MX2007004355A - Compuestos de 6-amino (aza) indano adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3. - Google Patents

Compuestos de 6-amino (aza) indano adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.

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Karla Drescher
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Sean C Turner
Wilfried Braje
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Abstract

La presente invencion se refiere a un compuesto de 6- amino(aza)indano de la formula (1): en donde Ar es fenilo o un radical heteroaromatico aromatico ligado con C de 5 o 6 miembros, en donde Ar puede llevar 1 radical Ra y en donde Ar puede tambien llevar 1 o 2 radicales Rb; X es N o CH; E es CR6R7 o NR3 ;R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C4, alquenilo de C3-C4, alquilo de C1-C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3; R1a es H o R1a y R2 O R1a y R2a juntos son (CH2)n, con n que es 1, 2, 3 o 4; R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3, R3 es H o alquilo de C1-C4; y las sales de adicion de acido fisiologicamente toleradas de estos compuestos. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de la formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y a un metodo para tratar un trastorno medico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3, el metodo que comprende administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la formula (1) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

COMPUESTOS DE 6-AMINO(AZA)INDANO ADECUADOS PARA TRATAR TRASTORNOS QUE RESPONDEN A LA MODULACIÓN DEL RECEPTOR DE DOPAMINA D, Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de 6-amino(aza)indano novedosos. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son adecuados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de dopamina D3. Las neuronas obtienen su información por medio de los receptores acoplados a la proteína G, inter alia. Un gran número de sustancias ejercen su efecto por medio de estos receptores. Uno de ellas es la dopamina. Existen descubrimientos confirmados con respecto a la presencia de dopamina y su función fisiológica como un neurotransmisor. Trastornos en el sistema transmisor dopaminérgico resultan en enfermedades del sistema nervioso central que incluyen, por ejemplo, esquizofrenia, depresión y enfermedad de Parkinson. Estas enfermedades, y otras, son tratadas con fármacos que interactúan con los receptores de dopamina. Hasta 1990, dos subtipos del receptor de dopamina han sido claramente definidos farmacológicamente, a saber los receptores Di y D2. Más recientemente, se encontró un tercer subtipo, a saber el receptor D3 que parece mediar algunos efectos de antipsicóticos y antiparkinsonianos (J.C. Schwartz et al. , The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H. Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, páginas 135-144; M. Dooley et al. , Drugs And Aging 1998, 12, 495-514, J . N . Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001 , 90, pp. 231 -59 "The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotics and Antiparkinsonian Drugs". Desde entonces, los receptores de dopamina han sido divididos en dos familias. Por un lado, existe el grupo D2, que consiste de receptores D2, D3 y D4, y, por otro lado, el grupo D-i , que consiste de receptores Di y D5. Mientras que los receptores Di y D2 son ampliamente distribuidos, los receptores D3 parecen ser regioselectivamente expresados. Así, estos receptores son preferentemente para ser encontrados en el sistema límbico y las regiones de proyección del sistema de dopamina mesolímbico, especialmente en el núcleo auditivo (nucleus accombens), pero también en otras regiones, como la amígdala. Debido a esta expresión comparativamente regioselectiva, los receptores D3 son considerados como una diana que tiene pocos efectos secundarios y se asume que mientras que un ligando D3 selectivo tendría las propiedades de antipsicóticos conocidos, no tendría sus efectos secundarios neurológicos mediados por el receptor de dopamina D2 (P. Sokoloff et al. , Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. ForschJDrua Res. 42(1 ). 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature. 347. 146 (1990)).
Se han descritos compuestos de 6-aminoindano que tienen una afinidad para el receptor de dopamina D3 descritos en las WO 95/0471 3, WO 96/23760 y WO 97/45403. Algunos de estos compuestos poseen altas afinidades para el receptor de dopamina D3. Han sido propuestos por lo tanto que son adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central. Desafortunadamente su afinidad y selectividad hacia el receptor D3 es solamente moderado o su perfil farmacológico no son satisfactorias. Por consiguiente existe una necesidad actual para proporcionar nuevos compuestos, los cuales ya sea tengan una alta afinidad y una selectividad mejorada . Los compuestos deben también tener buen perfil farmacológico, por ejemplo, una proporción alta de plasma cerebral , una biodisponibilidad alta, buena estabilidad metabólica, o una inhibición disminuida de la respiración mitocondrial . Breve Descripción de la Invención La invención está basada con el objeto de proporcionar compuestos que actúen como ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivos. Este objeto se logra sorprendentemente por medio de compuestos de 6-amino(aza)indano de la fórmula I en donde Ar es fenilo o un radical heteroaromático aromático ligado con C de 5 ó 6 miembros, en donde Ar puede llevar 1 radical Ra y en donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales Rb adicionales; Ra se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-Ce, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-Cß, alcoxi de d-C6, alquilo de C?-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de d-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de d-C6-alquilo de C1-C4, hidroxialcoxi de C?-C6, alcoxi de d-C6-alcoxi de C?-C4l COOH, NR4R5, CH2NR R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo de C?-C6, alquilcarbonilo de d-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C?-C6, alquilcarbonilamino de d-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de d-Cß, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de d-C6, alquiltio de d-C6, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C?-C6, alquilsulfonilo de d-C6, alquilsulfinilo de d-C6 fluorado, alquilsulfonilo de C?-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, en donde los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y los radicales Ra, Rb es, independientemente entre sí, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, el radical Ra y un radical Rb, si está presente y unido a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocílico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y que es insustituido o que puede llevar 1, 2 0 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de d-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de d-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de d-C4- alquilo de C2-C , hidroxialcoxi de d-C6, alcoxi de C1-C4-alcoxi de C2-C , alquilcarbonilo de d-C6, alquilamino de d-C6, dialquilamino de d-C6, alquilaminocarbonilo de CrC6, di- alquilaminocarbonilo de C?-C6, alquilcarbonilo de C?-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de d-Cß, alquilcarbonilamino de d-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C?-C6, alquilcarboniloxi de Ci-Cß fluorado, alcoxicarbonilo de d-C6, alquiltio de CrC6, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-C6, alquilsulfonilo de d-C6) alquilsulfinilo de fluorado y alquilsulfonilo de d-C6 fluorado; con la condición de que si Ar es fenilo, R2a es hidrógeno y R2b es hidrógeno y A es CH2, Ar lleva 1 radical Ra que es diferente de metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi, y opcionalmente 1 ó 2 radicales Rb; X es N o CH; E es CR6R7 o NR3; R1 es alquilo de C?-C , cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-C , alquenilo de C3-C , alquilo de C?-C fluorado, cicloalquilo de C3-C fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C fluorado, alquenilo de C3-C fluorado, formilo o alquilcarbonilo de C1-C3; R1a es H o R1a y R2 o R1a y R2a juntos son (CH2)n con n que es 1, 2, 3 ó 4; R2 y R2a cada uno independientemente son H, CH3, CH2F, CHF2 o CF3, R3 es H o alquilo de C1-C ; R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo de C?-C2, alcoxi de C?-C2 y alquilo de d-C2 fluorado; y R6, R7 independientemente entre sí se seleccionan de H, alquilo de C?-C2 y alquilo de d-C2 fluorado, en particular hidrógeno; y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos. La presente invención por lo tanto se refiere a compuestos de 6-amino(aza)indano de la fórmula general I y a sus sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de 6-amino(aza)indano de la fórmula I y/o al menos una sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I, donde es apropiado junto con portadores y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables. La presente invención también se refiere a un método para tratar trastornos los cuales responden para influenciar por antagonistas del receptor de dopamina D3 o agonistas de dopamina D3, el método que comprende administrar una cantidad efectiva de al menos u n compuesto de 6-amino(aza)indano de la fórmula I y/o al menos u na sal de adición de ácido fisiológicamente tolerada de I a un sujeto que necesita del mismo. Descripción Detallada de la Invención Las enfermedades que responden a la influencia de antagonistas o agonistas del receptor de dopamina D3 incluyen , en particular, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central , en particular alteraciones afectivas, alteraciones neuróticas, alteraciones de tensión y alteraciones de somatoforma y psicosis, especialmente esquizofrenia y depresión y, además, alteraciones de la función renal , en particular alteraciones de la función renal que son causadas por diabetes mellitus (véase WO 00/67847). De acuerdo con la invención , al menos un compuesto de la fórmula general I que tiene los significados mencionados al comienzo se utiliza para tratar las indicaciones mencionadas anteriormente. Se proporciona que los compuestos de la fórmula I de una constitución dada puedan existir en disposiciones espaciales diferentes, por ejemplo, si poseen uno o más centros de asimetría, anillos polisustituidos o enlaces dobles, o como tautómeros diferentes, también es posible usar mezclas enantioméricas, en particular racematos, mezclas diastereoméricas y mezclas tautoméricas, de preferencia , sin embargo, los enantiómeros respectivos esencial mente puros, diastereómeros y tautómeros de los compuestos de fórmula I y/o de sus sales. Es igualmente posible usar sales fisiológicamente toleradas de los compuestos de la fórmula I, especialmente sales de adición de ácido con ácidos fisiológicamente tolerados. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerados, adecuados son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácidos alquilsulfónicos de C1-C , como ácido metansulfónico, ácidos sulfónicos aromáticos, como ácido bencensulfónico y ácido toluensulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables son descritos en Fortschritte der Arzneimit-telforschung [Advances in drug research], Volumen 10, páginas 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966. Las porciones orgánicas mencionadas en las definiciones anteriores de las variables son - como el término halógeno -términos colectivos para listados individuales de los miembros del grupo individual. El prefijo Cn-Cm indica en cada caso el número posible de átomos de carbono en el grupo. El término halógeno significa en cada caso flúor, bromo, cloro o yodo, en particular flúor o cloro. Alquilo de C?-C4 (y de igual forma en hidroxialquilo de C1-C , alcoxi de d-C6, -alquilo de C?-C , alquilcarbonilo de C?-C4, alquilcarbonilamino de C1-C , alquilcarboniloxi de C1-C4, alquiltio de d-C , alquilsulfinilo de d?-C , alquilsulfonilo de C1-C , etc.) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo o ter-butilo.
Alquilo de d-C6 (y de igual forma en hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de d-C6-alqu¡lo de C1-C4, alquilcarbonilo de d-C6, alquilcarbonilamino de d-C6, alquilcarboniloxi de C?-C6, alquiltio de C?-C6, alquilsulfinilo de d-C6, alquilsulfonilo de C?-C6, etc.) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen alquilo de C1-C como se menciona anteriormente y también pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo. Alquilo de Ci-Cß fluorado (y de igual forma en alquilcarbonilo de d-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de d-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-C6 fluorado, alquilsulfonilo de d-C6 fluorado, etc.) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular 1 a 4, de más preferencia 1 a 3 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todo de los átomos de hidrógeno son reemplazados por un átomo de flúor tal como en fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, (R)-l-fluoroetilo, (S)-1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetílo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-l-fluoropropilo, (S)-l-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 ,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3- difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1 -metiletilo, (R)-2, 2-dif luoro- 1 -metiletilo, (S)-2, 2-dif luoro- 1 -metiletilo, (R)-1 , 2-d ifluoro- 1-meti leti lo, (S)-1 , 2-d ifluoro- 1 -metiletilo, (R)-2, 2, 2-trif luoro- 1 -metiletilo, (S)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetilo, 1- (trifluorometil)-2,2,2-trifluoroetilo, 1 -(trifluorometil)- 1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo, (R)-l-fluorobutilo, (S)-l-fluorobutilo, 2-fluorobutilo, 3-fluorobutilo, 4-fluorobutilo, 1 ,1-difluorobutilo, 2,2-difluorobutilo, 3,3-difluorobutilo, 4,4-difluorobutilo, 4,4,4-trifluorobutilo, etc. Alquilo de C3-C6 ramificado es alquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, al menos uno es un átomo de carbono secundario o terciario. Ejemplos son isopropilo, ter-butilo, 2-butilo, isobutilo, 2-pentilo, 2-hexilo, 3-metilpentilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 1,2-dim etilbutilo, 1 -metil-1 -eti I propilo. Alcoxi de C?-C6 (y de igual forma en alcoxicarbonilo de d-Cß, alcoxi de d-C6-alquilo de C?-C , alcoxi de d-C6-alcoxi de C?-C e hidroxialcoxi de C?-C6) es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, los cuales están unidos al resto de la molécula vía un átomo de oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-butoxi, iso-butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, 1-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 1 ,1-dimetilpropoxi, 1 ,2-dimetilpropoxi, 1-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 4-metilpentiloxi, 1,1-dimetilbutiloxi, 1 ,2-dimetilbutiloxi, 1 ,3-dimetilbutiloxi, 2,2- dimetilbutiloxi, 2,3-dimetilbutiloxi, 3,3-dimetilbutiloxi, 1-etilbutiloxi, 2-etilbutiloxi, 1 ,1 ,2-trimetilpropoxi, 1 ,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil-1-metilpropoxi y 1-etil-2-metilpropoxi. Alcoxi de C?-C6 fluorado (y de igual forma en alcoxicarbonilo de d-C6 fluorado) es un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de flúor como en fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, (R)-l-fluoroetoxi, (S)-l-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi, 1 ,1-difluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, (R)-l-fluoropropoxi, (S)-l-fluoropropoxi, 2-fluoropropo?i, 3-fluoropropoxi, 1 ,1-difluoropropoxi, 2,2-difluoropropoxi, 3,3-difluoropropoxi, 3,3,3-trifluoropropoxi, (R)-2-fluoro-1-metiletox¡, (S)-2-fl uoro- 1 -metiletoxi, (R)-2, 2-dif I uoro- 1 -metiletoxi, (S )-2, 2-dif luoro- 1-metiletoxi, (R)-1 ,2-difluoro-1-metiletoxi, (S)-1 ,2-difluoro-1-metiletoxi, (R)-2 ,2, 2-trif luoro-1 -metiletoxi, (S)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletoxi, 2-fluoro-1-(fluorometil)etoxi, 1 -(d if I u oro met i I )-2, 2-dif luoroetoxi, (R)-1-fluorobutoxi, (S)-l-fluorobutoxi, 2-fluorobutoxi, 3-fluorobutoxi, 4-fluorobutoxi, 1 ,1-difluorobutoxi, 2,2-difluorobutoxi, 3,3-difluorobutoxi, 4,4-difluorobutoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, etc. Cicloalquilo de C3-C6 es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo. El radical cicloalquilo puede ser insustituido o puede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales alquilo de C?-C4, de preferencia un radical metilo. Un radical alquilo se localiza de preferencia en la posición 1 del radical cicloalquilo, como en 1-metilciclopropilo o 1-metilciclobutilo. Cicloalquilo de C3-C6 fluorado es un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor como en 1-fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 1 , 2-d ifluorocicl opropi lo, 2,3-difluorociclopropilo, pentafluorociclopropilo, 1-fluorociclobutilo, 2-fluorociclobutilo, 3-fluorociclobutilo, 2,2-difluorociclobutilo, 3,3-difluorociclobutilo, 1,2-difluorociclobutilo, 1 ,3-difluorociclobutilo, 2,3-difluorociclobutilo, 2,4-difluorociclobutilo, o 1 ,2,2-trifluorociclobutilo. Alquenilo de d-C6 es un radical hidrocarburo ligeramente insaturado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, por ejemplo vinilo, alilo (2-propen-1-ilo), 1-propen-1-ilo, 2-propen-2-ilo, metalilo (2-metilprop-2-en-1-ilo) y similares. Alquenilo de C3-C6 es, en particular, alilo, 1-metilprop-2-en-1-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, metalilo, 2-penten-1-ilo, 3-penten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, 1-metilbut-2-en-1-ilo o 2-etilprop-2-en-1-ilo. Alquenilo de C2-C6 fluorado es un radical hidrocarburo ligeramente insaturado que tiene 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, en donde al menos uno, por ejemplo 1, 2, 3, 4 o todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor como en 1-fluorovinilo, 2-fluorovinilo, 2,2-fluorovinilo, 3,3,3-fluoropropenilo, 1,1-difluoro-2-propenilo, 1-fluoro-2-propenilo y similares. Hidroxialquilo de d-C6 es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde uno del átomo de hidrógeno se reemplaza por hidroxi. Ejemplos comprenden hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-metil-1-hidroxietilo y similares. Hidroxialcoxi de d-C6 es un radical alcoxi que tiene de 1 a 6, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde uno del átomo de hidrógeno se reemplaza por hidroxi. Ejemplos comprenden 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-metil-2-hidroxietilo y similares. Alcoxi de C1-C4-alquilo de d-C4 es un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde uno del átomo de hidrógeno se reemplaza por alcoxi de d-C6. Ejemplos comprenden metoximetilo, 2-metoxietilo, 1-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-metoxipropilo, 1-metil-1-metoxietilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 1-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 2-etoxipropilo, 1-metil-1-etoxietilo y similares. Alcoxi de d-C6-alcoxi de d-C es un radical alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono como se define anteriormente, en donde uno del átomo de hidrógeno se reemplaza por alcoxi de d-C6. Ejemplos comprenden metoximetoxi, 2-metoxietoxi, 1-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxipropoxi, 1-metil-1-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 1-etoxietoxi, 3-etoxipropoxi, 2-etoxipropoxi, 1-metil-1-etoxietoxi y similares. Alquilcarbonilo de Ci-d es un radical de la fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden acetilo, propionilo, n-butinilo, 2-metilpropionilo, pivalilo y similares. Alquilcarbonilamino de d-C6 es un radical de la fórmula R- C(O)-NH-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 como se define anteriormente. Ejemplos comprenden acetamido, propionamido, n-butiramido, 2-metilpropionamido, 2,2-dimetilpropionamido y similares. Alquilcarboniloxi de d-C6 es un radical de la fórmula R-C(O)- O-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden acetiloxi, propioniloxi, n-butiriloxi, 2-metilpropioniloxi, 2,2-dimetilpropioniloxi y similares. Alquiltio de C?