TWI400233B - 適用於治療對多巴胺ｄ3受體之調節有反應的疾病之芳氧基乙胺化合物 - Google Patents

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Description

適用於治療對多巴胺D 3 受體之調節有反應的疾病之芳氧基乙胺化合物
本發明係關於新穎芳氧基乙胺化合物。該等化合物具有有價值之治療特性且尤其適於治療對多巴胺D3 受體之調節有反應的疾病。
其中，神經元經由G蛋白偶合之受體獲得其資訊。許多物質經由此等受體發揮其效應。其中之一者為多巴胺。存在關於存在多巴胺及其作為神經傳遞素之生理功能之經證實的發現。多巴胺能傳遞素系統紊亂導致中樞神經系統疾病，其包括，例如精神分裂症、抑鬱症及帕金森氏病(Parkinson's disease)。此等疾病及其他疾病用與多巴胺受體相互作用之藥物治療。
直至1990，多巴胺受體之兩個亞型才在藥理學上明確定義，亦即D1 受體及D2 受體。新近，發現第三個亞型，即D3 受體，其似乎介導一些精神抑制藥及抗帕金森氏病藥之效應(J.C.Schwartz等人，The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics,in Novel Antipsychotic Drugs,H.Y.Meltzer,Ed.Raven Press,New York 1992，第135－144頁；M.Dooley等人，Drugs and Aging 1998,12,495－514,J.N.Joyce,Pharmacology and Therapeutics 2001,90，第231－59頁，"The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs")。
後來，多巴胺受體被分成兩個家族。一方面，為D2 族，其由D2 受體、D3 受體及D4 受體組成；且，另一方面，為D1 族，其由D1 受體及D5 受體組成。儘管D1 及D2 受體廣泛分佈，但D3 受體似乎區域選擇性地表現。因此，此等受體優先見於邊緣系統及中腦緣多巴胺系統之突出區，尤其伏隔核中，但亦見於諸如扁桃體之其他區域中。由於此相對區域選擇性表現，因此認為D3 受體為具有很少副效應之目標且假定儘管選擇性D3 配位體將具有已知精神抑制藥之特性，但其將不具有其多巴胺D2 受體介導之神經學副效應(P.Sokoloff等人，Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor,Arzneim.Forsch./Drug Res.42( 1),224(1992)；P.Sokoloff等人，Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor(D3 )as a Target for Neuroleptics,Nature ,347 ,146(1990))。
本發明係基於提供充當高度選擇性多巴胺D3 受體配位體之化合物之目標。意外地，此目標藉助於式I之芳氧基乙胺化合物及此等化合物之生理學上可耐受之酸加成鹽達成 其中Ar為苯基或芳族5或6員C結合之雜芳族基團，其中Ar可具有1個基團Ra 且其中Ar亦可具有1或2個基團Rb ；Ra 係選自由下列各基團組成之群：C1 －C6 烷基、氟化C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、氟化C2 －C6 烯基、C3 －C6 環烷基、氟化C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷氧基、氟化C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 羥基烷基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷基、C1 －C6 羥基烷氧基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷氧基、COOH、NR4 R5 、CH2 NR4 R5 、ONR4 R5 、NHC(O)NR4 R5 、C(O)NR4 R5 、SO2 NR4 R5 、C1 －C6 烷基羰基、氟化C1 －C6 烷基羰基、C1 －C6 烷基羰基胺基、氟化C1 －C6 烷基羰基胺基、C1 －C6 烷基羰基氧基、氟化C1 －C6 烷基羰基氧基、C1 －C6 烷氧基羰基、氟化C1 －C6 烷氧基羰基、C1 －C6 烷基硫基、氟化C1 －C6 烷基硫基、C1 －C6 烷基亞磺醯基、氟化C1 －C6 烷基亞磺醯基、C1 －C6 烷基磺醯基、氟化C1 －C6 烷基磺醯基、苯基磺醯基、苯基、苯氧基、苯甲基氧基、吡啶－2－基氧基及3至7員雜環基，其中在最後提及之六個基團中之苯基、吡啶基及雜環基可具有1、2、3或4個選自鹵素、氰基、OH、側氧基、CN及基團Raa 之基團，其中Raa 係選自C1 －C6 烷基、氟化C1 －C6 烷基、C2 －C6 烯基、氟化C2 －C6 烯基、C3 －C6 環烷基、氟化C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷氧基、氟化C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 羥基烷基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷基、C1 －C6 羥基烷氧基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷氧基、COOH、NR4 R5 、CH2 NR4 R5 、ONR4 R5 、NHC(O)NR4 R5 、C(O)NR4 R5 、SO2 NR4 R5 、C1 －C6 烷基羰基、氟化C1 －C6 烷基羰基、C1 －C6 烷基羰基胺基、氟化C1 －C6 烷基羰基胺基、C1 －C6 烷基羰基氧基、氟化C1 －C6 烷基羰基氧基、C1 －C6 烷氧基羰基、氟化C1 －C6 烷氧基羰基、C1 －C6 烷基硫基、氟化C1 －C6 烷基硫基、C1 －C6 烷基亞磺醯基、氟化C1 －C6 烷基亞磺醯基、C1 －C6 烷基磺醯基、氟化C1 －C6 烷基磺醯基，每一Rb 係選自鹵素、氰基、硝基、OH、甲基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，或若苯基之兩個相鄰碳原子上鍵結一個基團Ra 及一個基團Rb 時，其可形成5或6員雜環或碳環，其與苯環稠合且未經取代或可具有1、2或3個選自下列各基團之基團：鹵素、NO2 、NH2 、OH、CN、C1 －C6 烷基、氟化C1 －C6 烷基、C3 －C6 環烷基、氟化C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷氧基、氟化C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 羥基烷基、C1 －C4 烷氧基－C2 －C4 烷基、C1 －C6 羥基烷氧基、C1 －C4 烷氧基－C2 －C4 烷氧基、C1 －C6 烷基羰基、氟化C1 －C6 烷基羰基、C1 －C6 烷基胺基、二－C1 －C6 烷基胺基、C1 －C6 烷基胺基羰基、二－C1 －C6 烷基胺基羰基、C1 －C6 烷基羰基胺基、氟化C1 －C6 烷基羰基胺基、C1 －C6 烷基羰基氧基、氟化C1 －C6 烷基羰基氧基、C1 －C6 烷氧基羰基、C1 －C6 烷基硫基、氟化C1 －C6 烷基硫基、C1 －C6 烷基亞磺醯基、氟化C1 －C6 烷基亞磺醯基、C1 －C6 烷基磺醯基及氟化C1 －C6 烷基磺醯基，X為N或CH；R1 為H、C1 －C4 烷基、C3 －C4 環烷基、C3 －C4 環烷基甲基、C3 －C4 烯基、氟化C1 －C4 烷基、氟化C3 －C4 環烷基、氟化C3 －C4 環烷基甲基、氟化C3 －C4 烯基、甲醯基或C1 －C3 烷基羰基；R1a 為H、C1 －C4 烷基、C3 －C4 環烷基、C3 －C4 環烷基甲基、C3 －C4 烯基、氟化C1 －C4 烷基、氟化C3 －C4 環烷基、氟化C3 －C4 環烷基甲基或氟化C3 －C4 烯基；或R1 及R1a 共同為(CR6 R7 )r ，其中r為3、4或5；R2 及R2a 彼此獨立地為H、氟、C1 －C4 烷基或氟化C1 －C4 烷基或R2a 及R2 共同可形成環成員(CR6 R7 )m ，其中m為2、3、4或5；或R1a 及R2a 共同為(CR6 R7 )n ，其中n為2、3或4，R3 為H或C1 －C4 烷基；R4 、R5 彼此獨立且其個別出現時獨立地選自H、C1 －C3 烷基、C1 －C3 烷氧基及氟化C1 －C3 烷基；R6 、R7 彼此獨立且其個別出現時獨立地選自H、氟、C1 －C4 烷基及氟化C1 －C4 烷基；R8 、R8a 彼此獨立地為H、氟、C1 －C4 烷基或氟化C1 －C4 烷基或R8a 及R8 共同可形成環成員(CR6 R7 )q ，其中q為2、3、4或5；或R1a 及R8a 共同為(CR6 R7 )s ，其中s為2或3；且R9 為H、C1 －C4 烷基、氟化C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷氧基或氟化C1 －C4 烷氧基。
因此，本發明係關於通式I之芳氧基乙胺化合物且係關於其生理學上可耐受之酸加成鹽。
本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式I之芳氧基乙胺化合物及/或至少一種I之生理學上可耐受之酸加成鹽，其中適當連同生理學上可接受之載劑及/或助劑物質。
本發明亦係關於用於治療對由多巴胺D3 受體拮抗劑或多巴胺D3 促效劑之影響有反應之病症的方法，該方法包含將有效量之至少一種式I之芳氧基乙胺化合物及/或至少一種I之生理學上可耐受的酸加成鹽投予需要其之受檢者。
對多巴胺D3 受體拮抗劑或促效劑之影響有反應之疾病包括，尤其中樞神經系統之病症及疾病，尤其情感障礙、神經性障礙、應力障礙及類軀體化症精神障礙及精神病，尤其精神分裂症及抑鬱症及另外，腎功能障礙，尤其起因於糖尿病之腎功能障礙(參見WO 00/67847)。
根據本發明，使用至少一種具有開篇所述之含義之通式I化合物治療上述適應症。其限制條件為具有給定構造之式I化合物可以不同空間排列存在，例如，若其具有一或多個不對稱中心、多取代環或雙鍵，或作為不同互變異構體，則亦可能使用尤其外消旋體之對映異構混合物、非對映異構混合物及互變異構混合物，然而，較佳為式I化合物及/或其鹽之各別大體上純的對映異構體、非對映異構體及互變異構體。
同樣可能使用式I化合物之生理學上可耐受之鹽，尤其與生理學上可耐受之酸的酸加成鹽。適當生理學上可耐受之有機酸及無機酸之實例為鹽酸；氫溴酸；磷酸；硫酸；C1 －C4 烷基磺酸，諸如甲烷磺酸；芳族磺酸，諸如苯磺酸及甲苯磺酸；草酸；順丁烯二酸；反丁烯二酸；乳酸；酒石酸；己二酸及苯甲酸。其他可用酸描述於Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drug research]，第10卷，第224 ff.頁，Birkhuser Verlag,Baseland Stuttgart,1966中。
在變數之以上定義中提及之有機部分為(如術語鹵素)用於個別基團成員之個別列舉之集合性術語。在各種情況下，字首Cn －Cm 指示基團中可能的碳原子數。
在各種情況下，術語鹵素表示氟、溴、氯或碘，尤其為氟或氯。
C1 －C4 烷基(且同樣在C1 －C4 羥基烷基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷基羰基、C1 －C4 烷基羰基胺基、C1 －C4 烷基羰基氧基、C1 －C4 烷基硫基、C1 －C4 烷基亞磺醯基、C1 －C4 烷基磺醯基等中)為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2－丁基、異丁基或第三丁基。
C1 －C6 烷基(且同樣在C1 －C6 羥基烷基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷基、C1 －C6 烷基羰基、C1 －C6 烷基羰基胺基、C1 －C6 烷基羰基氧基、C1 －C6 烷基硫基、C1 －C6 烷基亞磺醯基、C1 －C6 烷基磺醯基等中)為具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基。實例包括如上所述之C1 －C4 烷基以及戊基、1－甲基丁基、2－甲基丁基、3－甲基丁基、2,2－二甲基丙基、1－乙基丙基、己基、1,1－二甲基丙基、1,2－二甲基丙基、1－甲基戊基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、4－甲基戊基、1,1－二甲基丁基、1,2－二甲基丁基、1,3－二甲基丁基、2,2－二甲基丁基、2,3－二甲基丁基、3,3－二甲基丁基、1－乙基丁基、2－乙基丁基、1,1,2－三甲基丙基、1,2,2－三甲基丙基、1－乙基－1－甲基丙基及1－乙基－2－甲基丙基；氟化C1 －C6 烷基(且同樣在氟化C1 －C6 烷基羰基、氟化C1 －C6 烷基羰基胺基、氟化C1 －C6 烷基羰基氧基、氟化C1 －C6 烷基硫基、氟化C1 －C6 烷基亞磺醯基、氟化C1 －C6 烷基磺醯基等中)為具有1至6個，尤其1至4個碳原子，更佳1至3個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中至少一個，例如1個、2個、3個、4個或所有氫原子由氟原子置換，諸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(R)－1－氟乙基、(S)－1－氟乙基、2－氟乙基、1,1－二氟乙基、2,2－二氟乙基、2,2,2－三氟乙基、(R)－1－氟丙基、(S)－1－氟丙基、2－氟丙基、3－氟丙基、1,1－二氟丙基、2,2－二氟丙基、3,3－二氟丙基、3,3,3－三氟丙基、(R)－2－氟－1－甲基乙基、(S)－2－氟－1－甲基乙基、(R)－2,2－二氟－1－甲基乙基、(S)－2,2－二氟－1－甲基乙基、(R)－1,2－二氟－1－甲基乙基、(S)－1,2－二氟－1－甲基乙基、(R)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基、(S)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基、2－氟－1－(氟甲基)乙基、1－(二氟甲基)－2,2－二氟乙基、(R)－1－氟丁基、(S)－1－氟丁基、2－氟丁基、3－氟丁基、4－氟丁基、1,1－二氟丁基、2,2－二氟丁基、3,3－二氟丁基、4,4－二氟丁基、4,4,4－三氟丁基等；支鏈C3 －C6 烷基為具有3至6個碳原子，至少一個為第二或第三碳原子之烷基。實例為異丙基、第三丁基、2－丁基、異丁基、2－戊基、2－己基、3－甲基戊基、1,1－二甲基丁基、1,2－二甲基丁基、1－甲基－1－乙基丙基。
C1 －C6 烷氧基(且同樣在C1 －C6 烷氧基羰基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷氧基及C1 －C6 羥基烷氧基)為具有1至6個，尤其1至4個碳原子，經由氧原子結合於分子其餘部分之直鏈或支鏈烷基。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2－丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、1－甲基丁氧基、2－甲基丁氧基、3－甲基丁氧基、2,2－二甲基丙氧基、1－乙基丙氧基、己基氧基、1,1－二甲基丙氧基、1,2－二甲基丙氧基、1－甲基戊基氧基、2－甲基戊基氧基、3－甲基戊基氧基、4－甲基戊基氧基、1,1－二甲基丁基氧基、1,2－二甲基丁基氧基、1,3－二甲基丁基氧基、2,2－二甲基丁基氧基、2,3－二甲基丁基氧基、3,3－二甲基丁基氧基、1－乙基丁基氧基、2－乙基丁基氧基、1,1,2－三甲基丙氧基、1,2,2－三甲基丙氧基、1－乙基－1－甲基丙氧基及1－乙基－2－甲基丙氧基；氟化C1 －C6 烷氧基(且同樣在氟化C1 －C6 烷氧基羰基中)為具有1至6個，尤其1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，其中至少一個，例如1個、2個、3個、4個或所有氫原子由氟原子置換，諸如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(R)－1－氟乙氧基、(S)－1－氟乙氧基、2－氟乙氧基、1,1－二氟乙氧基、2,2－二氟乙氧基、2,2,2－三氟乙氧基、(R)－1－氟丙氧基、(S)－1－氟丙氧基、2－氟丙氧基、3－氟丙氧基、1,1－二氟丙氧基、2,2－二氟丙氧基、3,3－二氟丙氧基、3,3,3－三氟丙氧基、(R)－2－氟－1－甲基乙氧基、(S)－2－氟－1－甲基乙氧基、(R)－2,2－二氟－1－甲基乙氧基、(S)－2,2－二氟－1－甲基乙氧基、(R)－1,2－二氟－1－甲基乙氧基、(S)－1,2－二氟－1－甲基乙氧基、(R)－2,2,2－三氟－1－甲基乙氧基、(S)－2,2,2－三氟－1－甲基乙氧基、2－氟－1－(氟甲基)乙氧基、1－(二氟甲基)－2,2－二氟乙氧基、(R)－1－氟丁氧基、(S)－1－氟丁氧基、2－氟丁氧基、3－氟丁氧基、4－氟丁氧基、1,1－二氟丁氧基、2,2－二氟丁氧基、3,3－二氟丁氧基、4,4－二氟丁氧基、4,4,4－三氟丁氧基等；C3 －C6 環烷基為具有3至6個C原子之環脂族基團，諸如環丙基、環丁基及環戊基。環烷基可未經取代或可具有1、2、3或4個C1 －C4 烷基，較佳甲基。一個烷基較佳位於環烷基之1位上，諸如1－甲基環丙基或1－甲基環丁基。
氟化C3 －C6 環烷基為具有3至6個C原子之環脂族基團，諸如環丙基、環丁基及環戊基，其中至少一個，例如1個、2個、3個、4個或所有氫原子由氟原子置換，諸如1－氟環丙基、2－氟環丙基、2,2－二氟環丙基、1,2－二氟環丙基、2,3－二氟環丙基、五氟環丙基、1－氟環丁基、2－氟環丁基、3－氟環丁基、2,2－二氟環丁基、3,3－二氟環丁基、1,2－二氟環丁基、1,3－二氟環丁基、2,3－二氟環丁基、2,4－二氟環丁基或1,2,2－三氟環丁基。
C3 －C6 環烷基甲基為具有如上所述具有3至6個C原子之環脂族基團之甲基。
氟化C3 －C6 環烷基甲基為帶有具有3至6個C原子之環脂族基團之甲基，其中至少一個，例如1個、2個、3個、4個或所有氫原子由氟原子置換。
C2 －C6 烯基為具有2、3、4、5或6個C原子之單不飽和烴基，例如乙烯基、烯丙基(2－丙烯－1－基)、1－丙烯－1－基、2－丙烯－2－基、甲基烯丙基(2－甲基丙－2－烯－1－基)及其類似基團。C3 －C4 烯基尤其為烯丙基、1－甲基丙－2－烯－1－基、2－丁烯－1－基、3－丁烯－1－基、甲基烯丙基、2－戊烯－1－基、3－戊烯－1－基、4－戊烯－1－基、1－甲基丁－2－烯－1－基或2－乙基丙－2－烯－1－基。
氟化C2 －C6 烯基為具有2、3、4、5或6個C原子之單不飽和烴基，其中至少一個，例如1個、2個、3個、4個或所有氫原子由氟原子置換，諸如1－氟乙烯基、2－氟乙烯基、2,2－氟乙烯基、3,3,3－氟丙烯基、1,1－二氟－2－丙烯基、1－氟－2－丙烯基及其類似基團。
C1 －C6 羥基烷基為如上所定義具有1至6個碳原子之烷基，其中一個氫原子由羥基置換。實例包含羥基甲基、2－羥基乙基、1－羥基乙基、3－羥基丙基、2－羥基丙基、1－甲基－1－羥基乙基及其類似基團。
C1 －C6 羥基烷氧基為如上所定義具有1至6個，較佳2至4個碳原子之烷氧基，其中一個氫原子由羥基置換。實例包含2－羥基乙氧基、3－羥基丙氧基、2－羥基丙氧基、1－甲基－2－羥基乙氧基及其類似基團。
C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷基為如上所定義具有1至4個碳原子之烷基，其中一個氫原子由C1 －C6 烷氧基置換。實例包含甲氧基甲基、2－甲氧基乙基、1－甲氧基乙基、3－甲氧基丙基、2－甲氧基丙基、1－甲基－1－甲氧基乙基、乙氧基甲基、2－乙氧基乙基、1－乙氧基乙基、3－乙氧基丙基、2－乙氧基丙基、1－甲基－1－乙氧基乙基及其類似基團。
C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷氧基為如上所定義具有1至4個碳原子之烷氧基，其中一個氫原子由C1 －C6 烷氧基置換。實例包含甲氧基甲氧基、2－甲氧基乙氧基、1－甲氧基乙氧基、3－甲氧基丙氧基、2－甲氧基丙氧基、1－甲基－1－甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2－乙氧基乙氧基、1－乙氧基乙氧基、3－乙氧基丙氧基、2－乙氧基丙氧基、1－甲基－1－乙氧基乙氧基及其類似基團。
C1 －C6 烷基羰基為式R－C(O)－之基團，其中R為如上所定義具有1至6個碳原子之烷基。實例包含乙醯基、丙醯基、正丁醯基、2－甲基丙醯基、特戊醯基及其類似基團。
C1 －C6 烷基羰基胺基為式R－C(O)－NH－之基團，其中R為如上所定義具有1至6個碳原子之烷基。實例包含乙醯胺基、丙醯胺基、正丁醯胺基、2－甲基丙醯胺基、2,2－二甲基丙醯胺基及其類似基團。
C1 －C6 烷基羰基氧基為式R－C(O)－O－之基團，其中R為如上所定義具有1至6個碳原子之烷基。實例包含乙醯基氧基、丙醯基氧基、正丁醯基氧基、2－甲基丙醯基氧基、2,2－二甲基丙醯基氧基及其類似基團。
