KR20000016147A - 선택적 도파민 d3 리간드로서의 아릴 치환된 시클릭 아민 - Google Patents

선택적 도파민 d3 리간드로서의 아릴 치환된 시클릭 아민 Download PDF

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수잔 알. 하즈마스벤슨
케리 앤 클릭
치우-홍 린
제프리 에이. 리바이
윌리암 에이치. 달링톤
아더 지. 로메로
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로렌스 티. 마이젠헬더
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Abstract

본 발명은 도파민 D3 수용체 활성과 관련된 중추 신경계 장애의 치료에 적절한 하기 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다.
〈화학식 I〉
상기 식 중,
X 및 Y는 5, 6 또는 7 위치로서,
i) n이 1인 경우에, X는 (CH2)mCONR4R5, (CH2)mSO2R3, (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3또는 C(O)R4(여기서, m은 0 또는 1이고, m이 0인 경우에는 Y는 수소 또는 할로겐이 아님)이고;
Y는 R4, (CH2)pCONR4R5, (CH2)pCN, (CH2)pSO2NR4R5, OR6, (CH2)pSO2R3, (CH2)pNHSO2R3, 할로겐 또는 (CH2)pNHCOR3(여기서, p는 0 또는 1임)이고;
ii) n이 0 또는 1인 경우에, X 및 Y는 서로에 대해 오르토-위치이고, 함께
a) -C(O)NR10C(O)-,
b) -C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)- (여기서, x는 0 또는 1임),
c) -CH2NR10C(O)-,
d) -(CH2)2NR10C(O)-,
e) -CH2C(O)NR10-,
f) -N(R3)-C(O)-N(R3)-,
g) -N(R3)-C(O)-O-,
h) -N=C(R7)-N(R3)-, 또는
j) -CH2N(R8)CH2-를 나타내거나,
iii) n이 0이고, Y가 OR9인 경우에, X는 (CH2)mCONR4R5, (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mSO2R3, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3또는 C(O)R4(여기서, m은 0 또는 1임)이고;
R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C8알킬 또는 C1-C8알킬아릴이고;
R3는 C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
R6는 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴, 아릴SO2CF3, SO2-C1-C8알킬, SO2-C1-C6알킬아릴 또는 SO2-아릴이고;
R7은 수소, CON(R4)2, SO2N(R4)2또는 SO2R4이고;
R8은 C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴, 아릴, CON(R4)2, COR4, SO2N(R4)2또는 SO2R4(단, 각각의 경우에 R4는 수소가 아님)이고;
R9은 C2-C8알킬 (이는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨), C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
R10은 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴, 아릴 또는 (CH2)0-6SO2아릴이다.
〈화학식 II〉
상기 식 중,
A, B, C 또는 D 중 하나는 질소이고, 나머지 위치는 CH이고;
n은 1 또는 2이고;
X 및 Y는
i) 위치 A, B, C 또는 D에 치환되어 있으며,
X는 (CH2)mCONR4R5, (CH2)mCN, (CH2)mSO2NR4R5, OSO2R3, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mSO2R3, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3또는 C(O)R4(여기서, m은 0 또는 1이고, m이 0인 경우에는 Y는 수소 또는 할로겐이 아님)이고,
Y는 R4, (CH2)pCONR4R5, (CH2)pCN, (CH2)pSO2NR4R5, OR6, OSO2R3, (CH2)pSO2R3, (CH2)pNHSO2R3, 할로겐 또는 (CH2)pNHCOR3(여기서, p는 0 또는 1임)이거나;
ii) 함께 서로에 대해 오르토-위치이며, -C(O)NR4C(O)-, -CH2NR4C(O)-, -CH2C(O)NR4- 또는 -CH2N(R4)CH2-이고;
R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C8알킬 또는 C1-C8알킬아릴이고;
R3는 C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
R6는 H, SO2CF3, SO2CH3, SO2아릴, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이다.
〈화학식 III〉
상기 식 중,
E 또는 F 중 하나는 N이고, 다른 하나는 S이고; n은 1 또는 2이다. 화학식 (I), (II) 및 (III)에서 R1-10기는 상기 정의된 바와 같다.

Description

선택적 도파민 Ｄ3 리간드로서의 아릴 치환된 시클릭 아민
본 발명은 정신 분열증, 파킨슨병, 지발성 운동 이상, 강박 장애, 울증 및 불안증과 같은 중추 신경계 장애를 치료하기 위한, 우선적으로 도파민 D3 수용체에 결합하는 아릴 치환된 시클릭 아민에 관한 것이다. 도파민 D3 수용체는 최근 소콜로프 (Sokoloff)에 의해 클로닝되었다 (Nature, 347, 146 (1990)). 이 수용체 유형은 항정신병 작용에 중요하다. 흥미롭게, 이 수용체는 감정 및 인식 기능과 관련된 뇌 부위에 비교적 많이 존재한다.
이 특성을 갖는 화합물은 중추 신경계 장애, 예를 들어 정신 분열증, 조증, 울증, 노인병, 약물 남용 및 중독, 파킨슨병, 불안증, 수면 장애, 24 시간 주기 장애 및 치매를 치료하는데 유용할 수 있다.
〈정보 공개〉
PCT 특허 공개 제 WO90/07490호에는 2-아미노테트랄린 및 2-아미노인단이 기재되어 있는데, 이중 방향족 치환체는 Br기와 함께 OCH3또는 OH를 갖는다.
PCT 특허 공개 제 WO95/04713호에는 도파민 D3 수용체에 결합하는 2-아미노인단이 기재되어 있다.
PCT 특허 출원 제 PCT/US96/00020호에는 벤젠 고리상에 술폰아미드 치환체를 가지며 정신 분열증 치료에 유용한 2-아미노인단이 기재되어 있다.
US 4,968,679호에는 세로토닌 작용제 및(또는) 길항제인, 8-위치에 치환체를 갖는 2-아미노테트랄린이 개시되어 있다.
문헌 [PJ Murry, Novel 6-Substituted 2-Aminotetralins, Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. 1996, 403]에는 5-메톡시 및 6-아릴에틸로 치환된 벤젠 고리를 갖는 도파민 D3 수용체 선택성을 갖는 화합물 및 6-CH2SO2(4-메톡시페닐 또는 4-I-페닐)기를 갖는 화합물이 기재되어 있다.
문헌 [J. Med. Chem. 1987, 30, 494 및 Eur. J. Med. Chem. Chim Ther. 1984, 19, 451]에는 "n"이 2이면, "X"가 NH2인 화학식 (III)과 유사한 시클릭 아민이 개시되어 있다.
〈발명의 요약〉
본 발명의 일면은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
X 및 Y는 수소를 대신하여 (즉, CH의 수소를 치환) 5, 6 또는 7 위치로서,
i) n이 1인 경우에, X는 (CH2)mCONR4R5(여기서, m이 0 또는 1이고, m이 0인 경우에는 Y는 수소 또는 할로겐이 아님), (CH2)mSO2R3, (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3또는 C(O)R4일 수 있고;
Y는 R4, (CH2)pCONR4R5, (CH2)pCN, (CH2)pSO2NR4R5, OR6, (CH2)pSO2R3, (CH2)pNHSO2R3, 할로겐 또는 (CH2)pNHCOR3(여기서, p는 0 또는 1임)이고;
ii) n이 0 또는 1인 경우에, X 및 Y는 서로에 대해 오르토-위치이고, 함께
-C(O)NR10C(O)-와 같은 N-R10치환된 이미드,
-C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)- (여기서 x는 0 또는 1임),
-CH2NR10C(O)-,
-(CH2)2NR10C(O)-,
-CH2C(O)NR10-,
-N(R3)-C(O)-N(R3)-,
-N(R3)-C(O)-O-과 같은 락탐,
-N=C(R7)-N(R3)-, 또는
-CH2N(R8)CH2-와 같은 시클릭 아민을 나타낼 수 있거나,
iii) n이 0이고, Y가 OR9인 경우에, X는 (CH2)mCONR4R5, (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mSO2R3, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3또는 C(O)R4(여기서, m은 0 또는 1임)일 수 있고;
R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C8알킬 및 그의 이성질체 형태, 또는 C1-C8알킬아릴이고;
R3는 C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
R6는 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴, 아릴SO2CF3, SO2-C1-C8알킬, SO2-C1-C6알킬아릴 또는 SO2-아릴이고;
R7은 수소, CON(R4)2, SO2N(R4)2또는 SO2R4이고;
R8은 C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴, 아릴, CON(R4)2, COR4, SO2N(R4)2또는 SO2R4(단, 각각의 경우에 R4는 수소가 아님)이고;
R9은 C2-C8알킬 (이는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨), C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
R10은 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴, 아릴 또는 (CH2)0-6SO2아릴이다.
본 발명의 또 다른 일면은 화학식 (II)의 화합물 및 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C8알킬 또는 C1-C8알킬아릴이고;
A, B, C 또는 D 중 하나는 질소이고, 나머지 위치는 CH이고, n은 1 또는 2이고;
X 및 Y는
i) 위치 A, B, C 또는 D에 치환되어 있으며,
X는 (CH2)mCONR4R5, (CH2)mCN, (CH2)mSO2NR4R5, OSO2R3, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mSO2R3, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3또는 C(O)R4(여기서, m은 0 또는 1이고, m이 0인 경우에는 Y는 수소 또는 할로겐이 아님)일 수 있고,
Y는 R4, (CH2)pCONR4R5, (CH2)pCN, (CH2)pSO2NR4R5, OR6, OSO2R3, (CH2)pSO2R3, (CH2)pNHSO2R3, 할로겐 또는 (CH2)pNHCOR3(여기서, p는 0 또는 1임)이거나;
ii) 함께 서로에 대해 오르토-위치이며, -C(O)NR4C(O)-와 같은 N-R4치환된 이미드, -CH2NR4C(O)- 또는 -CH2C(O)NR4-와 같은 락탐, 또는 -CH2N(R4)CH2-와 같은 시클릭 아민이고;
R3는 C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
R6는 H, SO2CF3, SO2CH3, SO2아릴, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이다
본 발명의 또 다른 일면은 화학식 (III)의 화합물 및 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
E 또는 F 중 하나는 N이며, 다른 하나는 S이고;
n은 1 또는 2이고;
R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C8알킬 및 그의 이성질체 형태, 또는 C1-C8알킬아릴이고;
X는 (CH2)mCONR4R5, (CH2)mCN, (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mSO2R3, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)NHCOR3또는 C(O)R4(여기서, m은 0 또는 1임)이고;
R3는 C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이다.
본 발명의 또 다른 일면은 라세미 혼합물 및 두 에난티오머를 포함하여, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 정신 분열증 환자에 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 치료 유효량을 투여하여 정신 분열증을 치료하는 방법이다. 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 정신 분열증, 조증, 울증, 노인병, 약물 남용 및 중독, 파킨슨병, 불안증, 수면 장애, 24 시간 주기 장애, 불안증 또는 치매 환자에 투여할 수 있다. 화합물은 약 0.25 ㎎ 내지 약 100 ㎎/사람의 양으로 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면은 도파민 D3 수용체 활성과 관련된 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 환자에 그러한 장애를 완화시키기 위해 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 치료 유효향을 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 대표적으로, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 약제학상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물 형태로 투여한다.
본 발명의 또 다른 일면은 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 및 약제학상 허용되는 담체 또는 희석제 유효량을 포함하는, 도파민 D3 수용체 활성과 관련된 중추 신경계 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 라세미 또는 순수한 에난티오머 형태의 상기 기재된 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염에 관한 것이다.
"알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 및 그의 이성질체 형태와 같은 1 내지 8 또는 6개의 탄소 원자이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이다.
"아릴"은 페닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸, 벤조트리아졸, 벤조옥사디아졸, 티아졸 및 이속사졸릴을 포함한다. 아릴은 불소, 염소, 브롬, 아미노, CN, 카르복스아미도, 아세트아미도, 메틸, 니트로, 술포닐, 술폰아미도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, O-알콕시, 트리플레이트 또는 아세틸 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
약제학상 허용되는 염은 무기산 및 유기산 염 모두를 포함한다. 바람직한 약제학상 허용되는 염은 메탄술폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산 또는 말레산의 염을 포함한다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 경구 또는 비경구적으로 활성이다. 경구로는, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 당 기술 분야의 숙련인들에게 공지된 바와 같이 정제 또는 캡슐과 같은 고체 투여 형태로 투여할 수 있거나, 엘릭서제, 시럽 또는 현탁액과 같은 액체 투여 형태로 투여할 수 있다. 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 고체 투여 형태, 즉 정제로 투여하는 것이 바람직하다.
대체로, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 약 0.5 ㎎ 내지 약 250 ㎎/사람의 양으로 하루에 1 내지 3회 투여할 수 있다. 바람직하게는, 약 5 내지 50 ㎎/일로 분할 투여한다.
정확한 투여량 및 빈도는 사용되는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물, 치료할 특정 상태, 치료할 상태의 심각도, 연령, 체중, 특정 환자의 전반적인 신체 상태 및 다른 약물에 달려있고, 당 기술 분야의 숙련인들에게 잘 알려진 바와 같이 개인에 투여할 수 있고, 치료할 특정 상태에 대한 환자의 혈액 및(또는) 환자의 반응에서의 활성 화합물의 혈액 수준 또는 농도를 측정하여 보다 정확히 결정할 수 있다.
그리하여, 본 화합물과 함께 약제학상 허용되는 담체, 희석제 또는 완충액을 진단된 생리학적 상태에 대하여 중추 신경계 장애를 완화시키는 치료 또는 약물학적 유효량으로 투여할 수 있다. 화합물을 정맥내로, 근육내로, 국소적으로, 피부 패치와 같이 경피적으로, 구강 또는 경구적으로 사람 또는 다른 척추 동물에 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물을 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립, 무균의 비경구용 용액 또는 현탁액, 경구 용액 또는 현탁액, 적절한 양의 화합물을 함유하는 수중유 및 유중수 에멀션, 좌약 및 유체 현탁액 또는 용액과 같은 단위 투여 형태로 사람 및 다른 척추 동물에 투여하는데 제공할 수 있다.