-C6 es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, 1-metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dimetilpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 1 ,1-dimetilpropiltio, 1,2-dimetilpropiltio, 1-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 4-metilpentiltio, 1 ,1-dimetilbutiltio, 1 ,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 1 -eti I buti Itio , 2-etilbutiltio, 1 ,1 ,2-trimetilpropiltio, 1,2,2-trimetilpropiltio, 1-etil-1-metilpropilo y 1-etil-2-metilpropilo. Alquilsulfinilo de C?-C6 es un radical de la fórmula R-S(O)-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden metilbutilsulfinilo, etiisulfinilo, propilsulfinilo, butilsu Ifinilo, pentilsulfinilo, 1 -metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 3-metilbutilsulf inilo, 2 ,2-dimetilpropil-sulfinilo, 1 -eti I propilsulf inilo, hexilsulfinilo, 1 , 1 -dimetilpropilsulfinilo, 1 ,2-dimetilpropilsulfinilo, 1 -metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 4-metilpentilsulf inilo, 1 , 1 -d i metil butilsu If inilo, 1 ,2-di meti I butilsu If i nilo, 1 , 3-dimetilbutilsulfinilo, 2,2-dimetilbutilsulfinilo, 2 , 3-di metilbutilsulfinilo, 3,3-dimetilbutilsulfinilo, 1 -etilbutilsulfinilo, 2-etilbutilsulfinilo, 1 , 1 ,2-trimetilpropilsulfinilo, 1 ,2 ,2-trimetilpropilsulfinilo, 1 -etil- 1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo. Alq uilsulfonilo de d-C6 es un radical de la fórmula R-S(O)2-, en donde R es un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden metiisulfonilo, etiisulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo, 1 -metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2,2-dimetilpropilsulfonilo, 1 -etilpropilsulfonilo, hexilsulfonilo, 1 , 1 -d i meti I propilsulfonilo, 1 ,2-di meti I propilsulfonilo , 1 -metilpentilsulfonilo, 2-metil pentilsulfon i lo, 3-metilpentilsulfonilo, 4-metil pentilsulfoni lo, 1 , 1 -dimetilbutilsulfonilo, 1 ,2-dimetilbutilsulfonilo, 1 , 3-dimetilbutil-sulfonilo, 2 ,2-dimetilbutilsulfonilo, 2 ,3-dimetilbutilsulfonilo, 3,3-dimetilbutilsulfonilo, 1 -etilbutilsulfonilo, 2-etilbutilsulfonilo, 1 , 1 ,2-trimetilpropilsulfonilo, 1 , 2 , 2-tri meti Ipropilsulf onilo, 1 -eti 1-1 -metilpropilo y 1 -etil-2-metilpropilo. Alquilcarbonilo de C?-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-C(O)-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, (R)-1-fluoroetilcarbonilo, (S)-l-fluoroetilcarbonilo, 2-fluoroetilcarbonilo, 1 ,1-difluoroetilcarbonilo, 2,2-difluoroetilcarbonilo, 2,2,2-trifluoroetilcarbonilo, (R)-l-fluoropropilcarbonilo, (S)-1-fluoropropilcarbonilo, 2-fluoropropilcarbonilo, 3-fl uoro pro pil carbón i lo, 1 ,1-difluoropropil-carbonilo, 2,2-difluoropropilcarbonilo, 3,3-difluoropropi Ica rbon ilo, 3, 3, 3-trif I uoro pro pi l-carbon i lo, (R)-2-fluoro-1-meti leti Ica rbon i lo, (S)-2-fluoro-1-metiletilcarbonilo, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilcarbonilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilcarbonilo, (R)-1,2-d ifluoro- 1-meti leti l-carbon i lo, (S)-1 , 2-d ifluoro- 1-meti I eti I carbón i lo, ( R )-2, 2, 2-trif I uoro- 1 -metiletilcarbonilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilcarbonilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilcarbonilo, 1- (difluorometil)-2,2-difluoroetilcarbonilo, (R)-l-fluorobutilcarbonilo, (S)-l-fluorobutilcarbonilo, 2-fluorobutil-carbonilo, 3-fluorobutilcarbonilo, 4-fluorobutilcarbonilo, 1 ,1-difluorobutilcarbonilo, 2,2-difluorobutilcarbonilo, 3,3-difluorobutilcarbonilo, 4,4-difluorobutilcarbonilo, 4,4,4-trifluoro-butilcarbonilo, etc. Alquilcarbonilamino de d-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-C(O)-NH-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluoroacetamido, difluoroacetamido, trifluoroacetamido, (R)-l-fluoroetilcarbonilamino, (S)-1-fluoroetilcarbonilamino, 2-fluoroetil-carbonilamino, 1,1-difluoroetilcarbonilamino, 2,2-difluoroetilcarbonilamino, 2,2,2- trifluoroetilcarbonilamino, (R)-1 -fluoro propilca rbon ilamino, (S)-1-fluoropropilcarbonilamino, 2-fluoropropilcarbonilamino, 3-fluoropropilcarbonilamino, 1 ,1-difluoropropilcarbonilamino, 2,2-difluoropropilcarbon i lamino, 3,3-difluoropropilcarbonilamino, 3,3,3-trifl uoro prop i l-carbon i lamino, (R)-2-fluoro-1-metiletilcarbonilamino, (S)-2-fl uoro- 1-meti leti Ica rbon i la mi no, ( R)-2, 2-d ifluoro- 1 -meti leti Ica rbon i la mi no, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilcarbonilamino, (R)-1 , 2-d ifl uoro- 1 -meti leti Ica rbon ilamino, (S)-1 ,2-difluoro-1-metiletilcarbonilamino, (R)-2, 2, 2-trif I uoro- 1 -meti I eti Ica rbon ilamino, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilcarbonilamino, 2-fluoro-1- (fluorometil)etilcarbonilamino, 1 -(dif luorometil )-2, 2-difluoroetilcarbonilamino, (R)-l-fluoro-butilcarbonilamino, (S)-1-fl uoro buti Ica rbon i lamino, 2-fluorobutilcarbonílamino, 3-fluorobutil-carbonilamino, 4-fluorobutilcarbonilamino, 1,1-difluorobutilcarbonilamino, 2,2-difluorobutil-carbonilamino, 3,3-difl uoro butil carbonilamino, 4, 4-dif I uoro buti Ica rbon ilamino, 4,4,4-trifl uoro buti Ica rbon i lam i no, etc. Alquilcarboniloxi de d-Cß fluorado es un radical de la fórmula R-C(O)-O-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluoroacetilo, difluoroacetilo, trifluoroacetilo, (R)-1-fluoroetilcarboniloxi, (S)-l-fluoroetilcarboniloxi, 2-fluoroetilcarboniloxi, 1 ,1-difluoroetil-carboniloxi, 2,2-difluoroetilcarboniloxi, 2,2,2-trifluoroetilcarboniloxi, (R)-1-fluoropropil-carboniloxi, (S)-l-fluoropropilcarboniloxi, 2- fluoropropilcarboniloxi, 3-fluoropropil-carboniloxi, 1,1-dífluoropropilcarboniloxi, 2,2-difluoropropilcarboniloxi, 3,3-difluoropropi l-carbon i loxi, 3,3,3-trifluoropropilcarboniloxi, (R)-2-f luoro- 1-meti leti Ica rbon i loxi, (S)-2-fl uoro- 1 -meti I eti Ica rbon iloxi, (R)-2, 2-d ifluoro- 1-meti leti Ica rbon i loxi, (S )-2, 2-dif I uoro- 1-m eti leti I-ca rbon i loxi, (R)-1 , 2-d ifluoro- 1-meti leti I carbo ni loxi, (S)-1 , 2-d ifluoro- 1 -metiletilcarboniloxi, (R)-2,2, 2-trif luoro- 1-m eti let i Ica rbon i loxi, (S)-2, 2, 2-trif I uoro- 1-meti leti Ica rbon i loxi, 2-f I uoro- 1 - (fluoro meti I )eti Ica rbon iloxi, 1 -(dif luorometil )-2, 2-difluoroetilcarboniloxi, (R)-1 -fluorobuti l-carbon i loxi, (S)-1-fluorobutilcarboniloxi, 2-fluorobutilcarboniloxi, 3-fluorobuti Ica rbon iloxi, 4-fl uorobuti Ica rbon i loxi, 1,1-difluorobutilcarboniloxi, 2, 2-dif I uorobuti Ica rbon i loxi, 3,3-difluoro-butilcarboniloxi, 4, 4-dif I uorobuti Ica rbon i loxi, 4,4,4-trifluorobutilcarboniloxi, etc. Alquiltio de C?-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-S-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, (R)-l-fluoroetiltio, (S)-1-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 1 ,1-difluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, (R)-l-fluoropropiltio, (S)-l-fluoropropiltio, 2-fluoropropiltio, 3-fluoropropiltio, 1 ,1-difluoropropiltio, 2,2-difluoropropiltio, 3,3-difluoropropiltio, 3,3,3-trifluoropropiltio, (R)-2-floro-1-metiletiltio, (S)-2-fluoro-1-metiletiltio, (R)-2, 2-dif luoro- 1-metiletiltio, (S)-2,2-difluoro-1-metiletiltio, (R)-1 ,2-difluoro-1- metiletiltio, (S)-1 , 2-dif luoro- 1-metiletiltio, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletiltio, (S)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletiltio, 2-fluoro-1- (fluorometil)etiltio, 1-(difluorometil)-2,2-difluoroetiltio, (R)-1-fluorobutiltio, (S)-l-fluorobutiltio, 2-fluorobutiltio, 3-fluorobutiltio, 4-fluorobutiltio, 1 ,1-difluorobutiltio, 2,2-difluorobutiltio, 3,3-difluorobutiltio, 4,4-difluorobutiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, etc. Alquilsulfinilo de d-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-S(O)-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluorometilsulfinilo, difluorometilsulfinilo, trifluoro-metilsulfinilo, (R)-l-fluoroetilsulfinilo, (S)-l-fluoroetilsulfinilo, 2-fluoroetilsulf inilo, 1 ,1-difluoroetilsulf inilo, 2,2-difluoroetilsulf inilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo, (R)-l-fluoropropil-sulfinilo, (S)-1-fluoropropilsulfinilo, 2-fluoropropilsulfinilo, 3-fluoropropilsulfinilo, 1,1-difluoropropilsulfinilo, 2,2-difluoropropilsulfinilo, 3,3-difluoropropilsulf inilo, 3,3,3-trifluoro-propilsulfinilo, (R)-2-f luoro- 1-metiletilsulfinilo, (S)-2-fl uoro- 1-meti leti Isulf i nilo, ( R)-2, 2-dif luoro- 1-metiletilsulfinilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilsulfinilo, (R)-1 ,2-difluoro-1-metiletil-sulf inilo, (S)-1 , 2-dif luoro-1-metiletilsulf inilo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilsulfinilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilsulfinilo, 2-f luoro- 1-(fluorometil)etilsulf inilo, 1 -(dif luorometil )-2, 2-dif I uoro-etilsulf inilo, (R)-l-fluorobutilsulfinilo, (S)-l-fluorobutilsulfinilo, 2-fluorobutilsulfinilo, 3-fluorobutilsulfinilo, 4-fluorobutilsulfinilo, 1,1-difluorobutilsulfinilo, 2,2-difluorobutilsulfinilo, 3,3-difluorobutilsulfinilo, 4,4-difluorobutilsulfinilo, 4,4,4- trifluorobutilsulfinilo, etc. Alquilsulfonilo de d-C6 fluorado es un radical de la fórmula R-S(O)2-, en donde R es un radical alquilo fluorado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como se define anteriormente. Ejemplos comprenden fluorometilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluoro-metilsulfonilo, (R)-l-fluoroetilsulfonilo, (S)-l-fluoroetilsulfonilo, 2-fluoroetilsulfonilo, 1 ,1-difluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo, (R)-l-fluoropropil-sulfonilo, (S)-1-fluoropropilsulfonilo, 2-fluoropropilsulfonilo, 3-fl uoropropi I sulfonilo, 1 ,1-difluoropropilsulfonilo, 2,2-difluoropropilsulfonilo, 3,3-difl uoropropi Isulfon i lo, 3,3,3-trifluoro-propilsulfonilo, ( R)-2 -fluoro- 1 -metiletilsulfonilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilsulfonilo, (R)-2, 2-dif luoro- 1-metiletilsulfonilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilsulfonilo, (R)-1,2-difluoro-1-metiletil-sulfonilo, (S)-1 , 2-d ifluoro- 1-meti leti Isulfon i lo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilsulfonilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilsulfonilo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilsulfonilo, 1- (difluorometil)-2,2-difluoro-etilsulfonilo, (R)-l-fluorobutilsulfonilo, (S)-1-fluorobutilsulfonilo, 2-fluorobutil-sulfonilo, 3-fluorobutilsulfonilo, 4-fluorobutilsulfonilo, 1 ,1-difluorobutilsulfonilo, 2,2-difluoro-butilsulfonilo, 3,3-difluorobutilsulfonilo, 4,4-difluorobutilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, etc. Radicales heterocíclicos de 3 a 7 miembros comprenden radicales heterocíclicos saturados, los cuales en general tienen 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos formadores de anillo (miembros del anillo), radicales heterocíclicos insaturados no aromáticos, los cuales en general tienen 5, 6 ó 7 átomos formadores de anillo. Los radicales heterocíclicos pueden estar unidos vía un átomo de carbono (enlace C) o un átomo de nitrógeno (enlace N). Radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales, que se seleccionan, independientemente entre sí de O, S y N. De igual forma radicales heterocíclicos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, que se selecciona de O, S y N, y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo. Ejemplos de radicales heterocíclicos saturados de 3 a 7 miembros comprenden 1- o 2-aziridinilo, 1-, 2- o 3-azetidinilo, 1-, 2-o 3-pirrolidinilo, 1-, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 1-, 2- o 3-morfolinilo, 1-, 2-o 3-tiomorfolinilo, 1-, 2- o 3-piperazinilo, 1-, 2- o 4-oxazolidinilo, 1-, 3- o 4-isoxazolidinilo, 2-oxiranilo, 2- o 3-oxetanilo, 2- o 3-oxalanilo, 2-, 3- o 4-oxanilo, 1 ,3-dioxolan-2- o 4-ilo y similares, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1 , 2 ó 3 de los radicales Ra y/o Rb mencionados anteriormente. Radicales heterocíclicos no aromáticos insaturados, son radicales heterocíclicos que en general tienen 5, 6 ó 7 átomos formadores de anillo y que tienen 1 ó 2 dobles enlaces que no forman un sistema de electrones p aromáticos. Ejemplos son 2,3-dihidropirrolilo, 3,4-dihidropirrolilo, 2,3-dihidrofuranilo, 3,4-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 3,4-dihidrotiofenilo, 1,2-dihidropiridinilo, 2,3-dihidropiridinilo, 3,4-dihidropiridinilo, 1,2,3,4- tetrahidropiridinilo, 2,3,4,5-tetrahidropiridinilo, y similares. Radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros son radicales cíclicos heteroaromáticos, en donde el radical cíclico tiene 5 ó 6 átomos que forman el anillo (miembros del anillo) y en donde en general, 1, 2, 3 ó 4 átomos miembros del anillo se seleccionan de O, S y N, los otros átomos miembros del anillo son átomos de carbono. Los radicales heteroaromáticos pueden estar unidos vía un átomo de carbono (enlace C) o un átomo de nitrógeno (enlace N). Radicales heteroaromáticos preferidos comprenden 1 átomo de nitrógeno como átomo miembro del anillo y opcionalmente 1, 2 ó 3 heteroátomos adicionales como miembros del anillo, que se seleccionan, independientemente entre sí de O, S y N. De igual forma radicales heteroaromáticos preferidos comprenden 1 heteroátomo como miembro del anillo, que se selecciona de O, S y N, y opcionalmente 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno adicionales como miembros del anillo. Ejemplos de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros comprenden 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, pirazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2- o 4-imidazolilo, 1-, 3- o 4-pirazolilo, 1- o 3-[1 ,2,4]-triazolilo, 1- o 4-[1,2,3]-triazolilo, 1-, 2- o 5-tetrazolilo, 2-, 3- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5-[1,2,3]-oxadiazolilo, [1 ,2,5]-oxadiazolilo (= furazanilo), 3- o 5-[1,2,4]-oxadiazolilo, [1 ,3,4]-oxadiazolilo, 4- o 5-[1 ,2,3]-tiadiazolilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, 3- o 5-[1 ,2,4]-tiadiazolilo o [1 ,3,4]-tiadíazolilo, que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1 , 2 ó 3 de los radicales Ra y/o Rb mencionados anteriormente. De preferencia , Ar es fenilo o un radical heteroaromático de enlace C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como m iembro del anillo y 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí, seleccionados de O, S y N , como miembros del anillo que pueden ser insustituidos o que pueden llevar 1 , 2 ó 3 de los radicales Ra y/o Rb mencionados anteriormente. Entre estos radicales heteroaromáticos aq uellos son preferidos, q ue comprenden 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno y sin heteroátomo adicional como miembros del anillo, o 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo, seleccionado de O y S, como miembros del anillo. Sin embargo, son igualmente preferidos tienilo y furilo. Radicales Ar particularmente preferidos son 2- o 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-o 5-pi rimidi nilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 1 ,2 ,4-triazol-3-ilo, 1 , 2, 3-triazol-4-ilo, 1 , 3,4-tiadiazol-2-ilo, en particular 2-tienilo, 2-pi rimidinilo, 5-piri midinilo, 2-pi rid i nilo y más particularmente fenilo que puede estar insustituido o que puede llevar 1 , 2 ó 3 de los radicales Ra y/o R° mencionados anteriormente. U na persona experta apreciará que la porción -E-SO2-Ar puede estar unida a cualquiera de los átomos de carbono de la porción aromática , excepto para los átomos de carbono de cabeza de puente. De preferencia la porción -E-SO2Ar está ubicada en la posición 2 ó 3 del núcleo indano. De preferencia el radical Ar aromático lleva un radical Ra y opcional mente uno o dos radicales Rb adicionales seleccionados de metilo, metilo fluorado, halógeno, e particular flúor o cloro. Los radicales Ar heteroaromáticos de 5 miembros mencionados anteriormente son de preferencia un radical Ra en la posición 3 (relacionado con la posición del radical SO2) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales R , que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular flúor o cloro. Feni lo y los radicales Ar heteroaromáticos de 6 miembros mencionados anteriormente de preferencia llevan u n radical Ra en la posición 4 (relacionado con la posición del radical SO2) y opcionalmente uno o dos radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular flúor o cloro. En una modalidad muy preferida de la invención Ar es un feni lo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particu lar de flúor o cloro. En otra modalidad preferida de la invención Ar es un 2-pirimidinilo que lleva un radical Ra en la posición 5 del anillo pirimidina y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.