C1 －C6 烷基硫基為式R－S－之基團，其中R為如上所定義具有1至6個碳原子之烷基。實例包含甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基、1－甲基丁基硫基、2－甲基丁基硫基、3－甲基丁基硫基、2,2－二甲基丙基硫基、1－乙基丙基硫基、己基硫基、1,1－二甲基丙基硫基、1,2－二甲基丙基硫基、1－甲基戊基硫基、2－甲基戊基硫基、3－甲基戊基硫基、4－甲基戊基硫基、1,1－二甲基丁基硫基、1,2－二甲基丁基硫基、1,3－二甲基丁基硫基、2,2－二甲基丁基硫基、2,3－二甲基丁基硫基、3,3－二甲基丁基硫基、1－乙基丁基硫基、2－乙基丁基硫基、1,1,2－三甲基丙基硫基、1,2,2－三甲基丙基硫基、1－乙基－1－甲基丙基及1－乙基－2－甲基丙基；C1 －C6 烷基亞磺醯基為式R－S(O)－之基團，其中R為如上所定義具有1至6個碳原子之烷基。實例包含甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、1－甲基丁基亞磺醯基、2－甲基丁基亞磺醯基、3－甲基丁基亞磺醯基、2,2－二甲基丙基亞磺醯基、1－乙基丙基亞磺醯基、己基亞磺醯基、1,1－二甲基丙基亞磺醯基、1,2－二甲基丙基亞磺醯基、1－甲基戊基亞磺醯基、2－甲基戊基亞磺醯基、3－甲基戊基亞磺醯基、4－甲基戊基亞磺醯基、1,1－二甲基丁基亞磺醯基、1,2－二甲基丁基亞磺醯基、1,3－二甲基丁基亞磺醯基、2,2－二甲基丁基亞磺醯基、2,3－二甲基丁基亞磺醯基、3,3－二甲基丁基亞磺醯基、1－乙基丁基亞磺醯基、2－乙基丁基亞磺醯基、1,1,2－三甲基丙基亞磺醯基、1,2,2－三甲基丙基亞磺醯基、1－乙基－1－甲基丙基及1－乙基－2－甲基丙基；C1 －C6 烷基磺醯基為式R－S(O)2 －之基團，其中R為如上所定義具有1至6個碳原子之烷基。實例包含甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基、戊基磺醯基、1－甲基丁基磺醯基、2－甲基丁基磺醯基、3－甲基丁基磺醯基、2,2－二甲基丙基磺醯基、1－乙基丙基磺醯基、己基磺醯基、1,1－二甲基丙基磺醯基、1,2－二甲基丙基磺醯基、1－甲基戊基磺醯基、2－甲基戊基磺醯基、3－甲基戊基磺醯基、4－甲基戊基磺醯基、1,1－二甲基丁基磺醯基、1,2－二甲基丁基磺醯基、1,3－二甲基丁基磺醯基、2,2－二甲基丁基磺醯基、2,3－二甲基丁基磺醯基、3,3－二甲基丁基磺醯基、1－乙基丁基磺醯基、2－乙基丁基磺醯基、1,1,2－三甲基丙基磺醯基、1,2,2－三甲基丙基磺醯基、1－乙基－1－甲基丙基及1－乙基－2－甲基丙基；氟化C1 －C6 烷基羰基為式R－C(O)－之基團，其中R為如上所定義具有1至6個碳原子之氟化烷基。實例包含氟乙醯基、二氟乙醯基、三氟乙醯基、(R)－1－氟乙基羰基、(S)－1－氟乙基羰基、2－氟乙基羰基、1,1－二氟乙基羰基、2,2－二氟乙基羰基、2,2,2－三氟乙基羰基、(R)－1－氟丙基羰基、(S)－1－氟丙基羰基、2－氟丙基羰基、3－氟丙基羰基、1,1－二氟丙基羰基、2,2－二氟丙基羰基、3,3－二氟丙基羰基、3,3,3－三氟丙基羰基、(R)－2－氟－1－甲基乙基羰基、(S)－2－氟－1－甲基乙基羰基、(R)－2,2－二氟－1－甲基乙基羰基、(S)－2,2－二氟－1－甲基乙基羰基、(R)－1,2－二氟－1－甲基乙基羰基、(S)－1,2－二氟－1－甲基乙基羰基、(R)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基羰基、(S)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基羰基、2－氟－1－(氟甲基)乙基羰基、1－(二氟甲基)－2,2－二氟乙基羰基、(R)－1－氟丁基羰基、(S)－1－氟丁基羰基、2－氟丁基羰基、3－氟丁基羰基、4－氟丁基羰基、1,1－二氟丁基羰基、2,2－二氟丁基羰基、3,3－二氟丁基羰基、4,4－二氟丁基羰基、4,4,4－三氟丁基羰基等；氟化C1 －C6 烷基羰基胺基為式R－C(O)－NH－之基團，其中R為如上所定義具有1至6個碳原子之氟化烷基。實例包含氟乙醯胺基、二氟乙醯胺基、三氟乙醯胺基、(R)－1－氟乙基羰基胺基、(S)－1－氟乙基羰基胺基、2－氟乙基羰基胺基、1,1－二氟乙基羰基胺基、2,2－二氟乙基羰基胺基、2,2,2－三氟乙基羰基胺基、(R)－1－氟丙基羰基胺基、(S)－1－氟丙基羰基胺基、2－氟丙基羰基胺基、3－氟丙基羰基胺基、1,1－二氟丙基羰基胺基、2,2－二氟丙基羰基胺基、3,3－二氟丙基羰基胺基、3,3,3－三氟丙基羰基胺基、(R)－2－氟－1－甲基乙基羰基胺基、(S)－2－氟－1－甲基乙基羰基胺基、(R)－2,2－二氟－1－甲基乙基羰基胺基、(S)－2,2－二氟－1－甲基乙基羰基胺基、(R)－1,2－二氟－1－甲基乙基羰基胺基、(S)－1,2－二氟－1－甲基乙基羰基胺基、(R)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基羰基胺基、(S)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基羰基胺基、2－氟－1－(氟甲基)乙基羰基胺基、1－(二氟甲基)－2,2－二氟乙基羰基胺基、(R)－1－氟丁基羰基胺基、(S)－1－氟丁基羰基胺基、2－氟丁基羰基胺基、3－氟丁基羰基胺基、4－氟丁基羰基胺基、1,1－二氟丁基羰基胺基、2,2－二氟丁基羰基胺基、3,3－二氟丁基羰基胺基、4,4－二氟丁基羰基胺基、4,4,4－三氟丁基羰基胺基等；氟化C1 －C6 烷基羰基氧基為式R－C(O)－O－之基團，其中R為如上所定義具有1至6個碳原子之氟化烷基。實例包含氟乙醯基、二氟乙醯基、三氟乙醯基、(R)－1－氟乙基羰基氧基、(S)－1－氟乙基羰基氧基、2－氟乙基羰基氧基、1,1－二氟乙基羰基氧基、2,2－二氟乙基羰基氧基、2,2,2－三氟乙基羰基氧基、(R)－1－氟丙基羰基氧基、(S)－1－氟丙基羰基氧基、2－氟丙基羰基氧基、3－氟丙基羰基氧基、1,1－二氟丙基羰基氧基、2,2－二氟丙基羰基氧基、3,3－二氟丙基羰基氧基、3,3,3－三氟丙基羰基氧基、(R)－2－氟－1－甲基乙基羰基氧基、(S)－2－氟－1－甲基乙基羰基氧基、(R)－2,2－二氟－1－甲基乙基羰基氧基、(S)－2,2－二氟－1－甲基乙基羰基氧基、(R)－1,2－二氟－1－甲基乙基羰基氧基、(S)－1,2－二氟－1－甲基乙基羰基氧基、(R)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基羰基氧基、(S)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基羰基氧基、2－氟－1－(氟甲基)乙基羰基氧基、1－(二氟甲基)－2,2－二氟乙基羰基氧基、(R)－1－氟丁基羰基氧基、(S)－1－氟丁基羰基氧基、2－氟丁基羰基氧基、3－氟丁基羰基氧基、4－氟丁基羰基氧基、1,1－二氟丁基羰基氧基、2,2－二氟丁基羰基氧基、3,3－二氟丁基羰基氧基、4,4－二氟丁基羰基氧基、4,4,4－三氟丁基羰基氧基等；氟化C1 －C6 烷基硫基為式R－S－之基團，其中R為如上所定義具有1至6個碳原子之氟化烷基。實例包含氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、(R)－1－氟乙基硫基、(S)－1－氟乙基硫基、2－氟乙基硫基、1,1－二氟乙基硫基、2,2－二氟乙基硫基、2,2,2－三氟乙基硫基、(R)－1－氟丙基硫基、(S)－1－氟丙基硫基、2－氟丙基硫基、3－氟丙基硫基、1,1－二氟丙基硫基、2,2－二氟丙基硫基、3,3－二氟丙基硫基、3,3,3－三氟丙基硫基、(R)－2－氟－1－甲基乙基硫基、(S)－2－氟－1－甲基乙基硫基、(R)－2,2－二氟－1－甲基乙基硫基、(S)－2,2－二氟－1－甲基乙基硫基、(R)－1,2－二氟－1－甲基乙基硫基、(S)－1,2－二氟－1－甲基乙基硫基、(R)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基硫基、(S)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基硫基、2－氟－1－(氟甲基)乙基硫基、1－(二氟甲基)－2,2－二氟乙基硫基、(R)－1－氟丁基硫基、(S)－1－氟丁基硫基、2－氟丁基硫基、3－氟丁基硫基、4－氟丁基硫基、1,1－二氟丁基硫基、2,2－二氟丁基硫基、3,3－二氟丁基硫基、4,4－二氟丁基硫基、4,4,4－三氟丁基硫基等；氟化C1 －C6 烷基亞磺醯基為式R－S(O)－之基團，其中R為如上所定義具有1至6個碳原子之氟化烷基。實例包含氟甲基亞磺醯基、二氟甲基亞磺醯基、三氟甲基亞磺醯基、(R)－1－氟乙基亞磺醯基、(S)－1－氟乙基亞磺醯基、2－氟乙基亞磺醯基、1,1－二氟乙基亞磺醯基、2,2－二氟乙基亞磺醯基、2,2,2－三氟乙基亞磺醯基、(R)－1－氟丙基亞磺醯基、(S)－1－氟丙基亞磺醯基、2－氟丙基亞磺醯基、3－氟丙基亞磺醯基、1,1－二氟丙基亞磺醯基、2,2－二氟丙基亞磺醯基、3,3－二氟丙基亞磺醯基、3,3,3－三氟丙基亞磺醯基、(R)－2－氟－1－甲基乙基亞磺醯基、(S)－2－氟－1－甲基乙基亞磺醯基、(R)－2,2－二氟－1－甲基乙基亞磺醯基、(S)－2,2－二氟－1－甲基乙基亞磺醯基、(R)－1,2－二氟－1－甲基乙基亞磺醯基、(S)－1,2－二氟－1－甲基乙基亞磺醯基、(R)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基亞磺醯基、(S)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基亞磺醯基、2－氟－1－(氟甲基)乙基亞磺醯基、1－(二氟甲基)－2,2－二氟乙基亞磺醯基、(R)－1－氟丁基亞磺醯基、(S)－1－氟丁基亞磺醯基、2－氟丁基亞磺醯基、3－氟丁基亞磺醯基、4－氟丁基亞磺醯基、1,1－二氟丁基亞磺醯基、2,2－二氟丁基亞磺醯基、3,3－二氟丁基亞磺醯基、4,4－二氟丁基亞磺醯基、4,4,4－三氟丁基亞磺醯基等；氟化C1 －C6 烷基磺醯基為式R－S(O)2 －之基團，其中R為如上所定義具有1至6個碳原子之氟化烷基。實例包含氟甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、(R)－1－氟乙基磺醯基、(S)－1－氟乙基磺醯基、2－氟乙基磺醯基、1,1－二氟乙基磺醯基、2,2－二氟乙基磺醯基、2,2,2－三氟乙基磺醯基、(R)－1－氟丙基磺醯基、(S)－1－氟丙基磺醯基、2－氟丙基磺醯基、3－氟丙基磺醯基、1,1－二氟丙基磺醯基、2,2－二氟丙基磺醯基、3,3－二氟丙基磺醯基、3,3,3－三氟丙基磺醯基、(R)－2－氟－1－甲基乙基磺醯基、(S)－2－氟－1－甲基乙基磺醯基、(R)－2,2－二氟－1－甲基乙基磺醯基、(S)－2,2－二氟－1－甲基乙基磺醯基、(R)－1,2－二氟－1－甲基乙基磺醯基、(S)－1,2－二氟－1－甲基乙基磺醯基、(R)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基磺醯基、(S)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基磺醯基、2－氟－1－(氟甲基)乙基磺醯基、1－(二氟甲基)－2,2－二氟乙基磺醯基、(R)－1－氟丁基磺醯基、(S)－1－氟丁基磺醯基、2－氟丁基磺醯基、3－氟丁基磺醯基、4－氟丁基磺醯基、1,1－二氟丁基磺醯基、2,2－二氟丁基磺醯基、3,3－二氟丁基磺醯基、4,4－二氟丁基磺醯基、4,4,4－三氟丁基磺醯基等。
3至7員雜環基包含通常具有3、4、5、6或7個成環原子(環成員)之飽和雜環基，通常具有5、6或7個成環原子之不飽和非芳族雜環基及通常具有5、6或7個成環原子之雜芳族基團。雜環基可經由碳原子(C結合)或氮原子(N結合)結合。較佳雜環基包含作為環成員原子之1個氮原子及視情況包含作為環成員之1、2或3個其他彼此獨立地選自O、S及N之雜原子。同樣，較佳雜環基包含作為環成員原子之1個選自O、S及N之雜原子及視情況包含作為環成員之1、2或3個其他氮原子。
3至7員飽和雜環基之實例包含1－吖丙啶基或2－吖丙啶基、1－吖丁啶基、2－吖丁啶基或3－吖丁啶基、1－吡咯啶基、2－吡咯啶基或3－吡咯啶基、1－哌啶基、2－哌啶基、3－哌啶基或4－哌啶基、1－嗎啉基、2－嗎啉基或3－嗎啉基、1－硫代嗎啉基、2－硫代嗎啉基或3－硫代嗎啉基、1－哌嗪基、2－哌嗪基或3－哌嗪基、1－噁唑啶基、2－噁唑啶基或4－噁唑啶基、1－異噁唑啶基、3－異噁唑啶基或4－異噁唑啶基、2－氧基、2－氧雜環丁烷基或3－氧雜環丁烷基、2－氧雜環戊烷基或3－氧雜環戊烷基、2－氧雜環己烷基、3－氧雜環己烷基或4－氧雜環己烷基、1,3－二氧戊環－2－基或1,3－二氧戊環－4－基及其類似基團，其可未經取代或其可具有1、2或3個上述基團Ra 及/或Rb 。
不飽和非芳族雜環基為通常具有5、6或7個成環原子且具有1或2個不形成芳族p電子系統之雙鍵之雜環基。實例為2,3－二氫吡咯基、3,4－二氫吡咯基、2,3－二氫呋喃基、3,4－二氫呋喃基、2,3－二氫噻吩基、3,4－二氫噻吩基、1,2－二氫吡啶基、2,3－二氫吡啶基、3,4－二氫吡啶基、1,2,3,4－四氫吡啶基、2,3,4,5－四氫吡啶基及其類似基團。
5或6員雜芳族基團為雜芳族環狀基團，其中該環狀基團具有5或6個形成環之原子(環成員)且其中通常1、2、3或4個環成員原子係選自O、S及N，其他環成員原子為碳原子。更確切而言，雜芳族基團包含作為環成員之一個選自O、S及N之雜原子及視情況包含作為環成員之1、2或3個其他N原子。雜芳族基團可經由碳原子(C結合)或氮原子(N結合)結合。較佳雜芳族基團包含作為環成員原子之1個氮原子及視情況包含作為環成員之1、2或3個其他彼此獨立地自O、S及N之雜原子。當然，僅其他雜原子環成員中之一者可為O或S且僅5員雜芳族基團可包含作為環成員之O或S。同樣，較佳雜芳族基團包含作為環成員原子之1個選自O、S及N之雜原子及視情況包含作為環成員之1、2或3個其他氮原子。5或6員雜芳族基團之實例包含2－吡啶基、3－吡啶基或4－吡啶基、2－嘧啶基、4－嘧啶基或5－嘧啶基、吡嗪基、3－噠嗪基或4－噠嗪基、2－噻吩基或3－噻吩基、2－呋喃基或3－呋喃基、1－吡咯基、2－吡咯基或3－吡咯基、1－咪唑基、2－咪唑基或4－咪唑基、1－吡唑基、3－吡唑基或4－吡唑基、1－[1,2,4]－三唑基或3－[1,2,4]－三唑基、1－[1,2,3]－三唑基或4－[1,2,3]－三唑基、1－四唑基、2－四唑基或5－四唑基、2－噁唑基、3－噁唑基或5－噁唑基、3－異噁唑基、4－異噁唑基或5－異噁唑基、2－噻唑基、3－噻唑基或5－噻唑基、3－異噻唑基、4－異噻唑基或5－異噻唑基、4－[1,2,3]－噁二唑基或5－[1,2,3]－噁二坐基、[1,2,5]－噁二唑基(＝呋呫基)、3－[1,2,4]－噁二唑基或5－[1,2,4]－噁二唑基、[1,3,4]－噁二唑基、4－[1,2,3]－噻二唑基或5－[1,2,3]－噻二唑基、[1,2,5]－噻二唑基、3－[1,2,4]－噻二唑基或5－[1,2,4]－噻二唑基或[1,3,4]－噻二唑基，其可未經取代或可具有一個上述基團Ra 及視情況1或2個上述基團Rb 。
熟習此項技術者應瞭解，基團R9 可結合於式I之吡啶或嘧啶部分之任何碳原子，藉此取代氫原子。較佳地，R9 在相對於氮環原子之1位及NR3 －SO2 －Ar基團之3位的2位上結合。
較佳地，Ar為苯基或包含作為環成員之1個氮原子及作為環成員之0、1、2或3個其他彼此獨立地選自O、S及N之雜原子的芳族5或6員C結合雜芳族基團，其可未經取代或可具有1、2或3個上述基團Ra 及/或Rb 。在此等雜芳族基團中，較佳為包含作為環成員原子之1、2或3個氮原子且無其他雜原子作為環成員，或1或2個氮原子及1個選自O及S之原子作為環成員的彼等雜芳族基團。然而，噻吩基及呋喃基同樣較佳。尤其較佳雜芳族基團Ar為2－噻吩基或3－噻吩基、2－吡啶基、3－吡啶基或4－吡啶基、2－嘧啶基、4－嘧啶基或5－嘧啶基、2－噻唑基、3－噻唑基或5－噻唑基、1,2,4－三唑－3－基、1,2,3－三唑－4－基、1,3,4－噻二唑－2－基，尤其2－噻吩基、2－嘧啶基、5－嘧啶基及2－吡啶基，其可未經取代或可具有一個上述基團Ra 及視情況1或2個上述基團Rb 。更佳地，Ar為可具有一個上述基團Ra 及視情況1或2個上述基團Rb 之苯基。
較佳地，芳族基團Ar具有如上所述之一個基團Ra 及視情況一或兩個其他基團Rb ，Rb 尤其係選自甲基、氟化甲基、鹵素，更佳係選自氟或氯。
上述5員雜芳族基團Ar較佳在3位(與SO2 －基團之位置相關)具有一個基團Ra 及視情況具有一或兩個其他基團Rb ，Rb 較佳選自鹵素，尤其氟或氯。
苯基及上述6員雜芳族基團Ar較佳在4位(與SO2 －基團之位置相關)具有一個基團Ra 及視情況具有一或兩個其他基團Rb ，Rb 較佳選自鹵素，尤其氟或氯。
在本發明之極佳實施例中，Ar為苯基，其在苯環之4位具有基團Ra 基及視情況具有1或2個其他基團Rb ，Rb 較佳選自鹵素，尤其選自氟或氯。
在本發明之另一較佳實施例中，Ar為2－嘧啶基，其在嘧啶環之5位具有基團Ra 及視情況具有1或2個其他基團Rb ，Rb 較佳選自鹵素，尤其選自氟或氯。
在本發明之另一較佳實施例中，Ar為5－嘧啶基，其在嘧啶環之2位具有基團Ra 及視情況具有1或2個其他基團Rb ，Rb 較佳選自鹵素，尤其選自氟或氯。
在本發明之另一較佳實施例中，Ar為2－噻吩基，其在噻吩環之3位具有基團Ra 及視情況具有1或2個其他基團Rb ，Rb 較佳選自鹵素，尤其選自氟或氯。
在一較佳實施例中，Ar具有1個基團Ra ，其選自由下列各基團組成之群：C1 －C6 烷基、氟化C1 －C6 烷基、C3 －C6 環烷基、氟化C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷氧基、氟化C1 －C6 烷氧基、NR4 R5 、1－吖丙啶基、吖丁啶－1－基、吡咯啶－1－基、哌啶－1－基(其中，最後所提及之四個基團可經氟化)、苯基及包含作為環成員之1個氮原子及0、1、2或3個其他彼此獨立地選自O、S及N之雜原子之芳族5或6員C結合雜芳族基團，其中最後所提及之兩個基團具有1、2、3或4個選自下列各基團之基團：鹵素、C1 －C6 烷基、氟化C1 －C6 烷基、C3 －C6 環烷基、氟化C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷氧基、氟化C1 －C6 烷氧基及NR4 R5 ；且其中Ar可具有1或2個其他基團Rb ，Rb 彼此獨立地選自鹵素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。在此實施例中，R4 、R5 彼此獨立地較佳選自H、C1 －C2 烷基及氟化C1 －C2 烷基。較佳地，基團R4 或R5 中之一者不為氫。基團R4 或R5 中之一者亦可為C1 －C2 烷氧基。
在一極佳實施例中，基團Ar較佳具有一個具有式Ra' 之基團Ra 其中Y為N、CH或CF，Ra1 及Ra2 彼此獨立地選自C1 －C2 烷基、C1 －C2 烷氧基、氟化C1 －C2 烷基，其限制條件為Y為CH或CF，基團Ra1 或Ra2 中之一者亦可為氫或氟，或Ra1 及Ra2 共同形成基團(CH2 )k ，其中1或2個氫原子可由氟、羥基、側氧基、C1 －C2 烷基或C1 －C2 烷氧基置換，其中一個CH2 部分可由O、S、S＝O、SO2 或N－Rc 置換，Rc 為氫或C1 －C2 烷基且其中k為2、3、4、5或6；尤其Ra1 或Ra2 彼此獨立地選自C1 －C2 烷基、氟化C1 －C2 烷基，尤其氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，其限制條件為Y為CH或CF，基團Ra1 或Ra2 中之一者亦可為氫或氟，或Ra1 及Ra2 形成基團(CH2 )k ，其中1或2個氫原子可由氟置換且其中k為2、3或4，尤其為CH2 －CH2 、CHF－CH2 CF2 －CH2 、CH2 －CH2 －CH2 、CHF－CH2 －CH2 、CF2 －CH2 －CH2 、CH2 －CHF－CH2 、CH2 －CF2 －CH2 。
在Ra1 及Ra2 彼此不同之情況下，上述式Ra' 之基團可具有關於Y部分之(R)或(S)構型。
較佳基團Ra' 之實例包含異丙基、(R)－1－氟乙基、(S)－1－氟乙基、2－氟乙基、1,1－二氟乙基、2,2－二氟乙基、2,2,2－三氟乙基、(R)－1－氟丙基、(S)－1－氟丙基、2－氟丙基、3－氟丙基、1,1－二氟丙基、2,2－二氟丙基、3,3－二氟丙基、3,3,3－三氟丙基、(R)－2－氟－1－甲基乙基、(S)－2－氟－1－甲基乙基、(R)－2,2－二氟－1－甲基乙基、(S)－2,2－二氟－1－甲基乙基、(R)－1,2－二氟－1－甲基乙基、(S)－1,2－二氟－1－甲基乙基、(R)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基、(S)－2,2,2－三氟－1－甲基乙基、2－氟－1－(氟甲基)乙基、1－(二氟甲基)－2,2－二氟乙基環丙基、環丁基、1－氟環丙基及2－氟環丙基。
亦較佳者為基團Ra' ，其中Ra1 或Ra2 中之一者為C1 －C2 烷氧基且Ra1 或Ra2 中之另一者係選自H、C1 －C2 烷基，尤其甲基、氟化C1 －C2 烷基，尤其氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。實例包含N－甲氧基－N－甲基胺基、N－甲氧基胺基及N－乙氧基胺基。
式Ra' 之較佳基團亦包含彼等基團，其中Y為氮且其中Ra1 及Ra2 形成基團(CH2 )t ，其中1或2個氫原子可由氟、甲基、三氟甲基、甲氧基或側氧基置換且其中t為2、3、4或5。實例包含吖丁啶－1－基、2－甲基吖丁啶－1－基、(S)－2－甲基吖丁啶－1－基、(R)－2－甲基吖丁啶－1－基、3－氟吖丁啶－1－基、3－甲氧基吖丁啶－1－基、3－羥基吖丁啶－1－基、1,3－噁唑－5－基、吡咯啶－1－基、(S)－2－氟吡咯啶－1－基、(R)－2－氟吡咯啶－1－基、3－氟吡咯啶－1－基、(S)－3－氟吡咯啶－1－基、(R)－3－氟吡咯啶－1－基、2,2－二氟吡咯啶－1－基、3,3－二氟吡咯啶－1－基、2－甲基吡咯啶－1－基、(S)－2－甲基吡咯啶－1－基、(R)－2－甲基吡咯啶－1－基、3－甲基吡咯啶－1－基、(S)－3－甲基吡咯啶－1－基、(R)－3－甲基吡咯啶－1－基、2,2－二甲基吡咯啶－1－基、3,3－二甲基吡咯啶－1－基、2－三氟甲基吡咯啶－1－基、(S)－2－三氟甲基吡咯啶－1－基、(R)－2－三氟甲基吡咯啶－1－基、3－三氟甲基吡咯啶－1－基、(S)－3－三氟甲基吡咯啶－1－基、(R)－3－三氟甲基吡咯啶－1－基、2－側氧基吡咯啶－1－基、哌啶－1－基、2－甲基哌啶－1－基、(S)－2－甲基哌啶－1－基及(R)－2－甲基哌啶－1－基。
同樣較佳者為基團Ra' ，其中Ra1 及Ra2 共同形成基團(CH2 )u ，其中1或2個氫原子可由氟、羥基、側氧基、C1 －C2 烷基或C1 －C2 烷氧基置換，其中一個CH2 部分由O、S、S＝O、SO2 或N－Rc 置換，Rc 為氫或C1 －C2 烷基且其中u為2、3、4、5或6。式Ra' 之較佳基團之實例亦包含4－嗎啉基、4－硫代嗎啉基、4－(1,1－二側氧基)硫代嗎啉基、哌嗪－1－基、4－甲基哌嗪－1－基、2－側氧基－噁唑啶－3－基、吡咯啶－2－基、(S)－吡咯啶－2－基、(R)－吡咯啶－2－基、吡咯啶－3－基、(S)－吡咯啶－3－基、(R)－吡咯啶－3－基、2－氟吡咯啶－1－基、1－甲基吡咯啶－2－基、(S)－1－甲基吡咯啶－2－基、(R)－1－甲基吡咯啶－2－基、1－甲基吡咯啶－3－基、(S)－1－甲基吡咯啶－3－基及(R)－1－甲基吡咯啶－3－基。
在式Ra' 之基團中，具有1、2、3或4個，尤其1、2或3個氟原子之彼等基團較佳。
在另一較佳實施例中，Ar具有一個基團Ra ，該基團Ra 係選自具有作為環成員之一個選自O、S及N之雜原子之5或6員雜芳族基團且其可另外具有作為環成員之1、2或3個氮原子，且其中該5或6員雜芳族基團可具有1、2或3個選自下列各基團之取代基：鹵素、NO2 、NH2 、OH、CN、C1 －C6 烷基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷氧基、氟化C1 －C6 烷基、氟化C3 －C6 環烷基、氟化C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 羥基烷基、C1 －C4 烷氧基－C2 －C4 烷基、C1 －C6 羥基烷氧基、C1 －C4 烷氧基－C2 －C4 烷氧基、C1 －C6 烷基羰基、C1 －C6 烷基胺基、二－C1 －C6 烷基胺基、C1 －C6 烷基胺基羰基、二－C1 －C6 烷基胺基羰基、氟化C1 －C6 烷基羰基、C1 －C6 烷基羰基胺基、氟化C1 －C6 烷基羰基胺基、C1 －C6 烷基羰基氧基、氟化C1 －C6 烷基羰基氧基、C1 －C6 烷氧基羰基、C1 －C6 烷基硫基、氟化C1 －C6 烷基硫基、C1 －C6 烷基亞磺醯基、C1 －C6 烷基磺醯基、氟化C1 －C6 烷基亞磺醯基及氟化C1 －C6 烷基磺醯基。在此等基團Ra 中，較佳者為選自下列各基團之基團：2－吡啶基、3－吡啶基或4－吡啶基、2－嘧啶基、4－嘧啶基或5－嘧啶基、吡嗪基、3－噠嗪基或4－噠嗪基、2－噻吩基或3－噻吩基、2－呋喃基或3－呋喃基、1－吡咯基、2－吡咯基或3－吡咯基、1－咪唑基、2－咪唑基、4－咪唑基或5－咪唑基、1－吡唑基、3－吡唑基、4－吡唑基或5－吡唑基、1－[1,2,4]－三唑基、3－[1,2,4]－三唑基或5－[1,2,4]－三唑基、1－[1,2,3]－三唑基、4－[1,2,3]－三唑基或5－[1,2,3]－三唑基、1－(1H)－四唑基或5－(1H)－四唑基、2－(2H)－四唑基或5－(2H)－四唑基、2－噁唑基、4－噁唑基或5－噁唑基、3－異噁唑基、4－異噁唑基或5－異噁唑基、2－噻唑基、4－噻唑基或5－噻唑基、3－異噻唑基、4－異噻唑基或5－異噻唑基、4－[1,2,3]－噁二唑基或5－[1,2,3]－噁二唑基、3－[1,2,5]－噁二唑基或4－[1,2,5]－噁二唑基(＝呋呫基)、3－[1,2,4]－噁二唑基或5－[1,2,4]－噁二唑基、2－[1,3,4]－噁二唑基或5－[1,3,4]－噁二唑基、4－[1,2,3]－噻二唑基或5－[1,2,3]－噻二唑基、3－[1,2,5]－噻二唑基或4－[1,2,5]－噻二唑基、3－[1,2,4]－噻二唑基或5－[1,2,4]－噻二唑基或2－[1,3,4]－噻二唑基或5－[1,3,4]－噻二唑基，尤其選自2－呋喃基或3－呋喃基、2－噻吩基或3－噻吩基、1－吡咯基、2－吡咯基或3－吡咯基、1－吡唑基、3－吡唑基、4－吡唑基或5－吡唑基、1－咪唑基、2－咪唑基、4－咪唑基或5－咪唑基、2－噁唑基、4－噁坐基或5－噁唑基、3－異噁唑基、4－異噁唑基或5－異噁唑基、2－[1,3,4]－噻二唑基或5－[1,3,4]－噻二唑基、1－[1,2,4]－三唑基、3－[1,2,4]－三唑基或5－[1,2,4]－三唑基、1－[1,2,3]－三唑基、4－[1,2,3]－三唑基或5－[1,2,3]－三唑基、1－(1H)－四唑基或5－(1H)－四坐基及2－(2H)－四唑基或5－(2H)－四唑基，且尤其選自1－吡唑基、3－吡唑基、4－吡唑基或5－吡唑基，尤其1－吡唑基及2－噁唑基、4－噁唑基或5－噁唑基，尤其4－噁唑基或5－噁唑基。雜芳族基團可未經取代或可具有1至3個以上給出之取代基。雜芳族Ra 之較佳取代基係選自鹵素、C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷氧基、氟化C1 －C4 烷基及氟化C1 －C4 烷氧基。
