NO314398B1 - Nye forbindelser som selektive dopamin D3-reseptorligander - Google Patents

Nye forbindelser som selektive dopamin D3-reseptorligander Download PDF

Info

Publication number
NO314398B1
NO314398B1 NO19985599A NO985599A NO314398B1 NO 314398 B1 NO314398 B1 NO 314398B1 NO 19985599 A NO19985599 A NO 19985599A NO 985599 A NO985599 A NO 985599A NO 314398 B1 NO314398 B1 NO 314398B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
mmol
indene
dipropylamino
procedure
Prior art date
Application number
NO19985599A
Other languages
English (en)
Other versions
NO985599D0 (no
NO985599L (no
Inventor
Susanne R Haadsma-Svensson
Kerry Anne Cleek
Chiu-Hong Lin
Jeffrey A Leiby
William H Darlington
Arthur G Romero
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of NO985599D0 publication Critical patent/NO985599D0/no
Publication of NO985599L publication Critical patent/NO985599L/no
Publication of NO314398B1 publication Critical patent/NO314398B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/05—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot nye forbindelser for behandling av CNS-sykdommer, slik som schizofreni, Parkinsons sykdom, tardiv dyskinesi, obsessiv, kompulsiv sykdom, depresjon og angst som preferensielt binder til dopamin D3-reseptoren. Dopamin D3-reseptoren ble nylig klonet-av Sokoloff et al., (Nature, 347, 146 (1990)). Det ble frem-lagt den hypotese at denne reseptorsubtype er av betydning for virkningen av antipsykotiske midler. Ganske interessant viser denne reseptor en relativt høy rikelighet i hjerneregioner assosiert med emosjonelle og kognitive funksjoner.
Forbindelser med denne profil kan være anvendbare ved behandling av CNS-sykdommer, f.eks. schizofreni, mani, depresjon, geriatriske sykdommer, legemiddelmisbruk og -avhengighet, Parkinsons sykdom, angstsykdommer, søvnforstyrrelser, døgnrytmeforstyrreIser og demens.
Informasj onsbeskrivelse
PCT patentpublikasjon nr. WO 90/07490 beskriver 2-aminotetraliner og 2-aminoindaner med aromatisk substitusjon med en OCH3 eller OH i forbindelse med en Br-gruppe.
PCT patentpublikasjon nr. WO 95/04713 beskriver 2-aminoindaner som binder til dopamin D3-reseptoren.
PCT patentsøknad nr. PCT/US96/00020 beskriver 2-aminoindaner med sulfonamidsubstitusjon på benzenringen og som er anvendbare for behandling av schizofreni.
US patentskrift 4 968 679 beskriver 2-aminotetraliner med en substitusjon ved 8-stillingen som er serotoninagonist/- antagonister.
P.J. Murry, Novel 6-substituted 2-Aminotetralins, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 403, beskriver forbindelser med dopamin D3-reseptorselektivitet som har benzenringen substituert med 5-metoksy og 6-aryletyl og andre med 6-CH2S02 (4-metoksyfenyl eller 4-I-fenyl).
J. Med. Chem. 1987, 30, 494; og Eur. J. Med. Chem. Chim Ther. 1984, 19, 451, beskriver sykliske aminer lik generell formel III hvis "n" var 2 og "X" var NH2.
Sammendrag av oppfinnelsen
I ett aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot forbindelser og farmasøytisk akseptable salter av formel I:
hvori
n er 0 ;
Y . er 0R9 hvor R9 er C2-CB-alkyl;
X er (CH2)mCONR4R5 hvor R4 og R5 uavhengig er H, metyl eller etyl; og
Ri og R2 uavhengig er H, Ci-C8-alkyl.