En una modalidad preferida adicional de la invención Ar es 5-piri midinilo q ue lleva un radical Ra en la posición 2 del anillo pirimidina y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro.
En u na modalidad preferida adicional de la invención Ar es 2-tienilo q ue lleva un radical Ra en la posición 3 del anillo tiofeno y opcionalmente 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son de preferencia seleccionados de halógeno, en particular de flúor o cloro. De preferencia Ar lleva 1 radical Ra que es diferente de CH3, OCH3, CF3, OCF3, NH2, SO2NH2, acetamido, alcoxi de C2-C6 o acetilo. En una modalidad preferida Ar lleva 1 radical Ra q ue se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C2-C6, alquilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C2-C6 fluorado, NR R5, 1 -aziridinilo, azetidin-1 -ilo, pirrolidin- 1 -ilo o piperidin- 1 -ilo, en donde los últimos cuatro radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático de enlace C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí , seleccionados de O, S y N , en donde los últimos dos radicales mencionados puede llevar 1 , 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra, y en donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son independientemente entre sí , seleccionados de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi . En esta modalidad R4, R5 son , independientemente entre sí, de preferencia seleccionados de H , alquilo de C? -C2 y alquilo de C1-C2 fluorado. De preferencia uno de los radicales R4 o R5 es diferente de hidrógeno. Uno de los radicales R4 o R5 puede también ser alcoxi de d -C2.
En una modalidad muy preferida, el radical Ar de preferencia lleva un radical Ra, que tiene la fórmula Ra ai Ra' ,a2 en donde Y es N, CH o CF, Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de d-C2, alcoxi de C1-C2, alquilo de C?-C2 fluorado, con la condición de que para Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno puede ser reemplazado por flúor, hidroxi, oxo, alquilo de d-C2 o alcoxi de C?-C2, en donde una porción CH2 puede ser reemplazada por O, S, S = O, SO2 o N-Rc, siendo Rc hidrógeno o alquilo de C?-C2 y en donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6; En particular Ra1 y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de C?-C2, en particular metilo, alquilo de C?-C2 fluorado, en particular fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo, con la condición de que para Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno puede ser reemplazado por flúor y en donde m es 2, 3 ó 4, en particular CH2-CH2, CHF-CH2, CF2-CH2, CH2-CH2-CH2, CHF-CH2-CH2, CF2-CH2-CH2, CH2-CHF-CH2, CH2-CF2-CH2.
En caso de que Ra1 y Ra2 son diferentes entre sí, el radical de la fórmula Ra' mencionado anteriormente puede tener cualquier configuración (R) o (S) con respecto a la porción Y. Ejemplos para radicales preferidos de la fórmula Ra comprenden isopropilo, (R)-l-fluoroetilo, (S)-l-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-1-fluoropropilo, (S)-l-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 ,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifl uoro propilo, (R)-2-fl uoro- 1-meti leti lo, (S)-2-fl uoro- 1-meti leti lo, (R)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1-metiletilo, (R)-1,2-d ifluoro- 1-meti leti lo, (S)-1 , 2-d ifluoro- 1-meti leti lo, (R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletilo, 2-fluoro-1- (fluorometil)etilo, 1 -(dif I uoro meti I )-2, 2-dif luoroetilo, 1-fluoro-1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, y 2-fluorociclopropilo. Son preferidos también los radicales Ra en donde uno de Ra1 o Ra2 es alcoxi de C1-C2 y el otro de Ra1 o Ra2 se selecciona de H, alquilo de C1-C2, en particular metilo, alquilo de d-C2 fluorado, en particular fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. Ejemplos comprenden N-metoxi-N-metilamino, N-metoxiamino y N-etoxiamino.
Radicales preferidos de la fórmula Ra también comprenden aquellos en donde Y es nitrógeno y en donde Ra1 y Ra2 forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por flúor, metilo, trifluorometilo, metoxi u oxo y en donde m es 2, 3, 4 ó 5. Ejemplos comprenden azetidin-1-ilo, 2- metilazetidin-1-ilo, (S)-2-metilazetidin-1-ilo, (R)-2-metilazetidin-1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, (S)-2-fluoropi rrol idin- 1 -ilo, (R)-2-fluoropi rrol idin- 1-i lo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, (S)-3-fluoropirrolidin-1-ilo, (R)-3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2,2-difluoropirrolidin-1-ilo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-metilpirrolidin-1-ilo, (S)-2-metilpirrolidin-1-ilo, (Remetí I pirrol ¡din- 1-i lo, 3-metil pirrol ¡din- 1-i lo, (S)-3-metil pirrol idin- 1-i lo, (R)-3-metilpirrolidin-1-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3,3-di meti I pirrol idin- 1-i lo, 2-trifluorometil-pirrolidin-1-ilo, (S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (R)-2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 3-trifluorometi I pirrol idin- 1-i lo, (S)-3-trifluorometi I pirrol idin- 1-i lo, (R)-3-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, piperidin-1 -ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, (S)-2-metilpiperidin-1-ilo y (R)-2-metilpiperidin-1-ilo. De igual forma son preferidos los radicales Ra , en donde Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno puede reemplazarse por flúor, hidroxi, oxo, alquilo de d-C2 o alcoxi de d-C2, en donde una porción CH2 es reemplazada por O, S, S = O, SO2 o N-Rc, siendo Rc hidrógeno o alquilo de C?-C2 y en donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6. Ejemplos para radicales preferidos de la fórmula Ra también comprenden 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-(1 ,1-dioxo)tiomorfolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3-ilo, pirrolid in-2-ilo, (S)-pirrolidin-2-ilo, (R)-pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, (S)-pirrolidin-3-ilo, (R)-pirrolidin-3-ilo, 2-fluoropirrolidin-1-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-2-ilo, (R)-1 -metilpirrolidin-2-ilo, 1 -meti I pirrolidin-3-ilo , (S)-l -metilpirrolidin-3-ilo y (R)- 1 -metilpirrolidin-3-ilo. Entre los radicales de la fórmula Ra son preferidos aquellos que llevan 1 , 2 , 3 ó 4, en particular 1 , 2 ó 3 átomos de flúor. En una modalidad preferida adicional Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembros del anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener además 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y en donde el radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros pueden llevar 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH , CN , alquilo de d-C6, cicloalquilo de C3-Cß, alcoxi de d -C6, alquilo de d -C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C?-C6 fluorado, hidroxialquilo de d -Cß, alcoxi de C? -C -alquilo de C2-C , hidroxialcoxi de d -C6, alcoxi de C? -C -alcoxi de C2-C4, alq uilcarbonilo de d-C6, alquilami no de d -Ce, dialquilamino de C?-C6, alquilaminocarbonilo de d-Cß, dialq uilami nocarbonilo de C? -C6, alquilcarbonilo de d-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de d -C6, alquilcarbonilamino de d-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de d -C6, alquilcarboniloxi de Ci-d fluorado, alcoxicarbonilo de d-C6, alquiltio de d -Cß, alquiltio de d -C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-C6, alquilsulfonilo de d-C6, alquilsulfinilo de d-C6 fluorado y alquilsulfonilo de C?-C6 fluorado. Entre estos radicales Ra, se da preferencia a los radicales seleccionados de 2-, 3- o 4-pipdilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, pirazinilo, 3- o 4-piridazinilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 1 -, 2- o 3-pirrolilo, 1 -, 2- o 4-imidazolilo, 1-, 3- o 4-pirazolilo, 1- o 3-[1 ,2,4]-triazolilo, 1- o 4-[1,2,3]-triazolilo, 1-, 2- o 5-tetrazolilo, 2-, 3- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 3- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 4- o 5-[1,2,3]-oxadiazolilo, [1 ,2,5]-oxadiazolilo (= furazanilo), 3- o 5-[1,2,4]-oxadiazolilo, [1 ,3,4]-oxadiazolilo, 4- o 5-[1 ,2,3]-tiadiazolilo, [1,2,5]-tiadiazolilo, 3- o 5-[1 ,2,4]-tiadiazolilo o [1 ,3,4]-tiadiazolilo, en particular de 2- o 3-furanilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1 ,2,3-triazol y tetrazolilo, donde el radical heteroaromático puede ser insustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes como se dieron anteriormente. Sustituyentes preferidos en Ra heteroaromático se seleccionan de halógeno, alquilo de C?-C , alcoxi de d-d, alquilo de C?-C4 fluorado y alcoxi de C1-C4 fluorado. En una modalidad preferida adicional Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste de CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F, con OCHF2 siendo preferido. En esta modalidad Ar puede también llevar 1 ó 2 radicales Rb adicionales, que son independientemente entre sí, seleccionados de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi. De preferencia Ar no lleva radicales Rb adicionales. En esta modalidad Ar es de preferencia fenilo que lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste de CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F, con OCHF2 siendo preferido. En esta modalidad Ar es de preferencia fenilo, que lleva Ra en la posición 4 con respecto al grupo SO2.
En otra modalidad de la invención, Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del grupo que consiste de alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, hidroxialquilo de C?-C6, alcoxi de d-C6-alqu¡lo de d-C , hidroxialcoxi de C?-C6, alcoxi de d-Cß-alcoxi de C1-C4, COOH, CH2NR R5, ONR4R5, NHC(O)NR R5, C(O)NR4R5, SO2NR4R5, alquilcarbonilo de d-C6, alquilcarbonilo de C2-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de d-d, alquilcarbonilamino de d-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de d-C6, alquilcarboniloxi de CrCß fluorado, alcoxicarbonilo de d-C6, alquiltio de C?-C6, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-C6, alquilsulfonilo de C?-C6, alquilsulfinilo de d-C6 fluorado, alquilsulfonilo de CrC6 fluorado, fenilsulfonilo, fenoxi, benciloxi y un radical heteroaromático de enlace N de 5 ó 6 miembros, en donde los cuatro últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de d-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquílo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C?-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de d-C4-alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de C?-C6, alcoxi de C?-C4-alcoxi de C2-C , alquilcarbonilo de C?-C6, alquilamino de Ci-Cß, di-alquilamino de C?-C6, alquilaminocarbonilo de C?-C6, dialquilaminocarbonilo de C?-C6, alquilcarbonilo de CrC6 fluorado, alquilcarbonilamino de d-C6, alquilcarbonilamino de d-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C?-C6, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de d-C6, alquiltio de d-C6, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-C6, alquilsulfonilo de C?-C6, alquilsulfinilo de Ci -d fluorado y alquilsulfonilo de d -C6 fluorado. En otra modalidad de la invención , Ar es fenilo, que lleva 1 radical Ra y al menos un radical Rb y en donde Ra y un radical RD están unidos a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes y forman un an illo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y q ue es insustituido o que puede llevar 1 , 2 ó 3 radicales como se dieron anteriormente. Ejemplos de un anillo fenilo fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, comprende indenilo, indanilo, naftilo, tetralina, benzofuranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzotienilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzoxatiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxazinilo, dih idrobenzoxazinilo, qui nolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, cloromenilo, cromanilo, y similares, que pueden ser insustituidos o q ue pueden llevar 1 , 2 ó 3 de los radicales mencionados anteriormente. Sustituyentes preferidos para el anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado fusionado al anillo fenilo, se seleccionan de halógeno, alquilo de C? -C4, alcoxi de C?-C , alquilo de C? -C4 fluorado y alcoxi de d -d fluorado. El radical R1 es de preferencia alquilo de C2-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquil metilo de C3-C , alquenilo de C3-C , alq uilo de d -C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C fluorado, alq uenilo de C3-C4 fluorado, formilo o alquilcarbonilo de Ci-C3, en particular alquilo de C2-C , cicloalquilo de C3-C , alquenilo de C3-C4 , alquilo de C? -C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, de más preferencia n-propilo, alquilo de C2-C3 lineal , fluorado o 1 -propen-3-ilo, en particular n-propilo o 1 -propen-3-ilo. U na modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I , en donde X es CH . Otra modalidad de la invención , se refiere a compuestos de la fórmula I , en donde X es N .