在另一較佳實施例中，Ar具有1個選自由下列各基團組成之群的基團Ra ：(CH2 )v CF3 、(CH2 )v CHF2 、(CH2 )v CH2 F、O(CH2 )v CF3 、O(CH2 )v CHF2 、O(CH2 )v CH2 F，其中v為0、1、2或3。在此實施例中，Ar亦可具有1或2個其他基團Rb ，該基團Rb 係彼此獨立地選自鹵素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。較佳Ar不具有其他基團Rb 。在此實施例中，Ar較佳為具有1個選自由下列各基團組成之群的基團Ra 的苯基：(CH2 )v CF3 、(CH2 )v CHF2 、(CH2 )v CH2 F、O(CH2 )v CF3 、O(CH2 )v CHF2 、O(CH2 )v CH2 F，其中v為0、1、2或3。在此實施例中，Ar較佳為在相對於SO2 －基團之4位上具有Ra 之苯基。
在本發明之另一實施例中，Ar具有1個選自由下列各基團組成之群的基團Ra ：C2 －C6 烯基、氟化C2 －C6 烯基、C1 －C6 羥基烷基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷基、C1 －C6 羥基烷氧基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷氧基、COOH、CH2 NR4 R5 、ONR4 R5 、NHC(O)NR4 R5 、C(O)NR4 R5 、SO2 NR4 R5 、C1 －C6 烷基羰基、氟化C2 －C6 烷基羰基、C1 －C6 烷基羰基胺基、氟化C1 －C6 烷基羰基胺基、C1 －C6 烷基羰基氧基、氟化C1 －C6 烷基羰基氧基、C1 －C6 烷氧基羰基、C1 －C6 烷基硫基、氟化C1 －C6 烷基硫基、C1 －C6 烷基亞磺醯基、C1 －C6 烷基磺醯基、氟化C1 －C6 烷基亞磺醯基、氟化C1 －C6 烷基磺醯基、苯基磺醯基、苯氧基、苯甲基氧基、吡啶－2－基氧基及5或6員N結合雜芳族基團，其中最後所提及之六個基團可具有1、2、3或4個選自下列各基團之基團：鹵素、NO2 、NH2 、OH、CN、C1 －C6 烷基、C3 －C6 環烷基、C1 －C6 烷氧基、氟化C1 －C6 烷基、氟化C3 －C6 環烷基、氟化C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 羥基烷基、C1 －C4 烷氧基－C2 －C4 烷基、C1 －C6 羥基烷氧基、C1 －C4 烷氧基－C2 －C4 烷氧基、C1 －C6 烷基羰基、C1 －C6 烷基胺基、二－C1 －C6 烷基胺基、C1 －C6 烷基胺基羰基、二－C1 －C6 烷基胺基羰基、氟化C1 －C6 烷基羰基、C1 －C6 烷基羰基胺基、氟化C1 －C6 烷基羰基胺基、C1 －C6 烷基羰基氧基、氟化C1 －C6 烷基羰基氧基、C1 －C6 烷氧基羰基、C1 －C6 烷基硫基、氟化C1 －C6 烷基硫基、C1 －C6 烷基亞磺醯基、C1 －C6 烷基磺醯基、氟化C1 －C6 烷基亞磺醯基及氟化C1 －C6 烷基磺醯基。
在本發明之另一實施例中，Ar為苯基，其具有一個基團Ra 及至少一個基團Rb 且其中Ra 及一個基團Rb 係與苯基之兩個相鄰碳原子結合且形成5或6員雜環或碳環，其係與苯環稠合且未經取代或可具有1、2或3個以上給出之基團。與飽和或不飽和5或6員碳環或雜環稠合之苯環之實例包含茚基、二氫茚基、萘基、萘滿、苯并呋喃基、2,3－二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁噻唑基、苯并噁二坐基、苯并噻二唑基、苯并噁嗪基、二氫苯并噁嗪基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、色烯基、色滿基及其類似基團，其可未經取代或可具有1、2或3個上述基團。用於與苯環稠合之飽和或不飽和5或6員碳環或雜環之較佳取代基係選自：鹵素、C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷氧基、氟化C1 －C4 烷基及氟化C1 －C4 烷氧基。
特定言之，Ra 係選自C1 －C4 烷基、氟化C1 －C4 烷基，尤其(CH2 )v CF3 、(CH2 )v CHF2 及(CH2 )v CH2 F、C1 －C4 烷氧基及氟化C1 －C4 烷氧基，尤其O(CH2 )v CF3 、O(CH2 )v CHF2 及O(CH2 )v CH2 F。
或者，Ra 尤其係選自5或6員雜芳族基團，其具有作為環成員之一個選自O、S及N之雜原子且可進一步具有作為環成員之1、2或3個氮原子，且其中該5或6員雜芳族基團可如上所述經取代。較佳5或6員雜芳族基團Ra 及其較佳取代基係如上所描述。
更特定言之，Ar為較佳在相對於磺醯基之1位之4位上具有一個基團Ra 的苯基，該基團Ra 係選自C1 －C4 烷基、氟化C1 －C4 烷基，尤其(CH2 )v CF3 、(CH2 )v CHF2 及(CH2 )v CH2 F、C1 －C4 烷氧基、氟化C1 －C4 烷氧基，尤其O(CH2 )v CF3 、O(CH2 )v CHF2 及O(CH2 )v CH2 F，及如上所述之5或6員雜芳族基團。
基團R1 較佳為H、C1 －C4 烷基、C3 －C4 環烷基、C3 －C4 環烷基甲基、C3 －C4 烯基、氟化C2 －C4 烷基、氟化C3 －C4 環烷基、氟化C3 －C4 環烷基甲基、氟化C3 －C4 烯基、甲醯基或C1 －C3 烷基羰基，尤其H、C1 －C4 烷基、C3 －C4 烯基、氟化C2 －C4 烷基、氟化C3 －C4 烯基，更佳為H、甲基、乙基、正丙基、氟化C2 －C3 烷基或1－丙烯－3－基(烯丙基)，尤其為H、甲基或正丙基，尤其為正丙基。
本發明之較佳實施例係關於其中R1a 為氫之化合物。在此等化合物中，R1 具有以上給出之含義且較佳不為氫。詳言之，R1 為正丙基。在此實施例中，R2a 較佳為氫而R2 較佳為氫、甲基或氟化甲基。詳言之，R2a 及R2 兩者均為氫或基團R2a 及R2 中之一者為氫而另一者為甲基。在此實施例中，R8a 及R8 兩者較佳均為氫。
在另一較佳實施例中，R1a 不為氫且較佳為C1 －C4 烷基、C3 －C4 烯基、氟化C2 －C4 烷基、氟化C3 －C4 烯基，更佳為甲基、正丙基、氟化C2 －C3 烷基或1－丙烯－3－基，尤其為正丙基。在此等化合物中，R1 具有以上給出之含義。詳言之，R1 為H、甲基或正丙基。在此實施例中，R1 及R1a 具有相同含義且尤其均為甲基或均為正丙基。在此實施例中，R2a 較佳為氫而R2 較佳為氫、甲基或氟化甲基。詳言之，R2a 及R2 兩者均為氫或基團R2a 及R2 中之一者為氫而另一者為甲基。在此實施例中，R8a 及R8 兩者較佳均為氫。
在另一較佳實施例中，R2a 及R1a 共同為(CR6 R7 )n ，其中n為2、3或4且尤其為3。R6 及R7 較佳為H。R2 較佳為氫。在此等化合物中，R1 具有以上給出之含義。詳言之，R1 為H、正丙基、1－丙烯－3－基。在此實施例中，R8a 及R8 兩者較佳均為氫。
在另一較佳實施例中，R8a 及R1a 共同為(CR6 R7 )s ，其中s為2或3且尤其為2。R6 及R7 較佳為H。R2 及R2a 較佳為H。R8 較佳為氫。在此等化合物中，R1 具有以上給出之含義。詳言之，R1 為H、正丙基、1－丙烯－3－基且尤其為H或正丙基。
在另一較佳實施例中，R1 及R1a 共同為(CR6 R7 )r ，其中r為3、4或5且尤其為4。R6 及R7 較佳為H。在此實施例中，R2a 及R2 兩者以及R8a 及R8 兩者較佳均為氫。
本發明之一個較佳實施例係關於其中X為CH之式I化合物。
本發明之另一較佳實施例係關於其中X為N之式I化合物。
較佳地，R3 為H或甲基且更佳為H。
本發明之一個較佳實施例係關於式I化合物，其中R9 係選自C1 －C4 烷基，尤其甲基、C1 －C4 烷氧基，尤其甲氧基及氫。
在另一較佳實施例中，R9 結合於吡啶及嘧啶部分環氮之鄰位且R9 較佳為C1 －C4 烷氧基，尤其為甲氧基。
在另一較佳實施例中，R9 分別結合於吡啶及嘧啶部分之環氮之鄰位且R9 較佳為C1 －C4 烷基，尤其為甲基。
另一較佳實施例係關於其中X為CH且R1a 、R2 、R2a 、R8 及R8a 為H，R9 為甲氧基且Ra 及Ar係如上所定義之化合物。
另一較佳實施例係關於其中X為N，R1a 、R2 、R2a 、R8 及R8a 為H，R9 為甲氧基且Ra 及Ar係如上所定義之化合物。
在一較佳實施例中，Ar(連同Ra )具有在以下表B中給出之含義中之一者。
本發明之較佳實施例為以下各式之化合物及其生理學上可耐受之酸加成鹽：Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is、It、Iu、Iv、Iw、Ix、Iy及Iz。關於具有四個不同基團之碳原子，式Ii、式Ij、式Ik、式Ilk、式Im、式In、式Io、式Ip、式Iq、式Ir、式Is及式It可以R－對映異構體或S－對映異構體以及對映異構體之混合物(諸如外消旋混合物)形式存在。較佳實施例包括Ii、Ij、Ik、Il、Im、In、Io、Ip、Iq、Ir、Is及It之R－對映異構體及S－對映異構體及該等對映異構體之混合物。
在式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ii、式Ij、式Ik、式Il、式Im、式In、式Io、式Ip、式Iq、式Ir、式Is及式It之化合物中，R1 、Ar及R1a 係如以上所定義，尤其較佳者為其中R1 、Ar及R1a 具有較佳含義中之一者之彼等化合物。
在式Iu、式Iv、式Iw、式lx、式ly及式lz之化合物中，Ar係如以上所定義，尤其較佳者為其中Ar具有較佳含義中之一者之彼等化合物。
通式I之較佳化合物之實例係在以下各表中給出：A－1、A－2、A－3、A－4、A－5、A－6、A－7、A－8、A－9、A－10、A－11、A－12、A－13、A－14、A－15、A－16、A－17、A－18、A－19、A－20、B－1、B－2、B－3、B－4、B－5及B－6。
表A－1：式Ia化合物，其中R1a 為H且Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－2：式Ib化合物，其中R1a 為H且Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－3：式Ic化合物，其中R1a 為H且Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－4：式Id化合物，其中R1a 為H且Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－5：式Ie化合物，其中R1a 為H且Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－6：式If化合物，其中R1a 為H且Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－7：式Ig化合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－8：式Ih化合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－9：式Ii化合物，其包括純S－異構體、純R－異構體及外消旋混合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－10：式Ij化合物，其包括純S－異構體、純R－異構體及外消旋混合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－11：式Ik化合物，其包括純S－異構體、純R－異構體及外消旋混合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－12：式Il化合物，其包括純S－異構體、純R－異構體及外消旋混合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－13：式Im化合物，其包括純S－異構體、純R－異構體及外消旋混合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－14：式In化合物，其包括純S－異構體、純R－異構體及外消旋混合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－15：式Io化合物，其包括純S－異構體、純R－異構體及外消旋混合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－16：式Ip化合物，其包括純S－異構體、純R－異構體及外消旋混合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－17：式Iq化合物，其包括純S－異構體、純R－異構體及外消旋混合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－18：式Ir化合物，其包括純S－異構體、純R－異構體及外消旋混合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－19：式Is化合物，其包括純S－異構體、純R－異構體及外消旋混合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表A－20：式It化合物，其包括純S－異構體、純R－異構體及外消旋混合物，其中Ar及R1 具有在表A之一列中給出之含義。
表B－1：式Iu化合物，其中Ar具有在表B之一列中給出之含義。
表B－2：式Iv化合物，其中Ar具有在表B之一列中給出之含義。
表B－3：式Iw化合物，其中Ar具有在表B之一列中給出之含義。
表B－4：式Ix化合物，其中Ar具有在表B之一列中給出之含義。
表B－5：式Iy化合物，其中Ar具有在表B之一列中給出之含義。
表B－6：式Iz化合物，其中Ar具有在表B之一列中給出之含義。
其中R3 及R1a 兩者均為氫之式I化合物可藉由與在此項技術中熟知之方法類似之方法製備。用於製備化合物I之較佳方法係在流程1中概述：
在流程1中，R1 、R2 、R2a 、R8 、R8a 、R9 、X及Ar具有以上給出之含義。
PG為諸如第三丁氧基羰基或苯甲基之胺基保護基。適當保護基揭示於，例如，P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme－Verlag,Stuttgart 2000，第6章中。Hal為鹵素，尤其為溴或氯。
根據流程1，按照用於親核芳族取代反應之標準方法，在諸如氫化鈉、醇鈉或碳酸鉀之鹼存在下，在諸如二甲基甲醯胺、二噁烷或四氫呋喃之有機溶劑中，使化合物II在步驟a)中與胺基醇VIII反應(例如參見WO 2004/000830)。
或者，化合物III可由化合物II及化合物VIII經由在文獻，例如J.Am.Chem.Soc.2001,123，第10770－10771頁中描述之鈀催化反應製備。適當Pd(0)催化劑之一個實例為Pd(OAc)2 ，其通常在如，例如[1,1']聯萘－2－基－二第三丁基－膦之配位體存在下，在如，例如甲苯或1,2－二甲氧基乙烷之溶劑中使用。
將如此獲得之硝基化合物III在步驟b)中藉由習知方式還原以產生相應胺基化合物IV。所需反應條件相應於在文獻中詳細描述用於還原芳族硝基之習用條件(例如參見J.March,Advanced Organic Chemistry，第3版，J.Wiley & Sons,New－York,1985，第1183頁及在此參考文獻中引用之文獻)。還原法(例如)係在酸性反應條件下，亦即使用初生氫或使用諸如氫化鋰鋁或硼氫化鈉之複合氫化物，較佳在諸如NiCl2 (P(苯基)3 )2 或CoCl2 之鎳或鈷之過渡金屬化合物存在下(參見Ono等人，Chem.Ind.(London),1983，第480頁)，或使用NaBH2 S3 (參見Lalancette等人，Can.J.Chem.49,1971，第2990頁)，藉由使硝基化合物III與諸如鐵、鋅或錫之金屬反應而達成，視給定試劑而定，有可能在物質或在溶劑或稀釋劑中進行此等還原。或者，可在過渡金屬催化劑存在下，用氫，例如在以鉑、鈀、鎳、釕或銠為主之催化劑存在下，使用氫還原III至IV。催化劑可含有元素形式或錯合物化合物、過渡金屬之鹽或氧化物形式之過渡金屬，為了改變活性，有可能使用習用共配位體，例如有機膦化合物，諸如三苯基膦、三環己基膦或三－正丁基膦或亞磷酸酯。通常使用以催化劑金屬計，每莫耳化合物III，0.001莫耳至1莫耳之量的催化劑。在一較佳變化形式中，使用氯化錫(II)，類似下列文獻中描述之方法進行還原法：Bioorganic and MedicinaI Chemistry Letters,2002,12(15)，第1917－1919頁及J.Med.Chem.2002,45(21)，第4679－4688頁。III與氯化錫(II)之反應較佳在惰性有機溶劑，較佳諸如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇之醇中進行。
使由此獲得之化合物IV與芳基磺醯基氯Cl－SO2 －Ar，較佳在鹼存在下，根據此項技術之標準程序反應以產生化合物V。在習用於分別製備芳基磺醯胺化合物或芳基磺酸酯且例如描述於下列文獻中之反應條件下進行在流程1之步驟c)中描述的反應：J.March,Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley & Sons,New York,1985，第444頁及其中引用之文獻，European J.Org.Chem.2002(13)，第2094－2108頁，Tetrahedron 2001,57(27)，第5885－5895頁，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2000,10(8)，第835－838頁及Synthesis 2000(1)，第103－108頁。反應通常於惰性溶劑，例如醚，諸如乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚或四氫呋喃；鹵代烴，諸如二氯甲烷；脂族或環脂族烴，諸如戊烷、己烷或環己烷；或芳族烴，諸如甲苯、二甲苯、異丙苯及其類似物或於上述溶劑之混合物中進行。IV與Cl－SO2 －Ar之反應通常在輔助鹼存在下進行。適當鹼為無機鹼，諸如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，及有機鹼，例如，三烷基胺，諸如三乙胺，或吡啶化合物，諸如吡啶、二甲基吡啶及其類似物。後者化合物可同時用作溶劑。通常使用以胺化合物IV計，至少等莫耳量之輔助鹼。
在步驟d)中，保護基PG藉由習知方式裂解(例如參見P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme－Verlag,Stuttgart 2000，第6章)，藉此產生其中R1a 為氫之化合物I。
在流程2中描述式I化合物之合成，其中R1 、R1a 、R2 、R2a 、R8 、R8a 、R9 、X及Ar具有以上給出之含義。Hal為鹵素，尤其為溴及氯。在流程2中獲得化合物I之反應步驟a)、b)及c)按照流程1中所描述之反應步驟a)、b)及c)。
化合物II可自商業來源獲得。
若R9 為烷氧基，則化合物II亦可根據流程3合成。按照標準方法，使其中Hal為鹵素，尤其溴或氯之市售化合物XI與醇之鹼金屬鹽(例如甲醇、乙醇或正丙醇之鈉鹽或鉀鹽)，在作為溶劑之相應醇(例如甲醇、乙醇或正丙醇)中反應。如此獲得之化合物II及XII之混合物可例如藉助於自溶劑中再結晶或藉助於層析法分離以產生所要化合物II。
經保護之胺基醇VIII可市面上購得或可根據標準方法(例如參見P.Kocienski,Protecting Groups,loc.cit.)藉由選擇性保護此等化合物之胺基，自市售胺基醇獲得。
胺基醇IX可市面上購得或可藉由與在此項技術中熟知之方法類似之方法製備。
熟習此項技術者亦應瞭解其中R3 不為氫之式I化合物可藉由選擇性烷基化式V或I化合物中之磺醯胺基而獲得。
若化合物I中之R1 或R1a 為烯丙基，則烯丙基可裂解以獲得其中R為氫之化合物I'或I"。例如，在催化量之鈀(0)化合物或能夠在反應條件下形成鈀(0)化合物之鈀化合物，例如二氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀(0)或參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)之存在下，有利地與膦配位體，例如諸如三苯基膦之三芳基膦，諸如三丁基膦之三烷基膦，及諸如三環己基膦之環烷基膦，且尤其與膦螯合配位體，諸如2,2'－雙(二苯基膦基)－1,1'－聯萘或1,4－雙(二苯基膦基)丁烷組合，使用自下列文獻中已知之方法，藉由使I[R1 ＝烯丙基]與諸如巰基苯甲酸或1,3－二甲基巴比妥酸之烯丙基捕集劑反應達成烯丙基之裂解，上述文獻為：關於在巰基苯甲酸存在下消除N－烯丙基，參見WO 94/24088；關於在1,3－二甲基巴比妥酸存在下消除，參見J.Am.Chem.Soc.2001,123(28)，第6801－6808頁及J.Org.Chem 2002,67(11)，第3718－3723頁。或者，N－烯丙基之裂解亦可藉由在諸如參(三苯基膦)氯銠(I)之銠化合物存在下，使用自下列文獻已知之方法的反應實現(參見J.Chem.Soc.,Perkin Transaction I：Organic and Bio－Organic Chemistry 1999(21)，第3089－3104頁及Tetrahedron Asymmetry 1997,8(20)，第3387－3391頁)。若化合物I中之R1 或R1a 為烯丙基，則烯丙基亦可在作為催化劑之Pd－C存在下，藉由氫化作用轉化成正丙基。
若不另外指示，則以上描述之反應通常在溶劑中，在介於室溫與所使用溶劑之沸點溫度之間的溫度下進行。或者，可使用微波，其尤其在反應由過渡金屬催化之情況下被證明為有價值，將反應所需要之活化能引入反應混合物中(關於使用微波之反應，參見Tetrahedron 2001,57，第9199 ff.頁，第9225 ff.頁以及以一般方式之反應，"Microwaves in Organic Synthesis",AndrLoupy(編),Wiley－VCH 2002)。
磺醯基氯Cl－SO2 －Ar可市面上購得或可根據標準物合成方法製備。含有氟化基團Ra 之磺醯基氯可藉由不同合成途徑製備，例如藉由使適當羥基或側氧基前驅體(例如具有經羥基或側氧基取代之基團之化合物Cl－SO2 －Ar)與如DAST(二乙基胺基三氟化硫)、嗎啉－DAST、脫氧－加氟物(雙(2－甲氧基乙基)胺基三氟化硫)、石川試劑(Ishikawa's reagent)(N,N－二乙基－(1,1,2,3,3,3－六氟丙基)胺；Journal of Fluorine Chemistry,1989,43 371－377)之氟化試劑反應。更慣常地，使具有經羥基取代之基團但不為氯磺醯基之芳族化合物的羥基轉化成脫離基，其隨後由氟離子置換(J.Org.Chem.,1994,59,2898－22901；Tetrahedron Letters,1998,7305－6；J.Org.Chem.,1998,63,9587－9589,Synthesis,1987,920－21)。隨後，用氯磺酸直接氯磺醯化(Heterocycles,2001,55,9,1789－1803；J.Org.Chem.,2000,65,1399－1406)或首先製備磺酸衍生物，其隨後用(例如)氯磺酸、五氯化磷轉化成磺醯基氯之兩步驟方法(Eur.J.Med.Chem.,2002,36,809－828)及其類似方法產生所要磺醯基氯(Tetrahedron Letters,1991,33,507787－7788)。亦可藉由用亞硝酸鈉在酸性條件下重氮化適當胺前驅體Ar－NH2 及與二氧化硫在乙酸中之反應(流程(iii)；J.Org.Chem.,1960,25,1824－26；)；藉由用氯直接將適當雜芳基－硫醇HS－Ar或雜芳基－苯甲基－硫醚C6 H5 －CH2 －S－Ar(Synthesis,1998,36－38；J.Am.Chem.Soc.,1950,74,4890－92；)氧化成相應磺醯基氯而製備磺醯基氯。其他係在此項技術中已知或可藉由標準方法製備。例如，巰基－嘧啶或嘧啶基－苯甲基硫醚前驅體前驅體可(例如)根據下列文獻製備(Chemische Berichte,1960,1208－11；Chemische Berichte,1960,95,230－235；Collection Czechoslow.Chem.Comm.,1959,24,1667－1671；Austr.J.Chem.,1966,19,2321－30；Chemiker－Zeitung,101,6,1977,305－7；Tetrahedron,2002,58,887－890；Synthesis,1983,641－645)。
