TWI382013B - 胺基氫茚多巴胺ｄ３受體拮抗劑 - Google Patents

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Description

胺基氫茚多巴胺D 3 受體拮抗劑
本發明係關於新穎之6-胺基(氮雜)氫茚化合物。該化合物具備寶貴的治療性質，並且特別適於治療對多於巴胺D3受體的調節有反應之疾病。
神經元尤其係經G蛋白偶合之受體取得資訊。很多物質則係經這些受體產生效果。它們其中之一為多巴胺。關於多巴胺之存在及其做為神經傳導物之生理功能已有發現加以證實。多巴胺傳導物系統之病症會造成中樞神經系統的疾病，包括例如精神分裂症、憂鬱症及巴金森式症。這些疾病及其他者皆係利用會與多巴胺受體起作用之藥物進行治療。
到1990年代止，我們已辨識出兩種藥理上清楚定義之多巴胺受體亞型，即D1及D2受體。最近，則發現第三種，即似乎是媒介某些抗精神病藥及抗巴金森藥效果之D3受體(J.C.Schwartz等.,The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics,Novel Antipsychotic Drugs,H.Y.Meltzer,Ed.Raven Press,New York 1992,135-144頁；M.Dooley等.,Drugs and Aging 1998,12,495-514,J.N.Joyce,Pharmacology and Therapeutics 2001,90,231-59頁"The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs")。
自那時起，多巴胺受體即分為兩個家族。一方面為D2家 族，包括D2、D3及D4受體；另一方面，則為D1家族，包括D1及D5受體。其中，D1及D2受體分佈廣泛，而D3受體則似乎進行區域選擇性地表現。因此，這些受體優先地會在邊緣(limbic)系統及中間邊緣多巴胺系統之投射區發現，尤其是在阿控伯核內(Nucleus accumbens)，但亦會在諸如杏仁核(Amygdala)之其他區域發現。由於此具相當區域選擇性之表現，故一般認為D3受體係少數副作用之目標；而且，據推測儘管選擇性之D3配位體具已知的抗精神病藥性質，但是其並不具多巴胺D2受體媒介之神經副作用(P.Sokoloff等.,Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor,Arzneim.Forsch./Drug Res.42(1),224(1992)；P.Sokoloff等.Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor(D3)as a Target for Neuroleptics,Nature,347,146(1990))。
WO 95/04713、WO 96/23760及WO 97/45403已對6-胺基氫茚化合物之多巴胺D3受體之親和力做說明。這些化合物中某些對於多巴胺D3受體具高親和力。因而，有人提出它們適於治療中樞神經系統之疾病。很不幸地，它們對於D3受體之親和力及選擇性或是其藥理情形並未令人滿意。因此，仍需要提供具高親和力及改善的選擇性之新化合物。該等化合物亦應具良好之藥理情形，例如高的腦血漿比例，高的生物利用率，良好的代謝安定性，或降低對於粒線體之呼吸抑制。
本發明根據的目標係提供對於多巴胺D3受體具高親和力之配位體之化合物。此目標令人很驚訝地係藉式I之6-胺基(氮雜)氫茚化合物達成 其中Ar 為苯基或芳香性之5-或6-員之C-鍵結之雜芳香基，其中Ar可帶1個Ra基而且其中Ar可也帶1或2個進一步之Rb基，Ra 係選自由下列各基組成之群：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、氟化之C2-C6-烯基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、氟化之C1-C6-烷基、氟化之C3-C6-環烷基、氟化之C1-C6-烷氧基、C1-C6-羥烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-羥烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、COOH、NR4R5、CH2NR4R5、ONR4R5、NHC(O)NR4R5、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、C1-C6-烷羰基、氟化之C1-C6-烷羰基、C1-C6-烷羰胺基、氟化之C1-C6-烷羰胺基、C1-C6-烷羰氧基、氟化之C1-C6-烷羰氧基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷硫基、氟化之C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷亞磺醯基、C1-C6-烷磺醯基、氟化之C1-C6-烷亞磺醯基、氟化之C1-C6-烷磺醯基、苯磺醯基、苯基、苯氧基、苄氧基及3-至7-員之雜環基，其中最後五個提 及之基可帶1、2、3或4個選自鹵素、氰基、OH、氧基、CN及Ra之基，Rb 係彼此獨立地選自鹵素、氰基、硝基、OH、甲基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，該Ra基及若存在一個Rb基，並鍵結於苯基之兩個相鄰之碳原子時，可形成融合於苯環之5-或6-員之雜環或碳環，其係未經取代或可帶1、2或3個選自下列之基：鹵素、NO2、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、氟化之C1-C6-烷基、氟化之C3-C6-環烷基、氟化之C1-C6-烷氧基、C1-C6-羥烷基、C1-C6-烷氧基-C2-C4-烷基、C1-C6-羥烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基、C1-C6-烷羰基、C1-C6-烷胺基、二-C1-C6-烷胺基、C1-C6-烷胺羰基、二-C1-C6-烷胺羰基、氟化之C1-C6-烷羰基、C1-C6-烷羰胺基、氟化之C1-C6-烷羰胺基、C1-C6-烷羰氧基、氟化之C1-C6-烷羰氧基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷硫基、氟化之C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷亞磺醯基、C1-C6-烷磺醯基、氟化之C1-C6-烷亞磺醯基及氟化之C1-C6-烷磺醯基，其限制條件為若Ar為苯基時，則R2a為氫而R2b為氫且A為CH2，Ar帶1個與甲基、甲氧基、三氟甲基及三氟甲氧基不同之Ra基，及視情形之1或2個Rb基，X 為N或CH， E 為CR6R7或NR3，R1 為C1-C4-烷基、C3-C4-環烷基、C3-C4-環烷甲基-、C3-C4-烯基、氟化之C1-C4-烷基、氟化之C3-C4-環烷基、氟化之C3-C4-環烷甲基、氟化之C3-C4-烯基、甲醯基或C1-C3-烷羰基，R1a 為H或R1a及R2或R1a及R2a一起為(CH2)n，而n為1、2、3或4，R2與R2a個別獨立地為H、CH3、CH2F、CHF2或CF3，R3 為H或C1-C4-烷基，R4、R5彼此獨立地係選自H、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基及氟化之C1-C2-烷基，及R6、R7此獨立地係選自H、C1-C2-烷基及氟化之C1-C2-烷基，特別是氫，及這些化合物之生理上可容忍之酸加成鹽。
因而，本發明係關於通式I之6-胺基(氮雜)氫茚化合物及它們生理上可容忍之酸加成鹽。
本發明亦係關於醫藥組合物，包括至少一種式I之6-胺基(氮雜)氫茚化合物及/或至少一種I之可為生理容忍之酸加成鹽，適當時加上生理上可接受之載體及/或輔助物質。
本發明亦係關於治療對於多巴胺D3受體拮抗劑或多巴胺D3激動劑之影響有反應的病症之方法，該方法包括施予需要之病患有效量之至少一種式I之6-胺基(氮雜)氫茚化合物及/或至少一種I之生理上可容忍之酸加成鹽。
對於多巴胺D3受體拮抗劑或激動劑之影響有反應之疾病包括，特別是中樞神經系統之病症或疾病，特別是情感失調、神經失調、壓力失調及身體形式失調與精神病，尤其是精神分裂症及憂鬱症，以及加上腎功能失調，特別是糖尿病造成之腎功能失調(參照WO 00/67847)。
根據本發明，我們使用至少一種具開始時提及之意義的通式I化合物以治療上述病徵。假設特定結構之式I化合物可以存在不同的空間安排，例如若它們具一或多個不對稱性中心、多取代環或雙鍵，或為不同之互變異構物時，也可使用對掌性異構物混合物，特別是消旋混合物、非鏡像異構物混合物及互變異構物混合物；然而，較佳者為對應之式I化合物之實質上純的對掌性異構物，非鏡像異構物及互變異構物及/或其鹽類。
依此，可使用式I化合物之生理上可容忍之鹽，尤其是生理上可容忍之酸之酸加成鹽。適當之生理上可容忍之有機及無機酸之實例為氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸、諸如甲烷磺酸、諸如苯磺酸及甲苯磺酸之芳香磺酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、乳酸、酒石酸、己二酸及芐酸。其他可利用的酸請參照Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drug research]，第10卷，224頁ff.,Birkhäuser Verlag,Basel and Stuttgart,1966之說明。
在上述變數之定義中提及之有機部分，就像鹵素之術語，係個別基的成員之個別清單之集合術語。字首Cn-Cm 在個別情形指示該基之可碳原子數。
鹵素之術語在個別情形中表示氟、氯、溴或碘，特別係氟或氯。
C1-C4烷基(及依此之C1-C4羥烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C4烷羰基、C1-C4烷羰胺基、C1-C4烷羰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷亞磺醯基、C1-C4烷磺醯基等)係具1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基或三級丁基。
C1-C6烷基(及依此之C1-C6羥烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷羰胺基、C1-C6烷羰氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷亞磺醯基、C1-C6烷磺醯基等)係具1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基。實例包括如上述之C1-C4烷基，以及戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基，氟化之C1-C6烷基(及依此之氟化之C1-C6烷羰基、氟化之C1-C6烷羰胺基、氟化之C1-C6烷羰氧基、氟化之C1-C6烷硫基、氟化之C1-C6烷亞磺醯基、氟化之C1-C6烷磺醯基等)係 具1至6個碳原子之直或支鏈烷基，特別是1至4個，更佳者係1至3個碳原子，其中至少一個，例如1、2、3、4個或全部之氫原子係經氟原子取代，諸如為氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、(R)-2-氟基-1-甲基乙基、(S)-2-氟基-1-甲基乙基、(R)-2,2-二氟基-1-甲基乙基、(S)-2,2-二氟基-1-甲基乙基、(R)-1,2-二氟基-1-甲基乙基、(S)-1,2-二氟基-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基、(S)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基、2-氟基-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基、(R)-1-氟丁基、(S)-1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、1,1-二氟丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、4,4-二氟丁基、4,4,4-三氟丁基等，支鏈之C3-C6烷基係具3至6個碳原子且至少一個為二級或三級碳原子之烷基。實例為異丙基、三級丁基、2-丁基、異丁基、2-戊基、2-己基、3-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基。
C1-C6烷氧基(及依此之C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷氧基及C1-C6羥烷氧基)係具1至6，特別是1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其係經氧原子與分子之剩餘部分結合。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2-正丁氧基、異丁 氧基、三級丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基及1-乙基-2-甲基丙氧基，氟化之C1-C6烷氧基(及依此之氟化的C1-C6烷氧羰基)係具1至6個，特別是1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，其中至少一個，例如1、2、3、4個或全部之氫原子係經氟原子取代，諸如為氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(R)-1-氟乙氧基、(S)-1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、(R)-1-氟丙氧基、(S)-1-氟丙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、(R)-2-氟基-1-甲基乙氧基、(S)-2-氟基-1-甲基乙氧基、(R)-2,2-二氟基-1-甲基乙氧基、(S)-2,2-二氟基-1-甲基乙氧基、(R)-1,2-二氟基-1-甲基乙氧基、(S)-1,2-二氟基-1-甲基乙氧基、(R)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙氧基、(S)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙氧基、2-氟基-1-(氟甲基)乙氧基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙氧基、(R)-1-氟丁氧基、(S)-1-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1,1-二 氟丁氧基、2,2-二氟丁氧基、3,3-二氟丁氧基、4,4-二氟丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基等，C3-C6環烷基係具3至6個C原子之環脂肪基，諸如環丙基、環丁基及環戊基。該環烷基可未經取代或可帶1、2、3或4個C1-C4烷基，較佳者為甲基。較佳者係環烷基之1-位置有一個烷基，諸如為1-甲基環丙基或1-甲基環丁基。
氟化之C3-C6環烷基係具3至6個C原子之環脂肪基，諸如環丙基、環丁基及環戊基，其中至少一個，例如1、2、3或4個或所有之氫原子係經氟原子取代，例如為1-氟環丙基、2-氟環丙基、2,2-二氟環丙基、1,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、五氟環丙基、1-氟環丁基、2-氟環丁基、3-氟環丁基、2,2-二氟環丁基、3,3-二氟環丁基、1,2-二氟環丁基、1,3-二氟環丁基、2,3-二氟環丁基、2,4-二氟環丁基或1,2,2-三氟環丁基。
C2-C6-烯基係具2、3、4、5或6個C原子之單一不飽和的烴基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲基烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。C3-C4-烯基係，特別是烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲基烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
