SK282725B6 - Arylom substituované cyklické amíny ako selektívne D3 ligandy dopamínu - Google Patents

Arylom substituované cyklické amíny ako selektívne D3 ligandy dopamínu Download PDF

Info

Publication number
SK282725B6
SK282725B6 SK1488-98A SK148898A SK282725B6 SK 282725 B6 SK282725 B6 SK 282725B6 SK 148898 A SK148898 A SK 148898A SK 282725 B6 SK282725 B6 SK 282725B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
mmol
dipropylamino
give
aryl
dihydro
Prior art date
Application number
SK1488-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK148898A3 (en
Inventor
Susanne R. Haadsma-Svensson
Kerry Anne Cleek
Chiu-Hong Lin
Jeffrey A. Leiby
William H. Darlington
Arthur G. Romero
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Company filed Critical Pharmacia & Upjohn Company
Publication of SK148898A3 publication Critical patent/SK148898A3/sk
Publication of SK282725B6 publication Critical patent/SK282725B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny a ich farmaceuticky prijateľné soli vhodné na liečbu porúch centrálneho nervového systému spojených s dopamínovou D3 receptorovou aktivitou všeobecného vzorca (I): kde X a Y sú na pozícii 5, 6 alebo 7, kde i) n je 1, potom X je (CH2)mCONR4R5, (CH2)mSO2R3, (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3 alebo C(O)R4, kde m je 0 alebo 1 s tou výnimkou, že pokiaľ m je 0, potom Y nie je vodík alebo halogén a pokiaľ n je 1, pozícia 5 nie je substituovaná a Y nie je -OR6; a Y je R4, (CH2)pCONR4R5, (CH2)pCN, (CH2)pSO2NR4R5, OR6, (CH2)pSO2R3, (CH2)pNHSO2R3, halogén alebo (CH2)pNHCOR3, kde p je 0 alebo 1); ii) n je 0 a Y je OR9, potom X môže byť (CH2)mCONR4R5, (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mSO2R3 alebo (CH2)mNHCOR3, C(O)R4 (kde m je 0 alebo 1).ŕ

Description

Vynález sa týka arylom substituovaných cyklických amínov na liečbu chorôb CNS, napríklad schizofrénie, Parkinsonovej choroby, ireverzibilných prejavov dyskinézie, obsesívnych kŕčových stavov, depresie a stavov úzkosti, ktoré sú prednostne spojené s dopamínovým D3 receptorom. Dopamínový D3 receptor bol nedávno klonovaný Sokoloffom a kol. (Náture, 347, 146 (1990)). Predpokladá sa, že tento receptorový subtyp hrá dôležitú úlohu pri účinku antipsychotík. Zaujímavé je, že tento receptor vykazuje relatívne vysokú častosť v tých oblastiach mozgu, ktoré sú spojené s emocionálnymi a poznávacími funkciami.
Zlúčeniny s touto charakteristikou môžu byť využité pri liečbe porúch CNS, ako napríklad schizofrénie, mánie, depresie, geriatrických porúch, pri zneužití lieku alebo jeho predávkovaní, Parkinsonovej chorobe, stavoch úzkosti, poruchách spánku, poruchách cirkadiánneho rytmu a demencie.
Doterajší stav techniky
PCT patentová prihláška číslo W090/07490 opisuje 2-aminotetralíny a 2-aminoindány s aromatickou substitúciou OCH3 alebo OH v spojení so skupinou Br.
PCT patentová prihláška číslo WO95/04713 opisuje 2-aminoindány, ktoré sa viažu na dopamínový D3 receptor.
PCT patentová prihláška číslo PCT/US96/00020 opisuje 2-aminoindány so sulfónamidovou substitúciou na benzénovom kruhu, ktoré sú využiteľné pri liečbe schizofrénie. USA 4 968 679 opisuje 2-aminotetralíny so substitúciou v polohe 8, ktoré sú agonisty/antagonisty sérotonínu.
MJMurry v práci nazvanej Nové 6-substituované 2-aminotetralíny, Bioorg & Med Chem. Lett. 1996, 403 opisuje zlúčeniny s dopamínovou D3 receptorovou selektivitou, s benzénovým kruhom substituovaným 5-metoxy a 6-aryletylom a iné obsahujúce 6-CH2SO2 (4-metoxyfenyl alebo 4-J-fenyl).
J. Med. Chem. 1987, 30, 494; a Eur. J. Med. Chem. Chim Ther. 1984, 19, 451, opisuje cyklické amíny podobné všeobecnému vzorcu (III), kde „a“ je 2 a „X“ je NH2.
Podstata vynálezu
Vynález je zameraný na zlúčeniny a farmaceutický prijateľné soli všeobecného vzorca (I):
kde X a Y sú v polohe 5, 6 alebo 7 na mieste vodíka (to znamená miesto vodíka zo skupiny CH), ako napríklad:
i) pokiaľ n je I, potom X môže byť (CH2)mCONR4R5 (kde m je 0 alebo 1), (CHj)m SO2 NR4N5, (CH2)mNR4CONHRs, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)m NHCOR3, C(O)R4 alebo byť (CH2)mSO2R3 (kde v (CH2)mSO2R3, Y nie je vodík alebo halogén); a
Y je R4) (CH2)pCON4R5 (kde p je 0 alebo 1), (CH2)PCN, (CH2)pSO2NR4R5, ORí, (CH2)PSO2R3, (CH2)pNHSO2R3, halogén alebo (CH2)pNHCOR3; alebo ii) pokiaľ n je 0 alebo 1, potom X a Y môžu byť v orto-polohe vzhľadom na seba a tvoria spoločne:
N-RI0 substituovaný imid, ako napríklad -C(O)NR]0C(O)-, -C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)- (kde x je 0 alebo 1) a laktám, ako napríklad CH2NR10C(O)-, -(CH2)2NR10C(O)-,
-CH2C(O)NR10-,
-N(R3)-C(O)-N(R3)-,
-N(R3)-C(O)-O-,
-N=C(R7)-N(R3)-, alebo cyklický amín, ako napríklad -CH2N(Rg)CH2-;
iii) pokiaľ njeOaYje OR9, potom X môže byť (CH7)mCONR4R5 (kde m je 0 alebo 1), (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR3, (CH2)mSO2R3, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3 alebo QO^;
Ri a R2 sú nezávisle H, alkyl CrC3. zahŕňajúce jeho izoméme formy alebo alkylaryl CrC8;
R3 je alkyl CrCs, alkylaryl C,-C6 alebo aryl;
R4 a R5 sú nezávisle H, alkyl C|-Cg, alkylaryl C,-Cf, alebo aryl;
R6 je H, SO2CF3, alkyl SO2CrC8, alkylaryl SO2-C,-C6, aryl SO2, alkyl CrCg, alkylaryl Ci-C6 alebo aryl;
R7 je vodík, CON(R4)2 alebo SO2R4;
R8 je alkyl CrC8, alkylaryl CrC6, aryl, CON(R4)2, COR4, SON(R4)2 alebo SO2R4 (za predpokladu, že CON(R4)2, COR4, SO2 N(R4)2 alebo SO2R4, R) nie je vodík);
R9 je alkyl C2-C8 (voliteľne substituovaný 1 až 3 halogénmi), alkylaryl CrC6, aryl; a
Rio je H, alkyl CrC8, alkylaryl CrC6, aryl alebo aryl (CH2)0SO2 -(CH2)6SO2.
Z iného hľadiska je vynález zameraný na zlúčeniny a farmaceutický prijateľné soli všeobecného vzorca (II):
kde A, B, C alebo D je dusík a v zostávajúcich polohách je CH a n je 1 alebo 2;
R] a R2 sú nezávisle H, alkyl CrC8 a jeho izoméme formy, alkylaryl C|-C8;
X a Y môžu byť substituované v polohe A, B, C alebo D na mieste vodíka (to znamená miesto vodíka v CH), kde
i) X je (CH2)mCONR4R5, (CH2)mCN, (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4 CONHR5, (CH2)raSO2R3, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3 alebo C(O)R4 (kde m je 0 alebo 1 s výhradou, že pokiaľ m je O, Y nie je vodík alebo halogén); a Y je R4, (CH2)p CONR4R5, (CH2)pCN, (CH2)pSO2NR4R5, ORfl, OSO2R3, (CH2)pSO2R3, (CH2)pNHSO2R3, halogén alebo (CH2)pNHCOR3 (kde p je 0 alebo 1); alebo ii) X a Y keď v polohe orto sú vzhľadom na seba a tvoria spoločne N-R4 substituovaný imid, ako napríklad -C(0)NR4C(0)-, laktám, ako napríklad -CH2NR4C(C))- alebo; -CH2C(O)NR4- alebo cyklický amín, ako napríklad -CH2NR4CH2-;
R3 je alkyl CrC8, alkylaryl Ci-C6 alebo aryl;
R, a R5 je nezávisle H, alkyl C -C8, alkylaryl Ci-C6 alebo aryl;
a Rs je H, SO2CF3, SO2CH3, SO2 aryl, alkyl CrC8, alkylaryl Cj-C6 alebo aryl.
Z iného hľadiska je vynález zameraný na zlúčeniny a farmaceutický prijateľné soli všeobecného vzorca (III):
kde E alebo F je N a ostatné je S an je 1 alebo 2;
R1 a R2 sú nezávisle H, alkyl CrC8 a jeho izoméme formy, alebo alkylaryl C]-C8;
kde X je (CH2)mCONR4R5, (CH2)mCN, (CH2)mSO2NR4R5, CH2NR4 CONHRs, (CH2)mSO2R3, (CH2)mNHSO2R3, alebo CH2NHCOR3 C(O)Ri;
R3 je alkyl C|-Cs, alkylaryl CrC6 alebo aryl;
R4 a R5 je nezávisle H, alkyl C|-C8, alkylaryl CrC6 alebo aryl; a kde m je 0 alebo 1.
Z iného hľadiska je vynález zameraný na zlúčeniny a farmaceutický prijateľné soli všeobecných vzorcov (I), (II) alebo (III) uvedených skôr, zahŕňajúce racemické zmesi 0boch enantiomérov.
Iným predmetom vynálezu je spôsob liečby schizofrénie podaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III) pacientovi trpiacemu schizofréniou. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III) sa môžu podať pacientovi trpiacemu schizofréniou, mániou, depresiou, geriatrickými poruchami, zneužitím lieku a predávkovaním, Parkinsonovou chorobou, poruchami spánku, poruchou denného rytmu, stavmi úzkosti a demencií. Zlúčeniny sa môžu podať v množstve od 0,25 mg do 100 mg/osobu.
Ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečby porúch centrálneho nervového systému spojených s dopamín D3 receptorovou aktivitou u pacientov, ktorí vyžadujú túto liečbu, zahŕňajúcu podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III) pacientovi na zmiernenie tejto poruchy. Zlúčenina všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III) sa bežne podáva vo forme farmaceutickej kompozície obsahujúcej farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutická kompozícia na liečbu porúch centrálneho nervového systému spojených s dopamín D3 receptorovou aktivitou, zahŕňajúca účinné množstvu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III) s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľné soli všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III), ako je uvedené, v racemických alebo čistých enantiomérnych formách.
„Alkvl obsahuje jeden až osem alebo šesť atómov uhlíka, ako napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl a ich izoméme formy.
„Halogén“ je atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
„Aryl“ zahŕňa fenyl, pyridinyl, imidazolyl, tiofenyl, oxazolyl, oxadiazol, benzotriazol, benzooxadiazol, tiazol a izoxazolyl. Aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru, chlóru, brómu, aminoskupinou, CN, karboxamidom, acetamidom, skupinou metyl, nitro, sulfonyl, sulfónamid, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, O-alkoxy, triflátom alebo acetylom.
Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú soli anorganických a organických kyselín. Výhodne farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú soli kyseliny: metánsulfónovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, fosforečnej, dusičnej, benzoovej, citrónovej, vínnej, fumarovej alebo maleínovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III) sú aktívne orálne alebo parenterálne. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III) sa môžu orálne podať v tuhej forme, napríklad v podobe tabliet alebo kapsúl, alebo v kvapalných formách, ako sú napríklad extrakty, sirupy alebo suspenzie, ako je známe odborníkom v tejto oblasti. Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (II) alebo (III) sa výhodne podávajú v tuhej forme v podobe tabliet.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (I), (II) alebo (III) sa bežne podávajú v množstve približne od 0,5 mg do 250 mg/osobu, raz až trikrát denne. Výhodne približne 5 až 50 mg/deň v niekoľkých dávkach.
Presná dávka a frekvencia podania závisí od konkrétne použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III), od liečeného stavu a jeho závažnosti, veku, hmotnosti, od celkového fyzického stavu daného pacienta, ostatných užívaných liekov, ako je všeobecne známe odborníkom v tejto oblasti, a môže byť presnejšie stanovená meraním množstva alebo koncentrácie aktívnej zlúčeniny v krvi pacienta a/alebo reakciou pacienta pri určitom liečenom stave.
Uvedené zlúčeniny s farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom alebo pufrom sa môžu podať v terapeuticky alebo farmakologicky účinnom množstve na zmiernenie porúch centrálneho nervového systému s ohľadom na diagnostikovaný fyziologický stav. Zlúčeniny sa môžu podať intravenózne, intramuskulárne, lokálne, transdermálne, ako napríklad pomocou kožných náplastí, do ústnej dutiny alebo orálne človeku alebo inému stavovcovi.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podať ľuďom a iným stavovcom v jednotkovej dávkovej forme, ako napríklad v podobe tabliet, kapsúl, piluliek, práškov, granúl, sterilných parenterálnych roztokov.
Na orálne podanie sa môže pripraviť tuhá alebo kvapalná forma jednotkovej dávky. Pri príprave tuhých foriem, napríklad tabliet, sa môže zlúčenina zmiešať s bežnými zložkami, ako napríklad s mastencom, stearanom horečnatým, hydrogenfosforečnanom vápenatým, kremičitanom hlinito-horečnatým, síranom vápenatým, škrobom, laktózou, živicou, metylcelulózou a funkčne podobným farmaceutickým riedidlom alebo nosnými látkami. Kapsuly sa pripravia zmiešaním zlúčeniny s inertným farmaceutickým riedidlom a naplnením zmesi do tvrdých želatínových kapsúl vhodnej veľkosti. Mäkké želatínové kapsuly sa pripravia strojovou enkapsuláciou suspenzie zlúčeniny s prijateľným rastlinným olejom, ľahkou tekutou technickou vazelínou alebo iným inertným olejom.
Môžu sa pripraviť formy kvapalných jednotkových dávok na orálne podanie, ako napríklad sirupy, extrakty a suspenzie. Tieto formy je možné rozpustiť vo vodnom nosiči spolu s cukrom, aromatizačnými prostriedkami a ochrannými látkami do formy sirupu. Suspenzie sa môžu pripraviť s vodným nosičom s prídavkom suspendujúcej látky, ako napríklad arabskej gumy, tragantu, metylcelulózy a podobne.
Na parenterálne podanie je možné formy fluidných jednotkových dávok pripraviť použitím zlúčeniny a sterilného nosiča. Pri príprave roztokov sa zlúčenina môže rozpustiť vo vode na injekcie a prefiltrovať cez sterilný filter pred naplnením do vhodnej fľaštičky alebo ampuly a jej uzatvorením. V nosiči sa môžu rozpustiť prídavné látky, ako napríklad lokálne anestetiká, ochranné a pufrujúce látky. Kompozícia sa môže po naplnení do fľaštičky zmraziť a voda odstrániť vo vákuu. Lyofilizovaný prášok sa môže uzavrieť vo fľaštičke a pred použitím opäť upraviť do pôvodnej podoby.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimenty týkajúce sa kompetetívnej väzby zahŕňajú jedenásť roztokov testovaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) konkurujúce s [3H]-5-(dipropylamín)-5,6-dihydro-4H-imidazol(4,5,1 -ij)chinolin-2( 1 H)-ónom (R-enantiomér) („86170“) (62 Ci/mmol, 2 nM) a [3H]-spiperónom („SPI“) (107 Ci/mmol, 0,5 nM) o väzbové miesto D2, respektíve D3. (Lahti, R. A., Eur. J. Pharmacol., 202, 289 (1991)). V každom experimente boli použité klonované krysie receptory exprimované v bunkách CHO-K1. (Chio. C. L., Náture, 343, 266 (1990); a Huff, R. M., Mol. Pharmacol. 45, 51 - 60 (1993)). Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Prikladč Receptor Litrand KiínM)
2 KLOND2-DOP 86170 1436
KLOND3-DOP SPI 32
3 KLOŇ D2-DOP 86170 206
KLOND3-DOP SPI 12
4 KLOND2-DOP 86170 772
KLOŇ D3-DOP SPI 109
5 KLOND2-DOP 86170 786
KLOND3-DOP SPI
6 KLOND2-DOP 86170 1684
KLOŇ D3-DOP SPI 1453
8 KLOND2-DOPO 86170 177
KLOND3-DOP SPI 87
9 KLOND2-DOP 86170 *
KLOŇ D3-DOP SPI «
10 KLOND2-DOP 86170 324
KLOŇ D3-DOP SPI 18
11 KLOND2-DOP 86170 >2235
KLOŇ D3-DOP SPI 195
* znamená neaktívnu zlúčeninu.