Spesielt foretrukket er forbindelsen 2-(dipropyl-, amino)-6-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-5-karboksamid.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved behandling av schizofreni ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I til en pasient som lider av schizofreni. Forbindelsene av formel I kan administreres til en pasient som lider av schizofreni, mani, depresjon, geriatriske sykdommer, legemiddelmisbruk eller -avhengighet, Parkinsons sykdom, søvnforstyrr-elser, døgnrytmeforstyrrelser, angstsykdommer eller demens. Forbindelsene kan administreres i en mengde på fra ca. 0,25 mg til ca. 100 mg/person.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også anvendes ved behandling av sentralnervesystemsykdommer assosiert med dopamin D3-reseptoraktivitet hos en pasient med behov for slik behandling, omfattende administrering til pasienten av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I for lindring av en slik sykdom. Typisk administreres forbindelsen av formel I i form av et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot forbindelser eller farmasøytisk akseptable salter av formel I som vist ovenfor.
"Alkyl" er 1 til 8 eller 6 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl, oktyl og isornere former derav.
Farmasøytisk akseptable salter innbefatter salter av både uorganiske og organiske syrer. De foretrukne farmasøytisk akseptable salter innbefatter salter av følgende syrer: metan-sulfonsyre, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, benzosyre, sitronsyre, vinsyre, fumarsyre eller maleinsyre.
Forbindelsene av formel I er aktive oralt eller parenteralt. Oralt kan forbindelsene av formel I gis i faste doseringsformer slik som tabletter eller kapsler, eller kan gis i væskedoseringsformer slik som eliksirer, siruper eller suspensjoner som kjent innen faget. Forbindelsene av formel I kan gis i fast doseringsform, f.eks. en tablett.
Typisk kan forbindelsene av formel I gis i en mengde på ca. 0,5 mg til ca. 250 mg/person, én til tre ganger pr. dag, fortrinnsvis ca. 5 til ca. 50 mg/dag i oppdelte doser.
Den eksakte dose og administreringshyppighet avhenger av den bestemte forbindelse av formel I som anvendes, den bestemte tilstand som behandles, strengheten av den tilstand som behandles, alder, vekt, generell fysikalsk tilstand av den bestemte pasient, annen medikamentering som pasienten kan ta som vel kjent innen faget, og kan mer nøyaktig bestemmes ved måling av blodnivået eller konsentrasjonen av den aktive forbindelse i pasientens blod og/eller pasientens respons på den bestemte tilstand som behandles.
Således kan foreliggende forbindelser, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, et fortynningsmiddel eller en buffer, administreres i en terapeutisk eller farmakologisk mengde som er effektiv til å lindre sentralnervesystemsykdom-men med hensyn til den diagnostiserte, fysiologiske tilstand. Forbindelsene kan administreres intravenøst, intramuskulært, topisk, transdermalt slik som med hudplastere, bukkalt eller oralt til mennesker og andre hvirveldyr.
Preparatene kan presenteres for administrering til mennesker og andre hvirveldyr i enhetsdoseringsformer slik som
tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, sterile, paren-terale løsninger eller suspensjoner, orale løsninger eller
suspensjoner, olje i vann- og vann i olje-emulsjoner innehold-ende egnede mengder av forbindelsen, stikkpiller og i fluidum-suspensjoner eller løsninger.
For oral administrering kan enten faste eller væske-formige enhetsdoseringsformer fremstilles. For fremstilling av faste preparater slik som tabletter, kan forbindelsen blandes med konvensjonelle bestanddeler slik som talkum, magnesium-stearat, dikalsiumfosfat, magnesiumaluminiumsilikat, kalsium-sulfat, stivelse, laktose, akasie, metylcellulose og funksjon-elt lignende farmasøytiske fortynnings- eller bærermaterialer. Kapsler fremstilles ved blanding av forbindelsen med et inert farmasøytisk fortynningsmidde1 og fylling av blandingen over i en hard gelatinkapsel av egnet størrelse. Myke gelatinkapsler fremstilles ved maskininnkapsling av en oppslemming av forbindelsen med en akseptabel vegetabilsk olje, lett væskeformig petrolatum eller annen inert olje.