氟化之C2-C6-烯基係具2、3、4、5或6個C原子之單一不飽和烴基，其中至少一個，例如1、2、3、4個或所有氫原子係經氟原子取代，諸如1-氟乙烯基、2-氟乙烯基、2,2- 二氟乙烯基、3,3,3-三氟丙烯基、1,1-二氟基-2-丙烯基、1-氟基-2-丙烯基等。
C1-C6羥烷基係如上文定義之具1至6個碳原子之烷基，其中一個氫原子係經羥基取代。實例包括羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-甲基-1-羥乙基等。
C1-C6羥烷氧基係如上文定義之具1至6個，較佳者為由2至4個碳原子之烷氧基，其中一個氫原子係經羥基取代。實例包括2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、1-甲基-2-羥乙基等。
C1-C6烷氧基-C1-C4-烷基係如上文定義之具1至4個碳原子之烷基，其中一個氫原子經C1-C6烷氧基取代。實例包括甲氧甲基、2-甲氧乙基、1-甲氧乙基、3-甲氧丙基、2-甲氧丙基、1-甲基-1-甲氧乙基、乙氧甲基、2-乙氧乙基、1-乙氧乙基、3-乙氧丙基、2-乙氧丙基、1-甲基-1-乙氧乙基等。
C1-C6烷氧基-C1-C4-烷氧基係如上文定義之具1至4個碳原子之烷氧基，其中一個氫原子係經C1-C6烷氧基取代。實例包括甲氧甲氧基、2-甲氧乙氧基、1-甲氧乙氧基、3-甲氧丙氧基、2-甲氧丙氧基、1-甲基-1-甲氧乙氧基、乙氧甲氧基、2-乙氧乙氧基、1-乙氧乙氧基、3-乙氧丙氧基、2-乙氧丙氧基、1-甲基-1-乙氧乙氧基等。
C1-C6烷羰基係式R-C(O)-之基，其中R係如上文定義之具1至6個碳原子之烷基。實例包括乙醯基、丙醯基、正丁 醯基、2-甲基丙醯基、三甲基乙醯基等。
C1-C6烷羰胺基係式R-C(O)-NH-之基，其中R係如上文定義之具1至6個碳原子之烷基。實例包括乙醯胺基、丙醯胺基、正丁醯胺基、2-甲基丙醯胺基、2,2-二甲基丙醯胺基等。
C1-C6烷羰氧基係式R-C(O)-O-之基，其中R係如上文定義之具1至6個碳原子之烷基。實例包括乙醯氧基、丙醯氧基、正丁醯氧基、2-甲基丙醯氧基、2,2-二甲基丙醯氧基等。
C1-C6烷硫基係式R-S-之基，其中R係如上文定義之具1至6個碳原子之烷基。實例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-二甲基丙硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基及1-乙基-2-甲基丙硫基；C1-C6烷亞磺醯基係式R-S(O)-之基，其中R係如上文定義之具1至6個碳原子之烷基。實例包括甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、1-甲基丁基亞磺醯基、2-甲基丁基亞磺醯基、3-甲基 丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丙基亞磺醯基、1-乙基丙基亞磺醯基、己基亞磺醯基、1,1-二甲基丙基亞磺醯基、1,2-二甲基丙基亞磺醯基、1-甲基戊基亞磺醯基、2-甲基戊基亞磺醯基、3-甲基戊基亞磺醯基、4-甲基戊基亞磺醯基、1,1-二甲基丁基亞磺醯基、1,2-二甲基丁基亞磺醯基、1,3-二甲基丁基亞磺醯基、2,2-二甲基丁基亞磺醯基、2,3-二甲基丁基亞磺醯基、3,3-二甲基丁基亞磺醯基、1-乙基丁基亞磺醯基、2-乙基丁基亞磺醯基、1,1,2-三甲基丙基亞磺醯基、1,2,2-三甲基丙基亞磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基亞磺醯基及1-乙基-2-甲基丙基亞磺醯基；C1-C6烷磺醯基係式R-S(O)2-之基，其中R係如上文定義之具1至6個碳原子之烷基。實例包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基、戊基磺醯基、1-甲基丁基磺醯基、2-甲基丁基磺醯基、3-甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丙基磺醯基、1-乙基丙基磺醯基、己基磺醯基、1,1-二甲基丙基磺醯基、1,2-二甲基丙基磺醯基、1-甲基戊基磺醯基、2-甲基戊基磺醯基、3-甲基戊基磺醯基、4-甲基戊基磺醯基、1,1-二甲基丁基磺醯基、1,2-二甲基丁基磺醯基、1,3-二甲基丁基磺醯基、2,2-二甲基丁基磺醯基、2,3-二甲基丁基磺醯基、3,3-二甲基丁基磺醯基、1-乙基丁基磺醯基、2-乙基丁基磺醯基、1,1,2-三甲基丙基磺醯基、1,2,2-三甲基丙基磺醯基、1-乙基-1-甲基丙基磺醯基及1-乙基-2-甲基丙基磺醯基；氟化之C1-C6烷羰基係式R-C(O)-之基，其中R係如上文 定義之具1至6個碳原子之氟化烷基。實例包括氟乙醯基、二氟乙醯基、三氟乙醯基、(R)-1-氟乙基羰基、(S)-1-氟乙基羰基、2-氟乙基羰基、1,1-二氟乙基羰基、2,2-二氟乙基羰基、2,2,2-三氟乙基羰基、(R)-1-氟丙基羰基、(S)-1-氟丙基羰基、2-氟丙基羰基、3-氟丙基羰基、1,1-二氟丙基羰基、2,2-二氟丙基羰基、3,3-二氟丙基羰基、3,3,3-三氟丙基羰基、(R)-2-氟基-1-甲基乙基羰基、(S)-2-氟基-1-甲基乙基羰基、(R)-2,2-二氟基-1-甲基乙基羰基、(S)-2,2-二氟基-1-甲基乙基羰基、(R)-1,2-二氟基-1-甲基乙基羰基、(S)-1,2-二氟基-1-甲基乙基羰基、(R)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基羰基、(S)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基羰基、2-氟基-1-(氟甲基)乙基羰基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基羰基、(R)-1-氟丁基羰基、(S)-1-氟丁基羰基、2-氟丁基羰基、3-氟丁基羰基、4-氟丁基羰基、1,1-二氟丁基羰基、2,2-二氟丁基羰基、3,3-二氟丁基羰基、4,4-二氟丁基羰基、4,4,4-三氟丁基羰基等；氟化之C1-C6烷羰胺基係式R-C(O)-NH-之基，其中R係如上文定義之具1至6個碳原子之氟化烷基。實例包括氟乙醯胺基、二氟乙醯胺基、三氟乙醯胺基、(R)-1-氟乙基羰胺基、(S)-1-氟乙基羰胺基、2-氟乙基羰胺基、1,1-二氟乙基羰胺基、2,2-二氟乙基羰胺基、2,2,2-三氟乙基羰胺基、(R)-1-氟丙基羰胺基、(S)-1-氟丙基羰胺基、2-氟丙基羰胺基、3-氟丙基羰胺基、1,1-二氟丙基羰胺基、2,2-二氟丙基羰胺基、3,3-二氟丙基羰胺基、3,3,3-三氟丙基羰胺基、 (R)-2-氟基-1-甲基乙基羰胺基、(S)-2-氟基-1-甲基乙基羰胺基、(R)-2,2-二氟基-1-甲基乙基羰胺基、(S)-2,2-二氟基-1-甲基乙基羰胺基、(R)-1,2-二氟基-1-甲基乙基羰胺基、(S)-1,2-二氟基-1-甲基乙基羰胺基、(R)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基羰胺基、(S)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基羰胺基、2-氟基-1-(氟甲基)乙基羰胺基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基羰胺基、(R)-1-氟丁基羰胺基、(S)-1-氟丁基羰胺基、2-氟丁基羰胺基、3-氟丁基羰胺基、4-氟丁基羰胺基、1,1-二氟丁基羰胺基、2,2-二氟丁基羰胺基、3,3-二氟丁基羰胺基、4,4-二氟丁基羰胺基、4,4,4-三氟丁基羰胺基等；氟化之C1-C6烷羰氧基係式R-C(O)-O-之基，其中R係如上文定義之具1至6個碳原子之氟化烷基。實例包括氟乙醯基、二氟乙醯基、三氟乙醯基、(R)-1-氟乙基羰氧基、(S)-1-氟乙基羰氧基、2-氟乙基羰氧基、1,1-二氟乙基羰氧基、2,2-二氟乙基羰氧基、2,2,2-三氟乙基羰氧基、(R)-1-氟丙基羰氧基、(S)-1-氟丙基羰氧基、2-氟丙基羰氧基、3-氟丙基羰氧基、1,1-二氟丙基羰氧基、2,2-二氟丙基羰氧基、3,3-二氟丙基羰氧基、3,3,3-三氟丙基羰氧基、(R)-2-氟基-1-甲基乙基羰氧基、(S)-2-氟基-1-甲基乙基羰氧基、(R)-2,2-二氟基-1-甲基乙基羰氧基、(S)-2,2-二氟基-1-甲基乙基羰氧基、(R)-1,2-二氟基-1-甲基乙基羰氧基、(S)-1,2-二氟基-1-甲基乙基羰氧基、(R)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基羰氧基、(S)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基羰氧基、2-氟基-1-(氟甲基)乙基羰氧基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基羰氧 基、(R)-1-氟丁基羰氧基、(S)-1-氟丁基羰氧基、2-氟丁基羰氧基、3-氟丁基羰氧基、4-氟丁基羰氧基、1,1-二氟丁基羰氧基、2,2-二氟丁基羰氧基、3,3-二氟丁基羰氧基、4,4-二氟丁基羰氧基、4,4,4-三氟丁基羰氧基等；氟化之C1-C6烷硫基係式R-S-之基，其中R係如上文定義之具1至6個碳原子之氟化烷基。實例包括氟甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、(R)-1-氟乙硫基、(S)-1-氟乙硫基、2-氟乙硫基、1,1-二氟乙硫基、2,2-二氟乙硫基、2,2,2-三氟乙硫基、(R)-1-氟丙硫基、(S)-1-氟丙硫基、2-氟丙硫基、3-氟丙硫基、1,1-二氟丙硫基、2,2-二氟丙硫基、3,3-二氟丙硫基、3,3,3-三氟丙硫基、(R)-2-氟基-1-甲基乙硫基、(S)-2-氟基-1-甲基乙硫基、(R)-2,2-二氟基-1-甲基乙硫基、(S)-2,2-二氟基-1-甲基乙硫基、(R)-1,2-二氟基-1-甲基乙硫基、(S)-1,2-二氟基-1-甲基乙硫基、(R)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙硫基、(S)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙硫基、2-氟基-1-(氟甲基)乙硫基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙硫基、(R)-1-氟丁硫基、(S)-1-氟丁硫基、2-氟丁硫基、3-氟丁硫基、4-氟丁硫基、1,1-二氟丁硫基、2,2-二氟丁硫基、3,3-二氟丁硫基、4,4-二氟丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基等；氟化之C1-C6烷亞磺醯基係式R-S(O)-之基，其中R係如上文定義之具1至6個碳原子之氟化烷基。實例包括氟甲基亞磺醯基、二氟甲基亞磺醯基、三氟甲基亞磺醯基、(R)-1-氟乙基亞磺醯基、(S)-1-氟乙基亞磺醯基、2-氟乙基亞磺醯基、1,1-二氟乙基亞磺醯基、2,2-二氟乙基亞磺醯基、 2,2,2-三氟乙基亞磺醯基、(R)-1-氟丙基亞磺醯基、(S)-1-氟丙基亞磺醯基、2-氟丙基亞磺醯基、3-氟丙基亞磺醯基、1,1-二氟丙基亞磺醯基、2,2-二氟丙基亞磺醯基、3,3-二氟丙基亞磺醯基、3,3,3-三氟丙基亞磺醯基、(R)-2-氟基-1-甲基乙基亞磺醯基、(S)-2-氟基-1-甲基乙基亞磺醯基、(R)-2,2-二氟基-1-甲基乙基亞磺醯基、(S)-2,2-二氟基-1-甲基乙基亞磺醯基、(R)-1,2-二氟基-1-甲基乙基亞磺醯基、(S)-1,2-二氟基-1-甲基乙基亞磺醯基、(R)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基亞磺醯基、(S)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基亞磺醯基、2-氟基-1-(氟甲基)乙基亞磺醯基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基亞磺醯基、(R)-1-氟丁基亞磺醯基、(S)-1-氟丁基亞磺醯基、2-氟丁基亞磺醯基、3-氟丁基亞磺醯基、4-氟丁基亞磺醯基、1,1-二氟丁基亞磺醯基、2,2-二氟丁基亞磺醯基、3,3-二氟丁基亞磺醯基、4,4-二氟丁基亞磺醯基、4,4,4-三氟丁基亞磺醯基等；氟化之C1-C6烷磺醯基係式R-S(O)2-之基，其中R係如上文定義之具1至6個碳原子之氟化烷基。實例包括氟甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、(R)-1-氟乙基磺醯基、(S)-1-氟乙基磺醯基、2-氟乙基磺醯基、1,1-二氟乙基磺醯基、2,2-二氟乙基磺醯基、2,2,2-三氟乙基磺醯基、(R)-1-氟丙基磺醯基、(S)-1-氟丙基磺醯基、2-氟丙基磺醯基、3-氟丙基磺醯基、1,1-二氟丙基磺醯基、2,2-二氟丙基磺醯基、3,3-二氟丙基磺醯基、3,3,3-三氟丙基磺醯基、(R)-2-氟基-1-甲基乙基磺醯基、(S)-2-氟基-1-甲基乙 基磺醯基、(R)-2,2-二氟基-1-甲基乙基磺醯基、(S)-2,2-二氟基-1-甲基乙基磺醯基、(R)-1,2-二氟基-1-甲基乙基磺醯基、(S)-1,2-二氟基-1-甲基乙基磺醯基、(R)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基磺醯基、(S)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基磺醯基、2-氟基-1-(氟甲基)乙基磺醯基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基磺醯基、(R)-1-氟丁基磺醯基、(S)-1-氟丁基磺醯基、2-氟丁基磺醯基、3-氟丁基磺醯基、4-氟丁基磺醯基、1,1-二氟丁基磺醯基、2,2-二氟丁基磺醯基、3,3-二氟丁基磺醯基、4,4-二氟丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基等。
3-至7-員雜環基包括通常具3-、4-、5-、6-或7個環形成原子(環成員)之飽和雜環基，通常具5-、6-或7個環形成原子之不飽和非芳香性雜環基，及通常具5-、6-或7個環形成原子之雜芳香基。該雜環基可經碳原子(C-鍵結)或氮原子(N-鍵結)而結合。較佳之雜環基包括一個做為環成員原子之氮原子，以及視情形之1、2或3個彼此獨立選自O、S及N之另外做為環成員之雜原子。依此，較佳之雜環基包括一個選自O、S及N之做為環成員之雜原子，以及視情形之1、2或3個做為環成員之另外之氮原子。
3-至7-員之未飽和雜環基之實例包括1-或2-吖基，1-、2-或3-四氫吖唉基，1-、2-或3-吡咯啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，1-、2-或3-嗎啉基，1-、2-或3-硫嗎啉基，1-、2-或3-哌基，1-、2-或4-唑啶基，1-、3-或4-異唑啶基，2-環氧乙烷基，2-或3-環氧丙烷基，2-或3-氧雜環戊烷基，2-、3-或4-氧雜硫代環戊烷基，1,3-二-2-或4-基 等，其可為未經取代或可帶1、2或3個前述之Ra及/或Rb基。
不飽和之非芳香性雜環基係通常具5-,6-或7個環形成原子，並具1或2個不會形成芳香性之p-電子系統之雙鍵的雜環基。實例為2,3-二氫吡咯基、3,4-二氫吡咯基、2,3-二氫呋喃基、3,4-二氫呋喃基、2,3-二氫硫苯基、3,4-二氫硫苯基、1,2-二氫吡錠基、2,3-二氫吡錠基、3,4-二氫吡錠基、1,2,3,4-四氫吡錠基、2,3,4,5-四氫吡錠基等；5-或6-員雜芳香基係雜芳香環基，其中該雜環基具5或6個形成環之原子(環成員)而且其中通常1、2、3或4個環成員原子係選自O、S及N，其他之環成員原子則為碳原子。該等雜芳香基可經碳原子(C-鍵結)或氮原子(N-鍵結)進行結合。較佳之雜芳香基包括一個做為環成員原子之氮原子，以及視情形之1、2或3個彼此獨立選自O、S及N之做為環成員之另外的雜原子。依此，較佳之雜芳香基包括一個做為環成員之雜原子，其係選自O、S及N，以及視情形之1、2或3個做為環成員之另外的氮原子。5-或6-員雜芳香基之實例包括2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基、吡基，3-或4-嗒、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-或4-咪唑基，1-、3-或4-吡唑基，1-或3-[1,2,4]-三唑基，1-或4-[1,2,3]-三唑基，1-、2-或5-四唑基，2-、3-或5-唑基，3-、4-或5-異唑基，2-、3-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，4-或5-[1,2,3]-二唑基，[1,2,5]-二唑基(=呋呫基)，3-或5-[1,2,4]-二唑基， [1,3,4]-二唑基，4-或5-[1,2,3]-噻二唑基，[1,2,5]-噻二唑基，3-或5-[1,2,4]-噻二唑基或[1,3,4]-噻二唑基，其可未經取代，或可帶1、2或3個前述之Ra及/或Rb基。
