(пропан-2-сульфонил)тиофен-2-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, индан-2-иламида 5-ацетилтиофен-2-карбоновой кислоты и 2-хлор-N-индан-2-ил-6-метилникотинамида.
22. Применение по п.21, где ацилированный инданиламин представляет собой индан-2-ил-амид 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты.
23. Применение по п.21, где ацилированный инданиламин представляет собой индан-2-ил-амид 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты.
24. Применение соединения, определенного в любом из пп.13-23, в любой из его стереоизомерных форм или в форме рацемата или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для регулирования экспрессии eNOS в эндотелиальных клетках, для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей стабильную и нестабильную стенокардию, ишемическую болезнь сердца, стенокардию Принцметала, острый коронарный синдром, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз, окклюзионное заболевание периферических артерий, эндотелиальную дисфункцию, атеросклероз, гипертензию, эссенциальную гипертензию, легочную гипертензию, симптоматическую гипертензию, реноваскулярную гипертензию, эректильную дисфункцию, диабет, осложнения при диабете, нефропатию, ретинопатию, ограниченную функцию памяти или ограниченную способность к обучению.
25. Применение по п.24, где лекарственное средство предназначено для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей стабильную и нестабильную стенокардию, коронарное заболевание сердца, стенокардию Принцметала, острый коронарный синдром, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, тромбоз, окклюзионное заболевание периферических артерий, эндотелиальную дисфункцию.
26. Применение по п.25, где лекарственное средство предназначено для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей стабильную и нестабильную стенокардию, коронарное заболевание сердца, острый коронарный синдром, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, тромбоз, окклюзионное заболевание периферических артерий, эндотелиальную дисфункцию, атеросклероз.
27. Применение по п.26, где лекарственное средство предназначено для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей коронарное заболевание сердца, сердечную недостаточность, атеросклероз или окклюзионное заболевание периферических артерий.
28. Фармацевтическая композиция для регулирования экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, включающая эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-12 в любой из его стереоизомерных форм или их смесей в любом соотношении и/или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
29. Фармацевтическая композиция по п.28, где соединение представляет собой 4-бром-2-хлор-N-индан-2-илбензамид и 2-бром-4-хлор-N-индан-2-илбензамид.
30. Фармацевтическая композиция по п.28, где соединение представляет собой индан-2-ил-амид 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты.
31. Фармацевтическая композиция по п.28, где соединение представляет собой индан-2-ил-амид 5-бромтиофен-2-карбоновой кислоты.
32. Фармацевтическая композиция по любому из пп.28-31, которая представлена в виде пилюли, таблетки, таблетки, покрытой лаком, таблетки, покрытой сахаром, гранулы, твердой или мягкой желатиновой капсулы, водного, спиртового или масляного раствора, сиропа, эмульсии или суспензии, суппозитория, раствора для инъекции или инфузии, мази, примочки, спрея, чрескожных терапевтических систем, назального спрея, аэрозольной смеси, микрокапсулы, имплантата или стержня.
33. Способ синтеза соединения по любому из пп.1-12, который включает реакцию сочетания соответствующего инданилмаина с подходящей кислотой или хлорангидридом кислоты в присутствии подходящего основания и/или подходящего агента сочетания, необязательно с последующим получением функциональных производных полученного таким образом соединения.
34. Фармацевтическая композиция для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, включающей эффективную дозу соединения, определенного в любом из пп.13-23 и фармацевтически приемлемый носитель.
35. Фармацевтическая композиция по п.34, которая представлена в виде пилюли, таблетки, таблетки, покрытой лаком, таблетки, покрытой сахаром, гранулы, твердой или мягкой желатиновой капсулы, водного, спиртового или масляного раствора, сиропа, эмульсии или суспензии, суппозитория, раствора для инъекции или инфузии, мази, примочки, спрея, чрескожных терапевтических систем, назального спрея, аэрозольной смеси, микрокапсулы, имплантата или стержня.
36. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей стабильную и нестабильную стенокардию, ишемическую болезнь сердца, стенокардию Принцметала, острый коронарный синдром, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз, окклюзионное заболевание периферических артерий, эндотелиальную дисфункцию, атеросклероз, гипертензию, эссенциальную гипертензию, легочную гипертензию, симптоматическую гипертензию, реновасколярную гипертензию, эректильную дисфункцию, диабет, осложнения при диабете, нефропатию, ретинопатию, ограниченную функцию памяти или ограниченную способность к обучению, включающая эффективную дозу соединения, определенного в любом из пп.13-23 и фармацевтически приемлемый носитель.
37. Фармацевтическая композиция по п.36, которая представлена в виде пилюли, таблетки, таблетки, покрытой лаком, таблетки, покрытой сахаром, гранулы, твердой или мягкой желатиновой капсулы, водного, спиртового или масляного раствора, сиропа, эмульсии или суспензии, суппозитория, раствора для инъекции или инфузии, мази, примочки, спрея, чрескожных терапевтических систем, назального спрея, аэрозольной смеси, микрокапсулы, имплантата или стержня.
RU2003127682/04A 2001-02-13 2002-02-12 Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств RU2339614C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01102850 2001-02-13
EP01102850.3 2001-02-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003127682A RU2003127682A (ru) 2005-03-10
RU2339614C2 true RU2339614C2 (ru) 2008-11-27