熟習此項技術者應易於瞭解式I化合物亦可藉由官能基相互轉換，由結構上類似之化合物獲得。詳言之，可藉由使相應鹵素化合物，亦即式I化合物(其(而非Ra )具有鹵素原子，尤其溴或碘原子)與第一胺或第二胺，在鹼存在下，較佳亦在鈀催化劑存在下，根據Buchwald－Hartwig反應而反應，將N結合之基團Ra 引入式I化合物。
在以下流程4至6中展示適於製備具有氟化丙基之苯磺醯基氯之若干途徑。
4－(1,1－二氟丙烷－2－基)苯－1－磺醯基氯中間物可自市售2－苯基丙酸製備。在第一步驟a)中，在酸催化(例如，HCl、SO2 Cl2 )下，藉由用醇(例如，甲醇或乙醇)酯化，使2－苯基丙酸轉化成烷基酯。酯可由諸如DIBAL(氫化二異丁基鋁)之還原劑還原成相應2－苯基丙醛。藉由與如DAST(二乙基胺基三氟化硫)、嗎啉－DAST、脫氧－加氟物(雙(2－甲氧基乙基)胺基三氟化硫)、石川試劑(N,N－二乙基－(1,1,2,3,3,3－六氟丙基)胺；Journal of Fluorine Chemistry,1989,43,371－377)之適當氟化劑反應，將醛轉化成1,1－二氟－2－丙基衍生物(步驟b)。藉由用氯磺酸直接氯磺醯化(Heterocycles,2001,55,9,1789－1803；J.Org.Chem.,2000,65,1399－1406)(步驟c)或藉由首先製備磺酸衍生物(步驟d)，隨後將其藉由與(例如)氯磺酸、五氯化磷反應轉化成磺醯基氯(Eur.J.Med.Chem.,2002,36,809－828)(步驟e)之兩步驟方法；經由用亞硝酸鈉在酸性條件下之重氮化適當胺前驅體及與二氧化硫在乙酸中反應(J.Org.Chem.,1960,25,1824－26)；用氯直接將適當雜芳基－硫醇或雜芳基－苯甲基－硫醚(Synthesis,1998,36－38；J.Am.Chem.Soc.,1950,74,4890－92)氧化成相應磺醯基氯，可將由此獲得之1,1－二氟－2－苯基丙烷轉化成4－(1,1－二氟－2－丙基)苯磺醯基氯。
在流程4中展示之合成亦可分別使用(R)－2－苯基丙酸及(S)－2－苯基丙酸執行以產生相應對掌性4－(1,1－二氟丙烷－2－基)苯－1－磺醯基氯。
4－(1,1,1－三氟丙烷－2－基)苯－1－磺醯基氯中間物可藉由在流程5中展示之合成途徑，由市售2,2,2－三氟－1－苯基乙酮製備。可藉由與諸如亞甲基－三苯基膦之適當偶極體(藉由使鹵化甲基三苯基鏻及諸如二異丙基醯胺鋰或第三丁醇鉀之適當鹼反應)進行Wittig反應，或根據Horner－Emmons反應，藉由使酮與諸如甲基膦酸二乙酯之適當膦酸酯及諸如二異丙基醯胺鋰或第三丁醇鉀之適當鹼反應，將酮轉化成3,3,3－三氟－2－苯基丙烯。隨後，由此獲得之3,3,3－三氟－2－苯基丙烯可藉由催化氫化(例如，Pd－C)還原成飽和烷，接著藉由在流程4中描述之方法轉化成磺醯基氯。
流程5之合成亦可使用用於烯氫化作用之對掌性催化劑執行以允許製備相應對掌性4－(1,1,1－三氟丙烷－2－基)苯－1－磺醯基氯。
4－(1,1,1－三氟丙烷－2－基)苯－1－磺醯基氯亦可藉由如在流程6中展示之四步驟程序，由市售1－苯基－乙酮製備。可藉由與三甲基－三氟甲基－矽烷反應，將酮轉化成三氟甲基羥基中間物(Journal of Organic Chemistry,2000,65,8848－8856；Journal of Fluorine Chemistry,2003,122,243－246)，其隨後可轉化成三氟甲基溴化物(Journal of the American Chemical Society,1987,109,2435－4)。隨後，可在藉由催化氫化(例如Pd－C)脫鹵後，藉由以上討論之方法轉化成磺醯基氯。
可使用之溶劑之實例為醚，諸如乙醚、二異丙基醚、甲基第三丁基醚或四氫呋喃；非質子性極性溶劑，諸如二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、二甲氧基乙烷及乙腈；芳族烴，諸如甲苯及二甲苯；酮，諸如丙酮或甲基乙基酮；鹵代烴，諸如二氯甲烷、三氯甲烷及二氯乙烷；酯，諸如乙酸乙酯及丁酸甲酯；羰酸，諸如乙酸或丙酸；及醇，諸如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、2－丁醇及第三丁醇。
若須要，則有可能存在鹼以中和在反應中釋放之質子。適當鹼包括無機鹼，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀，此外及諸如甲醇鈉或乙醇鈉之醇鹽，諸如氫化鈉之鹼金屬氫化物，以及諸如丁基鋰化合物或烷基鎂化合物之有機金屬化合物，或有機氮鹼，諸如三乙胺或吡啶。後者化合物可同時用作溶劑。
以習用方式，例如藉由過濾、蒸餾出溶劑或自反應混合物中萃取等，將粗產物分離。以習用方式，例如藉助於自溶劑中再結晶、藉助於層析法或藉助於轉化成酸加成鹽，可將所得化合物純化。
以習用方式，藉由將游離鹼與相應酸混合製備酸加成鹽，其中適當在於例如低碳醇，諸如甲醇、乙醇或丙醇；醚，諸如甲基第三丁基醚或二異丙基醚；酮，諸如丙酮或甲基乙基酮；或酯，諸如乙酸乙酯之有機溶劑中之溶液中。
根據本發明之式I化合物為驚人地高度選擇性多巴胺D3 受體配位體，其由於其對諸如D1 受體、D4 受體、α1－腎上腺素及/或α2－腎上腺素受體、蕈毒鹼受體、組織胺受體、鴉片劑受體及尤其多巴胺D2 受體之其他受體之低親和性而產生比為D2 受體拮抗劑之傳統精神抑制劑少之副效應。本發明之化合物可為包括部分促效活性之多巴胺D3 受體促效劑或包括部分拮抗活性之多巴胺D3 受體拮抗劑。
根據本發明用於D3 受體之化合物之高親和性反映在通常小於50 nM(nmol/l)，較佳小於10 nM且尤其小於5 nM之極低活體外受體結合常數(Ki (D3 )值)。[125 I]－碘舒必利之置換可，例如用於測定對D3 受體之結合親和性之受體結合研究中。
根據本發明之化合物之選擇性，亦即受體結合常數之比率Ki (D2 )/Ki (D3 )通常為至少50，較佳至少100，甚至更佳至少150。[3 H]SCH23390、[125 I]碘舒必利或[125 I]螺哌隆(spiperone)之置換可用於，例如進行關於D1 、D2 及D4 受體之受體結合研究。
由於其結合概況，該等化合物可用於治療對多巴胺D3 受體配位體有反應(或分別可感受多巴胺D3 受體配位體治療法)之疾病，亦即該等化合物有效用於治療其中對多巴胺D3 受體施加影響(調節)使得臨床徵象改善或疾病得以治癒之彼等醫學病症或疾病。此等疾病之實例為中樞神經系統之病症或疾病。
將中樞神經系統之病症或疾病理解為意謂影響脊髓及尤其腦之病症。在本發明之含義內，術語"病症"表示通常視為病理學病狀或功能且可以特定徵象、症狀及/或功能障礙之形式表現本身之障礙及/或異常。儘管根據本發明之治療可針對個別病症，亦即異常或病理學病狀，但亦可能用於可能在病因上彼此聯繫以組合成型式(亦即症候群)，可根據本發明治療之若干異常。
可根據本發明治療之病症為尤其精神病及神經障礙。此等障礙包括(尤其)器官障礙，其包括症狀障礙，諸如急性外因反應型精神病或伴隨器官或外因性病因之精神病，例如，與代謝障礙、感染及內分泌病理學(endocrinopathogies)相關之精神病；內因性精神病，諸如精神分裂症及分裂型及妄想型障礙；情感障礙，諸如抑鬱症、躁症及/或躁鬱病狀；以及以上所述障礙之混合形式；神經性及類軀體化症精神障礙以及與應力相關之障礙；分裂性障礙，例如意識喪失、意識模糊、雙重意識及人格障礙；注意力及醒/睡行為方面之障礙，諸如在兒童及青年中發病之行為障礙及情緒障礙，例如兒重過動症、智力缺陷，尤其注意力障礙(注意力不足症)、記憶障礙及認知障礙，例如學習及記憶力受損(認知功能受損)、癡呆、發作性睡病及睡眠障礙，例如腿不寧症候群；發育障礙；焦慮狀態、妄想症；性生活障礙，例如男性陽萎；飲食障礙，例如厭食或貪食症；成癮；及其他未指明之精神病障礙。
可根據本發明治療之病症亦包括帕金森氏病及癲癇症及尤其與其相關之情感障礙。
成癮疾病包括因諸如醫藥或麻醉藥之精神藥物濫用導致之精神病症及行為障礙，以及其他成癮疾病，諸如賭博成癮(未另外分類之衝動控制病症)。成癮物質之實例為：類鴉片(例如嗎啡鹼、海洛因及可待因)、可卡因；菸鹼；醇；與GABA氯離子通道複合物相互作用之物質、鎮靜劑、安眠藥及寧神劑，例如苯并二氮呯；LSD；大麻鹼；心理運動刺激物，諸如3,4－亞甲基二氧基－N－甲基苯丙胺(搖頭丸(ecstasy))；苯丙胺及苯丙胺樣物質，諸如哌醋甲酯(methylphenidate)及包括咖啡鹼之其他刺激物。特別得到考慮之成癮物質為類鴉片、可卡因、苯丙胺或苯丙胺樣物質、菸鹼及酒精。
關於治療成癮疾病，尤其較佳者為本身不具有任何精神藥物效應之根據本發明之式I化合物。其亦可在使用大鼠之測試中觀測到，該等大鼠在投予可根據本發明使用之化合物後，減少例如可卡因之其精神藥物之自身施用。
根據本發明之另一態樣，根據本發明之化合物適於治療病因可至少部分歸因於多巴胺D3 受體異常活性之病症。
根據本發明之另一態樣，治療尤其針對可在適當藥物治療之意義內，藉由結合較佳外源投予針對多巴胺D3 受體之結合搭配物(配位體)而受影響之彼等病症。
可用根據本發明之化合物治療之疾病經常以進行性發展(亦即在一定時程內，上述病狀變化)為特徵；通常，嚴重性增加且病狀可能彼此合併或除已存在之彼等病狀外，可能出現其他病狀。
根據本發明之化合物可用以治療與中樞神經系統之病症及尤其上述病狀相關之許多徵象、症狀及/或功能障礙。此等徵象、症狀及/或功能障礙包括，例如與真實性之關係失常、缺乏洞察力及符合慣用社會規範或生活產生之需求的能力、氣質改變、諸如饑餓、睡眠、口渴等之個人本能及情感改變、觀察及組合之能力的障礙、個性改變，尤其情緒不穩、幻覺、自我障礙、心煩意亂、情緒矛盾、自閉、人格解體及錯誤感受、妄想想法、頌揚語氣(chanting speech)、缺乏聯帶運動、短步步態、軀體及四肢彎曲姿勢、顫抖、缺乏面部表情、語言單調(monotonous speech)、抑鬱、淡漠、自發性及決定性受阻、聯想能力貧乏、焦慮、神經緊張、口吃、社交恐懼症、恐慌障礙、與依賴性相關之戒斷症狀、手形症候群(maniform syndromes)、興奮及精神混亂狀態、煩躁不安、運動障礙症候群及抽搐病症，例如亨爾頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)及妥瑞症候群(Gilles－de－la－Tourette's syndrome)、眩暈症候群，例如周邊位置旋轉及振盪眩暈、憂鬱症、癔病、疑病症及其類似徵象、症狀及/或功能障礙。
在本發明之含義內，治療亦包括尤其作為復發預防或階段預防之預防性治療(預防)以及急性或慢性徵象、症狀及/或功能障礙之治療。治療可在症狀上調整為(例如)抑制症狀。其可在短期內實現，經中期調整或在(例如)在維護療法之情況下可為長期治療。
因此，根據本發明之化合物較佳適於治療中樞神經系統疾病，尤其用於治療情感障礙；神經障礙，應力障礙及類軀體化症精神障礙及精神病，且尤其用於治療精神分裂症及抑鬱症。由於其對D3 受體之高選擇性，根據本發明之化合物I亦適於治療腎功能障礙，尤其由糖尿病導致之腎功能障礙(參見WO 00/67847)及尤其糖尿病腎病。
特定言之，本發明之化合物適於治療以下病症：帕金森氏病、精神分裂症、認知障礙、抑鬱症、焦慮、成癮、腎功能障礙、飲食障礙及癲癇症。
在治療之情況下，根據本發明所述化合物之用途包括一種方法。在此方法中，將通常根據醫藥及獸醫學規範調配之有效量之一或多種化合物投予欲治療之個體，較佳哺乳動物，尤其人類、生產性動物或家畜。不論指示何種治療，且其將採取之形式均視個體情況而定且經考量已存在之徵象、症狀及/或功能障礙、產生特定徵象、症狀及/或功能障礙之風險及其他因素進行醫學評估(診斷)。
通常，藉助於單次或重複每天投藥治療，適當時，連同其他活性化合物或含有活性化合物之製劑一起或兩者交替，以便對欲治療之個體提供較佳每公斤體重約0.1毫克至1000毫克(在經口投藥之情況下)，或每公斤體重約0.1毫克至100毫克(在非經腸投藥之情況下)之每日劑量。
本發明亦係關於製造用於治療個體，較佳哺乳動物，尤其人類、生產性動物或家畜之醫藥組合物之方法。因此，通常以醫藥組合物形式投與配位體，該等醫藥組合物包含醫藥學上可接受之賦形劑連同至少一種根據本發明之化合物及(適當時)其他活性化合物。此等組合物可，例如經口、直腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內或鼻內投予。
適當醫藥調配物之實例為固體藥物形式，諸如散劑、顆粒、錠劑(尤其膜錠劑)、口含劑、藥囊、扁囊劑、糖衣錠劑、膠囊(諸如硬明膠囊及軟明膠囊)、栓劑或陰道藥物形式；半固體藥物形式，諸如軟膏、乳膏、水凝膠、糊狀物或膏藥；以及液體藥物形式，諸如溶液、尤指水包油性之乳液、例如洗劑、注射製劑及輸液製劑之懸浮液，及滴眼劑及滴耳劑。亦可使用植入釋放裝置用於投予根據本發明之抑制劑。另外，亦可能使用脂質體或微球體。
當製造組合物時，將根據本發明之化合物視情況與一或多種賦形劑混合或用該或該等賦形劑稀釋。賦形劑可為固體、半固體或液體物質，其用作用於活性化合物之媒劑、載劑或介質。
適當賦形劑列舉於專業藥物專論中。另外，調配物可包含醫藥學上可接受之載劑或習用助劑物質，諸如滑動劑；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；塗佈助劑；乳液穩定劑；成膜劑；成凝膠劑；氣味掩蔽劑；味道矯正劑；樹脂；水解膠體；溶劑；增溶劑；中和劑；擴散促進劑；色素；第四銨化合物；加脂劑(refatting agent)及多脂劑(overfatting agent)；用於軟膏、乳膏或油之原材料；聚矽氧衍生物；展布助劑；穩定劑；滅菌劑；栓劑基質；錠劑助劑，諸如黏合劑、填充劑、滑動劑、崩解劑或塗料；推進劑；乾燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟；增塑劑及白色礦物油。在此方面，調配物係基於如描述於(例如)以下文獻中之專業知識：Fiedler,H.P.,Lexikon der Hilfsstoffe fr Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy,cosmetics and related fields]，第4版，Aulendorf：ECV－Editio－Kantor－Verlag,1996。
以下實例用於解釋本發明而非對其加以限制。
化合物係於d6 －二甲基亞碸或d－氯仿中，(若不另外說明)於400 MHz或500 MHz NMR儀(Bruker AVANCE)上經由質子－NMR，或藉由通常經由HPLC－MS在C18材料(電噴霧－電離(ESI)模式)上以快速梯度記錄之質譜法或熔點來表徵。
核磁共振光譜性質(NMR)係指以百萬分率(ppm)表示之化學位移(δ)。在1 H NMR光譜中，位移之相對面積對應於分子中特定官能類型之氫原子數。在多重性方面，位移之性質指示為單峰(s)、寬單峰(s.br)、雙重峰(d)、寬雙重峰(d br.)、三重峰(t)、寬三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)及多重峰(m)。
製備實例： I.中間物
a.[2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯 a.1[2－(6－甲氧基－5－硝基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯將6－溴－2－甲氧基－3－硝基吡啶(5 g，21.46 mmol)、(2－羥基－乙基)－丙基－胺基甲酸第三丁酯(4.36 g，21.46 mmol)及K2 CO3 (2.97 g，21.46 mmol)於二甲基甲醯胺(DMF)(60 ml)中之混合物在室溫下攪拌24 h且在40℃下攪拌4 h。在減壓下蒸發溶劑後，將殘餘物藉由用二氯甲烷/甲醇(10：0；9：1；7：3；0：10)作為溶離劑之矽膠層析法純化以產生2.81 g(36.9%)產物。
MS(ESI)m/z：356.25[M＋H(－BOC)]＋
a.2[2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯將[2－(6－甲氧基－5－硝基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯(1.12 g，3.16 mmol)及10%披鈀木炭(0.34 g，0.316 mmol)於乙醇(80 ml)中之混合物在大氣壓力下氫化直至氫完全消耗。過濾且在減壓下蒸發溶劑後，獲得960 mg(93.5%)標題化合物。
MS(ESI)m/z：326.25[M＋H]＋
b. 6－(1－苯甲基－吡咯啶－3－基氧基)－2－甲氧基－吡啶－3－基胺 b.1 6－(1－苯甲基－吡咯啶－3－基氧基)－2－甲氧基－3－硝基－吡啶將6－溴－2－甲氧基－3－硝基吡啶(1.5 g，6.44 mmol)、1－苯甲基－吡咯啶－3－醇(1.14 g，6.44 mmol)及K2 CO3 (0.89 g，6.44 mmol)於二甲基甲醯胺(DMF)(20 ml)中之混合物在室溫下攪拌24 h且在40℃下攪拌4 h。在減壓下蒸發溶劑後，將殘餘物藉由用二氯甲烷/甲醇(10：0；9：1；7：3；0：10)作為溶離劑之矽膠層析法純化以產生380 mg(18.1%)產物。
MS(ESI)m/z：330.15[M＋H]＋
b.2 6－(1－苯甲基－吡咯啶－3－基氧基)－2－甲氧基－吡啶－3－基胺在80℃下，將鐵(0.32 g，5.77 mmol)緩慢逐份添加至6－(1－苯甲基－吡咯啶－3－基氧基)－2－甲氧基－3－硝基－吡啶(0.38 g，1.15 mmol)於乙酸(4 ml)中之溶液中。在80℃下，將發熱反應攪拌3 h。在減壓下蒸發溶劑後，將固體殘餘物溶解於1 N NaOH中，將其用二氯甲烷萃取6次。使組合之有機層經MgSO4 乾燥、過濾且蒸發溶劑以獲得240 mg(68.9%)標題化合物。
MS(ESI)m/z：300.15[M＋H]＋
c. 2－甲氧基－6－(2－吡咯啶－1－基－乙氧基)－吡啶－3－基胺 按照與所描述用於製備中間物a.之彼合成程序類似的合成程序自6－溴－2－甲氧基－3－硝基吡啶及2－吡咯啶－1－基－乙醇起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：268.15[M＋H]＋
d.[2－(5－胺基－4－甲氧基－嘧啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯 d.1 2－氯－4－甲氧基－5－硝基－嘧啶在－10℃下，經10分鐘之時期，將甲醇鉀(3.62 g，51.55 mmol)於甲醇(150 ml)中之溶液添加至2,4－二氯－5－硝基嘧啶(10 g，51.55 mmol)於甲醇(150 ml)中之溶液中。使混合物溫至0℃且將溶劑在30℃下，在減壓下蒸發。將殘餘物藉由用正庚烷/乙酸乙酯(3：1)作為溶離劑之矽膠層析法純化，產生3.7 g(37.9%)標題化合物。獲得作為副產物之1.34 g(13.7%)4－氯－2－甲氧基－5－硝基嘧啶。
MS(ESI)m/z：196.15[M＋H]＋
d.2[2－(4－甲氧基－5－硝基－嘧啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯在0℃下，將NaH(0.25 g，5.80 mmol)添加至(2－羥基－乙基)－丙基－胺基甲酸第三丁酯(1.07 g，5.28 mmol)於THF(40 ml)中之溶液中。在0℃下，將懸浮液攪拌30分鐘後，添加2－氯－4－甲氧基－5－硝基嘧啶(1 g，5.28 mmol)於THF(10 ml)中之溶液且將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物添加至水中，用二氯甲烷萃取三次。將組合之有機層經MgSO4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮以獲得標題化合物。
MS(ESI)m/z：357.15[M＋H]＋
d.3[2－(5－胺基－4－甲氧基－嘧啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯在80℃下，將甲酸銨(3.12 g，49.44 mmol)於水(10 ml)中之溶液緩慢添加至粗[2－(4－甲氧基－5－硝基－嘧啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯(1.76 g，4.94 mmol)及10%披鈀木炭(200 mg)於水(15 ml)中之混合物中。在80℃下攪拌1 h後，將混合物過濾且在減壓下濃縮。將水層用二氯甲烷萃取三次。將組合之有機層經MgSO4 乾燥、過濾且在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物藉由矽膠層析法用甲苯/THF/MeOH(4：1：1)/2.5%三乙胺純化以產生720 mg(44.7%)標題化合物。
MS(ESI)m/z：327.15[M＋H]＋
e. 6－(2－二甲基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基胺 按照與所描述用於製備中間物a.之彼合成程序類似的合成程序自2－氯－5－硝基吡啶及2－二甲基胺基乙醇起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：182.15[M＋H]＋
f.[2－(5－胺基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯 按照與所描述用於製備中間物a.之彼合成程序類似的合成程序自2－氯－5－硝基吡啶及(2－羥基－乙基)－丙基－胺基甲酸第三丁酯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：326.15[M＋H]＋
g. 4－((S)－2－氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯基氯 g.1甲苯－4－磺酸(S)－2－苯基－丙酯將28 g對甲苯磺醯基氯(146.8 mmol)逐份添加至20 g(S)－(－)－2－苯基－1－丙醇於240 ml二氯甲烷中之溶液中。在室溫下攪拌18 h後，將有機相用100 ml水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發溶劑以產生43 g標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ[ppm]7.65(d,2H),7.15－7.3(m,5H),7.1(d,2H),4.0－4.1(m,2H),3.1(m,1H),2.4(s,3H),1.3(d,3H)。
g.2((S)－2－氟－1－甲基－乙基)－苯將9.62 g甲苯－4－磺酸(S)－2－苯基－丙酯(33.13 mmol)溶解於80 ml聚乙二醇400中。添加9.62 g氟化鉀(165.6 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌3天且再在55℃－70℃下攪拌2天。將反應用150 ml飽和氯化鈉水溶液處理，用乙醚萃取三次且將組合之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發溶劑。將粗產物經由使用環己烷/乙酸乙酯15%作為溶離劑之矽膠層析法純化。分離2.85 g所要產物，其含有~25%消除副產物。
1 H－NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ[ppm]7.2－7.4(m,5H),4.3－4.6(若干m,2H),3.15(m,1H).1.3(m,3H)。