경구 투여를 위해, 고체 또는 유체 단위 투여 형태를 제조할 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 화합물을 활석, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 황산칼슘, 전분, 락토스, 아카시아, 메틸셀룰로스 및 기능이 유사한 약제학적 희석제 또는 담체 물질과 같은 통상의 성분과 혼합할 수 있다. 화합물과 불활성 약제학적 희석제를 혼합하고, 이 혼합물을 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 중으로 충전시켜 캡슐을 제조한다. 화합물 슬러리를 허용되는 식물성 오일, 연한 유체 바셀린 또는 다른 불활성 오일과 기계로 캡슐화하여 연질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
시럽, 엘릭서제 및 현탁액과 같은 경구 투여용 유체 단위 투여 형태를 제조할 수 있다. 이 형태를 수성 비히클 중에 설탕, 방향 향미제 및 보존제와 함께 용해시켜 시럽으로 제조할 수 있다. 아카시아, 트라가칸트, 메틸셀룰로스 등과 같은 현탁제를 사용하여 현탁액을 수성 비히클로 제조할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 화합물 및 무균 비히클을 사용하여 유체 단위 투여 형태를 제조할 수 있다. 용액을 제조하는 데 있어서, 화합물을 주사용 물에 용해시키고, 적절한 바이알 또는 앰풀 중으로 충전 및 밀봉하기 전에 필터를 멸균할 수 있다. 국소 마취제, 보존제 및 완충제를 비히클에 용해시킬 수 있다. 조성물을 바이알 중으로 충전한 후에 동결시키고, 물을 진공하에 제거할 수 있다. 동결 건조된 분말을 바이알 중에 밀봉시키고, 사용전에 재구성할 수 있다.
〈실시예에 대한 결합 데이터〉
D2 및 D3 결합 부위 각각에 대해 [3H]-5-(디프로필아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 (R-에난티오머) ("86710") (62 Ci/밀리몰, 2nM) 및 [3H]-스피페론 ("SPI") (107 Ci/밀리몰, 0.5 nM)과 경쟁하는 화학식 (I)의 시험 화합물 11개 희석액을 경쟁 결합 실험에 사용하였다 (Lahti, R.A., Eur. J. Pharmacol., 202, 289 (1991)). 각각의 실험에서, CHO-K1 세포에서 발현되는 클로닝된 래트 수용체를 사용하였다 (Chio, C.L., Nature, 343, 266 (1990) 및 Huff, R.M., Mol. Pharmacol. 45, 51-60 (1993)). 결과를 표 I에 나타냈다.
실시예 번호 수용체 리간드 Ki (nM)
실시예 2 D2-DOP-클론 86170 1436
D3-DOP-클론 SPI 32
실시예 3 D2-DOP-클론 86170 206
D3-DOP-클론 SPI 12
실시예 4 D2-DOP-클론 86170 772
D3-DOP-클론 SPI 109
실시예 5 D2-DOP-클론 86170 786
D3-DOP-클론 SPI *
실시예 6 D2-DOP-클론 86170 1684
D3-DOP-클론 SPI 1453
실시예 8 D2-DOP-클론 86170 177
D3-DOP-클론 SPI 87
실시예 9 D2-DOP-클론 86170 *
D3-DOP-클론 SPI *
실시예 10 D2-DOP-클론 86170 324
D3-DOP-클론 SPI 18
실시예 11 D2-DOP-클론 86170 〉2235
D3-DOP-클론 SPI 195
* 화합물이 불활성이었음을 나타냄실시예의 설명: 화학식 (I)에서 n은 1이고, R1및 R2는 n-프로필이고, Y는 H이고, X는 다음과 같이 7 위치에서 치환됨
실시예 번호 X 실시예 번호 X
2 CH2NHSO2-4-CN-페닐 3 CH2NHSO2-4-Cl-페닐
4 CH2NHSO2-4-NO2-페닐 5 CH2NHSO2-3-CN-페닐
6 CH2NHSO2-4-메틸-이미다졸 8 CH2NHC(O)-4-Cl-페닐
9 CH2NHC(O)-4-CN-페닐 10 NHSO2-4-Cl-페닐
11 NHSO2-4-CN-페닐
표 I에서 수행한 것과 같이, D2 및 D3 결합 부위 각각에 대해 [3H]-5-(디프로필아미노)-5,6-디히드로-4H-이미다조(4,5,1-ij)퀴놀린-2(1H)-온 (R-에난티오머) ("86710") (62 Ci/밀리몰, 2nM) 및 [3H]-7-OH-DPAT ("7-OH-DPAT") (107 Ci/밀리몰, 0.5 nM)과 경쟁하는 화학식 (II)의 시험 화합물 11개 희석액을 경쟁 결합 실험에 사용하였다 (Lahti, R.A., Eur. J. Pharmacol., 202, 289 (1991)). 각각의 실험에서, CHO-K1 세포에서 발현되는 클로닝된 래트 수용체를 사용하였다 (Chio, C.L., Nature, 343, 266 (1990); 및 Huff, R.M., Mol. Pharmacol., 45, 51-60 (1993)). Ki 값을 첸-프루쇼프 (Chen-Prushoff) 식으로 계산하였다. 반응식 5하에 제조된 화합물에 대한 결과를 표 II에 나타냈다.
화합물 번호 수용체 리간드 Ki (nM)
52 D2-DOP-클론 86170 357
D3-DOP-클론 7-OH-DPAT 6
53 D2-DOP-클론 86170 184
D3-DOP-클론 7-OH-DPAT 3
〈화학 합성〉
반응식 1 및 반응식 2: (화학식 (I) 유사 물질)
D-아스파르트산으로부터 제조된 N-카르보메톡시 무수물 (1, 반응식 1)을 브로모벤젠과 함께 염화알루미늄 매개 프리델-그라프츠 (Friedel-Crafts) 반응시켜 케톤2를 얻었다. 이 케톤의 케톤기를 사염화티타늄 촉매로 트리에틸실란으로 환원시켜3을 얻었다. 이 카르복실산을 산 염화물로 전환시킨 다음, 염화알루미늄 촉매 프리델-크라프츠 고리화 반응시켜 하여 테트랄론4를 얻었다. 이 케톤을 사염화티타늄 촉매로 트리에틸실란으로 환원시켜 테트랄린5를 얻었다. 카르바메이트기를 수산화물로 비누화시켜 7-브로모-2-아미노테트랄린6을 얻은 다음, 알킬화시켜7을 얻었다. 이 아릴 브로마이드를 t-부틸리튬으로 처리하고, 트리메틸실릴이소시아네이트로 처리 (Tetrahed. Lett. 1975, 981)한 후, 수성 가수분해하여 카르복스아미드8을 얻었다. 이 카르복스아미드를 보란과 함께 THF 중에서 환류시켜 보란을 1차 아민9로 환원시켰다. 이 아민9를 여러 가지 술포닐 클로라이드로 처리 (방법 9)하여 술폰아미드10내지15를 얻었다.
술폰아미드11을 과산화수소로 니트릴을 가수분해하여 추가로16으로 전환시켜 (반응식 2) 카르복스아미드16을 얻었다 (Tetrahed. Lett. 1989, 949).
또한, 1차 아민9도 적절한 카르복실산 염화물을 사용하여 카르복스아미드17및18로 전환시켰다 (반응식 2).
아릴 브로마이드7을 t-부틸리튬으로 처리한 후, 디페닐포스포릴아지드로 처리한 다음, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드로 처리 (반응식 2)하여 아민19를 얻었다 (Tetrahed. Lett. 1984, 429). 이 아민을 술포닐 클로라이드로 처리하여 술폰아미드20및21을 얻었다.
반응식 3: (화학식 (I) 유사 물질)
아미노테트랄린22(J. Org. Chem, 1995, 4324)를 BOC-기로 보호한 다음, t-부틸리튬으로 금속-할로겐 교환 반응을 시킨 후, DMF 켄칭하여 알데히드를 얻었다. 이 알데히드를 붕수소화나트륨으로 환원시켜 벤질 알코올을 얻었다. 이를 티오닐 클로라이드로 처리하여 벤질 클로라이드를 얻고, 이를 소듐 아지드를 사용하여 벤질 아지드로 전환시켰다. 아지드를 Pd/C 촉매 수소화시켜 벤질 아민24를 얻었다. 이 아민을 여러 가지 아릴 술포닐 클로라이드로 축합시켜 술폰아미드를 얻었다. 이들을 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 BOC-보호기를 제거하여 (방법 16) 술폰아미드 화합물25내지26을 얻었다. 이들을 브로모프로판으로 알킬화시켜 (방법 17)27로 표현된 3급 아민 술폰아미드를 얻었다.
또한, 아민24를 아릴 카르복실산 염화물로 축합시켜 아미드를 생성시킨 다음, 이를 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켜 아미드28내지29를 얻었다. 이들 아미드 (28내지29)를 브로모프로판과 가열하여 (방법 17)30으로 표현된 3급 아민 유사 물질을 얻었다.
또한, 아민24를 아릴 이소시아네이트와 축합시켜 우레아를 얻었다. 이들을 트리플루오로아세트산으로 탈보호시켜 우레아31내지33을 얻었다.
반응식 4: (화학식 (I) 유사 물질)
디인 산34(J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1215-1224 (1986))를 디페닐포스포릴 아지드로 커티우스 (Curtius) 재배열되게 유도하고, 이소시아네이트 중간체를 t-부탄올로 트랩핑하여 BOC-보호된 생성물을 얻었다. BOC-기를 트리플루오로아세트산으로 분해하여 1급 아민을 얻은 다음, 이를 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여35를 얻었다. 디인35를 윌킨슨 (Wilkinson's) 촉매 및 1,4-디아세톡시-2-부틴으로 처리하여36을 얻었다 (Tetrahed. Lett., 34, 23-26 (1993)). 아세테이트 및 트리플루오로아세틸기를 염기로 분해하고, 생성물을 n-브로모프로판으로 알킬화시켜37을 얻었다. 이 디올을 알릴아민으로 처리하여 5-원 아민 고리를 얻고, 후속하여 알릴기를 팔라듐 촉매로 제거하여38을 얻었다. 아민38을 여러 가지 아릴술포닐 클로라이드와 축합시켜 (방법 9) 술폰아미드39내지46을 얻었다.
반응식 5: (화학식 (II) 유사 물질)
피리돈47(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1990, 195)을 수성 과염소산으로 95 ℃에서 가수분해시켜 (반응식 5) 케톤48을 얻었다. 이 케톤을 50 p.s.i. 수소화 기체, 에탄올 중의 아세트산 및 산화백금을 사용하여 n-프로필아민으로 환원적 아민 반응을 시켰다. 프로필-치환된 아민49를 양호한 수율로 얻었다. THF 중의 디-t-부틸 디카르보네이트로 처리하여 BOC-보호된 화합물50을 얻었다. 이를 DMAP 및 트리에틸아민의 존재하에 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드와 축합시켜 술포닐옥시 치환된 피리딘51을 얻었다. BOC 기를 25 ℃에서 트리플루오로아세트산으로 탈보호시키고, 마무리 처리하여 아민52를 얻었다. 이를 탄산칼륨의 존재하에 아세토니트릴 중의 n-브로모프로판과 가열하여 디프로필아민 유사 물질53으로 전환시킬 수 있었다.
반응식 6: (화학식 (II) 유사 물질)
제조 방법이 이미 기재된 디인54를 코발트 촉매하에 N-벤질옥시-2-아미노아세토니트릴로 처리하여 (J. Chem. Soc., Chem. Comm., 133-134 (1982)) 헤테로 고리55를 얻었다. BOC-기를 트리플루오로아세트산으로 제거하고, 아민을 n-브로모프로판으로 알킬화시켜56을 얻었다. CBZ-기를 팔라듐 촉매 수소화 반응으로 제거하여 아민57을 얻었다. 아민을 아릴 술포닐 클로라이드로 처리하여 (방법 9)58내지59로 표현된 술폰아미드를 얻었다.
또한, 아민57을 아릴카르복실산 클로라이드로 처리하여 (방법 11)60으로 표현된 아미드를 얻었다.
또한, 아민57을 아릴 이소시아네이트로 처리하여 (방법 33)61내지62로 표현된 우레아를 얻었다.
반응식 7: (화학식 (III) 유사 물질)
케톤63(Helv. Chim. Acta 1994, 1256)을 아세트산 및 프로판올의 존재하에 소듐 시아노보로히드리드로 환원적 아민화시켜64를 얻었다. 이 아민을 BOC-기로 보호하고, 이 화합물을 저온에서 n-부틸리튬으로 처리한 후, 디메틸포름아미드로 켄칭하여 알데히드65를 얻었다. 이 알데히드를 히드록실아민 히드로클로라이드와 축합시켜66을 얻었다. 옥심66을 데바르다 (Devarda's) 합금 (구리 50 %, 알루미늄 45 %, 아연 5 %의 합금)로 환원시켜 아민67을 얻었다. 이 아민을 4-클로로페닐이소시아네이트로 처리하여 우레아68을 얻었다.