較佳者，Ar係苯基或芳香性之5-或6-員之C-鍵結的雜芳香基，包括一個做為環成員之氮原子，與另外之獨立選自O、S及N之1、2或3個做為環成員之雜原子，其可為未經取代或可帶1、2或3個前述之Ra及/或Rb基。在這些雜芳香基中較佳者為那些包括1、2或3個氮原子而無另外之雜原子做為環成員，或是帶1或2個氮原子及1個選自O及S之雜原子做為環成員者。然而，類此以噻吩基及呋喃基較佳。特佳之Ar基為2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，2-、3-或5-噻唑基，1,2,4-三唑-3-基，1,2,3-三唑-4-基，1,3,4-噻二唑-2-基，特別是2-噻吩基、2-嘧啶基、5-嘧啶基、2-pyridinyl及更特別地苯基可為未經取代，或可帶1、2或3個前述之Ra及/或Rb基。
熟諳此技藝者會了解該-E-SO2-Ar部分可與除了橋頭堡碳原子外之任何芳香部分之碳原子結合。該-E-SO2-Ar部分以位於氫茚核之2-或3-位置較佳。
較佳者，該芳香基Ar帶一個Ra基及視情形之一或二個另外選自甲基、氟化甲基、鹵素之Rb基，特別是氟或氯。
前述之5-員雜芳香基Ar較佳者係於3-位置(關於SO2-基之位置)具一個Ra基及視情形之一或二個另外之較佳者係選自鹵素之Rb基，特別是氟或氯。
苯基及前述之6-員雜芳香基Ar以4-位置(關於SO2-基之位 置)帶一個Ra基較佳並視情形帶一或二個另外之較佳係選自鹵素之Rb基，特別是氟或氯。
在本發明之一個非常佳之具體實施例中，Ar係在苯環之4-位置帶一個Ra基之苯基，並視情形帶1或2個另外之較佳者係選自鹵素之Rb基，特別是氟或氯。
在本發明之另一個較佳具體實施例中，Ar係在嘧啶環之5-位置帶一個Ra基之2-嘧啶基，並視情形帶1或2個較佳者係選自鹵素，特別是氟或氯之另外之Rb基。
在本發明之另外較佳具體實施例中，Ar係在嘧啶環之2-位置帶一個Ra基之5-嘧啶基，並視情形帶1或2個較佳者係選自鹵素，特別是氟或氯之另外之Rb基。
在本發明之另外的較佳具體實施例中，Ar係在噻吩環之3-位置帶一個Ra基之2-噻吩基，並視情形帶1或2個較佳者係選自鹵素，特別是氟或氯之另外之Rb基。
較佳者，Ar帶1個Ra基，其非為CH3、OCH3、CF3、OCF3、NH2、SO2NH2、乙醯胺基、C2-C6-烷氧基或乙醯基。
在一個較佳具體實施例中，Ar帶一個選自由下列之群組成之Ra基：C2-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C2-C6-烷氧基、氟化之C2-C6-烷基、氟化之C3-C6-環烷基、氟化之C2-C6-烷氧基、NR4R5，1-吖基、四氫吖唉-1-基、吡咯啶-1-基或哌啶-1-基，其中最後四個提到之基可為氟化者；苯基及芳香性之5-或6-員C-鍵結之雜芳香基，包括1個做為環成員之氮原子及0、1、2或3個另外之彼此獨立選自O、S及N之雜 原子，其中該最後兩個提到的基可帶1、2、3或4個選自鹵素之基，而且該Ra基及其中之Ar可帶1或2個另外之彼此獨立選自鹵素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基之Rb基。在此具體實施例中，R4、R5係彼此獨立地，較佳係選自H、C1-C2-烷基及氟化之C1-C2-烷基。較佳者，R4或R5基之一非為氫。R4或R5基之一也可是C1-C2-烷氧基。
在一個非常佳之具體實施例中，Ar基較佳者係帶一個具式Ra'之Ra基 其中Y為N、CH或CF，Ra1及Ra2係彼此獨立地選自C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟化之C1-C2-烷基，其限制條件為當Y係CH或CF時，則Ra1或Ra2之一可為氫或氟，或Ra1及Ra2一起形成(CH2)m基，其中1或2個氫原子可以經氟、羥基、氧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基取代，其中一個CH2部分可經O、S、S=O、SO2或N-Rc取代，Rc為氫或C1-C2-烷基，而且其中m為2、3、4、5或6，特別是Ra1及Ra2係彼此獨立地選自C1-C2-烷基、特別是甲基、氟化之C1-C2-烷基，特別是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，其限制條件為當Y係CH或CF時，則Ra1或Ra2基之 一也可為氫或氟，或Ra1及Ra2形成(CH2)m基，其中1或2個氫原子可經氟取代，而且其中m為2、3或4，特別是CH2-CH2、CHF-CH2CF2-CH2、CH2-CH2-CH2、CHF-CH2-CH2、CF2-CH2-CH2、CH2-CHF-CH2、CH2-CF2-CH2。
若Ra1及Ra2彼此不同時，前述之式Ra'之基關於Y-部分可具(R)-或(S)-構型。
式Ra'之較佳的基之實例包括異丙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、(R)-2-氟基-1-甲基乙基、(S)-2-氟基-1-甲基乙基、(R)-2,2-二氟基-1-甲基乙基、(S)-2,2-二氟基-1-甲基乙基、(R)-1,2-二氟基-1-甲基乙基、(S)-1,2-二氟基-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基、(S)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基、2-氟基-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基、1-氟基-1-甲基乙基環丙基、環丁基、1-氟環丙基、2,2-二氟環丙基及2-氟環丙基。
亦佳之Ra'基為Ra1或Ra2其中之一為C1-C2-烷氧基，而另一個Ra1或Ra2係選自H、特別是甲基之C1-C2-烷基，特別是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基之氟化之C1-C2-烷基。實例包括N-甲氧基-N-甲基胺基、N-甲氧胺基及N-乙氧胺基。
式Ra'之較佳之基亦包括那些其中Y為氮而且其中Ra1及Ra2形成(CH2)m基，其中1或2個氫原子可經氟、甲基、三氟 甲基、甲氧基或氧基取代，而且其中m為2、3、4或5者。實例包括四氫吖唉-1-基、2-甲基四氫吖唉-1-基、(S)-2-甲基四氫吖唉-1-基、(R)-2-甲基四氫吖唉-1-基、3-氟四氫吖唉-1-基、3-甲氧基四氫吖唉-1-基、3-羥基四氫吖唉-1-基、吡咯啶-1-基、(S)-2-氟吡咯啶-1-基、(R)-2-氟吡咯啶-1-基、3-氟吡咯啶-1-基、(S)-3-氟吡咯啶-1-基、(R)-3-氟吡咯啶-1-基、2,2-二氟吡咯啶-1-基、3,3-二氟吡咯啶-1-基、2-甲基吡咯啶-1-基、(S)-2-甲基吡咯啶-1-基、(R)-2-甲基吡咯啶-1-基、3-甲基吡咯啶-1-基、(S)-3-甲基吡咯啶-1-基、(R)-3-甲基吡咯啶-1-基、2,2-二甲基吡咯啶-1-基、3,3-二甲基吡咯啶-1-基、2-三氟甲基吡咯啶-1-基、(S)-2-三氟甲基吡咯啶-1-基、(R)-2-三氟甲基吡咯啶-1-基、3-三氟甲基吡咯啶-1-基、(S)-3-三氟甲基吡咯啶-1-基、(R)-3-三氟甲基吡咯啶-1-基、2-氧基吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、(S)-2-甲基哌啶-1-基及(R)-2-甲基哌啶-1-基。
依此，較佳者為Ra'基，其中Ra1及Ra2一起形成其中1或2個氫原子可經氟、羥基、氧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基取代之(CH2)m基，其中一個CH2部分係經O、S、S=O、SO2或N-Rc取代，Rc為氫或C1-C2-烷基，而且其中m為2、3、4、5或6。式Ra'之基之較佳實例也包括4-嗎啉基、4-硫嗎啉基、4-(1,1-二氧基)硫嗎啉基、哌-1-基、4-甲基哌-1-基、2-氧基-唑啶-3-基、吡咯啶-2-基、(S)-吡咯啶-2-基、(R)-吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、(S)-吡咯啶-3-基、 (R)-吡咯啶-3-基、2-氟基吡咯啶-1-基、1-甲基吡咯啶-2-基、(S)-1-甲基吡咯啶-2-基、(R)-1-甲基吡咯啶-2-基、1-甲基吡咯啶-3-基、(S)-1-甲基吡咯啶-3-基及(R)-1-甲基吡咯啶-3-基。
較佳之式Ra'基係那些帶1、2、3或4個，特別是1、2或3個氟原子者。
在另外之較佳具體實施例中Ar帶一個Ra基，其係選自具1個選自O、S及N之雜原子之環成員的5-或6-員雜芳香基，而且其可具另外1、2或3個做為環成員之氮原子，而且其中該5-或6-員雜芳香基可帶1、2或3個選自下列之取代基：鹵素、NO2、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、氟化之C1-C6-烷基、氟化之C3-C6-環烷基、氟化之C1-C6-烷氧基、C1-C6-羥烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、C1-C6-羥烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基、C1-C6-烷羰基、C1-C6-烷胺基、二-C1-C6-烷胺基、C1-C6-烷胺羰基、二-C1-C6-烷胺羰基、氟化之C1-C6-烷羰基、C1-C6-烷羰胺基、氟化之C1-C6-烷羰胺基、C1-C6-烷羰氧基、氟化之C1-C6-烷羰氧基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷硫基、氟化之C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷亞磺醯基、C1-C6-烷磺醯基、氟化之C1-C6-烷亞磺醯基及氟化之C1-C6-烷磺醯基。在這些Ra基中，較佳者係指選自下列之基：2-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，哌基，3-或4-嗒，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-或4-咪唑基，1-、3-或4-吡唑基，1-或3-[1,2,4]-三唑基，1- 或4-[1,2,3]-三唑基，1-、2-或5-四唑基，2-、3-或5-唑基，3-、4-或5-異唑基，2-、3-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，4-或5-[1,2,3]-二唑基，[1,2,5]-二唑基(=呋呫基)，3-或5-[1,2,4]-二唑基，[1,3,4]-二唑基，4-或5-[1,2,3]-噻二唑基、[1,2,5]-噻二唑基、3-或5-[1,2,4]-噻二唑基或[1,3,4]-噻二唑基，特別係選自2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑基，異唑基，1,3,4-噻二唑基，1,2,4-三唑基，1,2,3-三唑基及四唑基，其中該芳香基可為未經取代或可帶1至3個如上述之取代基。在雜芳基Ra上之較佳取代基係選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟化之C1-C4-烷基及氟化之C1-C4-烷氧基。
在另外之較佳具體實施例中Ar帶1個選自由CHF2、CH2F、OCHF2及OCH2F組成之群之Ra基，以OCHF2較佳。在此具體實施例中，Ar也可帶1或2個另外之Rb基，其係彼此獨立地選自鹵素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。較佳者為Ar不帶另外之Rb基。在此具體實施例，Ar較佳者係帶1個選自由CHF2、CH2F、OCHF2及OCH2F組成之群(以OCHF2較佳)之Ra基的苯基。在此具體實施例，Ar較佳者係在相對於SO2-基之4的位置帶1個Ra基之苯基。
在本發明之另一個具體實施例中，Ar帶1個選自由下列各基組成之群之Ra基：C2-C6-烯基、氟化之C2-C6-烯基、C1-C6-羥烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-羥烷氧 基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、COOH、CH2NR4R5、ONR4R5、NHC(O)NR4R5、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、C1-C6-烷羰基、氟化之C2-C6-烷羰基、C1-C6-烷羰胺基、氟化之C1-C6-烷羰胺基、C1-C6-烷羰氧基、氟化之C1-C6-烷羰氧基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷硫基、氟化之C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷亞磺醯基、C1-C6-烷磺醯基、氟化之C1-C6-烷亞磺醯基、氟化之C1-C6-烷磺醯基、苯磺醯基、苯氧基、苄氧基及5-或6-員之N-鍵結之雜芳香基，其中該等最後四個提到之基可帶1、2、3或4個選自下列之基：鹵素、NO2、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、氟化之C1-C6-烷基、氟化之C3-C6-環烷基、氟化之C1-C6-烷氧基、C1-C6-羥烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、C1-C6-羥烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基、C1-C6-烷羰基、C1-C6-烷胺基、二-C1-C6-烷胺基、C1-C6-烷胺羰基、二-C1-C6-烷胺羰基、氟化之C1-C6-烷羰基、C1-C6-烷羰胺基、氟化之C1-C6-烷羰胺基、C1-C6-烷羰氧基、氟化之C1-C6-烷羰氧基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷硫基、氟化之C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷亞磺醯基、C1-C6-烷磺醯基、氟化之C1-C6-烷亞磺醯基及氟化之C1-C6-烷磺醯基。
在本發明之另一個具體實施例中，Ar為帶1個Ra基及至少一個Rb基之苯基，而且其中Ra及一個Rb基係鍵結於苯基之兩個相鄰之碳原子並形成融合於該苯環之5-或6-員雜環或碳環，而且其係未經取代或可帶1、2或3個上述之基。融合於飽和或不飽和之5-或6-員碳環或雜環環之苯基之實 例包括茚基、氫茚基、萘基、四氫萘、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基苯并噻二唑基、苯并基、二氫苯并基、喹啉基(chinolinyl)、異喹啉基(isochinolinyl)、四氫異喹啉基(tetrahydroisochinolinyl)、烷烯基，烷基等，其可未經取代或可帶1、2或3個前述之基。較佳之融合於苯環之飽和或不飽和之5-或6-員碳環或雜環之取代基之實例係選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟化之C1-C4-烷基及氟化之C1-C4-烷氧基。
R1基較佳者為C2-C4-烷基、C3-C4-環烷基、C3-C4-環烷甲基、C3-C4-烯基、氟化之C1-C4-烷基、氟化之C3-C4-環烷基、氟化之C3-C4-環烷甲基、氟化之C3-C4-烯基、甲醯基或C1-C3-烷羰基，特別是C2-C4-烷基、C3-C4-環烷基、C3-C4-烯基、氟化之C1-C4-烷基、氟化之C3-C4-環烷基，更佳者係正丙基、氟化之直線C2-C3-烷基或1-丙烯-3-基，特別是正丙基或1-丙烯-3-基。
本發明之一個較佳具體實施例係關於式I化合物，其中X為CH。本發明之另一個具體實施例係關於式I化合物，其中X為N。
較佳者，該E部分為N-R3，其中R3係如上文之定義。R3特別為H或甲基，而最佳者為甲基。
本發明之一個較佳具體實施例係關於其中R1a為氫而R2及R2a具上文之意義之化合物。特別是，R2及/或R2a亦為氫。對於R2或R2a非為氫者，則R2(或R2a)及NR1R1a基可為 順-或反式。