Family

ID=8176421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003127682/04A RU2339614C2 (ru) 2001-02-13 2002-02-12 Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств

Country Status (40)

Country Link
US (3) US7179839B2 (ru)
EP (1) EP1373191B1 (ru)
JP (2) JP5073149B2 (ru)
KR (1) KR100998161B1 (ru)
CN (1) CN1259307C (ru)
AR (1) AR035430A1 (ru)
AU (1) AU2002253010B8 (ru)
BG (1) BG108076A (ru)
BR (1) BR0207211A (ru)
CA (1) CA2437944C (ru)
CR (1) CR7042A (ru)
CZ (1) CZ20032155A3 (ru)
DK (1) DK1373191T3 (ru)
DZ (1) DZ3491A1 (ru)
EC (1) ECSP034729A (ru)
EE (1) EE05217B1 (ru)
ES (1) ES2425939T3 (ru)
HK (1) HK1061015A1 (ru)
HR (1) HRP20030644B1 (ru)
HU (1) HUP0303256A3 (ru)
IL (2) IL157209A0 (ru)
MA (1) MA26981A1 (ru)
MX (1) MXPA03006974A (ru)
MY (1) MY148640A (ru)
NO (1) NO328709B1 (ru)
NZ (1) NZ527470A (ru)
OA (1) OA12444A (ru)
PE (1) PE20020858A1 (ru)
PL (1) PL209114B1 (ru)
PT (1) PT1373191E (ru)
RU (1) RU2339614C2 (ru)
SK (1) SK10102003A3 (ru)
SV (1) SV2006000883A (ru)
TN (1) TNSN03044A1 (ru)
TW (1) TWI243164B (ru)
UA (1) UA75121C2 (ru)
UY (1) UY27166A1 (ru)
WO (1) WO2002064545A1 (ru)
YU (1) YU63003A (ru)
ZA (1) ZA200305413B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2528408C2 (ru) * 2008-12-25 2014-09-20 Харбин Глориа Фармасьютикалс Ко., Лтд. Сп0соб получения соединений дигидроинденамида, фармацевтические композии, содержащие данные соединение и их применение в качестве ингибитора протеинкиназы

