JPH09255656A - スルフォンアミド誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 （式中、Ａｒは置換基を有してもよい芳香族炭化水素
基、Ａ¹ はアルキレン基、Ｒ¹ 及びＲ² は水素原子、置
換基を有してもよい複素環式基又はＲ¹ 及びＲ² は隣接
する窒素原子と一緒になって置換基を有してもよい複素
環式基を示し、Ｒ³は水素原子又はアルキル基を示
す。）で表されるスルフォンアミド誘導体又はその塩及
びこれを含有する医薬。 【効果】 本剤は優れた血小板凝集阻害作用を有してお
り、心筋梗塞、肺塞栓症、末梢動脈塞栓症、脳血栓、脳
梗塞等の循環器系障害の治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、スルフォンアミド
誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】わが国は、人口の老齢化に伴い、その死
因のうち、循環器系疾患によるものが増加し、悪性腫瘍
とともに大きな割合を占めていることは周知の事実であ
る。循環器系疾患治療薬として血管拡張により血圧を降
下させ、かつ血流の改善作用を行うことはきわてめ有効
な方法であり、また、血小板凝集作用を抑制することは
動脈血栓の発生を防止する有用な手段である。

【０００３】血小板はＤｏｎｎｅによって１８４２年に
発見されて以来（Ｃ．Ａ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（Ｐａｒｉ
ｓ）１４，３３６，１８４２）、長い間、止血に必要な
血液中の１成分として扱われてきた。今日では、血小板
は、単に止血機構の主役を演ずるだけではなく臨床的に
注目される動脈硬化への関与、血栓性疾患を含む循環器
疾患、ガン転移、臓器移植後の拒絶反応、更に免疫反応
への関与等多機能性を示すことが明らかにされている。

【０００４】しかしながら、血小板凝集抑制剤を用いた
治療法の歴史は比較的新しく、例えばスルフォンアミド
の骨格を有する血小板凝集抑制剤も数多く知られている
ものの、それらの血小板凝集抑制効果は未だ十分とは言
えない。そこで、循環器系疾患に対する優れた治療効果
を示す血小板凝集抑制剤の開発が望まれている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、優れた血小板凝集抑制作用を有し、心筋梗塞、肺栓
塞症、末梢動脈塞栓症、脳血栓、脳梗塞等の循環器系疾
患の治療剤として有用な新規化合物を提供することであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】斯かる実情において、本
発明者らはトロンボキサンＡ２レセプター阻害剤が血小
板凝集阻害作用のあることに着目し、スルフォンアミド
誘導体のトロンボキサンＡ₂レセプター阻害作用につい
て種々検討した結果、下記一般式（１）で表されるスル
フォンアミド誘導体が優れた血小板凝集抑制効果を有
し、医薬として有用であることを見出し、本発明を完成
するに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、次の一般式（１）

【０００８】

【化２】

【０００９】（式中、Ａｒは置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基を示し、Ａ¹ はアルキレン基を示し、
Ｒ¹ 及びＲ² はそれぞれ水素原子、アルコキシカルボニ
ル基又は置換基を有していてもよい複素環式基を示す
か、Ｒ¹ とＲ² が隣接する窒素原子と一緒になって置換
基を有していてもよい複素環式基を形成し、Ｒ³ は水素
原子又はアルキル基を示す。）で表されるスルフォンア
ミド誘導体又はその塩を提供するものである。

【００１０】また、本発明は一般式（１）で表されるス
ルフォンアミド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
を提供するものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】一般式（１）中、Ａｒは置換基を
有していてもよい芳香族炭化水素基を示すが、当該芳香
族炭化水素基としては炭素数６〜１４の芳香族炭化水素
基が挙げられ、具体的にはフェニル基、インデニル基、
ナフチル基、アントラセニル基等が挙げられ、このうち
フェニル基又はナフチル基が特に好ましい。当該芳香族
炭化水素基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、ア
ルキル基及びアルコキシル基が挙げられる。ここで、ハ
ロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及
びヨウ素原子が挙げられる。アルキル基としては炭素数
１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。また、
アルコキシル基としては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐
鎖のアルコキシル基、例えばメトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基
等が挙げられる。

【００１２】特に好ましいＡｒとしては、フェニル基、
ハロゲン化フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基
及びナフチル基を挙げることができる。

【００１３】一般式（１）中、Ａ¹ としてはアルキレン
基を示すが、炭素数１〜１２、特に炭素数３〜６の直鎖
又は分岐鎖のアルキレン基が好ましい。具体的には、メ
チレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン
基、２−プロピレン基、ジメチルメチレン基、テトラメ
チレン基、１−メトルトリメチレン基、２−メチルトリ
メチレン基、３−メチルトリメチレン基、１−エチルエ
チレン基、２−エチルエチレン基、２，２−ジメチルエ
チレン基、１，１−ジメチルエチレン基、エチルメチル
メチレン基、ペンタメチレン基、１−メチルテトラメチ
レン基、２−メチルテトラメチレン基、３−メチルテト
ラメチレン基、４−メチルテトラメチレン基、１，１−
ジメチルトリメチレン基、２，２−ジメチルトリメチレ
ン基、３，３−ジメチルトリメチレン基、１，３−ジメ
チルトリメチレン基、２，３−ジメチルトリメチレン
基、１，２−ジメチルトリメチレン基、１−エチルトリ
メチレン基、１，１，２−トリメチルエチレン基、ジエ
チルメチレン基、ヘキサメチレン基、１−メチルペンタ
メチレン基、１，１−ジメチルテトラメチレン基、２，
２−ジメチルテトラメチレン基、３，３−ジメチルテト
ラメチレン基、４，４−ジメチルテトラメチレン基、
１，１，３−トリメチルトリメチレン基、１，１，２−
トリメチルトリメチレン基、１，１，２，２−テトラメ
チルエチレン基、１，１−ジメチル−２−エチルエチレ
ン基、１，１−ジエチルエチレン基、ヘプタメチレン
基、１−メチルヘキサメチレン基、１，１−ジメチルペ
ンタメチレン基、２，２−ジメチルペンタメチレン基、
３，３−ジプチルペンタメチレン基、４，４−ジメチル
ペンタメチレン基、５，５−ジメチルペンタメチレン
基、１，１，４−トリメチルテトラメチレン基、１，
１，２−トリメチルテトラメチレン基、１，１，３−ト
リメチルテトラメチレン基、１，１，２，２−テトラメ
チルトリメチレン基、１，１，３，３−テトラメチルト
リメチレン基、１，１−ジメチル−２−エチルトリメチ
レン基、１，１−ジメチル−３−エチルトリメチレン
基、オクタメチレン基、１−メチルヘプタメチレン基、
１，１，−ジメチルヘキサメチレン基、ノナメチレン
基、１−メチルオクタメチレン基、１，１−ジメチルヘ
プタメチレン基、デカメチレン基、１−メチルノナメチ
レン基、１，１−ジメチルノナメチレン基、ドデカメチ
レン基、１，１−ジメチルデカメチレン基等が挙げら
れ、このうちトリメチレン基、テトラメチレン基、ペン
タメチレン基が更に好ましい。

【００１４】Ｒ¹ 及びＲ² で示されるアルコキシカルボ
ニル基としては、総炭素数２〜７のアルコキシカルボニ
ル基が好ましく、具体的にはメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
等が挙げられる。