Flytende enhetsdoseringsformer for oral administrering slik som siruper, eliksirer og suspensjoner, kan fremstilles. Formene kan oppløses i en vandig bærer sammen med sukker, aromatiske smaksgivende midler og konserveringsmidler for å danne en sirup. Suspensjoner kan fremstilles med en vandig bærer ved hjelp av et suspenderingsmiddel slik som akasie, tragant, metylcellulose og lignende.
For parenteral administrering kan flytende enhets-doseringsf ormer fremstilles under anvendelse av forbindelsen og en steril bærer. Ved fremstilling av løsninger kan forbindelsen oppløses i vann for injeksjon og filtersteriliseres før fylling i en egnet ampulle og forsegling. Adjuvanser slik som et lokalbedøvende middel, konserveringsmidler og buffermidler, kan oppløses i bæreren. Preparatet kan fryses etter fylling i en ampulle, og vannet kan fjernes under vakuum. Det lyofilis-erte pulver kan deretter forsegles i ampullen og rekonstitu-eres før bruk.
Kjemisk syntese
Reaksjonsskjerna 8: (formel I-analoger)
Hydroksytriflat 69 (patent 4714) ble alkylert med forskjellige alkylhalogenider under anvendelse av natriumhydrid i DMF for å gi mellomproduktene 70-73 (prosedyre 38). Disse triflatmellomprodukter ble omdannet via karbonylering under anvendelse av palladiumacetat og 1,3-bis(difenylfosfino-propan) under karbonmonoksidatmosfære (prosedyre 39) for å gi metylestermellomproduktene 74-77. Disse metylestermellompro-dukter ble omdannet til enten de primære karboksamidprodukter 78-81 under anvendelse av formamid og natriummetoksid (prosedyre 40) eller omdannet til alkylkarboksamidproduktene 82-84 under anvendelse av egnede substituerte formamider og natriummetoksid (prosedyre 41). Det primære karboksamid 81 ble ytter-ligere bearbeidet under anvendelse av natriumhydrid og et alkylhalogenid (prosedyre 42) til alkylkarboksamidproduktet 85.
Hydroksyesteren 86 (patent 4714) ble omdannet til karboksamid 87 under anvendelse av natriummetoksid og formamid (prosedyre 43) etterfulgt av alkylering under anvendelse av kaliumkarbonat og alkylhalogenider (prosedyre 44) for å gi 88-90.
6-butoksy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-inden-5-yl-tri-fluormetansulfonat. 71
Under anvendelse av prosedyre 38 ble 2-(dipropyl-amino) -2,3-dihydro-6-hydroksy-lH-inden-5-yl-trifluormetansul-fonat (69, 0,38 g, 1 mmol) behandlet med brombutan (0,27 g, 2 mmol). Kromatografisk rensing ga rent produkt 71 som en olje som ble omdannet til HCl-saltet og krystallisert fra EtOAc/- heksan under dannelse av et hvitt, fast materiale (smp. 148-149 °C) .
2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-propoksy-lH-inden-5-yl-tri-fluormetansulfonat. 72
Under anvendelse av prosedyre 38 ble 2-(dipropyl-amino) -2,3-dihydro-6-hydroksy-lH-inden-5-yl-trifluormetansul-fonat (69, 1,9 g, 5 mmol) behandlet med propylbromid (2,5 g, 20 mmol). Kromatografisk rensing ga rent produkt 72 som en olje som ble omdannet til HCl-saltet og krystallisert fra EtOAc/heksan under dannelse av et hvitt, fast materiale (smp. 169-170 °C) .