반응식 8: (화학식 (I) 유사 물질)
히드록시,트리플레이트69(특허 4714)를 DMF 중의 수소화나트륨을 사용하여 여러 가지 알킬 할라이드로 알킬화시켜 중간체70내지73을 얻었다 (방법 38). 이러한 트리플레이트 중간체를 일산화탄소 분위기하에 팔라듐 아세테이트 및 1,3-비스(디페닐포스피노프로판)을 사용하여 카르보닐화 반응을 통해 전환시켜 메틸 에스테르 중간체74내지77을 얻었다. 이러한 메틸 에스테르 중간체를 포름아미드 및 메톡시화나트륨을 사용하여 1급 카르복스아미드 생성물78내지81로 전환시키거나 (방법 40), 적절한 치환된 포름아미드 및 메톡시화나트륨을 사용하여 알킬카르복스아미드 생성물82내지84로 전환시켰다 (방법 41). 이 1급 카르복스아미드81을 수소화나트륨 및 알킬 할라이드를 사용하여 (방법 42) 추가로 더욱 처리하여 알킬카르복스아미드 생성물85를 얻었다.
히드록시,에스테르86(특허 4714)을 메톡시화나트륨 및 포름아미드를 사용하여 카르복스아미드87로 전환시킨 (방법 43) 후에, 탄산칼륨 및 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화시켜 (방법 44)88내지90을 얻었다.
반응식 9: (화학식 (I) 유사 물질)
디메틸에스테르91(특허 4714)을 수성 NaOH/MeOH를 사용하여 디카르복실산 92로 가수분해시켰다 (방법 45). 이 2가 산을 농축시키고, 아세트산 중의 암모늄 아세테이트 및 HCl를 사용하여 축합 및 고리화시켜 (방법 46)93을 얻거나, 다른 방법으로는 아세트산 중의 여러 가지 아민과 축합시켜95내지124를 얻었다 (방법 49). 생성물93,95내지124를 아연/아세트산을 사용하여 상응하는 락탐 유도체94,124내지133으로 환원시켰다 (방법 47). 또한 중간체93및94를 여러 가지 치환된 할라이드로 알킬화시켜95내지124및125내지133을 얻었다 (방법 48 및 50).
반응식 10: (화학식 (I) 유사 물질)
디카르복실산92를 아세트산 중에서 여러 가지 히드라진으로 축합시켜134내지135를 얻었다 (방법 51).
하기 반응식 1 중의 방법 1 내지 9는 본 발명의 실시예 1 내지 6의 제조 방법에 유용하다 (도파닐 스크리닝에서 불활성인 실시예 5는 예외였다).
방법 1: (R)-4-브로모-α-[(메톡시카르보닐)아미노]-γ-옥소벤젠부타노산. 2
디클로로메탄 260 ㎖ 중의 브로모벤젠 373 g 및 (R)-2-카르보메톡시아미노숙신산 무수물 (1) 90.51 g의 혼합물을 얼음 중에서 냉각시키고, 염화알루미늄 174.34 g을 1 분에 걸쳐 가하였다 (발열성!). 암적색 혼합물을 0 ℃에서 30 분 및 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 파쇄된 얼음 상으로 붓고, 교반하면서 진한 염산을 천천히 가하였다. 디에틸에테르를 가하고, 적갈색 물질이 모두 사라질 때까지 혼합물을 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디에틸에테르로 2회 더 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물로 세척하고, 수성 탄산나트륨으로 추출하였다. 합한 추출물을 디에틸에테르로 세척하고, 얼음 중에서 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화시켰다. 산을 디에틸에테르로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 거품 형태 149.6 g으로 얻었다. [α]D=-41 ° (25 ℃, CH3OH, c=1.0352).
방법 2: (R)-4-브로모-α-[(메톡시카르보닐)아미노]벤젠부타노산. 3
디클로로메탄 및 트리에틸실란 182 ㎖ 중의 (R)-4-브로모-α-[(메톡시카르보닐)아미노]-γ-옥소벤젠부타노산 (2) 74.35 g의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 교반하면서 사염화티타늄 99.0 ㎖를 15 분에 걸쳐 적가하였다. 5.5 시간 후에 트리에틸실란 72 ㎖를 가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간 및 증기조 상에서 환류 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 얼음 상으로 부었다. 이 혼합물을 디에틸에테르로 2 회 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물로 세척하고, 10 % 탄산나트륨 용액 250 ㎖ 분량으로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 디에틸에테르로 세척하고, 얼음 중에서 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 백색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 결정 52.7 g (74 %, 융점 136-137 ℃)으로서 얻었다. [α]D=-12 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.8709).
방법 3: 메틸 (R)-(7-브로모-1,2,3,4-테르라히드로-1-옥소-2-나프탈레닐)카르바메이트. 4
디클로로메탄 중의 (R)-4-브로모-α-[(메톡시카르보닐)아미노]벤젠부타노산 (3) 97.0 g의 현탁액을 얼음 중에서 냉각시키고, 디메틸 포름아미드 1.2 ㎖ 및 옥살릴 클로라이드 28.1 ㎖를 가하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 5 분 및 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 -25 ℃로 냉각시키고, 염화알루미늄 86.4 g을 12 분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 이 혼합물을 -20 ℃에서 40 분 동안 교반하고, 교반하면서 얼음, 10 % 염산 300 ㎖ 및 클로로포름 100 ㎖의 혼합물 상으로 부었다. 이 혼합물을 디에틸에테르로 2 회 추출하고, 추출물을 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 이 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 연황색 고체 91.76 g을 얻었다. 메탄올로부터 결정화하여 무색 결정을 얻고, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켰다 (69.9 g, 76 %, 융점 116-117 ℃). 여액을 증발시키고, 잔사를 메탄올로부터 재결정화하여 추가로 표제 화합물을 회백색 고체 6.81 g (융점 111-112 ℃)으로 얻었다. [α]D=+43 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.8143).
방법 4: 메틸 (R)-(7-브로모-1,2,3,4-테르라히드로-2-나프탈레닐)카르바메이트. 5
기계적 교반기, 125 ㎖ 첨가 깔때기 및 N2입구가 장착된 2ℓ의 3-목 플라스크 중으로 디클로로메탄 중의 메틸 (R)-(7-브로모-1,2,3,4-테르라히드로-1-옥소-2-나프탈레닐)카르바메이트 (4) 68.74 g의 용액을 위치시켰다. 트리에틸실란 147 ㎖를 가하고, 혼합물을 얼음 중에서 냉각시켰다. 사염화티타늄 76.2 ㎖를 10 분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통하여 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 트리에틸실란 18.5 ㎖를 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 이 혼합물을 얼음 상으로 붓고, 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 5 % 염산으로 2 회, 물로 1 회 및 5 % 수산화나트륨 용액으로 1 회 세척하였다. 이 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 오일을 얻고, 이를 부분적으로 결정화하였다 (122.9 g). 이 혼합물을 헥산으로 희석하고, 얼음 중에서 냉각시키고, 여과하여 백색 고체 60.88 g을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정 52.69 g (0.185 몰, 80.3 %, 융점 99-100.5 ℃)으로서 얻었다. 제2 수확 5.29 g을 얻었다. 키랄 HPLC 분석: (키랄셀 (Chiracel) OD 칼럼, 다이셀 켐. 인디. 엘티디 (Daicel Chem. Ind., LTD; 헥산 중의 10 % 이소프로판올; 유속 1 ㎖/분; λ= 215; 25 ㎝×4.6 ㎜ 내경의 칼럼) 3.26 분 (1.5 %), 8.57 분 (1.7 %), 10.66 분 (96.9 %), 13.97 분 (1.6 %)을 나타냈다. 라세미체는 3.27 분 (1.2 %), 8.66 분 (0.3 %), 10.75 분 (48.9 %), 14.30 분 (49.4 %), 25.79 분 (0.2 %)을 나타냈다. [α]D=+74 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.8884).
방법 5: (R)-7-브로모-1,2,3,4-테르라히드로-2-나프탈렌아민-(Z)-2-부텐디오에이트 (1:1). 6
메틸 (R)-(7-브로모-1,2,3,4-테르라히드로-2-나프탈레닐)카르바메이트 (5) 51.62 g, 수산화칼륨 61.2 g, 물 150 ㎖ 및 에탄올 350 ㎖를 환류 온도에서 2 일 동안 가열하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔사를 물 및 2:1 디에틸에테르/테트라히드로푸란 사이에 분배시켰다. 수성층을 동일 용매로 재차 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 오일 37.9 g을 얻었다. 화합물 시료 15.28 g을 말레산 7.85 g과 합하고, 혼합물을 메탄올/디에틸에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정 19.24 g (융점 184-184.5 ℃)으로서 얻었다. [α]D=+40 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.7756). 잔류물을 다시 결정화하여 2.05 g을 얻었다.
방법 6: (R)-7-브로모-1,2,3,4-테르라히드로-N,N-디프로필-2-나프탈렌아민-4-메틸벤젠술포네이트. 7
아세토니트릴 중의 (R)-2-아미노-3-브로모-1,2,3,4-테르라히드로나프탈렌 (6) 22.62 g, 1-브로모프로판 36.4 ㎖ 및 탄산칼륨 41.5 g의 혼합물을 환류 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 1-브로모프로판 20 ㎖를 가하고, 8 시간 동안 환류를 계속하였다. 이 혼합물을 물 및 디에틸에테르 사이에 분배시켰다. 수성층을 디에틸에테르로 재차 추출하고, 합한 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 오일을 29.18 g을 얻었다. 플래쉬 클로마토그래피 (230-400 메쉬 실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 오일 26.4 g (85 %)을 얻었다. 시료 0.997 g을 p-톨루엔술폰산 수화물 0.62 g과 합하고, 메탄올/디에틸에세트로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정 1.39 g (융점 182-183.5 ℃)으로서 얻었다. [α]D=+48 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.9834).
방법 7: (R)-7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌카르복스아미드. 8
무수 테트라히드로푸란 중의 (R)-2-(디프로필아미노)-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (7) 13.02 g의 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. t-부틸리튬 (펜탄 중의 1.7 M) 50.6 ㎖를 주사기를 통하여 6 분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 8 분 동안 추가로 교반하였다. 트리메틸실릴이소시아네이트 13.4 ㎖ (순도 85 %, 84.1 밀리몰)를 한번에 가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 10 분 및 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 염산으로 켄칭한 후에, 30 분 동안 교반하고, 15 % 수산화나트륨으로 염기성화하였다. 유리 염기를 디에틸에테르 및 1:1 테트라히드로푸란/디에틸에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 오일 15.25 g을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 융점 132-132 ℃의 회백색 결정 6.30 g을 얻었다. [α]D=+67 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.8139).
방법 8: (R)-7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌메탄아민. 9
무수 테트라히드로푸란 중의 (R)-7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌카르복스아미드 (8) 8.68 g의 용액을 실온에서 교반하고, 보란 디메틸술피드 착물 (10.0 M) 11.1 ㎖를 천천히 가하였다. 초기 반응이 감퇴되었을 때, 혼합물을 환류 온도에서 2 일 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 얼음 중에서 냉각시키고, 물을 적가하였다. 기체 생성이 중단되었을 때, 10 % 염산 75 ㎖를 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 얼음 중에서 냉각시키고, 고체 수산화나트륨으로 염기성화하였다. 이 혼합물을 디에틸에테르로 추출한 다음, 2:1 디에틸에테르/테트라히드로푸란으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 황색 오일 8.15 g으로 얻고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
〈실시예 1〉
방법 9: (R)-N-[[7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐]메틸]메탄술폰아미드. 10
테트라히드로푸란 중의 (R)-7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌메탄아민 (9) 0.521 g 및 트리에틸아민 0.30 ㎖의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 교반하면서 메탄술포닐 클로라이드 0.16 ㎖를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 10 % 탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 이 혼합물을 디에틸에테르로 2 회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 오일 0.63 g을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 0.47 g으로서 얻었다. [α]D=+58 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.5221).
〈실시예 2〉
(R)-4-시아노-N-[[7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐]메틸]벤젠술폰아미드. 11
방법 9를 사용하여, 조질의 (R)-7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌메탄아민 (9)을 4-시아노페닐술포닐 클로라이드로 처리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 시료를 얻고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여11을 무색 결정으로서 얻었다 (융점 94-95.5 ℃). [α]D=+46 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.7967).
〈실시예 3〉
(R)-4-클로로-N-[[7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐]메틸]벤젠술폰아미드. 12
방법 9를 사용하여, (R)-7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌메탄아민 (9)을 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드로 처리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 고체를 얻고, 이를 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 얻었다 (융점 72 ℃). [α]D=+47 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.6095).
〈실시예 4〉
(R)-4-니트로-N-[[7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐]메틸]벤젠술폰아미드. 13
방법 9를 사용하여, 무수 테트라히드로푸란 중의 (R)-7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌메탄아민 (9) 및 트리에틸아민을 0 ℃로 냉각시키고, 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드를 가하였다. 추출한 후에, 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 고체를 얻고, 이를 소량의 에틸 아세테이트를 함유하는 헥산으로부터 결정화하여13을 황색 결정으로서 얻었다 (융점 105 ℃). [α]D=+49 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.9425).
〈실시예 5〉
(R)-3-시아노-N-[[7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐]메틸]벤젠술폰아미드. 14(도파민 스크리닝에서 불활성임)
방법 9를 사용하여, 무수 테트라히드로푸란 중의 (R)-7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌메탄아민 (9) 및 트리에틸아민을 0 ℃로 냉각시키고, 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드를 가하였다. 추출한 후에, 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다. [α]D=+41 ° (25 ℃, CH3OH, c=1.0394).
〈실시예 6〉
(R)-N-[[7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐]메틸]-1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미드. 15
방법 9를 사용하여, 무수 테트라히드로푸란 중의 (R)-7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌메탄아민 (9) 및 트리에틸아민을 15 ℃로 냉각시키고, 1-메틸이미다졸-4-술포닐 클로라이드를 가하였다. 추출한 후에, 플래쉬 크로마토그래피 (테트라히드로푸란/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다. [α]D=+46 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.7458).