【００１５】また、Ｒ¹ 及びＲ² で示される置換基を有
していてもよい複素環式基としては、飽和又は不飽和の
複素環式基が挙げられ、このうち不飽和の複素環式基、
特に芳香族複素環式基が好ましい。また、当該複素環を
構成するヘテロ原子としては窒素原子、酸素原子、硫黄
原子が挙げられる。また、当該複素環式基の具体例とし
ては、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジル
基、インドリル基、イミダゾリル基、クマリニル基、フ
タルイミジル基、キノリル基、ピペラニジル基、テトラ
ゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリ
ル基、チアジアゾリル基又はそれらのチエノ−、ピリジ
ノ−、ピリミジノ−、ピラジノ−、ピリダジノ−又はベ
ンゾ縮合体等が挙げられる。

【００１６】また、この複素環式基に置換し得る基とし
ては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニト
ロ基、アミノ基等が挙げられる。ここでアルキル基とし
ては炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げ
られ、アルコキシル基としては炭素数１〜６の直鎖又は
分岐鎖のアルコキシル基が挙げられる。

【００１７】特に好ましい置換基を有していてもよい複
素環式基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコ
キシル基、ニトロ基及びアミノ基から選ばれる１〜２個
が置換していてもよいピリジル、ピリミジル又はチアジ
アゾリル基が挙げられる。

【００１８】また、-N(R¹)R²で形成される置換基を有し
ていてもよい複素環式基としては、飽和又は不飽和の複
素環式基が挙げられ、このうち不飽和の複素環式基、特
に芳香族複素環式基が好ましい。当該複素環式基の具体
例としては、ピリジル基、ピリミジル基、インドリル
基、インダゾリル基、フタルイミジル基、キノリル基、
ピペラニジル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、オ
キサゾリル基又はそれらのチエノ−、ピリジノ−、ピリ
ミジノ−、ピラジノ−、ピリダジノ−又はベンゾ縮合体
が挙げられる。

【００１９】また、この複素環式基に置換し得る基とし
ては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシル基、ニ
トロ基、アミノ基等が挙げられる。ここでアルキル基と
しては炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙
げられ、アルコキシル基としては炭素数１〜６の直鎖又
は分岐鎖のアルコキシル基が挙げられる。

【００２０】特に好ましい-N(R¹)R²で示される置換基を
有していてもよい複素環式基としては、ハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシル基、ニトロ基及びアミノ基か
ら選ばれる１〜２個が置換していてもよい、イミダゾリ
ル、トリアゾリル又はイミダゾピリジル基が挙げられ
る。

【００２１】またＲ³ で示されるアルキル基としては、
炭素数１〜１０の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が
挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオ
ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル
基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル
基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、
１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル
基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチ
ル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブ
チル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、
１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリ
メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基などが挙げられ、このうちメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基が特に好ましい。

【００２２】本発明のスルフォンアミド誘導体の好まし
い態様としては、Ａｒがハロゲン原子、アルキル基及び
アルコキシル基から選ばれる置換基を有していてもよい
芳香族炭化水素基であり；Ａ¹ が炭素数３〜６の直鎖又
は分岐鎖のアルキレン基であり；Ｒ¹ 及びＲ² がそれぞ
れ水素原子、アルコキシカルボニル基又はハロゲン原
子、アルキル基、アルコキシル基、ニトロ基及びアミノ
基から選ばれる１〜２個が置換していてもよいピリジ
ル、ピリミジルもしくはチアジアゾリル基を示すか、Ｒ
¹ 及びＲ² が隣接する窒素原子と一緒になって、ハロゲ
ン原子、アルキル基、アルコキシル基、ニトロ基及びア
ミノ基から選ばれる１〜２個が置換していてもよいイミ
ダゾリル、トリアゾリル又はイミダゾピリジル基を形成
し；Ｒ³ が水素原子である化合物が挙げられる。

【００２３】本発明のスルフォンアミド誘導体の塩とし
ては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、
そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウ
ム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカ
ル土類金属の塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；炭酸
塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機
塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルキルスルホ
ン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩のようなアリールスルホン酸塩；フマール酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイ
ン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギ
ン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。

【００２４】また本発明には、上記一般式（１）の水和
物、薬学的に許容される各種溶媒和物や結晶多形のもの
等も含まれる。

【００２５】本発明化合物（１）は、例えば次の反応式
に従って製造することができる。

【００２６】

【化３】

【００２７】（式中、Ｒ^3aはアルキル基を示し、Ｘはハ
ロゲン原子を示し、Ａｒ、Ａ¹ 、Ｒ¹及びＲ² は前記と
同じ）

【００２８】すなわち、一般式（２）で表される化合物
にArSO₂Xで表されるスルフォン化試薬を反応させること
により本発明化合物（１Ａ）を得ることができる（Ａ工
程）。一方、一般式（３）で表される化合物のニトロ基
を還元することにより化合物（１Ｃ）を得ることができ
る（Ｂ工程）。この化合物（１Ｃ）にアミノ基反応試薬
を反応させることにより化合物（１Ａ）を得ることがで
きる（Ｃ工程）。更に、化合物（１Ａ）は加水分解する
ことにより化合物（１Ｂ）とすることができる（Ｄ工
程）。以下、各工程毎に説明する。

【００２９】（Ａ工程）化合物（２）を適当な溶媒中、
必要ならば塩基の存在下、例えば塩化ベンゼンスルフォ
ニル等のスルフォン化試薬を作用させることにより、化
合物（１Ａ）を得ることができる。用いられる塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジンが挙げられる。溶媒
としては、例えばジオキサン、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルフォキシド、１，２−ジエトキシエタン、塩化メ
チレン、ベンゼン、トルエン、ピリジン等を例示でき
る。反応に際しては、化合物（２）１モルに対し、例え
ば塩化ベンゼンスルフォニルを１．２モル程度、塩基を
１．２モル程度使用するのが好ましく、反応温度は０〜
５０℃であり、反応時間は数分〜１２時間で行うことが
好ましい。

【００３０】（Ｂ工程）化合物（３）を適当な溶媒中、
ニトロ基をアミノ基に還元することにより化合物（１
Ｃ）が得られる。還元方法としてはすず及び鉄等の金属
と塩酸により還元するか、パラジウム、ラネーニッケル
等の触媒の存在下に接触還元が利用できる。

【００３１】（Ｃ工程）化合物（１Ｃ）を適当な溶媒
中、必要ならば塩基の存在下、適当な脱離基を有する脂
肪族あるいは芳香族化合物等のアミノ基と反応する試薬
を作用させることにより化合物（１Ａ）が得られる。溶
媒としては、Ａ工程と同様の溶媒を使用することがで
き、反応に際しては、化合物（１Ｃ）１モルに対し、ア
ミノ基と反応する試薬１．０〜１．１モル、塩基を０〜
１．５モル使用することが好ましく、反応温度は室温〜
１５０℃であり、反応時間は数分〜１２時間で行うこと
が好ましい。

