NO970183L

NO970183L - (1H-Indol-4-yl)-piperidin- eller tetrahydropyridin-etylaminer og -etylkarboksamider

Info

Publication number: NO970183L
Application number: NO970183A
Authority: NO
Inventors: Reinhardt Bernhard Baudy
Original assignee: American Home Prod
Priority date: 1996-01-16
Filing date: 1997-01-15
Publication date: 1997-07-17
Also published as: BR9700687A; HU9700125D0; JPH09216879A; HUP9700125A1; IL120008A0; EP0785195A1; CA2195157A1; NO970183D0; CZ8197A3; AU1014697A; MX9700418A; ZA97329B; KR970059173A

Description

(1H-IND0L-4-YL)-PIPERIDIN- ELLER TETRAHYDROPYRIDIN-ETYLAMINER

OG -ETYLKARBOKSAMIDER.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med selektivitet for den serotonergiske 5-HT1Areseptoren og kan følgelig brukes for behandling av lidelser eller sykdommer i det sentrale nervesystemet, og som har følgende struktur:

hvor

R og R<4>uavhengig av hverandre er hydrogen, -CN, -OR<2>, -COR<2>, -COOR<2>,

-CQNR<2>R<3>, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med fra 1 til 7

karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer eller halogen;

og hvor den stiplede linjen indikerer en eventuell dobbeltbinding;

R<1>er hydrogen, -OH, -OR<2>eller er fraværende når dobbeltbindingen er tilstede;

R<2>og R<3>er uavhengig av hverandre alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer, alkenyl

med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer, fenyl eller fenylalkyl med fra 7 til 10 karbonatomer;

R<5>er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller -COR<6>;

R<6>er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer,

alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer, cykloalkyl med fra 3 til 10 karbonatomer,

fenylalkyl med fra 7 til 10 karbonatomer eller Ar; og

Ar er et aryl- eller heteroarylradikal som eventuelt kan være mono-, di- eller tri-substituert med en gruppe valgt fra alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, cyano, halogen, hydroksy, nitro, karbalkoksy med fra 2 til 7 karbonatomer, trifuormetyl, trifluormetoksy, amino, dialkylamino med fra 1 til 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, dialkylaminoalkyl med fra 3 til 12 karbonatomer,

I

hydroksyalkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksyalkyl med fra 2 til 12

i

karbonatomer, alkyltio med fra 1 til 6 karbonatomer, -S03H,

i

og -C02H;

eller deres farmasøytiske akseptable salter.

De farmasøytiske akseptable saltene erjde som er fremstilt ved hjelp av organiske og uorganiske syrer som eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, tartarsyre, ravsyre, maleinsyre, malonsyre, glukonsyre, saltsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, metansulfonsyre og tilsvarende kjente akseptable syrer.

Begrepene alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer og alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer innbefatter både rette og grenete karbonkjeder. Med begrepet «halogen» forstås fluor, klor, brom eller iod. Det er foretrukket at cykloalkylringen har méllom 4 og 7 karbonatomer.

Det er videre foretrukket at aryl- og heteroarylradikalene av Ar er fenyl, pyridyl, furyl, pyrrolyl, tiofenyl, imidazolyl, oksazolyl eller tiazolyl som eventuelt kan være mono-, di- eller tri-substituert med en gruppe valgt fra alkyl med fra 1 til 6

i karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, cyano, halogen, hydroksy,

I

nitro, karbaloksy med fra 2 til 7 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, dialkylamino med fra 1 til 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, dialkylaminoalkyl med fra 3 til 12 karbonatomer, hydroksyalkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksyalkyl med fra 2 til 12 karbonatomer, alkyltio med fra 1 til 6 karbonatomer, -S03H og -

C02H.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har på grunn av sin konfigurasjon stereoisomerisme. Slike sentra kan inneholde enten en R- eller en S-konfigurasjon eller kan være racemiske med hensyn til slike sentra.