〈실시예 7〉
방법 10: (R)-카르복스아미도-N-[[7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐]메틸]벤젠술폰아미드. 16
(R)-4-시아노-N-[[7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐]메틸]벤젠술폰아미드 (11)를 수성 THF 중의 과산화수소 및 수산화나트륨으로 처리하였다. 가수분해가 완료된 후에, 용액을 에테르/물로 추출하였다. 에테르층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하여16을 고체로서 얻었다.
〈실시예 8〉
방법 11: (R)-4-클로로-N-[[7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐]메틸]벤즈아미드. 17
테트라히드로푸란 6 ㎖ 중의 (R)-7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈렌메탄아민 (9) 0.521 g 및 트리에틸아민 0.30 ㎖를 0 ℃로 냉각시키고, 4-클로로벤조일 클로라이드 0.254 ㎖를 가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1:1 테트라히드로푸란/디에틸에테르로 2 회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정 0.52 g (융점 209.5 ℃)으로서 얻었다. [α]D=+42 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.9118).
〈실시예 9〉
(R)-4-시아노-N-[[7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐]메틸]벤즈아미드. 18(본 발명의 비교예)
방법 11을 사용하여, 테트라히드로푸란 중의 (R)-2-(디프로필아미노)-7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌9및 트리에틸아민을 0 ℃로 냉각시키고, 4-시아노벤조일 클로라이드를 가하였다. 추출 등을 한 후에, 고체를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 정제하여 표제 화합물을 회백색 결정 (융점 183 ℃)으로서 얻었다. [α]D=+50 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.9773).
방법 12: (R)-2-(디프로필아미노)-7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌. 19
(R)-2-(디프로필아미노)-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌75.91 g을 질소하에 무수 테트라히드로푸란 50 ㎖에 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. t-부틸리튬 (펜탄 중의 1.7 M) 23.0 ㎖를 5 분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 10 분 동안 추가로 교반하였다. 이 용액을 니들스톡을 통하여 테트라히드로푸란 300 ㎖ 중의 디페닐포스포릴 아지드 5.24 g의 용액에 10 분에 걸쳐 가하였다. 이 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 45 분에 걸쳐 -20 ℃로 가온하였다. 이 혼합물을 재차 -78 ℃로 냉각시키고, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드 (톨루엔 중의 3.4 M) 22.4 ㎖를 5 분에 걸쳐 가하였다. -78 ℃에서 10 분 동안 추가로 교반한 후, 혼합물을 0 ℃로 가온하고, 45 분 동안 교반하고, 실온에서 30 분 동안교반하였다. 이 혼합물을 물로 조심스럽게 켄칭하고, 염화나트륨으로 포화시켰다. 아민을 디에틸에테르로 2 회 추출하고, 합한 추출물을 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 오일 6.3 g을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여19를 선명한 밝은 오일 2.56 g으로서 얻었다.
〈실시예 10〉
방법 13: (R)-4-클로로-N-[7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐]벤젠술폰아미드. 20
p-클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.32 g을 무수 테트라히드로푸란 4 ㎖ 중의 (R)-2-(디프로필아미노)-7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌190.370 g 및 트리에틸아민 0.30 ㎖의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10 % 탄산나트륨 용액 5 ㎖로 켄칭하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 디에틸에테르로 2 회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 오일 0.63 g을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여20을 호박색 오일로서 얻었다. [α]D=+52 ° (25 ℃, CH3OH, c=1.0535).
〈실시예 11〉
(R)-4-시아노-N-[7-(디프로필아미노)-5,6,7,8-테트라히드로-2-나프탈레닐]벤젠술폰아미드. 21
방법 13을 사용하여, p-시아노벤젠술포닐 클로라이드를 무수 테트라히드로푸란 중의 (R)-2-(디프로필아미노)-7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌19및 트리에틸아민의 용액에 가하였다. 추출 등을 한 후에, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여21을 호박색 오일로서 얻고, 이를 메탄올/에테르로부터 푸마레이트염으로서 결정화할 수 있었다 (융점 123 ℃ 분해). [α]D=+48 ° (25 ℃, CH3OH, c=1.0113).
방법 14: 3급-부틸 (R)-(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-N-프로필-2-나프탈렌아민)카르바메이트. 23
프로피오닐 클로라이드 18.5 ㎖를 (R)-2-아미노-7-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 (22) (J. Org. Chem. 1995, 4324) 43 g, 트리에틸아민 31 ㎖ 및 디클로로메탄에 가하였다. 2 시간 후에, 부피를 진공하에 농축하고, THF를 가하고, 재차 진공하에 농축하였다. 물을 가하고, 빙조 중에서 냉각시키고, 고체를 여과하였다. 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 융점 169-171 ℃의 고체 51 g을 얻었다. 보란 디메틸술피드 착물 (10 M) 27 ㎖를 THF 중의 이 아미드 51 g과 24 시간 동안 환류시켰다. 물을 가한 다음, 2 N 염산을 가하였다. 이를 1 시간 동안 환류시킨 다음, 15 % 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 메틸 t-부틸에테르로 추출하였다. 에테르층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 어두운 오일 48 g을 얻었다. 이 아민 및 디-3급-부틸 카르보네이트 44 g을 THF 중에서 합하였다. 60 분 후에, 물 150 ㎖를 가하고, 4-디메틸아미노피리딘 촉매량을 가하였다. 15 시간 후에, 이를 물 및 메틸 t-부틸에테르 사이에 분배시켰다. 에테르층을 2 N 염산, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 헥산으로부터 결정화하여 융점 67-69 ℃의2359 g을 고체로서 얻었다.
방법 15: 3급-부틸-(R)-(6-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-N-프로필-2-나프탈렌아민)카르바메이트. 24
3급-부틸리튬 (펜탄 중의 1.7 M) 64 ㎖를 -78 ℃에서 무수 THF 125㎖ 중의 3급-부틸-(R)-(6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로-N-프로필-2-나프탈렌아민)카르바메이트 (23) 20 g에 가하였다. 10 분 후에, 무수 N,N-디메틸포름아미드 8 ㎖를 가하고, 빙조를 제거하였다. 90 분 후에, 이 용액을 물 및 에테르 사이에 분배시켰다. 에테르층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 융점 88-91 ℃의 고체 17 g을 얻었다. 붕수소화나트륨 1.7 g을 빙조 내에서 메탄올 중의 이 알데히드 14 g에 조금씩 가하였다. 2 시간 후에, 물을 가하고, 용액을 진공하에 농축하였다. 잔사를 물 및 에테르 사이에 분배시켰다. 에테르층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 벤질 알코올 14 g을 융점 113-114 ℃의 고체로서 얻었다. [α]D=+53 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.96). 티오닐 클로라이드 3.3 ㎖를 0 ℃에서 THF 중의 이 벤질 알코올 13.6 g에 천천히 가한 다음, 빙조를 제거하였다. 1 시간 후에, 수성 중탄산나트륨을 가하고, 에테르로 추출하였다. 에테르층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 디클로로메탄/헥산으로 크로마토그래피하여 벤질 클로라이드 9.6 g을 융점 90-93 ℃의 고체로서 얻었다. [α]D=+50 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.94). 소듐 아지드 8.7 g 및 벤질 클로라이드 9.0 g을 DMF 중에서 45 ℃에서 18 시간 동안 가열한 다음, 에테르/THF 및 물 사이에 분배시켰다. 에테르층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 아지드 9.2 g을 융점 73.5-75.0 ℃의 고체로서 얻었다. [α]D=+50 ° (25 ℃, CH3OH, c=1.00). 아지드 9.1 g 및 탄소 상의 팔라듐 0.5 g을 45 PSI 수소하에 THF 중에서 3 시간 동안 진탕하였다. 이 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여247.9 g을 고체로서 얻었다. 융점 88-89 ℃의 분석 시료가 헥산으로부터 결정화되었다. [α]D=+53 ° (25 ℃, CH3OH, c=1.00).
〈실시예 12〉
방법 16: (R)-4-클로로-N-[[5,6,7,8-테트라히드로-6-(프로필아미노)-2-나프탈레닐]메틸]벤젠술폰아미드. 25
3급-부틸 (R)-(6-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-N-프로필-2-나프탈렌아민)카르바메이트 (24) 0.50 g, 트리에틸아민 0.44 ㎖, 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.36 g 및 THF를 3 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 에테르/THF 사이에 분배시켰다. 에테르층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 (디클로로메탄/에틸 아세테이트/헥산) 크로마토그래피하여 융점 117-121 ℃의 고체 0.77 g을 얻었다. [α]D=+32 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.78). BOC-보호기를 제거하기 위해, 이 고체를 트리플루오로아세트산 5 ㎖과 90 분 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 에테르/THF 사이에 분배시켰다. 에테르층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 융점 145-147 ℃의 결정250.53 g을 얻었다.
〈실시예 13〉
(R)-4-[3,5-디메틸-N-[[5,6,7,8-테트라히드로-6-(프로필아미노)-2-나프탈레닐]메틸]]이속사졸술폰아미드. 26
방법 16을 사용하여, 3급-부틸(R)-(6-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-N-프로필-2-나프탈렌아민)카르바메이트 (24)를 3,5-디메틸이속사졸술포닐 클로라이드로 처리하고, BOC-기를 탈보호시킨 후에 결정26을 트리플루오로아세트산염으로서 얻었다.
〈실시예 14〉
방법 17: (R)-4-클로로-N-[[5,6,7,8-테트라히드로-6-(디프로필아미노)-2-나프탈레닐]메틸]벤젠술폰아미드. 27
소듐 트리아세톡시보로히드리드 0.20 g을 (R)-4-클로로-N-[[5,6,7,8-테트라히드로-6-(프로필아미노)-2-나프탈레닐]메틸]벤젠술폰아미드 (25) 0.29 g, 프로피온알데히드 0.07 ㎖, 빙초산 0.05 ㎖ 및 디클로로메탄에 가하였다. 3.5 시간 후에, 이 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 에테르/THF 사이에 분배시켰다. 에테르층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여 융점270.31 g을 101-103 ℃의 고체로서 얻었다. [α]D=+42 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.93).
〈실시예 15〉
방법 18: (R)-4-클로로-N-[[5,6,7,8-테트라히드로-6-(프로필아미노)-2-나프탈레닐]메틸]벤즈아미드. 28
3급-부틸 (R)-(6-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-N-프로필-2-나프탈렌아민)카르바메이트 (24) 0.50 g, 트리에틸아민 0.44 ㎖, 4-클로로벤조일 클로라이드 0.21 ㎖ 및 THF를 2.5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 에테르/THF 사이에 분배시켰다. 에테르층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 (디클로로메탄/에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 융점 154-155 ℃의 고체 0.56 g을 얻었다. [α]D=+38 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.86). BOC-보호기를 제거하기 위해, 이 고체를 트리플루오로아세트산 5 ㎖와 60 분 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 수성 중탄산나트륨 및 에테르/THF 사이에 분배시켰다. 에테르층을 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여280.34 g을 융점 147-148 ℃의 고체로서 얻었다. [α]D=+49 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.87).
〈실시예 16〉
(R)-2-아세틸-N-[[5,6,7,8-테트라히드로-6-(디프로필아미노)-2-나프탈레닐]메틸]벤즈아미드. 29
방법 18을 사용하여, 3급-부틸 (R)-(6-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-N-프로필-2-나프탈렌아민)카르바메이트 (24) 0.3 g을 적절한 양의 2-아세틸 벤조일 클로라이드로 처리하여 융점 99 ℃의 백색 고체를 얻을 수 있었다. [α]D=+35 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.95). 이를 트리플루오로아세트산 5 ㎖와 90 분 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 무수 디에틸 에테르로 적정하여 결정290.28 g을 융점 153-156 ℃의 트리플루오로아세트산염으로서 얻었다. [α]D=+45 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.86).
〈실시예 17〉
(R)-4-클로로-N-[[5,6,7,8-테트라히드로-6-(디프로필아미노)-2-나프탈레닐]메틸]벤즈아미드. 30
방법 17을 사용하여, (R)-4-클로로-N-[[5,6,7,8-테트라히드로-6-(프로필아미노)-2-나프탈레닐]메틸]벤즈아미드 (28)을 융점 141-142 ℃의 고체로서30으로 전환시켰다. [α]D=+43 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.90).
〈실시예 18〉
방법 19: (R)-N-(4-아세틸페닐)-N'-[[5,6,7,8-테트라히드로-6-(프로필아미노)-2-나프탈레닐]메틸]우레아. 31
3급-부틸 (R)-(6-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-N-프로필-2-나프탈렌아민)카르바메이트 (24) 0.30 g, 4-아세틸페닐 이소시아네이트 0.16 g 및 THF를 6 시간 동안 교반하였다. 이를 수성 중탄산나트륨 및 에테르/THF 사이에 분배시켰다. 에테르층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 (디클로로메탄/에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 융점 77-88 ℃의 고체 0.35 g을 얻었다. [α]D=+34 ° (25 ℃, CH3OH, c=0.83). 이를 트리플루오로아세트산 5 ㎖와 90 분 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이를 무수 디에틸 에테르로 적정하여 결정31을 융점 200 ℃ (분해)의 트리플루오로아세트산염으로서 얻었다.
〈실시예 19〉
(R)-N-(4-클로로페닐)-N'-[[5,6,7,8-테트라히드로-6-(프로필아미노)-2-나프탈레닐]메틸]우레아. 32
방법 19를 사용하여, t-부틸 (R)-(6-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-N-프로필-2-나프탈렌아민)카르바메이트 (24) 0.70 g을 4-클로로페닐 이소시아네이트 0.36 g으로 처리한 다음, 트리플루오로아세트산으로 처리하여 결정32를 융점 192 ℃ (분해)의 트리플루오로아세트산염으로서 얻었다.