【００３２】（Ｄ工程）化合物（１Ａ）を適当な溶媒に
溶解させ、通常のエステル加水分解を、塩基性条件下、
酸性条件下、あるいは中性条件下で行うことにより化合
物（１Ｂ）が得られる。塩基性条件下で用いる塩基とし
ては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム、水酸化バリウム等が挙げられ、酸性条件下で用い
る酸としては塩酸、硫酸等の無機酸、三塩化ホウ素等の
ルイス酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等の有機酸等が挙げられ、中性条件下では、ヨウ化リチ
ウム、臭化リチウム等のハロゲンイオン、チノール及び
セノレール等のアルカリ金属塩、ヨードトリメチルシラ
ン及びエステラーゼのような酵素が挙げられる。反応に
用いる溶媒としては、水、アルコール（例えばメタノー
ル、エタノール）、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルフォキシド、ギ酸、酢酸、ピリジ
ン、ルチジン、コリジン等が用いられる。上記の常用の
溶媒は、水との混合物を用いてもよい。反応は通常室温
で進行するが、氷冷下にて行う必要のあるもの、あるい
は加熱を要するものもあり、常法により適宜選択して行
うことができる。

【００３３】Ａ工程は、Ｒ¹ 及びＲ² が隣接する窒素原
子と一緒になって置換基を有していてもよい複素環式基
を示す場合に有用であり、一方、Ｃ工程はＲ¹ 及びＲ²
のうち少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素
環式基を示す場合に有用である。

【００３４】前記反応に用いられる化合物（２）は、例
えばハロゲン化−ｏ−ニトロフェノールにハロゲン化脂
肪酸類を反応させてハロゲン化−ｏ−ニトロ−フェノキ
シ脂肪酸類を得、次いでこれにNH(R¹)R²で示されるアミ
ン類を反応させることにより得ることができる。一方、
化合物（３）は、ニトロ化−ｏ−アミノフェノールにハ
ロゲン化脂肪酸類を反応させて、ニトロ化−ｏ−アミノ
フェノキシ脂肪酸類を得、次いでこれにアリールスルフ
ォン酸ハライドを反応させることにより得ることができ
る。

【００３５】上記反応により得られる本発明の化合物
（１）は、通常の分離精製手段、例えば、再結晶、蒸
留、クロマトグラフィー等により容易に結晶又は液状物
として単離することができる。

【００３６】本発明の医薬は、ヒトを含む哺乳動物の治
療剤として、その薬理作用及びその投与目的に応じ、そ
のまま又は各種製剤の形態で使用することができる。当
該製剤は、活性成分として有効な量の一般式（１）の化
合物若しくはその塩とその薬学的に許容される担体を均
一に混合して製造できる。本発明製剤の有効成分の投与
量は、用法、患者の年令、性別、その他の条件等に応じ
て適宜選択されるが、通常１〜３００mg／kg／日の範囲
とするのがよい。また、上記担体としては、投与に対し
て望ましい製剤の形態に応じた広い範囲のものを使用す
ることができる。更に、本発明製剤は経口的に又は軟
膏、注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態
にあることが望ましい。

【００３７】

【発明の効果】本発明の新規化合物は、優れた血小板凝
集阻害作用を有しており、心筋梗塞、肺塞栓症、末梢動
脈塞栓症、脳血栓、脳梗塞等の循環器系障害の治療剤と
して有用である。

【００３８】

【実施例】次に本発明を実施例を挙げて更に具体的に説
明するが、これらは、単に例示であって本発明を制限す
るものではない。

【００３９】製造例１〜３ 下記に本発明のスルフォンアミド誘導体の合成法を示
す。

【００４０】製造例１

【００４１】

【化４】

【００４２】（式中、Ａ¹ はトリメチレン基、テトラメ
チレン基又はペンタメチレン基を示す。）

【００４３】参考例１−１ ５−（２−アミノ−５−ニトロフェノキシ）吉草酸エチ
ルの製造 ２−アミノ−５−ニトロフェノール６０ｇ（３８．９６
mM）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭ
Ｆ」と言う）２００mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム７０
ｇ、炭酸カリウム８０ｇを加え、氷冷下攪拌しながら５
−ブロモ吉草酸エチル９９ｇ（４７．３７mM）を滴下し
た。滴下終了後、６０℃で１８時間攪拌した。反応液
を、飽和食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル−
ヘキサン（１：３）を展開溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、５−（２−アミノ−５−ニ
トロフェノキシ）吉草酸エチルを褐色油状物として８
４．６ｇ（７７％）得た。ＦＡＢＭＳ及びＮＭＲの結果
を次に示した。

【００４４】FABMS(m/z)：283(M⁺+1)¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.27(3H,t,J=6.92Hz), 1.83-
1.93(4H,m), 2.42(2H,t,J=6.93Hz),4.10(2H,t,J=5.61H
z), 4.16(2H,q,J=6.92Hz), 4.64(2H,br s),6.63(1H,d,J
=8.58Hz), 7.64(1H,d,J=2.31Hz), 7.81(1H,dd,J=2.31,
8.91Hz)

【００４５】参考例１−２ ４−（２−アミノ−５−ニトロフェノキシ）酪酸エチル
の製造 ２−アミノ−５−ニトロフェノール１０．０ｇ（６４．
９mM）をアセトン１５０mlに溶解し、ヨウ化カリウム１
２．０ｇ、炭酸カリウム１０．０ｇ及び４−ブロモ酪酸
エチルエステル１５ｇ（７６．９mM）を加え２４時間加
熱還流した。溶媒を減圧下留去し、水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を
減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出
される画分より目的物（２−２）を黄色の結晶として１
０．４ｇを得た。これをメタノールで再結晶して、４−
（２−アミノ−５−ニトロフェノキシ）酪酸エチルを淡
黄色結晶として８．４ｇ（収率４８．３％）を得た。融
点、ＦＡＢＭＳ及びＮＭＲの結果を次に示した。

【００４６】mp.：97〜98℃ FABMS(m/z)：269(M⁺+1)¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.27(3H,t,J=7.10Hz), 2.20
(2H,tt,J=5.94,7.08Hz), 2.53(2H,t,J=7.09Hz),4.13(2
H,t,J=5.94Hz), 4.16(2H,q,J=7.15Hz), 4.57(2H,br s),
6.63(1H,d,J=8.90Hz), 7.65(1H,d,J=2.31Hz), 7.81(1H,
dd,J=8.75,2.47Hz)

【００４７】参考例１−３ ６−（２−アミノ−５−ニトロフェノキシ）カプロン酸
エチルの製造 ２−アミノ−５−ニトロフェノール５．０ｇ（３２．４
６mM）をＤＭＦ５０mlに溶解し、６−ブロモヘキサン酸
エチル７．２４ｇ（３２．４６mM）を加え、氷水冷却下
攪拌しながらヨウ化ナトリウム５．４ｇ、炭酸カリウム
５．３７ｇを加え、室温で４８時間攪拌した。水を加
え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：２）で溶出される
画分より目的物（２−３）を褐色油状物として６．６ｇ
を得た。この物は徐々に結晶化した。これをエタノール
より再結晶し、６−（２−アミノ−５−ニトロフェノキ
シ）カプロン酸エチルを黄色結晶として４．８ｇ（収率
４９．９％）を得た。融点、ＦＡＢＭＳ及びＮＭＲの結
果を次に示した。