Av nevnte forbindelser der de foretrukket hvor R<5>er hydrogen, de hvor R<5>er COR<6>;og de hvor R<5>er COR<6>og hvor R<6>er^ykloalkyl med fra 7 til 10 karbonatomer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved vanlig kjente fremgangsmåter, i det man starter med utgangsforbindelser som enten er kommersielt tilgjengelige eller som kan fremstilles ved fremgangsmåter som er

i

beskrevet i litteraturen. Som vist nedenfor kan for eksempel et passende

N-beskyttet 4-brom-indol litiumbehandles og reageres med 4-piperidon-benzylkarbamat. Fjerning av de beskyttende grupper kan utføres ved en selektiv hydrogenering, noe som gir det ønskede 4-hydroksy-4-indol-4-yl-piperidin (1).

Det 4-substituerte piperidinet kan så kondenseres med et passende substituert cyklisk sulfamat, noe som gir forbindelse 2.

Den forønskede forbindelsen (3) kan så fremstilles ved at man utfører en dehydrering og en etterfølgende acylering med et passende substituert syreklorid.

Andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved å bruke samme type fremgangsmåter i det man anvender passende substituerte utgangsforbindelser og reaktanter.

Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt og man fant at de hadde høy affinitet for serotonin 5-HT1Areseptoren ved å bedømme forbindelsenes evne til å fjerne [<3>H] 8-OHDPAT (dipropylaminotetralin) fra 5-HT1Aserotoninreseptoren i det man brukte fremgangsmåten til Hall et.al., J. Neurochem. 44, 1685 (1985). Denne standardfarmakologiske undersøkelses-metoden ble anvendt for å analogisere denne egenskapen hos de foreliggende forbindelser med tilsvarende for buspiron, som er en standard for anksiolytisk aktivitet, og som på samme måte som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, viser en sterk affinitet for 5-HT^Aserotoninreseptor-undertypen. Man antar at den anksiolytiske aktiviteten for buspiron i det minste delvis skyldes dens 5-HT1Areseptoraffinitet (Vånder Maclen et. al., Eur. J. Pharmacol. 1986, 129 (1-2) 133-130). I denne standardfarmakologiske prøven har buspiron en IC50verdi på

ca 10 nM.

Resultatene for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse i i

nevnte standardfarmakologisk prøve som beskrevet ovenfor, er som følger:

i

De resultater som ble oppnådd i denne standardfarmakologiske prøven viser at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har høye affiniteter for serotonin 5-HT1Areseptoren, og kan følgelig brukes for behandling av flere typer lidelser i det sentrale nervesystemet og kan følgelig opparbeides som antipsykotiske, antidepressive og anksiolytiske midler. Som sådan kan forbindelsene ifølge

foreliggende oppfinnelse tilføres en pasient som har behov for antipsykotisk,

i

antidepressiv og/eller anksiolyitsk medisinsk behandling i en tilstrekkelig mengde

i

til å lette symptomene i sykdomstilstanden, for eksempel ved depresjon, paranoia,

i

schizofreni, nervøsitet, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser, lidelser som angår

i

manglende virkelighetsoppfatning, panikk, sosial fobi, tvangsforestillinger, impotens, tilvenning og nærstående problerher. Når forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes for behandling av overnevnte sykdommer, så kan de tilføres pasienten oralt, parenteralt, intranasalt, intrabronkialt, transdermalt, intravaginalt eller rektalt.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan opparbeides som sådan eller sammen med et farmasøytisk bærestoff som enten kan være fast eller flytende.

i

Et fast bærestoff innbefatter ett eller flere stoffer som også kan virke som smaksstoffer, smøremidler, løselighetsgjørende midler, suspenderingsmidler, fyllstoffer, glidemidler, kompresjonsmidler, bindemidler eller tablettnedbrytende midler, foruten at man kan bruke innkapslende materiale. I pulvere er bærestoffet et finfordelt fast stoff som blandes med den finfordelte aktive bestanddelen. I tablettene vil den aktive bestanddelen bli blandet med et bærestoff som har tilstrekkelig kompresjonsegenskaper i passende mengdeforhold, og så presses til den forønskede form og størrelse. Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis opptil 99% av den aktive bestanddelen. Egnede faste bærestoffer innbefatter for eksempel kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talkum, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polivinylpyrrolidin, lavtsmeltende vokser og ionebytningsharpikser.