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
PE20020870A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
EP1388342A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2521189A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Gabor Tigyi Lysophosphatidic acid analogs and inhibition of neointima formation
US7132536B2 (en) * 2003-04-24 2006-11-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Triaza- and tetraaza-anthracenedione derivatives, their preparation and their use as pharmaceuticals
GB0318464D0 (en) * 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8309608B2 (en) * 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases
EP1529525A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH ENOS transcription enhancers for use in the cell therapy of ischemic heart diseases
JP2007519754A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2005-08-31 Aventis Pharma Deutschland GmbH Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
JP2008500358A (ja) * 2004-05-25 2008-01-10 メタボレックス インコーポレーティッド Ｐｐａｒのモジュレーターとしての、二環式の置換されたトリアゾール、およびこれらの調製方法
BR122018075478B8 (pt) * 2004-06-24 2023-10-31 Vertex Pharma moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2007277096A (ja) * 2004-07-15 2007-10-25 Astellas Pharma Inc フェネチルニコチンアミド誘導体含有医薬
RU2392278C2 (ru) 2004-07-15 2010-06-20 Джапан Тобакко Инк. Конденсированное производное бензамида и ингибитор активности подтипа 1 рецептора ваниллоида (vr1)
WO2006040645A1 (en) * 2004-10-11 2006-04-20 Ranbaxy Laboratories Limited N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma
MX2007004355A (es) * 2004-10-14 2007-07-17 Abbot Gmbh & Co Kg Compuestos de 6-amino (aza) indano adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.
MX2007015726A (es) * 2005-06-09 2008-03-04 Vertex Pharma Derivados de indano como moduladores de canales ionicos.
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
EP1741708A1 (en) 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising an unsaturated or cyclic linker group, and their use as pharmaceuticals
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20090105272A1 (en) * 2005-12-24 2009-04-23 Grootenhuis Peter D J Prodrugs of modulators of ABC transporters
US7906508B2 (en) 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
HUE049976T2 (hu) 2005-12-28 2020-11-30 Vertex Pharma N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói
WO2007107470A2 (en) 2006-03-22 2007-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazoles as 11-beta-hsd-1
BRPI0719122A2 (pt) * 2006-08-24 2013-12-10 Novartis Ag Compostos orgânicos
AU2007299870A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Novartis Ag Heterocyclic organic compounds
EP1905764A1 (en) 2006-09-30 2008-04-02 Sanofi-Aventis Substituted 2-Phenyl-benzimidazoles and their use as pharmaceuticals
EP1923062A1 (en) 2006-11-16 2008-05-21 sanofi-aventis Imidazo[2,1-b]thiazoles and their use as pharmaceuticals
EP1939180A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroarylacrylamides and their use as pharmaceuticals for the stimulation of the expression of endothelial NO synthase
EP1942104A1 (en) 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
CA2672776A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Novartis Ag 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors
EP1939181A1 (en) 2006-12-27 2008-07-02 sanofi-aventis Heteroaryl-substituted carboxamides and use thereof for the stimulation of the expression of NO synthase
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
EA011238B1 (ru) * 2007-04-03 2009-02-27 Марвел Лайфсайнсез Лтд. Средство, обладающее противогипоксическим, противоинсультным, улучшающим память действием
US8445686B2 (en) * 2007-08-27 2013-05-21 Abbvie Inc. 4-(4-pyridinyl)-benzamides and their use as rock activity modulators
TW200922558A (en) * 2007-09-28 2009-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indazole acrylic and amide compound
JP2011530483A (ja) * 2008-08-12 2011-12-22 武田薬品工業株式会社 アミド化合物
SG10201504084QA (en) 2009-03-20 2015-06-29 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20130178475A1 (en) 2010-03-17 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
EP2550260A1 (en) * 2010-03-24 2013-01-30 Medical University Of South Carolina Compositions and methods for the treatment of degenerative diseases
AR088020A1 (es) 2010-06-30 2014-05-07 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos como estimuladores de sgc
CA2817319A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Triazole derivatives as sgc stimulators
WO2012070015A1 (en) * 2010-11-24 2012-05-31 Stemergie Biotechnology Sa Inhibitors of the activity of complex iii of the mitochondrial electron transport chain and use thereof for treating diseases
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN103018349B (zh) * 2011-09-22 2015-04-08 北京美迪康信医药科技有限公司 一种二氢化茚酰胺化合物的检测分析方法
US9493412B2 (en) 2011-09-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