De preferencia , la porción E es N-R3, en donde R3 es como se definió anteriormente. R3 es en particular H o metilo y H el más preferido. U na modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos, en donde R1 a es hid rógeno y R2 y R2a tienen los significados dados anteriormente. En particular R2 y/o R2a es (son) también hid rógeno. Siendo para R2 o R2a diferentes de hidrógeno los radicales R2 (o R2a) y N R1 R1 a pueden ser establecidos cis- o trans. Otra modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos, en donde R1 a y R2 o R1 a y R2a juntos forman una porción (CH2)n, en donde n es como se definió anteriormente y en particular 2 ó 3. De esta forma se forma un anillo fusionado, que puede ser trans-fusionado o cis-fusionado. El átomo de carbono del núcleo (aza)indano que lleva el radical N R1 R1 a puede tener la configuración (R) o (S). Son particularmente preferidos compuestos de la fórmula I , en donde R2 y R2a son hidrógeno y E es N H . Estos compuestos son referidos de aqu í en adelante como compuestos la (X = CH ) y compuestos I b (X = N). De esta forma un objeto particularmente preferido de la invención son los compuestos de las fórmulas la y I b y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: (la) (Ib) incluyendo sus enantiómeros S (compuestos S-la y S-lb), sus enantiómeros R (R-la y R-lb) y mezclas de enantiómeros S y R (R/S-la y R/S-lb). En las fórmulas la y Ib, R1a, R1 y R2 tienen los significados como se dieron anteriormente. R1a es de preferencia hidrógeno. Ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula I se dan en las siguientes tablas A-1 y A-2. Tabla A-1 Compuestos de las fórmulas S-la, R-la y S/R-la, en donde R y Ar tienen los significados dados en una fila de la tabla A. Tabla A-2 Compuestos de las fórmulas S-lb, R-lb y S/R-lb, en donde R1a es hidrógeno y R1 y Ar tienen los significados dados en una fila de la tabla A. Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R1a y R2 juntos son 1,3-propandiilo, R2a es hidrógeno y E es NH. Estos compuestos se refieren de aquí en adelante como compuestos le (X = CH) y compuestos Id (X = N). Ejemplos de compuestos de las fórmula le y Id se dan en las siguientes tablas A-3 y A-4 Tabla A-3 Compuestos de la fórmula le, en donde R1 y Ar tienen los significados dados en una fila de la tabla A. Tabla A-4 Compuestos de la fórmula Id , en donde R1 a es hidrógeno y R1 y Ar tienen los sig nificados dados en una fila de la tabla A. Tabla A: Los compuestos de la fórmula I donde E es N H y R1 a es hidrógeno , pueden prepararse por analog ía a los métodos los cuales son bien conocidos en la técnica, por ejemplo de las solicitudes de patente internacional citadas en la parte introductoria. Un método preferido para la preparación de los compuestos I se describen en el esquema 1 : Esquema 1 En el esquema 1 , R2, R2a, X, y Ar tienen los significados dados anteriormente. R tiene u no de los significados dados para R1 o puede también ser hidrógeno. PG es un grupo protector de amino como ter-butoxicarbonilo. Gru pos protectores adecuados se describen , por ejemplo, en P. Kocienski , Protecting Groups, Thieme-Verlag , Stuttgart 2000, Chapter 6. En la etapa a) del esquema 1 , el compuesto I I se hace reaccionar con bis(trimetilsilil)amida de litio en presencia de un com puesto de paladio(O) como tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) en presencia de tri(sustituido)fosfina , por ejemplo una triarilfosfina como trifenilfosfina o tritolilfosfina, tri(ciclo)alquilfosfina como tris-n-butilfosfina, tris(ter-butil)fosfina o tris(ciclohexilfosfina) de acuerdo con el método descrito en Organic Letters (2001 ), 3(17), 2729-2732 y se describe más adelante. El compuesto l l l obtenido de esta forma se hace reaccionar con un cloruro de arilclorosulfonilo CI-SO2-Ar, de preferencia en presencia de una base, de acuerdo con los procedimientos estándar en la técnica para obtener el compuesto IV. La reacción representada en el esquema 1 etapa b) se lleva a cabo bajo las condiciones de reacción que son habituales para preparar compuestos de arilsulfonamida o esteres arilsulfónicos, respectivamente, y que se describen, por ejemplo, en J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition. , John Wiley & Sons, New York 1985, p 444 y la literatura citada en la presente, European Journal of Medicinal Chemistry (1977), 12(1 ), 81 -66, European J . Org. Chem. 2002 ( 13), pp. 2094-2108, Tetrahedron 2001 , 57 (27) pp. 5885-5895, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp. 835-838 and Synthesis 2000 (1 ), pp. 103-108. La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente inerte, por ejemplo en un éter, como dietiléter, diisopropiléter, metil-ter-butiléter o tetrahidrofurano, un halohidrocarburo, como diclorometano, un hidrocarburo alifático o cicloalifático, como pentano, hexano o ciciohexano, o un hidrocarburo aromático, como tolueno, xileno, eumeno y similares, o en una mezcla de los solventes mencionados anteriormente. La reacción de l l l con CI-SO2-Ar se lleva a cabo habitualmente en presencia de una base auxiliar. Las bases adecuadas son bases inorgánicas, como carbonato de sodio o carbonato de potasio, o carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio, y bases orgánicas, por ejemplo trialquilaminas, como trietilamina , o compuestos de piridina, como piridina, lutidina y similares. Los com puestos posteriores pueden al mismo tiempo servir como solventes. La base auxiliar se emplea habitualmente en al menos cantidades equimolares, basadas en el compuesto de amina I I . Si R en el compuesto I ' o I" es alilo, pueden disociarse el grupo alilo para obtener un compuesto I ' o I " en donde R es hidrógeno. Se log ra la d isociación del grupo alilo, por ejemplo, haciendo reaccionar I [R1 = alilo] con un agente de atrapamiento alilo, como ácido mercaptobenzoico o ácido 1 , 3-dimetilbarbitúrico, en presencia de cantidades catal íticas de compuestos de paladio (0) o compuestos de paladio q ue son capaces de formar un compuesto de paladio(O) bajo condiciones de reacción , por ejemplo dicloruro, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), ventajosamente en combinación con ligandos de fosfina, por ejemplo triarilfosfinas, como trifenilfosfina , trialquilfosfinas, como tributilfosfina , y cicloalqui lfosfinas, como triciciohexilfosfina , y especialmente con ligandos q uelatos de fosfina , como 2 ,2'-bis(difenilfosfino)- 1 , 1 '-binaftilo o 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano, utilizando métodos conocidos a partir de la literatura (con respecto a la eliminación de N-alilo en presencia de ácido mercaptobenzoico, véase WO 94/24088; con respecto a la eliminación en presencia de ácido 1,3-dimetilbarbitúrico, véase J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp. 6801-6808 y J. Org. Chem. 2002, 67(11) pp. 3718-3723). Alternativamente, la disociación de N-alilo puede también efectuarse haciéndose reaccionar en presencia de compuestos de rodio, como tris(tifenilfosfina)cloro-rodio(l), utilizando métodos conocidos en la literatura (véase J. Chem. Soc, Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21) pp. 309-3104 y Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp. 3387 - 3391). El compuesto resultante I' o I" [R1 = H], puede luego hacerse reaccionar, de una manera conocida, en el sentido de una alquilación, con un compuesto R1-X. En este compuesto, R1 es alquilo de C?-C4, cicloalquilo de C3-C6, haloalquilo de C?-C , alcoxi de C?-C4-alquilo de d-d o cicloalquilo de C3-C6-alquilo de d-d y X es un grupo saliente nucleofilicamente desplazable, por ejemplo, halógeno, trifluoroacetato, alquilsulfonato, arilsulfonato, sulfato de alquilo y similares. Las condiciones de reacción que se requieren para la alquilación han sido descritas adecuadamente, por ejemplo, en Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp. 2443-2446 y también 2002, 12(5), pp. 1917-1919. La alquilación de I' y I" [R = H] también puede lograrse, en el sentido de una aminación reductora, haciendo reaccionar I [R1 = H] con una cetona adecuada o aldehido en presencia de un agente reductor, por ejemplo en presencia de un borohidruro como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. La persona experta es familiar con las condiciones de reacción que se requieren para una aminación reductora, por ejemplo, de Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp. 795-798 y 12(7) pp. 1269-1273. En caso de que R en la fórmula I' o I" es hidrógeno, el compuesto I' puede hacerse reaccionar con un haluro de acilo para obtener un compuesto de la fórmula I en donde R1 es alquilcarbonilo de d-C3. El grupo carbonilo en estos compuestos puede reducirse con diborano para obtener compuestos de la fórmula general I, en donde R es alquilo de C2-C4. El grupo carbonilo también puede hacerse reaccionar con un agente de fluoración para obtener un compuesto I en donde R1 es 1 ,1-difluoroalquilo. La acilación y reducción puede lograrse por métodos estándar, que son discutidos en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York 1985, p.370 y 373 (acilación) y p. 1099 f. y en la literatura citada en esta publicación (con respecto a la acilación, véase también Synth. Commun. 1986, 16, p. 267, y con respecto a la reducción, véase también J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p. 1525). Como una alternativa, los compuestos II puede también hacerse reaccionar con una arilsulfonamida Ar-SO2-NH2 o la sal de litio del mismo en presencia de un compuesto de paladio(O) como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) en presencia de una tri(sustituido)fosfina, por ejemplo una triarilfosfina como trifenilfosfina o tritolilfosfina, tri(ciclo)alquilfosfina como tris-n- butilfosfina , tris(ter-butil)fosfina o tris(ciclohexilfosfina), de preferencia en presencia de una base como hidruro de sodio de acuerdo con el método descrito en J . Org . Chem . , 68 (2993) pp 8274-8276. Compuestos de la fórmula I , en donde R1 a y R2 juntos son (CH2)n con n siendo 2 ó 3 pueden prepararse de una manera similar al método descrito en el esquema 1 partiendo de un compuesto de la fórmula V, por el método descrito en el esquema 2. Esquema 2: En el esquema 2 , R2a, n y Ar tienen los significados dados anteriormente. R es un radical R1 o un grupo protector de amino. En particular R1 es alquilcarbonilo de C?-C3. La reacción representada en la etapa a ) en el esquema 2 se lleva a cabo bajo las condiciones de reacción que son habituales para una nitración de un radical aromático y que se describen , por ejemplo, en J . March , Advanced Organic Chemistry, 3ßra ed . , John Wiley & Sons, New York 1 985, pp 468-470 y la literatura citada en la presente). En la etapa b) el grupo nitro en VI se reduce al grupo NH2 en Vil. Subsecuentemente, en la etapa c), el grupo NH2 puede convertirse a un grupo -NR3 H, en el cual R3 tiene los significados diferentes de hidrógeno que se especifican para R3. Las condiciones de reacción que son requeridas para la etapa b) corresponden a las condiciones habituales para reducir grupos nitro aromáticos los cuales han sido descritos extensivamente en la literatura (véase, por ejemplo, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New York 1985, p. 1183 y la literatura citada en esta referencia). La reducción se logra, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto nitro VI con un metal tal como hierro, zinc o estaño bajo condiciones de reacción acida, es decir, utilizando hidrógeno naciente, o utilizando un hidruro complejo tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio, de preferencia en presencia de compuestos de metal de transición de níquel o cobalto como NiCI2(P(fenil)3)2, o CoCI2 (véase Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480), o utilizando NaBH2S3 (véase Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p. 2990), siendo posible llevar a cabo estas reducciones, dependiendo del reactivo dado, en sustancia o en un solvente o diluyente. Alternativamente, la reducción de VI a Vil puede llevarse a cabo con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, por ejemplo utilizando hidrógeno en presencia de catalizadores basados en platino, paladio, níquel, rutenio o rodio. Los catalizadores pueden contener el metal de transición en forma elemental o en la forma de un compuesto complejo, de una sal o de un óxido del metal de transición, siendo posible, para el propósito de modificar la actividad, para usar coligandos habituales, por ejemplo compuestos orgánicos de fosfina, como trifenilfosfina, triciciohexilfosfina o tri-n-butilfosfinas o fosfitos. El catalizador se emplea habitualmente en cantidades desde 0.001 a 1 mol por mol del compuesto VI, calculado como metal catalítico. En una variante preferida, la reducción se efectúa utilizando cloruro de estaño(ll) en analogía con los métodos descritos en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp. 1917-1919 y J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp. 4679-4688. La reacción de Vil con cloruro de estaño(ll) se lleva a cabo de preferencia en un solvente orgánico inerte, de preferencia un alcohol como metanol, etanol, isopropanol o butanol. La etapa c) en el esquema 2 corresponde a la etapa b en el esquema 1, que puede realizarse de una manera análoga. Se obtuvo así un compuesto de la fórmula general VIII que para R = R1 corresponde a la fórmula I, en donde R1a y R2 forman una porción (CH2)„. El radical R en los compuestos VIII obtenidos así pueden transformarse en otros radicales por los métodos descritos en unión con el esquema 1. Los compuestos de la fórmula V son conocidos en la técnica. Pueden también prepararse de (aza)indeno de acuerdo con el método descrito en Synlett. 1993, pp. 595-597, opcionalmente seguido por la etapa de desbencilación y una introducción del radical R. Los compuestos de la fórmula I, donde X es N y E es NH, pueden también obtenerse por la aproximación sintética descrita en el esquema 3: Iniciando a partir de la ciclopent-2-enona, la adición selectiva de Michael de un carbamato RxO-C(O)-NH2, en presencia de un nitrato de bismuto, genera la ß-amino cetona IX (etapa a, véase por ejemplo (J. Org. Chem. 2003, 68, 2109-2114). En la etapa b), el compuesto IX se somete a la reacción de Tohda con dinitropiridona para dar el derivado X de nitro azabicíclico (etapa c), véase, por ejemplo Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 2820-2827; J. Med. Chem. 1996, 39, 2844-2851; Synth. Commun. 2001, 31, 787-797; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 529-532). Esto genera una mezcla de los isómeros 5- y 7-amino que pueden separarse ya sea como el amino o producto de sulfonamida. La mezcla puede reducirse luego a la amina por los métodos descritos para la etapa b en el esquema 2 , por ejem plo vía cloruro de estaño o hidrogenación catal ítica (por ejemplo, Pd-C/H2) y convertirse subsecuentemente a la sulfonamida deseada por la reacción con el cloruro de sulfonilo apropiado como se describe para la etapa b) en el esquema 1 para prod ucir un compuesto de la fórmula XI . La amina XI I puede generarse por disociación del carbamato en presencia de un ácido como ácido trifluoroacético y convertirse a los derivados de N-alquilo objetivo por procesos de alquilación , acilación/reducción o aminación reductiva como se describe para el esquema 1 . Los compuestos de la fórmula I I son conocidos en la técnica. También pueden prepararse de 6-amino(aza)indanos de la fórmula XI I I por el esquema sintético descrito en el esquema 4: Esquema 4: En el esquema 4, R1 a, R2, R2a, PG y X tienen los significados dados anteriormente. R es un radical R1 , que es diferente de alquenilo o alquenilo fluorado. En la etapa a) se hace reaccionar el compuesto XI I I con bromo para obtener el compuesto XIV. Las (S)- o (R)-aminoindanos XIV enantioméricamente puros, por ejemplo, vía la cristalización de la bromo-indan-2-il-amina XIV racémica con ya sea el ácido (S)- o (R)- I O-canforsulfónico (Adv. Synth . Catal . , 2001 , 343, 5, 461 -472). En la etapa b) un grupo protector PG se introduce por métodos estándar. Para R1 a siendo hidrógeno, el radical R se introduce por métodos de alquilación o acilación estándar (etapa c). Los compuestos de la fórmula I donde E es CH2 pueden prepararse como se describe en los esquemas 5a y 5b: Esquema 5a : Esquema 5b: En los esq uemas 5a y 5b, n , R2, R2a, PG , Ar y X tienen los significados dados anteriormente. R es un radical R1 o hidrógeno. De acuerdo con el esquema 5a, el grupo metilo en el compuesto XV se broma selectivamente para producir el compuesto XVI , que se hace reaccionar en la etapa b) con el compuesto mercapto HS-Ar en presencia de una base, tal como hidruro de sodio o alcóxido de sodio o con una sal de metal alcalino del mismo prod uciendo así un compuesto tioéter XVI I . La porción tioéter en el compuesto se oxida a u na porción de sulfona, por ejemplo por oxona, y el grupo protector PG se d isocia , obteniendo así el compuesto I ' , en donde el grupo R puede transformarse como se describe para el esquema 1 . Puede aplicarse u na secuencia de reacción similar a los compuestos de la fórmula general XVa (esquema 5b). U na persona experta apreciará fácilmente que los compuestos de la fórmula I también pueden obtenerse de compuestos estructural mente similares mediante la interconversión del grupo funcional . En particular radicales Ra unidos a N pueden introducirse en compuestos de la fórmula I haciendo reaccionar el compuesto halogenado correspondiente, es decir un compuesto de la fórmula I , que en lugar de Ra lleva un átomo de halógeno, en particular un átomo de bromo o yodo, con una aminas primaria o secundaria en presencia de una base, de preferencia también en presencia de un catalizador de paladio en términos de u na reacción de Buchwald-Hartwig . Si no se indica de otra manera , las reacciones descritas anteriormente son en general llevadas a cabo en u n solvente a temperaturas entre la temperatura ambiente y la temperatu ra de ebullición del solvente empleado. Alternativamente, la energía de activación que se requiere para la reacción puede introducirse en la mezcla de reacción utilizando microondas, algo que ha probado ser de valor, en particular, en el caso de las reacciones catalizadas por metales de transición (con respecto a reacciones utilizando microondas, véase Tetrahedron 2001 , 57, p. 9199 ff. P. 9225 ff. y también, de una manera general, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed. ), Wiley-VCH 2002. Los cloruros de sulfonilo CI-SO2-Ar son ya sea disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con los métodos sintéticos estándar. Los cloruros de sulfonilo que contienen un radical Ra fluorado pueden prepararse por diferentes rutas sintéticas, por ejemplo haciendo reaccionar un precursor de hidroxi u oxo adecuado (por ejemplo un compuesto CI-SO2-Ar, llevando un radical sustituido de hidroxi u oxo) con reactivos fluorantes como DAST (trifluoruro de dietilamino-azufre), morfolina-DAST, desoxo-flúor (trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre), reactivo de Ishikawa (N ,N-dietil-(1 , 1 ,2,3,3, 3-hexafluoropropil)amina; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371 -377). Más convencionalmente, el grupo hidroxi de un compuesto aromático que lleva un radical sustituido con hidroxi pero no un grupo clorosulfonilo, es transformado a un grupo saliente que se reemplaza luego por un ion de fluoruro (J. Org. Chem. , 1994, 59, 2898-22901 ; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem. , 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21 )). Clorosulfonilación directa subsecuente con ácido clorosulfónico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) o un proceso de dos etapas preparando primero los derivados de ácido sulfónico que se transforman luego a los cloruros de sulfonilo con, por ejemplo, ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) y similares, produciendo el cloruro de sulfonilo deseado (Tetrahedron Letters, 1991, 33, 50 7787-7788)). Los cloruros de sulfonilo pueden también prepararse por diazotación del precursor de aminas adecuado Ar-NH2 con nitrito de sodio bajo condiciones acidas y reacción con dióxido de azufre en ácido acético (esquema (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); por oxidación de heteroaril-tioles adecuados HS-Ar o heteroaril-bencil-tioéteres C6H5-CH2-S-Ar con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92); directamente a los cloruros de sulfonilo correspondientes. Los otros son conocidos en la técnica o pueden prepararse por métodos estándar. Por ejemplo, mercapto-pirimidinas o precursores de pirimidinil-benciltiotér pueden por ejemplo prepararse de acuerdo con la literatura (Chemische Berichte, 1960, 1208-11; Chemische Berichte, 1960, 95, 230-235; Collection Czechoslow. Chem. Comm., 1959, 24, 1667-1671; Austr. J. Chem., 1966, 19, 2321-30; Chemiker-Zeitung, 101, 6, 1977, 305-7; Tetrahedron, 2002, 58, 887-890; Synthesis, 1983, 641- 645). En los siguientes esquemas 6 a 8 se muestran varias rutas que son adecuadas para preparar cloruros de bencensulfonilo que llevan un radical de propilo fluorado.