2-(dipropylamino)-6-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-5-yl-trifluor-metansulfonat. 73
Under anvendelse av prosedyre 38 ble 2-(dipropyl-amino) -2,3-dihydro-6-hydroksy-lH-inden-5-yl-trifluormetansul-fonat (69, 1,9 g, 5 mmol) behandlet med brometan (2,2 g,
20 mmol). Kromatografisk rensing ga rent produkt 73 som en olje som ble omdannet til HCl-saltet og krystallisert fra EtOAc/heksan under dannelse av et hvitt, fast materiale (smp. 181-182 °C). Prosedyre 39: Metyl-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-(fen-ylmetoksy)-lH-inden-5-karboksylat. 74 En blanding av 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-(fen-ylmetoksy)-lH-inden-5-yl-trifluormetansulfonat (70, 2,6 g, 5,6 mmol), palladiumacetat (0,13 g, 0,56 mmol), l,3-bis(di-fenylfosfinopropan) (0,3 g, 0,73 mmol), trietylamin (0,7 ml, 6,3 mmol), 6 ml metanol og 18 ml DMF ble oppvarmet til 60-70 °C med CO-gassinnføring. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med mettet NaHC03, blandingen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med vann, saltvann, ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert. Kromatografisk rensing ga produkt 74 som ble omdannet til HCl-saltet og krystallisert fra EtOAc/MeOH under dannelse av et hvitt, fast materiale (smp. 181-182 °C) .
Metyl-6-butoksy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-inden-5-kar-boksylat. 75
Under anvendelse av prosedyre 39 ble 6-butoksy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-inden-5-yl-trifluormetansul-fonat (71, 2,2 g, 5 mmol) omdannet til metyl-6-butoksy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-inden-5-karboksylat 75 og krystallisert fra EtOAc/heksan som HCl-saltet (smp. 140-141 °C) .
Metyl-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-propoksy-lH-inden-5-kar-boksylat. 76
Under anvendelse av prosedyre 39 ble 2-(dipropyl-amino) -2,3-dihydro-6-propoksy-lH-inden-5-yl-trifluormetansul-fonat (72, 2,96 g, 7 mmol) omdannet til metyl-2-(dipropyl-amino) -2 , 3 -dihydro-6-propoksy-lH-inden-5-karboksylat 76 og krystallisert fra EtOAc/heksan som HCl-saltet (smp. 175-
176 °C).
Metyl-2-(dipropylamino)-6-etoksy-2#3-dihydro-lH-inden-5-kar-boksylat. 77
Under anvendelse av prosedyre 3 9 ble 2-(dipropyl-amino) -6-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-5-yl-trifluormetansul-fonat (73, 2,3 g, 5,7 mmol) omdannet til metyl-2-(dipropyl-amino) -6-etoksy-2 , 3 -dihydro-lH-inden-5-karboksylat 77 og krystallisert fra EtOAc/heksan som HCl-saltet (smp. 168-169 °C) .
Eksempel 1: 6-butoksy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-inden-5-karboksamid. 79
Under anvendelse av prosedyre 40 ble metyl-6-butoksy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-inden-5-karboksylat (75, 1 g, 2,9 mmol) omdannet til 79 og krystallisert fra EtOAc/MeOH som HCl-saltet (smp. 215-216 °C) .
Eksempel 2: 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-propoksy-lH-inden-5-karboksamid. 80
Under anvendelse av prosedyre 40 ble metyl-2-(dipro-pylamino) -2,3-dihydro-6-propoksy-lH-inden-5-karboksylat (76, 1,1 g, 3,5 mmol) omdannet til 80 og krystallisert fra EtOAc/- EtOH som HCl-saltet (smp. 238-239 °C) .
Eksempel 3: 2-(dipropylamino)-6-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-5-karboksamid. 81
Under anvendelse av prosedyre 4 0 ble metyl-2-(dipro-pylamino) -6-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-5-karboksylat (77,
1,1 g, 3,5 mmol) omdannet til 81 og krystallisert fra EtOAc/- MeOH som HCl-saltet (smp. 236-237 °C) .
Eksempel 4: Prosedyre: 41: 6-butoksy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-N-metyl-1H-inden-5-karboksamid. 82
En blanding av metyl-6-butoksy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-lH-inden-5-karboksylat (75, 0,35 g, 1 mmol) og N-metylformamid (0,59 g, 10 mmol) i 10 ml DMF ved 100 °C og 25% ble tilsatt natriummetoksid i metanol (0,22 ml, 1 mmol) dråpevis i løpet av en periode på 10 minutter. Den resulterende blanding ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt 100 ml vann. Det resulterende faste materiale ble renset ved kromatografi under dannelse av en olje som ble omdannet til HCl-saltet og krystallisert fra EtOAc/MeOH under dannelse av tittelforbindelsen 82 som et hvitt, fast materiale (smp. 129-130 °C) .