CN104066731B (zh) 2011-12-27 2016-06-15 铁木医药有限公司 可用作sgc刺激剂的2-苄基、3-(嘧啶-2-基)取代的吡唑类
CN109966264A (zh) 2012-02-27 2019-07-05 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物及其施用
US9309235B2 (en) 2012-09-18 2016-04-12 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. SGC stimulators
CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
KR102362835B1 (ko) 2013-03-15 2022-02-14 사이클리온 테라퓨틱스, 인크. ｓＧＣ 자극인자
US10435364B2 (en) 2013-04-17 2019-10-08 Albert Ludwigs Universität Freiburg Compounds for use as bromodomain inhibitors
CA2933250A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
EP3094327A1 (en) 2014-01-13 2016-11-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS
WO2016028971A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Tied-back benzamide derivatives as potent rock inhibitors
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
MX2017003516A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Derivados de pirazol como estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
JP2017527604A (ja) 2014-09-17 2017-09-21 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｓＧＣ刺激剤
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
AU2015342883B2 (en) 2014-11-06 2020-07-02 Bial - R&D Investments, S.A. Substituted pyrrolo(1,2-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
MX2017005940A (es) 2014-11-06 2018-01-11 Lysosomal Therapeutics Inc Pyrazolo [1, 5-a] pirimidinas sustituidas y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
US20170333435A1 (en) 2014-11-06 2017-11-23 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted imidazo[1,5-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
US11528924B2 (en) 2014-12-09 2022-12-20 Clearmind Medicine, Inc. Alcoholic beverage substitutes
CN112500301B (zh) 2014-12-09 2024-02-13 以西结·戈兰 放纵行为调节剂
ITUB20153978A1 (it) * 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
EP3368524B1 (en) * 2015-10-27 2021-08-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
EP3368529B1 (en) * 2015-10-27 2022-04-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
WO2017176961A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Imidazo [1,5-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
US11192892B2 (en) 2016-04-06 2021-12-07 Bial—R&D Investments, S.A. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines for the treatment of medical disorders
CA3020310A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
WO2017192931A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Lysosomal Therapeutics Inc. SUBSTITUTED IMDAZO[1,2-α]PYRIDINES, SUBSTITUTED IMIDAZO[1,2-α]PYRAZINES, RELATED COMPOUNDS, AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL DISORDERS
MX2018013529A (es) * 2016-05-05 2019-07-04 Lysosomal Therapeutics Inc Imidazo[1,2-b]piridazinas sustituidas, imidazo[1,5-b]piridazinas sustituidas, compuestos relacionados y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
US10889577B2 (en) 2016-07-07 2021-01-12 Cyclerion Therapeutics, Inc. Solid forms of an sGC stimulator
MX2019000103A (es) 2016-07-07 2019-04-22 Ironwood Pharmaceuticals Inc Profarmacos de fosforo de estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
GB201801355D0 (en) 2018-01-26 2018-03-14 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
WO2019237125A1 (en) * 2018-06-08 2019-12-12 The General Hospital Corporation Inhibitors of prolyl-trna-synthetase
EP3863713B1 (en) 2018-10-10 2023-01-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Phenyltetrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
US10807973B2 (en) * 2018-12-28 2020-10-20 Endogena Therapeutics, Inc. Compounds for use as therapeutically active substances in the treatment of retinal diseases
US20220313629A1 (en) * 2019-02-01 2022-10-06 Marshall University Research Corporation Transient potential melastatin 8 (trpm8) antagonists and related methods
JP2022530989A (ja) * 2019-05-03 2022-07-05 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド Ｋｃｎｔ１阻害剤および使用する方法
TW202144330A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
TW202144331A (zh) 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
US11773088B2 (en) 2020-11-02 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. KCNT1 inhibitors and methods of use
WO2023098699A1 (en) * 2021-12-01 2023-06-08 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd Compounds and their uses as cd38 inhibitors
WO2023211855A1 (en) * 2022-04-25 2023-11-02 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a thiophene core and methods of use
WO2024123716A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 Praxis Precision Medicines, Inc. Kcnt1 inhibitors comprising a sulfonamide ring core and methods of use
WO2024159288A1 (pt) * 2023-01-30 2024-08-08 Eurofarma Laboratórios S.A. Amidas bloqueadoras de nav 1.7 e/ou nav 1.8, seus processos de obtenção, composições, usos, métodos de tratamento destes e kits