Esquema 6: El intermediario cloruro de 4-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo puede prepararse del ácido 2-fenilpropanoico disponibles comercialmente. En la primera etapa a) el ácido 2-fenilpropánico se convierte al alquiléster por esterificación con un alcohol (por ejemplo metanol o etanol) bajo catálisis de ácido (por ejemplo HCl, SO2CI2). El éster puede reducirse al correspondiente 2-fenilpropanal por un agente reductor tal como DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio). El aldehido se convierte al derivado de 1 ,1-difluoro-2-propilo por reacción con un reactivo fluorinante adecuado como DAST (fluoruro de dietilamino-azufre), morfolina-DAST, desoxo-flúor (trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre), reactivo de Ishikawa (N,N-dietil-(1 ,1 ,2,3,3, 3-hexafluoropropil)amina; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377)(etapa b). El 1 ,1-difluoro-2-fenilpropano obtenido así puede convertirse a cloruro de 4-(1 ,1-difluoro-2-propil)bencensulfonilo por cualquier clorosulfonilación directa con ácido clorosulfónico (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406)(etapa c) o un proceso de dos etapas preparando primero los derivados de ácido sulfónico (etapa d) que se transforman luego a los cloruros de sulfonilo (etapa e) por reacción con, por ejemplo, ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828); aunque la diazotización de precursores de amina adecuados con nitrito de sodio bajo condiciones acidas y reacción con dióxido de azufre en ácido acético (J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); oxidación de heteroaril-tioles adecuados o heteroaril-bencil-tioéteres con cloro (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc, 1950, 74, 4890-92) directamente a los cloruros de sulfonilo correspondientes. La síntesis mostrada en el esquema 6 puede también realizarse utilizando ácido (R)-2-fenilpropánico y ácido (S)-2-fenilpropánico respectivamente para dar los cloruros de 4-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo quirales correspondientes. Esquema 7: El intermediario de cloruro de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo puede prepararse de la 2,2,2-trifluoro-1-feniletanona comercialmente disponible mediante una ruta sintética mostrada en el esquema 7. La cetona puede convertirse al 3, 3 , 3-trifluoro-2-fenilpropeno por una reacción de Wittig con un iluro adecuado tal como metilen-trifenilfosfano (preparado por reacción de haluro de metiltrifenilfosfonio y una base adecuada tal como diisopropilamida de litio o ter-butóxido de potasio) o de acuerdo con una reacción de Horner-Emmons haciendo reaccionar la cetona con un fosfonato adecuado tal como metilfosfonato de dietilo y una base adecuada tal como diisopropil-amida de litio o ter-butóxido de potasio. El 3,3,3-trifluoro-2-fenilpropeno obtenido así puede red uci rse luego al alcano saturado por hidrogenación catal ítica (por ejemplo Pd-C) seguido por conversión al cloruro de sulfonilo por los métodos descritos en el esq uema 6. La síntesis del esq uema 7 puede tam bién realizarse utilizando un catalizador quiral para la hidrogenación de alqueno para permitir la preparación de los cloruros de 4-( 1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-il)bencen-1 -sulfonilo quirales correspondientes. Esquema 8 : O (CH3)3S¡CF3 PBr, /=\ /CFs \ %J- ^°H \J-(r H2, Pd-C El cloruro de 4-( 1 , 1 , 1 -trifluoropropan-2-il)bencen- 1 -sulfonilo puede también prepararse de la 1 -fenil-etanona comercialmente disponible por un procedimiento de cuatro etapas como se muestra en el esquema 8. La cetona puede convertirse al intermediario de trifluorometil-hidroxilo mediante la reacción con trimetil-trifluorometil-silano (Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 8848-8856; Journal of Fluorine Chemistry, 2003, 122, 243-246) que puede luego convertirse al bromuro de trifluorometilo (Journal of the American Chemical Society, 1987, 109, 2435-4). La deshalogenación por hidrogenación catalítica (por ejemplo Pd-C) puede luego ser seguido por conversión al cloruro de sulfonilo por los métodos discutidos anteriormente. Ejemplos de solventes que pueden utilizarse son éteres, tales como dietiléter, diisopropiléter, metil ter-butiléter o tetrahidrofurano, solvente polar aprótico, tal como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetoxietano, y acetonitrilo, hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno, cetonas, tales como acetona o metiletilcetona, halohidrocarburos, tales como diclorometano, triclorometano y dicloroetano, esteres, tales como acetato de etilo y butirato de metilo, ácidos carboxílicos, tales como ácido acético o ácido propiónico, y alcoholes, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, 2-butanol y ter-butanol.
Si se desea, es posible para una base estar presente para neutralizar protones que se liberan en las reacciones. Bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio o carbonato ácido de potasio, y, además, alcóxidos, tales como metóxido de sodio o etóxido de sodio, hidruros de metal alcalino, tales como hidruro de sodio, y también compuestos organometálicos, tales como compuestos de butil-litio o compuestos de alquil-magnesio, o bases de nitrógeno orgánico, tal como trietilamina o piridina. Los compuestos finales pueden al mismo tiempo servir como solventes. El producto crudo se aisla de una manera habitual, por ejemplo por filtración, destilación del solvente o extracción de la mezcla de reacción, etc. Los compuestos resultantes pueden purificarse de una manera habitual, por ejemplo por medio de recristalización de un solvente, por medio de cromatografía o por medio de convertir en una sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido se preparan de una manera habitual al mezclar la base libre con un ácido correspondiente, cuando es apropiado en solución en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol inferior, tal como metanol, etanol o propanol, un éter, tal como metil ter-butiléter o diisopropiléter, una cetona, tal como acetona o metiletilcetona, o un éster, tal como acetato de etilo.
Los compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I son sorprendentemente ligandos del receptor de dopamina D3 altamente selectivos que, debido a su baja afinidad para otros receptores tales como receptores de D, , receptores de D4, receptores aJ -adrenérgicos y/o a2-adrenérgicos, receptores muscarinérgicos, receptores de histamina, receptores de opiato y, en particular, receptores de dopamina D2, ocasionan efectos secundarios inferiores que producen los neurolépticos clásicos, los cuales son antagonistas del receptor D2. Un compuesto de la invención puede ser un agonista del receptor de dopamina D3, i ncluyendo actividad agon ística parcial , o un antagonista del receptor de dopamina D3, incluyendo la actividad antagonística parcial. La alta afinidad de los compuestos de acuerdo con la invención para receptores de D3 se refleja en constantes de enlace del receptor in vitro muy bajas (valores K¡(D3)) de una regla menor de 50 nM (n mol/l), de preferencia menor de 10 nM y, en particular de menos de 5 nM . El desplazamiento de [125l]-yodosulprida puede, por ejemplo, utilizarse en estudios de enlace del receptor para determi nar afinidades de enlace para los receptores D3. La selectividad de los compuestos de acuerdo con la invención , es decir, la relación K¡(D2)/K¡(D3) de las constantes de enlace del receptor, es una regla de al menos 50, de preferencia al menos 1 00, aún mejor al menos 1 50. El desplazamiento de [3H]SCH23390, [1 25l]yodosulprida o [1 25l]espiperona puede utilizarse, por ejemplo, llevando a cabo estudios de enlace del receptor en los receptores Di , D2 y D4. Debido a su perfil de enlace, los compuestos pueden utilizarse para tratar enfermedades que responden a los ligandos del receptor de dopamina D3 (o que son susceptibles al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3, respectivamente), es decir son efectivos para tratar aq uellos trastornos o enfermedades médicas en el cual ejerce una influencia en (modular) las cargas de receptores de dopamina D3 a u n mejoramiento en el cuadro clín ico o para la enfermedad que es curada. Ejemplos de estas enfermedades son trastornos o enfermedades del sistema nervioso central . Trastornos o enfermedades del sistema nervioso central son entendidos que significan trastornos que afectan la médula espinal y, en particular, el cerebro. Dentro del significado de la invención, el término "trastorno" significa alteraciones y/o anomalías que son una regla considerada como condiciones patológicas y que pueden manifestarse ellas mismas en la forma de signos particulares, síntomas y/o disfunciones. Mientras que el tratamiento de acuerdo con la invención puede estar dirigido hacia trastornos individuales, es decir, anomalías o condiciones patológicas, también es posible para diversas anomalías, que pueden enlazarse causativamente entre sí, a ser combinadas en tipos o modelos, es decir síndromes que pueden tratarse de acuerdo con la invención. Las enfermedades que pueden tratarse de acuerdo con la invención son, en particular, alteraciones psiquiátricas y neurológicas. Estas alteraciones incluyen, en particular, alteraciones orgánicas, incluyendo alteraciones sintomáticas, como psicosis del tipo de reacción exógeno agudo o psicosis concomitante de causa orgánica o exógena, por ejemplo en asociación con alteraciones metabólicas, infecciones y endocrinopatologías; psicosis endógena, como esquizofrenia y esquizotipo y alteraciones delusorias; alteraciones afectivas, como depresiones, manía y/o condiciones depresivas maníacas; y también formas mixtas de las alteraciones descritas anteriormente; alteraciones neuróticas y somatoformas y también alteraciones en asociación con estrés; alteraciones disociadoras, por ejemplo pérdida de conciencia, torpor mental, conciencia doble y alteraciones de personalidad; alteraciones en la atención y la conducta o comportamiento del despertar/dormir, como alteraciones de la conducta y alteraciones emocionales cuyas mentiras inician en la niñez y juventud, por ejemplo hiperactividad en niños, déficits intelectuales, en particular alteraciones de atención (trastornos de déficit de atención), alteraciones de la memoria y alteraciones cognoscitivas, por ejemplo problemas de aprendizaje y memoria (función cognoscitiva dañada), demencia, narcolepsia y alteraciones del sueño, por ejemplo síndrome de las piernas inquietas; alteraciones del desarrollo; estados de ansiedad; delirio; alteraciones de la vida sexual, por ejemplo impotencia en el hombre; alteraciones del comer, por ejemplo anorexia o bulimia; y otras alteraciones psiquiátricas no especificadas. Los trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la invención también incluyen enfermedad de Parkinson y epilepsia y, en particular, las alteraciones afectivas asociadas con las mismas. Las enfermedades por adicción incluyen trastornos psíquicos y alteraciones de la conducta que son causadas por el abuso de substancias psicotrópicas, tales como farmacéuticos o narcóticos, y también otras enfermedades por adicción, tales como adicción a los juegos de azar (trastornos de control impulsivo no clasificados en otra parte). Ejemplos de substancias adictivas son: opioides (por ejemplo morfina, heroína y codeína), cocaína; nicotina; alcohol; substancias que interactúan con el complejo del canal de cloruro GABA, sedantes, hipnóticos y tranquilizantes, por ejemplo benzodiazepinas; LSD; canabinoides; estimulantes psicomotores, tales como 3,4-metilendioxi-N-metilanfetamina (éctasis); anfetamina y substancias como anfetamina tales como metilfenidato y otros estimulantes que incluyen cafeína. Substancias adictivas que llegan a ser particularmente en consideración son opioides, cocaína, anfetamina o substancias como anfetamina, nicotina y alcohol. Con respecto al tratamiento de enfermedades por adicción, se da preferencia particularmente a aquellos compuestos de acuerdo con la invención de la fórmula I que ellos mismos no poseen ningún efecto psicotrópico. Esto puede observarse también en una prueba que utiliza ratas, que, después de que han sido administrados compuestos que pueden ser usados de acuerdo con la invención, reducen su administración media de substancias psicotrópicas, por ejemplo cocaína. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para tratar trastornos cuyas causas pueden al menos atribuirse parcialmente a una actividad anómala de receptores de dopamina D3. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el tratamiento se dirige, en particular, hacia aquellos trastornos que pueden ser influenciados, dentro del sentido de un tratamiento de expediente medicinal, por la unión de diseños de enlace de preferencia administrados exógenamente (ligandos) a los receptores de dopamina D3. Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de acuerdo con la invención son caracterizados frecuentemente por el desarrollo progresivo, es decir el cambio de condiciones descritos anteriormente durante el transcurso de tiempo; como regla, la severidad aumenta y las condiciones pueden emerger posiblemente entre sí u otras condiciones pueden parecer además de aquellas que existen ya. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para tratar una variedad de signos, síntomas y/o malfuncionamientos o disfunciones que están asociados con los trastornos del sistema nervioso central y, en particular, las condiciones mencionadas anteriormente. Estos signos, síntomas y/o disfunciones incluyen, por ejemplo, una relación desequilibrada de la realidad, carecimiento de perspicacia y habilidad para cumplir las normas sociales habituales o las demandas hechas en vida, cambios en temperamento, cambios en impulsos individuales, tales como hambre, sueño, apetito, etc. , y en humor, alteraciones en la habilidad de observar y combinar, cambios en la personalidad, en particular inestabilidad emocional, alucinaciones, ego-alteraciones, aturdimiento, ambivalencia, autismo, despersonalización y percepciones falsas, ideas alucinatorias, habla o lenguaje cantado, falta de sincinesis, marcha en etapas cortas, postura flexionada del tronco y miembros, temblor, necesidad de expresión facial, habla monótona, depresiones, apatías, espontaneidad y carácter decisivo impedidos, habilidad de asociación empobrecido, ansiedad, agitación nerviosa, tartamudear, fobia social, trastornos de pánico, síntomas de abstinencia en asociación con dependencia, síndromes maniformes, estados de excitación y confusión, disforia, síndromes discinéticos y trastornos de tic, por ejemplo corea de Huntington y síndrome de Gilles-de-la-Tourette, síndromes de vértigo, por ejemplo vértigo posicional periférico, rotacional y oscilatorio, melancolía, histeria, hipocondría y similares. Dentro del significado de la invención, un tratamiento también incluye un tratamiento preventivo (profilaxis), en particular profilaxis de recaída o profilaxis de fase, así como también el tratamiento de signos agudos o crónicos, síntomas y/o disfunciones. El tratamiento puede ser orientado sintomáticamente, por ejemplo como la supresión de síntomas. Puede efectuarse durante un período corto, orientarse durante el plazo medio o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo dentro del contexto de una terapia de mantenimiento. Por lo tanto los compuestos de acuerdo con la invención se preferentemente adecuados para tratar enfermedades del sistema nervioso central, en particular para tratar trastornos afectivos; alteraciones neuróticas, alteraciones por estrés y alteraciones somatoformas y psicosis, y, en particular, para tratar esquizofrenia y depresión. Debido a su alta selectividad con respecto al receptor D3, los compuestos I de acuerdo con la invención son también adecuados para tratar alteraciones de función renal, en particular alteraciones de la función renal que son causadas por diabetes mellitus (véase WO 00/67847) y, especialmente, nefropatía diabética. Dentro del contexto del tratamiento, el uso de acuerdo con la invención de los compuestos deseados implica un método. En este método, una cantidad efectiva de uno o más compuestos, como regla formulada de acuerdo con la práctica farmacéutica y veterinaria, se administra al individuo que es tratado, de preferencia un mamífero, en particular un ser humano, animal productivo o animal doméstico. Cualquier tratamiento se indica, y en el cual forma éste se lleva a cabo, depende del caso del individuo y se somete a valoración médica (diagnosis) que toma en consideración signos, síntomas y/o disfunciones que están presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones particulares, y otros factores. Por regla general, el tratamiento se efectúa por medio de administración diaria simple o repetida, mientras sea apropiado junto, o alternante, con otros compuestos activos o preparaciones que contienen el compuesto activo de tal manera que una dosis diaria de preferencia de aproximadamente 0.1 a 1000 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración oral, o desde aproximadamente 0.1 a 100 mg/kg de peso corporal, en el caso de administración parenteral, se suministra a un individuo que es tratado. La invención también se refiere a la producción de composiciones farmacéuticas para tratar a un individuo, de preferencia a un mamífero, en particular a un ser humano, animal productivo o animal doméstico. De esta forma, los ligandos son administrados habitualmente en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden un excipiente farmacéuticamente aceptable junto con al menos un compuesto de acuerdo con la invención y, cuando sea apropiado, otros compuestos activos. Estas composiciones pueden, por ejemplo, administrarse oralmente, rectalmente, transdérmicamente, subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente o intranasalmente. Ejemplos de formulaciones farmacéuticas adecuadas son formas medicinales sólidas, tales como polvos, granulos, tabletas, en particular tabletas de película, pastillas, sobrecitos (sachets), tabletas recubiertas de azúcar, cápsulas, tales como cápsulas de gelatina dura y cápsulas de gelatina blanda, supositorios o formas medicinales vaginales, formas medicinales semisólidas, tales como ungüentos, cremas, hidrogeles, pastas o emplastos, y también formas medicinales líquidas, tales como soluciones, emulsiones, en particular emulsiones aceite-en-agua, suspensiones, por ejemplo lociones, preparaciones para inyección y preparación para infusión, y colirios y gotas para oídos. También pueden utilizarse dispositivos de liberación implantados para administrar inhibidores de acuerdo con la invención. Además, es también posible usar liposomas o microesferas. Cuando se producen las composiciones, los compuestos de acuerdo con la invención son mezclados opcionalmente o diluidos con uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser materiales sólidos, semisólidos o líquidos que sirven como vehículos, portadores o medio para el compuesto activo. Excipientes adecuados se listan en las monografías medicinales especialistas. Además, las formulaciones pueden comprender portadores farmacéuticamente aceptables o substancias auxiliares habituales, tales como deslizantes; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; conservadores; antioxidantes; antiirritantes; agentes quelantes; auxiliares de recubrimiento; estabilizadores en emulsión; formadores de película; formadores de gel; agentes de enmascaramiento o encubridores del olor; correctivos del sabor; resina; hidrocoloidales; solventes; solubilizadores; agentes neutralizantes; aceleradores de difusión; pigmentos; compuestos de amonio cuaternario; agentes regrasientos y sobregrasientos; materias primas para ungüentos, cremas o aceites; derivados de silicona; auxiliares esparcidores; estabilizadores; esterilizantes; bases de supositorio; auxiliares de tabletas, tales como aglutinantes, rellenadores, deslizantes, desintegrantes o recubrimientos; propelentes; agente de secado; opacificadores; espesantes; ceras; plastificantes y aceites minerales blancos. Una formulación a este respecto se basa en el conocimiento especialista como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H . P. , Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Enciclopedia de substancias auxiliares para farmacéuticos y campos relacionados], 4,a edición, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.