〈실시예 20〉
(R)-N-(4-니트로페닐)-N'-[[5,6,7,8-테트라히드로-6-(프로필아미노)-2-나프탈레닐]메틸]우레아. 33
방법 19를 사용하여, 3급-부틸 (R)-(6-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로-N-프로필-2-나프탈렌아민)카르바메이트 (24) 0.30 g을 4-니트로페닐 이소시아네이트 0.17 g으로 처리한 다음, 트리플루오로아세트산으로 처리한 후에, 염기성화시키고, 추출하여33을 고체로서 얻었다.
방법 20: 4-(트리플루오로아세틸아미노)헵탄-1,6-디인. 35
교반시키면서 트리에틸아민 19.5 g (0.193 몰)을 톨루엔 200 ㎖ 중의 2-(프로핀-2-일)-4-펜티노산 (34) 25.0 g (0.184 몰; J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1215-1224 (1986))의 용액에 가하였다. 디페닐포스포릴 아지드 50.3 g (0.184 몰)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 기체 발생이 중지될 때까지 증기조 상에서 가열하였다. 무수 t-부탄올 150 ㎖를 가하고, 혼합물을 증기조 상에서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 10 % 탄산나트륨 용액으로 2회 및 염수로 1 회 세척하였다. 이 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 고체를 얻었다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻고, 이를 헥산으로부터 결정화하여 4-(t-부틸옥시카르보닐아미노)헵탄-1,6-디인을 무색 결정으로서 얻었다 (융점 64-67 ℃).
4-(t-부틸옥시카르보닐아미노)헵탄-1,6-디인 30.0 g (0.145 몰)을 얼음 중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 80 ㎖를 가하였다. 이어서, 기체 발생이 격렬히 일어났다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 과량의 트리플루오로아세트산을 진공하에 제거하였다. 잔사를 디에틸에테르 및 물 사이에 분배시키고, 수성층을 10 % 염산으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 얼음 중에서 냉각시키고, 고체 수산화나트륨으로 염기성화시키고, 염화나트륨으로 포화시켰다. 유리 염기를 디에틸에테르로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 4-아미노헵탄-1,6-디인을 밝은 분홍색 오일로서 얻었다.
무수 테트라히드로푸란 100 ㎖ 중의 4-아미노헵탄-1,6-디인 14.63 g (0.137 몰) 및 트리에틸아민 20.8 g (0.206 몰)의 용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 교반하면서 트리플루오로아세트산 무수물 37.5 g (0.178 몰)을 30 분에 걸쳐 교반하였다. 이 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, -15 ℃에 밤새 방치하였다. 이 혼합물을 빙조 중에서 교반하고, 물 100 ㎖를 적가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 디에틸에테르로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10 % 염산, 포화 중탄산나트륨 (2X) 및 염수로 세척하였다. 이 용액을 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공하에 제거하여 고체를 얻었다. 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화하여35를 연황색 결정으로서 얻었다 (융점 55-57 ℃).
방법 21: N-[5,6-비스(아세틸옥시)메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드. 36
매그너스 (Magnus) 등 (Tetrahed. Lett., 34, 23-26 (1993))의 방법에 따라, 아르곤으로 탈기시킨 순수 에탄올 100 ㎖ 중의 2-부틴-1,4-디올 디아세테이트 34.03 g (0.200 몰; Syn. Comm., 9, 789-797 (1997)) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐 클로라이드 2.78 g (3.00 밀리몰)의 용액을 환류 온도로 가열하고, 아르곤으로 탈기시킨 순수 에탄올 70 ㎖ 중의 4-(트리플루오로아세틸아미노)헵탄-1,6-디인 (35) 20.32 g (0.100 몰)의 용액을 주사기 펌프를 통해 2.5 시간에 걸쳐 가하였다. 이 혼합물을 아르곤하에 75 내지 80 ℃에서 8 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하여 어두운 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 호박색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여36을 황갈색 결정으로서 얻었다 (융점 98-100 ℃).
방법 22: 2-(디프로필아미노)-5,6-비스(히드록실메틸)인단. 37
물 35 ㎖ 중의 수산화칼륨 10.10 g (0.180 몰)을 메탄올 200 ㎖ 중의 N-[5,6-비스(아세틸옥시)메틸]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (36) 20.1 g (53.8 밀리몰)의 용액에 가하고, 환류 온도로 2.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하여 반고체를 얻었다. 1-브로모프로판 27.1 g (0.220 몰), 탄산칼륨 22.32 g (0.162 몰) 및 아세토니트릴 100 ㎖를 가하고, 혼합물을 증기조 상에서 환류 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 1-브로모프로판 6.8 g (0.055 몰)을 재차 가하고, 4 시간 동안 환류를 계속하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 용액을 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여37을 백색 결정으로서 얻었다 (융점 111-113 ℃).
방법 23: 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민. 38
교반하면서 티오닐 클로라이드 20 ㎖를 2-(디프로필아미노)-5,6-비스(히드록실메틸)인단 (37) 5.55 g (20.0 밀리몰)에 가하고, 혼합물을 증기조 상에서 1.75 시간 동안 환류시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 이 과정을 반복하여 호박색 고체를 얻었다. 메탄올/디에틸에테르로부터 결정화하여 2-(디프로필아미노)-5,6-비스(클로로메틸)인단 히드로클로라이드를 회백색 결정으로서 얻었다 (융점 208-210 ℃).
교반하면서 알릴아민 9.3 g (0.16 몰)을 2-(디프로필아미노)-5,6-비스(클로로메틸)인단 3.41 g (10.9 밀리몰)에 가하였다. 발열 반응이 시작되었고, 이를 냉각 수조로 조절하였다. 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 증기조 상에서 4 시간 동안 환류시켰다. 과량의 알릴아민을 진공하에 제거하고, 잔사를 10 % 탄산나트륨 용액으로 희석하고, 디에틸에테르로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 호박색 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2-(프로펜-2-일)-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]-이소인돌-6-아민을 호박색 오일로서 얻었다.
디클로로메탄 75 ㎖ 중의 2-(프로펜-2-일)-1,2,3,5,6,7,-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]-이소인돌-6-아민 7.9 g (26.5 밀리몰), N,N'-디메틸바르비투르산 12.41 g (79.5 밀리몰), 팔라듐 아세테이트 0.297 g (1.32 밀리몰) 및 트리페닐포스핀 0.695 g (2.65 밀리몰)의 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고, 40 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 10 % 탄산나트륨 용액으로 희석하고, 디에틸에테르로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 10 % 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 10 % 염산 용액으로 2 회 추출하였다. 형성된 에멀션을 물로 희석하여 투명하게 하고, 규조토를 통해 여과하였다. 합한 추출물을 디에틸에테르로 세척하고 고체 수산화나트륨으로 염기성화하였다. 유리 염기를 디에틸에테르로 3 회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공하에 제거하여 갈색 고체38을 얻고, 이를 p-톨루엔술폰산 수화물로 결정화하켜 회갈색 염으로서 얻을 수 있었다 (융점 190-193 ℃).
〈실시예 21〉
2-[(4-클로로페닐)술포닐]-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민. 39
방법 9를 사용하여, 조질의 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민 (38) 0.42 g (1.6 밀리몰)을 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.343 g (1.63 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 후속하여 메탄올로부터 결정화하여39를 백색 결정으로서 얻었다 (융점 152-153 ℃).
〈실시예 22〉
2-[(2-클로로페닐)술포닐]-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민. 40
방법 9를 사용하여, 조질의 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민 (38) 0.40 g (1.5 밀리몰)을 2-클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.36 g (1.7 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 후속하여 메탄올로부터 결정화하여40을 황갈색 결정으로서 얻었다 (융점 89-91 ℃).
〈실시예 23〉
2-[(3-클로로페닐)술포닐]-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민. 41
방법 9를 사용하여, 조질의 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민 (38) 0.60 g (2.3 밀리몰)을 3-클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.54 g (2.6 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔 상에서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올로부터 결정화하여41을 황갈색 결정으로서 얻었다 (융점 113-114 ℃).
〈실시예 24〉
2-[(3-시아노페닐)술포닐]-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민. 42
방법 9를 사용하여, 조질의 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민 (38) 0.40 g (1.5 밀리몰)을 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드 0.35 g (1.7 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔 상에서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 메탄올로부터 결정화하여42를 황갈색 결정으로서 얻었다 (융점 134-135 ℃).
〈실시예 25〉
2-[3,5-디메틸이속사졸릴)-4-술포닐]-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민. 43
방법 9를 사용하여, 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민 (38)을 3,5-디메틸이속사졸-4-술포닐 클로라이드로 처리하였다. 메탄올로부터 결정화하여43을 회색 결정으로서 얻었다 (융점 113-114 ℃).
〈실시예 26〉
2-[(벤조푸라잔)-4-술포닐]-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민. 44
방법 9를 사용하여, 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민 (38)을 벤조푸라잔-4-술포닐 클로라이드로 처리하였다. 메탄올로부터 결정화하여44를 회갈색 결정으로서 얻었다 (융점 115-118 ℃).
〈실시예 27〉
2-{[2-(벤조일아미노메틸)티오펜]-5-술포닐}-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민. 45
방법 9를 사용하여, 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민 (38)을 2-(벤조일아미노메틸)티오펜-5-술포닐 클로라이드로 처리하였다. 메탄올로부터 결정화하여45를 황갈색 결정으로서 얻었다 (융점 160-161, 186-187 ℃).
〈실시예 28〉
2-[(2,3-디클로로티오펜)-5-술포닐]-1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민. 46
방법 9를 사용하여, 1,2,3,5,6,7-헥사히드로-N,N-디프로필시클로펜트[f]이소인돌-6-아민 (38)을 2,3-디클로로티오펜-5-술포닐 클로라이드로 처리하였다. 메탄올로부터 결정화하여46을 황갈색 결정으로서 얻었다 (융점 150-151 ℃).
방법 30: t-부틸[6,7-디히드로-3-[[벤질옥시카르보닐]아미노메틸]-5H-시클로펜타[c]피리딘-6-일]카르바메이트. 55
클로로포름 50 ㎖ 중의 벤질 클로로포르메이트 17.1 g (0.100 몰)의 용액을 기계적 교반기가 장착된 플라스크 내에서 물 50 ㎖ 및 클로로포름 20 ㎖ 중의 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 13.89 g (0.150 몰) 및 탄산나트륨 21.2 g (0.200 몰)의 혼합물에 실온에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 디에틸에테르로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 N-벤질옥시카르보닐-2-아미노아세토니트릴을 무색 결정으로서 얻었다 (융점 61-62 ℃).
볼하르트 (Vollhardt, J. Chem. Soc., Chem. Comm., 133-134 (1982))의 방법을 사용하여, p-크실렌 50 ㎖ 중의 N-벤질옥시-2-아미노아세토니트릴 1.91 g (10.0 밀리몰)의 용액을 아르곤하에 145 ℃에서 가열하였다. 아르곤하에 p-크실렌 45 ㎖ 중의 4-(t-부틸옥시카르보닐아미노)헵탄-1,6-디인 4.15 g (20.0 밀리몰), N-벤질옥시-2-아미노아세토니트릴 3.81 g (20.0 밀리몰) 및 시클로펜타디에닐코발트 디카르보닐 0.50 ㎖ (약 2.8 밀리몰)의 용액을 주사기 펌프를 통하여 가열된 크실렌 용액에 1.5 ㎖/시간의 속도로 가하였다. 첨가를 완료한 후에, 용매를 진공하에 제거하여 어두운 오일을 얻었다. 표제 화합물을 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여55를 황갈색 결정으로서 얻었다 (융점 113-115 ℃).
방법 31: 페닐메틸 [[6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일]메틸]카르바메이트. 56
트리플루오로아세트산 25 ㎖를 실온에서 t-부틸 [6,7-디히드로]-3-[[벤질옥시카르보닐]아미노메틸]-5H-시클로펜타[c]-피리딘-6-일]카르바메이트 (55) 4.45 g (11.2 밀리몰)에 가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 과량의 트리플루오로아세트산을 진공하에 제거하고, 잔사를 1:1 테트라히드로푸란/디에틸에테르 및 5 % 수산화나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 수용액을 1:1 테트라히드로푸란/디에틸에테르로 2 회 더 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공하에 제거하여 페닐메틸 [[6-아미노-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일]메틸]카르바메이트를 호박색 오일로서 얻었다.
아세토니트릴 30 ㎖ 중의 페닐메틸 [[6-아미노-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일]메틸]카르바메이트 2.96 g (10.4 밀리몰), 1-브로모프로판 5.2 g (4.2 밀리몰) 및 탄산칼륨 3.60 g (26.0 밀리몰)의 혼합물을 환류 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸에테르로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 어두운 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 어두운 오일을 얻었다. 이 화합물을 에틸 아세테이트 중에서 활성탄으로 처리하고, 규조토를 통해 여과하여56을 호박색 오일로서 얻었다.
방법 32: 3-아미노메틸-6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘. 57
순수 에탄올 중의 페닐메틸 [[6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일]메틸]카르바메이트 (56) 1.35 g (3.54 밀리몰) 및 탄소 상의 10 % 팔라듐의 혼합물을 50 psi에서 3 시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액을 진공하에 증발시켜57을 황색 오일로서 얻었다.
〈실시예 29〉
4-클로로-N-[[6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일]메틸]벤젠술폰아미드. 58
방법 9를 사용하여, 3-(아미노메틸)-6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘 (57) 0.29 g (1.2 밀리몰)을 4-클로로벤젠술포닐 클로라이드 0.25 g (1.2 밀리몰)로 처리하였다. 추출 등을 한 후에, 실리카겔 상에서 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여58을 회백색 결정으로서 얻었다 (융점 125-126.5 ℃).