【００４８】mp.：43〜44℃ FABMS(m/z)：297(M⁺+1)¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.26(3H,t,J=7.26Hz), 1.50-
1.58(2H,m), 1.72(2H,tt,J=6.93,7.92Hz),1.89(2H,tt,J
=6.60,7.92Hz), 2.35(2H,t,J=6.92Hz), 4.08(2H,t,J=6.
27Hz),4.13(2H,q,J=7.26Hz), 4.54(2H,br s), 6.63(1H,
d,J=8.90Hz),7.65(1H,d,J=2.31Hz), 7.80(1H,dd,J=2.3
1,8.58Hz)

【００４９】参考例２ ５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォニル）アミノ
−５−ニトロフェノキシ〕吉草酸エチルの製造法 化合物（１−２）８０ｇ（２８３．６８mM）をピリジン
３００mlに溶解し、氷冷下攪拌しながら４−クロロベン
ゼンスルホニルクロライド５９．８５ｇ（２８３．６８
mM）を少量ずつ加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧
下留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶状残渣をジ
エチルエーテルより再結晶し、５−〔２−（４−クロロ
ベンゼンスルフォニル）アミノ−５−ニトロフェノキ
シ〕吉草酸エチルを淡黄色結晶として１００ｇ（収率７
７．５％）を得た。融点、ＦＡＢＭＳ及びＮＭＲの結果
を次に示した。

【００５０】mp.：77〜78℃ FABMS(m/z)：457(M⁺+1)¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.29(3H,t,J=6.93Hz), 1.74-
1.86(4H,m), 2.41(2H,t,J=6.93Hz),4.03(2H,t,J=5.61H
z), 4.20(2H,t,J=6.93Hz), 7.45(2H,d,J=8.91Hz),7.63
(1H,d,J=3.30Hz), 7.65(1H,d,J=8.91Hz), 7.81(1H,d,J=
2.31Hz),7.85(1H,d,J=2.31Hz), 7.80(1H,s)

【００５１】製造例１−１ ５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォニル）アミノ
−５−アミノフェノキシ〕吉草酸エチルの製造 エチル化合物（１−３）８５ｇ（１８６．２mM）をエタ
ノール−酢酸エチル（１：１）の混合溶媒２００mlに溶
解し、５％パラジウム−炭素５ｇを加え、水素気流中室
温で攪拌した。還元終了後、セライトを通して減圧濾過
し、濾液を減圧濃縮した。得られた結晶性残渣を酢酸エ
チルより再結晶し、５−〔２−（４−クロロベンゼンス
ルフォニル）アミノ−５−アミノフェノキシ〕吉草酸エ
チル６４ｇ（収率８０．５％）を淡緑黄色結晶として得
た。融点、ＦＡＢＭＳ及びＮＭＲの結果を次に示した。

【００５２】mp.：104〜105℃ MS(m/z) ：426(M⁺)¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.28(3H,t,J=6.92Hz), 1.58-
1.65(4H,m), 2.32(2H,t,J=6.93Hz),3.64(2H,t,J=5.61H
z), 4.16(2H,q,J=6.93Hz), 6.23(1H,d,J=2.31Hz),6.45
(1H,dd,J=2.30,8.57Hz), 6.78(1H,br s), 7.35(2H,d,J=
8.58Hz),7.40(1H,s), 7.60(2H,d,J=8.58Hz)

【００５３】製造例１−２ ５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォニル）アミノ
−５−（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノフェノ
キシ〕吉草酸エチルの製造 化合物（１−４）２．１３ｇ（４．９９mM）をＤＭＦ１
０mlに溶解し、２−クロロ−３−ニトロピリジン０．８
７ｇ（５．４９mM）を加え、１２０℃、６時間攪拌し
た。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
３）で溶出される画分より目的物（５）を赤褐色の粗結
晶として２．０ｇを得た。これを酢酸エチルより再結晶
して、５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォニル）
アミノ−５−（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ
フェノキシ〕吉草酸エチルを赤色結晶として１．５ｇ
（収率５４．７％）を得た。融点、ＦＡＢＭＳ及びＮＭ
Ｒの結果を次に示した。

【００５４】mp.：113〜114℃ FABMS(m/z)：549(M⁺+1)¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.28(3H,t,J=7.25Hz), 1.67-
1.71(4H,m), 2.36(2H,br t,J=6.6Hz),3.80(2H,br t,J=
5.61Hz), 4.18(2H,q,J=7.25Hz),6.85(1H,dd,J=4.62,8.2
5Hz), 7.03(1H,s), 7.26(1H,d,J=8.58Hz),7.37(2H,d,J=
8.90Hz), 7.56(1H,d,J=8.58Hz), 7.68(2H,d,J=8.57Hz),
8.48(1H,dd,J=1.98,4.62Hz), 8.52(1H,dd,J=1.98,8.25H
z),10.10(1H,s)

【００５５】製造例１−３ ５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォニル）アミノ
−５−（３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ−フェ
ノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−１）の製造 化合物（１−５）１．０ｇ（１．８２mM）をメタノール
−アセトニトリル（１：１）の混合溶媒５mlに溶解し、
この溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３mlを加え、
室温で８時間攪拌した。反応液に水を加え、クエン酸酸
性とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下留去し、得られた結晶性残渣を酢酸エチル−ヘキサン
より再結晶すると、５−〔２−（４−クロロベンゼンス
ルフォニル）アミノ−５−（３−ニトロピリジン−２−
イル）アミノ−フェノキシ〕吉草酸を赤色結晶として
０．６ｇ（収率６３．４％）得た。このものの物理化学
的データは以下の通りである。

【００５６】mp.：172〜173℃ FABMS(m/z)：521(M⁺+1)¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.70-1.74(4H,m), 2.34(2H,
t,J=6.6Hz), 3.82(2H,t,J=5.61Hz),6.85(1H,dd,J=4.62,
8.25Hz), 7.11(1H,s), 7.16(1H,dd,J=1.98,8.58Hz),7.2
5(1H,t,J=1.32Hz), 7.37(2H,d,J=8.90Hz), 7.55(1H,d,J
=8.58Hz),7.68(2H,d,J=8.57Hz), 8.47(1H,dd,J=1.65,4.
62Hz),8.53(1H,dd,J=1.98,8.25Hz), 10.10(1H,s)

【００５７】製造例１−４ ５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォニル）アミノ
−５−（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ−フェ
ノキシ〕吉酸酸（化合物１Ａ−２）の製造 化合物（１Ａ−１）０．５ｇ（０．９６mM）を酢酸−６
Ｎ塩酸（１：１）の混合溶媒８mlに溶解し、スズ粉末
０．５ｇを加え、氷冷下３時間攪拌した。溶媒を１／３
程度留去した後、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中性付近にした。酢酸エチルで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去すると結晶性の残渣を得た。これを酢酸
エチル、ヘキサンで順次洗浄後、減圧乾燥を行い、５−
〔２−（４−クロロベンゼンスルフォニル）アミノ−５
−（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ−フェノキ
シ〕吉草酸を淡黄色結晶として０．２ｇ（収率３７．８
％）を得た。このものの物理化学的データは以下の通り
である。