Eksempel 5: 6-etoksy-2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-N-metyl-lH-inden-5-karboksamid. 83
Under anvendelse av prosedyre 41 ble 2-(dipropyl-amino) -6-etoksy-2,3-dihydro-1H-inden-5-karboksylat (77,
0,32 g, 1 mmol) behandlet med N-metylformamid (0,58 ml,
10 mmol). Kromatografisk rensing ga rent produkt 83 som en olje som ble omdannet til HCl-saltet og krystallisert fra EtOAc/MeOH under dannelse av et hvitt, fast materiale (smp. 156-159 °C) .
Prosedyre 43: 2-(dipropylamino)-2,3-dihydro-6-hydroksy-lH-in-den- 5-karboksamid. 87
Til en løsning av metyl-2-(dipropylamino)-2,3-di-hydro-6-hydroksy-lH-inden-5-karboksylat (86, 0,93 g, 2,9 mmol) og formamid (1,2 ml, 29 mmol) i 20 ml DMF ved 100 °C ble det dråpevis tilsatt 25% natriummetoksid i metanol (1,3 ml,
5,8 mmol). Blandingen ble omrørt i 4 timer. Reaksjonen ble stanset med mettet NaHC03, og blandingen ble ekstrahert med
EtOAc. Det organiske lag ble vasket med vann, saltvann, ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert under dannelse av det urene produkt. Kromatografisk rensing ga rent produkt som en olje som ble omdannet til HCl-saltet og krystallisert fra EtOAc/MeOH under dannelse av tittelforbindelsen 87 som et hvitt, fast materiale (smp. 266-267 °C) .
Eksempel 6: 2-(dipropylamino)-6-etoksy-N-etyl-2,3-dihydro-lH-inden-5-karboksamid. 90
Under anvendelse av prosedyre 44 ble 2-(dipropyl-amino) -2,3-dihydro-6-hydroksy-lH-inden-5-karboksamid (87,
0,36 g, 1,15 mmol) behandlet med brometan (0,38 g, 3,45 mmol). Kromatografisk rensing ga rent produkt som en olje 90 som ble omdannet til HCl-saltet og krystallisert fra EtOAc/MeOH under dannelse av et hvitt, fast materiale (smp. 145-146 °C) .

Claims (2)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har strukturformel I eller dens farmasøytisk akseptable salter: hvor n er 0; Y er 0R9 hvor R9 er C2-C8-alkyl; X er (CH2)mCONR4R5 hvor R4 og Rs uavhengig er H, met,yl eller etyl; og Rx og R2 uavhengig er H, Ci-CB-alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-(dipropyl-amino) -6-etoksy-2,3-dihydro-lH-inden-5-karboksamid.