〈실시예 30〉
2-시아노-N-[[6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일]메틸]벤젠술폰아미드. 59
방법 9를 사용하여, 3-아미노메틸-6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘 (57) 0.42 g (1.7 밀리몰)을 2-시아노벤젠술포닐 클로라이드 0.35 g (1.7 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 중의 테트라히드로푸란으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여59를 회백색 결정으로서 얻었다 (융점 112-1113 ℃).
〈실시예 31〉
4-클로로-N-[[6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일]메틸]벤즈아미드. 60
방법 11을 사용하여, 3-(아미노메틸)-6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘 (57) 0.43 g (1.7 밀리몰)을 4-클로로벤조일 클로라이드 0.32 g (1.8 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔 상에서 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여60을 회색 결정으로서 얻었다 (융점 101.5-103 ℃).
〈실시예 32〉
방법 33: N-(4-클로로페닐)-N'-[[6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일]메틸]우레아. 61
3-(아미노메틸)-6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘 (57) 0.42 g (1.7 밀리몰)을 툴루엔 5 ㎖ 중의 4-클로로페닐 이소시아네이트 0.28 g (1.8 밀리몰)의 용액에 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거하여 오일을 얻었다. 이 화합물을 5 % 염산 용액과 10 분 동안 교반하고, 10 % 탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 오일을 얻었다. 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트 중의 테트라히드로푸란으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 호박색 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여61을 회색 결정으로서 얻었다 (융점 120-121 ℃).
〈실시예 33〉
N-(4-시아노페닐)-N'-[[6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘-3-일]메틸]우레아. 62
방법 33을 사용하여, 3-(아미노메틸)-6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[c]피리딘 (57) 0.495 g (2.00 밀리몰)을 4-시아노페닐 이소시아네이트 0.29 g (2.0 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔 상에서 테트라히드로푸란/에틸 아세테이트로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밝은 호박색 오일을 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여62를 황갈색 결정으로서 얻었다 (융점 135.5-136.5 ℃).
방법 34: 6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸. 64
소듐 시아노보로히드리드 25 g을 빙조 중에서 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸-6-온 (63) (Helv. Chim. Acta 1994, 1256) 14.5 g, 프로필아민 40 ㎖, 빙초산 54 ㎖, 메탄올 500 ㎖ 및 THF 200 ㎖에 가하였다. 실온에서 3.5 시간 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 수성 탄산나트륨 및 에테르/THF 사이에 분배시켰다. 에테르층을 물로 세척한 다음, 2 N 염산으로 세척하였다. 산층을 염기성화시킨 다음, 디에틸 에테르/THF로 추출하였다. 에테르층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여644.8 g을 액체로서 얻었다.
방법 35: 3급-부틸 (2-포르밀-4,5,6,7-테트라히드로-N-프로필-6-벤조티아졸아민)카르바메이트. 65
6-프로필아미노-4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸 (64) 4.8 g 및 디-3급-부틸 디카르보네이트 5.8 g을 45 ℃에서 THF 중에서 합하였다. 4.5 시간 후에, 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 크로마토그래피하고, 용매를 제거한 후에 액체 5.8 g을 얻었다. n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M) 7.4 ㎖를 -78 ℃에서 무수 THF 25 ㎖ 중의 이 카르바메이트 3.0 g에 가하였다. 20 분 후에, 무수 N,N-디메틸포름아미드 2.4 ㎖를 가하고, 냉각조를 제거하였다. 90 분 후에, 용액을 물 및 에테르 사이에 분배시켰다. 에테르층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 (에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여654.5 g을 액체로서 얻었다.
방법 36: 3급-부틸 (2-히드록시이미노)메틸-4,5,6,7-테트라히드로-N-프로필-6-벤조티아졸아민)카르바메이트. 66
히드록실아민 히드로클로라이드 1.1 g을 3급-부틸 (2-포르밀-4,5,6,7-테트라히드로-N-프로필-6-벤조티아졸아민)카르바메이트 (65) 4.3 g, 수산화나트륨 1.3 g 및 물에 가하였다. 5 분 후에, 이산화탄소를 용액 중으로 버블링시켰다. 이 혼합물을 물 및 에테르/THF 사이에 분배시켰다. 에테르층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 실리카겔 (디클로로메탄/에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여663.9 g을 고체로서 얻었다.
방법 37: 3급-부틸 (2-아미노메틸-4,5,6,7-테트라히드로-N-프로필-6-벤조티아졸아민)카르바메이트. 67
데바르다 합금 (구리 50 %, 알루미늄 45 %, 아연 5 %의 합금) 75 g을 3급-부틸 (2-히드록시이미노)메틸-4,5,6,7-테트라히드로-N-프로필-6-벤조티아졸아민)카르바메이트 (66) 4.0 g, 수산화나트륨 (2 N 수성) 200 ㎖ 및 메탄올 50 ㎖에 가하고, 42 ℃에서 30 분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 디에틸 에테르/THF로 추출하고, 에테르층을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하여672.9 g을 액체로서 얻었다.
〈실시예 34〉
N-(4-클로로페닐)-N'-[[4,5,6,7-테트라히드로-6-(프로필아미노)-2-벤조티아졸릴]메틸]우레아. 68
방법 19를 사용하여, 3급-부틸 (R)-(2-아미노메틸-4,5,6,7-테트라히드로-N-프로필-6-벤조티아졸아민)카르바메이트 (67) 0.90 g을 4-클로로페닐 이소시아네이트 0.46 g으로 처리한 다음, 트리플루오로아세트산으로 처리하여680.32 g을 융점 125-130 ℃의 고체로서 얻었다.
방법 38: 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-(페닐메톡시)-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트. 70
수소화나트륨 0.96 g (24 밀리몰)을 질소하에 헥산으로 세척하고, DMF 10 ㎖ 중에 현탁시켰다. DMF 30 ㎖ 중의 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-히드록시-1H-인덴-5-일-트리플루오로메탄술포네이트 (69) 7.6 g (20 밀리몰)을 0 내지 5 ℃에서 30 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. DMF 5㎖ 중의 벤질 브로마이드 5.13 g (30 밀리몰)을 가하고, 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물70을 오일로서 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체를 얻었다 (융점 162-163 ℃).
6-부톡시-2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트. 71
방법 38을 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-히드록시-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (69) 0.38 g (1 밀리몰)을 브로모부탄 0.27 g (2 밀리몰)으로 처리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물71을 오일로서 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체를 얻었다 (융점 148-149 ℃).
2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-프로폭시-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트. 72
방법 38을 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-히드록시-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (69) 1.9 g (5 밀리몰)을 프로필브로마이드 2.5 g (20 밀리몰)으로 처리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물72를 오일로서 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체를 얻었다 (융점 169-170 ℃).
2-(디프로필아미노)-6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트. 73
방법 38을 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-히드록시-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (70) 1.9 g (5 밀리몰)을 브로모에탄 2.2 g (20 밀리몰)으로 처리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물73을 오일로서 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체를 얻었다 (융점 181-182 ℃).
방법 39: 메틸 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-(페닐메톡시)-1H-인덴-5-카르복실레이트. 74
2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-(페닐메톡시)-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (69) 2.6 g (5.6 밀리몰), 팔라듐 아세테이트 0.13 g (0.56 밀리몰), 1,3-비스(디페닐포스피노-프로판) 0.3 g (0.73 밀리몰), 트리에틸아민 0.7 ㎖ (6.3 밀리몰), 메탄올 6 ㎖ 및 DMF 18 ㎖의 혼합물을 CO 기체를 유입시키면서 60 내지 70 ℃로 가열하였다. 24 시간 후에, 반응 혼합물을 포화 Na2HCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피로 정제하여 생성물74를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 결정화하여 백색 고체를 얻었다 (융점 181-182 ℃).
메틸 6-부톡시-2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트. 75
방법 39를 사용하여, 6-부톡시-2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (71) 2.2 g (5 밀리몰)을 메틸 6-부톡시-2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (75)로 전환시키고, EtOAc/헥산으로부터 HCl 염으로서 결정화하였다 (융점 140-141 ℃).
메틸 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-프로폭시-1H-인덴-5-카르복실레이트. 76
방법 39를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-프로폭시-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (72) 2.96 g (7 밀리몰)을 메틸 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-프로폭시-1H-인덴-5-카르복실레이트 (76)로 전환시키고, EtOAc/헥산으로부터 HCl 염으로서 결정화하였다 (융점 175-176 ℃).
메틸 2-(디프로필아미노)-6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트. 77
방법 39를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (73) 2.3 g (5.7 밀리몰)을 메틸 2-(디프로필아미노)-6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (77)로 전환시키고, EtOAc/헥산으로부터 HCl 염으로서 결정화하였다 (융점 168-169 ℃).
〈실시예 35〉
방법 40: 메틸 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-(페닐메톡시)-1H-인덴-5-카르복스아미드. 78
100 ℃에서 DMF 10 ㎖ 중의 메틸 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-(페닐메톡시)-1H-인덴-5-카르복실레이트 (74) 0.95 g (2.5 밀리몰) 및 포름아미드 1.1 g (25 밀리몰)의 용액에 메탄올 2.5 밀리몰 (0.57 ㎖) 중의 25 % 메톡시화나트륨을 적가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 100 ㎖로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 0 5 시간 동안 교반하고, 용매를 여과로 제거하였다. 이 고체를 EtOAc/MeOH로부터 결정화하여 백색 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 결정화하여 표제 화합물78을 백색 고체로서 얻었다 (융점 247-248 ℃).
〈실시예 36〉
6-부톡시-2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복스아미드. 79
방법 40을 사용하여, 메틸 6-부톡시-2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (75) 1 g (2.9 밀리몰)을79로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 HCl 염으로서 결정화하였다 (융점 215-216 ℃).
〈실시예 37〉
2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-프로폭시-1H-인덴-5-카르복스아미드. 80
방법 40을 사용하여, 메틸 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-프로폭시-1H-인덴-5-카르복실레이트 (76) 1.1 g (3.5 밀리몰)을80으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 HCl 염으로서 결정화하였다 (융점 238-239 ℃).
〈실시예 38〉
2-(디프로필아미노)-6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복스아미드. 81
방법 40을 사용하여, 메틸 2-(디프로필아미노)-6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (77) 1.1 g (3.5 밀리몰)을81로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 HCl 염으로서 결정화하였다 (융점 236-237 ℃).
〈실시예 39〉
방법 41: 6-부톡시-2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-N-메틸-1H-인덴-5-카르복스아미드. 82
100 ℃에서 DMF 10 ㎖ 중의 메틸 6-부톡시-2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (75) 0.35 g (1 밀리몰) 및 N-메틸포름아미드 0.59 g (10 밀리몰)의 혼합물에 메탄올 0.22 ㎖ (1 밀리몰) 중의 25 % 메톡시화나트륨을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 100 ㎖로 켄칭하였다. 생성된 고체를 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 결정화하여 표제 화합물82를 백색 고체로서 얻었다 (융점 129-130 ℃).
〈실시예 40〉
6-에톡시-2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-N-메틸-1H-인덴-5-카르복스아미드. 83
방법 41을 사용하여, 메틸 2-(디프로필아미노)-6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (77) 0.32 g (1 밀리몰)을 N-메틸포름아미드 0.58 ㎖ (10 밀리몰)로 처리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물83을 오일로서 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 결정화하여 백색 고체를 얻었다 (융점 156-159 ℃).
〈실시예 41〉
2-(디프로필아미노)-6-에톡시-2,3-디히드로-N-(페닐메틸)-1H-인덴-5-카르복스아미드. 84
방법 41을 사용하여, 메틸 2-(디프로필아미노)-6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복실레이트 (77) 0.32 g (1 밀리몰)을 N-벤질포름아미드 1.35 g (10 밀리몰)로 처리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물84를 오일로서 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc로부터 결정화하여 백색 고체를 얻었다 (융점 219-221 ℃).
〈실시예 42〉
방법 42: 2-(디프로필아미노)-6-에톡시-N-(2-플루오로에틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복스아미드. 85
수소화나트륨 0.05 g (1.2 밀리몰)을 질소하에 헥산으로 세척하고, DMF 5 ㎖ 중에 현탁시켰다. DMF 5 ㎖ 중의 2-(디프로필아미노)-6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복스아미드 (81) 0.15 g (0.5 밀리몰)을 0 내지 5 ℃에서 30 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. DMF 5 ㎖ 중의 1-브로모-2-플루오로에탄 0.26 g (2 밀리몰)을 가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물85를 오일로서 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/헥산/MeOH로부터 결정화하여 백색 고체를 얻었다 (융점 158-159 ℃).
방법 43: 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-히드록시-1H-인덴-5-카르복스아미드. 87
100 ℃에서 DMF 20 ㎖ 중의 메틸 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-히드록시-1H-인덴-5-카르복실레이트 (86) 0.93 g (2.9 밀리몰) 및 포름아미드 1.2 ㎖ (29 밀리몰)의 용액에 메탄올 1.3 ㎖ (5.8 밀리몰) 중의 25 % 메톡시화나트륨을 적가하였다. 이 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 조질의 생성물을 얻었다. 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 오일로서 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 결정화하여 표제 화합물87을 백색 고체로서 얻었다 (융점 266-267 ℃).
〈실시예 43〉
방법 44: 2-(디프로필아미노)-6-(2-플루오로에톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복스아미드. 88
DMF 10 ㎖ 중의 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-히드록시-1H-인덴-5-카르복스아미드 (87) 0.14 g (0.5 밀리몰), 탄산칼륨 0.2 g (1.5 밀리몰), 1-브로모-2-플루오로에탄 0.19 g (1.5 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 결정화하여 표제 화합물88을 회백색 고체로서 얻었다 (융점 232-233 ℃).