【００５８】mp.：182〜184℃ FABMS(m/z)：491(M⁺+1)¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.53-1.59(4H,m), 2.31(2
H,br t,J=6.92Hz), 3.65(2H,br t,J=6.92Hz),5.16(2H,b
r s), 6.71(1H,dd,J=4.62,7.59Hz), 6.98(1H,dd,J=1.6
5,7.59Hz),7.16(1H,d,J=8.58Hz), 7.27(1H,d,J=1.98H
z), 7.35(1H,d,J=1.98Hz),7.58(1H,dd,J=1.32,4.62Hz),
7.66(2H,d,J=9.23Hz), 7.71(2H,d,J=8.91Hz)7.87(1H,
s), 9.39(1H,s)

【００５９】製造例２

【００６０】

【化５】

【００６１】（式中、Ａ¹ はテトラメチレン基を示
す。）

【００６２】参考例３ ２−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
フェノールの製造 ４−アミノ−２−ニトロフェノール５．０ｇ（３２．４
mM）をテトラヒドロフラン（以下「ＴＨＦ」と言う）３
０mlに溶解し、氷冷下攪拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルジカルボネート８．４ｇ（３８．９mM）を少量ずつ
加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、２
−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフ
ェノール８．２ｇ（収率定量的）を得た。ＮＭＲの結果
を次に示した。

【００６３】¹H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.52(9H,s), 6.
45(1H,br s), 7.10(1H,d,J=8.91Hz),7.57(1H,dd,J=2.3
1,8.91Hz), 8.17(1H,d,J=2.64Hz), 10.35(1H,s)

【００６４】参考例４ ５−（２−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノフェノキシ）吉草酸エチルの製造 ２−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
フェノール２．８ｇ（１１mM）をＤＭＦ２０mlに溶解
し、ヨウ化ナトリウム１．７ｇ、炭酸カリウム２．０ｇ
及び５−ブロモ吉草酸エチル２．３ｇ（１１mM）を加
え、６０℃で２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却
し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５）
で溶出される画分より、５−（２−ニトロ−４−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキシ）吉草酸エチ
ル４．０ｇ（収率９５．２％）を得た。ＮＭＲの結果を
次に示した。

【００６５】¹H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.25(3H,t,J=6.
93Hz), 1.51(9H,s), 1.81-1.85(4H,m),2.38(2H,t,J=5.6
1Hz), 4.07(2H,t,J=5.61Hz), 4.13(2H,q,J=6.93Hz),6.5
3(1H,br s), 6.98(1H,d,J=9.24Hz), 7.34(1H,dd,J=2.6
4,9.24Hz),7.89(1H,d,J=2.64Hz)

【００６６】製造例２−１ ５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォニル）アミノ
−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキ
シ〕吉草酸エチルの製造 ５−（２−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノフェノキシ）吉草酸エチル５．８ｇ（１５．１８
mM）をエタノール５０mlに溶解し５％パラジウム炭素
１．０ｇを加え、水素雰囲気下攪拌した。還元終了後、
セライトを通して減圧濾過を行い、濾液を減圧濃縮し
た。得られた残渣をピリジン２０mlに溶解し、氷浴攪拌
下４−クロロベンゼンスルホニルクロライド３．２ｇ
（１５．１８mM）を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を
減圧留去後、水を加えて酢酸エチル抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：３）で溶出される画分より５−〔２−（４−クロ
ロベンゼンスルフォニル）アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノフェノキシ〕吉草酸エチル６．６
ｇ（収率８２．６％）を得た。ＮＭＲの結果を次に示し
た。

【００６７】¹H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.28(3H,t,J=6.
92Hz), 1.51(9H,s), 1.65(4H,br s), 2.38(2H,br t),3.
75(2H,br t), 4.16(2H,q,J=6.92Hz), 6.34(1H,br s),6.
64(1H,d,J=8.91Hz), 7.26(1H,br s), 7.36(1H,d,J=2.64
Hz),7.38(2H,d,J=8.24Hz), 7.70(2H,d,J=7.92Hz)

【００６８】製造例２−２ ５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォニル）アミノ
−４−アミノフェノキシ〕吉草酸エチルの製造 ５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォニル）アミノ
−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノフェノキ
シ〕吉草酸エチル３．０ｇを酢酸エチル２０mlに溶解
し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル試液３mlを加え室温で６時間
攪拌した。反応液に水を加え炭酸カリウムで中和した
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去し、５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォニル）
アミノ−４−アミノフェノキシ〕吉草酸エチル２．２ｇ
（収率９０．５％）を得た。ＮＭＲの結果を次に示し
た。

【００６９】¹H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.27(3H,t,J=6.
92Hz), 1.63-1.65(4H,m), 2.33(2H,t,J=6.93Hz),3.68(2
H,t,J=5.61Hz), 4.16(2H,q,J=6.92Hz), 6.36(1H,dd,J=
2.31,8.25Hz),6.53(1H,d,J=8.58Hz), 6.98(1H,d,J=2.97
Hz), 7.37(2H,d,J=8.57Hz),7.68(2H,d,J=8.57Hz)

【００７０】製造例３

【００７１】

【化６】

【００７２】（式中、Ａ¹ はテトラメチレン基を示
す。）

【００７３】参考例５ ５−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）吉草酸エ
チルの製造 ５−フルオロ−２−ニトロフェノール２．５ｇ（１５．
９mM）を１０mlに溶解し、氷浴攪拌下、水素化ナトリウ
ム０．６ｇ（６０％油性）を少量ずつ加え、室温で２時
間攪拌した。この溶液に、５−ブロモ吉草酸エチル３．
３ｇ（１５．９mM）を約１０分で滴下し、滴下後１００
℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４）よ
り溶出される画分より５−（５−フルオロ−２−ニトロ
フェノキシ）吉草酸エチルを褐色油状物として３．６ｇ
（収率８１％）を得た。ＦＡＢＭＳ及びＮＭＲの結果を
次に示した。

【００７４】FABMS(m/z)：286(M⁺+1)¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.26(3H,t,J=6.93Hz), 1.81-
1.94(4H,m), 2.40(2H,t,J=6.94Hz),4.10(2H,t,J=5.94H
z), 4.13(2H,q,J=7.26Hz), 6.68-6.79(2H,m),7.94(1H,d
d,J=5.94,8.91Hz)

【００７５】参考例６ ５−（２−ニトロ−５−１〔Ｈ〕−イミダゾール−１−
イル−フェノキシ）吉草酸エチルの製造 イミダゾール（７mM）０．４８ｇをＤＭＦ１０mlに溶解
し、氷冷下攪拌しながら水素化ナトリウム（６０％油
性）０．２８ｇを加え、４０分間攪拌した。この溶液に
５−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）吉草酸エ
チル２．０ｇ（７mM）を加え、室温で１８時間攪拌し
た。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルエステルで抽出
を行った。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得ら
れた残渣をエタノールより再結晶して、５−（２−ニト
ロ−５−１〔Ｈ〕−イミダゾール−１−イル−フェノキ
シ）吉草酸エチル１．６ｇ（収率６５％）を黄色結晶と
して１．６ｇ（６５％）を得た。融点、ＦＡＢＭＳ及び
ＮＭＲの結果を次に示した。