Flytende bærestoffer eller fortynningsmidler kan brukes for fremstilling av løsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper, safter eller preparater undertrykk. Den aktive bestanddelen kan oppløses eller suspenderes i en farmasøytisk akseptabel væske som vann, et organisk løsemiddel, en blanding av disse eller i farmasøytisk akseptable flytende oljer eller fett. Det flytende bærestoffet kan også inneholde andre farmasøytiske additiver som løselighetsgjørende stoffer, emulgeringsmidler, buffere, konserveringsmidler, søtningsstoffer, smaksstoffer, suspenderingsmidler, fortykningsmidler, fargestoffer, viskositetsregulerende stoffer, stabilisatorer eller osmoseregulerende midler. Egnede eksempler på flytende bærestoffer for parenteral og oral bruk innbefatter vann (delvis inneholdende de additiver som er nevnt ovenfor, for eksempel cellulosederivater, fortrinnsvis en natriumkarboksymetylcellulose-løsning), alkoholer (heri inngår monofunksjonelle alkoholer og polyfunksjonelle alkoholer som glykoler) og deres derivater, samt oljer (for eksempel fraksjonert kokosolje og jordnøttolje). For parenteral bruk kan bærestoffet også være en oljeaktig ester som for eksempel etyloleat og isopropylmyristat. Sterile flytende bærestoffer kan brukes i sterile flytende preparater for parenteral bruk. Det flytende bærestoffet for preparater undertrykk kan være et halogenert hydrokarbon eller et annet farmasøytisk akseptabelt drivmiddel.

Flytende farmasøytiske preparater som eir sterile løsninger eller suspensjoner kan for eksempel brukes intramuskulært, intraperitonealt eller ved subkutinøs injeksjon. Sterile løsninger kan også tilføres intravenøst. Forbindelsene kan også

i

tilføres oralt enten i fast eller flytende form.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også tilføres rektalt i form av vanlige suppositorier. For bruk ved hjelp av iintranasal eller intrabronkial inhalering kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse opparbeides i vandige eller delvis vandige løsninger som deretter kan brukes i form av en aerosol. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan videre tilføres transdermalt ved at man bruker et plaster som inneholder den aktive forbindelsen og et bærestoff som er inert overfor denne, og som er ikke-toksisk i forhold til huden, og som gjør at den aktive bestanddelen systemisk absorberes i blodet via huden. Bærestoffet kan ha en rekke forskjellige former som kremer og salver, pastaer, geler eller

i

andre-tilfestende anordninger. Kremene og salvene kan være viskøse væsker elle<p>semifaste emulsjoner, enten av olje-i-vånn- eller vann-i-olje-typen. Pastaer kan bestå av absorberende pulvere dispergért i petroleum eller hydrofilisk petroleum inneholdende den aktive bestanddelen. En rekke tiltettende og tilfestende anordninger kan brukes for å frigjøre den aktive bestanddelen i blodstrømmen, for eksempel man kan anvende semipermiable membraner som dekker et reservoar som inneholder den aktive bestanddelen med eller uten et bærestoff, eller en matrise som inneholder dpn aktive bestanddelen. Andre tiltettende anordninger er kjent fra litteraturen.