〈실시예 44〉
2-(디프로필아미노)-6-(3-플루오로프로폭시)-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복스아미드. 89
방법 44를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-히드록시-1H-인덴-5-카르복스아미드 (87) 0.19 g (0.7 밀리몰)을 1-브로모-3-플루오로프로판 0.296 g (2.1 밀리몰)로 처리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물89를 오일로서 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 결정화하여 백색 고체를 얻었다 (융점 219-220 ℃).
〈실시예 45〉
2-(디프로필아미노)-6-에톡시-N-에틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복스아미드. 90
방법 44를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-6-히드록시-1H-인덴-5-카르복스아미드 (87) 0.36 g (1.15 밀리몰)을 브로모에탄 0.38 g (3.45 밀리몰)으로 처리하였다. 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 오일90으로서 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 결정화하여 백색 고체를 얻었다 (융점 145-146 ℃).
방법 45: 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트. 92
디메틸 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-디카르복실레이트 (91) 10.0 g (30.0 밀리몰)을 1:3 H2O/MeOH 100 ㎖ 중의 NaOH 2.4 g (60.0 밀리몰)와 함께 70 ℃에서 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 동결 건조시켰다. 생성된 고체를 THF/MeOH (1:1) 중에서 가열하고, 밤새 냉각시켰다. 여과를 통해 고체92를 생성시키고, 건조시켰다 (융점 〉300 ℃).
〈실시예 46〉
방법 46: 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3-(2H,5H)-디온. 93
빙초산 200 ㎖ 중의 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 3.00 g (8.6 밀리몰), (NH4)OAc 6.63 g (86.0 밀리몰) 및 진한 HCl 1.7 ㎖의 용액을 119 ℃에서 20 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 톨루엔으로 공비 제거하여 백색 고체를 얻었다. 잔사를 물로 희석하고, 포화 NaHCO3로 pH가 9를 넘도록 염기성화시키고, 규화 유리 깔때기를 통하여 여과하였다. 회수된 고체를 MeOH로 희석하고, 건조될 때까지 톨루엔으로 수 회 공비 제거하였다. 고체를 뜨거운 MeOH에 용해시키고, 거름 종이를 통해 여과하고, 추가의 뜨거운 MeOH로부터 재결정화하여93을 황갈색 고체로서 얻었다. 이 고체를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여 백색 고체로서 얻었다 (융점 290-291 ℃).
〈실시예 47〉
방법 47: 6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로시클로펜트[f]이소인돌-1(2H)-온. 94
(Brewster, J.H.; Fusco A. M. J. Org. Chem., 28, 501-503 (1963)) 빙초산 50 ㎖ 중의 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3-(2H,5H)-디온 (93) 0.45 g (1.6 밀리몰)의 용액을 아연 더스트 1.05 g (16.0 밀리몰)로 처리한 다음, 113 ℃에서 24 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, MeOH로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 물로 희석하고, 포화 Na2CO3로 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 생성된 고체를 실리카겔을 사용하여 2:1 헵탄/아세톤으로 용출시키면서 정제하여94를 백색 고체로서 얻었다 (융점 206-208 ℃).
〈실시예 48〉
방법 48: 6-(디프로필아미노)-2-에틸-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 95
0 ℃에서 DMF 10 ㎖ 중의 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3-(2H,5H)-디온 (93) 0.15 g (0.52 밀리몰)의 용액에 무수 K2CO30.14 g (1.04 밀리몰)을 가한 후, 에틸 브로마이드 0.06 ㎖ (0.79 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 밤새 교반을 계속하고, 물로 켄칭하였다. 이 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 잔사를 고진공하에 추가로 농축하여 과량의 DMF를 제거하고, 생성된 녹색 고체를 실리카겔 사용하여 3:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여95를 회백색 고체로서 얻었다. 이 고체를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여95를 백색 고체로서 얻었다 (융점 225-230 ℃).
〈실시예 49〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-프로필시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 96
방법 48을 사용하여, 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3-(2H,5H)-디온 (93) 0.15 g (0.52 밀리몰)을 1-브로모프로판 0.07 ㎖ (0.78 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 통해 3:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여96을 백색 고체로서 얻었다 (융점 217-218 ℃).
〈실시예 50〉
4-[[6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로-1,3-디옥소시클로펜트[f]이소인돌-2(1H)-일]메틸]벤조니트릴. 97
방법 48을 사용하여, 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3-(2H,5H)-디온 (93) 0.12 g (0.4 밀리몰)을 알파-브로모-p-톨루니트릴 0.08 ㎖ (0.04 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 3:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여97을 백색 고체로서 얻었다 (융점 263-264 ℃).
〈실시예 51〉
2-(1H-벤조트리아졸-1-일메틸)-6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 98
방법 48을 사용하여, 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3-(2H,5H)-디온 (93) 0.14 g (0.5 밀리몰)을 1-(클로로메틸)-1H-벤조트리아졸 0.08 g (0.5 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 3:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여98을 백색 고체로서 얻었다 (융점 254-256 ℃).
〈실시예 52〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-[(2-메틸-5-티아졸릴)메틸]시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 99
방법 48을 사용하여, 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3-(2H,5H)-디온 (93) 0.14 g (0.5 밀리몰)을 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 히드로클로라이드 0.18 g (1.0 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 4:1 헥산/아세톤 + 0.1 MeOH로 용출시키면서 정제하여 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여99를 백색 고체로서 얻었다 (융점 235-236 ℃).
〈실시예 53〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-(1,2,4-옥사디아졸-3-일메틸)시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 100
방법 48을 사용하여, 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3-(2H,5H)-디온 (93) 0.14 g (0.5 밀리몰)을 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 0.09 g (0.75 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 7:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, CH2Cl2/Et2O로부터 재결정화하여100을 백색 고체로서 얻었다 (융점 190-191 ℃).
〈실시예 54〉
방법 49: 6-(디프로필아미노)-2-[(4-플루오로페닐)메틸]-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 101
(O'Reilly, N.J., Derwin, W.S., Fertel, L.B., Lin, H.C., Synlett., (1990) 609-610.) 빙초산 30 ㎖ 중의 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-디카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰) 및 4-플루오로벤질아민 0.15 ㎖ (1.3 밀리몰)의 용액을 113 ℃에서 환류시켰다. 4 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축한 다음, 톨루엔으로 공비 제거하였다. 잔사를 물로 희석하고, 포화 Na2CO3(또는 포화 NaHCO3)로 pH가 12를 넘도록 염기성화시켰다. 이 용액을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 잔사를 실리카겔을 사용하여 4:1 CH2Cl2/아세톤 + 0.1 % MeOH로 용출시키면서 정제하여101을 밝은 황색 오일로서 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여 백색 고체를 얻었다 (융점 251-253 ℃).
〈실시예 55〉
2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 102
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 4-클로로벤질아민 0.17 ㎖ (1.4 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 5:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여102를 백색 고체로서 얻었다 (융점 260-261 ℃).
〈실시예 56〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-[(2-메톡시페닐)메틸]-시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 103
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 o-메톡시벤질아민 0.18 ㎖ (1.4 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 5:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여103을 백색 고체로서 얻었다 (융점 205 ℃).
〈실시예 57〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-[(3-메톡시페닐)메틸]-시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 104
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 m-메톡시벤질아민 0.17 ㎖ (1.3 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 3:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여104를 백색 고체로서 얻었다 (융점 247-248 ℃).
〈실시예 58〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 105
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.10 g (0.28 밀리몰)을 p-메톡시벤질아민 0.05 ㎖ (0.4 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 5:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc로부터 재결정화하여105를 백색 고체로서 얻었다 (융점 255-256 ℃).
〈실시예 59〉
2-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 106
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 페라트릴아민 0.20 ㎖ (1.3 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 3:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여106을 백색 고체로서 얻었다 (융점 233-235 ℃).
〈실시예 60〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]-시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 107
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 4-트리플루오로메톡시벤질아민 0.25 ㎖ (1.3 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 3:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여107을 백색 고체로서 얻었다 (융점 233-235 ℃).
〈실시예 61〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-(2-페닐에틸)-시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 108
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 4-트리플루오로메틸-벤질아민 0.2 ㎖ (1.4 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 4:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여108을 백색 고체로서 얻었다 (융점 229-230 ℃).
〈실시예 62〉
4-[[6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로-1,3-디옥소시클로펜트[f]이소인돌-2(1H)-일]메틸]벤젠술폰아미드. 109
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 p-아미노메틸벤젠술폰아미드 0.31 g (1.4 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 4:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 고체를 얻고, CH2Cl2/Et2O/헥산으로부터 재결정화하여109를 백색 고체로서 얻었다 (융점 190-194 ℃).
〈실시예 63〉
메틸 4-[[6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로-1,3-디옥소시클로펜트[f]이소인돌-2(1H)-일]메틸]벤조에이트. 110
MeOH/H2SO4를 사용하여 에스테르화 반응을 통해 4-(아미노메틸)벤조산을 전환시켜 4-(아미노메틸)벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. 이 에스테르를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc로부터 재결정화하였다 (융점: 238-240 ℃).
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 4-(아미노메틸)벤조산 메틸 에스테르 0.28 g (1.4 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 4:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, HCl 염으로 전환시키고, MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여110을 백색 고체로서 얻었다 (융점 244-246 ℃).
〈실시예 64〉
메틸 4-[[6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로-1,3-디옥소시클로펜트[f]이소인돌-2(1H)-일]메틸]벤조아미드. 111
문헌 [Cliffton, J.E., et al., J. Med. Chem., 1982, 25, 670-679]의 방법을 사용하여 NH4OH와의 반응을 통한 4-(아미노메틸)벤조산 메틸 에스테르의 전환으로 4-(아미노메틸)벤즈아미드를 얻었다. 이 아미드를 HCl 염으로 전환시키고, MeOH/EtOAc로부터 재결정화하였다 (융점: 244-249 ℃).
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 4-(아미노메틸)벤즈아미드 0.26 g (1.4 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 19:1 CH2Cl2/MeOH로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH로부터 재결정화하여111을 백색 고체로서 얻었다 (융점 294 ℃).
〈실시예 65〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-(2-페닐에틸)시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 112
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 페닐에틸아민 0.16 ㎖ (1.3 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 3:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여112를 백색 고체로서 얻었다 (융점 235-240 ℃).
〈실시예 66〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 113
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 4-메톡시페닐에틸아민 0.19 ㎖ (1.3 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 3:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여113을 백색 고체로서 얻었다 (융점 211-215 ℃).
〈실시예 67〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-(3-페닐프로필)시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 114
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 3-페닐프로필아민 0.19 ㎖ (1.4 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 9:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여114를 백색 고체로서 얻었다 (융점 222-223 ℃).
〈실시예 68〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-(2-피리디닐메틸)시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 115
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 2-아미노메틸피리딘 0.4 ㎖ (4.0 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 2:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여115를 백색 고체로서 얻었다 (융점 130-135 ℃).
〈실시예 69〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-(3-피리디닐메틸)시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 116
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 3-아미노메틸피리딘 0.14 ㎖ (1.4 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 NH3로 포화된 19:1 CH2Cl2/MeOH로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여116을 백색 고체로서 얻었다 (융점 141-146 ℃).
〈실시예 70〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-(4-피리디닐메틸)시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 117
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 4-아미노메틸피리딘 0.14 ㎖ (1.4 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 3:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여117을 백색 고체로서 얻었다 (융점 283-284 ℃).
〈실시예 71〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 118
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 히스타민 0.16 g (1.4 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 9:1 CH2Cl2/MeOH로 용출시키면서 정제하여 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여118을 백색 고체로서 얻었다 (융점 190-191 ℃).
〈실시예 72〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-(2-티에닐메틸)시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 119
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.35 g (1.0 밀리몰)을 2-티오펜-메틸아민 0.13 ㎖ (1.3 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 3:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH/EtOAc로부터 재결정화하여119를 백색 고체로서 얻었다 (융점 220-225 ℃).
〈실시예 73〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-메틸시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 120
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.3 g (1.0 밀리몰)을 메틸아민 히드로클로라이드 1.35 g (20.0 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 2:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/2-프로판올로부터 재결정화하여120을 백색 고체로서 얻었다 (융점 245-246 ℃).
〈실시예 74〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-페닐시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 121
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.3 g (1.0 밀리몰)을 아닐린 0.11 g (1.2 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 2:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/2-프로판올로부터 재결정화하여121을 백색 고체로서 얻었다 (융점 241-242 ℃).
〈실시예 75〉
4-[6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로-1,3-디옥소시클로펜트[f]이소인돌-2(1H)-일]벤즈아미드. 122
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.3 g (1.0 밀리몰)을 4-아미노벤즈아미드 1.4 g (10.0 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 물/NH3로 포화된 9:1 CH2Cl2/MeOH로 용출시키면서 정제하여 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 재결정화하여122를 백색 고체로서 얻었다 (융점 275-276 ℃).
〈실시예 76〉
4-[6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로-1,3-디옥소시클로펜트[f]이소인돌-2(1H)-일]벤조니트릴. 123
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.3 g (1.0 밀리몰)을 4-아미노벤조니트릴 0.47 g (4.0 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 3:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/에탄올로부터 재결정화하여123을 백색 고체로서 얻었다 (융점 250-251 ℃).
〈실시예 77〉
6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-(페닐메틸)시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온. 124
방법 49를 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-다카르복실레이트 (92) 0.3 g (1.0 밀리몰)을 벤질아민 0.44 ㎖ (4.0 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 3:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/2-프로판올로부터 재결정화하여124를 백색 고체로서 얻었다 (융점 247-248 ℃).
〈실시예 78〉
6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로-2-(페닐메틸)시클로펜트[f]이소인돌-1(2H)-온. 125
방법 47을 사용하여, 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-(페닐메틸)시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온 (124) 0.41 g (1.0 밀리몰)을 빙초산 20 ㎖ 중의 아연 더스트 0.65 g (10.0 밀리몰)로 환원시켰다. 실리카겔을 사용하여 3:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 재결정화하여125를 백색 고체로서 얻었다 (융점 235-236 ℃).