Los siguientes ejemplos sirven para explicar la invención sin limitarla. Los compuestos fueron ya sea caracterizados vía RMN de protones en dß-dimetilsulfóxido o dicloroformo, en un instrumento de RMN de 400 MHz o 500 MHz (Bruker AVANCE), o por espectrometría de masas, en general registrados por medio de CLAP-EM (HPLC-MS) en un gradiente rápido en material de C18 (modo de ionización por electropulverización (ESI)), o punto de fusión. Las propiedades espectrales de resonancia magnética nuclear (RMN) se refiere a los cambios químicos (d) expresados en partes por millón (ppm). El área relativa de los cambios en el espectro de RMN 1H corresponde al número de átomos de hidrógeno para un tipo funcional particular en la molécula. La naturaleza del cambio, considerada multiplicidad, se indica como singulete (s), singulete amplio (s, br.), doblete (d), doblete amplio (d br.), triplete (t), triplete amplio (t br.), cuartete (q), quíntete (quint.) y multiplete (m). Ejemplos de Preparación: I. Intermediarios a. Síntesis de cloruros de sulfonilo a.1 Cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo a.1.1 (S)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico A una solución de 20 g de (S)-(-)-2-fenil-1-propanol en 240 ml de diclorometano se agregó en porciones 28 g de cloruro de p-toluensulfonilo (146.8 mmol). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, se lavó la fase orgánica con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 43 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.65 (d, 2H), 7.15-7.3 (m, 5H), 7.1 (d, 2H), 4.0-4.1 (m, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.3 (d, 3H). a.1.2 ((S)-2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno 9.62 g de (S)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico (33.13 mmol) se disolvieron en 80 ml de polietilenglicol 400. Se agregaron 9.62 g de fluoruro de potasio (165.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 días y otros 2 días a 55-70°C. La reacción se trató con 150 ml de solución de cloruro de sodio acuoso, saturado, se extrajo tres veces con dietiléter, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía en gel de sílice utilizando 15% de ciciohexano/acetato de etilo como eluyente. Se aislaron 2.85 g del producto deseado, que contenía ~ 25% del producto de eliminación lateral. RMNJH (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (varios m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.3 (m, 3H). a.1.3 Cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo 3.5 g de ((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno (25.32 mmol) se disolvieron en 80 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 11.81 g de ácido clorosulfónico (101.31 mmol), disueltos en 20 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y 2 horas a 30°C. El solvente se evaporó. Se agregaron al residuo 150 ml de dietiléter, se lavó una vez con 150 ml de agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía en gel de sílice con n-heptano-diclorometano (6:4) como eluyente para dar 1.5 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). a.2 Cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo a.2.1 (R)-2-Fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico Siguiendo el procedimiento análogo al que se utiliza para la síntesis de (S)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico, pero utilizando (R)-2-fenil-1-propanol, se preparó el compuesto del título, a.2.2 ((R)-2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno Se preparó el compuesto del título como se describió anteriormente para la síntesis de ((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno, pero utilizando (R)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico en lugar de (S)-2-fenil-propiléster del ácido toluen-4-sulfónico. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.3-4.6 (varios m, 2H), 3.15 (m, 1H), 1.3 (m, 3H). a.2.3 Cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo Se disolvieron 1.3 g de ((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-benceno (9.4 mmol) en 50 ml de diclorometano. A 0-5cC, se agregaron en gotas 1.1 g de ácido clorosulfónico (9.4 mmol), se disolvieron en 10 ml de diclorometano, La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 0-5°C y luego se agregó a una solución de 2.15 g de pentacloruro de fósforo disuelto en 40 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0-5°C y 1 hora a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, se agregaron 100 ml de dietiléter, se lavó una vez la mezcla con 150 ml de agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (1:1) como eluyente para dar 0.261 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). a.3 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo Siguiendo el procedimiento análogo al que se utiliza para la preparación de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo, pero iniciando con 2-fenil-1-propanol en la etapa a.3.1, se preparó el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.5 (dd, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.4 (d, 3H). a.4 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-fluorometil-etil)-bencensulfonilo a.4.1 (2-Fluoro-1-fluorometil-etil)-benceno Se suspendieron 4 g de ácido 3-fenilglutárico (19.21 mmol) en 350 ml de diclorometano. A temperatura ambiente, se agregaron 6.5 g de difluoruro de xenón (38.42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La fase orgánica se lavó una vez con 975 ml de carbonato ácido de sodio acuoso al 6%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo restante se destiló en un baño de temperatura de 123°C a 21 mm para producir 0.78 g del compuesto del título que contenía ~ 50% de 4-(2-Fluoro-1-metil-etil)-benceno. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.2-7.4 (m, 5H), 4.6-4.8 (dd, 4H), 3.3 (m, 1H). a.4.2 Cloruro de 4-(2-fluoro-1-fluorometil-etil)-bencensulfonilo Siguiendo los procedimientos análogos al que se utiliza para la preparación de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo, pero utilizando 5 equivalentes de ácido clorosulfónico, se obtuvieron 0.12 g del compuesto del título. RMNJH (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.75 (dd, 4H), 3.4 (m, 1H). a.5 Cloruro de 4-(3,3,3-trifluoropropil)-bencensulfonilo Se obtuvieron 2.9 g de (3,3,3-trifluoropropil)-benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-((S)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo descrito anteriormente. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.45 (m, 2H). a.6 Cloruro de 4-(2,2,2-trifluoroetil)-bencensulfonilo Se obtuvo el producto de (2,2,2-trifluoroetil)-benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento como se describe en J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.05 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.5 (q, 2H). a.7 Cloruro de 4-(3-fluoropropil)-bencensulfonilo a.7.1 (3-Fluoropropil)-benceno Se disolvieron 15.6 g de trifluoruro de dietilamino-azufre (DAST, 96.91 mmol) en 18 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 12 g de 3-fenil-1-propanol (88.1 mmol) disuelto en 30 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas, y, después de la adición de 30 ml de diclorometano, se vertió en 100 ml de agua con hielo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por destilación en un baño de temperatura de 106°C a 20 mm para producir 7.4 g del compuesto del título. RMN- H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.4 (dt, 2H), 2.7 (m, 2H), 2.0 (m, 2H). a.7.2 Cloruro de 4-(3-fluoropropil)-bencensulfonilo Se disolvieron 4.1 g de (3-fluoro-propil)-benceno (29.67 mmol) en 40 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 6.91 g de ácido clorosulfónico (59.34 mmol), disueltos en 10 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0-5°C y luego se agregó a una solución de 6.8 g de pentacloruro de fósforo (32.63 mmol) disuelto en 50 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5-10°C. Se evaporó el solvente, se agregaron 150 ml de dietiléter, se lavó una vez con 150 ml de agua con hielo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida.
El producto crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (11:9) como eluyente para dar 5.5 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.95 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 4.5 (dt, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.05 (m, 2H). a.8 Cloruro de 4-(2,2-difluoro-ciclopropil)-bencensulfonilo Se obtuvieron 2.07 g de (2,2-difluorociclopropil)-benceno comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de (3-fluoropropil)-bencensulfonilo con la excepción de que solamente se utilizaron 1.1 equivalentes de pentacloruro de fósforo. RMNJH (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.75 (m, 1H). a.9 Cloruro de 3-bromo-4-trifluorometoxi-bencensulfonilo Se disolvieron 2.0 g de 1-bromo-2-(trifluoro-metoxi)benceno (8.3 mmol) en 30 ml de diclorometano. A 0-5°C, se agregaron en gotas 1.06 g de ácido clorosulfónico (9.13 mmol), disuelto en 3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron 5.5 equivalentes adicionales de ácido clorosulfónico en diclorometano para llevar la reacción hasta la consumación. Se siguió la elaboración estándar y la cromatografía de gel de sílice con n-heptano-diclorometano (6:4) como eluyente dio 2.19 g del compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.3 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.5 (dd, 1H). a.10 Cloruro de 4-(2-fluoroetil)-bencensulfonilo 0.10.1 (2-Fluoroetil)-benceno Se obtuvieron 6.8 g del compuesto del título de 2-fenil-etanol comercialmente disponible siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de (3-fluoropropil)-benceno. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.1-7.3 (m, 5H), 4.6 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.9 (m, 1H). a.10.2 Cloruro de 4-(2-fluoroetil)-bencensulfonilo Se obtuvieron 3.55 g siguiendo el procedimiento utilizado para la síntesis de cloruro de 4-((R)-2-fluoro-1-metil-etil)-bencensulfonilo.
RMNJH (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.7 (dt, 2H), 3.05-3.2 (dt, 2H). a.11 Cloruro de 5-propiltiofeno-2-sulfonilo Siguiendo los procedimientos análogos al que se utilizan para la preparación de cloruro de (3-fluoro-propil)-bencensulfonilo, pero utilizando solamente 1 equivalente de pentacloruro de fósforo, se preparó el compuesto del título. RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] 7.7 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 2.9 (t, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.0 (t, 3H). a.12 Cloruro de 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-bencensulfonilo a.12.1 1-Metil-4-fenil-1 H-pirazol Se disolvió 1 g de 2-fenilmalonaldehído (6.75 mmol) en 25 ml de etanol. Se agregaron 0.36 ml de N-metil-hidracina (6.75 mmol), la mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 4 horas, el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 1.09 g del producto.
ESI-EM: 159.1 [M + H] + RMN-1H (CDCI3l 400 MHz): d [ppm] 7.75 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.2 (t, 1H), 3.9 (s, 3H) a.12.2 Cloruro de 4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-bencensulfonilo Se disolvieron 0.5 g de 1-metil-4-fenil-1 H-pirazol (3.16 mmol) en 20 ml de diclorometano. A 0°C, se agregaron 0.232 ml de ácido clorosulfónico y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Se agregaron 0.7 ml adicionales de ácido clorosulfónico, la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego durante 90 minutos a 50°C. Las dos fases se separaron y la capa inferior se colocó en hielo, se extrajo dos veces con dietiléter, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.496 g del producto. RMNJH (CDCU, 400 MHz): d [ppm] 8.0 (d, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 4.0 (s, 3H). a.13 Cloruro de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo y cloruro de 2-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo Se preparó sobre una escala de 14 g siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 7. El cloruro de 2-( 1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo es un subproducto de la reacción. Cloruro de 4-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo: EM (ESI) m/z: 273.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 7.62 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.81 (m, 1H), 1.42 (d, 3H).