Den dose som skal brukes for behandlingen av en spesifikk psykose må subjektivt bestemmes av den behandlende legen. De hensyn man må ta hensyn til innbefatter den spesifikke psykose- eller nervøsitetstilstand eller depresjon som forefinnes samt pasientens alder, størrelse og reaksjon på behandlingen. Basert på de oppnådde resultater i standardfarmakologiske prøver vil orale daglige doser av den aktive forbindelse vanligvis ligge i området fra 1 til 100 mg pr. kg, fortrinnsvis 1 til 30 mg per kg, mest foretrukket mellom 1 og 10 mg pr. kg kroppsvekt. Foretrukne intravenøse daglige doser ligger i området fra 0,2 til 20 mg pr. kg, fortrinnsvis mellom 0,2 og 6 mg pr. kg, og mest foretrukket mellom 0,2 og 2 mg pr. kg. Behandlingen vil vanligvis starte med små doser som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter kan man øke dosene inntil man oppnår den optimale effekt under de herskende omstendigheter, og presise doser for oral, parenteral, nasal eller intrabronkial tilførsel vil kunne bestemmes av den

behandlende legen basert på erfaring med den pasient som behandles. Det er

i foretrukket at det farmasøytiske preparatet er i en enhetsdoseringsform, for eksempel som tabletter eller kapsler. I slike former kan preparatet være oppdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive bestanddelen, og enhetsdoseringsformene kan være pakket på mange forskjellige måter, for

eksempel i form av pulvere, ampuller, forhåndsfylte sprøyter eller poser som

i inneholder væsker. Enhetsdoseringsformen kan også for eksempel være i form av en kapsel eller en tablett som sådan, eller kan være et passende antall av et hvert slikt preparat i en pakket form.

De følgene eksempler illustrerer fremstillingen av representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

(( RV2- r4- nH- indol- 4- vn- n. 2. 3. 6- tetrahvdro- pvridin- 1- vl) 1- 1- metvl- etvl)-( pvridin- 2-vl)- amin

i En løsning av det kommersielt tilgjengelige 4-bromindol (10 mmol, 2,084 g) i 5

ml tørr N,N-dimetylformamid (DMF) ble dråpevis tilsatt en rørt suspensjon av natriumhydrid (60%, 12 mmol, 0,48 g) i 15 ml tørr DMF ved -10°C. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved -10°C hvoretter man porsjonsvis

tilsatte t-butyldimetylsilylklorid (11 mmol, 1,658 g.) Reaksjonsblandingen ble

»hensatt for oppvarming til romtemperatur og ble deretter helt over i 70 ml iskaldt vann, hvoretter råproduktet ble ekstrahert med 3 x 60 ml metylenklorid. De samlede organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum. Kolonnekromatografi av resten på 200 g silika gel med

kloroform/heksan som elueringsmiddel ga 2,2 g av det N-beskyttede 4-bromindol i som ble oppløst i 100 ml tørr tetrahydrofuran (THF).

Ved -78°C under en atmosfære av tørr nitrogen ble n-butyllitium (2,5 M, 13,4 mmol, 5,4 ml) tilsatt løsningen ved hjelp av en sprøyte og røring ble fortsatt i 30 minutter ved -78°C. En løsning av 1-(N-benzyloksykarbonyl)-4-piperidon (6,8 mmol, 1,586 g) i 40 ml tørr TH F ble tilsatt ved -30°C, og røring ble fortsatt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble så helt over i 150 ml iskaldt vann, og råproduktet ble ekstrahert med 3 x 100 ml eter. Det samlede organiske lag ble så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet til tørrhet. Resten ble kromatografert på 160 g silika gel i det man brukte 2% metanol i kloroform som elueringsmiddel, noe som ga 1,15 g av det'forønskede piperidin-mellomproduktet som så ble hydrogenert i tre timer ved atmosfærisk trykk i 80 ml etanol i nærvær av 120 mg 10% palladium på karbon. Reaksjonsblandingen ble gjennomboblet med nitrogen, katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble fordampet i vakuum, noe som ga hydroksypiperidin-derivatet uten beskyttede grupper som en fargeløs olje.

En løsning av hydorksypiperidinet (2,87immol, 950 mg) i 20 ml acetonitril ble behandlet med (R)-4-metyl-3-pyridin-2-yl-[1,2,3]oksatiazinan-2,2-dioksyd (3 mmol, 631 mg) ved romtemperatur i to timer. Blandingen ble fordampet i vakuum, og resten oppløst i 10 ml THF og 10 ml vann. 0,15 ml konsentrert svovelsyre ble dråpevis tilsatt i løpet av ett minutt, hvoretter blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur. pH ble så justert til 7 ved tilsetning av natriumhydrogen-karbonatpulver. Røring ble fortsatt i en time|, hvoretter blandingen ble fortynnet med.ejylacetyat og vann. Det organiske laget ble utskilt, vasket med saltløsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet fordampet til tørrhet.

Resten ble kokt under tilbakeløp i 60 ml eddiksyre i tre timer, fordampet i vakuum, og resten ble delt mellom 50 ml vandig natriumhydrogenkarbonat og 80 ml kloroform. Det organiske laget ble utskilt; tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Resten ble kromatografert på 50 g silika gel. Eluering med 3% metanol i kloroform ga 300 mg av olje hvorav noe ble omdannet i kloroform med å tilsette HCI-holdig eter, hvoretter man fikk fremstilt forbindelsen i form av rødbrune mikrokrystaller med et smeltepunkt på 102-104°C.

Elementær analyse for: C21H24N4«2,8 HCU1H20

Beregnet: C, 55,73; H, 6,41; N, 12,38

Funnet: C, 56,10; H, 6,73; N, 11,92

Eksempel 2

( R)- N-(( 2- f4- M H- indol- 4- vM . 2. 3. 6- tetrahvdro- 2H- pyridin- 1 - yll- 1 - metvl- etvD- pyridin-2- vl)- cykloheksankarboksamid

En løsning av cykloheksankarbonylklorid (0,6 mmol, 88 mg) i 10 ml metylenklorid ble dråpevis ved 0°C tilsatt en løsning av forbindelsen fra eksempel 1 (0,54 mmol, 180 mg) i 10 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur, hvoretter røring ble fortsatt i 16 timer. Den fremstilte løsningen ble så vasket med 15 ml 2 N natriumhydroksyd, det organiske laget ble utskilt, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, hvoretter filtratet ble fordampet til tørrhet. Fordampningsresten ble kromatografert på 10 g silika gel. Eluering med 5% metanol i kloroform ga et hvitt skum som ble oppløst i 3 ml etanol, og en gang behandlet med en løsning av maleinsyre (0,338 mmol, 39 mg) i 2 ml etanol. Den fremstilte løsningen ble så konsentrert i vakuum og behandlet med eter, noe som ga 120. mg av tittelforbindelsen som lyst ravfarget mikrokrystaller, smeltepunkt

70-73°C.

Elementær analyse for: C^H^O-IJC^O^O.ICHCIj.

Beregnet: C, 64,12; H, 6,31; N, 8,59

Funnet: C, 64,50; H, 6,64; N, 8,00

Claims

I 1. Forbindelse, karakterisert ved følgende formel: /~^ RCH3 R hvor R og R <4> uavhengig av hverandre er hydrogen, -CN, -OR <2> , -COR <2> , -COOR <2> , -CONR <2> R <3> , alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomereller halogen; og hvor den stiplede linjen indikerer en eventuell dobbeltbinding; R <1> er hydrogen, -OH, -OR <2> eller er fraværende når dobbeltbindingen er tilstede; R <2> og R <3> er uavhengig av hverandre alkyl'med fra 1 til 7 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer, fenyl eller fenylalkyl med fra 7 til 10 karbonatomer; R5 er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller -COR <6> ; R <6> er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer, cykloalkyl med fra 3 til 10 karbonatomer, fenylalkyl med fra 7 til 10 karbonatomer ellerj Ar; og Ar er et aryl- eller heteroarylradikal som eventuelt kan være mono-, di- eller tri- substituert med en gruppe valgt fra alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med i fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, cyano, halogen, hydroksy, nitro, karbalkoksy med fra 2 til 7 karbonatomer, trifuormetyl, trifluormetoksy, amino, dialkylamino med fra 1 til 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, dialkylaminoalkyl med fra 3 til 12 karbonatomer, hydroksyalkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksyalkyl med fra 2 til 12 karbonatomer, alkyltio med fra 1 til 6 karbonatomer, -S03 H, og -C02 H; I eller deres farmasøytisk akseptable salter.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <5> er hydrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R <5> er-COR <6> , eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R <6> er cykloalkyl med fra 3 til 10 karbonatomer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
5. - Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er {(R)-2-[4-(1H-indol-4-yl)-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-1-yl)]-1-métyl-etyl}-(pyridin-2-yl)-amin elle* et. farmasøytisk akseptabelt salt av denne.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er (R)-N-({2-[4-(1H-indol-4-yl)1,2,3,6-tetrahydro-2H-pyridin-1-yl]-1-metyl-etyl}pyridin-2-yl)-cykloheksankarboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.
7. Fremgangsmåte for behandling av nervøsitet, psykoser eller depresjon hos pattedyr som har behov for en slik behandling, karakterisert ved at man tilfører nevnte pattedyr en effektiv mengde av en forbindelse med følgende formel:

hvor R og R <4> uavhengig av hverandre er hydrogen, -CN, -OR <2> , -COR <2> , -COOR <2> , -CONR <2> R <3> , alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer eller halogen; og hvor den stiplede linjen indikerer en eventuell dobbeltbinding; R <1> er hydrogen, -OH, -OR <2> eller er fraværende når dobbeltbindingen er tilstede; R2 og R <3> er uavhengig av hverandre alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer, fenyl eller fenylalkyl med fra 7 til 10 karbonatomer; R <5> er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karboinatome <r> eller -COR <6> ; R <6> er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer, cykloalkyl med fra 3 til 10 karbonatomer, fenylalkyl med fra 7 til 10 karbonatomer eller Ar; og År er et aryl- eller heteroarylradikal som eventuelt kan være mono-, di- eller tri-substituert med en gruppe valgt fra alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til i 6 karbonatomer, cyano, halogen, hydroksy, nitro, karbalkoksy med fra 2 til 7 karbonatomer, trifuormetyl, trifluormetoksy, amino, dialkylamino med fra 1 til 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, dialkylaminoalkyl med fra 3 til 12 karbonatomer, hydroksyalkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksyalkyl med fra 2 til 12 karbonatomer, alkyltio med fra 1 til 6 karbonatomer, -S03 H, og -C02 H; eller deres farmasøytisk akseptable salter. i8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med følgende formel:

hvor R og R <4> uavhengig av hverandre er hydrogen, -CN, -OR <2> , -COR <2> , -COOR <2> , -CONR <2> R <3> , alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer eller halogen; og hvor den stiplede linjen indikerer en eventuell dobbeltbinding; R <1> er hydrogen, -OH, -OR <2> eller er fraværende når dobbeltbindingen er tilstede; R2 og R <3> er uavhengig av hverandre alkyl med fra 1 til 7 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer, fenyl eller fenylalkyl med fra 7 tiMO karbonatomer; R <5> er hydrogen, alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller -COR <6> ; R6 er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer, cykloalkyl med fra 3 til 10 karbonatomer, fenylalkyl med fra 7 til 10 karbonatomer eller Ar; og Ar er et aryl- eller heteroarylradikal som eventuelt kan være mono-, di- eller tri-substituert med en gruppe valgt fra alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkenyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkynyl med fra 2 til 7 karbonatomer, alkoksy med fra 1 til 6 karbonatomer, cyano, halogen, hydroksy, nitro, karbalkoksy med fra 2 til 7 karbonatomer, trifuormetyl, trifluormetoksy, amino, dialkylamino med fra 1 til 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, dialkylaminoalkyl med fra 3 til 12 karbonatomer, hydroksyalkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, alkoksyalkyl med fra 2 til 12 karbonatomer, alkyltio med fra 1 til 6 karbonatomer, -S03 H, og -C02 H; eller deres farmasøytisk akseptable salter og en farmasøytisk bærer.