Vysvetlivky k príkladom: vzorec (I), kde n je 1, Rt a R2 je n-propyl, Y je H a X je substituovaný v polohe 7 nasledovne:
Príklad
CHjNHSCM-CN-fenyl
CH2NHS02-4-N02-fenyl
Prikfad-Č.__ X
CHjNHS02-4-metyi-imÍdazol 8
CH2NHC(O)-4-CN-fenyl 10
CH2NHSOr4-CI-fenyl
CHiNHSOz-3-CN-fenyl
CH3NHC(O)-4-Cl’fenyl
NHS0r4-Cl-fenyl
NHSOr4-CN-fenyl
Rovnako ako v predchádzajúcom prípade pre tabuľku I, zahŕňajú experimenty týkajúce sa kompetetívnej väzby jedenásť roztokov testovaných zlúčenín vzorca (II) konkurujúcich s [3H]-5-(dipropylamín)-5,6-dihydro-4H-imidazol(4,5,l-ij)chinolin-2(lH)-ónom (R-enantiomér) („86170“) (62 Ci/mmol, 2 nM) a [3H]-7-OH-DPAT („7-OH-DPAT“) (107 Ci/mmol, 0,5 nM) o väzbové miesto D2, respektíve D3. (Lahti, R. A., Eur. J. Pharmacol., 202, 289 (1991)). V každom experimente boli použité klonované krysie receptory exprimované v bunkách CHO-ΚΙ. (Chio. C. L., Náture, 343, 266 (1990); a Huff, R. M., Mol. Pharmacol. 51-60 (1993). Hodnoty Kj boli vypočítané pomocou Chen-Prushoffovej rovnice. Výsledky sú uvedené v tabuľke II pre zlúčeniny pripravené podľa schémy 5.
Tabuľka 2
ZLÚČENINA č. Receptor Ligand KilnMl
52 KLOND2-DOP 86170 357
KLOND3-DOP 7-OH-DPAT 6
53 KLOND2-DOP 86170 184
KLOND3-DOP 7-OH-DPAT 3
Chemické syntézy:
Schéma 1 a schéma 2: (analógy vzorca (1))
N-Karbometoxyanhydrid pripravený z kyseliny D-asparágovej (1, schéma 1) podstúpil Friedel-Craftsovu reakciu s brómbenzénom sprostredkovanú chloridom hlinitým za vzniku ketónu 2. Ketoskupina tohto ketónu bola zredukovaná trietylsilánom za katalýzy chloridom titaničitým a vzniku produktu 3. Táto karboxylová kyselina bola premenená na chlorid kyseliny, ktorý potom podstúpil Friedel-Craftsovu cyklizáciu katalyzovanú chloridom hlinitým, čim vznikol tetralón 4. Tento ketón bol zredukovaný trietylsilánom za katalýzy chloridom titaničitým, čím vznikol tetralín 5. Karbamátová skupina bola saponifikovaná hydroxidom za vzniku 7-bróm-2-aminotetralínu 6, ktorý potom bol alkylovaný za vzniku 7. Reakciou tohto arylbromidu s t-butyllítiom a následne s trimetylsilylizokyanatanom (Tetrahed. Lett. 1975, 981) a následnou vodnou hydrolýzou bol získaný karboxamid 8. Refluxiou karboxamidu v THF s bóranom došlo k redukcii na primárny amín 9. Tento amín 9 reagoval s rôznymi sulfonylchloridmi (postup 9) za vzniku sulfónamidov 10-15.
Sulfónamid 11 bol potom premenený na produkt 16 (schéma 2) hydrolýzou nitrylu s peroxidom vodíka, čím vznikol karboxamid 16 (Tetrahed. Lett. 1989,949).
Primárny amín 9 bol premenený tiež na karboxamidy 17 a 18 s použitím vhodného chloridu karboxylovej kyseliny (schéma 2).
Arylbromid 7 reagoval s t-butyllítiom a následne s difenyfosforylazidom a potom s tetrahydridohlinitanom bis(2-metoxyetoxy)sodným (schéma 2) za vzniku amínu 19 (Tetrahed. Lett. 1984, 429). Tento amín reagoval so sulfonylchloridmi, čím vznikli sulfónamidy 20 a 21.
Schéma 3: (analógy vzorca (1))
Aminotetralín 22 (J. Org. Chem. 1995, 4324), chránený skupinou BOC podstúpil kov-halogénovú výmenu s t-butyllítiom, reakcia potom bola zastavená DMF a získal sa aldehyd. Tento aldehyd sa potom zredukoval tetrahydroboritanom sodným a získal sa benzylalkohol. Ten potom zreagoval s tionylchloridom a získal sa chlorid kyseliny benzoovej, ktorý sa ihneď premenil na benzylazid pomocou azidu sodného. Hydrogenáciou azidu, katalyzovanou Pd/C sa získal benzylamín 24. Tento amín kondenzoval s rôznymi arylsulfonyl chloridmi za vzniku sulfónamidov. Tieto sulfónamidy reagovali s kyselinou trifluóroctovou na odstránenie chrániacich skupín BOC (postup 16) a získali sa sulfónamidové zlúčeniny 25-26. Tieto zlúčeniny sa potom alkylovali brómpropánom (postup 17) a získali sa sulfónamidy terciámeho amínu charakterizované 27.
Amín 24 kondenzoval tiež s chloridmi arylkarboxylovej kyseliny za vzniku amidov, z ktorých sa odstránila chrániaca skupina kyselinou trifluóroctovou, a získali sa amidy 28-29. Tieto amidy 28-29 sa zahriali s brómpropánom (postup 17) a získali sa analógy terciámeho amínu, charakterizované 30.
Amín 24 tiež kondenzoval s aryl izokyanatanmi za vzniku močovín. Z týchto močovín sa odstránila chrániaca skupina kyselinou trifluóroctovou za vzniku močovín 31-33.
Schéma 4: (analógy vzorca (I))
Kyselina diínová 34 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1215 - 1224 (1986)) podstúpila Curtiusovo preskupenie s difenylfosforyl azidom zachycujúcim izokyanatanový intermediát s t-butanolom a získal sa produkt chránený skupinou BOC. Skupina BOC sa rozštiepila kyselinou trifluóroctovou a získal sa primárny amín, ktorý potom zreagoval s anhydridom kyseliny trifluóroctovej a získal sa produkt 35. Tento diín 35 zreagoval s Wilkinsonovým katalyzátorom a získal sa l,4-diacetoxy-2-butín 36. (Tetrahead. Lett., 34, 23 - 26 (1993)). Acetáty a trifluóracetylová skupina sa rozštiepila bázou a produkt sa alkyloval n-brómpropánom za vzniku 37. Tento diol reagoval s alylamínom za vzniku 5členného kruhu amínu; následne sa alylová skupina odstránila za prítomnosti katalyzátora paládia a vznikol produkt 38. Amín 38 kondenzoval s rôznymi arylsulfonyl chloridmi (postup 9) za vzniku sulfónamidov 39-46.
Schéma 5: (analógy vzorca (II))
Pyridón 47 (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1990, 195) sa hydrolyzoval (schéma 5) vodnou kyselinou chloristou pri 95 °C a získal sa ketón 48. Tento ketón podstúpil redukčnú amináciu pomocou n-propylamínu s použitím hydrogenačného plynu pri tlaku 344 kPa, kyseliny octovej a oxidu platičitého v etanole. Získal sa propyl-substituovaný amín 49 s dobrým výťažkom. Reakciou s di-t-butyl diuhličitanom v THF sa získala zlúčenina 50 chránená skupinou BOC. Táto zlúčenina kondenzovala s 4-chlórbenzénsulfonylchloridom v prítomnosti DMAP a trietylamínom za vzniku sulfonyloxy substituovaného pyridínu 51. Odstránením skupiny BOC kyselinou trifluóroctovou pri 25 °C sa po spracovaní získal amín 52. Tento amín je možné premeniť na dipropylamínový analóg 53 zahriatím s n-brómpropánom v acetonitrile v prítomnosti uhličitanu draselného.
Schéma 6: (analógy vzorca (II))
Diín 54, ktorého príprava už bola opísaná, reagoval s N-benzyloxy-2-aminoacetonilrylom v prítomnosti kobaltového katalyzátora (J. Chem. Soc., Chem. Comm., 133-134 (1982)) za vzniku heterocyklu 55. Skupina BOC sa odstránila kyselinou trifluóroctovou, amín sa alkyloval n-brómpropánom a získala sa zlúčenina 56. Skupina CBZ sa odstránila hydrogenáciou za prítomnosti katalyzátora paládia a získal sa amín 57. Tento amín reagoval s arylsulfonylchloridmi (postup 9) za vzniku sulfónamidov 58-59.
Amín 57 reagoval tiež s chloridmi arylkarboxylovej kyseliny (postup 11) a získali sa amidy predstavované 60.
Amín 57 reagoval tiež s arylizokyanatanmi (postup 33) za vzniku močovín 61-62.
Schéma 7: (analógy vzorca (III))
Ketón 63 (Helv. Chim. Acta 1994, 1256) podstúpil redukčnú amináciu s kyántetrahydroboritanom sodným v prítomnosti kyseliny octovej a propanalu za vzniku 64. Tento amín bol chránený skupinou BOC a zlúčenina reagovala s n-butyllítiom pri nízkej teplote a reakcia sa následne zastavila dimetylformamidom za vzniku aldehydu 65. Tento aldehyd kondenzoval s hydroxylamínhydrochloridom za vzniku 66. Oxím 66 sa zredukoval pomocou Devardovej zliatiny (zliatina 50 % medi, 45 % hliníka, 5 % zinku) a získal sa amín 67. Tento amín reagoval s 4-chlórfenylizokyanatánom za vzniku močoviny 68.
Schéma 8 (analógy vzorca (I))
Hydroxytriflát 69 (patent 4714) sa alkyloval rôznymi alkyl halogenidmi s použitím hydridu sodného v DMF a získali sa medziprodukty 70-73 (postup 38). Tieto triflátové medziprodukty sa premenili karbonyláciou s použitím octanu paládia a l,3-bis(difenylfosfinpropánu) v atmosfére oxidu uhoľnatého (postup 39) na metylesterové medziprodukty 74-77. Tieto metylesterové medziprodukty 74-77 sa premenili na primáme karboxamidové produkty 78-81 s použitím formamidu a metoxidu sodného (postup 40), alebo sa premenili na alkylkarboxamidové produkty 82-84 s použitím vhodných substituovaných formamidov a metoxidu sodného (postup 41). Primárny karboxamid 81 sa ďalej spracoval s použitím hydridu sodného a alkylhalogenidu (postup 42) na alkylkarboxamidový produkt 85.
Hydroxyester 86 (patent 4714) sa premenil na karboxamid 87 s použitím metoxidu sodného a formamidu (postup 43). Následnou alkyláciou s použitím uhličitanu draselného a alkylhalogenidov (postup 44) sa získali produkty 88-90.
Schéma 9: (analógy vzorca (I))
Dimetylester 91 (patent 4714) sa hydrolyzoval na dikarboxylovú kyselinu 92 s použitím vodného roztoku NaOH/MeOH (postup 45). Táto dvojsýtna kyselina potom kondenzovala a cyklizovala s octanom amónnym a IIC1 v kyseline octovej na produkt 93 (postup 46), alebo alternatívne kondenzovala s rôznymi amínmi v kyseline octovej na produkty 95-124 (postup 49). Produkty 93, 95-124 sa zredukovali na zodpovedajúce laktámové deriváty 94, 125-133 pomocou kyseliny octovej so zinkom (postup 47). Medziprodukty 93 a 94 sa alkylovali tiež s rôznymi substituovanými halogenidmi za vzniku produktov 95-124 a 125-133 (postup 48 a 50).
Schéma 10: (analógy vzorca (I))
Dikarboxylová kyselina 92 kondenzovala s rôznymi hydrazínmi v kyseline octovej na produkty 134-135 (postup 51).
Nasledujúce postupy 1 - 9 zo schémy 1 sú využiteľné v postupoch príkladov 1 - 6 podľa vynálezu (okrem príkladu 5, ktorý bol neaktívny v skúške na dopamín).
Postup 1 (R)-4-Bróm-a-[(metoxykarbonyl)amino]-y-oxobenzénbutánová kyselina 2
Zmes brómbenzénu (373 g) a anhydridu kyseliny (R)-2-karbometoxy-aminojantárovej (1) (90,51 g) v dichlórmetáne (260 ml) sa schladila v ľade a v priebehu jednej minúty sa pridal chlorid hlinitý (174,34 g) (exotermická reakcia). Tmavočervená zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C a 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Zmes sa za miešania naliala do rozdrveného ľadu a pomaly sa pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Pridal sa dietylester a zmes sa miešala až do okamihu, keď všetka tmavočervená látka zmizla. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa ešte dvakrát extrahovala dietyléterom. Zmiešané éterové extrakty sa premyli vodou a extrahovali vodným uhličitanom sodným. Zmiešané extrakty sa premyli dietyléterom, schladili v ľade a okyslili koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselina sa extrahovala trikrát dietyléterom. Zmiešané extrakty sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostala požadovaná zlúčenina vo forme peny, 149,6 g. [a]D = -41° (25 °C, CH3OH, c = = 1,0352).
Postup 2 (R)-4-Bróm-<x-[(metoxykarbonyl)amino[benzénbutánová kyselina 3
Roztok (R)-4-bróm-a-[(metoxykarbonyl)amino]-y-oxobenzénbutánovej kyseliny (2) (74,35 g) v dichlórmetáne a trietylsilán (182 ml) sa schladil naO°Ca po kvapkách sa pridal v priebehu 15 minút za miešania chlorid titaničitý (99,0 ml). Po 5,5 hodinách sa pridal trietylsilán (72 ml), zmes sa miešala 17 hodín pri laboratórnej teplote a tri hodiny sa refluxovala v parnom kúpeli. Zmes sa schladila a naliala do ľadu. Zmes sa dvakrát extrahovala dietyléterom. Zmiešané éterové extrakty sa premyli vodou a trikrát extrahovali po častiach, vždy 250 ml 10 % roztoku uhličitanu sodného. Zmiešané extrakty sa premyli dietyléterom, schladili v ľade a okyslili koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Precipitát sa prefiltroval, premyl vodou, vysušil za vákua a zostala biela tuhá látka. Kryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bielych kryštálov (52,7 g, 74 %, teplota topenia 136 °C až 137 °C). [a]D = -12° (25 °C, CH3OH, c = = 0,8709).
Postup 3
Metyl-((R)-(7-bróm-1,2,3,4-tetrahydro-1 -οχο-2-naftalényl)karbamát) 4
Suspenzia (R)-4-bróm-a-[(metoxykarbonyl)amino]benzénbutánovej kyseliny (3) (97,0 g) v dichlórmetáne sa schladila v ľade a pridal sa dimetylformamid (1,2 ml) a oxalylchlorid (28,1 ml). Zmes sa miešala 5 minút pri 0 °C a
1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Roztok sa schladil na -25 °C a v priebehu 12 minút sa po častiach pridal chlorid hlinitý (86,4 g). Zmes sa miešala 40 minút pri -20 °C a potom sa v priebehu miešania naliala do zmesi ľadu, 10 % kyseliny chlorovodíkovej (300 ml) a chloroformu (100 ml). Zmes sa dvakrát extrahovala dietyléterom, extrakty sa premyli vodou, nasýteným roztokom uhličitanu sodného a soľankou. Roztok sa vysušil (MgSO4), rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostala žltkastá tuhá látka (91,76 g). Kryštalizáciou z metanolu sa získali bezfarebné kryštály, ktoré sa prefiltrovali, premyli hexánom a vysušili za vákua (69,9 g, 76 %, teplote topenia 116 °C až 117 °C). Filtrát sa odparil a zvyšok rekryštalizoval z metanolu pre väčší výťažok požadovanej zlúčeniny vo forme nie celkom bielej tuhej látky (6,81 g, teplota topenia 111 °C až 112 °C). [a]D = +43° (25 °C, CH3OH, c = 0,8143).