g.3 4－((S)－2－氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯基氯將3.5 g((S)－2－氟－1－甲基－乙基)－苯(25.32 mmol)溶解於80 ml二氯甲烷中。在0℃－5℃下，逐滴添加溶解於20 ml二氯甲烷中之11.81 g氯磺酸(101.31 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min且在30℃下攪拌2 h。蒸發溶劑。將150 ml乙醚添加至殘餘物中，用150 ml水洗滌一次且將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發溶劑。將粗產物經由用正庚烷－二氯甲烷(6：4)作為溶離劑之矽膠層析法純化，以產生1.5 g標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ[ppm]8.0(d,2H),7.5(d,2H),4.5(dd,2H),3.25(m,1H),1.4(d,3H)。
h. 4－((R)－2－氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯基氯 h.1甲苯－4－磺酸(R)－2－苯基－丙酯按照類似於用於合成甲苯－4－磺酸(S)－2－苯基－丙酯之彼程序之程序，但使用(R)－2－苯基－1－丙醇作為起始化合物，製備標題化合物。
h.2((R)－2－氟－1－甲基－乙基)－苯如以上對於合成((S)－2－氟－1－甲基－乙基)－苯所描述，製備標題化合物，但使用甲苯－4－磺酸(R)－2－苯基－丙酯替代甲苯－4－磺酸(S)－2－苯基－丙酯。
1 H－NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ[ppm]7.2－7.4(m,5H),4.3－4.6(若干m,2H),3.15(m,1H).1.3(m,3H)。
h.3 4－((R)－2－氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯基氯將1.3 g((R)－2－氟－1－甲基－乙基)－苯(9.4 mmol)溶解於50 ml二氯甲烷中。在0℃－5℃下，逐滴添加溶解於10 ml二氯甲烷中之1.1 g氯磺酸(9.4 mmol)。在0℃－5℃下，將反應混合物攪拌20 min且隨後添加至2.15 g五氯化磷溶解於40 ml二氯甲烷中之溶液中。將反應混合物在0℃－5℃下攪拌30 min且在室溫下攪拌1 h。將溶劑蒸發，添加100 ml乙醚，將混合物用150 ml水洗滌一次且將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發溶劑。將粗產物經由用正庚烷－二氯甲烷(1：1)作為溶離劑之矽膠層析法純化，以產生0.261 g標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ[ppm]8.0(d,2H),7.5(d,2H),4.5(dd,2H),3.25(m,1H),1.4(d,3H)。
i. 4－(2－氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯基氯 按照類似於用於製備4－((S)－2－氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯基氯之彼等程序之程序，但在步驟a.3.g.1中以2－苯基－1－丙醇起始，製備標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ[ppm]8.0(d,2H),7.5(d,2H),4.5(dd,2H),3.25(m,1H),1.4(d,3H)。
k. 4－(3－氟丙基)－苯磺醯基氯 k.1(3－氟丙基)－苯將15.6 g二乙基胺基三氟化硫(DAST，96.91 mmol)溶解於18 ml二氯甲烷中。在0℃－5℃下，逐滴添加溶解於30 ml二氯甲烷中之12 g 3－苯基－1－丙醇(88.1 mmol)。將反應混合物攪拌18 h且在添加30 ml二氯甲烷後，傾至100 ml冰水上。將有機層分離、經硫酸鎂乾燥、過濾且蒸發溶劑。在106℃之浴溫下，以20 mm藉由蒸餾純化粗產物以產生7.4 g標題化合物。1 H－NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ[ppm]7.1－7.3(m,5H),4.4(dt,2H),2.7(m,2H).2.0(m,2H)。
k.2 4－(3－氟丙基)－苯磺醯基氯將4.1 g(3－氟－丙基)－苯(29.67 mmol)溶解於40 ml二氯甲烷中。在0℃－5℃下，逐滴添加溶解於10 ml二氯甲烷中之6.91 g氯磺酸(59.34 mmol)。在0℃－5℃下，將反應混合物攪拌45 min且隨後添加至6.8 g五氯化磷(32.63 mmol)溶解於50 ml二氯甲烷中之溶液中。在5℃－10℃下，將反應混合物攪拌1 h。蒸發溶劑，添加150 ml乙醚，將溶液用150 ml冰水洗滌一次且將有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且在減壓下蒸發溶劑。將粗產物經由用正庚烷－二氯甲烷(11：9)作為溶離劑之矽膠層析法純化，以產生5.5 g標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ[ppm]7.95(d,2H),7.45(d,2H),4.5(dt,2H),2.9(t,2H),2.05(m,2H)。
m. 4－(2－氟乙基)－苯磺醯基氯 m.1(2－氟乙基)－苯按照用於合成(3－氟丙基)－苯之程序，自市售2－苯基－乙醇獲得6.8 g標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ[ppm]7.1－7.3(m,5H),4.6(m,1H),4.45(m,1H),2.95(m,1H),2.9(m,1H)。
m.2 4－(2－氟乙基)－苯磺醯基氯按照用於合成4－((R)－2－氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯基氯之程序獲得3.55 g。
1 H－NMR(CDCl3 ,400 MHz)：δ[ppm]8.0(d,2H),7.5(d,2H),4.7(dt,2H),3.05－3.2(dt,2H)。
n. 4－(1,1,1－三氟丙烷－2－基)苯磺醯基氯及2－(1,1,1－三氟丙烷－2－基)苯磺醯基氯 按照在流程5中概述之程序，以14 g規模製備。2－(1,1,1－三氟丙烷－2－基)苯磺醯基氯為反應之副產物。
4－(1,1,1－三氟丙烷－2－基)苯磺醯基氯：MS(ESI)m/z：273.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ[ppm]7.62(d,2H),7.33(d,2H),3.81(m,1H),1.42(d,3H)。
2－(1,1,1－三氟丙烷－2－基)苯磺醯基氯：MS(ESI)m/z：273.1[M＋H]＋
o. 4－噁唑－4－基－苯磺醯基氯 將2－溴－1－苯基－乙酮(40 g，201 mmol)及甲酸銨(44.35 g，703 mmol)於甲酸(75 ml)中之溶液加熱至回流歷時2 h。將反應混合物在減壓下蒸發，且將殘餘物添加至水中，將其用二氯甲烷萃取三次。將粗產物藉由使用乙酸乙酯/庚烷(0：10；1：9)作為溶離劑之矽膠層析法純化。
在0℃下，將4－對苯基噁唑(3 g，20.67 mmol)緩慢添加至24.08 g氯磺酸(206.67 mmol)中。將反應混合物在0℃－5℃下攪拌20 min且隨後溫至室溫且最後在45℃下攪拌2 h。隨後，將反應混合物謹慎(！)添加至冰水中。將沉澱過濾，用水洗滌且在30℃下，在真空烘箱中乾燥以產生標題化合物(4.3 g，76.8%)。
MS(ESI)m/z：240.15[M＋H]＋ (4－噁唑－4－基－苯磺酸甲酯)
p. 6－[2－(苯甲基－丙基－胺基)－乙氧基]－2－甲氧基－吡啶－3－基胺 p.1苯甲基－[2－(6－甲氧基－5－硝基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺將6－溴－2－甲氧基－3－吡啶(2.92 g，12.54 mmol)、Cs2 CO3 (20.4 g，62.68 mmol)及2－(苯甲基－丙基－胺基)－乙醇(3.63 g，18.8 mmol)添加至Pd(OAc)2 (112 mg，0.5 mmol)及[1,1']聯萘－2－基－二－第三丁基－膦(30 mg，0.75 mmol)於甲苯(40 ml)中之混合物中。在氮下，在室溫下，將混合物攪拌24 h。
在減壓下蒸發溶劑後，將殘餘物溶解於水中且用二氯甲烷萃取五次。將殘餘物藉由用正庚烷/二氯甲烷(10：0；7：3；0：10)作為溶離劑之矽膠層析法純化以產生2.92 g(67.3%)產物。
MS(ESI)m/z：346.15[M＋H]＋
p.2 6－[2－(苯甲基－丙基－胺基)－乙氧基]－2－甲氧基－吡啶－3－基胺在80℃下，將鐵(2.36 g，42.27 mmol)緩慢逐份添加至苯甲基－[2－(6－甲氧基－5－硝基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺(2.92 g，8.45 mmol)於乙酸(120 ml)中之溶液中。在80℃下，將發熱反應攪拌2 h。在減壓下蒸發溶劑後，將固體殘餘物溶解於NaHCO3 水溶液中，將其用二氯甲烷萃取6次。將殘餘物藉由用二氯甲烷/甲醇(10：0；8：2；6.5：3.5；0：10)作為溶離劑之矽膠層析法純化以產生1.4 g(52.5%)產物。
MS(ESI)m/z：316.15[M＋H]＋
q.(S)－2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基甲基)－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯 q.1(S)－2－(6－甲氧基－5－硝基－吡啶－2－基氧基甲基)－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯將6－溴－2－甲氧基－3－硝基吡啶(1.0 g，4.29 mmol)、Cs2 CO3 (3.5 g，10.73 mmol)及(S)－2－羥基甲基－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯(1.73 g，8.58 mmol)添加至Pd(OAc)2 (0.08 g，0.34 mmol)及[1,1']聯萘－2－基－二－第三丁基－膦(0.14 g，0.34 mmol)於甲苯(10 ml)中之混合物中。在氮下，在室溫下，將混合物攪拌24 h。在減壓下蒸發溶劑後，將殘餘物藉由用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(10：0：0；9：0.5：0.5；7：1.5：1.5；0：5：5)作為溶離劑之矽膠層析法純化以產生0.11 g(7.5%)產物。
MS(ESI)m/z：354.15[M＋H]＋
q.2(S)－2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基甲基)－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯使用ThalesNano H－Cube氫化反應器，使用10%披鈀木炭催化劑筒，將(S)－2－(6－甲氧基－5－硝基－吡啶－2－基氧基甲基)－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯(0.11 g，0.32 mmol)於甲醇(11 ml)中之溶液氫化。將溶液在減壓下濃縮後，獲得0.10 g(92.6%)標題化合物。
MS(ESI)m/z：324.15[M＋H]＋
r.(R)－2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基甲基)－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯 按照與所描述用於製備中間物q之彼合成程序類似的合成程序自6－溴－2－甲氧基－3－硝基吡啶及(R)－2－羥基甲基－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：324.15[M＋H]＋
s.(S)－2－(5－胺基－6－甲基－吡啶－2－基氧基甲基)－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯 按照與所描述用於製備中間物q之彼合成程序類似的合成程序自6－氯－2－甲基－3－硝基吡啶及(S)－2－羥基甲基－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：340.15[M＋H]＋
t.(R)－2－(5－胺基－6－甲基－吡啶－2－基氧基甲基)－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯 按照與所描述用於製備中間物q之彼合成程序類似的合成程序自6－氯－2－甲基－3－硝基－吡啶及(R)－2－羥基甲基－吡咯啶－1－甲酸第三丁酯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：340.15[M＋H]＋
u.[2－(5－胺基－6－甲基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯 u.1[2－(6－甲基－5－硝基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯在90℃下，將6－氯－2－甲基－3－硝基－吡啶(1 g，5.79 mmol)、(2－羥基－乙基)－丙基－胺基甲酸第三丁酯(1.18 g，5.79 mmol)及氫化鋰(0.05 g，6.37 mmol)於甲苯(5 ml)中之混合物攪拌4 h。在減壓下蒸發溶劑後，將殘餘物藉由用庚烷/乙酸乙酯(10：0；8：2；0：10)作為溶離劑之矽膠層析法純化以產生1.38 g(70.2%)產物。
MS(ESI)m/z：284.15[M＋H(－[第三丁基])]＋
u.2[2－(5－胺基－6－甲基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯使用ThalesNano H－Cube氫化反應器，使用10%披鈀木炭催化劑筒，將[2－(6－甲基－5－硝基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯(300 mg，0.88 mmol)於甲醇(10 ml)中之溶液氫化。將溶液在減壓下濃縮後，獲得230 mg(84.2%)標題化合物。
v. 6－[2－(苯甲基－丙基－胺基)－乙氧基]－2－甲基－吡啶－3－基胺 按照與所描述用於製備中間物p之彼合成程序類似的合成程序自6－氯－2－甲基－3－硝基吡啶及2－(苯甲基－丙基－胺基)－乙醇起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：300.15[M＋H]＋
w. 6－[2－(苯甲基－丙基－胺基)－乙氧基]－4－甲基－吡啶－3－基胺 按照與所描述用於製備中間物p之彼合成程序類似的合成程序自2－氯－4－甲基－5－硝基吡啶及2－(苯甲基－丙基－胺基)－乙醇起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：300.15[M＋H]＋
x. 6－[2－(苯甲基－丙基－胺基)－乙氧基]－5－甲基－吡啶－3－基胺 按照與所描述用於製備中間物p之彼合成程序類似的合成程序自2－溴－3－甲基－5－硝基吡啶及2－(苯甲基－丙基－胺基)－乙醇起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：300.15[M＋H]＋
y. 4－(2－氟－乙氧基)－苯磺醯基氯 在0℃下，將(2－氟－乙氧基)－苯(20 mmol)緩慢添加至氯磺酸(200 mmol)中。將反應混合物在0℃－5℃下攪拌20 min且隨後溫至室溫，且最後在45℃下攪拌2 h。隨後，將反應混合物謹慎(！)添加至冰水中。將沉澱過濾，用水洗滌且在30℃下，在真空烘箱中乾燥以產生標題化合物。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ[ppm]4.21－4.45(m,2H),4.65－5.00(m,2H),7.08(d,2H),8.00(d,2H)。
z. 4－(2,2－二氟－乙氧基)－苯磺醯基氯 按照與所描述用於製備中間物y之彼合成程序類似的合成程序獲得所要產物。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ[ppm]4.21－4.40(m,2H),5.82－6.45(m,1H),7.08(d,2H),8.02(d,2H)。
zz. 4－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯磺醯基氯 按照與所描述用於製備中間物y之彼合成程序類似的合成程序獲得所要產物。
1 H－NMR(CDCl3 )：δ[ppm]4.40－4.55(m,2H),7.10(d,2H),8.02(d,2H)。
II.製備化合物I 實例1
4－(3－氟－丙基)－N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基1－苯磺醯胺×HCl 在室溫下，將[2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯(200 mg，0.62 mmol)於吡啶(3 ml)中之溶液攪拌30分鐘後，添加4－(3－氟－丙基)－苯磺醯基氯(160 mg，0.68 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h後，在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於甲苯中且再次將溶劑蒸發。重複此程序一次。將殘餘物藉由用正己烷/乙酸乙酯(1：0；1：1；0：1)/0.2%三乙胺作為溶離劑之矽膠層析法純化。將殘餘物溶解於二氯甲烷(5 ml)中。在0℃下，將於乙醚中之HCl(1 ml)緩慢添加至此溶液中。在室溫下，將混合物攪拌6 h。在減壓下濃縮後，將殘餘物藉由用H2 O/乙腈(95：5；0：100；95：5)/0.1%乙酸作為溶離劑之層析法(Chromabond－C18)純化。將如此獲得之油於1 N NaOH中之溶液用二氯甲烷(45 ml)萃取三次。將組合之有機層濃縮至30 ml且添加於乙醚中之HCl(2 ml)。將形成之固體過濾且在真空烘箱中乾燥以獲得88.9 mg(35.6%)標題化合物。
MS(ESI)m/z：426.25[M＋H]＋
1 H－NMR(MeOD)：δ[ppm]7.70(m,1H),7.60(d,2H),7.35(d,2H),6.45(d,1H),4.50－4.60(m,2H),4.35－4.50(m,2H),3.60(s,3H),3.40－3.45(m,2H),3.00－3.10(m,2H),2.75－2.80(m,2H),1.90－2.10(m,2H),1.70－1.85(m,2H),1.05(t,3H)。
實例2
N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－三氟甲氧基－苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序自[2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯及4－三氟甲氧基－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：449.25[M＋H]＋
1 H－NMR(D6 －DMSO)：δ[ppm]7.75(d,2H),7.56(d,2H),7.45(d,1H),6.30(d,1H),4.15－4.25(m,2H),3.40(s,3H),2.80－2.90(m,2H),2.50－2.55(m,2H),1.35－1.45(m,2H),0.85(t,3H)。
實例3
N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－(2,2,2－三氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序自[2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－按基甲酸第三丁酯及4－(2,2,2－三氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：462.15[M＋H]＋
1 H－NMR(CDCl3 )：δ[ppm]9.90(s br.,2H),7.70(d,1H),7.65(d,2H),7.40(d,2H),6.45(d,1H),4.60－4.70(m,2H),3.55(s,3H),3.35－3.50(m,1H),3.30－3.35(m,2H),2.95－3.05(m,2H),1.90－2.00(m,2H),1.50(d,3H),0.95(t,3H)。
實例4
4－異丙基－N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序自[2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯及4－異丙基－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：408.25[M＋H]＋
實例5
4－二氟甲氧基－N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序自[2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯及4－二氟甲氧基－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：432.15[M＋H]＋
1 H－NMR(MeOD)：δ[ppm]7.70－7.80(m,3H),7.25(d,2H),7.70(t,1H),6.45(d,1H),4.50－4.55(m,2H),3.60(s,3H),3.40－3.45(m,2H),3.00－3.10(m,2H),1.70－1.85(m,2H),1.05(t,3H)。
實例6
4－(2－氟－乙基)－N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序自[2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯及4－(2－氟－乙基)－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：412.25[M＋H]＋
1 H－NMR(D6 －DMSO)：δ[ppm]9.45(s br.,3H),7.55(d,2H),7.40－7.50(m,3H),7.10(d,2H),6.40(d,1H),4.60－4.75(m,2H),4.45－4.55(m,2H),3.50(s,3H),3.20－3.30(m,2H),3.00－3.10(m,2H),2.85(t,2H),1.65－1.75(m,2H),0.90(t,3H)。
實例7
N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－噁唑－5－基－苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序自[2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯及4－噁唑－5－基－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：433.25[M＋H]＋
1 H－NMR(MeOD)：δ[ppm]8.35(s,1H),7.85(d,2H),7.80(d,2H),7.70－7.75(m,3H),6.45(d,1H),4.50－4.55(m,2H),3.60(s,3H),3.40－3.45(m,2H),3.00－3.05(m,2H),1.60－1.70(m,2H),1.05(t,3H)。
實例8
4－(2－氟－乙基)－N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序自[2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯及4－(2－氟－乙氧基)－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：428.10[M＋H]＋