NO19985599A 1996-05-31 1998-11-30 Nye forbindelser som selektive dopamin D3-reseptorligander NO314398B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1879496P 1996-05-31 1996-05-31
PCT/US1997/007650 WO1997045403A1 (en) 1996-05-31 1997-05-12 Aryl substituted cyclic amines as selective dopamine d3 ligands

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO985599D0 NO985599D0 (no) 1998-11-30
NO985599L NO985599L (no) 1998-11-30
NO314398B1 true NO314398B1 (no) 2003-03-17

Family

ID=21789817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19985599A NO314398B1 (no) 1996-05-31 1998-11-30 Nye forbindelser som selektive dopamin D3-reseptorligander

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6084130A (no)
EP (1) EP0923542B1 (no)
JP (1) JP2000511529A (no)
KR (1) KR20000016147A (no)
CN (1) CN1159292C (no)
AT (1) ATE247639T1 (no)
AU (1) AU720414B2 (no)
CA (1) CA2255612A1 (no)
CZ (1) CZ370198A3 (no)
DE (1) DE69724259T2 (no)
DK (1) DK0923542T3 (no)
ES (1) ES2205227T3 (no)
FI (1) FI982572A (no)
HK (1) HK1019326A1 (no)
NO (1) NO314398B1 (no)
NZ (1) NZ332538A (no)
PL (1) PL187296B1 (no)
PT (1) PT923542E (no)
RU (1) RU2185372C2 (no)
SI (1) SI0923542T1 (no)
SK (1) SK282725B6 (no)
WO (1) WO1997045403A1 (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022228A1 (es) * 1999-01-12 2002-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para la preparar dicha composicion
EP1088821A1 (en) * 1999-09-28 2001-04-04 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives
EP1257527B1 (en) * 2000-02-22 2003-10-29 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY (2s)-aminoindan derivatives, a process for their preparation and their use as selective dopamine d3 ligands
US6462234B2 (en) 2000-09-18 2002-10-08 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare (2S)-2-(dipropylamino)-6-ethoxy-2, 3-dihydro-1H-indene-5-carboxamide
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
HU227543B1 (en) 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
EP1495004A2 (en) * 2002-02-13 2005-01-12 Glaxo Group Limited Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor ligands
EP1809598B1 (en) * 2004-10-14 2011-03-16 Abbott GmbH & Co. KG Aminomethyl substituted bicyclic aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine d3 receptor
ES2436178T3 (es) * 2004-10-14 2013-12-27 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Compuestos aromáticos sustituidos con arilsulfonilmetilo o arilsulfonamida adecuados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina D3
TWI382013B (zh) 2004-10-14 2013-01-11 Abbott Gmbh & Co Kg 胺基氫茚多巴胺ｄ３受體拮抗劑
BRPI0515998A (pt) 2004-10-14 2008-08-19 Abbott Gmbh & Co Kg compostos heterocìclicos adequados para tratar desordens que respondem à modulação do receptor d3 de dopamina
US8232426B2 (en) * 2004-10-14 2012-07-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Aminoethylaromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor
MX2007004358A (es) 2004-10-14 2007-07-17 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de azabicicloheptilo adecuados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.
TW200800959A (en) * 2005-06-10 2008-01-01 Wyeth Corp Piperazine-piperidine antagonists and agonists of the 5-HT1a receptor
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2007015772A (es) * 2005-06-17 2008-02-22 Wyeth Corp Compuestos utiles como inhibidores de serotonina y agonistas y antagonistas de 5-ht-1a.
CL2007003410A1 (es) * 2006-11-28 2008-04-11 Wyeth Corp Compuestos derivados de 5-fluoro-8-{4-[4-(6-metoxiquinolin-8-il)piperazin-1-il]piperidin-1-il}quinolina; procedimiento de preparacion; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de trast
GB0721333D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Motac Neuroscience Ltd Medicaments
GB0721332D0 (en) * 2007-10-31 2007-12-12 Motac Neuroscience Ltd Medicaments
CN102786483B (zh) * 2011-05-19 2016-03-30 复旦大学 4-（4-苯基哌嗪基）喹唑啉类衍生物的药用用途
RU2017103943A (ru) * 2014-07-30 2018-08-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 6-амино-5,6,7,8-тетрагидронафтален-2-ила или 3-аминохроман-7-ила в качестве модуляторов taar
WO2018200571A1 (en) 2017-04-25 2018-11-01 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1h-indene analogs and methods using same
CN110041318B (zh) * 2018-01-17 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 一类多巴胺d5受体激动剂及其制备和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
FR2512814A1 (fr) * 1981-09-16 1983-03-18 Synthelabo Derives d'amino-2 tetrahydro-1,2,3,4 naphtalene, leur preparation et leur application en therapeutique
US4448990A (en) * 1982-11-16 1984-05-15 Eli Lilly And Company Hydroxyaminotetralincarboxamides
JPS6169747A (ja) * 1984-08-31 1986-04-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ２，３―ジヒドロ―１ｈ―インデン誘導体及びその製造法
EP0186087B1 (de) * 1984-12-22 1989-08-23 Dr. Karl Thomae GmbH Tetrahydro-benzthiazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Zwischenprodukte oder als Arnzneimittel
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
PT690843E (pt) * 1993-03-25 2001-01-31 Upjohn Co Derivados de indolo substituidos com formilo ou ciano possuindo actividade dopaminergica
DE69422044T2 (de) * 1993-08-06 2000-05-31 Upjohn Co 2-aminoindane als selektive dopamin-d3-liganden
DK0807101T3 (da) * 1995-02-01 2001-09-10 Upjohn Co 2-Aminoindaner som selektive dopamin-D3-ligander
JPH11503116A (ja) * 1995-03-27 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 二環式アミン誘導体および抗精神病薬としてのそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997045403A1 (en) 1997-12-04
NO985599D0 (no) 1998-11-30
HK1019326A1 (en) 2000-02-03
PL330207A1 (en) 1999-04-26
ATE247639T1 (de) 2003-09-15
RU2185372C2 (ru) 2002-07-20
ES2205227T3 (es) 2004-05-01
KR20000016147A (ko) 2000-03-25
CZ370198A3 (cs) 1999-05-12
CN1159292C (zh) 2004-07-28
DE69724259T2 (de) 2004-06-09
SI0923542T1 (en) 2004-02-29
DE69724259D1 (de) 2003-09-25
SK282725B6 (sk) 2002-11-06
NO985599L (no) 1998-11-30
PT923542E (pt) 2003-12-31
JP2000511529A (ja) 2000-09-05
FI982572A0 (fi) 1998-11-27
NZ332538A (en) 2001-02-23
CN1217711A (zh) 1999-05-26
PL187296B1 (pl) 2004-06-30
US6084130A (en) 2000-07-04
SK148898A3 (en) 2000-03-13
CA2255612A1 (en) 1997-12-04
EP0923542B1 (en) 2003-08-20
AU720414B2 (en) 2000-06-01
EP0923542A1 (en) 1999-06-23
FI982572A (fi) 1998-11-27
AU3060197A (en) 1998-01-05
DK0923542T3 (da) 2003-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314398B1 (no) Nye forbindelser som selektive dopamin D3-reseptorligander
EP0712387B1 (en) 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
US7803951B2 (en) Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
AU679049B2 (en) Antipsychotic benzimidazole derivatives
AU712056B2 (en) Benzofuryl derivatives and their use
CA3186981A1 (en) Phthalazinone compound, and preparation method therefor and medical use thereof
US4198417A (en) Phenoxyphenylpiperidines
US5358953A (en) Imidazopyridine PAF/H1 antagonists
US5116842A (en) Chemical compounds
AU597687B2 (en) Dibenz(b,e)oxepin derivative and pharmaceutical containing the same as active ingredient
CZ99091A3 (en) Stereochemically pure derivative of 2-hydroxycyclopentylamide of ergoline, its use, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
JPS6152834B2 (no)
JPH037257A (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
JPH05213751A (ja) 一連のアレコロンおよびイソアレコロンのニコチン様活性
US5525600A (en) (Thiophen-2-yl)-piperidin or tetrahydropyridin carboxamides
EP0585296A1 (en) 2-(pyrrolidinyl-1-methyl)-piperidine derivatives and their use as kappa-recept or agonists
JPH04230685A (ja) インドロナフチリジン類
US5668141A (en) Trans-2,6-,3,6-and 4,6-diaza-5,6,6a,7,8,12b-hexahydrobenzo[c]phenanthrene compounds as dopamine agonists
US4923863A (en) Morpholine derivatives, pharmaceutical compositions and use
WO1990007502A1 (en) Decahydroisoquinoline compounds
US4313955A (en) 1,5-Bis(1,4-benzodioxin-2-yl)-3-azapentane-1,5-diols
NZ197248A (en) Imidazole derivatives
WO1995026187A1 (en) Anxiolytic agent
NO970183L (no) (1H-Indol-4-yl)-piperidin- eller tetrahydropyridin-etylaminer og -etylkarboksamider
WO2021026378A1 (en) Indole compounds for the treatment of pain

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application