本發明之另一個較佳具體實施例係關於其中R1a及R2或R1a及R2a形成(CH2)n部分，其中n係如上文之定義，而且特別是2或3。藉此形成一個融合環，其可為反式-融合或順式-融合。
帶NR1R1a基之(氮雜)氫茚核心之碳原子可具(R)或(S)構型。
特佳者係其中R2及R2a為氫，而E為NH之式I化合物。這些化合物此後稱為化合物Ia(X=CH)及化合物Ib(X=N)。因此，本發明之一個特佳目標是式Ia及Ib化合物，及其醫藥可接受之鹽： 包括其S-對掌體(化合物S-Ia及S-Ib)，它們的R-對掌體(R-Ia及R-1b)及S-及R-對掌體之混合物(R/S-Ia及R/S-Ib)。在式Ia及Ib中，R1a、R1及R2具上述意義。R1a較佳者為氫。
較佳之式I化合物之實例列於下表A-1及A-2
表A-1
式S-Ia、R-Ia及S/R-Ia之化合物，其中R1及Ar具表A之一排給予之意義。
表A-2
式S-Ib、R-Ib及S/R-Ib之化合物，其中R1a為氫而R1及Ar具表A之一排給予之意義。
本發明之另外具體實施例係關於式I化合物，其中R1a及R2一起為1,3-丙烷二基，R2a為氫而E為NH。這些化合物此後名為化合物Ic(X=CH)及化合物Id(X=N)。式Ic及Id化合物之實例列於下表A-3及A-4。
表A-3
式Ic之化合物，其中R1及Ar具表A之一排給予之意義。
表A-4
式Id之化合物，其中R1a為氫而R1及Ar具表A之一排給予之意義。
對於E為NH而R1a為氫之式I化合物可藉此技藝熟知之方法，例如介紹部分引用之國際專利申請來製備。圖式1概述製備式I化合物之較佳方法：
在圖式1中，R2、R2a、X及Ar具上述意義。R具一個R1給與之意義或也可為氫。PG為諸如三級丁氧羰基之胺基保護基。適當之保護基揭示於例如P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme-Verlag,Stuttgart 2000,Chapter 6。
在圖式1之步驟a)中，化合物II與雙(三甲基矽烷基)醯胺化鋰係根據Organic Letters(2001),3(17),2729-2732所述方法及下文概述者，於含諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)之鈀(0)化合物，並在含下列之參(取代之)膦條件下進行反應，例如諸如三苯膦或三甲苯膦之三芳基膦，諸如參正丁基膦、參(三級丁基)膦或參(環己膦)之參(環)烷基膦。
令因此取得之化合物III與芳基氯磺醯氯Cl-SO2-Ar根據此技藝之標準方法進行反應，較佳者係在鹼性條件，以取得化合物IV。圖式1步驟b)所述之反應係分別在慣用之製備芳基磺胺化合物或芳基磺酸酯之反應條件中進行，其說明請參照，例如J.March,Advanced Organic Chemistry,3rd edition,John Wiley & Sons,New York,1985 444頁及其中引用之文獻，European Journal of Medicinal Chemistry(1977),12(1),81-66,European J.Org.Chem.2002(13),pp.2094-2108,Tetrahedron 2001,57(27)pp.5885-5895,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2000,10(8),pp.835-838 and Synthesis 2000(1),pp.103-108。該反應習慣地係在惰性溶劑中進行，例如諸如乙醚、異丙醚、甲基三級丁基醚或四氫呋喃之醚，諸如二氯甲烷之鹵烴，諸如戊烷、己烷或環己烷之脂肪或環脂肪烴，或諸如甲苯、二甲苯、異丙苯等之芳香烴，或為上述溶劑之混合物。III與Cl-SO2-Ar之反應習慣地在含輔助鹼條件下進行。適當之鹼為諸如碳酸鈉或碳酸鉀，或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀之無機鹼，及例如三烷胺之有機鹼，諸如三乙胺，或諸如吡 啶、二甲吡啶等之吡啶化合物。後面之各化合物同時可做溶劑。根據胺化合物II，使用輔助之鹼時，習慣地係採等莫耳數的量。
若化合物I'或I"之R係烯丙基時，則該烯丙基可經切斷以取得其中R為氫之I'或I"化合物。利用由文獻已知之方法，烯丙基之切斷係藉例如令I[R1=烯丙基]與諸如巰基芐酸或1,3-二甲基巴比妥酸之烯丙基誘捕劑，在含催化量之鈀(0)化合物或於反應條件下能形成鈀(0)化合物之例如二氯化鈀、肆(三苯膦)鈀(0)或參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)之鈀化合物之條件下進行，較有利地是合併膦配位體，例如諸如三苯膦、三烷膦，諸如三丁基膦之三芳基膦，及諸如三環己膦之環烷膦，尤其是與諸如2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-二萘基或1,4-雙(二苯膦基)丁烷之膦螯合配位體(關於在含巰基芐酸之條件消減N-烯丙基，參照WO 94/24088，關於在含1,3-二甲基巴比妥酸之條件下消減，參照J.Am.Chem.Soc.2001,123(28),6801-6808頁及J.Org.Chem 2002,67(11)3718-3723頁)。替代地，執行N-烯丙基之切除也可利用已知之文獻方法藉著含諸如參(三苯膦)氯化銠(I)之銠化合物條件進行反應(參照J.Chem.Soc.,Perkin Transaction I：Organic and Bio-Organic Chemistry 1999(21)3089-3104頁及Tetrahedron Asymmetry 1997,8(20),3387-3391頁)。
然後，可令生成化合物I'或I"[R1=H]採已知烷化意義之方式與R1-X化合物進行反應。在此化合物中，R1為C1-C4- 烷基、C3-C6-環烷基、C1-C4-鹵烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基或C3-C6-環烷基-C1-C4-烷基，而X為親核基可取代之離去基，例如鹵素、三氟乙酸鹽、烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、硫酸烷基酯等。烷化所需反應條件已充分揭示，例如Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett.2002,12(7),2443-2446頁，也包括2002,12(5),1917-1919頁。
I'及I"[R=H]之烷化也可採還原胺化之意義達成，其係藉I[R1=H]與適當之酮或醛在含還原劑條件下進行反應，例如在諸如硼氫化鈉、氰硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉之硼氫化物條件下。熟諳此技藝者熟悉還原胺化所需之反應條件，例如由Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett.2002,12(5),795-798頁及12(7),1269-1273頁。
若式I'或I"之R為氫時，化合物I'可與鹵化醯基反應以取得其中R1為C1-C3-烷羰基之式I化合物。在這些化合物中該羰基可利用二硼烷還原以取得通式I化合物，其中R為C2-C4-烷基。該羰基也可與氟化劑反應取得其中R1為1,1-二氟烷基之化合物I。醯化及還原反應可採標準方法達成，其討論請參照J.March,Advanced Organic Chemistry，第3版J.Wiley & Sons,New York 1985,370及373頁(醯化)及1099頁f。以及此公告引用之文獻(關於醯化亦參照Synth.Commun.1986,16,p.267，而關於還原亦參照J.Heterocycl.Chem.1979,16,p.1525).
做為替代方式，根據J.Org.Chem.,68(2993),8274-8276頁所述方法，化合物II亦可與芳基磺醯基醯胺Ar-SO2- NH2或其鋰鹽在含諸如參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)之鈀(0)化合物，並在含下列之參(取代之)膦條件下進行反應，例如諸如三苯膦或三甲苯膦之三芳基膦，諸如參正丁基膦、參(三級丁基)膦或參(環己膦)之參(環)烷基膦，較佳者為含諸如氫化鈉之鹼。
其中R1a及R2一起為(CH2)n而n為2或3之式I化合物，可採類似圖式1概述方法之方式由式V化合物開始，藉圖式2概述之方法製備：
在圖式2中，R2a、n及Ar具上述意義。R為R1基或胺基保護基。特別是R1為C1-C3-烷羰基。
圖式2步驟a)描寫之反應發生在慣用之芳香基硝化之反應條件，而且其說明為例如J.March,Advanced Organic Chemistry,3rd ed.,John Wiley & Sons,New York 1985,pp 468-470及其中引用之文獻)。
在步驟b)，VI之硝基經還原成VII之NH2基。後續地，在 步驟c)中該NH2基可轉化成-NR3'H基，其中R3'具與專屬於R3之氫之不同意義。步驟b)所需之該等反應條件相當於在文獻中詳述之慣用的芳香性硝基之還原條件(參照例如J.March,Advanced Organic Chemistry,3rd ed.,J.Wiley & Sons,New-York,1985,p.1183及此參考文獻引用之文獻)。還原反應之達成係例如藉硝基化合物VI與諸如鐵、鋅或錫之金屬在酸性反應條件下反應，亦即利用初生之氫，或利用諸如氫化鋰鋁或硼氫化鈉之氫複合物；較佳者係含鎳或鈷之過渡金屬化合物，諸如NiCl2(P(苯基)3)2或CoCl2(參照Ono等.,Chem.Ind.(London),1983 p.480)，或使用NaBH2S3(參照Lalancette等.,Can.J.Chem.49,1971,2990頁)；要能進行這些還原反應，需視給予之試劑為物質、溶劑或稀釋劑而定。替代地，VI之環原成VII可以利用氫在含過渡金屬催化劑條件，例如利用氫在含根據鉑、鈀、鎳、銣或銠之催化劑條件下進行。該等催化劑可以包含元素型式之過渡金屬或為複合物化合物、該過渡金屬之鹽或氧化物型式；為了可之修飾活性之目的，可用慣用之共配位體，例如諸如三苯膦、三環己基膦或三正丁基膦之有機膦化合物，或亞磷酸酯。該催化劑之慣用量，以催化劑金屬計算為由0.001至1 mol/mol化合物VI。在一個較佳之變體中，該還原之執行係利用氯化錫(II)採用類似Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2002,12(15),pp.1917-1919 and J.Med.Chem.2002,45(21),pp.4679-4688所述之方法。VII與氯化錫(II)之反應較佳者係在惰性 之有機溶劑，較佳者為諸如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇之醇中進行。
圖式2之步驟c)相當於圖式1之步驟b，可採類似方式進行。藉此，取得R=R1之相當於式I之通式VIII化合物，其中R1a及R2形成(CH2)n部分。
在因此取得之化合物VIII之R基可藉由與圖式1關連之概述方法轉形成其他基。
式V化合物係此技藝所知。它們也可根據Synlett.1993,pp.595-597概述之方法由(氮雜)茚製成，視情形隨之進行去芐基步驟以並導入R基。
其中X為N而E為NH之式I化合物亦可藉圖式3概述之合成方法取得：
由環戊-2-烯酮開始，胺甲醯基RxO-C(O)-NH2在含硝酸鉍條件下進行選擇性Michael加成生成必須之β-胺基酮IX(步驟a，參照例如(J.Org.Chem. 2003,68,2109-2114)。 在步驟b)，化合物IX與二硝基吡啶酮進行Tohda反應生成氮雜二環硝基衍生物X(步驟c)，參照例如Bull.Chem.Soc.Jpn. 1990,63,2820-2827；J.Med.Chem. 1996,39,2844-2851；Synth.Commun. 2001,31,787-797；Bioorg.Med.Chem.Lett. 2003,13,529-532)。此產生可分開成胺基或磺胺產物之5-及7-胺基異構物之混合物。然後，該混合物可藉圖式2步驟b揭示之方法還原成胺，例如經氯化錫或催化氫化(例如Pd-C/H2)及後續之圖式1步驟b)概述之藉由與適當之磺醯氯反應而轉化成所需之磺胺，而產生式XI化合物。胺XII可藉由在諸如三氟乙酸之酸條件下切斷胺甲醯基，並藉圖式1概述之烷化、醯化/還原或還原胺化過程轉化成目標N-烷基衍生物而生成。
式II化合物係此技藝所知。他們也可藉圖式4概述之合成圖式由式XIII之6-胺基(氮雜)氫茚製備：
在圖式4中，R1a、R2、R2a、PG及X具上文給予之意義。R為非烯基或氟化烯基之R1基。在步驟a)，化合物XIII係與 溴反應以取得化合物XIV。該對掌性純的(S)-或(R)-胺基氫茚XIV係例如經由消旋性之溴基-氫茚-2-基-胺XIV與(S)-或(R)-10-樟腦磺酸進行結晶製成(Adv.Synth.Catal.,2001,343,5,461-472)。在步驟b)，保護性PG基係藉標準方法導入。當R1a為氫時，該R基係藉標準之烷化或醯化方法導入(步驟c)。
E為CH2之式I化合物可採取如圖式5a及5b概述之方法製備：
在圖式5a及5b中，n、R2、R2a、PG、Ar及X具上述意義。R為R1基或氫。根據圖式5a，化合物XV之甲基係經選擇性溴化以取得化合物XVI，令其於步驟b)中與巰基化合 物HS-Ar於諸如氰化鈉或烷氧化鈉或其鹼金屬鹽之鹼性條件下進行反應，藉此生成硫醚化合物XVII。該化合物之硫醚部分係例如藉Oxone氧化成碸部分，並切斷保護基PG，藉此取得化合物I'，其中該R基可以如圖式1概述者進行轉型。類似的反應順序可應用於通式XVa之化合物(圖式5b)。
熟諳此技藝者很容易了解，式I化合物亦可藉官能基互換由類似結構之化合物取得。特別是，可將N-鍵結之Ra基導入式I化合物，其係藉對應的鹵素化合物，亦即帶特別係溴或碘原子之鹵原子而非帶Ra之式I化合物與一級或二級胺於鹼之情形，較佳者也含鈀催化劑進行Buchwald-Hartwig反應來取得。
若無另外說明時，上述反應通常在溶劑中溫度介於室溫及所用溶劑之沸點間進行。替代地，反應所需之活化能可利用微波爐導入反應混合物，此經證明很有價值，特別是在反應係經過渡金屬催化時(關於利用微波爐之反應，請參照Tetrahedron 2001,57,p.9199 ff.p.9225 ff.以及一般方式為"Microwaves in Organic Synthesis",André Loupy(Ed.),Wiley-VCH 2002。
磺醯氯Cl-SO2-Ar若非市售，即根據標準合成方法製成。含氟化Ra基之磺醯氯可藉不同合成路徑製成，例如藉適當羥基或氧基前驅物(例如，帶羥基或氧基取代基之化合物Cl-SO2-Ar)與像是DAST(二乙基胺基硫三氟化物)、嗎啉-DAST、deoxo-fluor(雙(2-甲氧乙基)胺基硫三氟化 物)、Ishikawa氏試劑(N,N-二乙基-(1,1,2,3,3,3-六氟丙基)胺，Journal of Fluorine Chemistry,1989,43,371-377)之氟化劑反應。更傳統地，其係將帶羥取代基但非磺醯氯之芳香化合物之羥基轉形成然後會由氟離子取代之離去基(J.Org.Chem.,1994,59,2898-22901；Tetrahedron Letters,1998,7305-6；J.Org.Chem.,1998,63,9587-9589,Synthesis,1987,920-21))。後續之利用氯磺酸直接氯化磺醯化(Heterocycles,2001,55,9,1789-1803；J.Org.Chem.,2000,65,1399-1406)或是先製備磺酸衍生物，然後再經例如氯磺酸、五氯化磷(Eur.J.Med.Chem.,2002,36,809-828)等轉形成磺醯氯之兩步驟方法形成所需之磺醯氯(Tetrahedron Letters,1991,33,50 7787-7788))。磺醯氯也可藉適當胺基前驅物Ar-NH2於酸性條件與亞硝酸鈉行偶氮反應並與二氧化硫於乙酸中反應製成(scheme(iii)；J.Org.Chem.,1960,25,1824-26)；藉適當雜芳基-硫醇HS-Ar或雜芳基-芐基-硫醚C6H5-CH2-S-Ar經氯氧化(Synthesis,1998,36-38；J.Am.Chem.Soc.,1950,74,4890-92；)直接成為對應之磺醯氯。另外者係此技藝所知或可藉標準方法製備，例如巰基-嘧啶或嘧啶基-芐基硫醚前驅物例如可根據文獻製成(Chemische Berichte,1960,1208-11；Chemische Berichte,1960,95,230-235；Collection Czechoslow.Chem.Comm.,1959,24,1667-1671；Austr.J.Chem.,1966,19,2321-30；Chemiker-Zeitung,101,6,1977,305-7；Tetrahedron,2002,58,887-890；Synthesis,1983,641- 645。