1 H－NMR(D6 －DMSO)：δ[ppm]9.40(s,1H),9.25(s br.,2H),7.60(d,2H),7.45(d,1H),7.10(d,2H),6.35(d,1H),4.75(d,2H),4.50(m,2H),4.30(d,2H),3.55(s,3H),3.25(s br.,2H),2.85(s br.,2H),1.60－1.70(m,2H),0.90(t,3H)。
實例9
4－(2,2－二氟－乙氧基)－N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序自[2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯及4－(2,2－二氟－乙氧基)－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：446.05[M＋H]＋
1 H－NMR(D6 －DMSO)：δ[ppm]9.40(s,1H),9.15(s br.,2H),7.60(d,2H),7.45(d,1H),7.15(d,2H),6.40(t,1H),6.39(d,1H),4.47(m,2H),4.40(t,2H),3.55(s,3H),3.25(s br.,2H),2.88(s br.,2H),1.60－1.70(m,2H),0.90(t,3H)。
實例10
N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序自[2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯及4－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：464.05[M＋H]＋
1 H－NMR(D6 －DMSO)：δ[ppm]9.45(s,1H),9.15(s br.,2H),7.60(d,2H),7.45(d,1H),7.25(d,2H),6.39(d,1H),4.85－4.90(m,2H),4.45－4.50(m,2H),3.55(s,3H),3.25(s br.,2H),2.88(s br.,2H),1.60－1.70(m,2H),0.90(t,3H)。
實例11
4－((R)－2－氟－1－甲基－乙基)－N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序自[2－(5－胺基－6－甲氧基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯及4－((R)－2－氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：426.15[M＋H]＋
1 H－NMR(D6 －DMSO)：δ[ppm]9.49(s,1H),9.15(s br.,2H),7.60(d,2H),7.50(d,1H),7.45(d,2H),6.40(d,1H),4.45－4.60(m,4H),3.45(s,3H),3.20－3.30(m,3H),2.90(s br.,2H),1.60－1.70(m,2H),1.22(d,3H),0.90(t,3H)。
實例12
4－((S)－2－氟－1－甲基－乙基)－N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl 在0℃下，將4－((S)－2－氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯基氯(50 mg，0.20 mmol)添加至6－[2－(苯甲基－丙基－胺基)－乙氧基]－2－甲氧基－吡啶－3－基胺(60 mg，0.20 mmol)於吡啶(0.8 ml)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌16 h後，在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物藉由用二氯甲烷/乙酸乙酯(10：0；9：1；0：10)/0.2%三乙胺作為溶離劑之矽膠層析法純化。使用ThalesNano H－Cube氫化反應器，使用10%披鈀木炭催化劑筒，將如此獲得之油之混合物氫化。過濾且在減壓下蒸發溶劑後，將殘餘物藉由用H2 O/乙腈(95：5；0：100；95：5)/0.1%乙酸作為溶離劑之層析法(Chromabond－C18)純化。將於乙醚中之HCl添加至如此獲得之油於2－丙醇中之溶液中。將形成之固體過濾且在真空烘箱中乾燥以產生10 mg(20.3%)標題化合物。
MS(ESI)m/z：426.15[M＋H]＋
1 H－NMR(D6 －DMSO)：δ[ppm]9.49(s,1H),9.15(s br.,2H),7.60(d,2H),7.50(d,1H),7.45(d,2H),6.40(d,1H),4.45－4.60(m,4H),3.45(s,3H),3.20－3.30(m,3H),2.90(s br.,2H),1.60－1.70(m,2H),1.22(d,3H),0.90(t,3H)。
實例13
4－異丙基－N－[2－甲氧基－6－(吡咯啶－3－基氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl 在室溫下，將6－(1－苯甲基－吡咯啶－3－基氧基)－2－甲氧基－吡啶－3－基胺(120 mg，0.40 mmol)於吡啶(2 ml)中之溶液攪拌30分鐘後，添加4－異丙基－苯磺醯基氯(100 mg，0.44 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h後，在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於甲苯中且蒸發溶劑。重複此程序一次。將殘餘物藉由用二氯甲烷/乙酸乙酯(10：0；9：1；0：10)/0.2%三乙胺作為溶離劑之矽膠層析法純化。將如此獲得之油及10%披鈀木炭(20 mg，0.02 mmol)於乙醇(20 ml)中之混合物在大氣壓力下氫化，直至氫完全消耗。過濾且在減壓下蒸發溶劑後，將殘餘物藉由用二氯甲烷/甲醇(10：0；0：10；10：0)作為溶離劑之矽膠層析法純化。將於乙醚中之HCl添加至如此獲得之油於甲醇中之溶液中，且將溶液在減壓下濃縮以獲得31 mg(33.2%)標題化合物。
MS(ESI)m/z：392.35[M＋H]＋
1 H－NMR(MeOD)：δ[ppm]7.65(d,1H),7.60(d,2H),7.35(d,2H),6.35(d,1H),5.55(s br.,1H),3.45－3.60(m,4H),3.55(s,3H),2.90－3.05(m,1H),2.30－2.40(m,2H),1.60－1.70(m,2H),1.25(d,3H)。
實例14
N－[2－甲氧基－6－(吡咯啶－3－基氧基)－吡啶－3－基]－4－三氟甲氧基－苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例13所描述之彼合成程序類似的合成程序自6－(1－苯甲基－吡咯啶－3－基氧基)－2－甲氧基－吡啶－3－基胺及4－三氟甲氧基－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：434.35[M＋H]＋
1 H－NMR(MeOD)：δ[ppm]7.92(d,1H),7.80(d,2H),7.405(d,2H),6.40(d,1H),5.57(s br.,1H),3.45－3.60(m,4H),3.55(s,3H),2.30－2.40(m,2H)。
實例15
4－(3－氟－丙基)－N－[2－甲氧基－6－(2－吡咯啶－1－基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺 在室溫下，將2－甲氧基－6－(2－吡咯啶－1－基－乙氧基)－吡啶－3－基胺(200 mg，0.84 mmol)於吡啶(3 ml)中之溶液攪拌30分鐘後，添加4－(3－氟－丙基)－苯磺醯基氯(200 mg，0.84 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h後，在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於甲苯中且蒸發溶劑。重複此程序一次。將殘餘物藉由用二氯甲烷/甲醇(100：0；95：5；0：100)作為溶離劑之矽膠層析法純化以產生20 mg(5.4%)標題化合物。
MS(ESI)m/z：438.15[M＋H]＋
1 H－NMR(CDCl3 )：δ[ppm]7.72(d,1H),7.60(d,2H),7.25(d,2H),6.60(s,1H),6.30(d,1H),4.60－4.65(m,2H),4.35－4.50(m,2H),3.85－3.95(m,2H),3.60(s,3H),3.40－3.45(m,2H),2.90－3.00(m,2H),2.05－2.20(m,4H),1.95－2.05(m,2H)。
實例16
4－異丙基－N－[2－甲氧基－6－(2－吡咯啶－1－基－乙氧基)－吡啶－3－基]苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例15所描述之彼合成程序類似的合成程序自2－甲氧基－6－(2－吡咯啶－1－基－乙氧基)－吡啶－3－基胺及4－異丙基－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：420.15[M＋H]＋
實例17
4－((R)－2－氟－1－甲基－乙基)－N－[2－甲氧基－6－(2－吡咯啶－1－基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺 按照與關於實例15所描述之彼合成程序類似的合成程序自2－甲氧基－6－(2－吡咯啶－1－基－乙氧基)－吡啶－3－基胺及4－((R)－2－氟－1－甲基－乙基)苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：438.15[M＋H]＋
1 H－NMR(CDCl3 )：δ[ppm]7.65(d,2H),7.15－7.30(m,3H),6.20－6.35(d,1H),4.35－4.50(m,2H),4.25－4.35(m,2H),3.55(s,3H),3.05－3.20(m,1H),2.70－2.85(m,2H),2.55－2.60(m,4H),1.75－1.80(m,4H),1.30(d,3H)。
實例18
N－[2－甲氧基－6－(2－吡咯啶－1－基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－(2,2,2－三氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯胺 按照與關於實例15所描述之彼合成程序類似的合成程序自2－甲氧基－6－(2－吡咯啶－1－基－乙氧基)－吡啶－3－基胺及4－(2,2,2－三氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：474.25[M＋H]＋
1 H－NMR(CDCl3 )：δ[ppm]7.70(d,1H),7.65(d,2H),7.35(d,2H),6.35(d,1H),4.35－4.40(m,2H),3.50(s,3H),2.85－2.92(m,2H),2.60－2.73(m,4H),1.80－1.90(m,4H),1.50(d,3H)。
實例19
N－[2－甲氧基－6－(2－吡咯啶－1－基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－噁唑－5－基－苯磺醯胺 按照與關於實例15所描述之彼合成程序類似的合成程序自2－甲氧基－6－(2－吡咯啶－1－基－乙氧基)－吡啶－3－基胺及4－噁唑－5－基－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：445.15[M＋H]＋
1 H－NMR(MeOD)：δ[ppm]8.35(s,1H),7.85(d,2H),7.75(d,2H),7.71(d,1H),7.69(s,1H),6.45(d,1H),4.55－4.60(m,2H),3.65－3.75(m,2H),3.60(s,3H),3.60－3.65(m,2H),3.15－3.25(m,2H),2.00－2.25(m,4H)。
實例20
4－異丙基－N－[4－甲氧基－2－(2－丙基胺基－乙氧基)－嘧啶－5－基]－苯磺醯胺 按照與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序自[2－(5－胺基－4－甲氧基－嘧啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯及4－異丙基－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：409.15[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]8.00(s,1H),7.55(d,2H),7.48(d,2H),4.25－4.30(m,2H),3.50(s,3H),2.90－3.00(m,1H),2.85－2.92(m,2H),2.55－2.60(m,2H),1.37－1.50(m,2H),1.20(d,6H),0.85(t,3H)。
實例21
N－[4－甲氧基－2－(2－丙基胺基－乙氧基)－嘧啶－5－基]－4－三氟甲氧基－苯磺醯胺 按照與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序自[2－(5－胺基－4－甲氧基－嘧啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯及4－三氟甲氧基－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：451.15[M＋H]＋
1 H－NMR(MeOD)：δ[ppm]8.02(s,1H),7.74(d,2H),7.28(d,2H),4.30－4.35(m,2H),3.55(s,3H),2.95－3.00(m,2H),2.60－2.67(m,2H),1.48－1.52(m,2H),0.87(t,3H)。
實例22
N－[6－(2－二甲基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－異丙基－苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例15所描述之彼合成程序類似的合成程序自6－(2－二甲基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基胺及4－異丙基－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：364.15[M＋H]＋
實例23
4－異丙基－N－[6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl 按照與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序自[2－(5－胺基－吡啶－2－基氧基)－乙基]－丙基－胺基甲酸第三丁酯及4－異丙基－苯磺醯基氯起始獲得所要產物。
MS(ESI)m/z：378.15[M＋H]＋
實例24
N－[6－(2－二丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－異丙基－苯磺醯胺×HCl 將參乙醯氧基硼氫化鈉(68.22 mg，0.32 mmol)添加至4－異丙基－N－[6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺(81 mg，0.21 mmol)、丙醛(13.71 mg，0.24 mmol)及乙酸(0.02 ml)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液中。在室溫下，將混合物攪拌1 h。在減壓下蒸發溶劑後，將殘餘物溶解於1 N NaOH中，將其用乙醚萃取三次。將組合之有機層經MgSO4 乾燥、過濾且在減壓下蒸發溶劑。在0℃下，將於乙醚中之HCl添加至殘餘物於乙醚中之溶液中。將形成之固體過濾且在真空烘箱中乾燥以產生66 mg(67.4%)標題化合物。
MS(ESI)m/z：420.25[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]10.20(s br.,2H),7.85(s,1H),7.65(d,2H),7.50(d,1H),7.45(d,2H),6.80(d,1H),4.50－4.57(m,2H),3.40－3.50(m,2H),3.00－3.10(m,4H),2.90－3.00(m,1H),1.60－1.70(m,4H),1.20(d,6H),0.90(t,6H)。
根據與關於實例1所描述之彼合成程序類似的合成程序獲得以下實例。
實例25
4－異丙基－N－[2－甲氧基－6－((R)－1－吡咯啶－2－基甲氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：392.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.20－9.70(m,2H),7.60(d,2H),7.50(d,1H),7.40(d,2H),6.40(d,1H),4.38－4.48(m,2H),3.85－88(m,1H),3.52(s,3H),3.12－3.22(m,2H),2.97－2.99(m,1H),2.05－2.15(m,1H),1.85－2.05(m,2H),1.68－1.70(m,1H),1.23(d,6H)。
實例26
4－(2－氟－乙氧基)－N－[2－甲氧基－6－((R)－1－吡咯啶－2－基甲氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：426.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.98(bs,1H),9.32－9.38(m,2H),7.58(d,2H),7.38(d,1H),7.09(d,2H),6.36(d,1H),4.68－4.80(m,2H),4.36－4.45(m,2H),4.27－4.35(m,2H),3.80－3.86(m,1H),3.55(s,3H),3.12－3.20(m,2H),2.03－2.10(m,1H),1.83－1.97(m,2H),1.64－1.72(m,1H)。
實例27
N－[2－甲氧基－6－((R)－1－吡咯啶－2－基甲氧基)－吡啶－3－基]－4－噁唑－5－基－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：431.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.82－9.92(m,1H),9.63(s,1H),9.22－9.28(m,1H),8.53(s,1H),7.88(d,2H),7.87(s,1H),7.48(d,1H),6.38(d,1H),4.32－4.46(m,2H),3.80－88(m,1H),3.49(s,3H),3.12－3.22(m,2H),2.02－2.10(m,1H),1.82－1.98(m,2H),1.62－1.72(m,1H)。
實例28
4－異丙基－N－[2－甲氧基－6－((S)－1－吡咯啶－2－基甲氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：392.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.20－9.70(m,2H),7.60(d,2H),7.50(d,1H),7.40(d,2H),6.40(d,1H),4.38－4.48(m,2H),3.85－88(m,1H),3.52(s,3H),3.12－3.22(m,2H),2.97－2.99(m,1H),2.05－2.15(m,1H),1.85－2.05(m,2H),1.68－1.70(m,1H),1.23(d,6H)。
實例29
4－異丙基－N－[2－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：392.1[M＋H]＋
1 H－NMR(MeOD)：δ[ppm]7.63(d,2H),7.47(d,1H),7.43(d,2H),6.78(d,1H),4.58－4.62(m,2H),3.45－3.51(m,2H),3.00－3.10(m,3H),2.14(s,3H),1.72－1.85(m,2H),1.30(d,6H),1.07(t,3H)。
實例30
N－[2－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－三氟甲氧基－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：434.1[M＋H]＋
1 H－NMR(MeOD)：δ[ppm]7.81(d,2H),7.46(d,2H),7.40(d,1H),6.72(d,1H),4.57－4.59(m,2H),3.44－3.46(m,2H),3.05－3.08(m,2H),2.14(s,3H),1.72－1.81(m,2H),1.05(t,3H)。
實例31
4－二氟甲氧基－N－[2－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：416.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.85(s,1H),9.33(bs,2H),7.71(d,2H),7.42(t,1H),7.36(d,2H),7.22(d,1H),6.63(d,1H),4.47－4.49(m,2H),3.24－3.27(m,2H),2.85－2.91(m,2H),2.10(s,3H),1.63－1.72(m,2H),0.90(t,3H)。
實例32
4－(2,2－二氟－乙氧基)－N－[2－甲基－6－(2－丙基胺苯－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：430.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.66(s,1H),9.34(bs,2H),7.61(d,2H),7.23(d,1H),7.18(d,2H),6.63(d,1H),6.31－6.55(m,1H),4.40－4.50(m,4H),3.24－3.30(m,2H),2.85－2.95(m,2H),2.11(s,3H),1.65－1.75(m,2H),0.90(t,3H)。
實例33
4－(2－氟－乙氧基)－N－[2－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：412.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.62(s,1H),9.32(bs,2H),7.60(d,2H),7.23(d,1H),7.13(d,2H),6.64(d,1H),4.70－4.85(m,2H),4.48－4.50(m,2H),4.30－4.39(m,2H),3.24－3.32(m,2H),2.85－2.95(m,2H),2.11(s,3H),1.65－1.75(m,2H),0.90(t,3H)。
實例34
4－((R)－2－氟－1－甲基－乙基)－N－[2－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：410.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.74(s,1H),9.35(bs,2H),7.61(d,2H),7.50(d,2H),7.26(d,1H),6.63(d,1H),4.40－4.62(m,4H),3.20－3.30(m,2H),3.05－3.08(m,1H),2.85－2.95(m,2H),2.04(s,3H),1.65－1.75(m,2H),1.24(d,3H),0.91(t,3H)。
實例35