Cloruro de 2-(1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-il)bencensulfonilo: EM (ESI) m/z: 273.1 [M + H] + a.14 Cloruro de 4-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencensulfonilo, y cloruro de 2-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo Se preparó sobre una escala de 11 g siguiendo el procedimiento descrito en el Esquema 6. El cloruro de 2-(1,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo es un subproducto de la reacción. Cloruro de 4-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencensulfonílo: EM (ESI) m/z: 255.0 [M + H]+ RMN- H (DMSO-de): d [ppm] 8.03 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 5.88 (dt, 1H), 3.34 (m, 1H), 1.47 (d, 3H). RMN-13C (DMSO-de): d [ppm] 146.43, 143.54, 129.77, 127.28, 117.06 (t), 43.76, 13.78. Cloruro de 2-(1 ,1-difluoropropan-2-il)bencen-1-sulfonilo: Aislado por cromatografía en una escala de 110 mg. EM (ESI) m/z: 255.0 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6): d [ppm] 8.15 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 5.99 (dt, 1H), 4.43 (m, 1H), 1.51 (d, 3H). RMN-13C (DMSO-de): d [ppm] 143.45, 138.63, 135.53, 130.93, 129.04, 128.17, 116.61 (t), 38.38, 13.68. II. Preparación de compuestos I EJEMPLO 1 4-lsopropil-N-((R)-2-propilamino-indan-5-il)-ben ce nsulfo namida 1.1 Bromhidrato de 5-bromo-indan-2-ilamina Se disolvieron 52.5 g de indan-2-ilamina (310 mmol) en 260 ml de agua y se calentó a 60°C. Se agregaron en el transcurso de 1 hora 52.9 g de bromo (331.5 mmol). Después de agitar a 60-63°C durante 1 hora, se agregaron en el transcurso de 5 minutos 47.5 ml de bromuro de hidrógeno al 50%, seguido por 10 minutos de agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el precipitado se lavó 3 veces con 6 ml de isopropanol cada una. La torta del filtro se secó in vacuo para producir 69.6 g del compuesto de bromo crudo. Este material se suspendió en 150 ml de agua, se calentó a 100°C y se agregaron 30 ml adicionales de agua hasta obtener una solución trasparente. Se continuó la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. El precipitado se extrajo por filtración, se lavó tres veces con 10 ml de agua fría y luego se secó in vacuo a 50°C durante 15 horas para producir 58.9 g del producto cristalino. ESI-EM: 211.9/213.9 [M + H] + RMN- H (DMSO-d6): d [ppm] 7.9-8.2 (amplio, 3H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.2-3.35 (m, 2H), 2.85-3.0 (m, 2H). 1.2 (R)-5-Bromo-indan-2-ilamina Se disolvieron 25 g de bromhidrato de 5-bromo-indan-2-ilamina (85.32 mmol) y 9.85 ml de 4-metilmorfolina (89.59 mmol) en 53 ml de metanol. La mezcla se calentó a 60°C y se agregó en el transcurso de 25 minutos una solución de 25.77 g de ácido (1S)-(+)-canfer-10-sulfónico (110.92 mmol) en 42 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 60°C y luego se dejó enfriar a temperatu ra ambiente durante un período de tiempo de 2 horas, con la agitación q ue continúa durante otras 2 horas. El precipitado se filtró, se lavó dos veces con 20 ml de acetato de etilo/metanol (2: 1 ) y 20 m l de agua , y fi nal mente se secó a 50°C bajo vacío durante 1 5 horas para dar 1 3.3 g de la sal . Este material se disolvió en 1 00 ml de hidróxido de sodio acuoso 1 N y se extrajo tres veces con 250 ml de dietiléter cada u na. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron , y el solvente se evaporó bajo presión red ucida para producir 5.95 g del indano como base libre. La pureza enantiomérica se verificó vía H PLC quiral en una columna DAI CEL Chiralcel OJ (4.6 x 250 mm) utilizando n-hexano:isopropanol:trietilamina (90: 10:0.1 ) como eluyente: 98% (R) -2% (S). 1 .3 ter-Butiléster del ácido ((R)-5-bromo-indan-2-il )-carbámico Se disolvieron 5.95 g de (R)-5-bromo-indan-2-ilamina (28.05 mmol) en 1 00 ml de diclorometano. Se agregaron 1 2 ml de trietilamina (86.2 mmol) y 7.65 g de dicarbonato de di-ter-butilo (35.07 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con 50 ml de agua cada una. La fase orgánica se secó sobre sulfato de mag nesio, se filtró, y el solvente se evaporó bajo presión red ucida para producir 10.6 g del producto. Este material se volvió a disolver en dietiléter, se lavó con agua , la fase acuosa se volvió a extraer con dietiléter, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 9.4 g del producto. RMN-1H (CDCU): d [ppm] 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 4.7 (s, amplio, 1H), 4.4 (s, amplio, 1H), 3.1-3.3 (m, 2H), 2.65-2.8 (m, 2H), 1.35-1.55 (9H). 1.4 ter-Butiléster del ácido ((R)-5-bromo-indan-2-il)-propil-carbámico Se disolvieron 3 g de ter-butiléster del ácido ((R)-5-bromo-indan-2-M)-carbámico (9.61 mmol) en 20 ml de dimetilformamida y se agregaron 0.442 g de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) (11.05 mmol). Se continuó la agitación durante 14 minutos antes de que se agregaron 1.3 g de bromuro de propilo (10.57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y a 40°C durante 3 horas. Se agregaron un equivalente adicional de hidruro de sodio y 0.7 ml de bromuro de propilo seguido por agitación durante 2 horas a 40°C y 15 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con agua y se extrajo tres veces con dietiléter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 3.77 g del producto crudo que se utiliza en la reacción subsecuente sin otra purificación. ESI-EM: 378.0 [M + Na]+ RMNJH (CDCU): d [ppm] 7.2-7.35 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.65 (s, amplio, 1H), 2.9-3.3 (varios m, 6H), 1.2-1.65 (varios m, 11H), 0.85 (m, 3H). 1.5 ter-Butiléster del ácido ((R)-5-amino-indan-2-il)-propil-carbámico Se disolvieron 3.77 g de ter-butiléster del ácido ((R)-5-bromo-indan-2-il)-propil-carbámico (3.84 mmol) en 70 ml de tolueno bajo argón. Se agregaron 0.1 g de tris(dibencilidenacetona)dipalad¡o(0) (0.11 mmol) y 0.116 g de tri-ter-butilfosfina (0.58 mmol) y se continuó la agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se agregaron en el transcurso de 10 minutos 8.5 ml de amida de bis-(trimetilsilil)litio 1 molar en tetrahidrofurano (8.45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregaron 25 ml de ácido clorhídrico 1 N y 25 ml de agua, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó nuevamente con 10 ml de ácido clorhídrico 1 N. Las fases acuosas combinadas se ajustaron a pH alcalino con 50% de hidróxido de sodio acuoso, se extrajo tres veces con dietiléter, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 0.58 g del producto crudo que se utiliza en la reacción subsecuente sin otra purificación. ESI-EM: 291.1 [M + H] + , 235.1 [M-tBu + H] + , 191.1 [M-Boc+H] + 1.6 ter-Butiléster del ácido (R)-5-(4-isopropil-bencensulfonilamino)- i nda n-2-il]-propil-carbá mico Se disolvieron 0.58 g de ter-butiléster del ácido ((R)-5-amino-indan-2-il)-propil-carbámico (2.0 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano y se agregaron 0.393 mg de cloruro de 4-isopropil-bencensulfonilo ( 1 .8 mmol) y 0.83 ml de trietilamina (6 mmol). Después de agitar durante 1 8 horas a temperatura ambiente, se evaporó el solvente bajo presión reducida, el material remanente se dividió entre dietiléter y agua, la capa acuosa se volvió a extraer con dietiléter, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron , y el solvente se evaporó. El material crudo se purificó vía cromatografía de gel de sílice con ciclohexano-acetato de etilo ( 1 2.5% ) como eluyente. Las fracciones que combinan el producto se combinaron y el solvente se eliminó bajo presión red ucida para prod ucir 0.584 g del producto. ESI-EM : 495.2 [M + Na] + , 41 7.1 [M-tBu + H] + , 373.1 [M-BOC+ H] + 1 .7 4- lsopropil-N-((R)-2-propilamino-indan-5-il )-bencensulfo namida Se disolvieron 0.58 g de ter-butiléster del ácido (R)-5-(4-isopropil-bencensulfonil-amino)-indan-2-il]-propil-carbámico ( 1 .24 mmol ) en 1 0 ml de diclorometano y se agregaron 0.5 ml de ácido trifluoroacético (6.53 mmol). La reacción se agitó durante 1 5 horas a temperatura ambiente y los solventes se evaporaron bajo presión reducida . El residuo se absorbió en agua , se ajustó a pH alcalino con hid róxido de sodio acuoso 1 N y se extrajo tres veces con dietiléter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron , y el solvente se evaporó para producir 0.365 g del producto. ESI-EM : 373. 1 [M + H] + RM N-1 H (CDCU): d [ppm] 7.65 (d , 2H ), 7.25 (d , 2H ), 7.0 (m, 1 H ), 6.9 (s, 1H), 6.8 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 4H), 1.5 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 2 Clorhidrato de 4-isopropil-N-((S)-2-propilamino-indan-5-il)-bencensulfonamida 2.1 (S)-5-Bromo-indan-2-ilamina Se prepararon 2.93 g de (S)-5-bromo-indan-2-ilamina como se describe para el enantiómero (R) partiendo de 12.5 g de 5-bromo-indan-2-ilamina racémica y el ácido (1 R)-(-)-canfer-sulfónico correspondiente. La pureza enantiomérica se verificó vía HPLC quíral en una columna DAICEL Chiralcel OJ (4.6 x 250 mm) utilizando n-hexano:isopropanol:trietilamina (90:10:0.1) como eluyente: 99% de (S) - 1% de (R). 2.2 ter-Butiléster del ácido ((S)-5-bromo-indan-2-il)-carbámico 4.81 g de ter-butiléster del ácido ((S)-5-bromo-indan-2-il)-carbámico se prepararon como se describió para el enantiómero (R). ESI-EM: 336.0 [M + Na]+, 255.9 [M-tBu + H]+, 211.9 [M-Boc+H] + 2.3 ter-Butiléster del ácido ((S)-5-bromo-indan-2-il)-propil-carbámico 4.55 g de ter-butiléster del ácido ((S)-5-bromo-indan-2-il)-propil-carbámico se prepararon como se describió para el enantiómero (R). ESI-EM: 378.0 [M + Na] + RMN-1H (CDCU): d [ppm] 7.2-7.35 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 4.65 (s, amplio, 1H), 2.9-3.3 (varios m, 6H), 1.2-1.65 (varios m, 11H), 0.85 (m, 3H). 2.4 ter-Butiléster del ácido ((S)-5-bromo-indan-2-il)-propil-carbámico 0.59 g de ter-butiléster del ácido ((S)-5-bromo-indan-2-il)-propil-carbámico se prepararon como se describió para el enantiómero (R). 2.5 ter-Butiléster del ácido ((S)-5-(4-isopropil- bencensulfonilamino)-indan-2-il]-propil-carbámico 0.381 g de ter-butiléster del ácido (S)-5-(4-isopropil-bencensulfonilamino)-indan-2-il]-propil-carbámico se prepararon como se describió para el enantiómero (R). ESI-EM: 495.2 [M + Na] + , 417.1 [M-tBu + H] + , 371.1 [M-BOC+H] + 2.6 Clorhidrato de 4-isopropil-N-((S)-2-propilamino-indan-5-il)-ben ce nsulfo namida 0.28 g de 4-lsopropil-N-((S)-2-propilamino-indan-5-il)-bencensulfonamida se prepararon como se describió para el enantiómero (R). ESI-EM: 373.1 [M + H] + RMN- H (DMSO-de): d [ppm] 10.25 (s, 1H), 9.3 (s, amplio, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 2.7-3.5 (varios m, 7H), 1.65 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 0.9 (m, 3H).
EJEMPLO 3 4- 1 sopropi l-N-metil-N-((S)-2-propi la mi no-i ndan-5-i I )-ben ce nsulfo namida 3.1 ter-Butiléster del ácido {(S)-5-[(4-isopropil-bencensulfonil)- meti l-am i no]-i nda n-2-il}-propil-carbá mico Se disolvieron 0.68 mmol de ter-butiléster del ácido ((S)-5-bromo-i ndan-2-il)-propil-carbámico en 2.5 ml de trifluorometilbenceno. Se agregaron 0.077 mg de tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio(O) (0.08 mmol) y 0.068 mg de tri-ter-butilfosfina (0.34 mmol). 0.362 mg de 4-isopropil-bencen-N-metil-sulfonamida ( 1 .7 mmol) disueltos en 2.5 ml de trifluorometilbenceno se trataron con 0.068 mg de hidruro de sodio (60% en aceite mineral), y la suspensión resultante se agregó a la solución de indano. La mezcla de reacción se agitó a 1 50°C durante 1 hora en el microondas (C EM), el solvente se evaporó bajo presión red ucida , se agregó agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con dietiléter. Las capas orgánicas combi nadas se secaron sobre sulfato de mag nesio, se filtraron , y el solvente se evaporó para produci r 1 g de u n aceite pardusco castaño que se purifica además vía cromatografía de gel de sílice utilizando ciciohexano/acetato de etilo 7.5% como eluyente. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y el solvente se evaporó para producir 0. 1 97 g del producto. ESI-EM : 509.2 [M + Na] + , 431 . 1 [M-tBu + H]+, 387. 1 [M-Boc+H] + 3.2 4-lsopropil-N-metil-N-((S)-2-propilamino-indan-5-il)-bencen sulfonamida 0. 1 1 7 g de 4-isopropil-N-metil-N-((S)-2-propilamino-indan-5-il)-bencensu lfona mida se prepararon como se describe para el compuesto de N-desmetilo por tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano.
ESI-EM: 387.1 [M + H] + RMN- H (DMSO-d6): d [ppm] 9.4 (s, amplio, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.8-3.45 (varios m, 10H), 1.8 (m, 2H), 1.2 (m, 6H), 0.9 (m, 3H). EJEMPLO 4 trans-4-lsopropil-N-(1-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 H-indeno[2,1-b]piridin-6-il)-bencensulfonamida 4.1 trans-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1-propil-1 H-indeno [2, 1-b] piridina Una solución de clorhidrato de trans-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridinio (3.00 g, 14.3 mmol) y trietilamina (4.36 g, 43.1 mmol) en 95 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente y se agregó en gotas bromopropano (1.85 g, 15.04 mmol). Después que se agitó la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente, se eliminó el solvente y se agregaron acetato de etilo / agua. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgSO . El filtrado se concentró para dar un aceite amarillo (11.66 g, 82%). EM (ESI + ) m/z = 216.1 [M + H]+ 4.2 trans-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-7-nitro-1-propil-1H-indeno[2,1- bjpiridina y 6-nitro-isómero Se disolvió trans-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1-propil-1 H-indeno[2,1-b]piridina (2.50 g, 11.6 mmol) en nitrometano (30 ml) y se enfrió a 5°C. Se agregó en gotas durante 30 minutos una solución de H2SO4 concentrado (11.3 ml), ácido nítrico (1.0 ml, 65%) y agua (1.80 ml). Después de agitar durante 2 horas adicionales, la solución se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y el filtrado se evaporó in vacuo para dar el producto como un aceite color naranja (3.00 g, 99%). EM (ESI) m/z: 261.1 [M + H]+ 4.3 tran s-2, 3,4,4a, 9, 9a-Hexah id ro-1-propi 1-1 H-indeno[2,1-b]piridin- 7-amina y 6-amino-isómero La mezcla de compuestos nitro (3.00 g, 11.5 mmol) se disolvió en metanol (100 ml) y se agregó cloruro de estaño (10.7 g, 47.6 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se evaporó. El residuo se dividió entre acetato de etilo y NaOH (2M), y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4. La solución filtrada se concentró y el residuo se separó por HPLC preparativa (20-90% de metanol) para dar una mezcla de los 6-amino y 7-amino isómeros (1.59 g, 58%). Se obtuvo una pequeña cantidad del 7-amino isómero deseado como un aceite amarillo puro y se caracteriza. EM (ESI) m/z: 231.1 [M + H]+ RMN-1H (DMSO): d [ppm] 6.84 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.10 (m, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.87 (t, 3H). RMN-13C (DMSO): d [ppm] 172.1, 147.3, 145.4, 141.2, 132.1, 127.4, 124.5, 121.7, 111.7, 110.8, 108.0, 73.7, 57.2, 53.3, 48.5, 47.7, 36.1, 35.1, 27.0, 26.6, 25.6, 21.2, 19.1, 12.0. 4.4 4-I sopropi l-N-((4aS,9aS)-1 -propi 1-2,3, 4,4a, 9, 9a-hexa hidro- 1H- indeno[2,1-b]piridin-6-il)-bencensulfonamida y 4-lsopropil-N- ((4aR,9aR)-1-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1- b] pi rid i n-6-i I )- ben cen sulfonamida La mezcla de aminas (200 mg, 0.87 mmol) se disolvió en piridina-diclorometano (1:2, 15 ml) y se enfrió a 5°C. Se agregó cloruro de 4-isopropilbencensulfonilo (200 mg, 0.91 mmol) y la solución se agitó a 5°C durante 18 horas. Se evaporó la solución, se dividió entre acetato de etilo y agua, y la fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO . La solución filtrada se concentró y se separó por HPLC quiral preparativa (20-95% de metanol) para dar los productos puros (RR) y (SS) y una fracción mixta (92 mg, 22%). El 1er producto se obtuvo como un aceite incoloro (21 mg, 5%) y es 4-isopropil-N-((4aS,9aS)-1-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridin-6-il)-bencensulfonamida; el 2d° producto, 4-isopropil-N-((4aR,9aR)-1-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridin-6-il)-bencensulfonamida, se obtuvo como un aceite incoloro (8.5 mg, 2%). 4-lsopropil-N-((4aS,9aS)-1-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-indeno[2,1-b]piridin-6-il)-bencensulfonamida: EM (ESI) m/z: 413.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO): d [ppm] 7.69 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 3.60 (d, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.22 (d, 6H), 0.88 (t, 3H); 4- 1 sopropi l-N -((4a R, 9a R)-1-propi 1-2,3, 4,4a, 9, 9a-hexa hidro- 1 H-i ndeno[2, 1 -b] pirid i n-6-i I )- ben cen sulf onamida: EM (ESI) m/z: 413.