Postup 4 Metyl-((R)-(7-bróm-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalényl)karbamát) 5
K 2 1 trojhrdlovej nádobe, vybavenej mechanickým miešadlom, sa pripojil prídavný 125 ml lievik a prívod N2 do roztoku metyl-((R)-(7-bróm-l,2,3,4-tetrahydro-l-oxo-2-naftalényl)karbamátu) (4) (68,74 g) v dichlórmetáne, Pridal sa trietylsilán (147 ml) a zmes sa schladila v ľade. V priebehu 10 minút sa pomocou prídavného lievika pridal chlorid titaničitý (76,2 ml) a zmes sa miešala 24 hodín pri laboratórnej teplote. Pridal sa trietylsilán (18,5 ml) a zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny. Zmes sa naliala do ľadu, vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa dvakrát extrahovala dichlórmctänom. Zmiešané extrakty sa premyli dvakrát 5 % kyselinou chlorovodíkovou, raz vodou a raz 5 % roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa vysušil (MgSO4), rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, a zostal olej, ktorý čiastočne vykryštalizoval (122,9 g). Zmes sa zriedila hexánom, schladila v ľade, prefiltrovala, a získala sa biela tuhá látka (60,88 g). Kryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštá lov (52,69 g, 0,185 mol, 80,3 %, teplota topenia 99 °C až
100,5 °C). Získal sa ďalší výťažok (5,29 g). Chirálna analýza HPLC: (kolóna Chiracel OD, Daicel Chem. Ind., LTD; 10 % izopropanol v hexáne; prietoková rýchlosť 1 ml/min.; λ = 215; kolóna 25 cm x 4,6 mm) vykazuje 3,26 min. (1,5 %), 8,75 min. (1,7 %), 10,66 min. (96,9 %), 13,97 min. (1,6 %). Racemická zmes vykazuje 3,27 min. (1,2 %), 8,66 min. (0,3 %), 10,75 min. (48,9 %), 14,30 min. (49,4 %), 25,79 min. (0,2 %). [ct]D = + 74° (25 °C, CH3OH, c = 0,8884).
Postup 5 (R)-(7-Bróm-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalénamín(Z)-2-butendioát (1 :1) 6
Zmes metyl-((R)-(7-bróm-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalényl)karbamátu) (5) (51,62 g), hydroxidu draselného (61,2 g), vody (150 ml) a etanolu (350 ml) sa refluxovala dva dni. Etanol sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a zmes dietyléter/tetrahydrofurán 2:1. Vodná vrstva sa opäť extrahovala s rovnakým rozpúšťadlom a zmiešané extrakty sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zostal olej (37,9 g). Vzorka zlúčeniny (15,28 g) sa zmiešala s kyselinou maleínovou (7,85 g), zmes kryštalizovala zo zmesi metanol/dietyléter a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov (19,24 g, teplota topenia 184 °C - 184,5 °C). [a]D = +40° (25 °C, CH3OH, c = 0,7756). Získal sa ďalší výťažok (2,05 g).
Postup 6 (R)-7-Bróm-l,2,3,4-tetrahydro-N,N-dipropyl-2-naftalénamín-4-metylbenzén-sulfonát 7
Zmes (R)-2-amín-3-bróm-l ,2,3,4-tetrahydronafialénu (6) (22,62 g), 1-bróm-propánu (36,4 ml) a uhličitanu draselného (41,5 g) v acetonitrile sa miešala 16 hodín pri refluxe. Pridal sa 1-brómpropán (20 ml) a reflux pokračoval 8 hodín. Zmes sa rozdelila medzi vodu a dietyléter. Vodná vrstva sa znovu extrahovala dietyléterom a zmiešané éterové extrakty sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zostal olej (29,18 g). Prečistením okamihovou (flash) chromatografiou (silikagél s pórovitosťou 230-400, zmes etylacetát/hexán) sa získal olej (26,4 g, 85 %). Vzorka (0,997 g) sa zmiešala s hydrátom p-toluénsulfónovej kyseliny, (0,62 g) a kryštalizáciou zo zmesi metanol/dietyléter sa získala zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov (1,39 g, teplota topenia 182 °C -183,5 °C). [<x]D = +48° (25 °C, CH3OH, c = 0,9834).
Postup 7 (R)-7-(Dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénkarboxamid 8
Roztok (R)-7-bróm-2-(dipropylamín)-7-bróm-1,2,3,4-tetrahydronaftalénu (7) (13,02 g) v suchom tetrahydrofuráne sa schladil na -78 °C. Pomocou hadičky sa po 6 minútach pridávalo t-butyllitium (1,7 M v pentáne, 50,6 ml) a zmes sa miešala ďalších 8 minút. Naraz sa pridal trimetylsilylizokyanatan (13,4 ml, 85 % čistota, 84,1 mmol) a zmes sa miešala 10 minút pri -78 °C a potom 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakcia zmesi sa zakončila prídavkom 10 % kyseliny chlorovodíkovej a po 30 minútovom miešaní sa pH zvýšilo pomocou 15 % hydroxidu sodného. Voľná báza sa extrahovala dietyléterom a zmesou tetrahydrofurán/dietyléter 1:1. Zmiešané extrakty sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zostal olej (15,25 g). Kryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán sa získali nie celkom biele kryštály (6,30 g), tep lota topenia 132 °C až 132 °C). [cc]D = +67° (25 °C, CH3OH, c = 0,8139).
Postup 8 (R)-7-(Dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénmetylamín 9
Roztok (R)-7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénkarboxamidu (8) (8,68 g) v suchom tetrahydrofuráne sa miešal pri laboratórnej teplote a pomaly sa pridal komplex dimctylsulfidboránu (10,0 M, 11,1 ml). Ku koncu počiatočnej reakcie sa zmes zohriala a refluxovala 2 dni. Zmes sa schladila v ľadovom kúpeli a po kvapkách sa pridala voda. Po zastavení vývinu plynu sa pridala 10 % kyselina chlorovodíková (75 ml) a zmes sa refluxovala 2 hodiny. Zmes sa schladila v ľadovom kúpeli a pH sa zvýšilo tuhým hydroxidom sodným. Zmes sa extrahovala dietyléterom a potom zmesou tetrahydrofiirán/dietyléter 1 : 2. Zmiešané extrakty sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme žltého oleja (8,15 g), ktorý' sa použil bez ďalšieho prečistenia.
Príklad 1 Postup 9 (R)-N-[[7-(Dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalényl]metyljmetánsulfónamid 10
Roztok surového (R)-7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénmetánamínu (9) (0,521 g) a trietylamínu (0,30 ml) v tetrahydrofuráne sa schladil na 0 °C. V priebehu miešania sa po kvapkách pridal metánsulfonylchlorid (0,16 ml). Zmes sa miešala 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote a reakcia sa zakončila prídavkom 10 % roztoku uhličitanu sodného. Zmes sa dvakrát extrahovala dietyléterom a zmiešané extrakty sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostal olej (0,63 g). Prečistením okamihovou chromatografiou (etylacetát/hexán) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebného oleja (0,47 g). [a]D = +58° (25 °C, CHaOH, c = 0,5221).
Príklad 2 (R)-4-Kyán-N-[[7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalényljmetyljbenzénsulfónamid 11
Podľa postupu 9 reagoval roztok surového (R)-7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénmetánamínu (9) s 4-kyánfenylsulfonylchloridom. Chromatografickým prečistením sa získala vzorka, ktorá kryštalizovala zo zmesi etylacetát/hexán za vzniku produktu 11 vo forme bezfarebných kryštálov (teplota topenia 94 °C až 95,5 °C). [a]D = = +46° (25 °C, CH3OH, c = 0,7967).
Príklad 3 (R)-4-Chlór-N-[[7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalény 1] metyljbenzénsulfónamid 12
Podľa postupu 9 reagoval (R)-7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalén metánamín (9) s 4-chlórbenzénsulfonyl chloridom. Chromatografickým prečistením sa získala tuhá látka, ktorá kryštalizovala z hexánu, a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov (teplota topenia 72 °C). [a]D = +47° (25 °C, CH3OH, c = = 0,6095).
Príklad 4 (R)-4-Nitro-N-[[7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalényljmetyljbenzénsulfónamid 13
Podľa postupu 9 sa (R)-7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénmetánamín (9) a tetrahydrofurán schla dil na 0 °C a pridal sa 4-nitrobenzénsulfonylchlorid. Po extrakciu a chromatografickom prečistení (etylacetát/hexán) sa získala tuhá látka, ktorá kryštalizovala z hexánu obsahujúceho malé množstvo etylacetátu za vzniku produktu 13 vo forme žltých kryštálov (teplota topenia 105 °C). [a]D = = +49° (25 °C, CH3OH, c = 0,9425).
Príklad 5 (R)-3-Kyán-N-[[7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalényljmetyljbenzénsulfónamid 14 (neaktívny pri skúške na dopamín)
Podľa postupu 9 sa (R)-7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalén metánamín (9) a trietylamín v suchom tetrahydrofuráne schladili na 0 °C a pridal sa 3-kyán benzénsulfonyl chlorid. Po extrakcii a chromatografickom prečistení (etylacetát/hexán) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme oleja. [a]D = +41° (25 °C, CH3OH, c = 1,0394).
Príklad 6 (R)-N-[[7-(Dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalényl]metylj-1 -mety 1-1 H-imidazol-4-sulfónamid 15
Podľa postupu 9 sa (R)-7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénmetánamín (9) a trietylamín v suchom tetrahydrofuráne schladil na 15 °C a pridal sa 1-metylimidazol-4-sulfonyl chlorid. Po extrakcii a chromatografickom prečistení (tetrahydrofurán/etylacetát) sa získala požadovaná zlúčenina vo forme oleja. [a]D = +46° (25 °C, CH3OH, c = 0,7458).
Príklad 7 Postup 10 (R)-Karboxamid-N-[[7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalény 1] metyljbenzénsulfónamid 16 (R)-4-Kyán-N-[[7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalényljmetyljbenzénsulfónamid (11) reagoval s peroxidom vodíka a hydroxidom sodným vo vodnom THF. Po dokončení hydrolýzy sa roztok extrahoval zmesou éter/voda. Éterová vrstva sa vysušila nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstránilo. Zvyšok sa spracoval chromatograficky zmesou etylacetát/hexán a získal sa produkt 16 vo forme tuhej látky.
Príklad 8
Postup 11 (R)-4-Chlór-N-[[7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalényljmetyljbenzamid 17 (R)-7-(Dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalénmetánamín 9 (0,521 g) a trietylamín (0,30 ml) v suchom tetrahydrofuráne (6 ml) sa schladil na 0 °C a pridal sa 4-chlórbenzoylchlorid (0,254 ml). Zmes sa zahriala na laboratórnu teplotu a miešala 3 hodiny. Reakcia sa zastavila 10 % roztokom uhličitanu sodného a zmes sa miešala 30 minút. Zmes sa extrahovala dvakrát zmesou tetrahydrofurán/etyléter 1:1, zmiešané organické látky sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a tuhá látka, ktorá takto vznikla, kryštalizovala z etylacetátu a získala požadovaná vo forme bezfarebných kryštálov (0,52 g, teplota topenia 209,5 °C). [a]D = +42° (25 °C, CHC13, c = 0,9118).
Príklad 9 (R)-4-Kyán-N-[[7-(dipropylamín)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalényljmetyljbenzamid 18 (porovnávací príklad tohto vynálezu)
Podľa postupu 11 sa (R)-2-(dipropylamín)-7-amino-1,2,3,4-tetrahydronafialén 9 a trietylamín v tetrahydrofu ráne schladil na O °C a pridal sa 4-kyánbenzoylchlorid. Po extrakcii a ďalšom spracovaní tuhá látka kryštalizovala z etylacetátu a získala sa požadovaná zlúčenina vo forme nie celkom bielych kryštálov (teplota topenia 183 °C). [a]D = = +50° (25 °C, CH3OH, c = 0,9773).
Postup 12 (R)-2-(Dipropylamino)-7-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalén 19 (R)-2-(Dipropylamín)-7-bróm-l,2,3,4-tetrahydronaftalén 7 (5,91 g) sa rozpustil v suchom tetrahydrofuráne (50 ml) v atmosfére dusíka a schladil sa na -78 °C. V priebehu 5 minút sa pridalo t-butyllítium (1,7 M v pentáne, 23,0 ml) a zmes sa miešala pri -78 °C ďalších 10 minút. Roztok sa pomocou ihlového dávkovača zásobného roztoku pridal k roztoku difenylfosforyl azidu (5,24 g) v tetrahydrofuráne (30 ml) v 10 minútových intervaloch. Zmes sa miešala 2 hodiny pri -78 °C a v priebehu 45 minút sa zohriala na -20 °C. Zmes sa potom opäť schladila na -78 °C a v priebehu 5 minút sa pridal bis(2-metoxyetoxy)alumínium hydrid sodný (3,4 M v toluéne, 22,4 ml). Po ďalšom 10 minútovom miešaní pri -78 °C sa zmes zohriala na 0 °C, miešala 45 minút a pri laboratórnej teplote 30 minút. Reakcia zmesi sa opatrne zastavila prídavkom vody a nasýteným chloridom sodným. Amín sa dvakrát extrahoval dietyléterom a zmiešané extrakty sa vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostal olej (6,3 g). Prečistením okamihovou chromatografiou sa získal produkt 19 vo forme slabojantárového oleja (2,56 g).
Príklad 10
Postup 13 (R)-4-Chlór-N-[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalényljbenzénsulfónamid 20
K roztoku (R)-2-(dipropylamino)-7-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu 19 (0,370 g) a trietylamínu (0,30 ml) v suchom tetrahydrofuráne (4 ml) sa pridal p-chlórbenzénsulfonyl chlorid (0,32 g). Zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zastavila prídavkom 10 % roztoku uhličitanu sodného (5 ml) a zmes sa miešala 10 minút. Potom sa dvakrát extrahovala dietyléterom, zmiešané extrakty sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostal olej (0,63 g). Prečistením okamihovou chromatografiou (etylacetát v hexáne) sa získal produkt 20 vo forme jantárového oleja. [ct]D = +52° (25 °C, CHjOH, c = 1,0535).
Príklad 11 (R)-4-Kyán-N-[7-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalényljbenzénsulfónamid 21
Podľa postupu 13 sa k roztoku surového (R)-2-(dipropylamino)-7-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu 19 a trietylamínu v suchom tetrahydrofuráne pridal p-kyánbenzén sulfonylchlorid. Po extrakcii, ďalšom spracovaní a prečistení okamihovou chromatografiou (etylacetát v hexáne) sa získal produkt 21 vo forme jantárového oleja, ktorý môže vykryštalizovať zo zmesi metanol/éter (teplota topenia 123 °C) [a]D = +48° (25 °C, CH3OH, c = 1,0113) vo forme jeho fumaranovej soli.
Postup 14 terc. Butyl (R)-(6-Bróm-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalénamín)karbamát 23
K (R)-2-amín-7-bróm-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu (22) (J. Org. Chem. 1995, 4324) (43 g), trietylamínu (31 ml) a dichlórmetánu sa pridal propionylchlorid (18,5 ml). Po dvoch hodinách sa objem zakoncentroval za vákua; pridal sa THF a roztok sa opäť zakoncentroval za vákua. Pridala sa voda schladená v ľadovom kúpeli a tuhá látka sa prefiltrovala. Premytím vodou a vysušením za vákua sa získalo 51 g tuhej látky, teplota topenia 169 °C až 171 °C. Komplex dimetylsulfid boránu (27 ml, 10 M) sa refluxoval s týmto amidom (51 g) 24 hodín v THF. Pridala sa voda a potom 2N kyselina chlorovodíková. Zmes sa hodinu refluxovala a pH sa potom zvýšilo 15 % vodným hydroxidom sodným. Nasledovala extrakcia s t-butyléterem. Eterová vrstva sa premyla vodou a soľankou a vysušila sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získalo sa 48 g tmavého oleja. Tento amín sa zmiešal s di-terc.butyl dikarbonátom (44 g) v THF. Po 60 minútach sa pridala voda (150 ml) a katalytické množstvo 4-dimetylaminopyridínu. Po 15 minútach sa zmes rozdelila medzi vodu a metyl t-butyléter. Eterová vrstva sa premyla 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným vodným uhličitanom sodným, soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a kryštalizáciou v hexáne sa získalo 59 g produktu 23 vo forme tuhej látky, teplota topenia 67 °C až 69 °C.