下列圖式6至8顯示數個適於製備帶氟化丙基之苯磺醯氯的路徑。
該4-(1,1-二氟丙烷-2-基)苯-1-磺醯氯中間體得由市售之2-苯基丙酸製成。在第一個步驟a)該2-苯基丙酸係於酸(例如，HCl、SO2Cl2)催化下藉醇(例如，甲醇或乙醇)之酯化而轉化成烷酯。該酯可藉諸如DIBAL(氫化二異丙基鋁)之還原劑還成對應之2-苯基丙醛。該醛係藉與下列之適當氟化劑的反應轉化成1,1-二氟基-2-丙基衍生物，像是DAST(二乙基胺基硫三氟化物)、嗎啉-DAST、deoxo-fluor(雙(2-甲氧乙基)胺基硫三氟化物)、Ishikawa氏試劑(N,N-二乙基-(1,1,2,3,3,3-六氟丙基)胺，Journal of Fluorine Chemistry,1989,43,371-377)(步驟b)。該因此取得之1,1-二氟基-2-苯基丙烷可轉化成4-(1,1-二氟基-2-丙基)苯磺醯氯，其若非藉氯磺酸之直接氯磺醯化(Heterocycles,2001,55,9,1789-1803；J.Org.Chem.,2000,65,1399-1406)(步驟c)即是藉兩個步驟之方法，即先製備磺酸衍生物(步驟d)然後藉與例如氯化磺酸、五氯化磷之反應轉形成磺醯氯(步驟 e)(Eur.J.Med.Chem.,2002,36,809-828)；經適當之胺前驅物於酸性條件與亞硝酸鈉行偶氮反應並與二氧化硫於乙酸中反應製成(J.Org.Chem.,1960,25,1824-26)；適當之雜芳基-硫醇或雜芳基-芐基-硫醚經氯之氧化(Synthesis,1998,36-38；J.Am.Chem.Soc.,1950,74,4890-92)直接形成對應之磺醯氯。
圖式6所示之合成亦可以分別利用(R)-2-苯基丙酸及(S)-2-苯基丙酸進行而生成對應之對掌性4-(1,1-二氟基丙烷-2-基)苯-1-磺醯氯。
4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)苯-1-磺醯氯中間體可藉圖式7所示之合成路徑，由市售之2,2,2-三氟基-1-苯基乙酮製成。該酮可轉化成3,3,3-三氟基-2-苯基丙烯，其係經由與諸如次甲基-三苯基膦(phosphane)(藉甲基三苯鏻鹵化物與諸如二異丙醯胺化鋰或三級丁氧化鉀等適當之鹼進行反應而製成)之適當葉立德(ylide)進行Wittig反應，或根據Horner-Emmons反應，藉酮與諸如二乙基甲基膦酸酯之適當膦酸酯及諸如二異丙醯胺化鋰或三級丁氧化鉀之適當之鹼反 應。然後，該因此取得之3,3,3-三氟基-2-苯基丙烯可藉催化氫化(例如Pd-C)還原成飽和之烷，隨藉圖式6所述之方法轉化成磺醯氯。
圖式7之合成也可以利用烯氫化之對掌性催化劑進行，以製備對應之對掌性4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)苯-1-磺醯氯。
該4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)苯-1-磺醯氯也可由市售之1-苯基-乙酮藉如圖式8所示之四步驟方法製成。該酮可藉與三甲基-三氟甲基-矽烷之反應轉化成三氟甲基羥基中間體(Journal of Organic Chemistry,2000,65,8848-8856；Journal of Fluorine Chemistry,2003,122,243-246)，其然後可轉化成三氟甲基溴(Journal of the American Chemical Society,1987,109,2435-4)。然後可藉上文討論之方法進行催化氫化(例如Pd-C)之去鹵化轉化成磺醯氯。
可以使用的溶劑之實例為諸如乙醚、異丙醚、甲基三級丁基醚或四氫呋喃之醚類，諸如二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二甲氧乙烷及乙腈之非質子性溶劑，諸如甲苯及二甲苯之芳香烴，諸如丙酮或甲基乙基酮之酮類，諸如二氯甲烷、三氯甲烷及二氯乙烷之鹵化烴，諸如乙酸乙酯及丁酸 甲酯之酯類，諸如乙酸或丙酸之羧酸，及諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、2-丁醇及三級-丁醇之醇類。
必要時，可含鹼以便中和反應釋放之質子。適當之鹼包括諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀之有機鹼，並加上諸如甲氧化鈉或乙氧化鈉之烷氧化物，諸如氫化鈉之鹼土金屬氫化物，以及諸如丁基鋰化合物或烷基鎂化合物之有機金屬化合物，或諸如三乙胺或吡啶之有機氮鹼。後面幾種化合物同時也可以做溶劑。
粗產物係採慣用方式分離，例如藉過濾、蒸乾溶劑或由反應混合物萃取等等。生成之化合物可採慣用方式純化，例如藉從溶劑再結晶之方法、藉層析方法或藉轉化成酸加成鹽。
該等酸加成鹽係採慣用方式，藉混合自由態鹼與對應之酸製成，適當時係在有機溶劑之溶液中進行，例如諸如甲醇、乙醇或丙醇之低碳醇，諸如甲基三級丁基醚或異丙醚之醚類，諸如丙酮或甲基乙基酮之酮類，或諸如乙酸乙酯之酯類。
根據本發明之式I化合物因為對於諸如下列之其他受體之低親和性，諸如D1受體、D4受體、α1-腎上腺素及/或α2-腎上腺素受體、蕈毒鹼受體、組織胺受體、類鴉片受體以及特別是多巴胺D2受體，驚人地係具高度選擇性之多巴胺D3受體配位體，因此比典型之D2受體拮抗劑之神經安定劑產生更低之副作用。本發明之化合物可以為多巴胺D3受體 激動劑，包括部分之激動活性，或是多巴胺D3受體拮抗劑，包括部分拮抗活性。
根據本發明之化合物對於D3受體之高度親和力係反應在於極低之活體外受體結合常數(Ki(D3)值)，原則上低於50 nM(nmol/l)，較佳者為低於10 nM以及特別係低於5 nM。例如[125I]-碘舒必萊(iodosulpride)之取代可以用於受體結合研究以決定D3受體之結合親和力。
根據本發明之化合物的選擇性，亦即受體結合常數之Ki(D2)/Ki(D3)比值原則上為至少50，較佳者為至少100，更佳者為至少150。例如[3H]SCH23390、[125I]碘舒必萊或[125I]螺哌酮(spiperone)之取代可以用來做為進行對於D1,D2及D4受體之結合研究。
因為其結合情形，該等化合物可以用來治療對多巴胺D3受體配位體有所反應(或分別對於受多巴胺D3受體配位體治療影響者)之疾病，亦即他們可有效治療那些對於多巴胺D3受體產生影響(調節)會造成臨床情況之改善或疾病之治癒的醫學病症或疾病。這些疾病之實例為中樞神經系統之病症或疾病。
據了解，中樞神經系統之病症或疾病之意義，即影響脊椎特別是腦之病症。在本發明之意義內，「病症」之術語象徵通常經認定為病理病情或功能之失調及/或不規則，其本身呈現特別的病徵、症狀及/或功能不良之型式。儘管根據本發明之治療可針對個別病症，亦即不規則或病理病情；其也可針對數種或許在病因上彼此相連而合併成特 別型態亦即症候群之可以根據本發明來治療之不規則。
可以根據本發明治療之病症特別是精神及神經失調。這些失調包括特別是器質性失調(organic disturbance)，包括症狀性失調，諸如急性外生性反應型精神病或是器質性或外生性伴隨的精神病，例如與代謝失調、感染及內分泌病變相關；內生性精神病，諸如精神分裂症及分裂型及幻想型失調；感情失調，諸如憂鬱症、急躁症及/或急躁-憂鬱病情；及上述之失調之混合型；神經及身體形式失調以及與壓力相關之失調；解離失調，例如意識喪失、意識朦朧、雙重意識及人格異常；注意力障礙及醒/睡行為，諸如開始於兒童及少年期之行為失調及情緒失調，例如過動兒、智力缺陷，特別是注意力障礙(注意力缺陷病症)、記憶失調及認知失調，例如學習及記憶受損(認知功能受損)、失智症、頻睡病及睡眠障礙，例如下肢抖動不安症；發展障礙；焦慮症、譫妄；性生活失調，例如男性性無能；飲食障礙，例如厭食症或貪食症；成癮；及其他未明示之精神方面的障礙。
可以根據本發明治療之病症也包括巴金森氏症及癲癇以及特別是與此相關之感情失調。
成癮性疾病包括精神病症及濫用諸如藥物或麻醉藥等精神治療藥物之物質造成的行為失調，以及其他成癮性疾病，諸如沈溺於賭博(不屬於其他分類之衝動控制病症)。成隱性物質之實例包括：鴉片類(例如，嗎啡、海洛英及可待因)；古柯鹼；尼古丁；酒精；會與GABA氯離子通道 複合體、鎮靜劑、催眠劑及精神安定劑作用之物質，例如苯并二氮呯；LSD；大麻；精神運動性刺激劑，諸如3,4-亞甲基二氧基-N-甲基安非他命(狂喜)；安非他命及類安非他命物質，諸如甲基芬尼定(Methylphenidate)及其他刺激物包括咖啡因。特別考慮之成癮性物質為鴉片類、古柯鹼、安非他命及類安非他命物質、尼古丁及酒精。
關於成癮性疾病之治療，特別會參考那些根據本發明之本身不具精神治療藥物效果之式I化合物。此也可以在利用大鼠之測試觀察到，其經施用可以根據本發明使用之化合物後，減低自我施用例如古柯鹼之精神治療藥物。
根據本發明之另一方面，該等根據本發明之化合物適合治療其病因至少可以部分歸因於多巴胺D3受體之不規則活性之病症。
根據本發明之另一方面，該治療係針對特別是那些在合宜的醫學治療之意義內可以受影響之疾病，其係藉較佳者為外生性施用之結合伙伴(配位體)與多巴胺D3受體之結合。
可以利用根據本發明之化合物治療之疾病通常之特徵為持續性發展者，亦即上述病情會經時間而改變；通常，其嚴重性提高而且病情可彼此合併，或除了已經存在者外可出現其他病情。
根據本發明之化合物可用來治療特別是與前述病情之中樞神經系統病症關連者之很多病徵、症狀及/或功能障礙。這些病徵、症狀及/或病症包括，例如對現實之失調 關係、缺乏迎合習慣之社會規範或生活的需求之洞察力及能力、脾氣改變、諸如飢餓、睡眠、口渴等以及心情等之個體驅力之改變、觀察及結合能力之失調、特別係情緒不安之人格改變、幻覺、自我困擾、心煩意亂、情感矛盾、自閉症、自我感喪失及理解錯誤、妄想觀念、喃喃自語、缺少聯帶運動、小步步態、軀幹及四肢之彎曲體位、顫抖、臉部表情僵硬、言語單調、憂鬱症、冷漠、自發性及決定性阻礙、聯想能力貧乏、焦慮、神經緊張、口吃、社交恐懼症、恐慌失調、與依賴性有關之退縮症候群、手形症候群、激動及混亂狀態、煩躁、運動障礙症候群及抽動病症，例如杭庭頓舞蹈症及妥瑞氏症、暈眩症候群，例如周圍位置的、旋轉的及擺動的暈眩、憂鬱症、歇斯底里症、慮病症等。
在本發明之意義內，治療也包括預防性治療(預防)，特別是如復發預防或階段預防，以及急性或慢性病症、症狀及/或功能障礙之治療。該治療可以針對症狀，例如做為壓制症狀之用。其可以在短期間內執行，或針對中期或長期治療，例如在維持治療期之內。
因而，根據本發明之化合物較適合於治療中樞神經系統之疾病，特別是治療情感性疾病；精神官能症、壓力障礙、身體形式失調及精神病，特別是治療精神分裂症及憂鬱症。因為其關於D3受體之高度選擇性，根據本發明之式I化合物也適於治療腎臟功能之障礙，特別是由糖尿病造成之腎功能障礙(參照WO 00/67847)以及尤其是糖尿病性 腎臟病變。
在治療之脈絡內，根據說明的本發明化合物之用途涉及一種方法。在此方法中，通常根據藥學及獸醫學經驗調配有效量之一或多種化合物，而施予欲治療之個體，以哺乳類較佳，特別是人類、生產性動物或家畜。不論是否指這種治療，及採何種型式，視個別情形並視考慮之存在的病徵、症狀及/或功能障礙之醫療評估(診斷)，發展特別的病徵、症狀及/或功能障礙之危險及其他因素而定。
通常，治療之執行係藉單一或重複地每日施用於治療之個體，適當時一起或交替使用其他活性化合物或含活性化合物之製劑，使得口服時之日劑量較佳者為由約0.1至1000 mg/kg體重，或在非經腸施用時為由約0.1至100 mg/kg體重。
本發明亦係關於用以治療個體之醫藥組合物之生產，較佳者係治療哺乳類，特別係人類、生產性動物或家畜。因此，該配位體之一般施用形式為包括醫藥可接受之賦形劑加上至少一種根據本發明之化合物之醫藥組合物，適當時還包括其他活性化合物。這些組合物可以例如口服、直腸、穿皮、皮下、靜脈內、肌內或鼻內施用。
適當之醫藥調配物之實例為固體醫藥形式，諸如粉末、顆粒、錠劑，特別是膜衣錠、藥片、香囊、扁囊、糖衣錠，膠囊、諸如硬明膠膠囊及軟明膠膠囊，栓劑或陰道醫藥形式、半固體醫藥型式，諸如油膏、乳霜、水合膠、糊或膏藥，以及液體醫藥型式，諸如溶液、乳化液、特別是 油在水中之乳化液、懸浮液，例如乳液，注射製劑及浸潤製劑，以及眼藥及耳滴劑。植入之釋放裝置也可以用來施用根據本發明之抑制劑。此外，也可使用微脂粒或中心體。
當生產該組合物時，根據本發明之化合物係視情形混合或稀釋以一或多種賦形劑。賦形劑可以是做為活性化合物之載劑、載體或媒介之固體、半固體或液體材料。
適當之賦形劑列於專家之醫藥專論中。此外，該調配物可以包括醫藥可接受之載體或慣用之輔助物質，諸如滑動劑、濕潤劑、乳化及懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、抗刺激劑、螯合劑、塗覆輔助劑、乳化安定劑、膜形成劑、膠形成劑、氣味遮蔽劑、味道改良劑、樹脂、水合膠體、溶劑、溶解劑、中和劑、擴散加速劑、色素、四級銨化合物、再潤滑及過潤滑劑、油膏、乳霜或油之原料、矽酮衍生物、塗抹輔助劑、安定劑、滅菌劑、栓劑基質，諸如接著劑、填充劑、滑動劑、分解劑或塗覆物之錠劑輔助劑，推進劑，乾燥劑，遮光乳白劑，濃稠劑，蠟，塑形劑及白礦物油。在此方面有一種調配物係根據專家之知識，其說明為例如Fiedler,H.P.,Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy,cosmetics and related fields],4th edition,Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag,1996。
下列實例係供說明本發明而非限制之用。
該等化合物之特徵若非經質子-NMR之d6-二甲亞碸或d-氯仿於400 MHz或500 MHz NMR儀器(Bruker AVANCE)即是藉質譜儀決定，通常係經由HPLC-MS於C18-材料之快速梯度(電子噴霧-離子化(ESI)模式)或熔點紀錄。
核磁共振光譜性質(NMR)表示以百萬分之一(ppm)表示之化學轉移(δ)。1H NMR光譜轉移之相對面積相當於分子中特別的官能基型態之氫原子數目。該轉移之性質，關於其多重性，係指示成單體(s)、寬單體(s.br.)、雙體(d)、寬雙體(d br.)、三體(t)、寬三體(t br.)、四體(q)、五體(quint.)及多體(m)。
製劑實例 I.中間產物 a.磺醯氯之合成 a.1 4-((S)-2-氟基-1-甲基-乙基)-苯磺醯氯 a.1.1 甲苯-4-磺酸(S)-2-苯基-丙酯
分數份將28 g之對-甲苯磺醯氯(146.8 mmol)加入20 g之(S)-(-)-2-苯基-1-丙醇之240 ml之二氯甲烷溶液。室溫攪拌18 h後，令有機相經100 ml的水洗，經硫酸鎂乾燥、過濾並減壓蒸乾溶劑而得43 g之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]7.65(d,2H),7.15-7.3(m,5H),7.1(d,2H),4.0-4.1(m,2H),3.1(m,1H),2.4(s,3H),1.3(d,3H)。
a.1.2 ((S)-2-氟基-1-甲基-乙基)-苯
令9.62 g之甲苯-4-磺酸(S)-2-苯基-丙酯(33.13 mmol)溶於80 ml之聚乙二醇400。添加9.62 g之氟化鉀(165.6 mmol)，並令該反應混合物於50℃攪拌3天與55-70℃另外攪拌2天。令該反應經150 ml之飽和的氯化鈉溶液處理，經乙醚萃取三次，並令合併之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並減壓蒸乾溶劑。令粗產物經矽膠色析純化並使用環己烷環/乙酸乙酯15%為溶離液。分離出2.85 g之所需產物，含~25%之消減的副產物。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]7.2-7.4(m,5H),4.3-4.6(several m,2H),3.15(m,1H).1.3(m,3H)。
a.1.3 4-((S)-2-氟基-1-甲基-乙基)-苯磺醯氯
溶3.5 g之((S)-2-氟基-1-甲基-乙基)-苯(25.32 mmol)於80 ml之二氯甲烷。於0-5℃下，逐滴添加11.81 g之氯基磺酸(101.31 mmol)之20 ml的二氯甲烷溶液。令該反應混合物於室溫攪拌30 min，及30℃攪拌2 h。蒸乾溶劑。將150 ml之乙醚加至該殘渣，經150 ml之水洗一次，並令有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並減壓蒸乾溶劑。令粗產物經矽膠色析純化，以正庚烷-二氯甲烷(6：4)為溶離液而生成1.5 g之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]8.0(d,2H),7.5(d,2H),4.5(dd,2H),3.25(m,1H),1.4(d,3H)。