4－((S)－2－氟－1－甲基－乙基)－N－[2－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：410.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.77(s,1H),9.38(bs,2H),7.61(d,2H),7.50(d,2H),7.26(d,1H),6.63(d,1H),4.40－4.62(m,4H),3.20－3.30(m,3H),2.85－2.95(m,2H),2.04(s,3H),1.65－1.75(m,2H),1.24(d,3H),0.89(t,3H)。
實例36
N－[2－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－噁唑－5－基－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：417.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.92(s,1H),9.35(bs,2H),8.57(s,1H),7.93(d,2H),7.92(s,1H),7.45(d,2H),7.24(d,1H),6.64(d,1H),4.47－4.50(m,2H),3.24－3.30(m,2H),2.85－2.92(m,2H),2.11(s,3H),1.64－1.73(m,2H),0.90(t,3H)。
實例37
N－[2－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－噁唑－4－基－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：417.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.86(s,1H),9.31(bs,2H),8.84(s,1H),8.54(s,1H),7.99(d,2H),7.72(d,2H),7.25(d,1H),6.65(d,1H),4.47－4.50(m,2H),3.20－3.30(m,2H),2.85－2.92(m,2H),2.11(s,3H),1.64－1.72(m,2H),0.90(t,3H)。
實例38
N－[2－甲基－6－((S)－1－吡咯啶－2－基甲氧基)－吡啶－3－基]－4－噁唑－5－基－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：379.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.60－9.80(m,2H),9.00－9.10(m,1H),8.52(bs,1H),7.85－7.90(m,3H),7.69(d,2H),7.21(d,1H),6.60(d,1H),4.28－4.41(m,2H),3.80－3.90(m,1H),3.10－3.20(m,2H),2.05－2.10(m,4H),1.80－1.95(m,2H),1.65－1.75(m,1H)。
實例39
4－(2,2－二氟－乙氧基)－N－[2－甲基－6－((S)－1－吡咯啶－2－基甲氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：428.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.50－9.60(m,2H),8.90－9.00(m,1H),7.89(d,2H),7.24(d,1H),7.18(d,2H),6.64(d,1H),6.28－6.57(m,1H),4.28－4.48(m,4H),3.80－3.90(m,1H),3.15－3.25(m,2H),2.05－2.15(m,4H),1.85－2.00(m,2H),1.70－1.80(m,1H)。
實例40
4－(2－氟－乙氧基)－N－[2－甲基－6－((S)－1－吡咯啶－2－基甲氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：410.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.60－9.70(m,1H),9.54(s,1H),8.95－9.05(m,1H),7.58(d,2H),7.24(d,1H),7.13(d,2H),6.64(d,1H),4.71－4.85(m,2H),4.30－4.50(m,4H),3.80－3.90(m,1H),3.15－3.25(m,2H),2.05－2.15(m,4H),1.85－2.00(m,2H),1.70－1.80(m,1H)。
實例41
N－[2－甲基－6－((S)－1－吡咯啶－2－基甲氧基)－吡啶－3－基]－4－三氟甲氧基－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：432.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.90(s,1H),9.60－9.70(m,1H),8.95－9.05(m,1H),7.79(d,2H),7.60(d,2H),7.27(d,1H),6.66(d,1H),4.31－4.47(m,2H),3.85－3.95(m,1H),3.15－3.25(m,2H),2.05－2.15(m,4H),1.85－2.00(m,2H),1.70－1.80(m,1H)。
實例42
4－((R)－2－氟－1－甲基－乙基)－N－[2－甲基－6－((S)－1－吡咯啶－2－基甲氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：408.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.65(s,1H),9.45－9.55(m,1H),8.85－8.95(m,1H),7.60(d,2H),7.51(d,2H),7.28(d,1H),6.65(d,1H),4.48－4.62(m,2H),4.30－4.47(m,2H),3.85－3.95(m,1H),3.20－3.30(m,2H),2.08－2.15(m,1H),2.04(s,3H),1.85－2.00(m,2H),1.70－1.80(m,1H),1.27(d,3H)。
實例43
4－異丙基－N－[2－甲基－6－((S)－1－吡咯啶－2－基甲氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：390.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.55－9.65(m,2H),8.93－9.02(m,1H),7.57(d,2H),7.45(d,2H),7.28(d,1H),6.65(d,1H),4.30－4.45(m,4H),3.85－3.95(m,1H),3.15－3.25(m,2H),2.95－3.05(m,1H),2.08－2.15(m,1H),2.04(s,3H),1.85－2.00(m,2H),1.70－1.80(m,1H),1.24(d,3H)。
實例44
N－[2－甲基－6－((R)－1－吡咯啶－2－基甲氧基)－吡啶－3－基]－4－噁唑－5－基－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：379.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.75(s,1H),9.14－9.24(m,1H),8.64－8.74(m,1H),8.57(s,1H),7.90－7.95(m,3H),7.73(d,2H),7.27(d,1H),6.65(d,1H),4.26－4.47(m,2H),3.85－3.94(m,1H),3.20－3.25(m,2H),2.07－2.15(m,4H),1.90－2.10(m,2H),1.70－1.80(m,1H)。
實例45
4－異丙基－N－[2－甲基－6－((R)－1－吡咯啶－2－基甲氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：354.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.59(s,1H),9.36－9.44(m,1H),8.78－8.86(m,1H),7.57(d,2H),7.45(d,2H),7.28(d,1H),6.65(d,1H),4.28－4.47(m,4H),3.85－3.94(m,1H),3.18－3.25(m,2H),2.95－3.05(m,1H),2.08－2.15(m,1H),2.04(s,3H),1.88－2.00(m,2H),1.70－1.80(m,1H),1.24(d,3H)。
根據與關於實例12所描述之彼合成程序類似的合成程序獲得以下實例。
實例46
4－((R)－2,2－二氟－1－甲基－乙基)－N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：444.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.54(s,1H),9.44(bs,2H),7.61－7.63(m,2H),7.49－7.52(m,3H),6.40(d,1H),6.10－6.34(m,1H),4.50－4.52(m,2H),3.43(s,3H),3.32－3.40(m,1H),3.25－3.28(m,2H),2.85－2.90(m,2H),1.65－1.73(m,2H),1.31(d,3H),0.89(t,3H)。
實例47
4－((S)－2,2－二氟－1－甲基－乙基)－N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：444.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.54(s,1H),9.44(bs,2H),7.61－7.63(m,2H),7.49－7.52(m,3H),6.40(d,1H),6.10－6.34(m,1H),4.50－4.52(m,2H),3.43(s,3H),3.32－3.40(m,1H),3.25－3.28(m,2H),2.85－2.90(m,2H),1.65－1.73(m,2H),1.31(d,3H),0.89(t,3H)。
實例48
N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－噁唑－4－基－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：433.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.58(s,1H),9.25(bs,2H),8.81(s,1H),8.54(s,1H),7.96(d,2H),7.71(d,2H),7.49(d,1H),6.40(d,1H),6.10－6.34(m,1H),4.48－4.51(m,2H),3.52(s,3H),3.25－3.28(m,2H),2.85－2.90(m,2H),1.63－1.71(m,2H),0.90(t,3H)。
實例49
N－[2－甲氧基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－吡唑－1－基－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：432.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.59(s,1H),8.94(bs,2H),8.61(d,1H),8.01(d,2H),7.82(s,1H),7.75(d,2H),7.50(d,1H),6.61(bs,1H),6.40(d,1H),4.42－4.47(m,2H),3.54(s,3H),3.25－3.30(m,2H),2.85－2.95(m,2H),1.56－1.68(m,2H),0.89(t,3H)。
實例50
4－(3－氟－丙基)－N－[2－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：410.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.72(s,1H),9.36(bs,2H),7.56(d,2H),7.41(d,2H),7.22(d,1H),6.61(d,1H),4.35－4.48(m,4H),3.20－3.30(m,2H),2.83－2.90(m,2H),2.70－2.76(m,2H),2.03(s,3H),1.85－2.00(m,2H),1.62－1.71(m,2H),0.89(t,3H)。
實例51
N－[2－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－((R)－2,2,2－三氟－1－甲基－乙基)－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：446.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.86(s,1H),9.36(bs,2H),7.66(d,2H),7.60(d,2H),7.25(d,1H),6.62(d,1H),4.45－4.48(m,2H),3.90－4.02(m,1H),3.20－3.30(m,2H),2.83－2.90(m,2H),1.98(s,3H),1.62－1.71(m,2H),1.44(d,3H),0.89(t,3H)。
實例52
4－((R)－2,2－二氟－1－甲基－乙基)－N－[2－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：428.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.81(s,1H),9.36(bs,2H),7.62(d,2H),7.52(d,2H),7.24(d,1H),6.62(d,1H),6.09－6.32(m,1H),4.45－4.48(m,2H),3.34－3.42(m,1H),3.22－3.27(m,2H),2.83－2.90(m,2H),2.01(s,3H),1.62－1.71(m,2H),1.30(d,3H),0.89(t,3H)。
實例53
N－[2－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－(2,2,2－三氟－乙氧基)－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：412.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.68(s,1H),9.31(bs,2H),7.62(d,2H),7.22－7.24(m,3H),6.63(d,1H),4.87－4.92(m,2H),4.46－4.51(m,2H),3.24－3.30(m,2H),2.85－2.95(m,2H),2.11(s,3H),1.65－1.74(m,2H),0.92(t,3H)。
實例54
4－((R)－2,2－二氟－1－甲基－乙基)－N－[4－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：428.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.70(s,1H),8.60－8.66(m,2H),7.64－7.69(m,3H),7.56(d,2H),6.70(s,1H),6.09－6.39(m,1H),4.45－4.48(m,2H),3.30－3.45(m,3H),2.90－3.00(m,2H),1.94(s,3H),1.60－1.70(m,2H),1.35(d,3H),0.94(t,3H)。
實例55
N－[4－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－噁唑－4－基－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：381.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.73(s,1H),8.83(s,1H),8.56－8.65(m,2H),8.01(d,2H),7.73(d,2H),7.66(s,1H),6.71(s,1H),4.44－4.47(m,2H),3.30－3.45(m,2H),2.90－3.00(m,2H),2.01(s,3H),1.60－1.68(m,2H),0.93(t,3H)。
實例56
4－(2,2－二氟－乙氧基)－N－[4－甲基－6－(2－丙基胺苯－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：394.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.70(s,1H),9.35(bs,2H),7.58－7.62(m,3H),7.17(d,1H),6.69(s,1H),6.29－6.55(m,1H),4.38－4.50(m,4H),3.21－3.28(m,2H),2.82－2.90(m,2H),1.99(s,3H),1.62－1.71(m,2H),0.89(t,3H)。
實例57
4－((R)－2－氟－1－甲基－乙基)－N－[4－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：410.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.76(s,1H),9.32(bs,2H),7.60－7.62(m,3H),7.50(d,2H),6.68(s,1H),4.45－4.59(m,4H),3.20－3.30(m,3H),2.84－2.91(m,2H),1.92(s,3H),1.63－1.71(m,2H),1.23(d,3H),0.89(t,3H)。
實例58
N－[4－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－4－三氟甲氧基－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：434.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]9.88(s,1H),8.80－8.90(m,1H),7.79(d,2H),7.58－7.63(m,3H),6.70(s,1H),4.43－4.46(m,2H),3.44－3.46(m,2H),3.25－3.35(m,2H),2.85－2.95(m,2H),1.95(s,3H),1.58－1.68(m,2H),0.91(t,3H)。
實例59
4－異丙基－N－[4－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：392.1[M＋H]＋
1 H－NMR(MeOD)：δ[ppm]7.73(s,1H),7.63(d,2H),7.42(d,2H),6.81(s,1H),4.55－4.58(m,2H),3.44－3.46(m,2H),3.00－3.10(m,3H),2.05(s,3H),1.72－1.80(m,2H),1.29(d,6H),1.05(t,3H)。
實例60
4－(2－氟－乙氧基)－N－[5－甲基－6－(2－丙基胺基－乙氧基)－吡啶－3－基]－苯磺醯胺×HCl
MS(ESI)m/z：376.1[M＋H]＋
1 H－NMR(DMSO)：δ[ppm]10.10(s,1H),9.30(bs,2H),7.62－7.66(m,3H),7.31(d,1H),7.09(d,2H),4.70－4.80(m,2H),4.48－4.50(m,2H),4.30－4.39(m,2H),3.24－3.30(m,2H),2.85－2.90(m,2H),2.12(s,3H),1.62－1.72(m,2H),0.90(t,3H)。
實例61
4－異丙基－N－{2－甲基－6－[(1－丙基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－基}苯磺醯胺(2E)－丁－2－烯二酸鹽 61.1 2－甲基－3－硝基－6－(吡咯啶－3－基氧基)吡啶將6－甲基－5－硝基吡啶－2－醇(5 g)溶解於四氫呋喃中且添加DL－3－吡咯啶醇(2.83 g)及三苯基膦(12.76 g)。經15 min，逐滴添加溶解於四氫呋喃(15 mL)中之(E)－重氮烯－1,2－二甲酸二－第三丁酯(11.21 g)。在室溫下，將反應混合物攪拌50 h。在真空中濃縮反應混合物。將剩餘殘餘物懸浮於二氯甲烷中且逐滴添加三氟乙酸(7.55 mL)。在室溫下，將反應混合物攪拌12 h。將反應混合物在真空中濃縮、再溶解於二氯甲烷中且用1 N鹽酸萃取若干次。將組合之含水萃取物用1 N NaOH處理至pH 10且用乙酸乙酯萃取(3×)。將組合之乙酸乙酯萃取物相繼用水及鹽水洗滌且乾燥(硫酸鈉)。在真空中濃縮後，將粗產物藉由急驟層析法(二氧化矽、二氯甲烷、1%－10%甲醇梯度)純化。產量：1.5 g(18.6%，淺黃色油狀物)。
61.2. 2－甲基－3－硝基－6－[(1－丙醯基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶將2－甲基－3－硝基－6－(吡咯啶－3－基氧基)吡啶(1.3 g)溶解於二氯甲烷(20 ml)中且添加三乙胺(1.57 ml)。將溶液冷卻至0℃且經5 min，逐滴添加丙醯基氯(574 mg)於二氯甲烷(5 ml)中之溶液。使反應混合物達到室溫且再攪拌5 min。添加水(10 ml)。攪拌3 min後，將各相分離且將水層用二氯甲烷萃取。將組合之有機層乾燥(硫酸鈉)且在真空中濃縮。將粗產物藉由急驟層析法(二氧化矽、二氯甲烷/甲醇＝98/2)純化。產量：950 mg(64.9%，淺黃色油狀物)。
61.3 2－甲基－6－[(1－丙醯基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－胺將2－甲基－3－硝基－6－[(1－丙醯基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶(940 mg)溶解於甲醇(50 mL)中且氫化(H－cube，來自ThalesNano，10% Pd/C，60℃，50巴，1 mL/min)。將甲醇在真空中移除。產量：800 mg(95%，無色油狀物)。
61.4 4－異丙基－N－{2－甲基－6－[(1－丙醯基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－基}苯磺醯胺將2－甲基－6－[(1－丙醯基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－胺(340 mg)溶解於吡啶(3.3 mL)中且在攪拌下，緩慢添加4－異丙基苯磺醯基氯(358 mg)。在室溫下攪拌19 h後，將反應混合物用二氯甲烷稀釋且添加2 M NaOH水溶液。在室溫下攪拌1 h後，將各相分離。將有機相乾燥(硫酸鈉)、濃縮且將粗產物藉由急驟層析法(二氧化矽、二氯甲烷、0.5%至5%甲醇梯度)純化。產量：460 mg(78%，淺黃色油狀物)。
61.5 4－異丙基－N－{2－甲基－6－[(1－丙基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－基}苯磺醯胺(2E)－丁－2－烯二酸鹽將氫化鋁鋰(88 mg)懸浮於四氫呋喃(1 mL)中且在室溫下，經5 min逐滴添加溶解於四氫呋喃(1 ml)中之4－異丙基－N－{2－甲基－6－[(1－丙醯基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－基}苯磺醯胺(250 mg)。再攪拌30 min後，將反應用1%之水於四氫呋喃中之溶液中止且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，用水洗滌且將有機相乾燥(硫酸鈉)且在真空中濃縮。將粗產物藉由急驟層析法(二氧化矽、二氯甲烷/甲醇＝97/3)純化。將產物(70 mg)溶解於甲醇中且添加(2E)－丁－2－烯二酸(19 mg)。在40℃下攪拌1 h後，將甲醇在真空中移除。產量：89 mg(26%，無色固體)。