Postup 15 terc. Butyl (R)-(6-aminometyl-l,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalénamín)karbamát 24
K terc, butyl (R)-(6-bróm-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalénamín)karbamátu 23 (20 g) v suchom THF (125 ml) sa pri -78 °C pridalo terc, butyllítium (1,7 M v pentáne) (64 ml). Po 10 minútach sa pridal suchý N,N-dimetylformamid (8 ml) a chladiaci kúpeľ sa odstránil. Po 90 minútach sa roztok rozdelil medzi vodu a éter. Eterová vrstva sa premyla vodou, soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získalo sa 17 g tuhej látky, teplota topenia 88 °C - 91 °C. V ľadovom kúpeli sa k tomuto aldehydu (14 g) v metanole po častiach pridal tetrahydroboritan sodný (1,7 g). Po dvoch hodinách sa pridala voda a roztok sa zakoncentroval za vákua. Zvyšok sa rozdelil medzi vodu a éter. Eterová vrstva sa premyla vodou, soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získalo sa 14 g benzylalkoholu vo forme tuhej látky, teplota topenia 113 °C až 114 °C). [a]D = +53° (25 °C, CH3OH, c = 0,96). K tomuto benzylalkoholu (13,6 g) v THF sa pri 0 °C pomaly pridal tionylchlorid (3,3 ml) a ľadový kúpeľ sa odstránil. Za hodinu sa pridal vodný hydrogenuhličitan sodný a zmes sa extrahovala éterom. Eterová vrstva sa premyla vodou, soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa spracoval chromatograficky na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán/hexán a získalo sa 9,6 g benzylchloridu vo forme tuhej látky, teplota topenia 90 °C až 93 °C. [a]D = +50° (25 °C, CH3OH, c = 0,94). Azid sodný (8,7 g) sa zahrieval 18 hodín pri 45 °C v DMF s benzylchloridom (9,0 g) a zmes sa potom rozdelila medzi éter/THF a vodu. Eterová vrstva sa premyla vodou, soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získalo sa 9,2 g azidu vo forme tuhej látky teplota topenia 73,5 °C až 75 °C). [a]D = +50° (25 °C, CH3 OH, c = 1,00). Azid (9,1 g) a paládium na uhlíku (0,5 g) sa trepali v THF 3 hodiny pri tlaku vodíka 310 kPa. Zmes sa prefiltrovala cez kremelinu, rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získalo sa 7,9 g produktu 24 vo forme tuhej látky. Analytická vzorka kryštalizovala v hexáne, teplota topenia 88 °C až 89 °C. [<x]D = +53° (25 °C, CH3OH, c = 1,00).
Príklad 12 Postup 16 (R)-4-Chlór-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamino)-2-naftalényljmetyljbenzénsulfónamid 25
Zmes terc, butyl (R)-(6-aminofenyl-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalénamín)karbamátu (24) (0,50 g), trietylamínu (0,44 ml), 4-chlórbenzénsuIfonylchloridu (0,36 g) a THF sa 3 hodiny miešala. Zmes sa rozdelila medzi vodný uhličitan sodný a éter/THF. Éterová vrstva sa premyla soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa spracoval chromatografíou na silikagéli (dichlórmetán/etylacetát/hexán) a získalo sa 0,77 g tuhej látky, teplota topenia 117 °C až 121 °C. [a]D = +32° (25 °C, CH3 OH, c = 0,78). Na odstránenie chrániacej skupiny BOC sa tuhá látka miešala 90 minút s kyselinou trifluóroctovou (5 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Zmes sa rozdelila medzi vodný uhličitan sodný a éter/THF. Éterová vrstva sa premyla soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo a získalo sa 0,53 g kryštalického produktu 25, teplota topenia 145 °C až 147 °C.
Príklad 13 (R)-4-[3,5-Dimetyl-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamino)-2-naftalényl]metyl]]izoxazolsulfónamid 26
Podľa postupu 16 reagoval terc, butyl (R)-(6-aminometyl-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalénamín)karbamát (24) s 3,5-dimetylizoxazolsulfonylchloridom za vzniku kryštalického produktu 26 vo forme svojej soli kyseliny trifluóroctovej po odstránení chrániacej skupiny BOC.
Príklad 14 Postup 17 (R)-4-Chlór-N-[5,6,7,8-tetrahydro-6-(dipropylamino)-2-naftalényl]metyl]]benzénsulfónamid 27
K zmesi (R)-4-chlór-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamino)-2-naftalényl]metyl]benzénsulfónamidu (25) (0,29 g), propiónaldehydu (0,07 ml), ľadovej kyseliny octovej (0,05 ml) a dichlórmetánu sa pridal triacetoxytetrahydroboritan sodný (0,20 g). Po 3,5 hodinách sa zmes rozdelila medzi vodný uhličitan sodný a éter/THF. Éterová vrstva sa premyla vodou, soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získalo sa 0,31 g produktu 27 vo forme tuhej látky, teplota topenia 101 °C až 103 °C. [a]D = +42° (25 °C, CH3OH, c = 0,93).
Príklad 15
Postup 18 (R)-4-Chlór-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamino)-2-naftalényljmetyljbenzamid 28
Zmes terc, butyl (R)-(ó-aminometyl-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalénamín) karbamátu (24) (0,50 g), trietylamínu (0,44 ml), 4-chlórbenzoyl chloridu (0,21 g) a THF sa
2,5 hodiny miešala. Zmes sa rozdelila medzi vodný uhličitan sodný a éter/THF. Éterová vrstva sa premyla soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa spracoval chromatografíou na silikagéli (dichlórmetán/etylacetát/hexán) a získalo sa 0,56 g tuhej látky, teplota topenia 154 °C - 155 °C. [a]D = +38° (25 °C, CH3OH, c = 0,86). Na odstránenie chrániacej skupiny BOC sa tuhá látka miešala 60 minút s kyselinou trifluóroctovou (5 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Zvyšok sa rozdelil medzi vodný uhličitan sodný a éter/THF. Éterová vrstva sa premyla vodou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získalo sa 0,34 g produktu 28, vo forme tuhej látky, teplota topenia 147 °C - 148 °C. [a]D = +49° (25 °C, CHjOH, c = 0,87).
Príklad 16 (R)-2-Acetyl-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(dipropylamín)-2-naftalényljmetyljbenzamid 29
Podľa postupu 18, zmes terc, butyl (R)-(6-aminofenyl-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalénamin)karbamátu (24) (0,3g) reagovala so zodpovedajúcim množstvom 2-acetyl benzoyl chloridu a získala sa tuhá látka, teplota topenia 99 °C. [<x]D = +35° (25 °C, CH3OH, c = 0,95). Na odstránenie chrániacej skupiny BOC sa tuhá látka miešala 90 minút s kyselinou trifluóroctovou (5 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Rozdrvením v suchom dietyléteri sa získalo 0,28 g kryštalického produktu 29 vo forme jeho soli kyseliny trifluóroctovej, teplota topenia 153 °C až 156 °C. [á]D = +45° (25 °C, CH3OH, c = 0,86).
Príklad 17 (R)-4-Chlór-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(dipropylamín)-2-naftalényljmetyljbenzamid 30
Podľa postupu 17 sa (R)-4-chlór-N-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamín)-2-naftalényl]metyl]benzamid (28) premenil na produkt 30 vo forme tuhej látky, teplota topenia 141 °C až 142 °C. [ct]D = +43° (25 °C, CH3OH, c = 0,90).
Príklad 18 Postup 19 (R)-N-(4-Acetylfenyl)-N'-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamino)-2-naftalényl]metyl]močovina31
Zmes terc, butyl (R)-(6-aminofenyl-1,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalénamín)karbamátu (24) (0,30 g), 4-acetylfenyl izokyanatanu (0,16 g) a THF sa miešala 6 hodín. Táto zmes sa rozdelila medzi vodný uhličitan sodný a éter/THF. Éterová vrstva sa premyla soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zvyšok sa spracoval chromatografíou na silikagéli (dichlórmetán/etylacetát/hexán) a získalo sa 0,35 g tuhej látky, teplota topenia 77 °C až 78 °C. [a]D = +34° (25 °C, CH3OH, c = 0,83). Nasledovalo 90 minútové miešanie s kyselinou trifluóroctovou (5 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Rozdrvením v suchom dietyléteri sa získalo 0,30 g kryštalického produktu 31 vo forme jeho soli kyseliny trifluóroctovej, teplota topenia 200 °C (rozklad).
Príklad 19 (R)-N-(4-Chlórfenyl)-N'-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamino)-2-naftalényl]metyl]močovina 32
Podľa postupu 19 terc, butyl (R)-(6-aminofenyl-l,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalénamín)karbamát (24) (0,70 g) reagoval s 4-nitrofenyl izokyanatanom (0,36 g) a potom s kyselinou trifluóroctovou za vzniku 0,59 g kryštalického produktu 32 vo forme soli kyseliny trifluóroctovej, teplota topenia 192 °C (rozklad).
Príklad 20 (R)-N-(4-Nitrofenyl)-N'-[[5,6,7,8-tetrahydro-6-(propylamino)-2-naftalényl]metyl]močovina 33
Podľa postupu 19 terc, butyl (R)-(6-aminofenyl-l,2,3,4-tetrahydro-N-propyl-2-naftalénamín)karbamát (24) (0,30 g) reagoval s 4-nitrofenyl izokyanatanom (0,17 g), potom s kyselinou trifluóroctovou a po následnom zvýšení pH a extrakcii sa získal produkt 33 vo forme tuhej látky.
Postup 20
4-(T rifluóracety lamínjheptán-1,6-diín 35
K roztoku 2-(propin-2-yl)-4-pentínovej kyseliny (34, 25,0 g, 0,184 mol; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1215 - 1224 (1986)) v toluéne (200 ml) sa pri chladení pridal trietylamín (19,5 g, 0,193 mol). Pridal sa difenylfosforyl azid (50,3 g, 0,184 mol), zmes sa miešala 15 minút pri laboratórnej teplote a zohrievala sa vo vriacom kúpeli do ukončenia vývoja plynu. Pridal sa suchý t-butanol (150 ml) a zmes sa zahrievala vo vriacom kúpeli 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, zmes sa zriedila vodou a dvakrát extrahovala dietyléterom. Zmiešané extrakty sa dvakrát premyli 10 % roztokom uhličitanu sodného a raz soľankou. Roztok sa vysušil (MgSO4), rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostala tuhá látka. Prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou etylacetát/hexán sa získala biela tuhá látka, ktorá kryštalizovala v hexáne, a získal sa 4-(t-butyloxykarbonylamín)heptán-1,6-diyn vo forme bezfarebných kryštálov (teplota topenia 64 °C až 67 °C).
4-(t-Butyloxykarbonylamino)heptán-l,6-diín (30,0 g, 0,145 mol) sa schladil v ľade a pridala sa kyselina trifluóroctová (80 ml). Došlo k prudkému vývinu plynu. Zmes sa miešala 30 minút pri laboratórnej teplote a prebytok kyseliny trifluóroctovej sa odstránil za vákua. Zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a vodu a vodná vrstva sa extrahovala 10 % kyselinou chlorovodíkovou. Zmiešané vodné extrakty sa schladili v ľade, pH sa zvýšilo hydroxidom sodným a roztok sa nasýtil chloridom sodným. Voľná báza sa trikrát extrahovala dietyléterom. Zmiešané extrakty sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostal 4-aminoheptán-l,6-diín vo forme svetloružového oleja.
Roztok 4-aminoheptán-l,6-diínu (14,63 g, 0,137 mol) a trietylamínu (20,8 g, 0,206 mol) v suchom tetrahydrofúráne (100 ml) sa schladil v ľade a za miešania sa v priebehu 30 minút pridal anhydrid kyseliny trifluóroctovej (37,5 g, 0,178 mol). Zmes sa miešala 1 hodinu pri 0 °C a potom sa nechala stáť cez noc pri -15 °C. Zmes sa miešala v ľadovom kúpeli, a potom sa po kvapkách pridala voda (100 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala dietyléterom. Zmiešané organické extrakty sa premyli 10 % kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x) a soľankou. Roztok sa vysušil (MgSO4), rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostala tuhá látka. Kryštalizáciou zo zmesi hexán/etylacetát sa získal produkt 35 vo forme žltých kryštálov (teplota topenia 55 °C až 57 °C).
Postup 21
N-[5,6-bis(Acetyloxy)metyl} -2,3-dihydro-1 67- inden-2-yl ] -2,2,2-trifluóracetamid 36
Podľa postupu Magnusa a kol. (Tetrahed. Lett. 34, 23 - 26 (1993)), sa roztok 2-butyn-l,4-diol diacetátu (34,03 g, 0,200 mol; Syn. Comm., 9, 789 - 797 (1979)) a tris(trifenylfosfinjródiumchloridu (2,78 g, 3,00 mmol) v argónom odplynenom absolútnom etanole (100 ml) zahrial k refluxu a pomocou hadičky s pumpou sa v priebehu 2,5 hodiny pridal roztok 4-(triŕluóracetylamín)heptán-l,6-diínu (35, 20,32 g, 0,100 mol) v argónom odplynenom absolútnom etanole (70 ml). Zmes sa miešala 8 hodín v argónovej atmosfére pri 75 °C až 80 °C a potom 10 hodín pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostal tmavý olej. Prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou etylacetát/hexán sa získala svetlojantárová tuhá látka. Kryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán sa získal produkt 36 vo forme žltohnedých kryštálov (teplota topenia 98 °C až 100 °C).
Postup 22
2-(Dipropylamín)-5,6-bis(hydroxymetyl)indán37
K roztoku N-[5,6-bis(acetyloxy)metyl}-2,3-dihydro-l/7-inden-2-yl]-2,2,2-trifluóracetamidu (36, 20,1 g,
53,8 mmol) v metanole (200 ml) sa pridal hydroxid draselný (10,10 g, 0,180 mol) vo vode (35 ml) a roztok sa refluxoval 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostala polotuhá látka. Pridal sa 1-brómpropán (27,1 g, 0,220 mol), uhličitan draselný (22,32 g, 0,162 mol) a acetonitryl (100 ml) a zmes sa miešala pri refluxe na vriacom kúpeli 17 hodín. Potom sa opäť pridal 1-brómpropán (6,8 g, 0,055 mol) a reflux pokračoval ďalšie štyri hodiny. Zmes sa zriedila etylacetátom, premyla vodou a soľankou, a roztok sa vysušil (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostal tmavý olej. Prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou tetrahydrofurán/etylacetát sa získala tuhá látka. Kryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán sa získal produkt 37 vo forme bielych kryštálov (teplota topenia 111 °C až 113 °C).
Postup 23
1,2,3,5,6,7-Hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amín 38
K roztoku 2-(dipropylamín)-5,6-bis(hydroxymetyl)indánu (37, 5,55 g, 20,0 mmol) sa v priebehu miešania pridal tionylchlorid (20 ml) a zmes sa refluxovala 1,75 hodiny na vriacom kúpeli. Prebytok tionylchloridu sa odstránil za vákua. Zvyšok sa rozpustil v chloroforme a rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua. Opakovaním postupu sa získala jantárová tuhá látka. Kryštalizáciou zo zmesi metanol/dimetyléter sa získal 2-(dipropylamino)-5,6-bis(chlórmetyl)indán hydrochlorid vo forme nie celkom bielych kryštálov (teplota topenia 208 °C až 210 °C).
K 2-(dipropylamino)-5,6-bis(chlórmetyl)indánu (3,41 g, 10,9 mmol) sa pri miešaní pridal alylamín (9,3 g, 0,16 mol). Došlo k exotermnej reakcii, zabezpečenej kúpeľom so studenou vodou. Zmes sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote, a potom sa 4 hodiny refluxovala na parnom kúpeli. Prebytok alylamínu sa odstránil za vákua a zvyšok sa zriedil 10 % roztokom uhličitanu sodného a dvakrát extrahoval etyléterom. Zmiešané extrakty sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostal tmavý olej. Prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou tetrahydrofurán/etylacetát sa získal 2-(propen-2-yl)-l,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amín vo forme jantárového oleja.