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670282B2 (de) 1967-10-24 1977-02-24 Antidiabetisch wirksame hydrindensulfonylamino-pyrimidine sowie verfahren zu deren herstellung
US4192888A (en) 1978-04-10 1980-03-11 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of inhibiting phenylethanolamine N-methyltransferase
AU543804B2 (en) 1980-10-31 1985-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Amides having bicyclic substituents on nitrogen
CA2015473C (en) * 1989-04-28 1998-04-14 Iwao Kinoshita Triphenylmethane derivatives
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
JPH03218371A (ja) 1989-08-02 1991-09-25 Takeda Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体
ATE113281T1 (de) 1989-08-02 1994-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pyrazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und anwendung.
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
AT392915B (de) 1990-03-28 1991-07-10 Chemiefaser Lenzing Ag Verfahren zum abtrennen von wasser aus einer verduennten waesserigen loesung von n-methylmorpholin-n-oxid, n-methylmorpholin und/oder morpholin
GB9010404D0 (en) 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2139088A1 (en) * 1993-12-28 1995-06-29 Akihiko Ishida Indane derivatives, processes for preparing the same and synthetic intermediate of the same
US5583221A (en) 1994-05-04 1996-12-10 Eli Lilly And Company Substituted fused and bridged bicyclic compounds as therapeutic agents
US5459274A (en) 1994-05-13 1995-10-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Preparation of N-alkyl-N-pyridinyl-1H-indol-1-amines
TW397812B (en) 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
ATE258437T1 (de) 1995-08-02 2004-02-15 Darwin Discovery Ltd Chinolone und deren therapeutische verwendung
EP0841929B1 (en) 1995-08-02 2003-05-07 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
BR9509297A (pt) * 1995-08-10 1998-07-07 Astra Ab Composto composição farmacêutica utilização de um composto e processos de tratamento ou prolifaxia de uma doença ou condição na qual a síntese ou suprasintese da sintetase de óxido nitrico forma uma parte contribuinte e desordens neurodegenerativas ou de enxaqueca ou de prevenção e reversão da tolerância a opiatos e diazepinas ou de tratamento do vicio em tóxicos e de preparação de um composto
JPH09255592A (ja) 1996-01-17 1997-09-30 Shionogi & Co Ltd 不斉ボラン還元による光学活性アルコールの製造法
SE9701681D0 (sv) 1997-05-05 1997-05-05 Astra Ab New compounds
JP2001524468A (ja) * 1997-11-21 2001-12-04 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト
US6180597B1 (en) 1998-03-19 2001-01-30 Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors
WO2000003746A2 (en) 1998-07-14 2000-01-27 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization
PL356984A1 (en) 1998-08-20 2004-07-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide gnrh agents, methods and intermediates for their preparation
US6326379B1 (en) * 1998-09-16 2001-12-04 Bristol-Myers Squibb Co. Fused pyridine inhibitors of cGMP phosphodiesterase
GB9825554D0 (en) * 1998-11-20 1999-01-13 Smithkline Beecham Spa Novel Compounds
DE19858191A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Haloalkyl-3-heterocyclylpyridine und 4-Haloalkyl-5-heterocyclyl-pyrimidine und ihre Verwendung als Repellentien
AUPP891299A0 (en) 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
IT1317826B1 (it) 2000-02-11 2003-07-15 Dompe Spa Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8.
DE10019758A1 (de) 2000-04-20 2001-10-25 Bayer Ag Fungizide Wirkstoffkombinationen
DE10021246A1 (de) 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002024631A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-28 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare (2s)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1h-indene-5-carboxamide
IL155089A0 (en) 2000-10-12 2003-10-31 Merck & Co Inc Aza and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
TWI241190B (en) * 2001-02-13 2005-10-11 Aventis Pharma Gmbh 4-Fluoro-N-indan-2-yl benzamide and its use as pharmaceutical
PE20020870A1 (es) 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
PE20020856A1 (es) 2001-02-13 2002-11-11 Aventis Pharma Gmbh 1,2,3,4-tetrahidronaftil aminas aciladas
CN1300116C (zh) * 2001-04-16 2007-02-14 卫材株式会社 1h－吲唑化合物
US7263610B2 (en) * 2002-07-30 2007-08-28 Imagictv, Inc. Secure multicast flow
US7105513B2 (en) 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US8309608B2 (en) 2003-11-06 2012-11-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of eNOS transcription enhancers in the cell therapy of ischemic heart diseases

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2528408C2 (ru) * 2008-12-25 2014-09-20 Харбин Глориа Фармасьютикалс Ко., Лтд. Сп0соб получения соединений дигидроинденамида, фармацевтические композии, содержащие данные соединение и их применение в качестве ингибитора протеинкиназы

Also Published As

Publication number Publication date
UY27166A1 (es) 2002-07-31
HK1061015A1 (en) 2004-09-03
AU2002253010B2 (en) 2008-02-28
HRP20030644A2 (en) 2005-08-31
CN1259307C (zh) 2006-06-14
HUP0303256A3 (en) 2010-04-28
UA75121C2 (en) 2006-03-15
KR20030077617A (ko) 2003-10-01
ES2425939T3 (es) 2013-10-18
NZ527470A (en) 2005-04-29
DZ3491A1 (fr) 2002-08-22
EP1373191B1 (en) 2013-06-05
DK1373191T3 (da) 2013-08-26
NO20033565L (no) 2003-10-13
ECSP034729A (es) 2003-10-28
IL157209A0 (en) 2004-02-19
US20030055093A1 (en) 2003-03-20
PL209114B1 (pl) 2011-07-29
EE200300369A (et) 2003-10-15
IL157209A (en) 2010-04-15
PT1373191E (pt) 2013-07-17
WO2002064545A1 (en) 2002-08-22
BG108076A (bg) 2005-05-31
CN1491207A (zh) 2004-04-21
RU2003127682A (ru) 2005-03-10
SV2006000883A (es) 2006-09-28
US20070082897A1 (en) 2007-04-12
YU63003A (sh) 2006-05-25
JP5215975B2 (ja) 2013-06-19
CA2437944A1 (en) 2002-08-22
SK10102003A3 (sk) 2004-01-08
HUP0303256A2 (hu) 2004-01-28
JP5073149B2 (ja) 2012-11-14
MY148640A (en) 2013-05-15
CZ20032155A3 (cs) 2003-11-12
JP2010100622A (ja) 2010-05-06
CA2437944C (en) 2010-12-14
PE20020858A1 (es) 2002-11-07
AU2002253010B9 (en) 2008-07-31
EP1373191A1 (en) 2004-01-02
TNSN03044A1 (en) 2005-12-23
NO328709B1 (no) 2010-05-03
MA26981A1 (fr) 2004-12-20
HRP20030644B1 (en) 2012-03-31
OA12444A (fr) 2006-05-23
NO20033565D0 (no) 2003-08-12
US8163751B2 (en) 2012-04-24
US20100183712A1 (en) 2010-07-22
ZA200305413B (en) 2004-04-28
US7179839B2 (en) 2007-02-20
TWI243164B (en) 2005-11-11
EE05217B1 (et) 2009-10-15
CR7042A (es) 2004-04-15
US7713963B2 (en) 2010-05-11
PL366660A1 (en) 2005-02-07
BR0207211A (pt) 2004-01-27
AU2002253010B8 (en) 2009-04-02
AR035430A1 (es) 2004-05-26
JP2004518719A (ja) 2004-06-24
MXPA03006974A (es) 2004-04-02
KR100998161B1 (ko) 2010-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2339614C2 (ru) Ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств
RU2338743C2 (ru) Ацилированные гетероарилконденсированные циклоалкениламины и их применение в качестве фармацевтических средств
JP4537653B2 (ja) アシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミンおよび医薬としてのその使用
RU2301797C2 (ru) Ацилированные 6, 7, 8, 9-тетрагидро-5h-бензоциклогептениламины и их применение в качестве фармацевтических препаратов
AU2002250920A1 (en) Acylated 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl amines and their use as pharmaceutical
ZA200410273B (en) Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7105513B2 (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20070925

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20080414

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180213