【００７６】mp.：63〜64℃ FABMS(m/z)：333(M⁺+1)¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.26(3H,t,J=6.93Hz), 1.87-
1.97(4H,m), 2.42(2H,t,J=7.26Hz),4.13(2H,q,J=6.93H
z), 4.19(2H,t,J=5.61Hz), 7.03-7.08(2H,m),7.26(1H,
d,J=2.97Hz), 7.32(1H,d,J=1.32Hz), 7.93(1H,s),8.02
(1H,d,J=9.24Hz)

【００７７】参考例７ ５−（２−アミノ−５−１〔Ｈ〕−イミダゾール−１−
イル−フェノキシ）吉草酸エチルの製造 ５−（２−ニトロ−５−１〔Ｈ〕−イミダゾール−１−
イル−フェノキシ）吉草酸エチル１．５ｇ（４．５mM）
を酢酸−６Ｎ塩酸（１：１）の混合溶媒１５mlに溶解
し、室温攪拌下スズ粉末１．５ｇを加え同温で５時間攪
拌した。反応液に水を注ぎ、炭酸カリウムを徐々に加え
て中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧下留去して５−（２−アミノ−５−１〔Ｈ〕−イ
ミダゾール−１−イル−フェノキシ）吉草酸エチルを灰
色結晶として１．１ｇ（収率８０．８％）を得た。融
点、ＦＡＢＭＳ及びＮＭＲの結果を次に示した。

【００７８】mp.：76〜78℃ FABMS(m/z)：303(M⁺+1)¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.26(3H,t,J=7.26Hz), 1.81-
1.91(4H,m), 2.40(2H,t,J=6.93Hz),4.04(2H,t,J=5.61H
z), 4.14(2H,q,J=6.93Hz), 4.02-4.08(3H,m),7.16(2H,
d,J=4.29Hz), 7.72(1H,s)

【００７９】製造例３−１ ５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォニル）アミノ
−５−１〔Ｈ〕−イミダゾール−１−イル−フェノキ
シ〕吉草酸エチルの製造 化合物（３−４）１．１ｇ（３．６４mM）をピリジン５
mlに溶解し、氷浴攪拌下４−クロロベンゼンスルホニル
クロライド０．７７ｇを加え、室温で１４時間攪拌し
た。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸エチ
ルから結晶化して、５−〔２−（４−クロロベンゼンス
ルフォニル）アミノ−５−１〔Ｈ〕−イミダゾール−１
−イル−フェノキシ〕吉草酸エチルを無色結晶として
１．６ｇ（収率６２％）を得た。融点、ＦＡＢＭＳ及び
ＮＭＲの結果を次に示した。

【００８０】mp.：112〜124℃ FABMS(m/z)：479(M⁺+1)¹ H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.28(3H,t,J=6.98Hz), 1.69-
1.78(4H,m), 2.37(2H,t,J=6.93Hz),3.87(2H,t,J=5.60H
z), 4.18(2H,q,J=6.98Hz), 6.75(1H,d,J=2.31Hz),6.95
(1H,dd,J=1.98,8.25Hz), 7.19(1H,d,J=6.93Hz),7.20(1
H,d,J=8.58Hz), 7.32(1H,br s), 7.41(2H,d,J=8.58Hz),
7.65(1H,d,J=8.58Hz), 7.73(2H,d,J=8.58Hz), 7.77(1H,
s)

【００８１】製造例４

【００８２】

【化７】

【００８３】製造例４−１ ５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォニル）アミノ
−５−（２−メチル−１〔Ｈ〕−イミダゾー〔５，４−
ｂ〕ピリジン−１−イル）フェノキシ〕吉草酸（化合物
１Ａ−１９）の製造 製造例１−４で得られた５−〔２−（４−クロロベンゼ
ンスルフォニル）アミノ−５−（３−アミノピリジン−
２−イル）アミノ−フェノキシ〕吉草０．３１ｇ（０．
５９５mM）を酢酸８．０mlに溶解し、１４０℃で１０時
間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え、炭酸
水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５
０：１）より溶出される画分より、５−〔２−（４−ク
ロロベンゼンスルフォニル）アミノ−５−（２−メチル
−１〔Ｈ〕−イミダゾー〔５，４−ｂ〕ピリジン−１−
イル）フェノキシ〕吉草酸０．１２ｇ（３７．９％）を
得た。このものの物理化学的データは以下の通りであ
る。

【００８４】¹H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.69(4H,m), 2.
38(2H,t,J=6.93Hz), 2.51(3H,s), 3.98(2H,t,J=5.28H
z),6.85(1H,d,J=8.58Hz), 6.91(1H,dd,J=2.30,9.23Hz),
7.45(2H,d,J=8.25Hz), 7.65(1H,d,J=8.58Hz), 7.74(1H,
br s),7.85(2H,d,J=8.24Hz), 8.03(1H,d,J=7.92Hz), 8.
28(1H,d,J=4.95Hz)

【００８５】実施例１〜１６ 上記製造例と同様の方法で、下記化合物を得た。

【００８６】４−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォ
ニル）アミノ−５−（３−アミノピリジン−２−イル）
アミノ−フェノキシ〕酪酸（化合物１Ａ−３）

【００８７】¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.68(2H,t,J=
6.93Hz), 2.32(2H,t,J=7.59Hz), 3.60(2H,t,J=6.27Hz),
5.05(2H,br s), 6.63(1H,dd,J=4.95,7.59Hz), 6.90(1H,
dd,J=1.65,7.59Hz),7.06(1H,d,J=8.57Hz), 7.19(1H,d,J
=2.31Hz), 7.25(1H,d,J=1.98Hz),7.49(1H,dd,J=1.32,4.
62Hz), 7.56(2H,d,J=8.91Hz), 7.62(2H,d,J=8.58Hz),7.
75(1H,s), 9.30(1H,br s)

【００８８】６−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォ
ニル）アミノ−５−（３−アミノピリジン−２−イル）
アミノ−フェノキシ〕カプロン酸（化合物１Ａ−４）

【００８９】¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.69-1.73(2
H,m), 1.81-1.87(2H,m), 1.90-1.98(2H,m),2.68(2H,t,J
=7.26Hz),3.99(2H,t,J=6.27Hz), 5.52(2H,br s),7.08(1
H,dd,J=4.95,7.58Hz), 7.35(1H,dd,J=1.65,7.59Hz),7.5
3(1H,d,J=8.90Hz), 7.66(1H,dd,J=1.98,8.58Hz),7.73(1
H,d,J=1.98Hz), 7.95(1H,dd,J=1.32,4.62Hz), 8.04(4H,
s),8.21(1H,s), 9.19(1H,s)

【００９０】５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォ
ニル）アミノ−４−（３−アミノピリジン−２−イル）
アミノ−フェノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−５）

【００９１】¹H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.67(4H,br s),
2.34(2H,br t), 3.74(2H,br t), 5.11(2H,br),6.66(1
H,d,J=8.91Hz), 6.74(1H,dd,J=4.95,7.59Hz),7.01(1H,
d,J=6.27Hz), 7.13(1H,dd,J=2.64,8.91Hz),7.37(3H,d,J
=8.57Hz), 7.72(3H,d,J=8.58Hz), 8.02(1H,d,J=7.26H
z),8.28(1H,d,J=4.94Hz)

【００９２】５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォ
ニル）アミノ−４−（５−アミノピリジン−２−イル）
アミノ−フェノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−６）