Zmes 2-(propen-2-yl)-l ,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amínu (7,9 g, 26,5 mmol), kyseliny N,N'-dimetylbarbiturovej (12,41 g, 79,5 mmol), octanu paládia (0,297 g, 1,32 mmol) a trifenylfosfmu (0,695 g, 2,65 mmol) v dichlórmetáne (75 ml) sa odplynila argónom a 5 hodín zahrievala pri 40 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, zvyšok sa zriedil 10 % roztokom uhličitanu sodného a dvakrát extrahoval dietyléterom. Zmiešané extrakty sa premyli 10 % roztokom uhličitanu sodného a dvakrát extrahovali 10 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorila sa emulzia, ktorá sa vyjasnila pridaním vody a prefiltrovaním cez kremelinu. Zmiešané extrakty sa premyli dietyléterom, pH sa zvýšilo tuhým hydroxidom sodným. Voľná báza sa trikrát extrahovala dietyléterom. Zmiešané extrakty sa premyli soľankou a vysušili (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získal sa produkt 38 vo forme hnedej tuhej látky, ktorá môže kryštalizovať s hydrátom kyseliny p-toluénsulfonovej za vzniku sivohnedej soli (teplota topenia 190 °C až 193 °C).
Príklad 21 2-[(4-Chlórfenyl)sulfonyl]-l,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopcnt-[f]izoindol-6-amín 39
Podľa postupu 9 surový l,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyldopent[f|izoindol-6-amín (38, 0,42 g, 1,6 mmol) reagoval s 4-chlórbenzénsulfonylchloridom (0,343 g, 1,63 mmol). Prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou etylacetát/hexán a následnou kryštalizáciou z metanolu sa získal produkt 39 vo forme bielych kryštálov (teplota topenia 152 °C až 153 °C).
Príklad 22 2-[(2-Chlórfenyl)sulfonyl]-l,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f|izoindol-6-amín 40
Podľa postupu 9 surový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f|izoindol-6-amín (38, 0,40 g, 1,5 mmol) reagoval s 2-chlórbenzénsulfonylchloridom (0,36 g, 1,7 mmol). Prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou etylacetát/hexán a kryštalizáciou z metanolu sa získal produkt 40 vo forme žltohnedých kryštálov (teplota topenia 89 °C až 91 °C).
Príklad 23 2-[(3-Chlórfenyl)sulfonyl]-l,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f|izoindol-6-amín 41
Podľa postupu 9 surový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f|izoindol-6-amín (38, 0,60 g, 2,3 mmol) reagoval s 3-chlórbenzénsulfonylchloridom (0,54 g,
2.6 mmol). Prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom v hexáne a kryštalizáciou z metanolu sa získal produkt 41 vo forme žltohnedých kryštálov (teplota topenia 113 °C až 114 °C).
Príklad 24
2-[(3-Kyanofenyl)sulfonyl]-l ,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopcnt[f|izoindol-6-amín 42
Podľa postupu 9 surový l,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amín (38, 0,40 g, 1,5 mmol) reagoval s 3-kyanobenzénsulfonylchloridom (0,35 g,
1.7 mmol). Prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom v hexáne a kryštalizáciou z metanolu sa získal produkt 42 vo forme žltohnedých kryštálov (teplota topenia 134 °C až 135 °C).
Príklad 25 2-[3,5-Dimetylizoxazolyl)-4-sulfonyl]-l,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amín 43
Podľa postupu 9 surový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amín (38) reagoval s 3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonylchloridom. Kryštalizáciou z metanolu sa získal produkt 43 vo forme sivých kryštálov (teplota topenia 113 °C až 114 °C).
Príklad 26 2-[(Benzofurazan)-4-sulfonyl]-l,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f|izoindol-6-amín 44
Podľa postupu 9 surový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f|izoindol-6-amín (38) reagoval s benzofurazan-4-sulľonylchloridom. Kryštalizáciou z metanolu sa získal produkt 44 vo forme sivohnedých kryštálov (teplota topenia 115 °C až 118 °C).
Príklad 27 2-{[2-(Benzoylaminometyl)tiofén]-5-sulfonyl]-l,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amín 45
Podľa postupu 9 surový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f|izoindol-6-amín (38) reagoval s 2-(benzoylaminometyl)tiofén-5-sulfonylchloridom. Kryštalizáciou z metanolu sa získal produkt 45 vo forme žltohne dých kryštálov (teplota topenia 160 °C až 161 °C, 186 °C až 187 °C).
Príklad 28 2-[3,3-Dichlórtiofén)-5-sulfonyl]-l,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f]izoindol-6-amín 46
Podľa postupu 9 surový 1,2,3,5,6,7-hexahydro-N,N-dipropylcyklopent[f|izoindol-6-amín (38) reagoval s 2,3-dichlórtiofén-5-sulfonyl chloridom. Kryštalizáciou z metanolu sa získal produkt 46 vo forme sivých kryštálov (teplota topenia 150 °C až 151 °C).
Postup 30 t-Butyl[6,7-dihydro-3-[[benzyloxykarbonyl]aminometyl]-5H-cyklopenta[c]pyridin-6-yl]karbamát 55
Roztok benzyl chlórformátu (17,1 g, 0,100 mol) v chloroforme (50 ml) sa po kvapkách pridal v priebehu 10 minút pri laboratórnej teplote k zmesi aminoacetonitryl hydrochloridu (13,89 g, 0,150 mol) a uhličitanu sodného (21,2 g, 0,200 mol) vo vode (50 ml) a chloroformu (20 ml) v nádobe vybavenej mechanickým miešadlom. Zmes sa miešala 2 hodiny, zriedila vodou a dvakrát extrahovala dietyléterom. Zmiešané extrakty sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a zostal olej. Kryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán sa získal N-benzyloxykarbonyl-2-aminoacetonitryl vo forme bezfarebných kryštálov (teplota topenia 61 °C - 62 °C).
Pri použití postupu podľa Vollhardta (J. Chem. Soc., Chem. Comm., 133 - 134 (1982)) sa roztok N-benzyloxy-2-aminoacetonitrylu (1,91 g, 10,0 mmol) v p-xyléne (50 ml) zahrieval pri 145 °C v atmosfére argónu. Pomocou hadičky s pumpou sa k zahrievanému xylénovému roztoku v argónovej atmosfére pridával rýchlosťou 1,5 ml/h roztok 4-(t-butyloxykarbonylamín)heptán-l,6-diínu (4,15 g, 20,0 mmol), N-benzyloxy-2-aminoacetonitrylu (3,81 g, 20,0 mmol) a cyklopentadienylkobalt dikarbonylu (0,50 ml, približne 2,8 mmol) v p-xyléne (45 ml). Po dokončení prídavku sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua a získal sa tmavý olej. Prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou etylacetát/hexán sa získala žltohnedá tuhá látka. Kryštalizáciou so zmesou etylacetát/hexán sa získal produkt 55 vo forme žltohnedých kryštálov (teplota topenia 113 °C-115 °C).
Postup 31 Fenylmetyl[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridín-3-yl]metyl]karbamát 56
K z-butyl[6,7-dihydro-3-[[benzyloxykarbonyl]aminometyl]-5H-cyklopenta[c]pyridin-6-yl]karbamátu (55, 4,45 g, 11,2 mmol) sa pri laboratórnej teplote pridala kyselina trifluóroctová (25 ml) a zmes sa miešala 20 minút. Prebytok kyseliny triufluóroctovej sa odstránil za vákua a zvyšok sa rozdelil 1 : 1 medzi tetrahydrofurán/dietyléter a 5 % roztok hydroxidu sodného. Vodný roztok sa ešte dvakrát extrahoval zmesou tetrahydrofurán/dietyléter 1:1, zmiešané extrakty sa premyli soľankou a vysušili (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získal sa fenylmetyl[[6-amino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3-yljmetyljkarbamát vo forme jantárového oleja.
Zmes fenylmetyl[[6-amino-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3-yljmetyl]karbamátu (2,96 g, 10,4 mmol), 1-brómpropánu (5,2 g, 4,2 mmol) a uhličitanu draselného (3,60 g, 26,0 mmol) v acetonitryle (30 ml) sa miešala v priebehu 17-hodinového refluxu. Zmes sa zriedila vodou a dvakrát extrahovala dietyléterom. Zmiešané extrakty sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a získal sa tmavý olej. Prečistením oká li mihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou tetrahydrofúrán/etylacetát sa získal tmavý olej. Zlúčenina reagovala s aktívnym uhlím v etylacetáte a po filtrácii cez kremelinu sa získal produkt 56 vo forme jantárového oleja
Postup 32
3- Aminometyl-6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridín 57
Zmes fenylmetyl[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3-yl]metyl]karbamátu (56, 1,35 g, 3,54 mmol) a 10 % paládia na aktívnom uhlí v absolútnom etanole sa hydrogenovala 3 hodiny pri tlaku vodíka 344 kPa. Zmes sa prefiltrovala cez kremelinu, filtrát sa odparil za vákua a získal sa produkt 57 vo forme žltého oleja.
Príklad 29
4- Chlór-N-[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3-yl]metyl]benzénsulfónamid 58
Podľa postupu 9 reagoval 3-(aminometyl)-6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridín (57, 0,29 g, 1,2 mmol) s 4-chlórbenzénsulfonylchloridom (0,25 g, 1,2 mmol). Po extrakcii, ďalšom spracovaní a prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou tetrahydrofúrán/etylacetát sa získala nie celkom biela tuhá látka. Kryštalizáciou so zmesou etylacetát/hexán sa získal produkt 58 vo forme nie celkom bielych kryštálov (teplota topenia 125 °C až 126,5 °C).
Príklad 30 2-Kyán-N-[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3-yl]metyl]benzénsulfónamid 59
Podľa postupu 9 reagoval 3-(aminoetyl)-6-(diporopylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridín (57, 0,42 g,
1,7 mmol) s 2-kyánbenzénsulfonylchloridom (0,35 g,
1,7 mmol). Prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie tetrahydrofúránom v etylacetáte sa získal olej. Kryštalizáciou so zmesou etylacetát/hexán sa získal produkt 59 vo forme nie celkom bielych kryštálov (teplota topenia 112 °C až 113 °C).
Príklad 31 4-Chlór-N-[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3-yl]metyl]benzamid 60
Podľa postupu 11 reagoval 3-(aminoetyl)-6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridín (57, 0,43 g,
1,7 mmol) s 4-chlórbenzoyl chloridom (0,32 g, 1,8 mmol). Prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou tetrahydrofúrán/etylacetát sa získala žltohnedá tuhá látka. Kryštalizáciou so zmesou etylacetát/hexán sa získal produkt 60 vo forme sivých kryštálov (teplota topenia 101,5 °C až 103 °C).
Príklad 32
Postup 33 N-(4-Chlórfenyl)-N'-[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta-[c]pyridin-3-yl]metyl]metyl]močovina 61
-(Aminometyl)-6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridín (57, 0,42 g, 1,7 mmol) sa pridal k roztoku 4-chlórfenyl izokyanatanu (0,28 g, 1,8 mmol) v toluéne (5 ml). Zmes sa miešala 18 hodín pri laboratórnej teplote, rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získal sa olej. Zlúčenina sa miešala 10 minút s 5 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pH sa zvýšilo 10 % roztokom uhličitanu sodného a zlúčenina sa dvakrát extrahovala etylacetátom. Zmiešané extrakty sa premyli soľankou a vysušili (MgSO4). Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získal sa olej. Prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie tetrahydrofúránom v etylacetáte sa získala slabojantárová tuhá látka. Kryštalizáciou so zmesou etylacetát/hexán sa získal produkt 61 vo forme sivých kryštálov (teplota topenia 120 °C až 121 °C).
Príklad 33 N-(4-Kyánfenyl)-N'-[[6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridin-3-yl]metyl]močovina 62
Podľa postupu 33 reagoval 3-(aminometyl)-6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridín (57, 0,495 g, 2,00 mmol) so 4-kyanofenyl izokyanatanom (0,29 g, 2,0 mmol). Prečistením okamihovou chromatografiou na silikagéli za elúcie zmesou tetrahydrofurán/etylacetát sa získal slabojantárový olej. Kryštalizáciou so zmesou etylacetát/hexán sa získal produkt 62 vo forme žltohnedých kryštálov (teplota topenia 135,5 °C až 136,5 °C).
Postup 34 6-Propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol 64
K 4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol-6-ónu (63) (Helv. Chim. Acta 1994, 1256) (14,5 g), propylamínu (40 ml), ľadovej kyseline octovej (54 ml), metanolu (500 ml) a THF (200 ml) v ľadovom kúpeli sa pridal kyanotetrahydridoboritan sodný (25 g). Po 3,5 hodinách pri laboratórnej teplote sa rozpúšťadlo odstránilo za vákua a zvyšok sa rozdelil medzi vodný uhličitan sodný a éter/TH. Eterová vrstva sa premyla vodou a potom 2N kyselinou chlorovodíkovou. V tejto kyslej vrstve sa zvýšilo pH a potom sa extrahovala zmesou dietyléter/THF. Táto éterová vrstva sa premyla vodou, soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua a získalo sa 4,8 g produktu 64 vo forme kvapaliny.
Postup 35 terc. Butyl(2-formyl-4,5,6,7-tetrahydro-N-propyl-6-benzotiazolamino)karbamát 65
6-Propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzotiazol (64) (4,8 g) a di-terc.butyldikarbonát (5,8 g) sa zmiešala s THF pri 45 °C. Po 4,5 hodinách sa rozpúšťadlo odstránilo a zvyšok sa spracoval chromatograficky na silikagéli za elúcie zmesou etylacetát/hexán a získalo sa 5,8 g kvapaliny po odstránení rozpúšťadla. Ku karbamátu (3,0 g) v suchom THF (25 ml) sa pri -78 °C pridalo n-butyllítium (1,6 M v hexáne,
7,4 ml). Po 20 minútach sa pridal suchý N,N-dimetylformamid (2,4 ml) a chladiaci kúpeľ sa odstránil. Za 90 minút sa roztok rozdelil medzi vodu a éter. Eterová vrstva sa premyla vodou a soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo za vákua, zvyšok sa spracoval chromatografiou na silikagéli (etylacetát/hexán) a získalo sa 4,5 g produktu 65 vo forme kvapaliny.
Postup 36 terc. Butyl(2-hydroxyimino)metyl-4,5,6,7-tetrahydro-N-propyl-6-benzotiazolamino)karbamát 66
K terc. butyl(2-formyl-4,5,6,7-tetrahydro-N-propyl-6-benzotiazolamino)karbamátu (65) (4,3 g), hydroxidu sodnému (1,3 g) a vode sa pridal hydroxylamínhydrochlorid (1,1 g), Po 5 minútach začal roztokom prebublávať oxid uhličitý. Zmes sa rozdelila medzi vodu a éter/THF. Éterová vrstva sa premyla vodou, soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo, zvyšok sa spracoval chromatografiou na silikagéli (dichlórmetán/etylacetát/hexán) a získalo sa 3,9 g produktu 66 vo forme tuhej látky.
Postup 37 terc. Butyl(2-aminometyl-4,5,6,7-tetrahydro-N-propyl-6-bcnzotiazolamínjkarbamát 67
K terc. butyl(2-hydroxyimino)metyl-4,5,6,7-tetrahydro-N-propyl-6-benzotiazolamino)karbamátu (66) (4,0 g) sa pridala Devardova zliatina (zliatina 50 % medi, 45 % hliníka a 5 % zinku) (75 g), hydroxid sodný (2N vodný roztok, 200 ml) a metanol (50 ml) a roztok sa zahrieval 30 minút pri 42 °C. Zmes sa extrahovala zmesou dietyléter/THF a éterová vrstva sa premyla vodou, soľankou a vysušila síranom sodným. Rozpúšťadlo odstránilo za vákua a získalo sa
2.9 g produktu 67 vo forme kvapaliny.
Príklad 34 N-(4-Chlórfenyl)-N'-[[4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)-2-benzotiazolyl]metyl]močovina68
Podľa postupu 19 reagoval terc. butyl(2-aminometyl-4,5,6,7-tetrahydro-N-propyl-6-benzotiazolamín)karbamát (67) (0,90 g) s 4-chlórfenylizokyanatanom (0,46 g); potom s kyselinou trifluóroctovou a získalo sa 0,32 g produktu 68 vo forme tuhej látky, teplota topenia 125 °C - 130 °C.