a.2 4-((R)-2-氟基-1-甲基-乙基)-苯磺醯氯 a.2.1 甲苯-4-磺酸(R)-2-苯基-丙酯
遵照類似用於合成甲苯-4-磺酸(S)-2-苯基-丙酯之方法，但是使用(R)-2-苯基-1-丙醇以製備標題化合物。
a.2.2 ((R)-2-氟基-1-甲基-乙基)-苯
標題化合物係如上述合成((S)-2-氟基-1-甲基-乙基)-苯般製備，但使用甲苯-4-磺酸(R)-2-苯基-丙酯而非甲苯-4-磺酸(S)-2-苯基-丙酯。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]7.2-7.4(m,5H),4.3-4.6(several m,2H),3.15(m,1H).1.3(m,3H)。
a.2.3 4-((R)-2-氟基-1-甲基-乙基)-苯磺醯氯
令1.3 g之((R)-2-氟基-1-甲基-乙基)-苯(9.4 mmol)溶於50 ml之二氯甲烷。於0-5℃下，逐滴添加1.1 g之氯磺酸(9.4 mmol)之10 ml的二氯甲烷溶液。令該反應混合物於0-5℃攪拌20 min，然後加入2.15 g之五氯化磷之40 ml的二氯甲烷溶液。令該反應混合物於0-5℃攪拌30 min並於室溫攪拌1 h。蒸乾溶劑，添加100 ml之乙醚，令該混合物經150 ml的水洗一次，並令有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並減壓蒸乾溶劑。令粗產物經矽膠色析純化，以正庚烷-二氯甲烷(1：1)為溶離液而生成0.261 g之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]8.0(d,2H),7.5(d,2H),4.5(dd,2H),3.25(m,1H),1.4(d,3H)。
a.3 4-(2-氟基-1-甲基-乙基)-苯磺醯氯
採取類似用於製備4-((S)-2-氟基-1-甲基-乙基)-苯磺醯氯之方法，但是在步驟a3.1中由2-苯基-1-丙醇開始可以製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]8.0(d,2H),7.5(d,2H),4.5(dd,2H),3.25(m,1H),1.4(d,3H)。
a.4 4-(2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-苯磺醯氯 a.4.1 (2-氟基-1-氟基甲基-乙基)-苯
令4 g之3-苯基戊二酸(19.21 mmol)懸浮於350 ml之二氯甲烷。於室溫時，添加6.5 g之二氟化山(38.42 mmol)，並令反應混合物於室溫攪拌18 h。令有機相經975 ml之6%的碳酸氫鈉洗一次，經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸乾溶劑。令剩餘之殘渣於浴溫123℃、21 mm蒸餾而得0.78 g之含~50%之4-(2-氟基-1-甲基-乙基)-苯之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]7.2-7.4(m,5H),4.6-4.8(dd,4H),3.3(m,1H)。
a.4.2 4-(2-氟基-1-氟甲基-乙基)-苯磺醯氯
採取類似製備4-((S)-2-氟基-1-甲基-乙基)-苯磺醯氯之方法，但是使用5當量之氯基磺酸取得0.12 g之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]8.05(d,2H),7.55(d,2H),4.75(dd,4H),3.4(m,1H)。
a.5 4-(3,3,3-三氟丙基)-苯磺醯氯
遵照上述之用以合成4-((S)-2-氟基-1-甲基-乙基)-苯 磺醯氯之方法，可由市售之(3,3,3-三氟丙基)-苯得2.9 g。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]8.0(d,2H),7.45(d,2H),3.0(t,2H),2.45(m,2H)。
a.6 4-(2,2,2-三氟乙基)-苯磺醯氯
該產物係由市售之(2,2,2-三氟乙基)-苯根據J.Org.Chem.,1960,25,1824-26所述方法取得。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]8.05(d,2H),7.55(d,2H),3.5(q,2H)。
a.7 4-(3-氟丙基)-苯磺醯氯 a.7.1 (3-氟丙基)-苯
令15.6 g之二乙基胺基三氟化硫(DAST,96.91 mmol)溶於18 ml二氯甲烷。於0-5℃下，逐滴添加12 g之3-苯基-1-丙醇(88.1 mmol)之30 ml二氯甲烷溶液。令該反應混合物攪拌18 h，並於添加30 ml之二氯甲烷後，倒入100 ml之冰水。分開有機層，經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸乾溶劑。粗產物係藉於浴溫106℃、20 mm蒸餾而純化取得7.4 g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]7.1-7.3(m,5H),4.4(dt,2H),2.7(m,2H).2.0(m,2H)。
a.7.2 4-(3-氟丙基)-苯磺醯氯
令4.1 g之(3-氟基-丙基)-苯(29.67 mmol)溶於40 ml之二氯甲烷。於0-5℃，逐滴添加6.91 g之氯磺酸(59.34 mmol)之10 ml二氯甲烷溶液。令該反應混合物於0-5 ℃攪拌45 min，然後添加入6.8 g之五氯化磷(32.63 mmol)之50 ml二氯甲烷溶液。令該反應混合物於5-10℃攪拌1 h。蒸乾溶劑，添加150 ml乙醚，經150 ml之冰水洗一次，並令有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並減壓蒸乾溶劑。令粗產物經係膠色析純化，以正庚烷-二氯甲烷(11：9)為溶離液而生成5.5 g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]7.95(d,2H),7.45(d,2H),4.5(dt,2H),2.9(t,2H),2.05(m,2H)。
a.8 4-(2,2-二氟基-環丙基)-苯磺醯氯
除了僅使用1.1當量之五氯化磷外，使用合成(3-氟丙基)-苯磺醯氯之方法由市售之(2,2-二氟基環丙基)-苯取得2.07 g。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]8.0(d,2H),7.45(d,2H),2.85(m,1H),2.0(m,1H),1.75(m,1H)。
a.9 3-溴基-4-三氟基甲氧基-苯磺醯氯
令2.0 g之1-溴基-2-(三氟基-甲氧基)苯(8.3 mmol)溶於30 ml之二氯甲烷。於0-5℃，逐滴添加1.06 g之氯磺酸(9.13 mmol)之3 ml二氯甲烷溶液。令該反應混合物於室溫攪拌30 min。添加另外之5.5當量之氯磺酸之二氯甲烷溶液以驅使反應完成。隨之進行標準熟成，並利用正庚烷-二氯甲烷(6：4)為溶離液進行矽膠色析，生成2.19 g之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]8.3(d,1H),8.05 (dd,1H),7.5(dd,1H)。
a.10 4-(2-氟乙基)-苯磺醯氯 a.10.1 (2-氟乙基)-苯
遵照用於合成(3-氟丙基)-苯之方法，可由市售之2-苯基-乙醇取得6.8 g之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]7.1-7.3(m,5H),4.6(m,1H),4.45(m,1H),2.95(m,1H),2.9(m,1H)。
a.10.2 4-(2-氟乙基)-苯磺醯氯
遵照用於合成4-((R)-2-氟基-1-甲基-乙基)-苯磺醯氯之方法取得3.55 g。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]8.0(d,2H),7.5(d,2H),4.7(dt,2H),3.05-3.2(dt,2H)。
a.11 5-丙基噻吩-2-磺醯氯
遵照類似用於製備(3-氟基-丙基)-苯磺醯氯之方法，但是僅使用1當量之五氯化磷，即可製備標題化合物。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]7.7(d,1H),6.85(d,1H),2.9(t,2H),1.75(m,2H),1.0(t,3H)。
a.12 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺醯氯 a.12.1 1-甲基-4-苯基-1H-吡唑
令1 g之2-苯基丙二醛(6.75 mmol)溶於25 ml之乙醇。添加0.36 ml之N-甲基-聯氨(6.75 mmol)，令該反應混合物廻流加熱4 h，減壓蒸乾溶劑而得1.09 g 之產物。
ESI-MS：159.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]7.75(s,1H),7.6(s,1H),7.45(d,2H),7.35(t,2H),7.2(t,1H),3.9(s,3H)
a.12.2 4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺醯氯
令0.5 g之1-甲基-4-苯基-1H-吡唑(3.16 mmol)溶於20 ml之二氯甲烷。於0℃，添加0.232 ml之氯基磺酸，並令該反應混合物於冰冷卻下攪拌1 h。添加另外之0.7 ml之氯基磺酸，令該混合物於0℃攪拌30分鐘，然後為50℃攪拌90分鐘。令兩相分開，並將下層放置於冰上，經乙醚萃取兩次，經硫酸鎂乾燥、過濾並減壓蒸乾溶劑而得0.496 g產物。
1H-NMR(CDCl3,400 Hz)：δ[ppm]8.0(d,2H),7.85(s,1H),7.75(s,1H),7.65(d,2H),4.0(s,3H)。
a.13 4-(1,1,1-三氟基丙烷-2-基)苯磺醯氯及2-(1,1,1-三氟基丙烷-2-基)苯磺醯氯
遵照圖式7概述之方法製備14 g之規模。2-(1,1,1-三氟基丙烷-2-基)苯磺醯氯為反應之副產物。
4-(1,1,1-三氟基丙烷-2-基)苯磺醯氯：MS(ESI)m/z：273.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]7.62(d,2H),7.33(d,2H),3.81(m,1H),1.42(d,3H)。
2-(1,1,1-三氟基丙烷-2-基)苯磺醯氯： MS(ESI)m/z：273.1[M+H]+
a.14 4-(1,1-二氟基丙烷-2-基)苯磺醯氯及2-(1,1-二氟基丙烷-2-基)苯-1-磺醯氯
遵照圖式6概述之方法製備11 g之規模。2-(1,1-二氟基丙烷-2-基)苯-1-磺醯氯為反應之副產物。
4-(1,1-二氟基丙烷-2-基)苯磺醯氯：MS(ESI)m/z：255.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]8.03(d,2H),7.55(d,2H),5.88(dt,1H),3.34(m,1H),1.47(d,3H)。
13C-NMR(DMSO)：δ[ppm]146.43,143.54,129.77,127.28,117.06(t),43.76,13.78。
2-(1,1-二氟基丙烷-2-基)苯-1-磺醯氯：藉層析分離110 mg之規模。
MS(ESI)m/z：255.0[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]8.15(d,1H),7.77(t,1H),7.70(d,1H),7.54(t,1H),5.99(dt,1H),4.43(m,1H),1.51(d,3H)。
13C-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]143.45,138.63,135.53,130.93,129.04,128.17,116.61(t),38.38,13.68。
II.化合物I之製備 實例1 4-異丙基-N-((R)-2-丙基胺基-氫茚-5-基)-苯磺胺 1.1 5-溴基-氫茚-2-基胺氫溴酸鹽
令52.5 g之氫茚-2-基胺(310 mmol)溶於260 ml之水並加熱至60℃。於1 h內，添加52.9 g之溴(331.5 mmol)。經60-63℃攪拌1 h後，於5分鐘內添加47.5 ml之50%之溴化氫溶液，隨之攪拌10分鐘。令該反應混合物於室溫攪拌1 h，過濾懸浮液並每次各以6 ml異丙醇洗該沈澱物三次。令濾塊於真空中乾燥，而得69.6 g之粗溴基化合物。令此材料懸浮於150 ml之水，加熱至100℃，並添加另外之30 ml水以取得澄清溶液。持續於室溫下攪拌3 h。濾除沈澱物，以10 ml冷水洗三次，然後於50℃真空乾燥15 h而得58.9 g之結晶產物。
ESI-MS：211.9/213.9[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]7.9-8.2(broad,3H),7.5(s,1H),7.4(m,1H),7.25(m,1H),4.0(m,1H),3.2-3.35(m,2H),2.85-3.0(m,2H)。
1.2 (R)-5-溴基-氫茚-2-基胺
令25 g之5-溴基-氫茚-2-基胺氫溴酸鹽(85.32 mmol)及9.85 ml之4-甲基嗎啉(89.59 mmol)溶於53 ml甲醇。將混合物加熱至60℃，並於25分鐘內添加25.77 g之(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸(110.92 mmol)之42 ml甲醇溶液。令該反應混合物於60℃攪拌10分鐘，然後令其經2 h冷卻至室溫，另外持續攪拌2 h。濾出沈澱物，以20 ml之乙酸乙酯/甲醇(2：1)及20 ml之水洗兩次，最後於50℃真空下乾燥15 h而生成13.3 g之鹽。 令此材料溶於100 ml之1 N氫氧化鈉溶液並每次以250 ml之乙醚萃取三次。令合併之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾，並減壓蒸發溶劑而得5.95 g之自由態鹼之氫茚。對掌性純度係經DAICEL Chiralcel OJ管柱(4.6 x 250 mm)之對掌性HPLC，利用正己烷：異丙醇：三乙胺(90：10：0.1)為溶離液檢查：98%(R)-2%(S)。
1.3 ((R)-5-溴基-氫茚-2-基)-胺基甲酸三級丁酯
將5.95 g之(R)-5-溴基-氫茚-2-基胺(28.05 mmol)溶於100 ml之二氯甲烷。添加12 ml之三乙胺(86.2 mmol)及7.65 g之二碳酸二-三級丁酯(35.07 mmol)，令該反應混合物於室溫攪拌1 h，並每次以50 ml的水萃取兩次。令有機相經硫酸鎂乾燥、過濾並減壓蒸發溶劑而得10.6 g之產物。將此材料再溶於乙醚，經水洗，令水層再經乙醚萃取，並令合併之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並減壓蒸乾溶劑而得9.4 g產物。
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]7.35(s,1H),7.25(m,1H),7.05(m,1H),4.7(s,broad,1H),4.4(s,broad,1H),3.1-3.3(m,2H),2.65-2.8(m,2H),1.35-1.55(9H)。
1.4 ((R)-5-溴基-氫茚-2-基)-丙基胺基甲酸三級丁酯
將3 g之((R)-5-溴基-氫茚-2-基)-胺基甲酸三級丁酯(9.61 mmol)溶於20 ml之二甲基甲醯胺並添加0.442 g 之氫化鈉(60%之礦物油溶液)(11.05 mmol)。持續攪拌14分鐘，然後添加1.3 g之溴化丙烷(10.57 mmol)。令該反應混合物於室溫攪拌15 h，然後為40℃攪拌3h。添加另一當量之氫化鈉及0.7 ml之溴化丙烷，隨之於40℃攪拌2 h，及室溫攪拌15 h。減壓蒸乾溶劑，令殘渣經水處理並經乙醚萃取三次。令合併之有機層經水洗一次，經硫酸鎂乾燥、過濾，然後減壓蒸乾溶劑而得3.77 g之粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
ESI-MS：378.0[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]7.2-7.35(m,2H),7.05(m,1H),4.65(s,broad,1H),2.9-3.3(several m,6H),1.2-1.65(several m,11H),0.85(m,3H)。
1.5 ((R)-5-胺基-氫茚-2-基)-丙基胺基甲酸三級丁酯
令3.77 g之((R)-5-溴基-氫茚-2-基)-丙基胺基甲酸三級丁酯(3.84 mmol)溶於氬氯下之70 ml甲苯。添加0.1 g之參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.11 mmol)及0.116 g之三-三級丁基膦(0.58 mmol)，並於室溫持續攪拌15分鐘。於10分鐘內添加8.5 ml之1莫耳之雙-(三甲基矽烷基)鋰醯胺之四氫呋喃溶液(8.45 mmol)，並令該反應混合物於100℃攪拌3 h。冷卻至室溫後，添加25 ml之1 N鹽酸及25 ml之水，令各相分開，令有機層再次經10 ml之1 N鹽酸洗。令合併之水相經50%氫氧化鈉溶液調整至鹼性pH，經乙醚 萃取三次，令合併之有機相經硫酸鎂乾燥、過濾，並減壓蒸乾溶劑而得0.58 g粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
ESI-MS：291.1[M+H]+,235.1[M-tBu+H]+,191.1[M-Boc+H]+
1.6 (R)-5-(4-異丙基-苯磺醯基胺基)-氫茚-2-基]-丙基胺基甲酸三級丁酯
令0.58 g之((R)-5-胺基-氫茚-2-基)-丙基胺基甲酸三級丁酯(2.0 mmol)溶於20 ml四氫呋喃，並添加0.393 mg之4-異丙基苯磺醯氯(1.8 mmol)及0.83 ml三乙胺(6 mmol)。經室溫攪拌18 h後，減壓蒸乾溶劑，令剩餘之材料於乙醚及水間進行區分，令水層經乙醚再萃取，並令合併之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸乾溶劑。令粗材料經矽膠色析純化，以環己烷-乙酸乙酯(12.5%)為溶離液。將結合產物之部分合併並減壓去除溶劑而得0.584 g之產物。
ESI-MS：495.2[M+Na]+,417.1[M-tBu+H]+,373.1[M-Boc+H]+
1.7 4-異丙基-N-((R)-2-丙基胺基-氫茚-5-基)-苯磺胺
令0.58 g之(R)-5-(4-異丙基-苯磺醯基胺基)-氫茚-2-基]-丙基胺基甲酸三級丁酯(1.24 mmol)溶於10 ml二氯甲烷並添加0.5 ml三氟乙酸(6.53 mmol)。令該反應於室溫攪拌15 h，並減壓蒸乾溶劑。溶殘渣於水，以1 N氫氧化鈉溶液調至鹼性pH，並以乙醚萃 取三次。令合併之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸乾溶劑而得0.365 g之產物。
ESI-MS：373.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]7.65(d,2H),7.25(d,2H),7.0(m,1H),6.9(s,1H),6.8(m,1H),3.65(m,1H),3.05(m,2H),2.9(m,1H),2.6-2.7(m,4H),1.5(m,2H),1.2(m,6H),0.9(m,3H)。
實例2 4-異丙基-N-((S)-2-丙基胺基-氫茚-5-基)-苯磺胺鹽酸鹽 2.1 (S)-5-溴基-氫茚-2-基胺
如同(R)-對掌體所述一般，由12.5 g之消旋性5-溴基-氫茚-2-基胺及對應之(1R)-(-)-樟腦磺酸開始製成2.93 g之(S)-5-溴基-氫茚-2-基胺。該對掌性純度係藉DAICEL Chiralcel OJ管柱(4.6 x 250 mm)之對掌性HPLC檢驗，利用正己烷：異丙醇：三乙胺(90：10：0.1)為溶離液：99%(S)-1%(R)。
2.2 ((S)-5-溴基-氫茚-2-基)-胺基甲酸三級丁酯
如同(R)-對掌體所述一般製成4.81 g之((S)-5-溴基-氫茚-2-基)-胺基甲酸三級丁酯。
ESI-MS：336.0[M+Na]+,255.9[M-tBu+H]+,211.9[M-Boc+H]+
2.3 ((S)-5-溴基-氫茚-2-基)-丙基胺基甲酸三級丁酯
如同(R)-對掌體所述一般製成4.55 g之((S)-5-溴基-氫茚-2-基)-丙基胺基甲酸三級丁酯。
ESI-MS：378.0[M+Na]+
1H-NMR(CDCl3)：δ[ppm]7.2-7.35(m,2H),7.05(m,1H),4.65(s,broad,1H),2.9-3.3(several m,6H),1.2-1.65(several m,11H),0.85(m,3H)。
2.4 ((S)-5-胺基-氫茚-2-基)-丙基胺基甲酸三級丁酯
如同(R)-對掌體所述一般製成0.59 g之((S)-5-胺基-氫茚-2-基)-丙基胺基甲酸三級丁酯。
2.5 (S)-5-(4-異丙基-苯磺醯基胺基)-氫茚-2-基]-丙基胺基甲酸三級丁酯
如同(R)-對掌體所述一般製成0.381 g之(S)-5-(4-異丙基-苯磺醯基胺基)-氫茚-2-基]-丙基胺基甲酸三級丁酯。
ESI-MS：495.2[M+Na]+,417.1[M-tBu+H]+,371.1[M-Boc+H]+
2.6 4-異丙基-N-((S)-2-丙基胺基-氫茚-5-基)-苯磺胺鹽酸鹽
如同(R)-對掌體所述一般製成0.28 g之4-異丙基-N-((S)-2-丙基胺基-氫茚-5-基)-苯磺胺。
ESI-MS：373.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6)：δ[ppm]10.25(s,1H),9.3(s,broad,2H),7.7(d,2H),7.4(d,2H),7.1(m,1H),7.0(m,1H),6.9(m,1H),3.9(m,1H),2.75-3.5(several m,7H),1.65(m,2H),1.2(m,6H),0.9(m,3H)。
實例3 4-異丙基-N-甲基-N-((S)-2-丙基胺基-氫茚-5-基)-苯磺胺 3.1 {(S)-5-[(4-異丙基-苯磺醯基)-甲基-胺基]-氫茚-2-基}-丙基胺基甲酸三級丁酯
令0.68 mmol之((S)-5-溴基-氫茚-2-基)-丙基胺基甲酸三級丁酯溶於2.5 ml三氟基甲基苯。添加0.077 mg參-(二苄亞甲基丙酮)-二鈀(0)(0.08 mmol)及0.068 mg三-三級丁基膦(0.34 mmol)。令0.362 mg 4-異丙基-苯-N-甲基-磺胺(1.7 mmol)之2.5 ml三氟基甲基苯溶液經0.068 mg之氫化鈉(60%之礦物油溶液)處理，並將生成之溶液加至氫茚溶液。令該反應混合物於微波爐(CEM)中經150℃攪拌1 h，減壓蒸乾溶劑，加水並令水相經乙醚萃取兩次。令合併之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾並蒸乾溶劑而得1 g棕色油，令其經矽膠色析進一步純化，使用環己烷/乙酸乙酯7.5%為溶離液。合併含產物之各部分並蒸乾溶劑而得0.197 g產物。
ESI-MS：509.2[M+Na]+,431.1[M-tBu+H]+,387.1[M-Boc+H]+
3.2 4-異丙基-N-甲基-N-((S)-2-丙基胺基-氫茚-5-基)-苯磺胺
藉三氟乙酸之二氯甲烷溶液處理，如同N-去甲基化合物所述一般製成0.117 g 4-異丙基-N-甲基-N-((S)-2-丙基胺基-氫茚-5-基)-苯磺胺。
ESI-MS：387.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]9.4(s,broad,2H),7.45(m,4H),7.2(m,1H),7.0(m,1H),6.85(m,1H),3.95(m,1H),2.8-3.45(several m,10H),1.8(m,2H),1.2(m,6H),0.9(m,3H)。
實例4 反式-4-異丙基-N-(1-丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚[2,1-b]吡啶-6-基)-苯磺胺 4.1 反式-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1-丙基-1H-茚[2,1-b]吡啶
令反式-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚[2,1-b]吡錠鹽酸鹽(3.00 g,14.3 mmol)及三乙胺(4.36 g,43.1 mmol)之95 ml N,N-二甲基甲醯胺溶液於室溫攪拌並逐滴添加溴基丙烷(1.85 g,15.04 mmol)。混合物經室溫攪拌18 h後，去除溶劑並添加乙酸乙酯/水。以水洗有機層並經MgSO4乾燥。將濾液濃縮生成黃色油(11.66 g,82%)。
MS(ESI+)m/z=216.1[M+H]+
4.2 反式-2,3,4,4a,9,9a-六氫-7-硝基-1-丙基-1H-茚[2,1-b]吡啶及6-硝基異構物
令反式-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1-丙基-1H-茚[2,1-b]吡啶(2.50 g,11.6 mmol)溶於硝基甲烷(30 ml)並冷卻至5℃。經30分鐘逐滴添加濃H2SO4(11.3 ml)、硝酸(1.0 ml,65%)及水(1.80 ml)之溶液。經另外攪拌2小時後，將溶液倒入水並經乙酸乙酯萃取。令有機相經MgSO4乾燥、過濾並真空蒸發濾液生成橙色油之產 物(3.00 g,99%)。
MS(ESI)m/z：261.1[M+H]+
4.3 反式-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1-丙基-1H-茚[2,1-b]吡啶-7-胺及6-胺基異構物
令硝基化合物之混合物(3.00 g,11.5 mmol)溶於甲醇(100 ml)並添加氯化錫(10.7 g,47.6 mmol)。令溶液廻流加熱3 h，然後蒸乾。令殘渣於乙酸乙酯及NaOH(2M)間進行區分，分開有機相並經MgSO4乾燥。將經過濾之溶液濃縮，並利用製備性HPLC(20-90%甲醇)分開殘渣而生成6-胺基及7-胺基異構物之混合物(1.59 g,58%)。取得少量之所需的7-胺基異構物之純的黃色油並定其特徵。
MS(ESI)m/z：231.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]6.84(d,1H),6.35(s,1H),6.32(d,1H),3.02(m,1H)2.79(m,1H),2.60(m,1H),2.45(m,2H),2.10(m,3H),1.73(m,1H),1.61(m,2H),1.47(m,2H),1.14(m,2H),0.87(t,3H)。
13C-NMR(DMSO)：δ[ppm]172.1,147.3,145.4,141.2,132.1,127.4,124.5,121.7,111.7,110.8,108.0,73.7,57.2,53.3,48.5,47.7,36.1,35.1,27.0,26.6,25.6,21.2,19.1,12.0。
4.4 4-異丙基-N-((4aS,9aS)-1-丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚[2,1-b]吡啶-6-yl)-苯磺胺及4-異丙基-N- ((4aR,9aR)-1-丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚[2,1-b]吡啶-6-基)-苯磺胺
令胺之混合物(200 mg,0.87 mmol)溶於吡啶-二氯甲烷(1：2,15 ml)並冷卻至5℃。添加4-異丙基苯磺醯氯(200 mg,0.91 mmol)並令該溶液於5℃攪拌18h。蒸發溶液，於乙酸乙酯及水間進行區分，分開有機相並經MgSO4乾燥。將經過濾之溶液濃縮，並藉製備性對掌性HPLC(20-95%甲醇)分開生成純的(RR)及(SS)產物與混合部分(92 mg,22%)。取得之第一種產物為無色油(21 mg,5%)之4-異丙基-N-((4aS,9aS)-1-丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚[2,1-b]吡啶-6-基)-苯磺胺，第二種產物為無色油之4-異丙基-N-((4aR,9aR)-1-丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚[2,1-b]吡啶-6-基)-苯磺胺(8.5 mg,2%)。
4-異丙基-N-((4aS,9aS)-1-丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚[2,1-b]吡啶-6-基)-苯磺胺：MS(ESI)m/z：413.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]7.69(d,2H),7.42(d,2H),7.14(d,1H),6.94(m,2H),3.60(d,1H),3.30(m,1H),3.15(m,2H),2.90(m,4H),2.65(m,4H),2.22(m,1H),1.91(m,1H),1.70(m,2H),1.22(d,6H),0.88(t,3H)；4-異丙基-N-((4aR,9aR)-1-丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚[2,1-b]吡啶-6-基)-苯磺胺： MS(ESI)m/z：413.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]7.68(d,2H),7.41(d,2H),7.14(m,2H),6.94(m,1H),3.61(d,1H),3.22(m,2H),3.13(m,1H),2.92(m,5H),2.31(m,2H),1.95(m,2H),1.74(m,2H),1.40(m,2H),1.19(d,6H),0.93(t,3H)。
實例5(參考實例) N-((R)-2-胺基-氫茚-5-基)-4-(2,2-二氟基-環丙基)-苯磺胺
標題化合物係遵照類似上述之標準磺胺偶合過程及如上述之BOC-基之TFA去保護製成。兩步驟之產率：65%。
MS(ESI)m/z：365.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO)：δ[ppm]10.24(s,1H),8.00(br s,2H),7.71(d,2H),7.48(d,2H),7.12(d,1H),7.02(s,1H),6.96(d,1H),3.96(m,1H),3.14(m,3H),2.83(m,2H),2.01(m,2H)。
實例6 N-((R)-2-烯丙基胺基-氫茚-5-基)-4-(2,2-二氟基-環丙基)-苯磺胺
標題化合物係遵照類似上述之標準磺胺偶合過程及如上述之BOC-基之TFA去保護製成。兩步驟之產率：33%。
MS(ESI)m/z：405.1[M+H]+
1H-NMR(MeOD)：δ[ppm]7.66(d,1H),7.60(d,1H), 7.22(m,2H),6.98(d,1H),6.94(s,1H),6.79(d,1H),5.82(m,1H),5.30(m,2H),3.81(m,1H),3.42(m,4H),3.06(m,2H),2.80(m,2H),1.81(m,1H),1.67(m,1H)。
實例7 N-((R)-2-二丙基胺基-氫茚-5-基)-4-異丙基-苯磺胺鹽酸鹽
標題化合物係遵照類似上述之標準磺胺偶合過程及如上述之BOC-基之TFA去保護製成。
ESI-MS：415.3[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6,400 Hz)：δ[ppm]11.0(bs,1H),10.2(s,1H),7.7(d,2H),7.4(d,2H),7.05(d,1H),7.0(s,1H),6.9(d,1H),4.1(m,1H),3.1-3.3(m,4H),2.85-3.05(m,5H),1.7(m,4H),1.15(d,6H),0.9(t,6H)。
通式I.1及1.2(化合物I之(R)-及(S)-異構物，而R1a=H；R2=H,R2a=H,X=CH；E=NH)之化合物及下表1、2及3所列之通式I.3(化合物I，而R1a及R2一起為-CH2-CH2-CH2-,X=CH；E=NH)之化合物可以採類似方式製成。
蓋倫施用型式之實例
A)錠劑
下列組成份之錠劑係採慣用方式在錠劑壓縮機上壓縮而成：40 mg 實例8的物質
120 mg 玉米澱粉
13.5 mg 明膠
45 mg 乳糖
2.25 mg Aerosil®(化學上純的次顯微鏡之細緻粉末之矽酸)
6.75 mg馬鈴薯澱粉(為6%之糊)
B)糖錠
20 mg實例8的物質
60 mg核心組成份
70 mg糖化組成份
該核心組成份包括9份玉米澱粉、3份乳糖及1份60：40之乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物。該糖化組成份包括5份蔗糖、2份玉米澱粉、2份碳酸鈣及1份滑石。該以此方式製成之糖錠後續經提供以抗胃液之塗覆。
生物調查
受體結合研究：將接受測試之物質溶於甲醇/Chremophor®(BASF-AG)或二甲亞碸，然後以水稀釋至所需濃度。
多巴胺D3受體：分析混合物(0.250 ml)係由衍生自~106之具穩定表現的 人類多巴胺D3受體之HEK-293細胞的細胞膜、0.1 nM[125I]-碘舒必萊及培育緩衝液(總結合)組成，或是加上受測物質(抑制曲線)或1 μM螺哌酮(非特定結合)。個別之分析混合物皆進行三重複。
培育緩衝液包含50 mM tris、120 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2、2 mM MgCl2及0.1%胎牛血清白蛋白、10 μM喹啉酮及0.1%抗壞血酸(每天新鮮地製備)。利用HCl將緩衝液調整至pH 7.4。
多巴胺D2L受體：分析混合物(1 ml)係由具穩定表現之人類多巴胺D2L受體(長的同型)之~106 HEK-293細胞之細胞膜及0.01 nM[125I]碘螺哌酮與培育緩衝液(總結合)所組成，或是加上受測物質(抑制曲線)或1 μM哈泊度(haloperidol)(非專一性結合)。個別之分析混合物皆進行三重複。
培育緩衝液含50 mM tris、120 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2、2 mM MgCl2及0.1%胎牛血清白蛋白。利用HCl將緩衝液調至pH 7.4。
測定及分析：經25℃培育60分鐘後，利用細胞收集裝置令分析混合物於真空下濾過Whatman GF/B玻璃纖維濾器。利用濾器轉移系統將濾器轉移至閃爍計數瓶。添加4 ml Ultima Gold®(Packard)後，令樣本振盪一小時，然後於Beta-Counter(Packard,Tricarb 2000或2200CA)中計算放射活性。利用標準之系列及屬於儀器之程式，將cpm值轉換 換成dpm值。
抑制曲線係利用類似Munson及Rodbard所述之"LIGAND"程式之Statistical Analysis System(SAS)，藉反覆非線性回歸分析進行分析。
受體結合研究之結果係如上述者一般分別表示成受體結合常數Ki(D2)及Ki(D3)，並列於表4。
在這些測試中，根據本發明之化合物展現極佳之D3受體親和力(<10 nM，通常<5 nM)及對於D3受體之選擇性結合。
結合測試之結果列於表4。

Claims (19)

  1. 一種式I之6-胺基(氮雜)氫茚化合物， 其中Ar 為苯基或芳香性之5-或6-員之C-鍵結的雜芳香基，其中Ar帶有1個Ra基而且其中Ar可也帶有1或2個Rb基；Ra 係選自由下列各基組成之群：C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、氟化之C2-C6-烯基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、氟化之C3-C6-環烷基、氟化之C1-C6-烷氧基、C1-C6-羥烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-羥烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、COOH、NR4R5、CH2NR4R5、ONR4R5、NHC(O)NR4R5、C1-C6-烷羰基、氟化之C1-C6-烷羰基、C1-C6-烷羰氧基、氟化之C1-C6-烷羰氧基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷硫基、氟化之C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷亞磺醯基、氟化之C1-C6-烷亞磺醯基、苯磺醯基、苯基、苯氧基、苄氧基及3-至7-員之雜環基，其中最後五個提及之基可帶有1、2、3或4個選自鹵素、氰基、OH、氧基、CN、氟化之C1-C6-烷基、C(O)NR4R5、SO2NR4R5、C1-C6-烷羰胺基、氟化之C1-C6-烷羰 胺基、C1-C6-烷磺醯基、氟化之C1-C6-烷磺醯基及Ra基之基，Rb 係彼此獨立地選自鹵素、氰基、硝基、OH、甲基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，該Ra基及若存在一個Rb基，並Rb基鍵結於苯基之兩個相鄰碳原子時，可形成融合於苯環之5-或6-員之雜環或碳環，而且其係未經取代或可帶有1、2或3個選自下列之基：鹵素、NO2、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、氟化之C1-C6-烷基、氟化之C3-C6-環烷基、氟化之C1-C6-烷氧基、C1-C6-羥烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、C1-C6-羥烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基、C1-C6-烷羰基、C1-C6-烷胺基、二-C1-C6-烷胺基、C1-C6-烷胺羰基、二-C1-C6-烷胺羰基、氟化之C1-C6-烷羰基、C1-C6-烷羰胺基、氟化之C1-C6-烷羰胺基、C1-C6-烷羰氧基、氟化之C1-C6-烷羰氧基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷硫基、氟化之C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷亞磺醯基、C1-C6-烷磺醯基、氟化之C1-C6-烷亞磺醯基及氟化之C1-C6-烷磺醯基，其限制條件為若Ar為苯基時，則R2a為氫且R2為氫，Ar帶有1個與甲基、甲氧基及三氟甲氧基不同之Ra基，及視情形之1或2個Rb基； X 為N或CH；E 為CR6R7或NR3；R1 為C1-C4-烷基、C3-C4-環烷基、C3-C4-環烷甲基、C3-C4-烯基、氟化之C1-C4-烷基、氟化之C3-C4-環烷基、氟化之C3-C4-環烷甲基、氟化之C3-C4-烯基、甲醯基或C1-C3-烷羰基；R1a 為H，或R1a及R2或R1a及R2a一起為(CH2)n，而n為1、2、3或4；R2與R2a個別獨立地為H、CH3、CH2F、CHF2或CF3；R3為H或C1-C4-烷基；R4、R5係彼此獨立地選自H、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基及氟化之C1-C2-烷基；R6、R7係彼此獨立地選自H、C1-C2-烷基及氟化之C1-C2-烷基；及這些化合物之生理上可容忍之酸加成鹽。
  2. 一種式I之6-胺基(氮雜)氫茚化合物， 其中Ar 為苯基或芳香性之5-或6-員之C-鍵結的雜芳基，其包括1個做為環成員之氮原子及0、1、2或3個做為環成員之另外彼此獨立選自O、S及N之雜原子，其中Ar 帶有1個選自由下列之群組成之Ra基：C2-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C2-C6-烷氧基、氟化之C2-C6-烷基、氟化之C3-C6-環烷基、氟化之C2-C6-烷氧基、NR4R5、1-吖基、四氫吖唉-1-基、吡咯啶-1-基或哌啶-1-基，其中該四個最後提到之基可為氟化者、苯基及芳香性之5-或6-員之C-鍵結之雜芳香基，其包括1個做為環成員之氮原子及0、1、2或3個做為環成員之另外之彼此獨立選自O、S及N之雜原子，其中該兩個最後提到之基可帶有1、2、3或4個選自鹵素及Ra基之基，而且其中Ar可帶有1或2個另外之Rb基，其係彼此獨立地選自鹵素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；而且其中E 為CH2或NR3,R3為H或C1-C4-烷基，R1 為C2-C4-烷基、C3-C4-環烷基、C3-C4-環烷甲基、C3-C4-烯基、氟化之C1-C4-烷基、氟化之C3-C4-環烷基、氟化之C3-C4-環烷甲基、氟化之C3-C4-烯基、甲醯基或C1-C3-烷羰基；R4、R5彼此獨立地係選自H、C1-C2-烷基及氟化之C1-C2-烷基；及X、R1a、R2及R2a係如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中Ar帶有一個式Ra'之Ra基 其中Y為N、CH或CF，Ra1及Ra2係彼此獨立地選自C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、氟化之C1-C2-烷基，其限制條件為若Y係CH或CF時，則Ra1或Ra2基其中之一也可為氫或氟，或Ra1及Ra2一起形成(CH2)m基，其中1或2個氫原子可經氟、羥基、氧基、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基取代，其中一個CH2部分可經O、S、S=O、SO2或N-Rc取代，Rc為氫或C1-C2-烷基，而且其中m為2、3、4、5或6。
  4. 如請求項3之化合物，其中該Ra'基係選自異丙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、(R)-2-氟基-1-甲基乙基、(S)-2-氟基-1-甲基乙基、(R)-2,2-二氟基-1-甲基乙基、(S)-2,2-二氟基-1-甲基乙基、(R)-1,2-二氟基-1-甲基乙基、(S)-1,2-二氟基-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基、(S)-2,2,2-三氟基-1-甲基乙基、2-氟基-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基、1-氟基-1-甲基乙基、環丙基、環丁基、1-氟環丙基、2,2-二氟基環丙基及2-氟環丙基。
  5. 如請求項3之化合物，其中該Ra'基係選自4-嗎福啉基、4-硫嗎福啉基、4-(1,1-二氧基)硫嗎福啉基、哌-1-基、4-甲基哌-1-基、四氫吖唉-1-基、2-甲基四氫吖唉-1- 基、(S)-2-甲基四氫吖唉-1-基、(R)-2-甲基四氫吖唉-1-基、3-氟四氫吖唉-1-基、3-甲氧四氫吖唉-1-基、3-羥基四氫吖唉-1-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、(S)-吡咯啶-2-基、(R)-吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、(S)-吡咯啶-3-基、(R)-吡咯啶-3-基、2-氟吡咯啶-1-基、(S)-2-氟吡咯啶-1-基、(R)-2-氟吡咯啶-1-基、3-氟吡咯啶-1-基、(S)-3-氟吡咯啶-1-基、(R)-3-氟吡咯啶-1-基、2,2-二氟吡咯啶-1-基、3,3-二氟吡咯啶-1-基、2-甲基吡咯啶-1-基、(S)-2-甲基吡咯啶-1-基、(R)-2-甲基吡咯啶-1-基、3-甲基吡咯啶-1-基、(S)-3-甲基吡咯啶-1-基、(R)-3-甲基吡咯啶-1-基、1-甲基吡咯啶-2-基、(S)-1-甲基吡咯啶-2-基、(R)-1-甲基吡咯啶-2-基、1-甲基吡咯啶-3-基、(S)-1-甲基吡咯啶-3-基、(R)-1-甲基吡咯啶-3-基、2,2-二甲基吡咯啶-1-基、3,3-二甲基吡咯啶-1-基、2-三氟甲基吡咯啶-1-基、(S)-2-三氟甲基吡咯啶-1-基、(R)-2-三氟甲基吡咯啶-1-基、3-三氟甲基吡咯啶-1-基、(S)-3-三氟甲基吡咯啶-1-基、(R)-3-三氟甲基吡咯啶-1-基、2-氧基吡咯啶-1-基、2-氧基-唑啶-3-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、(S)-2-甲基哌啶-1-基及(R)-2-甲基哌啶-1-基。
  6. 如請求項3之化合物，其中該Ra'基帶有1、2、3或4個氟原子。
  7. 如請求項1之化合物，其中Ar帶有一個R9基，其為OCHF2。
  8. 如請求項1之化合物，其中Ar帶有一個Ra基，其係選自5- 或6-員之雜芳香基，其具1個選自O、S及N之雜原子做為環成員，而且其可進一步具1、2或3個做為環成員之氮原子，而且其中該5-或6-員雜芳香基可帶有1、2或3個選自下列之取代基：鹵素、NO2、NH2、OH、CN、C1-C6-烷基、C3-C6-環烷基、C1-C6-烷氧基、氟化之C1-C6-烷基、氟化之C3-C6-環烷基、氟化之C1-C6-烷氧基、C1-C6-羥烷基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、C1-C6-羥烷氧基、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷氧基、C1-C6-烷羰基、C1-C6-烷胺基、二-C1-C6-烷胺基、C1-C6-烷胺羰基、二-C1-C6-烷胺羰基、氟化之C1-C6-烷羰基、C1-C6-烷羰胺基、氟化之C1-C6-烷羰胺基、C1-C6-烷羰氧基、氟化之C1-C6-烷羰氧基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6-烷硫基、氟化之C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷亞磺醯基、C1-C6-烷磺醯基、氟化之C1-C6-烷亞磺醯基及氟化之C1-C6-烷磺醯基。
  9. 如請求項8之化合物，其中Ar帶有一個雜芳香性之Ra基，其係選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基及四唑基，其中該雜芳香基可為未經取代或可帶有1至3個選自鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氟化之C1-C4-烷基及氟化之C1-C4-烷氧基之取代基。
  10. 如請求項1、2及7至9中任一項之化合物，其中Ar為苯基。
  11. 如請求項1、2及7至9中任一項之化合物，其中Ar為在苯環之4-位置帶有一個Ra基之苯基。
  12. 如請求項1、2及7至9中任一項之化合物，其中E為NR3。
  13. 如請求項1、2及7至9中任一項之化合物，其中E為CH2。
  14. 如請求項1、2及7至9中任一項之化合物，其中R1a、R2及R2a為氫。
  15. 如請求項1、2及7至9中任一項之化合物，其中R1為正丙基或1-丙烯-3-基。
  16. 一種化合物，其係選自由以下所組成之群：4-(二氟甲氧基)-N-(2-丙基胺基氫茚-5-基)-苯磺胺；4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-N-(2-丙基胺基氫茚-5-基)-苯磺胺；4-(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(2-丙基胺基氫茚-5-基)-苯磺胺；4-(2,2-二氟乙氧基)-N-(2-丙基胺基氫茚-5-基)-苯磺胺；4-(2-氟乙氧基)-N-(2-丙基胺基氫茚-5-基)-苯磺胺；4-(2,2,2-三氟乙基)-N-(2-丙基胺基氫茚-5-基)-苯磺胺；4-(2-氟-1-甲基乙基)-N-(2-丙基胺基氫茚-5-基)-苯磺胺；4-乙基-N-(2-丙基胺基氫茚-5-基)-苯磺胺；4-異丙基-N-((R)-2-丙基胺基-氫茚-5-基)-苯磺胺；4-異丙基-N-((S)-2-丙基胺基-氫茚-5-基)-苯磺胺鹽酸鹽；4-異丙基-N-甲基-((S)-2-丙基胺基-氫茚-5-基)-苯磺胺；反式-4-異丙基-N-(1-丙基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚[2,1-b]吡啶-6-基)-苯磺胺；N-((R)-2-烯丙基胺基-氫茚-5-基)-4-(2,2-二氟-環丙基)-苯 磺胺；及N-((R)-2-二丙基胺基-氫茚-5-基)-4-異丙基-苯磺胺鹽酸鹽。
  17. 一種醫藥組合物，其包括至少一種如請求項1至16中任一項之式I化合物或其醫藥可接受之鹽，視情形併以至少一種可為生理接受之載體或輔助物質。
  18. 一種如請求項1至16中任一項之式I化合物或其醫藥可接受之鹽之用途，其係用於製備治療易受多巴胺D3受體配位體之治療影響的醫學病症之醫藥組合物。
  19. 如請求項18之用途，其中該醫學病症為中樞神經系統疾病。
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