【００９３】¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.50(4H,br
s), 2.24(2H,t,J=6.93Hz), 3.65(2H,t,J=5.94Hz),5.02
(2H,br), 6.89(1H,d,J=9.24Hz), 7.23(2H,s), 7.36(1H,
s),7.59(2H,d,J=8.58Hz), 7.64(2H,d,J=8.91Hz),8.28(1
H,dd,J=2.64,9.23Hz), 9.04(1H,d,J=2.97Hz), 9.49(1H,
br s),10.14(1H,s)

【００９４】５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォ
ニル）アミノ−５−（５−アミノ−４−メチル−ピリジ
ン−２−イル）アミノ−フェノキシ〕吉草酸（化合物１
Ａ−７）

【００９５】¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.44-1.54(4
H,m), 2.23(2H,br t,J=6.92Hz), 2.62(3H,s),3.56(2H,b
r t,J=5.92Hz), 5.02(2H,br s), 6.52(1H,s),6.87(1H,d
d,J=4.62,7.54Hz), 7.00(1H,dd,J=1.23,7.56Hz),7.09(1
H,s),7.43(2H,d,J=8.55Hz), 7.56(1H,d,J=8.62Hz), 7.7
2(2H,d,J=8.54Hz),7.86(1H,s), 9.10(1H,s)

【００９６】５−〔２−（４−フルオロベンゼンスルフ
ォニル）アミノ−５−（３−アミノピリジン−２−イ
ル）アミノ−フェノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−８）

【００９７】¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.43-1.54(4
H,m), 2.22(2H,t,J=6.92Hz), 3.57(2H,t,J=59.3Hz),5.0
6(2H,br s), 6.62(1H,dd,J=1.65,7.58Hz), 6.88(1H,dd,
J=1.65,7.59Hz),7.08(2H,d,J=8.91Hz), 7.19(1H,d,J=1.
98Hz), 7.27(1H,d,J=1.98Hz),7.35(2H,d,J=8.91Hz), 7.
49(1H,dd,J=1.65,4.95Hz),7.67(1H,dd,J=5.27,8.91Hz),
7.76(1H,s), 9.18(1H,br s)

【００９８】５−〔２−（４−ブロモベンゼンスルフォ
ニル）アミノ−５−（３−アミノピリジン−２−イル）
アミノ−フェノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−９）

【００９９】¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.45-1.53(4
H,m), 2.23(2H,br t,J=6.60Hz), 3.56(2H,br t,J=5.93H
z),5.06(2H,br s), 6.62(1H,dd,J=4.62,7.59Hz), 6.90
(1H,dd,J=1.65,7.92Hz),7.07(1H,d,J=8.90Hz), 7.19(1
H,d,J=2.31Hz), 7.27(1H,d,J=2.64Hz),7.53(2H,d,J=8.5
Hz), 7.58(1H,dd,J=2.31,3.96Hz),7.72(2H,d,J=8.58H
z), 7.76(1H,s), 9.27(1H,br s)

【０１００】５−〔２−（４−ヨードベンゼンスルフォ
ニル）アミノ−５−（３−アミノピリジン−２−イル）
アミノ−フェノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−１０）

【０１０１】¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.44-1.54(4
H,m), 2.23(2H,t,J=6.84Hz), 3.54(2H,t,J=5.94Hz),5.0
8(2H,br s), 6.62(1H,dd,J=4.62,7.57Hz), 6.89(1H,dd,
J=1.66,7.58Hz),7.08(2H,d,J=8.58Hz), 7.23(1H,d,J=1.
99Hz), 7.28(1H,d,J=1.98Hz),7.37(2H,d,J=8.57Hz), 7.
48(1H,dd,J=3.28,8.59Hz),7.57(1H,dd,J=1.66,4.61Hz),
7.84(1H,s), 9.16(1H,s)

【０１０２】５−〔２−（ベンゼンスルフォニル）アミ
ノ−５−（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ−フ
ェノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−１１）

【０１０３】mp:186〜187℃¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.45-1.53(4H,m), 2.21(2
H,t,J=6.60Hz), 3.53(2H,t,J=5.94Hz),5.04(2H,br s),
6.61(1H,dd,J=4.94,7.58Hz), 6.88(1H,dd,J=1.65,7.59H
z),7.08(1H,d,J=8.57Hz), 7.16(1H,d,J=1.98Hz), 7.24
(1H,d,J=2.31Hz),7.45-7.50(3H,m), 7.54-7.56(1H,m),
7.60-7.64(2H,m), 7.72(1H,s),9.11(1H,s), 12.07(1H,b
r s)

【０１０４】５−〔２−（４−トルエンスルフォニル）
アミノ−５−（３−アミノピリジン−２−イル）アミノ
−フェノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−１２）

【０１０５】¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.44-1.52(4
H,m), 2.22(2H,br t,J=6.59Hz), 2.32(3H,s),3.52(2H,b
r t,J=5.94Hz), 5.10(2H,br s), 6.62(1H,dd,J=4.95,7.
58Hz),6.91(1H,dd,J=1.66,7.58Hz), 7.08(1H,d,J=8.92H
z), 7.16(1H,d,J=2.31Hz),7.26(1H,d,J=2.31Hz), 7.58
(1H,dd,J=1.66,4.95Hz), 7.63(2H,d,J=8.25Hz),7.80(2
H,d,J=8.26Hz), 7.82(1H,s), 9.21(1H,s)

【０１０６】５−〔２−（４−メトキシベンゼンスルフ
ォニル）アミノ−５−（３−アミノピリジン−２−イ
ル）アミノ−フェノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−１３）

【０１０７】¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.58-1.60(4
H,m), 2.30(2H,br t,J=6.60Hz), 3.65(2H,br,J=6.61H
z),3.86(3H,s), 5.12(2H,br s), 6.68(1H,dd,J=4.95,7.
59Hz),6.96(1H,dd,J=1.65,7.59Hz), 7.08(2H,d,J=8.90H
z), 7.16(1H,s),7.23(1H,d,J=2.31Hz), 7.33(1H,d,J=1.
98Hz), 7.55(1H,dd,J=1.65,4.95Hz),7.63(2H,d,J=8.91H
z), 7.79(1H,s), 8.99(1H,s)

【０１０８】５−〔２−（４−ナフタレンスルフォニ
ル）アミノ−５−（３−アミノピリジン−２−イル）ア
ミノ−フェノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−１４）

【０１０９】¹H-NMR(270MHz,CDCl₃)δ：1.46-1.54(4H,
m), 2.39(2H,br t,J=6.93Hz), 3.89(2H,br t,J=5.28H
z),5.04(2H,br), 6.70(1H,dd,J=4.95,7.58Hz), 7.02(1
H,dd,J=1.98,8.56Hz),7.16(1H,d,J=8.58Hz), 7.24(1H,
d,J=1.98Hz), 7.35(1H,d,J=1.98Hz),7.51-7.68(4H,m),
7.84(1H,s), 7.92(1H,dd,J=0.66,7.92Hz),8.04(1H,d,J=
8.25Hz), 8.15(1H,dd,J=0.99,7.25Hz),8.67(1H,dd,J=0.
66,8.58Hz), 9.27(1H,s)

【０１１０】５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォ
ニル）アミノ−５−（ピリミジン−２−イル）アミノ−
フェノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−１５）