Postup 38
2-(Dipropylamino)-2,3-dihydro-6-(fenylmetoxy)-lH-inden-5-yl-trifluórmetánsulfónan 70
Hydrid sodný (0,96 g, 24 mmol) sa premyl hexánom v atmosfére dusíka a rozsuspendoval v DMF (10 ml). Po kvapkách pri 0 °C až 5 °C sa v priebehu 30 minút pridal 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-1 H-inden-5-yl trifluórmetánsulfónan (69, 7,6 g, 20 mmol) v DMF (30 ml) a zmes sa miešala 30 minút. Pridal sa benzylbromid (5,13 g, 30 mmol) v DMF (5 ml) a výsledná zmes sa miešala 1 hodinu. Reakcia sa zastavila nasýteným NaHCO3 a extrahovala EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou, soľankou, vysušila (MgSO4), prefiltrovala a zakoncentrovala do podoby surového produktu. Chromatogratickým prečistením sa získal čistý produkt 70 vo forme oleja, ktorý sa premenil na soľ HC1, a kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH/hexán sa získala biela tuhá látka (teplota topenia 162 °C až 163 °C).
6-Butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-inden-5-yl trifluórmetánsulfónan 71
Podľa postupu 38 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-lH-inden-5-yl trifluórmetánsulfónan (69, 0,38 g, 1 mmol) s brómbutánom (0,27 g, 2 mmol). Chromatografickým prečistením sa získal čistý produkt 71 vo forme oleja, ktorý sa premenil na soľ HC1, kryštalizoval zo zmesi EtOAc/hexán, a získala sa biela tuhá látka (teplota topenia 148 °C až 149 °C).
2-(Dipropylamino)-2,3 -dihydro-6-propoxy-1 H-inden-5-yl trifluórmetánsulfónan 72
Podľa postupu 38 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-lH-inden-5-yl trifluórmetánsulfónan (69,
1.9 g, 5 mmol) s propylbromidom (2,5 g, 20 mmol). Chromatografickým prečistením sa získal produkt 72 vo forme oleja, ktorý· sa premenil na soľ HC1, kryštalizoval zo zmesi EtOAc/hexán a získala sa biela tuhá látka (teplota topenia 169 °C až 170 °C).
2-(Dipropylamino)-6-etoxy-2,3-dihydro-lH-inden-5-yl trifluórmetánsulfónan 73
Podľa postupu 38 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-lH-inden-5-yl trifluórmetánsulfónan (69,
1,9 g, 5 mmol) s brómetánom (2,2 g, 20 mmol). Chromatografickým prečistením sa získal produkt 73 vo forme oleja, ktorý' sa premenil na soľ HC1, kryštalizoval zo zmesi EtOAc/hexán a získala sa biela tuhá látka (teplota topenia 181 °C-182 °C).
Postup 39 Metyl-(2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-(fenylmetoxy)-lH-indén-5-karboxylát) 74
Zmes 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-(fenylmetoxy)-lH-inden-5-yl-trifluórmetánsulfónanu (70, 2,6 g,
5.6 mmol), octanu paládia (0,13 g, 0,56 mmol), 1,3-bis(difenylfosfinpropánu) (0,3 g, 0,73 mmol), trietylaminu (0,7 ml, 6,3 mmol), metanolu (6 ml) a DMF (18 ml) sa zahrievala pri 60 °C až 70 °C za vývoja CO. Po 24 hodinách sa reakcia zastavila nasýteným NaHCO3, zmes sa extrahovala EtOAc, premyla vodou, soľankou, vysušila (MgSO4), prefiltrovala a zakoncentrovala. Chromatografickým prečistením sa získal produkt 74, ktorý sa premenil na soľ HC1, kryštalizoval zo zmesi EtOAc/MeOH a získala sa biela tuhá látka (teplota topenia 181 °C až 182 °C).
Metyl-(6-butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1 H-indén-5-karboxylát) 75
Podľa postupu 39 sa 6-butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-inden-5-yl trifluórmetánsulfónan (71, 2,2 g, 5 mmol) premenil na metyl-(6-butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5-karboxylát) 75 a kryštalizoval zo zmesi EtOH/hexán vo forme soli HC1 (teplota topenia 140 °Cažl41 °C).
Metyl-(2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-propoxy-lH-indén-5-karboxylát) 76
Podľa postupu 39 sa 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-propoxy-lH-inden-5-yl trifluórmetánsulfonát (72, 2,96 g, 7 mmol) premenil na metyl-(2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-propoxy-lH-indén-5-karboxylát) 76 a kryštalizoval zo zmesi EtOAc/hexán vo forme soli HC1 (teplota topenia 175 °C až 176 °C).
Metyl-(2-(dipropylamino)-6-etoxy-2,3-dihydro-lH-indén-5-karboxylát) 77
Podľa postupu 39 sa 2-(dipropylamino)-6-etoxy-2,3-dihydro-lH-inden-5-yl trifluórmetánsulfónan (73, 2,3 g,
5.7 mmol) premenil na metyl-(2-(dipropylamino)-6-etoxy-2,3-dihydro-lH-indén-5-karboxylát) 77 a kryštalizoval zo zmesi EtOAc/hexán vo forme soli HC1 (teplota topenia 168 °C až 169 °C).
Príklad 35
Postup 40 2-(Dipropylamino)-2,3-dihydro-6-(fenylmetoxy)-lH-indén-5-karboxamid 78
K roztoku metyl-(2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-(fenylmetoxy)-lH-indén-5-karboxylátu) (74, 0,95 g,
2,5 mmol) a formamidu (1,1 g, 25 mmol) v DMF (10 ml) sa pri 100 °C po kvapkách pridal 25 % roztok metoxidu sodného v metanole (2,5 mmol, 0,57 ml). Zmes sa miešala 2 hodiny. Reakcia sa schladila na laboratórnu teplotu a zastavila prídavkom vody (100 ml). Výsledný precipitát sa miešal 0,5 h a rozpúšťadlo sa odstránilo filtráciou. Kryštalizáciou tuhej látky, ktorá sa premenila na soľ HC1, a kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získala požadovaná zlúčenina 78 vo forme tuhej bielej látky (teplota topenia 247 °C až 248 °C).
Príklad 36
6-Butoxy-2-(dipropy lamino)-2,3-dihydro-1 H-indén-5-karboxamid 79
SK 282725 Β6
Podľa postupu 40 sa metyl-(6-butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5-karboxylát) (75, 1 g,
2,9 mmol) premenil na produkt 79 a vykryštalizoval zo zmesi EtOAc/MeOH vo forme soli HC1 (teplota topenia 215 °C až216 °C).
Príklad 37 2-(Dipropylamino)-2,3-dihydro-6-propoxy-lH-indén-5-karboxamid 80
Podľa postupu 40 sa metyl-(2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-propoxy-lH-indén-5-karboxylát) (76, 1,1 g,
3,5 mmol) premenil na 80 a vykryštalizoval zo zmesi EtOAc/EtOH vo forme soli HC1 (teplota topenia 238 °C až 239 °C).
Príklad 38
2-(Dipropylamino)-6-etoxy-2,3-dihydro-1 H-indén-5-karboxamid 81
Podľa postupu 40 sa metyl-(2-(dipropylamino)-6-etoxy-2,3-dihydro-lH-indén-5-karboxylát) (77, 1,1 g,
3,5 mmol) premenil na produkt 81 a vykryštalizoval zo zmesi EtOAc/MeOH vo forme soli HC1 (teplota topenia 236 °C až 237 °C).
Príklad 39 Postup 41 6-Butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-N-mctyl-lH-indén-5-karboxamid 82
K zmesi metyl 6-butoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5-karboxylátu (75, 0,35 g, 1 mmol) a N-metylformamidu (0,59 g, 10 mmol) v DMF (10 ml) sa pri 100 °C po kvapkách v priebehu 10 minút pridal 25 % metoxid sodný v metanole (0,22 ml, 1 mmol). Výsledná zmes sa schladila na laboratórnu teplotu a reakcia sa zastavila prídavkom vody (100 ml). Výsledná tuhá látka sa prečistila chromatografiou a získal sa olej, ktorý' sa premenil na soľ HC1, a kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získala požadovaná zlúčenina 82 vo forme bielej látky (teplota topenia 129 °C až 130 °C).
Príklad 40 6-Etoxy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-N-mctyl-1 H-indén-5-karboxamid 83
Podľa postupu 41 reagoval metyl-(2-(dipropylamino)-6-etoxy-2,3-dihydro-lH-indén-5-karboxylát) (77, 0,32 g, 1 mmol) s N-metylformamidom (0,58 ml, 10 mmol). Chromatografickým prečistením sa získal čistý produkt 83 vo forme oleja, ktotý sa premenil na soľ HC1, a kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získala biela tuhá látka (teplota topenia 156 °C až 159 °C).
Príklad 41 2-(Dipropylamino)-6-etoxy-2,3-dihydro-N-(fenylmetyl)-lH-indén-5-karboxamid 84
Podľa postupu 41 reagoval metyl 2-(dipropyIamino)-6-etoxy-2,3-dihydro-lH-indén-5-karboxylát (77, 0,32 g, 1 mmol) s N-benzylformamidom (1,35 g, 10 mmol). Chromatografickým prečistením sa získal čistý produkt 84 vo forme oleja, ktorý sa premenil na soľ HC1, a kryštalizáciou z EtOAc sa získala biela tuhá látka (teplota topenia 219 °C až 221 °C).
Príklad 42 Postup 42 2-(Dipropylamino)-6-etoxy-N-(2-fluóretyl)-2,3-dihydro-lH-indén-5-karboxamid 85
Hydrid sodný (0,05 g, 1,2 mmol) sa premyl hexánom v atmosfére dusíka a rozsuspendoval v DMF (5 ml). Po kvapkách sa v priebehu 30 minút pri 0 °C až 5 °C pridal 2-(dipropylamino)-6-etoxy-2,3-dihydro-1 H-indén-5-karboxamid (81, 0,15 g, 0,5 mmol) v DMF (5 ml). Zmes sa miešala 30 minút. Pridal sa l-bróm-2-fluóretán (0,26 g, 2 mmol) v DMF (5 ml) a výsledná zmes sa miešala 3 hodiny. Reakcia sa zastavila prídavkom nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahovala EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou, soľankou, vysušila (MgSO4), prefiltrovala a zakoncentrovala na surový produkt. Chromatografickým prečistením sa získal čistý produkt 85 vo forme oleja, ktorý sa premenil na soľ HC1, a kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/hexán/MeOH sa získala biela tuhá látka (teplota topenia 158 °C až 159 °C).
Postup 43 2-(Dipropy lamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-1 H-indén-5-karboxamid 87
K roztoku 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-lH-indén-5-karboxylátu (86, 0,93 g, 2,9 mmol) a formamidu (1,2 ml, 29 mmol) v DMF (20 ml) sa pri 100 °C po kvapkách pridal 25 % metoxid sodný v metanole (1,3 ml,
5,8 mmol). Zmes sa miešala 4 hodiny. Reakcia sa zastavila prídavkom nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahovala EtOAc. Organická vrstva sa premyla vodou, soľankou a vysušila (MgSO4), prefiltrovala a zakoncentrovala na surový produkt. Chromatografickým prečistením sa získal produkt vo forme oleja, ktorý sa premenil na soľ HC1, a kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získala požadovaná zlúčenina 87 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 266 °C až 267 °C).
Príklad 43 Postup 44 2-(Dipropylamino)-6-(2-fluóretoxy)-2,3-dihydro-1 H-indén-5-karboxamid 88
Zmes 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-lH-indén-5-karboxamidu (87, 0,14 g, 0,5 mmol), uhličitanu draselného (0,2 g, 1,5 mmol), l-bróm-2-fluóretánu (0,19 g,
1,5 mmol) v DMF (10 ml) sa miešala 5 hodín pri laboratórnej teplote. Reakcia sa zastavila prídavkom vody a extrahovala EtOAc. Organická vrstva sa premyla soľankou a vysušila (MgSO4), prefiltrovala a zakoncentrovala. Chromatografickým prečistením sa získala slabožltá tuhá látka, ktorá sa premenila na soľ HC1, a kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získala požadovaná zlúčenina 88 vo forme nie celkom bielej tuhej látky (teplota topenia 232 °C až 233 °C).
Príklad 44 2-(Dipropylamino)-6-(3-fluórpropoxy)-2,3-dihydro-1 H-indén-5-karboxamid 89
Podľa postupu 44 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-lH-indén-5-karboxamid (87, 0,19 g, 0,7 mmol) s l-bróm-3-fluórpropánom (0,296 g, 2,1 mmol). Chromatografickým prečistením sa získal čistý produkt 89 vo forme oleja, ktorý sa premenil na soľ HC1, a kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získala biela tuhá látka (teplota topenia 219 °C až 220 °C).
Príklad 45 2-(Dipropylamino)-6-etoxy-N-etyl-2,3-dihydro-lH-indén-5-karboxamid 90
Podľa postupu 44 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroxy-lH-indén-5-karboxamid (87, 0,36 g, 1,15 mmol) s brómetánom (0,38 g, 3,45 mmol). Chromato grafickým prečistením sa získal čistý produkt 90 vo forme oleja, ktorý sa premenil na soľ HCI, a kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH (octan etylnatý/metanol) sa získala biela tuhá látka (teplota topenia 145 °C až 146 °C).
Postup 45 2-(Dipropylamino)-2,3 -dihydro-1 H-indén-5,6-dikarboxy lát 92
Dimetyl-(2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-1 H-indén-5,6-dikarboxylát) (91, 10,0 g, 30,0 mmol) sa refluxoval 3 hodiny pri 70 °C s NaOH (2,4 g, 60,0 mmol) v zmesi H2Ó/MeOH 1 : 3 (100 ml). Reakcia sa zakoncentrovala a lyofilizovala. Výsledná tuhá látka sa zahrievala v zmesi THF/MeOH (1 : 1) a potom sa cez noc chladila. Filtráciou a vysušením sa získala tuhá látka 92 (teplota topenia >300 °C).
Príklad 46 Postup 46 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[fJizoindol-l,3(2H,5H)dión 93
Roztok 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-11I-indén-5,6-dikarboxylátu (92, 3,00 g, 8,6 mmol), (NH4)OAc (6,63 g, 86,0 mmol) a koncentrovanej HCI (1,7 ml) v ľadovej HOAc (200 ml) sa refluxovala 20 hodín pri 119 °C. Reakcia sa schladila, zakoncentrovala a po azeotropnej destilácii s toluénom sa získala biela tuhá látka. Zvyšok sa zriedil H2O, pH sa zvýšilo pomocou nasýteného NallCO3 na pH > 9 a roztok sa prefiltroval cez lievik so skleneným sintrom. Nahromadená tuhá látka sa zriedila MeOH a nasledovala mnohonásobná azeotropná destilácia s toluénom až do suchého zvyšku. Tuhá látka sa rozpustila v horúcom MeOH, prefiltrovala ccz filtračný papier a rekryštalizáciou z ďalšieho horúceho MeOH sa získal produkt 93 vo forme žltohnedej tuhej látky. Tuhá látka sa premenila na soľ HCI a rekryštalizáciou z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získala biela tuhá látka (teplota topenia 290 °C až 291 °C).
Príklad 47 Postup 47 6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydrocyklopent[f]izoindol-l(2H)-ón94 (Ref. Brewster, J. H.; Fusco A. M. J. Org. Chem., 28, 501 - 503 (1963)). Roztok 6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión 93 (0,45 g,
1,6 mmol) v ľadovej HOAc (50 ml) reagoval so zinkovým prachom (1,05 g, 160 mmol) a potom sa 24 hodín refluxoval pri 113 °C. Reakcia sa potom schladila na laboratórnu teplotu, zriedila MeOH a prefiltrovala cez celitovú podušku. Filtrát sa zakoncentroval a zvyšok za zriedil H2O, pH sa zvýšilo pomocou nasýteného Na2CO3 a extrahoval CH2C12
Organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili (MgSO4) a zakoncentrovali. Výsledná tuhá látka sa prečistila na silikagéli pomocou elučnej zmesi heptán/acetón 2 : 1 a získal sa produkt 94 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 206 “C-208 °C).
Príklad 48 Postup 48 6-(Dipropylamino)-2-etyl-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión 95
K roztoku 6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión (93, 0,15 g, 0,52 mmol) v DMF (10 ml) sa pri 0 °C pridal bezvodý K2CO3 (0,14 g, 1,04 mmol) a potom etylbromid (0,06 ml, 0,79 mmol). Reakcia sa miešala 2 hodiny pri 0 °C a potom sa zahriala na laboratórnu teplotu. Nasledovalo miešanie cez noc a reak cia sa potom zastavila prídavkom H2O. Roztok sa extrahoval CH2C12, organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili (MgSO4) a zakoncentrovali. Zvyšok sa potom zakoncentroval za vysokého vákua na odstránenie prebytku DMF, výsledná sivastá tuhá látka sa prečistila na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 3:1a získal sa produkt 95 vo forme nie celkom bielej tuhej látky. Tuhá látka sa premenila na soľ HCI a rekryštalizovala z horúcej zmesi MeOH/EtOAc na produkt 95 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 225 °C až 230 °C).