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO): d [ppm] 7.68 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.22 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.92 (m, 5H), 2.31 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.19 (d, 6H), 0.93 (t, 3H). EJEMPLO 5 (eiemplo de referencia) N-((R)-2-Am i no-i ndan-5-¡ I )-4-(2, 2-dif I uoro-ciclopropi liben ce nsulfo namida Siguiendo el procedimiento análogo de acoplamiento de sulfonamida estándar a aquel descrito anteriormente y la desprotección de TFA del grupo BOC como se describió anteriormente se preparó el compuesto del título. Rendimiento para las dos etapas: 65%. EM (ESI) m/z: 365.1 [M + H] + RMN-1H (DMSO): d [ppm] 10.24 (s, 1H), 8.00 (br s, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.14 (m, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.01 (m, 2H). EJEMPLO 6 N-((R)-2-Alilamino-indan-5-il)-4-(2,2-difluoro-ciclopropil)-bencensulfonamida Siguiendo el procedimiento análogo de acoplamiento de sulfonamida estándar a aquel descrito anteriormente y la desprotección de TFA del grupo BOC como se describió anteriormente se preparó el compuesto del título. Rendimiento para las dos etapas: 33%. EM (ESI) m/z: 405.1 [M + H] + RMN-1H (MeOD): d [ppm] 7.66 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.30 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.42 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.67 (m, 1H). EJEMPLO 7 Clorhidrato de N-((R)-2-dipropilamino-indan-5-il)-4-isopropil-bencensulfonamida Siguiendo el procedimiento análogo de acoplamiento de sulfonamida estándar a aquel descrito anteriormente y la desprotección de TFA del grupo BOC como se describió anteriormente se preparó el compuesto del título. EM (ESI) m/z: 415.3 [M + H] + RMN-1H (DMSO-d6, 400 Hz): d [ppm] 11.0 (bs, 1H), 10.2 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.1-3.3 (m, 4H), 2.85-3.05 (m, 5H), 1.7 (m, 4H), 1.15 (d, 6H), 0.9 (t, 6H). Tabla 1: (1.1) Tabla 2 (I.2) Tabla 3: (1.3) Ejem plos de formas de administración galénicas A) Tabletas Se comprimieron tabletas de la siguiente composición en un comprimido de tableta de la manera habitual: 40 mg de sustancia del Ejemplo 8 1 20 mg de almidón de maíz 1 3.5 mg de gelatina 45 mg de lactosa 2.25 mg de Aerosil® (ácido sil ícico químicamente puro en dispersión submicroscópicamente fina) 6.75 mg de almidón de papa (como u na pasta al 6%) B) Tabletas recubiertas con azúcar 20 mg de sustancia del Ejemplo 8 60 mg de composición del núcleo 70 mg de composición de sacarificación La composición del núcleo consiste de 9 partes de almidón de maíz, 3 partes de lactosa y 1 parte de copol ímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo 60:40. La composición de sacarificación consiste de 5 partes de azúcar de caña , 2 partes de almidón de maíz, 2 partes de carbonato de calcio y 1 parte de talco. Las tabletas recubiertas con azúcar que han sido preparadas de esta manera son subsecuentemente provistas con un recubri miento resistente al jugo gástrico. I nvestigaciones biológicas Estudios de enlace del receptor: La sustancia a ser probada se disolvió ya sea en metanol/Chremophor® (BASF-AG ) o en sulfóxido de dimetilo y luego se diluyó con agua hasta la concentración deseada . Receptor de dopamina D3: La mezcla del ensayo (0.250 ml) fue compuesta membranas derivadas de ~ 1 06 células H EK-293 q ue poseen receptores de dopamina D3 humana establemente expresados, [125l]-yodosulprida y amortiguador de incubación (enlace total) o, además, sustancia de prueba (curva de inhibición) o espiperonal µM (enlace no específico). Cada mezcla de ensayo se corrió por triplicado. El amortiguador de incubación que contenía tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCl 5 mM, CaCI22 mM, MgCI22 mM y 0.1% de albúmina de suero bovino, quinolona 10 µM y ácido ascórbico al 0.1% (diariamente recién preparado). El tampón se ajustó a pH 7.4 con HCl. Receptor de dopamina D2 : La mezcla de ensayo (1 ml) fue compuesta de membranas de ~ 106 células HEK-293 que poseen receptores de dopamina D2L humana establemente expresados (isoforma larga) y [125l]yodoespiperona 0.01 nM y amortiguador de incubación (enlace total) o, además, sustancia de prueba (curva de inhibición) o haloperidol 1 µM (enlace no específico). Cada mezcla de ensayo se corrió por triplicado. El amortiguador de incubación que contenía tris 50 mM, NaCI 120 mM, KCl 5 mM, CaCI2 2 mM, MgCI2 2 mM y albúmina de suero bovino al 0.1%. El amortiguador se ajustó a pH 7.4 con HCl. Medición y análisis: Después de que han sido incubadas a 25°C durante 60 minutos, se filtraron las mezclas de ensayo a través de un filtro de fibra de vidrio Whatman GF/B bajo vacío utilizando un dispositivo de recolección de células. Los filtros se transfirieron a violas de centelleo utilizando un sistema de transferencia de filtro. Después de que se han ag regado 4 ml de Ultima Gold® (Packard ), las muestras se agitaron du rante una hora y la radioactividad se contó luego en un Contador Beta (Packard , Tricarb 2000 ó 2200CA). Los valores de cpm se convirtieron a dpm utilizando una serie de templado estándar y el programa que pertenece al instrumento. Las curvas de inhibición se analizaron por medio de análisis de regresión iterativo no lineal utilizando el Sistema de Análisis Estad ístico (SAS) que es similar al programa "LI GAN D" descrito por M unson y Rodbard . Los resultados de los estudios de enlace receptor se expresan como constantes de en lace del receptor K¡(D2) y K¡(D3), respectivamente, como se describieron antes en la presente , y se dan en la tabla 4. En estas pruebas, los compuestos de acuerdo con la invención presentan afi nidades muy buenas para el receptor D3 (< 1 0 nM , frecuentemente < 5 n M ) y selectividad de enlace al receptor D3. Los resultados de las pruebas de enlace se dan en la tabla 4. Tabla 4: * Constantes de enlace del receptor obtenidos de acuerdo con los ensayos descritos anteriormente en la presente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de 6-amíno(aza)indano de la fórmula (I) caracterizado porque Ar es fenilo o un radical heteroaromático aromático ligado con C de 5 ó 6 miembros, en donde Ar puede llevar 1 radical Ra y en donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales Rb adicionales; Ra se selecciona del grupo que consiste de alquilo de d-C6, alquenilo de C2-C6, alquenilo de C2-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de d-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de d-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de d-C6-alquilo de d-C4, hidroxialcoxi de C?-C6, alcoxi de d-C6-alcox¡ de d-d, COOH, NR4R5, CH2NR4R5, ONR4R5, NHC(O)NR4R5, C(O)NR4R5, SO2NR R5, alquilcarbonilo de d-d, alquilcarbonilo de C?-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de d-C6, alquilcarbonilamino de C?-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C?-C6, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de d-C6, alquiltio de C?-C6, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-C6, alquilsulfonilo de d-C6, alquilsulfinilo de C?-C6 fluorado, alquilsulfonilo de d-C6 fluorado, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, benciloxi y un radical heterocíclico de 3 a 7 miembros, en donde los cinco últimos radicales mencionados pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno, ciano, OH, oxo, CN, y los radicales Ra, es, independientemente entre sí, seleccionado de halógeno, ciano, nitro, OH, metilo, metoxi, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluorometoxi, difluorometoxi y trifluorometoxi, el radical Ra y un radical Rb, si está presente y unido a dos átomos de carbono de fenilo adyacentes, pueden formar un anillo heterocíclico o carbocílico de 5 ó 6 miembros que se fusiona al anillo fenilo y que es insustituido o que puede llevar 1, 2 ó 3 radicales seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de C?-C6, cicloalquílo de C3-C6, alcoxi de C?-C6, alquilo de d-d fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C?-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-d, alcoxi de C?-C4-alquilo de C2-C , hidroxialcoxi de C?-C6, alcoxi de C?-C4-alcoxi de C2-C4, alquilcarbonilo de d-C6, alquilamino de d-d, dialquilamino de d-C6, alquilaminocarbonilo de d-C6, dialquilaminocarbonilo de Ci-Cß, alquilcarbonilo de C?-C6 fluorado, alquilcarbonilamino de C?-C6, alquilcarbonilamino de C?-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de d-d, alquilcarboniloxi de d-C6 fluorado, alcoxicarbonilo de d-d, alquiltio de C?-C6, alquiltio de C?-C6 fluorado, alquilsulfinilo de C?-C6, alquilsulfonilo de Ci- , alquilsulfinilo de d- fluorado y alquilsulfonilo de d- fluorado; con la condición de que si Ar es fenilo, R2a es hidrógeno y R2b es hidrógeno y A es CH2, Ar lleva 1 radical Ra que es diferente de metilo, metoxi , trifluorometilo y trifluorometoxi, y opcionalmente 1 ó 2 radicales Rb; X es N o CH ; E es CR6R7 o N R3; R1 es alquilo de C1-C4, cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de d-C , alquenílo de C3-C4, alquilo de C1 -C4 fluorado, cicloalquilo de C3-C4 fluorado, cicloalquilmetilo de C3-C4 fluorado, alquenilo de C3-C fluorado, formilo o alquilcarbonilo de d -C3; R1 a es H o R1 a y R2 o R1 a y R2a juntos son (CH2)n con n que es 1 , 2 , 3 ó 4; R2 y R2a cada uno independientemente son H , CH3, CH2F, CHF2 o CF3, R3 es H o alquilo de C? -C4; R4, R5 independientemente entre sí se seleccionan de H , alquilo de d -C2, alcoxi de d -C2 y alquilo de d -C2 fluorado; y R8, R7 independ ientemente entre sí se seleccionan de H , alq uilo de d -C2 y alquilo de d-C2 fluorado, en particular hidrógeno; y las sales de adición de ácido fisiológicamente toleradas de estos compuestos. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Ar es fenilo o u n radical heteroaromático ligado con C de 5 ó 6 miembros aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como m iembro del anillo y 0, 1 , 2 , ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí , seleccionados de O , S y N , como miembros del anillo, en donde Ar lleva 1 radical Ra que se selecciona del gru po que consiste de alquilo de C2-C6, cicloalq uilo de d-d, alcoxi de C2-d, alquilo de C2-C6 fluorado, cicloalq uilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C2-C6 fluorado, N R4R5, 1 -aziridinilo, azetidin- 1 -ilo, pirrolidin-1 -ilo o piperidin- 1 -ilo, en donde los últimos cuatro radicales mencionados pueden ser fluorados, un grupo fenilo y un radical heteroaromático de enlace C de 5 ó 6 miembros, aromático, que comprende 1 átomo de nitrógeno como miembro del anillo y 0, 1 , 2 ó 3 heteroátomos adicionales, independientemente entre sí , seleccionados de O, S y N , en donde los últimos dos radicales mencionados puede llevar 1 , 2 , 3 ó 4 radicales seleccionados de halógeno y los radicales Ra, y en donde Ar puede llevar 1 ó 2 radicales adicionales Rb, que son independientemente entre sí, seleccionados de halógeno, ciano, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi y trifluorometoxi y en donde E es CH2 o N R3, siendo R3 H o alquilo de C? -C , y R1 es alquilo de C2-C , cicloalquilo de C3-C4, cicloalquilmetilo de C3-d, alquenilo de C3-C , alq uilo de C?-C fluorado, cicloalqui lo de C3-C4 fluorado, cicloalquil metilo de C3-C fluorado, alquenilo de C3-C fluorado, formilo o alquilcarbonílo de d-C3; R4, R5 son, independientemente entre sí, seleccionados de H, alquilo de d-C2 y alquilo de C1-C2 fluorado. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque Ar lleva un radical Ra de la fórmula Ra — en donde Y es N, CH o CF, Ra y Ra2 son independientemente entre sí seleccionados de alquilo de d-C2, alcoxi de C1-C2, alquilo de C?-C2 fluorado, con la condición de que para Y es CH o CF uno de los radicales Ra1 o Ra2 puede también ser hidrógeno o flúor, o Ra1 y Ra2 juntos forman un radical (CH2)m en donde 1 ó 2 de los átomos de hidrógeno puede ser reemplazado por flúor, hidroxi, oxo, alquilo de d-C2 o alcoxi de C1-C2, en donde una porción CH2 puede ser reemplazada por O, S, S=O, SO2 o N-Rc, siendo Rc hidrógeno o alquilo de C?-C2 y en donde m es 2, 3, 4, 5 ó 6; 4. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Ra se selecciona de isopropilo, (R)-1-fluoroetilo, (S)-l-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, (R)-l-fluoropropilo, (S)-1-fluoropropilo, 2-fluoropropilo, 3-fluoropropilo, 1 ,1-difluoropropilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (R)-2-fluoro-1-metiletilo, (S)-2-fluoro-1-metiletilo, (R)-2,2-difluoro-1- metiletilo, (S)-2,2-difluoro-1-metíletilo, (R)-1 , 2-d ifluoro- 1-meti leti lo, (S)-1,2-difluoro-1 -metiletilo, (R)-2, 2, 2-trifluoro-1 -metiletilo, (S)-2,2,2-trifluoro- 1-meti leti lo, 2-fluoro-1-(fluorometil)etilo, 1 -(dif luorometil )-2,2-difluoroetilo, 1-fluoro-1-metiletilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 1-fluorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo y 2-fluorociclopropilo. 5. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque el radical Ra se selecciona de 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-(1 ,1-dioxo)tiomorfolinilo, píperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, azetidin-1 -ilo, 2-metilazetidin-1-ilo, (S)-2-metilazetidin-1-ilo, (R)-2-metilazetidin-1-ilo, 3-fluoroazetidin-1-ilo, 3-metoxiazetidin-1-ilo, 3-hidroxiazetidin-1-ilo, pirrolidin- 1 -ilo, pirrolidin-2-ilo, (S)-pirrolidin-2-ilo, (R)-pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, (S)-pirrolidi n-3-ilo, (R)-pirrolidin-3-ilo, 2-fluoropirrolidin-1-ilo, (S)-2-fl uoro pirrol idin- 1-i lo, (R)-2-fluoropi rrol idin- 1-i lo, 3-fluoropirrolidin-1-ilo, (S)-3-fluoropirrolidin-1-ilo, (R)-3-fluoropirrolidin-1-ilo, 2,2-difluoropi rrol idin- 1-i lo, 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, 2-m eti I pirrol idin- 1-ilo, (S)-2-metilpirrolidin-1-ilo, (R)-2-metilpirrolidin-1-ilo, 3-metil pi rrol idin- 1 -ilo, (S)-3-met¡ I pirrolidin- 1-i lo, ( R)-3-metil pirrol idin- 1-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-2-ilo, (R)-1-metilpirrolidin-2-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, (S)-1-metilpirrolidin-3-ilo, (R)-1-metilpirrolidin-3-ilo, 2,2-dimetilpirrolidin-1-ilo, 3,3-d i meti I pirrol idin- 1-i lo, 2-trifl uoro met i I pirrol idin- 1-i lo, (S)-2-trifluorometilpirrolidin-1-ilo, (R)-2-trifluorometi I pirrolidin- 1-i lo, 3-trifluorometi I pirrol idin- 1-i lo, (S)-3-trifluorometi I pirrol idin- 1-i lo, (R)-3-trifluorometil-pirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 2-oxo-oxazolidin-3- ¡lo, piperidip-1 -ilo, 2-metilpiperidin-1-ílo, (S)-2-metilpiperidin-1-ilo y (R)-2-meti I piperidin- 1-i lo. 6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3, 4 ó 5, caracterizados porque el radical Ra lleva 1, 2, 3 ó 4 átomos de flúor. 7. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de CHF2, CH2F, OCHF2 y OCH2F y en particular OCH2F. 8. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar lleva un radical Ra, que se selecciona de radicales heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que tienen como miembros del anillo 1 heteroátomo seleccionado de O, S y N y que puede tener además 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo, y en donde el radical heteroaromático de 5 ó 6 miembros puede llevar 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, NO2, NH2, OH, CN, alquilo de d-d, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de d-C6, alquilo de d-C6 fluorado, cicloalquilo de C3-C6 fluorado, alcoxi de C?-C6 fluorado, hidroxialquilo de d-C6, alcoxi de d-C -alquilo de C2-C4, hidroxialcoxi de d-C6, alcoxi de C?-C -alcoxi de C2-d, alquilcarbonilo de d-d, alquilamino de d-C6, di-alquilamino de d-d, alquilaminocarbonilo de C?-C6, di-alquilaminocarbonilo de d-d, alquilcarbonilo de d-d fluorado, alquilcarbonilamino de Ci-d, alquilcarbonilamino de C?-C6 fluorado, alquilcarboniloxi de C?-C6, alquilcarboniloxi de Ci-d fluorado, alcoxicarbonilo de d-C6, alquiltio de d-C6, alquiltio de d-C6 fluorado, alquilsulfinilo de d-C6, alquilsulfonilo de d -d, alquilsulfinilo de d -C6 fluorado y alquilsulfonilo de d -C6 fluorado. 9. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 8, caracterizados porque Ar lleva un radical heteroaromático Ra, que se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1 , 3 ,4-tiadiazolilo, 1 ,2 ,4-triazolilo, 1 ,2,3-triazolilo y tetrazol ilo, donde el radical heteroaromático puede ser insustituido o puede llevar 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno , alq uilo de C?-C , alcoxi de C1 -C4, alquilo de C? -C4 fluorado y alcoxi de d -C4 fluorado. 1 0. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque Ar es fenilo. 1 1 . Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque Ar es fen ilo que lleva un radical Ra en la posición 4 del anillo fenilo. 1 2. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque E es N R3. 1 3. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizados porque E es CH2. 14. Los compuestos de conformidad con cualq uiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R1 a, R2 y R2a son hidrógeno. 1 5. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R1 es n-propilo o 1 -propen-3-ilo. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con al menos un portador fisiológicamente aceptable o sustancia auxiliar. 17. Un método para tratar un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3, el método está caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de al menos un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, a un sujeto que necesita del mismo. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central. 19. El uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno médico susceptible al tratamiento con un ligando del receptor de dopamina D3. 20. El uso de conformidad con la reivindicación 19, en donde el trastorno médico es una enfermedad del sistema nervioso central.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
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Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2703688B1 (fr) 1993-04-09 1995-05-19 Rhone Poulenc Chimie Réactif de désallylation, procédé de désallylation utilisant ledit réactif.
DE69422044T2 (de) 1993-08-06 2000-05-31 Upjohn Co 2-aminoindane als selektive dopamin-d3-liganden
HU224354B1 (hu) 1995-02-01 2005-08-29 Pharmacia & Upjohn Company 2-Aminoindán-származékok alkalmazása és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0909299B1 (en) 1996-05-30 2003-02-19 Baker Hughes Incorporated Control of naphthenic acid corrosion with thiophosphorus compounds
EP0923542B1 (en) 1996-05-31 2003-08-20 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine d3 ligands
DE19922443A1 (de) 1999-05-07 2000-11-09 Basf Ag Verwendung von Dopamin-D3-Rezeptorliganden zur Herstellung von Arzneimittel für die Behandlung von Nierenfunktionsstörungen
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals

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