【０１１１】mp.：214〜216℃¹ H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.48-1.53(4H,m), 2.24(2
H,t,J=6.60Hz), 3.60(2H,t,J=5.94Hz),6.84(1H,t,J=4.9
5Hz), 7.14(1H,d,J=8.91Hz), 7.33(2H,dd,J=1.98,8.58H
z),7.41(1H,d,J=1.98Hz), 7.58(2H,d,J=8.91Hz), 7.63
(2H,d,J=8.91Hz),8.47(2H,d,J=4.62Hz), 9.59(1H,br s)

【０１１２】５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォ
ニル）アミノ−５−（１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）アミノ−フェノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−１
６）

【０１１３】¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.41-1.52(4
H,m), 2.13(2H,t,J=6.58Hz), 3.54(2H,t,J=5.96Hz),7.0
0(1H,dd,J=1.98,8.72Hz), 7.18(1H,d,J=8.90Hz), 7.22
(1H,d,J=1.98Hz),7.58(2H,d,J=8.91Hz), 7.64(2H,d,J=
8.91Hz), 7.69(1H,s), 8.83(1H,s),9.36(1H,s)

【０１１４】５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォ
ニル）アミノ−５−（１〔Ｈ〕−イミダゾール−１−イ
ル）フェノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−１７）

【０１１５】¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.44-1.49(4
H,m), 2.18(2H,br t,J=6.59Hz), 3.72(2H,br t,J=5.60H
z),7.01(1H,s), 7.10(2H,dd,J=2.31,6.93Hz), 7.27(1H,
d,J=9.24Hz),7.53(2H,d,J=8.90Hz), 7.60(2H,d,J=8.91H
z), 7.66(2H,s), 8.17(1H,s)

【０１１６】５−〔２−（４−クロロベンゼンスルフォ
ニル）アミノ−５−（１〔Ｈ〕−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）フェノキシ〕吉草酸（化合物１Ａ−１
８）

【０１１７】¹H-NMR(270MHz,DMSO-d₆)δ：1.47(4H,br
s), 2.18(2H,t,J=6.92Hz), 3.72(2H,br s), 7.31(1H,
s),7.34(2H,d,J=2.97Hz), 7.53(2H,t,J=8.90Hz), 7.60
(2H,t,J=8.91Hz),8.14(1H,s), 9.20(1H,s)

【０１１８】試験例１ 血小板凝集阻害試験 本発明のスルフォンアミド誘導体（化合物１Ａ−１〜１
９）を用いて以下の試験を行った。 ＜試験方法＞健康人より採取し、直ちに１／１０量の
０．３８％クエン酸ナトリウムと混和した血液を、遠心
操作（７００×Ｇ，１０分間）により、多血小板血漿
（ＰＲＰ）とした。この多血小板血漿（ＰＲＰ）に１／
６量のＡＣＤ液（クエン酸ナトリウム２．２％，クエン
酸０．８％，グルコース２．２％−用時調整−）を加
え、遠心操作（１５００×Ｇ，１０分間）により血小板
ペレットを得た。この血小板ペレットを修正ＨＥＰＥＳ
タイロード溶液に浮遊させ、これに１／６量のＡＣＤ液
を添加後、更に遠心操作（１５００×Ｇ，１０分間）し
た。このようにして得られた血小板ペレットを修正ＨＥ
ＰＥＳタイロード溶液に浮遊させ、約３０万個／μl の
洗浄血小板浮遊液とした。この洗浄血小板浮遊液２７０
μl に、適当な溶媒に溶解した各濃度の被験化合物３μ
l を加え、３７℃で２分間予備加温した後、コラーゲン
２０μg ／mlの溶液３０μl を加えてから、４チャンネ
ル凝集測定器（ＨＥＭＡトレイサー６０１：二光バイオ
サイエンス社製）にて吸光度を測定した。対照として、
その被験化合物に用いた溶媒存在下でコラーゲンによる
最大凝集時の吸光度を１００とし、コラーゲン添加前の
吸光度を０とする。次いで被験化合物を加えたときのコ
ラーゲン最大凝集時の吸光度から、阻害の百分率を算出
し、５０％阻害を与える被験化合物のＩＣ₅₀とした。結
果を表１〜表５に示す。

【０１１９】

【表１】

【０１２０】

【表２】

【０１２１】

【表３】

【０１２２】

【表４】

【０１２３】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＢ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＣＢ 31/505 ＡＢＮ 31/505 ＡＢＮ Ｃ０７Ｃ 311/21 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 311/21 Ｃ０７Ｄ 233/61 １０１ Ｃ０７Ｄ 233/61 １０１ 239/42 239/42 Ｚ 249/08 ５２７ 249/08 ５２７ 285/135 471/04 １０７Ｚ 471/04 １０７ 285/12 Ｅ (72)発明者 井上 勗 埼玉県大宮市指扇3936−２ 株式会社富士 薬品大宮第一研究所内 (72)発明者 村田 光繁 埼玉県大宮市指扇3936−２ 株式会社富士 薬品大宮第一研究所内 (72)発明者 中野 浩行 埼玉県大宮市指扇3936−２ 株式会社富士 薬品大宮第一研究所内 (72)発明者 梅澤 勲 埼玉県大宮市指扇3936−２ 株式会社富士 薬品大宮第一研究所内 (72)発明者 横田 静昌 埼玉県大宮市指扇3936−２ 株式会社富士 薬品大宮第一研究所内 (72)発明者 芳川 浩恵 埼玉県大宮市指扇3936−２ 株式会社富士 薬品大宮第一研究所内 (72)発明者 佐々木 智満 埼玉県大宮市指扇3936−２ 株式会社富士 薬品大宮第一研究所内 (72)発明者 谷島 由美 埼玉県大宮市指扇3936−２ 株式会社富士 薬品大宮第一研究所内 (72)発明者 中村 洋 埼玉県大宮市指扇3936−２ 株式会社富士 薬品大宮第一研究所内 (72)発明者 渡部 尚文 埼玉県大宮市指扇3936−２ 株式会社富士 薬品大宮第一研究所内

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 （式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族炭化水
   素基を示し、Ａ¹ はアルキレン基を示し、Ｒ¹ 及びＲ²
   はそれぞれ水素原子、アルコキシカルボニル基又は置換
   基を有していてもよい複素環式基を示すか、Ｒ¹ とＲ²
   が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していて
   もよい複素環式基を形成し、Ｒ³ は水素原子又はアルキ
   ル基を示す。）で表されるスルフォンアミド誘導体又は
   その塩。
2. 【請求項２】 Ａｒが、ハロゲン原子、アルキル基及び
   アルコキシル基から選ばれる置換基を有していてもよい
   芳香族炭化水素基である請求項１記載のスルフォンアミ
   ド酸誘導体又はその塩。
3. 【請求項３】 Ａ¹ が炭素数３〜６の直鎖又は分岐鎖の
   アルキレン基である請求項１又は２記載のスルフォンア
   ミド誘導体又はその塩。
4. 【請求項４】 Ｒ³ が水素原子である請求項１〜３のい
   ずれか１項記載のスルフォンアミド誘導体又はその塩。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項記載のスル
   フォンアミド誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
6. 【請求項６】 血小板凝集抑制剤である請求項５記載の
   医薬。