Príklad 49
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-propylcyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión 96
Podľa postupu 48 reagoval 6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión (93, 0,15 g, 0,52 mmol) s 1-brómpropánom (0,07 ml, 0,78 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 3 : 1 sa získala tuhá látka, ktorá sa premenila na soľ HCI a rekryštalizovala z horúcej zmesi MeOH/EtOAc na produkt 96 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 217 °C až 218 °C).
Príklad 50 4-[[6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-l,3-dioxocyklopent[f]izoindol-2( 1 H)-yl]metyl]benzonitryl 97
Podľa postupu 48 reagoval 6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión (93, 0,12 g, 0,4 mmol) s alfa-bróm-p-tolunitrylom (0,08 ml, 0,4 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 3 : 1 sa získala tuhá látka, ktorá sa premenila na soľ HCI, rekryštalizovala z horúcej zmesi MeOH/EtOAc a získal sa produkt 97 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 263 °C až 264 °C).
Príklad 51
2-( 1 H-Benzotriazol-1 -ylmetyl)-6-(dipropylamín)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-l ,3(2H,5H)dión 98
Podľa postupu 48 reagoval 6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión (93, 0,14 g, 0,5 mmol) s l-(chlórmetyl)-lH-benzotriazolom (0,08 g, 0,5 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 3 : 1 sa získala tuhá látka, ktorá sa premenila na soľ HCI a rekryštalizovala z horúcej zmesi MeOH/EtOAc na produkt 98 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 254 °C až 256 °C).
Príklad 52 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[(2-metyl-5-tiazolyl)metyl]cyklopent[f] izoindol-1,3(2H,5H)dión 99
Podľa postupu 48 reagoval 6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión (93, 0,14 g, 0,5 mmol) s 4-chlórmetyl-2-metyltiazol hydrochloridom (0,18 g, 1,0 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 4 : 1 + 0,1 % MeOH sa získala tuhá látka, ktorá sa premenila na soľ HCI, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi MeOH/EtOAc získal sa produkt 99 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 235 °C - 236 °C).
Príklad 53
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-( 1,2,4-oxadiazol-3 -ylmetylcyklopent[f|izoindol-l,3(2H,5H)dión 100
Podľa postupu 48 reagoval 6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[í]izoindol-l,3(2H,5H)dión (93, 0,14 g, 0,5 mmol) s 3-chlórmetyl-l,2,4-oxadiazolom (0,09 g, 0,75 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/acetón 7 : 1 sa získala tuhá látka, ktorá sa premenila na soľ HC1, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi CH2Cl2/Et2O sa získal produkt 100 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 190 °C až 191 °C).
Príklad 54 Postup 49 6-(Dipropylamino)-2-[(4-fluórfenyl)metyl]-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-l ,3(2H,5H)dión 101 (O'Reilly, N. J., Derwin, W. S., Fertel, L. B., Lin, H. C., Syralett., (1990) 609 - 610). Roztok 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylátu (92, 0,35 g, 1,0 mmol) a 4-fluórbenzylamínu (0,15 ml, 1,3 mmol) v ľadovej HOAc (30 ml) sa refluxoval pri 113 °C. Po 4 hodinách sa reakcia schladila na laboratórnu teplotu, zakoncentrovala, a potom prebehla azeotropná destilácia s toluénom. Zvyšok sa zriedil vodou a pH sa zvýšilo pomocou nasýteného Na2CO3 (alebo nasýteného NaHCO3) na pH > 12. Roztok sa extrahoval CH2C12, organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili (MgSO4) a zakoncentrovali. Zvyšok sa prečistil na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/acetón 4 : 1 + 0,1 % MeOH a získal sa produkt 101 vo forme žltkastého oleja, ktorý sa premenil na soľ HC1, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získala biela tuhá látka (teplota topenia 251 °C až 253 °C).
Príklad 55 2[(4-Chlórfenyl)metyl]-6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[í]izoindol-l,3(2H,5H)dión 102
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 4-chlórbenzylamínom (0,17 ml, 1,4 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 5 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal produkt 102 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 260 °C - 261 °C).
Príklad 56
6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[(2-metoxyfenyl)metyl]-cyklopent[f|izoindol-l ,3(2H,5H)dión 103
Podľa postupu 49 reagoval 2(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s o-metoxybenzylamino (0,18 ml, 1,4 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/acetón 5 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal produkt 103 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 205 °C).
Príklad 57 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[(3-metoxyfenyl)metyl-cyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión 104
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s m-metoxybenzylamínom (0,17 ml, 1,3 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 3 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1 a rekryštalizáciou z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal produkt 104 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 247 °C - 248 °C).
Príklad 58 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[(4-metoxyfenyl)metyl-cyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión 105
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,1 g, 0,28 mmol) s p-metoxybenzylamínom (0,05 ml, 0,4 mmol). Prečistením na silikagéli s použitím elučnej zmesi CH2Cl2/acetón 5 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a rekryštalizá ciou z EtOAc sa získal produkt 105 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 255 °C až 256 °C).
Príklad 59
2-[(3,4-Dimetoxyfenyl)metyl]-6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[fjizoindol-1,3(2H,5H)dión 106
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s veratrylamínom (0,20 ml, 1,3 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 3 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1 a po rekryštalizácii z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal produkt 106 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 233 °C - 235 °C).
Príklad 60 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[[4-(trifluórmetoxy)fenyl]metyl]cyklopent[f]-izoindol-l,3(2H,5H)dión 107
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 4-trifluórmetoxybenzylamínom (0,25 ml, 1,3 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2CI2/acetón 3 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a po rekryštalizácii z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal produkt 107 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 233 °C - 235 °C).
Príklad 61
6-(Dipropylamín)-6,7-dihydro-2-(2-fenyletyl)JcykIopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión 108
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 4-trifluórmetylbenzylamínom (0,2 ml, 1,4 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/acetón 4 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a po rekryštalizácii z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal produkt 108 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 229 °C - 230 °C).
Príklad 62
4-[[6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-l,3-dioxocyklopent[f]izoindol-2(lH)yl]metyl]benzénsulfónamid 109
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s p-aminometylbenzénsulfónamidom (0,31 g, 1,4 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/acetón 4 : 1 sa získala tuhá látka, ktorá rekryštalizovala zo zmesi CH2Cl2/Et2OH/hexán, a získal sa produkt 109 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 190 °C -194 °C).
Príklad 63 Metyl-(4-[[6-(dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1,3-dioxocyklopent[f] izoindol-2(l H)yl]metyl]benzoát) 110
4-(Aminometyl)benzoová kyselina sa csterifikáciou premenila s použitím zmesi MeOH/H2SO4 na metylester kyseliny 4-(aminometyl)benzoovej. Ester sa premenil na soľ HC1 a rekryštalizoval z EtOAc (teplota topenia 238 °C - 240 °C).
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s metylesterom kyseliny 4-(aminometyl)benzoovej (0,28 g, 1,4 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/acetón 4 : 1 sa získal olej, ktorý rekryštalizoval z horúcej zmesi MeOH/EtOAc, a získal sa produkt 110 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 244 °C až 246 °C).
Príklad 64
4-[[6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-1,3 -dioxocyklopent[f]izoindol-2(l H)yl]metyl]benzamid 111
Premenou metylesteru kyseliny 4-(aminometyl)benzoovej reakciou s NH4OH podľa postupu Cliffiona, J. E. a kol., J. Med. Chem., 1982, 25, 670 - 679 sa získal 4-(aminometyl)benzamid. Amid sa premenil na soľ IIC1 a rekryštalizoval zo zmesi MeOH/EtOAc (teplota topenia 244 °Caž249°C).
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 4-(aminometyl)benzamidom (0,26 g, 1,4 mmol). Prečistením na silikagéli elučnou zmesou CH2CI5/MeOH 19 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, rekryštalizoval z horúceho MeOH a získal sa produkt 111 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 294 °C).
Príklad 65 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2(2-fenyletyl)cyklopent[f|izoindol-l,3(2H,5H)dión 112
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s fenetylamínom (0,16 ml, 1,3 mmol). Prečistením na silikagéli elučnou zmesou CH2Cl2/acetón 3 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, rekryštalizoval z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal sa produkt 112 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 235 °C až 240 °C).
Príklad 66 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2[2-(4-metoxyfenyl)etyl]cyklopent[f]izoindol-l ,3(2H,5H)dión 113
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) so 4-metoxyfenetamínom (0,19 ml, 1,3 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 3 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal produkt 113 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 211 °C až 215 °C).
Príklad 67 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(3-fenylpropyl)cyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión 114
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s
3-fenylpropylamínom (0,19 ml, 1,4 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/acetón 9 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal produkt 114 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 222 °C až 223 °C).
Príklad 68 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(2-pyridinylmetyl)cyklopent[f]izoindol-l ,3(2H,5H)dión 115
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s
2- aminometylpyridínom (0,4 ml, 4 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/acetón 2 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal produkt 115 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 130 °C -135 °C).
Príklad 69 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(3-pyridinylmetyl)cyklopent[f]izoindol-l ,3(2H,5H)dión 116
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s
3- aminometyIpyridínom (0,14 ml, 1,4 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/MeOH 19 : 1, nasýtenej NH3 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal produkt 116 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 141 °C-146 °C).
Príklad 70 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(4-pyridinylmetyl)cyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión 117
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) so
4-aminometylpyridínom (0,14 ml, 1,4 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/acetón 3 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal produkt 117 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 283 °C až 284 °C).
Príklad 71 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[2-(lH-imidazol-4-yl)etyl]cyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión 118
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s histamínom (0,16 g, 1,4 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/MeOH 9 : 1 sa získala tuhá látka, ktorá sa premenila na soľ HC1, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal produkt 118 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 190 °C až 191 °C).
Príklad 72 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(2-tienylmetyl)cyklopent[f]izoindol-l ,3(2H,5H)dión 119
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-Índén-5,6-dikarboxylát (92, 0,35 g, 1,0 mmol) s 2-tiofénmetylamínom (0,13 ml, 1,3 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/acetón 3 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi MeOH/EtOAc sa získal produkt 119 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 220 °C až 225 °C).
Príklad 73 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-metylcyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión 120
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,3 g, 1,0 mmol) s metylamínhydrochloridom (1,35 g, 20,0 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 2 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi EtOAc/2-propanol sa získal produkt 120 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 245 °C až 246 °C).
Príklad 74 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-fenylcyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión 121
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,3 g, 1,0 mmol) s anilinom (0,11 g, 1,2 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 2 : 1 sa získala tuhá látka, ktorá sa premenila na soľ HCI, a rekryštalizáciou z horúcej zmesi EtOAc/2-propanol sa získal produkt 121 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 241 °C - 242 °C).
Príklad 75
4-[6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-l,3-dioxocyklopent[f]ízoindol-2(lH)-yl]benzamid 122
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lII-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,3 g, 1,0 mmol) so
4-aminobenzamidom (1,4 g, 10,0 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/MeOH 9 : 1 nasýtenou NH3 sa získala tuhá látka, ktorá sa premenila na soľ HC1, a «kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získal produkt 122 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 275 °Caž276 °C).
Príklad 76 4-[6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-l,3-dioxocyklopentff] izoindol-2( 1 H)-yl]benzonitryl 123
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,3 g, 1,0 mmol) so 4-aminobenzonitrylom (0,47 g, 4,0 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 3 ; 1 sa získala tuhá látka, ktorá sa premenila na soľ HC1, a rekryštalizáciou zo zmesiEtOAc/etanol sa získal produkt 123 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 250 °C až 251 °C).
Príklad 77 6-(Dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(fenylmetyi)cyklopent[f]izoindol-l ,3(2H,5H)dión 124
Podľa postupu 49 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,3 g, 1,0 mmol) s benzylamínom (0,44 ml, 4,0 mmol). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 3 : 1 sa získala tuhá látka, ktorá sa premenila na soľ HC1, a «kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/2-propanol sa získal produkt 124 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 247 °C až 248 °C).
Príklad 78 6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-(fenylmetyl)cyklopent[f]izoindol-l(2H)-ón 125
Podľa postupu 47 sa 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-2-(fenylmetyl)cyklopent[f]izoindol-l ,3(2H,5H)dión (124, 0,41 g, 1,0 mmol) zredukoval pomocou zinkového prachu (0,65 g, 10,0 mmol) v ľadovej HOAc (20 ml). Prečistením na silikagéli za elúcie zmesou hexán/acetón 3 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a «kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získal produkt 125 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 235 °C až 236 °C).
Príklad 79 6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-metylcyklopent[f]izoindol-l(2H)-ón 126
Podľa postupu 47 sa 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-2-metyl)cyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión (120, 0,13 g, 0,4 mmol) zredukoval pomocou zinkového prachu (0,26 g, 4,0 mmol) v ľadovej HOAc (10 ml). Prečistením kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získala nie celkom biela tuhá látka, ktorá sa premenila na soľ HC1 «kryštalizáciou zo zmesi EtQAc/MeOH a získal sa produkt 126 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 242 °C až 243 °C).
Príklad 80 6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-fenylcyklopent[f]izoindol-l(2H)-ón 127
Podľa postupu 47 sa 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-2-fenylcyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión (121, 0,09 g, 0,23 mmol) zredukoval pomocou zinkového prachu (0,15 g, 2,3 mmol) v ľadovej HOAc (5 ml). Prečistením na silikagéli za elúcie zmesou hexán/acetón 3 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a «kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získal produkt 127 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 248 °C až 249 °C).
Príklad 81 6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-[(4-(triíluórmetoxy)fenyl]metylcyklopent[f]izoindol-1 (2H)-ón 128
Podľa postupu 47 sa 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[[4-(trifluórmetoxy)fenyl]metyl]cyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión (107, 0,17 g, 0,37 mmol) zredukoval pomocou zinkového prachu (0,24 g, 3,7 mmol) v ľadovej HOAc (10 ml). Výsledná tuhá látka sa premenila na soľ HC1 a «kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/McOH sa získal produkt 128 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 210 °C až 211 °C).
Príklad 82 2-[(4-Chlórfenyl)metyl]-6-(dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydrocyklopent[f]izoindol-l(2H)-ón 129
Podľa postupu 47 sa 2-((4-chlórfenyl)metyl]-6-(dipropylamino)-6,7-dihydrocyklopent[í]izoindol-l,3(2H,5H)dión (102, 0,59 g, 1,43 mmol) zredukoval pomocou zinkového prachu (0,94 g, 14,3 mmol) v ľadovej HOAc (100 ml). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi hexán/acetón 4 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a «kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získal produkt 129 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 233 °C až 234 °C).
Príklad 83 6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-[(4-metoxyfenyl)metyl]cyklopent[f]izoindol-1 (2H)-ón 130
Podľa postupu 47 sa 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[(4-metoxyfenyl)metylcyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)-dión (105, 0,27 g, 0,67 mmol) zredukoval pomocou zinkového prachu (0,44 g, 6,7 mmol) v ľadovej HOAc (20 ml). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2C12/ /acetón 8 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HCI, a «kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získal produkt 130 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 227 °C až 228 °C).
Príklad 84 6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydro-2-[(4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]cyklopent[f]izoindol-l(2H)-ón 131
Podľa postupu 47 sa 6-(dipropylamino)-6,7-dihydro-2-[(4-(trifluórmetyl)fenyl]fenyl]metyl]cyklopent[f]izoindol-l,3(2H,5H)dión (108, 0,44 g, 1 mmol) zredukoval pomocou zinkového prachu (1,2 g, 18,4 mmol) v ľadovej HOAc (20 ml). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/MeOH 9 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HCI, a «kryštalizáciou zo zmesi metylén chlorid/acetón sa získal produkt 132 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 190 °C až 192 °C).