MS(ESI)m/z：418.1[M＋H]＋
實例62
4－(2－氟乙氧基)－N－{2－甲基－6－[(1－丙基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－基}苯磺醯胺(2E)－丁－2－烯二酸鹽 4－(2－氟乙氧基)－N－{2－甲基－6－[(1－丙基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－基}苯磺醯胺(2E)－丁－2－烯二酸鹽係類似於實例61自2－甲基－6－[(1－丙醯基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－胺及4－(2－氟乙氧基)苯磺醯基氯製備。
MS(ESI)m/z：438.1[M＋H]＋
實例63
4－(2,2－二氟乙氧基)－N－{2－甲基－6－[(1－丙基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－基}苯磺醯胺(2E)－丁－2,2－烯二酸鹽 4－(2,2－二氟乙氧基)－N－{2－甲基－6－[(1－丙基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－基}苯磺醯胺(2E)－丁－2－烯二酸鹽係類似於實例61自2－甲基－6－[(1－丙醯基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－胺及4－(2,2－二氟乙氧基)苯磺醯基氯製備。
MS(ESI)m/z：456.1[M＋H]＋
實例64
4－[(1S)－2,2－二氟－1－甲基乙基]－N－{2－甲基－6－[(1－丙基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－基}苯磺醯胺(2E)－丁－2－烯二酸鹽 4－[(1S)－2,2－二氟－1－甲基乙基]－N－{2－甲基－6－[(1－丙基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－基}苯磺醯胺(2E)－丁－2－烯二酸鹽係類似於實例61自2－甲基－6－[(1－丙醯基吡咯啶－3－基)氧基]吡啶－3－胺及4－[(1S)－2,2－二氟－1－甲基乙基]苯磺醯基氯製備。
MS(ESI)m/z：454.1[M＋H]＋
III.蓋倫(galenic)投藥形式之實例
A)錠劑以習用方式，於一製錠機上壓製以下組合物之錠劑：40 mg 來自實例8之物質120 mg 玉米澱粉13.5 mg 明膠45 mg 乳糖2.25 mg Aerosil(於次微觀精細分散液中之化學純矽酸)6.75 mg馬鈴薯澱粉(為6%糊狀物形式)
B)糖衣錠劑20 mg來自實例8之物質60 mg核心組合物70 mg糖化組合物
核心組合物由9份玉米澱粉、3份乳糖及1份60：40乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物組成。糖化組合物由5份蔗糖、2份玉米澱粉、2份碳酸鈣及1份滑石粉組成。隨後向以此方式製備之糖衣錠劑提供抗胃液塗層。
IV.生物學研究
受體結合研究：將欲測試之物質溶解於甲醇/Chremophor(BASF－AG)或二甲基亞碸中且隨後用水稀釋至所要濃度。
多巴胺D3 受體：檢定混合物(0.250 ml)由下列各物組成：來源於~106 個具有穩定表現之人類多巴胺D3 受體之HEK－293細胞的膜、0.1 nM[125 I]－碘舒必利及培養緩衝液(總體結合)或，另外，測試物質(抑制曲線)或1 μM螺哌隆(非特異性結合)。將每一檢定混合物以一式三份操作。
培養緩衝液含有50 mM tris、120 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2 、2 mM MgCl2 及0.1%牛血清白蛋白、10 μM喹諾酮(quinolone)及0.1%抗壞血酸(每天新鮮製備)。將緩衝液用HCl調節至pH 7.4。
多巴胺D2L 受體：檢定混合物(1 ml)由下列各物組成：來源於~106 個具有穩定表現之人類多巴胺D2L 受體(長同功異型物)之HEK－293細胞的膜及0.01 nM[125 I]碘螺哌隆及培養緩衝液(總體結合)或，另外，測試物質(抑制曲線)或1 μM氟哌啶醇(haloperidol)(非特異性結合)。將每一檢定混合物以一式三份操作。
培養緩衝液含有50 mM tris、120 mM NaCl、5 mM KCl、2 mM CaCl2 、2 mM MgCl2 及0.1%牛血清白蛋白。將緩衝液用HCl調節至pH 7.4。
量測及分析：在25℃下培養60分鐘後，在真空下，使用細胞收集裝置，將檢定混合物經由Whatman GF/B玻璃纖維過濾器過濾。使用一過濾器轉接系統，將過濾器轉接至閃爍瓶中。添加4 ml Ultima Gold(Packard)後，將樣品振搖一小時且隨後用β計數器(Beta－Counter)(Packard,Tricarb 2000或2200CA)計數放射性。使用標準中止系列(standard quench series)及屬於該儀器之程式，將cpm值轉化成dpm。
使用類似於由Munson及Rodbard描述之"LIGAND"程式之統計分析系統(Statistical Analysis System)(SAS)，藉助於迭代非線性回歸分析對抑制曲線加以分析。
受體結合研究之結果分別表示為如前文所描述且在表3中給出之受體結合常數Ki (D2 )及Ki (D3 )。
在此等測試中，根據本發明之化合物對於D3 受體展現極佳親和性(<10 nM，經常<5 nM)且與D3 受體選擇性結合。
結合測試之結果在表1中給出。

Claims (27)

  1. 一種式I之芳氧基乙胺化合物， 其中Ar 為苯基，其可具有1個基團Ra 且其中Ar亦可具有1或2個基團Rb ；Ra 係選自由下列各基團組成之群：C1 -C6 烷基、氟化C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、氟化C2 -C6 烯基、C3 -C6 環烷基、氟化C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、氟化C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C6 羥基烷氧基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C4 烷氧基、COOH、NR4 R5 、CH2 NR4 R5 、ONR4 R5 、NHC(O)NR4 R5 、C(O)NR4 R5 、SO2 NR4 R5 、C1 -C6 烷基羰基、氟化C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷基羰基胺基、氟化C1 -C6 烷基羰基胺基、C1 -C6 烷基羰基氧基、氟化C1 -C6 烷基羰基氧基、C1 -C6 烷氧基羰基、氟化C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 烷基硫基、氟化C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 烷基亞磺醯基、氟化C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、氟化C1 -C6 烷基磺醯基、苯基磺醯基、苯基、苯氧基、苯甲基氧基、吡啶-2-基氧基及3至7員雜環基，其中在最後提及之六個基團 中之苯基、吡啶基及雜環基可具有1、2、3或4個選自鹵素、氰基、OH、側氧基、CN及基團Raa 之基團，其中Raa 係選自C1 -C6 烷基、氟化C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、氟化C2 -C6 烯基、C3 -C6 環烷基、氟化C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、氟化C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C6 羥基烷氧基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C4 烷氧基、COOH、NR4 R5 、CH2 NR4 R5 、ONR4 R5 、NHC(O)NR4 R5 、C(O)NR4 R5 、SO2 NR4 R5 、C1 -C6 烷基羰基、氟化C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷基羰基胺基、氟化C1 -C6 烷基羰基胺基、C1 -C6 烷基羰基氧基、氟化C1 -C6 烷基羰基氧基、C1 -C6 烷氧基羰基、氟化C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 烷基硫基、氟化C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 烷基亞磺醯基、氟化C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、氟化C1 -C6 烷基磺醯基，每一Rb 係選自鹵素、氰基、硝基、OH、甲基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，或若苯基之兩個相鄰碳原子上鍵結一個基團Ra 及一個基團Rb 時，其可形成5或6員雜環或碳環，其與苯環稠合且係未經取代或可具有1、2或3個選自下列各基團之基團：鹵素、NO2 、NH2 、OH、CN、C1 -C6 烷 基、氟化C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、氟化C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、氟化C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基-C2 -C4 烷基、C1 -C6 羥基烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C2 -C4 烷氧基、C1 -C6 烷基羰基、氟化C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷基胺基、二-C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 烷基胺基羰基、C1 -C6 烷基羰基胺基、氟化C1 -C6 烷基羰基胺基、C1 -C6 烷基羰基氧基、氟化C1 -C6 烷基羰基氧基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 烷基硫基、氟化C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 烷基亞磺醯基、氟化C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基及氟化C1 -C6 烷基磺醯基，X 為N或CH；R1 為H、C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C3 -C4 環烷基甲基、C3 -C4 烯基、氟化C1 -C4 烷基、氟化C3 -C4 環烷基、氟化C3 -C4 環烷基甲基、氟化C3 -C4 烯基、甲醯基或C1 -C3 烷基羰基；R1a 為H、C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C3 -C4 環烷基甲基、C3 -C4 烯基、氟化C1 -C4 烷基、氟化C3 -C4 環烷基、氟化C3 -C4 環烷基甲基或氟化C3 -C4 烯基；或R1 及R1a 共同為(CR6 R7 )r ，其中r為3、4或5；R2 及R2a 彼此獨立地為H、氟、C1 -C4 烷基或氟化C1 -C4 烷基或R2a 及R2 共同可形成環成員(CR6 R7 )m ，其中m為2、3、4或5；或R1a 及R2a 共同為(CR6 R7 )n ，其中n為2、3或4， R3 為H或C1 -C4 烷基；R4 、R5 彼此獨立且其個別出現時獨立地選自H、C1 -C3 烷基、C1 -C3 烷氧基及氟化C1 -C3 烷基；R6 、R7 彼此獨立且其個別出現時獨立地選自H、氟、C1 -C4 烷基及氟化C1 -C4 烷基；R8 、R8a 彼此獨立地為H、氟、C1 -C4 烷基或氟化C1 -C4 烷基或R8a 及R8 共同可形成環成員(CR6 R7 )q ，其中q為2、3、4或5；或R1a 及R8a 共同為(CR6 R7 )s ，其中n為2或3；R9 為H、C1 -C4 烷基、氟化C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基或氟化C1 -C4 烷氧基；及此等化合物之生理學上可耐受之酸加成鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中Ar為苯基，其具有一個選自由下列各基團組成之群的基團Ra ：C1 -C6 烷基、氟化C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、氟化C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、氟化C1 -C6 烷氧基、NR4 R5 、1-吖丙啶基、吖丁啶-1-基、吡咯啶-1-基或哌啶-1-基(其中最後提及之四個基團可經氟化)、苯基及包含作為環成員之1個氮原子及作為環成員之0、1、2或3個其他選自O、S及N之雜原子的芳族5或6員C結合之雜芳族基團(其中最後提及之兩個基團可具有1、2、3或4個選自鹵素及基團Raa 之基團，其中Raa 係選自C1 -C6 烷基、氟化C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、氟化C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、氟化C1 -C6 烷氧基及NR4 R5 )；且其中Ar亦可具有1或2個其他基團Rb ，該等基 團Rb 係彼此獨立地選自鹵素、氰基、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基及三氟甲氧基；且其中R4 、R5 彼此獨立且每一者個別出現時獨立地選自H、C1 -C3 烷基及氟化C1 -C3 烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中Ar具有一個基團Ra ，其中該基團Ra 為式Ra' 其中Y為N、CH或CF，Ra1 及Ra2 彼此獨立地選自C1 -C2 烷基、C1 -C2 烷氧基、氟化C1 -C2 烷基，其限制條件為Y為CH或CF，基團Ra1 或Ra2 中之一者亦可為氫或氟，或Ra1 及Ra2 共同形成環成員(CH2 )k ，其中1或2個氫原子可由氟、羥基、側氧基、C1 -C2 烷基或C1 -C2 烷氧基置換，且其中一個CH2 部分可由O、S、S=O、SO2 或N-Rc 置換，其中Rc 為氫或C1 -C2 烷基，且其中k為2、3、4、5或6。
  4. 如請求項3之化合物，其中該基團Ra' 係選自異丙基、(R)-1-氟乙基、(S)-1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、(R)-1-氟丙基、(S)-1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、3,3-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、(R)-2-氟-1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、(R)-2,2-二氟-1-甲基乙基、(S)-2,2-二氟-1-甲基乙基、(R)-1,2-二氟-1-甲基乙基、 (S)-1,2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、1-氟環丙基及2-氟環丙基。
  5. 如請求項3之化合物，其中該基團Ra' 係選自4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、4-(1,1-二側氧基)硫代嗎啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吖丁啶-1-基、2-甲基吖丁啶-1-基、(S)-2-甲基吖丁啶-1-基、(R)-2-甲基吖丁啶-1-基、3-氟吖丁啶-1-基、3-甲氧基吖丁啶-1-基、3-羥基吖丁啶-1-基、1,3-噁唑-5-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、(S)-吡咯啶-2-基、(R)-吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、(S)-吡咯啶-3-基、(R)-吡咯啶-3-基、2-氟吡咯啶-1-基、(S)-2-氟吡咯啶-1-基、(R)-2-氟吡咯啶-1-基、3-氟吡咯啶-1-基、(S)-3-氟吡咯啶-1-基、(R)-3-氟吡咯啶-1-基、2,2-二氟吡咯啶-1-基、3,3-二氟吡咯啶-1-基、2-甲基吡咯啶-1-基、(S)-2-甲基吡咯啶-1-基、(R)-2-甲基吡咯啶-1-基、3-甲基吡咯啶-1-基、(S)-3-甲基吡咯啶-1-基、(R)-3-甲基吡咯啶-1-基、1-甲基吡咯啶-2-基、(S)-1-甲基吡咯啶-2-基、(R)-1-甲基吡咯啶-2-基、1-甲基吡咯啶-3-基、(S)-1-甲基吡咯啶-3-基、(R)-1-甲基吡咯啶-3-基、2,2-二甲基吡咯啶-1-基、3,3-二甲基吡咯啶-1-基、2-三氟甲基吡咯啶-1-基、(S)-2-三氟甲基吡咯啶-1-基、(R)-2-三氟甲基吡咯啶-1-基、3-三氟甲基吡咯啶-1-基、(S)-3-三氟甲基吡咯啶-1-基、(R)-3-三氟甲基吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶- 1-基、2-側氧基-噁唑啶-3-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、(S)-2-甲基哌啶-1-基及(R)-2-甲基哌啶-1-基。
  6. 如請求項3之化合物，其中該基團Ra' 具有1、2、3或4個氟原子。
  7. 如請求項1之化合物，其中Ar係未經取代或具有一個選自由下列各基團組成之群的基團Ra ：(CH2 )v CF3 、(CH2 )v CHF2 、(CH2 )v CH2 F、O(CH2 )v CF3 、O(CH2 )v CHF2 及O(CH2 )v CH2 F，其中v為0、1、2或3。
  8. 如請求項1之化合物，其中Ar係未經取代或具有一個基團Ra ，該基團Ra 係選自具有作為環成員之1個選自O、S及N之雜原子且可進一步具有作為環成員之1、2或3個氮原子的5或6員雜芳族基團，且其中該5或6員雜芳族基團可具有1、2或3個選自下列各基團之取代基：鹵素、NO2 、NH2 、OH、CN、C1 -C6 烷基、氟化C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、氟化C3 -C6 環烷基、C1 -C6 烷氧基、氟化C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基-C2 -C4 烷基、C1 -C6 羥基烷氧基、C1 -C4 烷氧基-C2 -C4 烷氧基、C1 -C6 烷基羰基、氟化C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 烷基胺基、二-C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 烷基胺基羰基、二-C1 -C6 烷基胺基羰基、C1 -C6 烷基羰基胺基、氟化C1 -C6 烷基羰基胺基、C1 -C6 烷基羰基氧基、氟化C1 -C6 烷基羰基氧基、C1 -C6 烷氧基羰基、C1 -C6 烷基硫基、氟化C1 -C6 烷基硫基、C1 -C6 烷基亞磺醯基、氟化C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基及氟化C1 -C6 烷基磺醯基。
  9. 如請求項8之化合物，其中Ar具有一個選自下列各基團之雜芳族基團Ra ：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、[1,3,4]-噻二唑基、[1,2,4]-三唑基、[1,2,3]-三唑基及四唑基，其中該雜芳族基團可未經取代或可具有1至3個選自下列各基團之取代基：鹵素、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、氟化C1 -C4 烷基及氟化C1 -C4 烷氧基。
  10. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中Ar在該苯環之4位上具有一個基團Ra 。
  11. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中X為CH。
  12. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中R9 為氫、甲氧基或甲基。
  13. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中R9 係位於相對於1-位置氮環原子及3-位置-NR3 -SO2 -Ar基團之2-位置上。
  14. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中R1 為H、甲基、正丙基、氟化C2 -C3 烷基或1-丙烯-3-基。
  15. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中R1a 為氫或C1 -C4 烷基。
  16. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中R2a 為氫。
  17. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中R2 為氫。
  18. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中R8a 為氫。
  19. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中R8 為氫。
  20. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中R2a 及R1a 共同形成伸烷基(CH2 )n ，其中n為2、3或4。
  21. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中R8a 及R1a 共同形成伸烷基(CH2 )s ，其中s為2或3。
  22. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中R1 及R1a 共同形成伸烷基(CH2 )r ，其中r為3、4或5。
  23. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中R1a 、R2 、R2a 、R8 及R8a 各自為H，R1 為丙基，R9 為甲氧基且Ar係如請求項1至11中任一項所定義。
  24. 2、7、8及9中任一項之化合物，其中R1a 、R2 、R2a 、R8 及R8a 為H，R1 為丙基，R9 為甲基且Ar係如請求項1至11中任一項所定義。
  25. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至24中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，視情況連同至少一種生理學上可接受之載劑或助劑物質。
  26. 一種以如請求項1至24中任一項之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製備供治療可感受多巴胺D3 受體配位體治療法之醫學病症用的醫藥組合物上的用途。
  27. 如請求項26之用途，其中該醫學病症為中樞神經系統疾病。
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