〈실시예 79〉
6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로-2-메틸시클로펜트[f]이소인돌-1(2H)-온. 126
방법 47을 사용하여, 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-메틸시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온 (120) 0.13 g (0.4 밀리몰)을 빙초산 10 ㎖ 중의 아연 더스트 0.26 g (4.0 밀리몰)으로 환원시켰다. EtOAc/MeOH로부터 결정화하여 정제하여 회백색 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 재결정화하여126을 백색 고체로서 얻었다 (융점 242-243 ℃).
〈실시예 80〉
6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로-2-페닐시클로펜트[f]이소인돌-1(2H)-온. 127
방법 47을 사용하여, 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-페닐시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온 (121) 0.09 g (0.23 밀리몰)을 빙초산 5 ㎖ 중의 아연 더스트 0.15 g (2.3 밀리몰)으로 환원시켰다. 실리카겔 상에서 3:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 재결정화하여127을 백색 고체로서 얻었다 (융점 248-249 ℃).
〈실시예 81〉
6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로-2-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]시클로펜트[f]이소인돌-1(2H)-온. 128
방법 47을 사용하여, 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-[[4-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸]시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온 (107) 0.17 g (0.37 밀리몰)을 빙초산 5 ㎖ 중의 아연 더스트 0.24 g (3.7 밀리몰)으로 환원시켰다. 생성된 고체를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 재결정화하여128을 백색 고체로서 얻었다 (융점 210-211 ℃).
〈실시예 82〉
2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로시클로펜트[f]이소인돌-1(2H)-온. 129
방법 47을 사용하여, 2-[(4-클로로페닐)메틸]-6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온 (102) 0.59 g (1.43 밀리몰)을 빙초산 100 ㎖ 중의 아연 더스트 0.94 g (14.3 밀리몰)으로 환원시켰다. 실리카겔을 사용하여 4:1 헥산/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 재결정화하여129를 백색 고체로서 얻었다 (융점 233-234 ℃).
〈실시예 83〉
6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로-2-[(4-(메톡시페닐)메틸]시클로펜트[f]이소인돌-1(2H)-온. 130
방법 47을 사용하여, 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-[[4-(메톡시페닐)메틸]시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온 (105) 0.27 g (0.67 밀리몰)을 빙초산 20 ㎖ 중의 아연 더스트 0.44 g (6.7 밀리몰)으로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 8:1 CH2Cl2/아세톤으로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 재결정화하여130을 백색 고체로서 얻었다 (융점 227-228 ℃).
〈실시예 84〉
6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]시클로펜트[f]이소인돌-1(2H)-온. 131
방법 47을 사용하여, 6-(디프로필아미노)-6,7-디히드로-2-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온 (108) 0.44 g (1 밀리몰)을 빙초산 20 ㎖ 중의 아연 더스트 1.2 g (18.4 밀리몰)로 환원시켰다. 실리카겔을 사용하여 9:1 CH2Cl2/MeOH로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 메틸렌 클로라이드/아세톤으로부터 재결정화하여132를 백색 고체로서 얻었다 (융점 190-192 ℃).
〈실시예 85〉
6-(디프로필아미노)-2-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,5,6,7-테트라히드로시클로펜트[f]이소인돌-1(2H)-온. 132
방법 47을 사용하여, 6-(디프로필아미노)-2-[(4-플루오로페닐)메틸]-6,7-디히드로시클로펜트[f]이소인돌-1,3(2H,5H)-디온 (101) 0.56 g (1.43 밀리몰)을 빙초산 20 ㎖ 중의 아연 더스트 0.94 g (14.3 밀리몰)로 환원시켰다. 실리카겔을 사용하여 9:1 CH2Cl2/MeOH로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 재결정화하여132를 백색 고체로서 얻었다 (융점 227-228 ℃).
〈실시예 86〉
방법 50: 4-[[6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로-1-옥소시클로펜트[f]이소인돌-2(1H)-일]메틸]벤조니트릴. 133
DMF 5 ㎖ 중의 세척된 NaH 0.05 g (1.32 밀리몰)의 슬러리에 DMF 10 ㎖ 중의 6-(디프로필아미노)-3,5,6,7-테트라히드로시클로펜트[f]이소인돌-1(2H)-온 (94) 0.30 g (1.10 밀리몰)의 슬러리를 가하였다. 이 슬러리를 84 ℃로 가열한 지 40 분 후에, DMF 10 ㎖ 중의 알파-브로모-p-톨루니트릴 0.43 g (2.20 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔을 사용하여 CH2Cl2/MeOH로 용출시키면서 정제하여 오일을 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, 재결정화하여133을 백색 고체로서 얻었다 (융점 141-145 ℃).
〈실시예 87〉
방법 51: 7-(디프로필아미노)-2,3,7,8-테트라히드로-1H-시클로펜타[g]프탈라진-1,4(6H)-디온. 134
빙초산 10 ㎖ 중의 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-디카르복실레이트 (92) 0.17 g (0.5 밀리몰) 및 히드라진 히드로클로라이드 0.05 g (0.7 밀리몰)의 혼합물을 125 ℃에서 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, HCl 염으로 전환시켰다. 생성된 고체를 EtOAc/MeOH로부터 재결정화하여 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체를 역상 크로마토그래피를 통해 H2O/MeOH 95:5)로 용출시키면서 추가로 정제하였다. 생성물을 HCl 염으로 전환시키고, 뜨거운 MeOH로부터 재결정화하여134를 백색 고체로서 얻었다 (융점 〉300 ℃).
〈실시예 88〉
7-(디프로필아미노)-2,3,7,8-테트라히드로-2-(페닐메틸)-1H-시클로펜타[g]프탈라진-1,4(6H)-디온. 135
방법 51을 사용하여, 2-(디프로필아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-5,6-디카르복실레이트 (92) 0.349 g (1 밀리몰)을 HOAc 20 ㎖ 중의 벤질히드라진 디히드로클로라이드 0.27 g (1.4 밀리몰)로 처리하였다. 실리카겔을 사용하여 19:1 CH2Cl2/MeOH로 용출시키면서 정제하여 고체를 얻고, 이를 HCl 염으로 전환시키고, EtOAc/MeOH로부터 재결정화하여135를 백색 고체로서 얻었다 (융점 219-220 ℃).
다음은 상기 정의된 반응식 1 내지 3이다. 반응식 1에 있어서, 본 발명의 화합물은 구조적으로 다음과 같이 표현된다.
반응식 2에 있어서, 본 발명의 화합물은 구조적으로 다음과 같이 표현된다.
및

Claims (33)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
    〈화학식 I〉
    상기 식 중,
    X 및 Y는 5, 6 또는 7 위치로서,
    i) n이 1인 경우에, X는 (CH2)mCONR4R5, (CH2)mSO2R3, (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3또는 C(O)R4(여기서, m은 0 또는 1이고, m이 0인 경우에는 Y는 수소 또는 할로겐이 아님)이고;
    Y는 R4, (CH2)pCONR4R5, (CH2)pCN, (CH2)pSO2NR4R5, OR6, (CH2)pSO2R3, (CH2)pNHSO2R3, 할로겐 또는 (CH2)pNHCOR3(여기서, p는 0 또는 1임)이고;
    ii) n이 0 또는 1인 경우에, X 및 Y는 서로에 대해 오르토-위치이고, 함께
    a) -C(O)NR10C(O)-,
    b) -C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)- (여기서, x는 0 또는 1임),
    c) -CH2NR10C(O)-,
    d) -(CH2)2NR10C(O)-,
    e) -CH2C(O)NR10-,
    f) -N(R3)-C(O)-N(R3)-,
    g) -N(R3)-C(O)-O-,
    h) -N=C(R7)-N(R3)-, 또는
    j) -CH2N(R8)CH2-를 나타내거나,
    iii) n이 0이고, Y가 OR9인 경우에, X는 (CH2)mCONR4R5, (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mSO2R3, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3또는 C(O)R4(여기서, m은 0 또는 1임)이고;
    R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C8알킬 또는 C1-C8알킬아릴이고;
    R3는 C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
    R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
    R6는 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴, 아릴SO2CF3, SO2-C1-C8알킬, SO2-C1-C6알킬아릴 또는 SO2-아릴이고;
    R7은 수소, CON(R4)2, SO2N(R4)2또는 SO2R4이고;
    R8은 C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴, 아릴, CON(R4)2, COR4, SO2N(R4)2또는 SO2R4(단, 각각의 경우에 R4는 수소가 아님)이고;
    R9은 C2-C8알킬 (이는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨), C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
    R10은 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴, 아릴 또는 (CH2)0-6SO2아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 H 또는 C1-6알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R2가 모두 프로필인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y가 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, X가 (CH2)mNHSO2R3인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R3가 CN, Cl, NO2또는 메틸로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, n이 0이고, X 및 Y가 함께
    a) -C(O)NR10C(O)-,
    b) -C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)- (여기서, x는 0 또는 1임),
    c) -CH2NR10C(O)-, 또는
    j) -CH2N(R8)CH2-
    인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, X 및 Y가 함께 -C(O)NR10C(O)-이고, R10은 수소, CH2아릴 또는 C1-C3알킬페닐 (이는 F, Cl, OCH3, OCF3, CF3, CO2CH3또는 CN으로 임의로 치환됨)인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 아릴이 벤조트리아졸, 티오페닐 또는 페닐인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, X 및 Y가 함께 -C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)- (여기서, x는 0이고, R4는 수소이고, R10은 수소임)인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, X 및 Y가 함께 -CH2NR10C(O)-이고, R10은 수소 또는 CH2페닐 (이는 F, Cl, OCH3, OCF3, CF3또는 CN으로 임의로 치환됨)인 화합물.
  13. 제8항에 있어서, X 및 Y가 함께 -CH2N(R8)CH2-이고, R8은 SO2벤조옥사디아졸, SO2옥사졸릴, SO2티오페닐 또는 SO2페닐 (이들 모두는 Cl, CH3또는 CN 중 1 또는 2개로 임의로 치환될 수 있음)인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, n이 0이고, Y가 OR9이고, R9은 C2-C8알킬 (이는 1 내지 3개의 할로겐으로 임의로 치환됨)이고, X가 (CH2)mCONR4R5(여기서, R4및 R5는 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸임)인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 2-(디프로필아미노)-6-에톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-5-카르복스아미드인 화합물.
  16. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
    〈화학식 II〉
    상기 식 중,
    A, B, C 또는 D 중 하나는 질소이고, 나머지 위치는 CH이고;
    n은 1 또는 2이고;
    X 및 Y는
    i) 위치 A, B, C 또는 D에 치환되어 있으며,
    X는 (CH2)mCONR4R5, (CH2)mCN, (CH2)mSO2NR4R5, OSO2R3, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mSO2R3, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)mNHCOR3또는 C(O)R4(여기서, m은 0 또는 1이고, m이 0인 경우에는 Y는 수소 또는 할로겐이 아님)이고,
    Y는 R4, (CH2)pCONR4R5, (CH2)pCN, (CH2)pSO2NR4R5, OR6, OSO2R3, (CH2)pSO2R3, (CH2)pNHSO2R3, 할로겐 또는 (CH2)pNHCOR3(여기서, p는 0 또는 1임)이거나;
    ii) 함께 서로에 대해 오르토-위치이며, -C(O)NR4C(O)-, -CH2NR4C(O)-, -CH2C(O)NR4- 또는 -CH2N(R4)CH2-이고;
    R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C8알킬 또는 C1-C8알킬아릴이고;
    R3는 C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
    R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
    R6는 H, SO2CF3, SO2CH3, SO2아릴, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이다.
  17. 제16항에 있어서, n이 1인 화합물.
  18. 제16항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1및 R2가 모두 프로필인 화합물.
  20. 제16항에 있어서, 위치 "C"가 N인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 "B" 위치가 CH2NR4CONHR5, CH2SO2R3또는 CH2NHCOR3로 치환된 화합물.
  22. 제16항에 있어서, n이 2인 화합물.
  23. 제16항에 있어서, 위치 "D"가 N인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 위치 "C"가 OSO2R3로 치환되고, R3가 페닐 (이는 Cl, CH3또는 CN 중 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환됨)인 화합물.
  25. 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학상 허용되는 염.
    〈화학식 III〉
    상기 식 중,
    E 또는 F 중 하나는 N이며, 다른 하나는 S이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R1및 R2는 독립적으로 H, C1-C8알킬 또는 C1-C8알킬아릴이고;
    X는 (CH2)mCONR4R5, (CH2)mCN, (CH2)mSO2NR4R5, (CH2)mNR4CONHR5, (CH2)mSO2R3, (CH2)mNHSO2R3, (CH2)NHCOR3또는 C(O)R4(여기서, m은 0 또는 1임)이고;
    R3는 C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이고;
    R4및 R5는 독립적으로 H, C1-C8알킬, C1-C6알킬아릴 또는 아릴이다.
  26. 제25항에 있어서, "F"가 N이고, "E"가 S인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-C8알킬인 화합물.
  28. 제25항에 있어서, X가 (CH2)mNR4CONHR5인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, m이 1이고, R4가 수소이고, R5가 아릴인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 아릴이 페닐 (이는 염소 원자로 임의로 치환됨)인 화합물.
  31. 도파민 D3 수용체 활성과 관련된 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 환자에 제1항의 화학식 (I)의 화합물 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
  32. 도파민 D3 수용체 활성과 관련된 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 환자에 제16항의 화학식 (II)의 화합물 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
  33. 도파민 D3 수용체 활성과 관련된 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 환자에 제25항의 화학식 (III)의 화합물 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
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