Príklad 85 6-(Dipropylamino)-2-[(4-fluórfenyl)metyl]-3,5,6,7-tetrahydrocyklopent[f|izoindol-l(2H)-ón 132
Podľa postupu 47 sa 6-(dipropylamino)-2-[(4-fluórfenyl)metyl]-6,7-dihydrocyklopent[f]izoindol-1,3(2H,5H)dión (101, 0,56 g, 1,43 mmol) zredukoval pomocou zinkového prachu (0,94 g, 14,3 mmol) v ľadovej HOAc (20 ml). Prečistením na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/MeOH 9 : 1 sa získal olej, ktorý sa premenil na soľ HCI, a rekryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získal produkt 132 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 227 °C až 228 °C).
Príklad 86
Postup 50 4-[[6-(Dipropylamino)-3,5,6,7-tctrahydro-l-oxocyklopcnt[f] izoindol-2( 1 H)-yl]metyl]benzonitril 133
K suspenzii premytého NaH (0,05 g, 1,32 mmol) v DMF (5 ml) sa pridala suspenzia 6-(dipropylamino)-3,5,6,7-tetrahydrocyklopent[f]izoindol-l(2H)-ónu (94, 0,30 g, 1,10 mmol) v DMF (10 ml). Suspenzia sa 40 minút zahrievala pri 84 °C a potom reagovala s roztokom alfa-bróm-p-tolunitrilu (0,43 g, 2,20 mmol) v DMF (10 ml). Po 24 hodinách sa reakcia zastavila prídavkom H2O a extrahovala CH2C12. Organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili (MgSO4) a zakoncentrovali za vysokého vákua. Zvyšok sa prečistil na silikagéli pomocou elučnej zmesi CH2Cl2/MeOH a získal sa olej, ktorý sa premenil na soľ HC1, a «kryštalizáciou sa získal produkt 133 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 141 °C - 145 °C).
Príklad 87
Postup 51 7-(Dipropylamino)-2,3,7,8-tetrahydro-lH-cyklopenta[g]ftalazin-l,4(6H)dión 134
Zmes 2-(dipropylamín)-2,3-dihydro-1 H-indén-5,6-dikarboxylátu (92, 0,17 g, 0,5 mmol) a hydrazín hydrochloridu (0,05 g, 0,7 mmol) v ľadovej kyseline octovej (10 ml) sa 4 hodiny refluxovala pri 125 °C. Reakcia sa schladila, zakoncentrovala a premenila na soľ HC1. Výsledná tuhá látka «kryštalizovala zo zmesi EtOAc/MeOH a získala sa biela tuhá látka. Biela tuhá látka sa ďalej prečistila pomocou chromatografie s reverznou fázou a elúciou zmesou H2O/MeOH (95 : 5). Výsledný produkt sa premenil na soľ HC1 a «kryštalizáciou z horúceho metanolu sa získal produkt 134 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia >300 °C).
E
4-Cl-fenyl
3-CN-fenyl a
K
4-Cl-fenyl
3-CN-fenyl
Schéma 1
Zlúčenina ž.
Zlúčenina fe
O W-C-0CH;
8
B
Príklad 88 7-(Dipropylamino)-2,3,7,8-tetrahydro-2-(fenylmetyl)-lH-cyklopenta[g] l’talazí n-1,4(6H)dión 135
Podľa postupu 51 reagoval 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-indén-5,6-dikarboxylát (92, 0,349 g, 1 mmol) s benzylhydrazín dihydrochloridom (0,27 g, 1,4 mmol) v ľadovej HOAc (20 ml). Prečistením na silikagéli za elúcie zmesi CH2Cl2/MeOH (19 : 1) sa získala tuhá látka, ktorá sa premenila na soľ HC1, a «kryštalizáciou zo zmesi EtOAc/MeOH sa získal produkt 135 vo forme bielej tuhej látky (teplota topenia 219 °C až 220 °C).
Nasledujú schémy 1 - 3, ako je uvedené skôr. V schéme 1 sú zlúčeniny podľa vynálezu štrukturálne charakterizované nasledovne:
1M8
Schéma 2
K
CHj
4-CN-fenyl
4-Cl-fenyl
3-NO]fenyl
3- CN-fenyl
4- (l -metyl- IH-imidazo!)
V schéme 2 sú zlúčeniny podľa vynálezu štrukturálne charakterizované nasledovne:
17-13
r*
1»
Schéma 3
Schéma 6
M 55
6Í-62
Schéma 4
Schéma 7
BOC
I
BOC
3M
Schéma 5
si
SI
n
Schéma 8
o
82-86
8?
- ČG><
6M0
Schéma 9
125-133
Schéma 10
134-135

Claims (15)

1. Arylom substituovaný cyklický amín všeobecného vzorca (I) kde X a Y sú na 5., 6. alebo 7. pozícii, kde
i) n je 1, potom X je (CH2)mCONR4R5, (CH2)mSO2R3, (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3 alebo CjO^ (kde m je 0 alebo 1, s výhradou, že pokiaľ m je 0, potom Y nie je vodík alebo halogén) a pokiaľ n je 1, pozícia 5 nie je substituovaná a Y nie je -ORÓ: a
Y je R4, (CH2)pCONR4R5, (CH2)pCN, (CH2)pSO2NR4R5, OR6, (CH2)„SO2Rj, (CH2)pNHSO2Rj, halogén alebo (CH2)pNHCOR3 (kde pje 0 alebo 1);
ii) n je 0 a Y je OR9, potom X je (CH2)mCONR4R5, (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)raSO2R3, (CH2)mNHSO2R3 alebo (CH2)mNHCOR3, C(O)R4 (kde m je 0 alebo 1);
R! a R2 sú nezávisle H, alkyl C -Cg, alebo alkylaryl CrC8; R3 je alkyl CrC8, alkylaryl CrC6 alebo aryl;
R4 a R5 sú nezávisle H, alkyl CrC8, alkylaryl CrC6 alebo aryl;
R(J je H, alkyl C,-C8, alkylaryl CrC6, aryl SO2CF3, alkyl SO2-CrC8, alkylaryl SO2-CrC6, aryl SO2;
R7 je vodík, CON(R4)2, δΟ2Ν^)2 alebo SO2R4:
R8 je alkyl CrC8, alkylaryl CrC6, aryl, CON(R4)2, COR,, SO2N(R4)2 alebo SO2R4 (za predpokladu, že R4 nie je v žiadnom prípade vodík);
R9 je alkyl C2-C8 (voliteľne substituovaný 1 až 3 halogénmi), alkylaryl C|-C6, alebo aryl; a
Rlo je H, alkyl C|-C8, alkylaryl CrC6, aryl alebo aryl (CH2)O SO2-(CH2)6SO2; alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
2. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku 1, kde n je 1.
3. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku 1, kde Rj a R2 je nezávisle H alebo alkyl C|-C6.
4. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku 3, kde R, a R2 sú v oboch prípadoch propyl.
5. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku 1, kde Y je vodík.
6. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku 1, kde X je (CH2)mNHSO2R3.
7. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku 6, kde R3 je fenyl voliteľne substituovaný CN, Cl, NO2 alebo metylom.
8. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku 1, kde n je 0 a X a Y tvoria spoločne
a) -C(O)NR,0C(O)-,
b) -C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)- (kde x je 0 alebo 1),
c) -CH2NR10C(O)- alebo
d) -CH2N(R8)CH2-.
9. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku
8, kde X a Y tvoria spoločne C(O)NR1()C(O)-, kde Rlo je vodík, ary'l CH2 alebo alkylfenyl CrC3, voliteľne substituovaný F, Cl, OCH3, OCF3, CFj CO2CH3 alebo CN.
10. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku
9, kde uvedený aryl je benzotriazol, tiofenyl alebo fenyl.
11. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku 8, kde X a Y tvoria spoločne QOJNRXCH^NRioQO)-, kde x je 0, R4 je vodík a Rlo je vodík.
12. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku 8, kde X a Y tvoria spoločne -CH2NR10C(O)-, kde Rlo je vodík alebo fenyl CH2 voliteľne substituovaný F, Cl, OCH3, OCF3, CF3 alebo CN.
13. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku 8, kde X a Y tvoria spoločne -CH2N(R8)CH2-, kde Rg je SO2 benzooxadiazol, SO2 oxazolyl, SO2 tiofenyl alebo SO2 fenyl, z ktorých všetky môžu byť voliteľne substituované 1 alebo 2 Cl, CH3 alebo CN.
14. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku 1, kde n je 0 a Y je OR9, kde R9 je alkyl C2-C8, voliteľne substituovaný 1 až 3 halogénmi; a X je (CH2)mCONR4R5, kde R4 a R5 je nezávisle vodík, metyl alebo etyl.
15. Arylom substituovaný cyklický amín podľa nároku 14, ktorým je 2-(dipropylamino)-6-etoxy-2,3-dihydro-lH-indén-5-karboxamid.
SK1488-98A 1996-05-31 1997-05-12 Arylom substituované cyklické amíny ako selektívne D3 ligandy dopamínu SK282725B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1879496P 1996-05-31 1996-05-31
PCT/US1997/007650 WO1997045403A1 (en) 1996-05-31 1997-05-12 Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine d3 ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK148898A3 SK148898A3 (en) 2000-03-13
SK282725B6 true SK282725B6 (sk) 2002-11-06

Family

ID=21789817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1488-98A SK282725B6 (sk) 1996-05-31 1997-05-12 Arylom substituované cyklické amíny ako selektívne D3 ligandy dopamínu

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6084130A (sk)
EP (1) EP0923542B1 (sk)
JP (1) JP2000511529A (sk)
KR (1) KR20000016147A (sk)
CN (1) CN1159292C (sk)
AT (1) ATE247639T1 (sk)
AU (1) AU720414B2 (sk)
CA (1) CA2255612A1 (sk)
CZ (1) CZ370198A3 (sk)
DE (1) DE69724259T2 (sk)
DK (1) DK0923542T3 (sk)
ES (1) ES2205227T3 (sk)
FI (1) FI982572A0 (sk)
HK (1) HK1019326A1 (sk)
NO (1) NO314398B1 (sk)
NZ (1) NZ332538A (sk)
PL (1) PL187296B1 (sk)
PT (1) PT923542E (sk)
RU (1) RU2185372C2 (sk)
SI (1) SI0923542T1 (sk)
SK (1) SK282725B6 (sk)
WO (1) WO1997045403A1 (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI274750B (en) * 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
EP1088821A1 (en) 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
WO2001062712A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Pharmacia & Upjohn Company (2s)-aminoindan derivatives, a process for their preparation and their use as selective dopamine d3 ligands
US6462234B2 (en) 2000-09-18 2002-10-08 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare (2S)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2, 3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
HU227543B1 (en) 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1495004A2 (en) * 2002-02-13 2005-01-12 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor ligands
JP5193601B2 (ja) 2004-10-14 2013-05-08 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適な６−アミノ（アザ）インダン化合物
JP4833989B2 (ja) * 2004-10-14 2011-12-07 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー ドーパミンｄ３受容体の調節に応答する障害の治療に好適なアミノエチル芳香族化合物
ES2364488T3 (es) 2004-10-14 2011-09-05 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Compuestos heterocíclicos adecuados para el tratamiento de trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina.
WO2006040178A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 Abbott Gmbh & Co.Kg Arylsulfonylmethyl or arylsulfonamide substituted aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to madulation of the dopamine d3 receptor
WO2006040176A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Azabicycloheptyl compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
WO2006040180A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Aminomethyl substituted bicyclic aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2008543867A (ja) * 2005-06-17 2008-12-04 ワイス セロトニン阻害剤ならびに５−ｈｔ１ａアゴニストおよびアンタゴニストとして有用な三環系化合物
CL2007003410A1 (es) * 2006-11-28 2008-04-11 Wyeth Corp Compuestos derivados de 5-fluoro-8-{4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}quinolina; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trast
GB0721333D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Motac Neuroscience Ltd Medicaments
GB0721332D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Motac Neuroscience Ltd Medicaments
CN102786483B (zh) * 2011-05-19 2016-03-30 复旦大学 4-（4-苯基哌嗪基）喹唑啉类衍生物的药用用途
KR101800594B1 (ko) * 2014-07-30 2017-11-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 미량 아민 결합 수용체(taar) 조절제로서 6-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일 또는 3-아미노크로만-7-일 유도체
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
CN110041318B (zh) * 2018-01-17 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用
WO2019191624A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted 1,1'-biphenyl compounds, analogues thereof, and methods using same

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
FR2512814A1 (fr) * 1981-09-16 1983-03-18 Synthelabo Derives d'amino-2 tetrahydro-1,2,3,4 naphtalene, leur preparation et leur application en therapeutique
US4448990A (en) * 1982-11-16 1984-05-15 Eli Lilly And Company Hydroxyaminotetralincarboxamides
JPS6169747A (ja) * 1984-08-31 1986-04-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ２，３―ジヒドロ―１ｈ―インデン誘導体及びその製造法
DE3572485D1 (en) * 1984-12-22 1989-09-28 Thomae Gmbh Dr K Tetrahydro-benzothiazoles, their production and their use as intermediates or drugs
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
ATE195935T1 (de) * 1993-03-25 2000-09-15 Upjohn Co Formyl- oder cyano- substituierte indolderivate mit dopaminergischer wirkung
ATE187436T1 (de) * 1993-08-06 1999-12-15 Upjohn Co 2-aminoindane als selektive dopamin-d3-liganden
CA2208600A1 (en) * 1995-02-01 1996-08-08 Pharmacia & Upjohn Company 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
DE69608551T2 (de) * 1995-03-27 2001-01-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Bicyclische amin-derivate und ihre verwendung als antipsychotische wirkstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
PL330207A1 (en) 1999-04-26
EP0923542B1 (en) 2003-08-20
JP2000511529A (ja) 2000-09-05
FI982572A (fi) 1998-11-27
DK0923542T3 (da) 2003-11-17
DE69724259T2 (de) 2004-06-09
NO985599D0 (no) 1998-11-30
PT923542E (pt) 2003-12-31
ES2205227T3 (es) 2004-05-01
ATE247639T1 (de) 2003-09-15
CN1217711A (zh) 1999-05-26
PL187296B1 (pl) 2004-06-30
CN1159292C (zh) 2004-07-28
FI982572A0 (fi) 1998-11-27
SI0923542T1 (en) 2004-02-29
RU2185372C2 (ru) 2002-07-20
HK1019326A1 (en) 2000-02-03
SK148898A3 (en) 2000-03-13
WO1997045403A1 (en) 1997-12-04
NO985599L (no) 1998-11-30
AU720414B2 (en) 2000-06-01
DE69724259D1 (de) 2003-09-25
NZ332538A (en) 2001-02-23
NO314398B1 (no) 2003-03-17
CZ370198A3 (cs) 1999-05-12
US6084130A (en) 2000-07-04
AU3060197A (en) 1998-01-05
KR20000016147A (ko) 2000-03-25
EP0923542A1 (en) 1999-06-23
CA2255612A1 (en) 1997-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282725B6 (sk) Arylom substituované cyklické amíny ako selektívne D3 ligandy dopamínu
JP2564462B2 (ja) 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物
JP2005507910A (ja) ２’−メチル−５’−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボキサミド誘導体およびｐ３８キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用
RU2282619C9 (ru) Способы получения замещенных арилконденсированных азаполициклических соединений, промежуточные продукты и способы их получения
JPH05194473A (ja) ２−アミノメチル−クロマン類
EP1432700A1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
CA2474451A1 (en) Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
PL148590B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine
EP1830852A2 (en) Compounds with mixed pde-inhibitory and beta-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure
CZ20023191A3 (cs) Difenyletherové sloučeniny užitečné při léčení
EP1730140B1 (en) Opioid receptor antagonists
HU224354B1 (hu) 2-Aminoindán-származékok alkalmazása és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5721259A (en) Method of using 2-formylpyridine thiosemicarbazone compounds
RU2302244C2 (ru) Производные хиназолина
EP1169302B1 (en) N-(2-phenyl-4-amino-butyl)-1-naphthamides as neurokinin-1 receptor antagonists
US20100069384A1 (en) 5-alkyloxy-indolin-2-one derivatives, preparation thereof and application thereof in therapy
JP2004514708A (ja) シクロヘキシル（アルキル）プロパノールアミン、製造方法ならびにそれを含む医薬組成物
JP2001516745A (ja) 抗痙攣薬としての置換イソキノリン
NZ332859A (en) pyridinyl, pyrimidinyl or benzofuranyl methylamino substituted cyclobutene-3,4-dione derivatives
JPH09118660A (ja) 芳香族ヒドロキサム酸誘導体、製造法および剤
NZ529903A (en) Novel substituted 1,3-propadiamides as cathepsin inhibitors
AU2002334771A1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents