JPS597168A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents
カルボスチリル誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なカルボスチリル誘導体、さらに詳しく
は、一般式 〔式中、ｋｌは水素原子、低級アルキノペ低級アルケニ
ル、低級アルキニルまたはフェニル低級アルキル；メは
水素原子、水酸基または低級アルコキシ、 Ｒ３は水素
原子または低級アルキル、 Ｒ４は水素原子または基−
ＣＯＲ５（Ｒ５はアミノ基またはフェニル低ｉアルコキ
シカルボニルアミノ基を置換基として有することのある
低級アルキル、シクロアルキル、またはフェニル環上に
置換基としてハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロおよびアミノから選ばれる基の１〜３個を
有することのあるフェニル基）を示し、置換基の式たは
二重結合であることを意味し、かっこの置換基の置換位
置はカルボスチリル骨核の３．４．５．６．７または８
位のいずれかである。またカルボスチリル骨核の３位、
と４位間の結合は一重結合または二重結合を示す〕 で示されるカルボスチリル誘導体およびその塩に関する
。
は、一般式 〔式中、ｋｌは水素原子、低級アルキノペ低級アルケニ
ル、低級アルキニルまたはフェニル低級アルキル；メは
水素原子、水酸基または低級アルコキシ、 Ｒ３は水素
原子または低級アルキル、 Ｒ４は水素原子または基−
ＣＯＲ５（Ｒ５はアミノ基またはフェニル低ｉアルコキ
シカルボニルアミノ基を置換基として有することのある
低級アルキル、シクロアルキル、またはフェニル環上に
置換基としてハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロおよびアミノから選ばれる基の１〜３個を
有することのあるフェニル基）を示し、置換基の式たは
二重結合であることを意味し、かっこの置換基の置換位
置はカルボスチリル骨核の３．４．５．６．７または８
位のいずれかである。またカルボスチリル骨核の３位、
と４位間の結合は一重結合または二重結合を示す〕 で示されるカルボスチリル誘導体およびその塩に関する
。
本発明の化合物は抗潰瘍作用を有し、抗潰瘍剤として有
用である。本発明の化合物は、とくに、実験酢酸潰瘍や
焼灼潰瘍などの慢性潰瘍病態に対して顕著な予防および
治療効果を有する点に特徴があり、しかも毒性および副
作用が弱く、慢性潰瘍に対して有効な薬剤である。
用である。本発明の化合物は、とくに、実験酢酸潰瘍や
焼灼潰瘍などの慢性潰瘍病態に対して顕著な予防および
治療効果を有する点に特徴があり、しかも毒性および副
作用が弱く、慢性潰瘍に対して有効な薬剤である。
本明細書において、低級アルキルとしては炭素数１〜６
個の直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル
、プロピノベイソプロピノペブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシルなどが挙げられ、低級アルケニルとして
は炭素数２〜６個の直鎖または分枝鎖アルケニル、例え
ばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、ｌ−
メチルアリル、２−ペンテニル、２−へキセニルナト、
さらに低級アルキニルとしては炭素数２〜６個の直鎖ま
たは分枝鎖アルキニル、例えばエチニル、２−プロピニ
ル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プ
ロピニル、２−ペンチニル、２−へキシニルなどが挙げ
られる。
個の直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル
、プロピノベイソプロピノペブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシルなどが挙げられ、低級アルケニルとして
は炭素数２〜６個の直鎖または分枝鎖アルケニル、例え
ばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、ｌ−
メチルアリル、２−ペンテニル、２−へキセニルナト、
さらに低級アルキニルとしては炭素数２〜６個の直鎖ま
たは分枝鎖アルキニル、例えばエチニル、２−プロピニ
ル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プ
ロピニル、２−ペンチニル、２−へキシニルなどが挙げ
られる。
フェニル低級アルキルとしては、そのアルキル部分が炭
素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキルであるフェニ
ルアルキル、例えばペンジノへ２−フェニルエチル、１
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、１．１−ジメチル−２−フェニルエチル、５
−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メチ
ル−３−フェニルプロピルなどが挙げられ、シクロアル
キルとしては炭素数３〜８個のシクロアルキル、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシノペシクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙
げられる。
素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキルであるフェニ
ルアルキル、例えばペンジノへ２−フェニルエチル、１
−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニ
ルブチル、１．１−ジメチル−２−フェニルエチル、５
−フェニルペンチル、６−フェニルヘキシル、２−メチ
ル−３−フェニルプロピルなどが挙げられ、シクロアル
キルとしては炭素数３〜８個のシクロアルキル、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシノペシクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙
げられる。
低級アルコキシとしては炭素数１〜６個の直鎖または分
枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、ハロ
ゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙
げられる。
枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられ、ハロ
ゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙
げられる。
フェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基トしては、
アルコ子シ部分が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖ア
ルコキシであるフェニルアルコキシ力ルホニルアミノで
あって、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、２−
フェニルエトキシカルボニルアミノ、１−フェニルエト
キシカルボニルアミノ、３−フェニルプロポキシカルボ
ニルアミノ、４−７エニルブトキシカルポニルアミノ、
１．１−ジメチル−２−フェニルエトキシカルボニルア
ミノ、５−フェニルペンチルオキシカルボニルアミノ、
６−７エニルへキシルオキシカルボニルアミノ、２−メ
チル−３−フェニルプロポキシカルボニルアミノなどが
例示される。しかして、アミン基まだはフェニル低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基を有していることのある低
級アルキルとしては、置換基のない場合は前記のごとき
低級アルキルが挙げられ、置換基を有する場合は、例え
ばアミノメチル、２−アミノエチル、２−または３−ア
ミノプロピル、１−メチル−２−アミノエチル、２−１
３−まだは４−アミノブチル、１゜１−ジメチル−２−
アミノブチル、２−または３−アミノペンチル、４−ア
ミノヘキシル、ベンジルオキシカルボニルアミノメチル
、２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル、２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノプロピル、３−ベンジル
オキシカルボニルアミノプロピル、４−ベンジルオキシ
カルボニルアミノブチル、３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノブチル、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
ペンチル、６−ペンジルオキジカルホニルアミノヘキシ
ル、２−フェニルエトキシカルボニルアミノメチル、１
−フェニルエトキシカルボニルアミノメチル、２−（２
−フェニルエトキシカルボニルアミノ）エチル、３−（
１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）プロピル、２
−（３−フェニルプロポキシカルボニルアミノ）エチル
、４−（４−フェニルブトキシカルボニルアミノ）ブチ
ル、２−（５−フェニルペンチルオキシカルボニルアミ
ノ）エチノペ２−（６−フエニルヘキジルオキシカルボ
ニルアミノ）エチル、１．１−ジメチル−２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチル、（１，１−ジメチ
ル−２−フェニルエトキシカルボニルアミノ）メチルな
どが挙げられる。
アルコ子シ部分が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖ア
ルコキシであるフェニルアルコキシ力ルホニルアミノで
あって、例えばベンジルオキシカルボニルアミノ、２−
フェニルエトキシカルボニルアミノ、１−フェニルエト
キシカルボニルアミノ、３−フェニルプロポキシカルボ
ニルアミノ、４−７エニルブトキシカルポニルアミノ、
１．１−ジメチル−２−フェニルエトキシカルボニルア
ミノ、５−フェニルペンチルオキシカルボニルアミノ、
６−７エニルへキシルオキシカルボニルアミノ、２−メ
チル−３−フェニルプロポキシカルボニルアミノなどが
例示される。しかして、アミン基まだはフェニル低級ア
ルコキシカルボニルアミノ基を有していることのある低
級アルキルとしては、置換基のない場合は前記のごとき
低級アルキルが挙げられ、置換基を有する場合は、例え
ばアミノメチル、２−アミノエチル、２−または３−ア
ミノプロピル、１−メチル−２−アミノエチル、２−１
３−まだは４−アミノブチル、１゜１−ジメチル−２−
アミノブチル、２−または３−アミノペンチル、４−ア
ミノヘキシル、ベンジルオキシカルボニルアミノメチル
、２−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル、２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノプロピル、３−ベンジル
オキシカルボニルアミノプロピル、４−ベンジルオキシ
カルボニルアミノブチル、３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノブチル、５−ベンジルオキシカルボニルアミノ
ペンチル、６−ペンジルオキジカルホニルアミノヘキシ
ル、２−フェニルエトキシカルボニルアミノメチル、１
−フェニルエトキシカルボニルアミノメチル、２−（２
−フェニルエトキシカルボニルアミノ）エチル、３−（
１−フェニルエトキシカルボニルアミノ）プロピル、２
−（３−フェニルプロポキシカルボニルアミノ）エチル
、４−（４−フェニルブトキシカルボニルアミノ）ブチ
ル、２−（５−フェニルペンチルオキシカルボニルアミ
ノ）エチノペ２−（６−フエニルヘキジルオキシカルボ
ニルアミノ）エチル、１．１−ジメチル−２−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）エチル、（１，１−ジメチ
ル−２−フェニルエトキシカルボニルアミノ）メチルな
どが挙げられる。
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロおよびアミノから選ばれる
基を１〜３個有することのあるフェニル環上てｌｄ、例
ｔハフェニル、２−１３−ま；＋’ｃｉｊ４１０ロフエ
ニノペ２−１３−！タハ４−フルオロフェニル、２−１
３−４ｒｃハ４−フ０モフェニル、２−１３−マタハ４
−ヨードフェニル、３．５−’）クロロフェニル、２．
６−ジクロロフェニル、３．４−ジクロロフェニル、３
，４−ジフルオロフェニル、３．５−ジブロモフェニル
、２−１３−または４−メチルフェニル、２−１３−ま
タハ４−エチルフェニル、４−プロピルフェニル、３−
イソプロピルフェニル、２−ブチルフェニル、４−へキ
シルフェニル、３−ペンチルフェニル、４− ｔｅｒｔ
−ブチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，５
−ジメチルフェニル、２−１３−ｉタハ４−メトキシフ
ェニル、２−１３−または４−エトキシフェニル、３−
７”ロホキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、
３−ブトキシフェニル、２−ペンチルオキシフェニル、
４− ｔｅｒｔ−７’トキシフエニル、４−へキシ
ルオキシフェニル、３１４−ジメトキシフェニル、３，
４−ジエトキシフエニ／Ｌ／、２．５−ジメトキシフェ
ニル、２−１３−４たは４−ニトロフェニル、２，４−
ジニトロフェニル、２−１３−または４−アミノフェニ
ル、２，４−ジアミノフェニル、３−メチル−４−クロ
ロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−メ
トキシ−３−クロロフェニル、３，４．５− ）ジメト
キシフェニル、３，４．５−トリメチルフェニル、３，
４゜５−トリクロロフェニルなどが挙げられる。
ル、低級アルコキシ、ニトロおよびアミノから選ばれる
基を１〜３個有することのあるフェニル環上てｌｄ、例
ｔハフェニル、２−１３−ま；＋’ｃｉｊ４１０ロフエ
ニノペ２−１３−！タハ４−フルオロフェニル、２−１
３−４ｒｃハ４−フ０モフェニル、２−１３−マタハ４
−ヨードフェニル、３．５−’）クロロフェニル、２．
６−ジクロロフェニル、３．４−ジクロロフェニル、３
，４−ジフルオロフェニル、３．５−ジブロモフェニル
、２−１３−または４−メチルフェニル、２−１３−ま
タハ４−エチルフェニル、４−プロピルフェニル、３−
イソプロピルフェニル、２−ブチルフェニル、４−へキ
シルフェニル、３−ペンチルフェニル、４− ｔｅｒｔ
−ブチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，５
−ジメチルフェニル、２−１３−ｉタハ４−メトキシフ
ェニル、２−１３−または４−エトキシフェニル、３−
７”ロホキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、
３−ブトキシフェニル、２−ペンチルオキシフェニル、
４− ｔｅｒｔ−７’トキシフエニル、４−へキシ
ルオキシフェニル、３１４−ジメトキシフェニル、３，
４−ジエトキシフエニ／Ｌ／、２．５−ジメトキシフェ
ニル、２−１３−４たは４−ニトロフェニル、２，４−
ジニトロフェニル、２−１３−または４−アミノフェニ
ル、２，４−ジアミノフェニル、３−メチル−４−クロ
ロフェニル、２−クロロ−６−メチルフェニル、２−メ
トキシ−３−クロロフェニル、３，４．５− ）ジメト
キシフェニル、３，４．５−トリメチルフェニル、３，
４゜５−トリクロロフェニルなどが挙げられる。
まだ低級アルカノイルとしては、炭素数１〜６個の直鎖
まだは分枝鎖アルカノイル、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチーリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイルなど
が挙げられる。
まだは分枝鎖アルカノイル、例えばホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチーリル、イソブチリル、ペンタノ
イル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイルなど
が挙げられる。
本発明の化合物は光学異性体が存在し、それらも本発明
に含まれる。
に含まれる。
本発明の化合物は゛各種の方法で製造でき、例えば下記
反応式−工に示す方法によシ製造できる。
反応式−工に示す方法によシ製造できる。
〔反応式−１〕
（１ｄ）
〔式中、ｋｌ、Ｒ２、Ｒ５およびカルボスチリル骨核の
３位と４位間の結合は前記と同じ。吠Ｒ６およびに８は
それぞれ低級アルキル、Ｒ７は低級アルカ／イルを示す
〕 すなわち、式（２）の化合物を加水分解し、所望によシ
その生成物をアシル化、エステル化、またはそれらの組
合せにより目的のカルボスチリル誘導体に導く。
３位と４位間の結合は前記と同じ。吠Ｒ６およびに８は
それぞれ低級アルキル、Ｒ７は低級アルカ／イルを示す
〕 すなわち、式（２）の化合物を加水分解し、所望によシ
その生成物をアシル化、エステル化、またはそれらの組
合せにより目的のカルボスチリル誘導体に導く。
この化合物（２）を加水分解して本発明の化合物の１つ
である式（１ａ）の化合物に導く反応は、適当な加水分
解触媒、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素
酸、硫酸、燐酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩または重仄酸塩などの無機アルカリ化合物の
存在下に、無溶媒または適当な溶媒中（例えば、水また
は水とメタノール、エタノールなどの低級アルコールと
の混合溶媒）、５０〜１５０°Ｃ１好ましくは７０〜１
００°Ｃにて、３〜２４時間程度処理すればよい。
である式（１ａ）の化合物に導く反応は、適当な加水分
解触媒、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素
酸、硫酸、燐酸などの無機酸、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ
金属炭酸塩または重仄酸塩などの無機アルカリ化合物の
存在下に、無溶媒または適当な溶媒中（例えば、水また
は水とメタノール、エタノールなどの低級アルコールと
の混合溶媒）、５０〜１５０°Ｃ１好ましくは７０〜１
００°Ｃにて、３〜２４時間程度処理すればよい。
化合物（１ａ）または化合物（ＩＣ）を式・（３）のカ
ルボン酸を用いてアシル化することによシそれぞれ対応
する他の目的化合物（ｌｂ）ｔたは（１ｄ）に導くこと
ができるが、とのアシル化は通常のアミド結合生成反応
に付すことによシ達成される。
ルボン酸を用いてアシル化することによシそれぞれ対応
する他の目的化合物（ｌｂ）ｔたは（１ｄ）に導くこと
ができるが、とのアシル化は通常のアミド結合生成反応
に付すことによシ達成される。
この場合、該カルボン酸（３）は活性化された化合物を
用いてもよい。
用いてもよい。
アミド結合生成反応としてアミド結合生成反応の条件を
適用することが出来る。例えば（イ）混合酸無水物法、
すなわちカルボン酸（３）にアルキルハロカルボン酸を
反応させて混合酸無水物とし、これに化合物（１ａ）ま
たは（ＩＣ）を反応させる方法、（０）活性エステル法
または活性アミド法、すなワチカルボン酸（３）を例え
ばＰ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンツトリアゾール
エステルなどの活性エステル、またはベンズオキサゾリ
ン−２−チオンとの活性アミドとし、これに化合物（１
ａ）または（ＩＣ）を反応させる方法、ｅ＼）カルボジ
イミド法、すなわちカルボン酸（３）に化合物（１ａ）
または（ＩＣ）を例えばジシクロへキシルカルボジイミ
ド、カルボニルシイミグゾールなどの脱水剤の存在下に
脱水結合させる方法、に）カルボン酸ハライド法、すな
わちカルボン酸（３）をハライド体に誘導し、これに化
合物（１ａ）または（ＩＣ）を反応させる方法、（ホ）
その他の方法としてカルボン酸（３）を例えば無水酢酸
などの脱水剤により、カルボン酸無水物とし、これに化
合物（１ａ）または（ＩＣ）を反応させる方法、カルボ
ン酸（３）と例えば低級アルコールとのエステルに化合
物（１ａ）または（ＩＣ）を高圧高温下に反応させる方
法などを挙げることができる。またカルボン酸（３）を
トリフェニルホスフィンやジエチルクロロホスフェート
などのリン化合物で活性化し、これに化合物（１ａ）ま
たは（ＩＣ）を反応させる方法も採用されうる。混合酸
無水物法において使用されるアルキルハロカルボン酸と
しては、例えばクロルギ酸メチル、プロムギ酸メチル、
クロルギ酸エチル、プロムギ酸エチノペクロルギ酸イン
ブプ゛ルなどが挙げられる。混合酸無水物は通常のショ
ツテン−バウマン反応により得られ、これを通常単離す
ることなく化合物（１ａ）または（ＩＣ）と反応させる
ことにより本発明化合物（ｌｂ）”！だは（１ｄ）が製
造される。ショツテン−バウマン反応は通常塩基性化合
物の存在下に行なわれる。用いられる塩基性化合物とし
てはショツテン−バウマン反応に慣用の化合物が用いら
れ、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピ
リジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４
−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ〔
４，３，０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビ
シクロ（：５．４．０：］］ウンデセンー５ＤＢＵ）、
１゜４−ジアザビシクロ［２，２，２：］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）などの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無
機塩基があげられる。該反応は−２０，〜１００°Ｃ程
度、好ましくは０〜５０°Ｃにおいて行なわれ、反応時
間は５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜２時間であ
る。得られた混合酸無水物と化合物（１ａ）または（Ｉ
Ｃ）との反応は一２０〜１５０°Ｃ程度、好ましくは１
０〜５０°Ｃにて５分〜１０時間程度、好ましくは５分
４時間程度行なわれる。混合酸無水物法は特に溶媒を用
いなくてもよいが、一般に溶媒中で行われる。用いられ
る溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可
能であり、具体的には塩化メチレン、クロロポルム、ジ
クロルエタンなどのハロゲン化炭素類、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどのｌ原炭化水素類、ジエチルエーテ
ノペテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、酢酸メチノペ酢酸エチルなどのエステル類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など
が挙げられる。該法におけるカルボン酸（３，）、アル
キルハロカルボン酸および化合物（ｌａ）ｔだは（ＩＣ
）の使用割合は通常少くとも尚モルづつ使用されるが、
カルボン酸（３）に対してアルキルハロカルボン酸およ
び化合物（ｌａ）ｊだは（ＩＣ）を１〜２倍モル用いる
のが好ましい。
適用することが出来る。例えば（イ）混合酸無水物法、
すなわちカルボン酸（３）にアルキルハロカルボン酸を
反応させて混合酸無水物とし、これに化合物（１ａ）ま
たは（ＩＣ）を反応させる方法、（０）活性エステル法
または活性アミド法、すなワチカルボン酸（３）を例え
ばＰ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンツトリアゾール
エステルなどの活性エステル、またはベンズオキサゾリ
ン−２−チオンとの活性アミドとし、これに化合物（１
ａ）または（ＩＣ）を反応させる方法、ｅ＼）カルボジ
イミド法、すなわちカルボン酸（３）に化合物（１ａ）
または（ＩＣ）を例えばジシクロへキシルカルボジイミ
ド、カルボニルシイミグゾールなどの脱水剤の存在下に
脱水結合させる方法、に）カルボン酸ハライド法、すな
わちカルボン酸（３）をハライド体に誘導し、これに化
合物（１ａ）または（ＩＣ）を反応させる方法、（ホ）
その他の方法としてカルボン酸（３）を例えば無水酢酸
などの脱水剤により、カルボン酸無水物とし、これに化
合物（１ａ）または（ＩＣ）を反応させる方法、カルボ
ン酸（３）と例えば低級アルコールとのエステルに化合
物（１ａ）または（ＩＣ）を高圧高温下に反応させる方
法などを挙げることができる。またカルボン酸（３）を
トリフェニルホスフィンやジエチルクロロホスフェート
などのリン化合物で活性化し、これに化合物（１ａ）ま
たは（ＩＣ）を反応させる方法も採用されうる。混合酸
無水物法において使用されるアルキルハロカルボン酸と
しては、例えばクロルギ酸メチル、プロムギ酸メチル、
クロルギ酸エチル、プロムギ酸エチノペクロルギ酸イン
ブプ゛ルなどが挙げられる。混合酸無水物は通常のショ
ツテン−バウマン反応により得られ、これを通常単離す
ることなく化合物（１ａ）または（ＩＣ）と反応させる
ことにより本発明化合物（ｌｂ）”！だは（１ｄ）が製
造される。ショツテン−バウマン反応は通常塩基性化合
物の存在下に行なわれる。用いられる塩基性化合物とし
てはショツテン−バウマン反応に慣用の化合物が用いら
れ、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピ
リジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４
−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ〔
４，３，０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビ
シクロ（：５．４．０：］］ウンデセンー５ＤＢＵ）、
１゜４−ジアザビシクロ［２，２，２：］オクタン（Ｄ
ＡＢＣＯ）などの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無
機塩基があげられる。該反応は−２０，〜１００°Ｃ程
度、好ましくは０〜５０°Ｃにおいて行なわれ、反応時
間は５分〜１０時間程度、好ましくは５分〜２時間であ
る。得られた混合酸無水物と化合物（１ａ）または（Ｉ
Ｃ）との反応は一２０〜１５０°Ｃ程度、好ましくは１
０〜５０°Ｃにて５分〜１０時間程度、好ましくは５分
４時間程度行なわれる。混合酸無水物法は特に溶媒を用
いなくてもよいが、一般に溶媒中で行われる。用いられ
る溶媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可
能であり、具体的には塩化メチレン、クロロポルム、ジ
クロルエタンなどのハロゲン化炭素類、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどのｌ原炭化水素類、ジエチルエーテ
ノペテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、酢酸メチノペ酢酸エチルなどのエステル類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など
が挙げられる。該法におけるカルボン酸（３，）、アル
キルハロカルボン酸および化合物（ｌａ）ｔだは（ＩＣ
）の使用割合は通常少くとも尚モルづつ使用されるが、
カルボン酸（３）に対してアルキルハロカルボン酸およ
び化合物（ｌａ）ｊだは（ＩＣ）を１〜２倍モル用いる
のが好ましい。
上記（２））の活性エステル法まだは活性アミド法は、
例えばベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを用いる
場合を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒、
例えば上記混合酸無水物法に用いると もの同様の溶媒のほか１−メチル−２−ピロリド△ ンなどを用い、０〜１５０°Ｃ１好ましくは１０〜１０
０°Ｃにて、５〜７５時間反応させることにより行なわ
れる。この場合、化合物（ｌａ）ｔだは（ｌｃ）とベン
ズオキサゾリン−２−チオンアミドとの使用割合は、前
者に対して後者を通常少なくとも等モル、好ましくは等
モル−２倍モルとする。
例えばベンズオキサゾリン−２−チオンアミドを用いる
場合を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒、
例えば上記混合酸無水物法に用いると もの同様の溶媒のほか１−メチル−２−ピロリド△ ンなどを用い、０〜１５０°Ｃ１好ましくは１０〜１０
０°Ｃにて、５〜７５時間反応させることにより行なわ
れる。この場合、化合物（ｌａ）ｔだは（ｌｃ）とベン
ズオキサゾリン−２−チオンアミドとの使用割合は、前
者に対して後者を通常少なくとも等モル、好ましくは等
モル−２倍モルとする。
上記ｅ→のカルホゾ酸ハライド法は、カルボン酸（３）
にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライドとし
、このカルボン酸ハライドを単離精製し、まだは単離精
製することなく、これに化合物（ｌａ）−＊たは（ＩＣ
）を反応させて行なわれる。
にハロゲン化剤を反応させて、カルボン酸ハライドとし
、このカルボン酸ハライドを単離精製し、まだは単離精
製することなく、これに化合物（ｌａ）−＊たは（ＩＣ
）を反応させて行なわれる。
このカルボン酸ハライドと化合物（１ａ）まだは（ＩＣ
）との反応は脱ハロゲン化水素剤の存在下に適当な溶媒
中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤としては通常塩基
性化合物が用いられ、上記ショツテン−バウマン反応に
用いられる塩基化合物のほか、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸
銀、ナト１〕ウムメチラート ナトリウムエチラートな
どのアルカリ金属アルコラードなどが挙げられる。なお
反応化合物の化合物（１ａ）または（ＩＣ）を過剰量用
いて脱ハロゲン化水素剤として兼用させることもできる
。溶媒としては前記ショツテンーノくラマン反応に用い
られる溶媒のほか、例えば水、メタノール、エタノール
、フロパノール、フタノール、３−メトキシ−１−ブタ
ノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブなどのア
ルコール類、ピリジン、アセトン、アセトニトリルなど
、またはそれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。化
合物（１ａ）または（ＩＣ）とカルボン酸ノ１ライドと
の使用割合は特に限定されず広範囲に選択されるが、通
常前者に対して後者を少なくとも等モル、好捷しくは等
モル−２倍モル用いられる。反応温度は通常−３０〜１
８０°Ｃ程度、−好ましくは約Ｏ〜１５０°Ｃで、一般
に５分〜３０時間で反応は完結する。
）との反応は脱ハロゲン化水素剤の存在下に適当な溶媒
中で行なわれる。脱ハロゲン化水素剤としては通常塩基
性化合物が用いられ、上記ショツテン−バウマン反応に
用いられる塩基化合物のほか、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸
銀、ナト１〕ウムメチラート ナトリウムエチラートな
どのアルカリ金属アルコラードなどが挙げられる。なお
反応化合物の化合物（１ａ）または（ＩＣ）を過剰量用
いて脱ハロゲン化水素剤として兼用させることもできる
。溶媒としては前記ショツテンーノくラマン反応に用い
られる溶媒のほか、例えば水、メタノール、エタノール
、フロパノール、フタノール、３−メトキシ−１−ブタ
ノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブなどのア
ルコール類、ピリジン、アセトン、アセトニトリルなど
、またはそれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。化
合物（１ａ）または（ＩＣ）とカルボン酸ノ１ライドと
の使用割合は特に限定されず広範囲に選択されるが、通
常前者に対して後者を少なくとも等モル、好捷しくは等
モル−２倍モル用いられる。反応温度は通常−３０〜１
８０°Ｃ程度、−好ましくは約Ｏ〜１５０°Ｃで、一般
に５分〜３０時間で反応は完結する。
用いられるカルボン酸ハライドは、カルボン酸（３）と
ハロゲン化剤とを無溶媒寸たは溶媒中にて反応させて製
造される。溶媒としては、反応に悪影響を与えないもの
であれば使用でき、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族／ｎ化水素類、クロロホルム、塩化メチ
レン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキ
シ基の水酸基をハロゲンに変える、通常のハロゲン化剤
を使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オ
キシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リンなどが例示され
る。
ハロゲン化剤とを無溶媒寸たは溶媒中にて反応させて製
造される。溶媒としては、反応に悪影響を与えないもの
であれば使用でき、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族／ｎ化水素類、クロロホルム、塩化メチ
レン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、カルボキ
シ基の水酸基をハロゲンに変える、通常のハロゲン化剤
を使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オ
キシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リンなどが例示され
る。
カルボン酸（３）とハロゲン化剤との使用割合はとくに
限定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行う場
合には、通常前者に対して、後者を大過剰量、まだ溶媒
中で反応を行う場合には、通常前者に対して後者を少な
くとも等モル量程度、好ましくは、２〜４倍モル量を用
いる。その反応温度および反応時間もとくに限定されな
いが、通常室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０
°Ｃにて、３０分間〜６時間程度で行なわれる。
限定されず適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行う場
合には、通常前者に対して、後者を大過剰量、まだ溶媒
中で反応を行う場合には、通常前者に対して後者を少な
くとも等モル量程度、好ましくは、２〜４倍モル量を用
いる。その反応温度および反応時間もとくに限定されな
いが、通常室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０
°Ｃにて、３０分間〜６時間程度で行なわれる。
またカルボン酸（３）をトリフェニルホスフィンやジエ
チルクロロホスフェートなどのリン化合物で活性化し、
これに化合物（１ａ）または（ＩＣ）を反応させる方法
は、適当な溶媒中で行なわれる。
チルクロロホスフェートなどのリン化合物で活性化し、
これに化合物（１ａ）または（ＩＣ）を反応させる方法
は、適当な溶媒中で行なわれる。
溶媒としては反応に影響を与えないものならば何れも使
用することができ、具体的には塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化ＳＸ類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
などのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエス
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極
性溶媒などが挙げられる。該反応では化合物（１ａ）ま
たは（ＩＣ）自体が塩基性化合物として働くため、これ
を理論量よシ過剰に用いることによって反応は良好に進
行するが、必要に応じて、他の塩基性化合物、例えば、
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアニリン、Ｎ〜メチルモルホリン、４−ジメチルア
ミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ（４，３，Ｏ］
ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ（５，
４，０）ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有
機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を用いること
もできる。該反応は約０〜１５０°Ｃ１好ましくは約０
．〜１００°Ｃで、約１〜３０時間行なうことによシ達
成される。化合物（１ａ）または（ＩＣ）に対するリン
化合物およびカルボン酸（３）の使用割合は、それぞれ
、通常少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜３倍モ
ル量である。
用することができ、具体的には塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化ＳＸ類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
などのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエス
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極
性溶媒などが挙げられる。該反応では化合物（１ａ）ま
たは（ＩＣ）自体が塩基性化合物として働くため、これ
を理論量よシ過剰に用いることによって反応は良好に進
行するが、必要に応じて、他の塩基性化合物、例えば、
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアニリン、Ｎ〜メチルモルホリン、４−ジメチルア
ミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ（４，３，Ｏ］
ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ（５，
４，０）ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビ
シクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有
機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を用いること
もできる。該反応は約０〜１５０°Ｃ１好ましくは約０
．〜１００°Ｃで、約１〜３０時間行なうことによシ達
成される。化合物（１ａ）または（ＩＣ）に対するリン
化合物およびカルボン酸（３）の使用割合は、それぞれ
、通常少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜３倍モ
ル量である。
前記反応式−■において、化合物（１ａ）または（ｌｂ
）を式（４）のアルコールを用いてエステル化すること
によりそれぞれ対応する目的化合物（ｌｃ）または（１
ｄ）に導くことができる。
）を式（４）のアルコールを用いてエステル化すること
によりそれぞれ対応する目的化合物（ｌｃ）または（１
ｄ）に導くことができる。
このエステル化反応は通常のエステル化反応の反応条件
がいずれも採用され、例えば（１）溶媒中脱水剤の存在
下に脱水縮合させるか、（２）酸性または塩基性触媒の
存在下に適当な溶媒中で反応させる。
がいずれも採用され、例えば（１）溶媒中脱水剤の存在
下に脱水縮合させるか、（２）酸性または塩基性触媒の
存在下に適当な溶媒中で反応させる。
α）の方法で使用される溶媒としては、例えば塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化
炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。ま
た脱水剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジイ
ミド、カルボニルジイミダゾールなどが例示できる。化
合物（１ａ）または（１ｂ）に対するアルコール（４）
の使用割合は少なくとも等モル、好ましくは等モル−１
，５倍モルである。脱水剤の使用割合は化合物（１ａ）
または（１ｂ）に対して少なくとも等モル、好ましくは
等モル−１，５倍モルでおる。反応温度は通常室温〜１
５０°Ｃ１好ましくは５０〜１００°Ｃで、該反応は一
般に１〜１０時間で終了する。
レン、クロロホルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化
炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。ま
た脱水剤としては、例えばジシクロへキシルカルボジイ
ミド、カルボニルジイミダゾールなどが例示できる。化
合物（１ａ）または（１ｂ）に対するアルコール（４）
の使用割合は少なくとも等モル、好ましくは等モル−１
，５倍モルである。脱水剤の使用割合は化合物（１ａ）
または（１ｂ）に対して少なくとも等モル、好ましくは
等モル−１，５倍モルでおる。反応温度は通常室温〜１
５０°Ｃ１好ましくは５０〜１００°Ｃで、該反応は一
般に１〜１０時間で終了する。
（２）の方法で用いられる酸性触媒としては、例えば塩
酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フッ化ホウ素
、過塩素酸などの無機酸、トリフロロ酢酸、トリフロロ
メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トシル
酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機
酸、トリクロロメタンスルホン酸無水物、トリフロロメ
タンスルホン酸無水物などの酸無水物、塩化チオニル、
アセトンジメチルアセタールなどが例示できる。さらに
酸性イオン交換樹脂も本発明の触媒として用いることが
できる。塩基性触媒としては公知のものを広く使用でき
、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラートなどのアルコラードが挙げ
られる。
酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フッ化ホウ素
、過塩素酸などの無機酸、トリフロロ酢酸、トリフロロ
メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ−トシル
酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機
酸、トリクロロメタンスルホン酸無水物、トリフロロメ
タンスルホン酸無水物などの酸無水物、塩化チオニル、
アセトンジメチルアセタールなどが例示できる。さらに
酸性イオン交換樹脂も本発明の触媒として用いることが
できる。塩基性触媒としては公知のものを広く使用でき
、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラートなどのアルコラードが挙げ
られる。
本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する。
用いられる溶媒としては、通常のエステル化反応に使用
される溶媒が汀効に使用でき、具体的ニハベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン化法化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチ
ルエ−テル 上記反応は無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫酸
カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤の使用によシ有利
に行なわれる。該反応における化合物（１ａ）または（
１ｂ）とアルコール（４）との使用割合は特に限定され
ず広い範囲から適宜選択できるが、無溶媒の場合は前者
に対して後者を大過剰に用い、溶媒を用いる場合には前
者に対して後者を等モル−５倍モル、好ましくは等モル
−２，倍モル用いる。反応温度は特に限定されないが、
通常−２０〜２００°Ｃ程度、好ましくは０〜１５０°
Ｃ程度であシ、反応時間は通常１〜２０時間程度である
。
される溶媒が汀効に使用でき、具体的ニハベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン化法化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモノメチ
ルエ−テル 上記反応は無水塩化カルシウム、無水硫酸銅、無水硫酸
カルシウム、五酸化リンなどの乾燥剤の使用によシ有利
に行なわれる。該反応における化合物（１ａ）または（
１ｂ）とアルコール（４）との使用割合は特に限定され
ず広い範囲から適宜選択できるが、無溶媒の場合は前者
に対して後者を大過剰に用い、溶媒を用いる場合には前
者に対して後者を等モル−５倍モル、好ましくは等モル
−２，倍モル用いる。反応温度は特に限定されないが、
通常−２０〜２００°Ｃ程度、好ましくは０〜１５０°
Ｃ程度であシ、反応時間は通常１〜２０時間程度である
。
なお、前記反応式−■において、式（１ｂ）の化合物を
加水分解して式（１ａ）の化合物に導くこともでき、そ
の加水分解は化合物（２）の加水分解の場合と同様の条
件が採用されうる。
加水分解して式（１ａ）の化合物に導くこともでき、そ
の加水分解は化合物（２）の加水分解の場合と同様の条
件が採用されうる。
本発明の化合物は、下記反応式−■に示す方法によって
も製造できる。
も製造できる。
（ＩＣ’）
〔式中、賎に２、Ｒ３．’ Ｒ５およびカルボスチリル
骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ〕すなわち、式
（５）の化合物と式（６）の化合物を反応させ、生じる
中間体を加水分解し、所望によシその生成物を加水分解
、アシル化、エステル化、またはそれらの組合せにより
目的のカルボスチリル誘導体に導く。
骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ〕すなわち、式
（５）の化合物と式（６）の化合物を反応させ、生じる
中間体を加水分解し、所望によシその生成物を加水分解
、アシル化、エステル化、またはそれらの組合せにより
目的のカルボスチリル誘導体に導く。
該化合物（５）と化合物（６）との反応は塩基性化合物
の存在下、適当な溶媒中で行なうことができる。用いら
れる塩基性化合物どしては，例えばトリエチルアミン、
トリメチルアミン、ピリジン、ピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリ、
ラム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無
機塩基、酢酸ナトリ？ム、酢酸カリウム、プロピオン酸
ナトリウムなどの脂肪族カルボン酸のアルカリ金属塩、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの低
級アルコールのアルカリ金属塩などが挙げられる。
の存在下、適当な溶媒中で行なうことができる。用いら
れる塩基性化合物どしては，例えばトリエチルアミン、
トリメチルアミン、ピリジン、ピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、４−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩
基、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム、炭酸カリ、
ラム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無
機塩基、酢酸ナトリ？ム、酢酸カリウム、プロピオン酸
ナトリウムなどの脂肪族カルボン酸のアルカリ金属塩、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの低
級アルコールのアルカリ金属塩などが挙げられる。
また溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロパツールなどのアルコールキサン、シクロヘキサ
ンなどの炭化水素類、ジエチレンクリコールジメチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなど
のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレンナトノ芳
香族炭化水素類、さらに、水、酢酸、無水酢酸、ピリジ
ンなどが挙げられる。
ソプロパツールなどのアルコールキサン、シクロヘキサ
ンなどの炭化水素類、ジエチレンクリコールジメチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルなど
のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレンナトノ芳
香族炭化水素類、さらに、水、酢酸、無水酢酸、ピリジ
ンなどが挙げられる。
化合物（５）に対する化合物（６）の使用割合は前者に
対して後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル−２
倍モルである。該反応は、通常５０〜２００°Ｃ，好ま
しくは８０〜１５０℃にて、約３０分〜５時間程度で終
了する。
対して後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル−２
倍モルである。該反応は、通常５０〜２００°Ｃ，好ま
しくは８０〜１５０℃にて、約３０分〜５時間程度で終
了する。
上記化合物（５）と化合物（６）との反応に・よＲＺ
靜 〔式中、Ｒ”、Ｒ”、 Ｒ”およびカルホスチリル骨核
の３位と４位間の結６は前記に同じ〕 で示される中間体が生じるが、このものは、例えば水−
アセトン中で加熱置流することによシ容易に加水分解さ
れて式（ＩＩ）’）の（化音物が得られる。
靜 〔式中、Ｒ”、Ｒ”、 Ｒ”およびカルホスチリル骨核
の３位と４位間の結６は前記に同じ〕 で示される中間体が生じるが、このものは、例えば水−
アセトン中で加熱置流することによシ容易に加水分解さ
れて式（ＩＩ）’）の（化音物が得られる。
このｒ化音物（１ｂ′）は、前記反応式−■における化
合物（２）の加水分解と同様の条件下に加水分解するこ
とにより容易に他の目的化合物（ｌａ’）に樽かれる。
合物（２）の加水分解と同様の条件下に加水分解するこ
とにより容易に他の目的化合物（ｌａ’）に樽かれる。
さらに、化合物（ｌｂ’）または（１ａ’）を、前記反
応式−１におけるエステル化反応と同様にして式（４）
の化合物を用いてエステル化することにより、それぞれ
化合物（１ｄ’）または（ＩＣ’）に導くことができる
。≠た、化合物（ｌａ’）’ｌ：だは（ＩＣ’）を、］
）ｉｌ記反応式−１におけるアシル化反応と同様にして
式（３）の化合物を用いてアシル化することにより、そ
れぞれ化合物（Ｉｔ）’）ｔたは（ｌｄ’）に導くこと
ができる。
応式−１におけるエステル化反応と同様にして式（４）
の化合物を用いてエステル化することにより、それぞれ
化合物（１ｄ’）または（ＩＣ’）に導くことができる
。≠た、化合物（ｌａ’）’ｌ：だは（ＩＣ’）を、］
）ｉｌ記反応式−１におけるアシル化反応と同様にして
式（３）の化合物を用いてアシル化することにより、そ
れぞれ化合物（Ｉｔ）’）ｔたは（ｌｄ’）に導くこと
ができる。
一〇”−〇へや、４
中の炭素間納会が一重結ａの化合物は、下記反［芯式−
■に示されるように、対応する二重結分を有する化音物
を還元することにより製造できる。
■に示されるように、対応する二重結分を有する化音物
を還元することにより製造できる。
（１’） （１“）〔式中
、足、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびカルボスチリル骨核の３
位と４位間の結合は前記に同じ〕」二記の還元反応は、
通常、適当な還元触媒の存在下に接触還元することによ
り行なわれる。用いられる還元的虫媒としては、例えば
白金、酸化白金、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネ
ーニッケルなどの通常の接１独還元用触妨、が含まれ、
その１更用量は化合物（１′）に対し、通常約０．２〜
０．５倍重量の範囲である。この接触還元は、例えば水
、メタノール、エクノーノペイソブロパノール、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテルなどの溶媒中、１〜１０
気圧、好捷しくけ１〜３気圧の水素雰囲気中、−３０°
Ｃ〜溶媒のが１５点温度、好ましくは０゛′Ｃ〜室６（
１ｈ付近にて、よく振９混ぜることにより行なわれる。
、足、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびカルボスチリル骨核の３
位と４位間の結合は前記に同じ〕」二記の還元反応は、
通常、適当な還元触媒の存在下に接触還元することによ
り行なわれる。用いられる還元的虫媒としては、例えば
白金、酸化白金、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネ
ーニッケルなどの通常の接１独還元用触妨、が含まれ、
その１更用量は化合物（１′）に対し、通常約０．２〜
０．５倍重量の範囲である。この接触還元は、例えば水
、メタノール、エクノーノペイソブロパノール、テトラ
ヒドロフラン、エチルエーテルなどの溶媒中、１〜１０
気圧、好捷しくけ１〜３気圧の水素雰囲気中、−３０°
Ｃ〜溶媒のが１５点温度、好ましくは０゛′Ｃ〜室６（
１ｈ付近にて、よく振９混ぜることにより行なわれる。
さらに、本発明の化合物を下記１り６式−ＩＶ〜■に示
す方法により他の本発明化音物に導くこともできる。
す方法により他の本発明化音物に導くこともできる。
（１（り （Ｉｆ）〔式中、Ｒ１，
１（３、餅およびカルボスチリル骨核の３位と４位間の
結合は］）ＩＩ記に同じ。Ｒ’％低級アルコキシを示す
Ｊ 上記反応式−ＩＶに示す化合物（１ｅ）を化合物（１［
）に導く反応（ｒｉ、化音物（ＩＣ）を臭化水素酸水溶
液中で５０〜１５０°Ｃにて５〜１０時間トソ度加熱処
理することによりイイなわ扛る。
１（３、餅およびカルボスチリル骨核の３位と４位間の
結合は］）ＩＩ記に同じ。Ｒ’％低級アルコキシを示す
Ｊ 上記反応式−ＩＶに示す化合物（１ｅ）を化合物（１［
）に導く反応（ｒｉ、化音物（ＩＣ）を臭化水素酸水溶
液中で５０〜１５０°Ｃにて５〜１０時間トソ度加熱処
理することによりイイなわ扛る。
〔式中 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびカルボスチリル骨核の
３位と４位間の結合は前記に同じ。Ｒ１−低級アルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル捷たはフェニル低級
アルキルをホス〕 上記化合物（１ｇ）と化合物（８）との反応は、例えば
水素化ナトリウム、水素化ｈ ’）ラム、金属カリウム
、金属ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド
などの塩Ｊ１（性化ａ物の存在下、適当な溶媒中にて行
なわれる。用いられる溶時２と１−ては、例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ／Ｌ／、ジ
エチレングリコールジメヂルエーテルナトのエーテル類
、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、ジメチルポルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどが挙げられる。化合物
（１ｇ）と化合物（８）との使用割合は特に限定されな
いが、通常曲者に列し後者を少なくとも等モル、好捷し
くは等モル−２倍モルである。該反応は通電Ｏ〜７０°
Ｃ程度、好ましくはＯ’Ｃ〜室温寸室温付近われ、一般
に３０分〜１２時間程度で終了する。
３位と４位間の結合は前記に同じ。Ｒ１−低級アルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル捷たはフェニル低級
アルキルをホス〕 上記化合物（１ｇ）と化合物（８）との反応は、例えば
水素化ナトリウム、水素化ｈ ’）ラム、金属カリウム
、金属ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド
などの塩Ｊ１（性化ａ物の存在下、適当な溶媒中にて行
なわれる。用いられる溶時２と１−ては、例えばジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ／Ｌ／、ジ
エチレングリコールジメヂルエーテルナトのエーテル類
、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、ジメチルポルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどが挙げられる。化合物
（１ｇ）と化合物（８）との使用割合は特に限定されな
いが、通常曲者に列し後者を少なくとも等モル、好捷し
くは等モル−２倍モルである。該反応は通電Ｏ〜７０°
Ｃ程度、好ましくはＯ’Ｃ〜室温寸室温付近われ、一般
に３０分〜１２時間程度で終了する。
（ｌｉ） （ｌｋ）〔式中、
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３および餅は前記に同じ〕上記の化合物
（１１）を脱水素して化合物（１ｋ）に導く反応は、適
当な溶媒中で脱水素剤で処理してイ１なわれる。脱水素
剤としては、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジンア
ツペンゾキノン、２，３，５゜６−テトフクロロペンゾ
キノン（一般名クロラニル）などのベンゾキノン類、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、
臭素などのハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウム炭
素、パラジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニッケルな
どの脱水素化ｆｆ！！ｌｌ媒が挙げられる。その脱水素
剤の使用量は特に制限されないが、ハロゲン化剤の場合
には、通常、化合物（１ｇ）に列し１〜５倍モル、好ま
しくは１〜２倍モル用いるのがよく、脱水素化触媒の場
合には一般に過剰量用いるのがよい。他の脱水素剤の場
合にも通常等モル〜過剰量用いる。溶媒としては、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノール、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン
、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素な
どのハロゲン化法化水素類、ブタノール、アミルアルコ
ール、ヘキサノールなどのアルコール類、酢酸などの極
性プロトン溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。該反応は通常室温〜
３００°Ｃ１好ましくは室／Ｍ〜２００°Ｃで行なわれ
、一般に１〜４０時間程時間路了する。
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３および餅は前記に同じ〕上記の化合物
（１１）を脱水素して化合物（１ｋ）に導く反応は、適
当な溶媒中で脱水素剤で処理してイ１なわれる。脱水素
剤としては、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジンア
ツペンゾキノン、２，３，５゜６−テトフクロロペンゾ
キノン（一般名クロラニル）などのベンゾキノン類、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、
臭素などのハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウム炭
素、パラジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニッケルな
どの脱水素化ｆｆ！！ｌｌ媒が挙げられる。その脱水素
剤の使用量は特に制限されないが、ハロゲン化剤の場合
には、通常、化合物（１ｇ）に列し１〜５倍モル、好ま
しくは１〜２倍モル用いるのがよく、脱水素化触媒の場
合には一般に過剰量用いるのがよい。他の脱水素剤の場
合にも通常等モル〜過剰量用いる。溶媒としては、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノール、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン
、キシレン、クメンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素な
どのハロゲン化法化水素類、ブタノール、アミルアルコ
ール、ヘキサノールなどのアルコール類、酢酸などの極
性プロトン溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。該反応は通常室温〜
３００°Ｃ１好ましくは室／Ｍ〜２００°Ｃで行なわれ
、一般に１〜４０時間程時間路了する。
まだ化合物（１ｋ）を還元すれば化合物（１１）に導く
ことができ、この還元反応は通常の接触還元における条
件が適用され、例えば適当な溶媒中で金属触媒の存在下
に行なわれる。触媒としてはパラジウム、パラジウム炭
素、プラチナ、ラネーニッケルなどの金属触媒が挙げら
れ、通常の触媒量にて用いられる。用いられる溶媒とし
ては、例えハ水、メタノーノペエタノーノペイソプロパ
ノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、
シクロヘキサン、酢酸エチノペ捷だけこれらの混合溶媒
が挙げられる。該反応は常圧および加圧下のいずれでも
行ない得るが、通常、常圧〜２０Ｋｇ／Ｊ、好ましくは
常圧〜１０Ｋｇ／ｃｒＡにて、０〜１５０°Ｃ１好まし
くは室温〜１００°Ｃで行なわれる。
ことができ、この還元反応は通常の接触還元における条
件が適用され、例えば適当な溶媒中で金属触媒の存在下
に行なわれる。触媒としてはパラジウム、パラジウム炭
素、プラチナ、ラネーニッケルなどの金属触媒が挙げら
れ、通常の触媒量にて用いられる。用いられる溶媒とし
ては、例えハ水、メタノーノペエタノーノペイソプロパ
ノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、
シクロヘキサン、酢酸エチノペ捷だけこれらの混合溶媒
が挙げられる。該反応は常圧および加圧下のいずれでも
行ない得るが、通常、常圧〜２０Ｋｇ／Ｊ、好ましくは
常圧〜１０Ｋｇ／ｃｒＡにて、０〜１５０°Ｃ１好まし
くは室温〜１００°Ｃで行なわれる。
なお、本発明の化合物（１）のうち、ｋｌが水素原子で
かつカルボスチリル骨核の３位と４位間の納会が二重納
会である化合物は下記の式で示されるようにラクタムー
ラクチム型の互変異性をとり得る。
かつカルボスチリル骨核の３位と４位間の納会が二重納
会である化合物は下記の式で示されるようにラクタムー
ラクチム型の互変異性をとり得る。
〔式中、Ｒ２、麟およびＲ４はｉｉＩ記に同じ〕一般式
（１）で表わされる化合物のうち、酸性基を有する化合
物は薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成し得る
。かかる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの金属水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩まだは重炭酸塩、ナトリウムメチラート
、カリウムエチラートなどのアルカリ土属アルコラード
などが挙げられる。また一般式（１）で表わされる化合
物のうち、塩基性基を有する化合物は通常の薬理的に許
容し得る酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸としては
、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの無機酸
、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、
シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸などの有機
酸が挙げられる。
（１）で表わされる化合物のうち、酸性基を有する化合
物は薬理的に許容し得る塩基性化合物と塩を形成し得る
。かかる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどの金属水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアル
カリ金属炭酸塩まだは重炭酸塩、ナトリウムメチラート
、カリウムエチラートなどのアルカリ土属アルコラード
などが挙げられる。また一般式（１）で表わされる化合
物のうち、塩基性基を有する化合物は通常の薬理的に許
容し得る酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸としては
、例えば、硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸などの無機酸
、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、
シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸などの有機
酸が挙げられる。
上記の方法で製造される本発明の化合物は、通常の分離
手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィ、プレパラテイブ薄層クロマトグラフィ、溶媒抽出法
などによシ容易に反応糸よシ、単離、精製できる。
手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィ、プレパラテイブ薄層クロマトグラフィ、溶媒抽出法
などによシ容易に反応糸よシ、単離、精製できる。
前記反応式−■の方法において出発原料として用いられ
る式（２）の化合物は新規化合物であり、例えば下記反
応式−■に示す方法で製造できる。
る式（２）の化合物は新規化合物であり、例えば下記反
応式−■に示す方法で製造できる。
（９） （１１）（１３）
（２）〔式中、足、メ１，６．
政に８およびカルボスチリル骨核の３位と４位間の結
合は前記に同じ。ｋｇはを示す〕 上記反応式−■において、化合物（９）と化合物（１０
）との反応は、前記反応式−■における化合物（１ａ）
または（１ｂ）の化合物（４）によるエステル化反応と
全く同様の反応条件下に行なうことができる。
（２）〔式中、足、メ１，６．
政に８およびカルボスチリル骨核の３位と４位間の結
合は前記に同じ。ｋｇはを示す〕 上記反応式−■において、化合物（９）と化合物（１０
）との反応は、前記反応式−■における化合物（１ａ）
または（１ｂ）の化合物（４）によるエステル化反応と
全く同様の反応条件下に行なうことができる。
該エステル化によりえられた化合物（１１）を還元して
対応する化合物（１２）に導くことができる。
対応する化合物（１２）に導くことができる。
なおこの化合物（１２）は化合物（９）を直接還元して
もえられる。これらの還元反応は、通常、水素化還元剤
を用いて行なわれる。その水素化還１元剤としては、例
えば水素化硼素すＩ−ＩＪウム、水素化アルミニウムリ
チウム、ジボランなどが挙げられ、その使用量は、通常
、化合物（９）または（１１）に対して少なくとも等モ
ル程度、好ましくは等モル−３倍モルの範囲である。水
素化還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いた
場合には化合物（９）または（１１）と等重量用いるの
が好都合である。この還元反応は、通常、適当な溶媒、
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツール
などの低級アルコール類、テトラヒドロフラン、エチル
エーテル、ジグライムなどのエーテル類などを用い、約
−６０〜ｓｏ’ｃ、好ましくは一３０〜室温にて、約１
０分間〜５時間程度で行なわれる。なお、還元剤として
水素化アルミニウムリチウムやジボランを用いた場合に
はエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムな
どの無水の溶媒を用いるのがよい。
もえられる。これらの還元反応は、通常、水素化還元剤
を用いて行なわれる。その水素化還１元剤としては、例
えば水素化硼素すＩ−ＩＪウム、水素化アルミニウムリ
チウム、ジボランなどが挙げられ、その使用量は、通常
、化合物（９）または（１１）に対して少なくとも等モ
ル程度、好ましくは等モル−３倍モルの範囲である。水
素化還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用いた
場合には化合物（９）または（１１）と等重量用いるの
が好都合である。この還元反応は、通常、適当な溶媒、
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパツール
などの低級アルコール類、テトラヒドロフラン、エチル
エーテル、ジグライムなどのエーテル類などを用い、約
−６０〜ｓｏ’ｃ、好ましくは一３０〜室温にて、約１
０分間〜５時間程度で行なわれる。なお、還元剤として
水素化アルミニウムリチウムやジボランを用いた場合に
はエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムな
どの無水の溶媒を用いるのがよい。
化合物（１２）をハロゲン化して化合物（１３）に導く
反応は、通常の水酸基のハロゲン化反応における反応条
件がいずれも採用され、例えば、適当な不活性溶媒中ま
たは無溶媒にて化合物（１２）にハロゲン化剤を反応さ
せて行なう。用いられるハロゲン化剤としては、例えば
塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、Ｎ、Ｎ−ジ
エチル−１，２，２−トリクロルビニルアミド、五塩化
リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、チオニルクロリド
などが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばジオキ
サン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン化戻化
水素類などが挙げられる。化合物（１２）とハロゲン化
剤との使用割合は、前者に対して後者を少なくとも等モ
ル、通常は過剰量である。
反応は、通常の水酸基のハロゲン化反応における反応条
件がいずれも採用され、例えば、適当な不活性溶媒中ま
たは無溶媒にて化合物（１２）にハロゲン化剤を反応さ
せて行なう。用いられるハロゲン化剤としては、例えば
塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、Ｎ、Ｎ−ジ
エチル−１，２，２−トリクロルビニルアミド、五塩化
リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、チオニルクロリド
などが挙げられる。不活性溶媒としては、例えばジオキ
サン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン化戻化
水素類などが挙げられる。化合物（１２）とハロゲン化
剤との使用割合は、前者に対して後者を少なくとも等モ
ル、通常は過剰量である。
該反応は、通常、室温〜１５０°Ｃ程度、好ましくは室
温８０°Ｃにて、１〜６時間時間性なわれる。
温８０°Ｃにて、１〜６時間時間性なわれる。
化合物（１３）に化合物（１４）を反応させれば所望の
化合物（２）かえられる。この反応は適当な不活性溶媒
中、塩基性化合物の存在下に、室温〜２００°Ｃ１好ま
しくは６０〜１２０°Ｃにて１〜２４時間程度の条件で
行なわれる。用いられる不活性溶媒としては、例えばジ
オキサン、テトラヒト、ロフラン、エチレングリコール
、ジメチルエーテルナトのエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、
エタノール、イソプロパツールなどの低級アルコール類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの
極性溶媒が挙げられる。塩基性化合物としては、例えば
炭酸カルシウム、炭酸すｌ−ＩＪウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートな
どの無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン
、ピリジン、キノリンなどの第３級アミン類などの広範
囲のものが用いられる。上記の反応は、必要に応じて反
応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムな
どのヨウ化アルカリ金属化合物を添加して行なってもよ
い。化合物（１３）と化合物（１４）の使用割合は特に
制限されないが、通常前者に対して後者を等モル−過剰
量、好ましくは等モル−５倍モル、より好ましくは等モ
ル−１，２倍モルである。
化合物（２）かえられる。この反応は適当な不活性溶媒
中、塩基性化合物の存在下に、室温〜２００°Ｃ１好ま
しくは６０〜１２０°Ｃにて１〜２４時間程度の条件で
行なわれる。用いられる不活性溶媒としては、例えばジ
オキサン、テトラヒト、ロフラン、エチレングリコール
、ジメチルエーテルナトのエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタノール、
エタノール、イソプロパツールなどの低級アルコール類
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの
極性溶媒が挙げられる。塩基性化合物としては、例えば
炭酸カルシウム、炭酸すｌ−ＩＪウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートな
どの無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン
、ピリジン、キノリンなどの第３級アミン類などの広範
囲のものが用いられる。上記の反応は、必要に応じて反
応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムな
どのヨウ化アルカリ金属化合物を添加して行なってもよ
い。化合物（１３）と化合物（１４）の使用割合は特に
制限されないが、通常前者に対して後者を等モル−過剰
量、好ましくは等モル−５倍モル、より好ましくは等モ
ル−１，２倍モルである。
式（２）の化合物を下記反応式−■および■に示す方法
によシ他の式（２）の化合物に導くこともできる。
によシ他の式（２）の化合物に導くこともできる。
（２ａ） （２ｂ）〔式中１，
２． Ｒ６，１、Ｒ８、Ｒ１（ｘオヨヒカルホスチリル
骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ〕上記反応式−
■における化合物（２ａ）と化合物（８）との反応は前
記反応式−■における化合物（１ｇ）と化合物（８）と
の反応と同じ反応条件にて行なわれる。
２． Ｒ６，１、Ｒ８、Ｒ１（ｘオヨヒカルホスチリル
骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ〕上記反応式−
■における化合物（２ａ）と化合物（８）との反応は前
記反応式−■における化合物（１ｇ）と化合物（８）と
の反応と同じ反応条件にて行なわれる。
（２Ｃ） （２ｄ）〔式中、足
、Ｒ２、Ｒ６，Ｒ７およびに８は前記に同じ〕上記反応
式−■における脱水素反応および還元反応はいずれも前
記反応式−■における化合物（１ｉ）の脱水素反応およ
び化合物（１ｋ）の還元反応と同じ反応条件下に行なわ
れる。
、Ｒ２、Ｒ６，Ｒ７およびに８は前記に同じ〕上記反応
式−■における脱水素反応および還元反応はいずれも前
記反応式−■における化合物（１ｉ）の脱水素反応およ
び化合物（１ｋ）の還元反応と同じ反応条件下に行なわ
れる。
前記反応式−■における出発物質の式（５）の化σ物は
一部公知であるが一部新規化合物を含み、例えば下記反
応式−Ｘに示す方法で製造できる。
一部公知であるが一部新規化合物を含み、例えば下記反
応式−Ｘに示す方法で製造できる。
（１５） （１６） （５ａ）
〔式中、Ｒ２は前記に同じ〕 上記反応式中、化合物（１５）を閉環させて化合物（１
６）に導く反応は、Ｎ、Ｎ−置換ホルムアミドと酸触媒
（一般にヴイルスマイヤー試薬と呼ばれる）の存在下に
適当な溶媒中または溶媒の非存在下に行なわれる。ここ
で使用されるＮ、Ｎ−置換ホルムアミドとしては、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムア
ミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルホルムアミドなどを例示できる。酸触
媒としては、オキシ塩化リン、チオニルクロライド、フ
ォスゲンなどを例示できる。使用される溶媒としてハ、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、■。
〔式中、Ｒ２は前記に同じ〕 上記反応式中、化合物（１５）を閉環させて化合物（１
６）に導く反応は、Ｎ、Ｎ−置換ホルムアミドと酸触媒
（一般にヴイルスマイヤー試薬と呼ばれる）の存在下に
適当な溶媒中または溶媒の非存在下に行なわれる。ここ
で使用されるＮ、Ｎ−置換ホルムアミドとしては、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムア
ミド、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニルホルムアミドなどを例示できる。酸触
媒としては、オキシ塩化リン、チオニルクロライド、フ
ォスゲンなどを例示できる。使用される溶媒としてハ、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、■。
２−ジクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ク
ロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンなどの芳香族
炭化水素類などを例示できる。Ｎ、Ｎ−置換ホルムアミ
ドと酸触媒の使用量は、一般式（１５）の化合物に対し
て、通常大過剰量、好ましくは、前者は２〜５倍モル、
後者は５〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温度は
通常０〜１５０°Ｃ１好ましくは５０〜１００°Ｃ付近
で行なうのがよい。反応は３〜２４時間程時間路了する
。
ロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンなどの芳香族
炭化水素類などを例示できる。Ｎ、Ｎ−置換ホルムアミ
ドと酸触媒の使用量は、一般式（１５）の化合物に対し
て、通常大過剰量、好ましくは、前者は２〜５倍モル、
後者は５〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温度は
通常０〜１５０°Ｃ１好ましくは５０〜１００°Ｃ付近
で行なうのがよい。反応は３〜２４時間程時間路了する
。
また化合物（１６）から化合物（５ａ）をえる反応は、
化合物（１６）を例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲ
ン化水素酸類、硫酸、リン酸などの無機酸類、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムな
どの無機アルカリ化合物、あるいは酢酸などの有機酸の
存在下に、５０〜１’ ５０°Ｃ１好ましくは７０〜１
２０°Ｃにて、０．５〜２４時間程時間熱することによ
り達成される。
化合物（１６）を例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲ
ン化水素酸類、硫酸、リン酸などの無機酸類、水酸化カ
リウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムな
どの無機アルカリ化合物、あるいは酢酸などの有機酸の
存在下に、５０〜１’ ５０°Ｃ１好ましくは７０〜１
２０°Ｃにて、０．５〜２４時間程時間熱することによ
り達成される。
前記反応式−■における出発物質のカルボン酸化合物（
９）およびそのエステル化合物（１１）も一部公知で新
規化合物も含み、例えば下記反応式−■〜ＸＶで示され
る方法によシ製造できる。
９）およびそのエステル化合物（１１）も一部公知で新
規化合物も含み、例えば下記反応式−■〜ＸＶで示され
る方法によシ製造できる。
〔反応式−ＸＤ
〔式中、ｋ２は前記に同じ、ｍ１０は水素原子まだは低
級アルキルを示す〕 上記反応式において、化合物（１７）のニトロ基の還元
反応は通常のニトロ基の還元反応条件がいずれも採用さ
れ、例えば（１）適当な溶媒中接触還元触媒を用いて還
元するか、（１１）適当な不活性溶媒中、金属捷たは金
属塩と酸、あるいは金属または金属塩とアルカリ金属水
酸化物、硫化物またはアンモニウム塩などとの混合物を
還元剤として用いて還元することによシ行なわれる。
級アルキルを示す〕 上記反応式において、化合物（１７）のニトロ基の還元
反応は通常のニトロ基の還元反応条件がいずれも採用さ
れ、例えば（１）適当な溶媒中接触還元触媒を用いて還
元するか、（１１）適当な不活性溶媒中、金属捷たは金
属塩と酸、あるいは金属または金属塩とアルカリ金属水
酸化物、硫化物またはアンモニウム塩などとの混合物を
還元剤として用いて還元することによシ行なわれる。
（１）の接触還元による場合、用いられる溶媒としては
、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、インプロ
パツール、ブタノール、エチレングリコールなどのアル
コール類、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライ
ムなどのエーテル類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの
灰化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極
性溶媒などが挙げられる。接触還元触媒としては、例え
ばパラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素、白金、
酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケルなどが挙げら
れる。これら触媒の使用量は、化合物（１７）に対して
０．０２〜１．００倍（重量）用いるのがよい。反応は
通常−２０〜１５０°Ｃ１好ましくはＯ’Ｃ〜室温付近
、水素圧１〜１０気圧で３０分〜１０時間程度行なわれ
る。
、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、インプロ
パツール、ブタノール、エチレングリコールなどのアル
コール類、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライ
ムなどのエーテル類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの
灰化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性極
性溶媒などが挙げられる。接触還元触媒としては、例え
ばパラジウム、パラジウム黒、パラジウム炭素、白金、
酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケルなどが挙げら
れる。これら触媒の使用量は、化合物（１７）に対して
０．０２〜１．００倍（重量）用いるのがよい。反応は
通常−２０〜１５０°Ｃ１好ましくはＯ’Ｃ〜室温付近
、水素圧１〜１０気圧で３０分〜１０時間程度行なわれ
る。
（１１）の方法を用いる場合には、還元剤として鉄、亜
鉛、錫まだは塩化第一錫と塩酸、硫酸などの鉱酸との組
合せ、鉄、硫酸第一鉄、亜鉛または錫と水酸化ナトリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウムなど
の硫化物、アンモニア水、塩化アンモニウムなどのアン
モニウム塩などとの組合せが用いられる。使用される不
活性溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタ
ノール、ジオキサンなどが挙げられる。反応温度、時間
は用いられる触媒の種類によシ適宜選択され、例えば硫
酸第一鉄とアンモニア水との組合せの場合には５０〜１
５０８Ｃ付近で３０分〜１０時間程度で有利に行なわれ
る。還元剤の使用量は、通常、化合物（１７）に対して
少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モルである
。
鉛、錫まだは塩化第一錫と塩酸、硫酸などの鉱酸との組
合せ、鉄、硫酸第一鉄、亜鉛または錫と水酸化ナトリウ
ムなどのアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウムなど
の硫化物、アンモニア水、塩化アンモニウムなどのアン
モニウム塩などとの組合せが用いられる。使用される不
活性溶媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタ
ノール、ジオキサンなどが挙げられる。反応温度、時間
は用いられる触媒の種類によシ適宜選択され、例えば硫
酸第一鉄とアンモニア水との組合せの場合には５０〜１
５０８Ｃ付近で３０分〜１０時間程度で有利に行なわれ
る。還元剤の使用量は、通常、化合物（１７）に対して
少なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モルである
。
化合物（１８）と化合物（１９）との反応は、塩基性化
合物の存在下、適当な溶媒中で行なうことができる。塩
基性化合物としては例えば水酸１ヒナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラートなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、
α−ピコリン、ＮＮ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホン、ピペリジン、ピロリジンなどのアミン類など広
範囲のものが用いられる。溶媒としてはジオキサン、テ
トラヒドロフラベグライム、ジクライムなどのエーテル
類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパツールなどの低級アル
コール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの極性溶媒が挙げられる。反応は室温〜１５０°
Ｃ、好ましくは６０〜１２０°Ｃにて１〜２４時間程度
行なわれる。化合物（１８）と化合物（１９）の使用割
合は特に制限されないが、通常前者に対して後者を等モ
ル−過剰量、好ましくは等モル−５倍モル用いる。
合物の存在下、適当な溶媒中で行なうことができる。塩
基性化合物としては例えば水酸１ヒナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラートなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、
α−ピコリン、ＮＮ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホン、ピペリジン、ピロリジンなどのアミン類など広
範囲のものが用いられる。溶媒としてはジオキサン、テ
トラヒドロフラベグライム、ジクライムなどのエーテル
類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパツールなどの低級アル
コール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなどの極性溶媒が挙げられる。反応は室温〜１５０°
Ｃ、好ましくは６０〜１２０°Ｃにて１〜２４時間程度
行なわれる。化合物（１８）と化合物（１９）の使用割
合は特に制限されないが、通常前者に対して後者を等モ
ル−過剰量、好ましくは等モル−５倍モル用いる。
（２０） （２ｏａ） （９
ｂ）〔式中、ｋ２は前記に同じ。１（は低級アルキルを
示す〕 上記の反応は、化合物（２０）をＲＣＯＸまたは（ＲＣ
Ｏ）２０ （式中には前記に同じ。又はハロゲン原子
を示す〕と反応させて、化合物（２０ａ）にし、つづい
て加水分解することにより化合物（９ｂ）を得ることが
できる。一般式（２０）とＲＣＯＸ４たは（ＲＣＯ）２
０ との反応は塩基性化合物の存在下まだは非存在下
に行なわれる。使用される塩基性化合物としては例えば
金属ナトリウム、金属カリウムなどのアルカリ金属およ
びこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あ
るいはピリジン、ピペリジンなどの芳香族アミン化合物
などが挙げられる。該反応は無溶媒もしくは溶媒中のい
ずれでも進行する。溶媒としては、例えばアセトン、メ
チルエチルケトンなどのケトン類、エーテル、ジオキサ
ンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、水、ピリジンなどが挙げられる
。ＲＣＯＸまたは（ＲＣＯ２）０の１ｂ合物の前用量は
、一般式（２０）の化き物に対して、少くとも等モル用
いられるが、一般には、等モル−大過刺激用いるのがよ
い。また該反応は、０〜２００°Ｃで進行するが、一般
には０〜１５０°Ｃで行なうのがよい。反応時間は、０
．５〜１０時間程時間路了する。
ｂ）〔式中、ｋ２は前記に同じ。１（は低級アルキルを
示す〕 上記の反応は、化合物（２０）をＲＣＯＸまたは（ＲＣ
Ｏ）２０ （式中には前記に同じ。又はハロゲン原子
を示す〕と反応させて、化合物（２０ａ）にし、つづい
て加水分解することにより化合物（９ｂ）を得ることが
できる。一般式（２０）とＲＣＯＸ４たは（ＲＣＯ）２
０ との反応は塩基性化合物の存在下まだは非存在下
に行なわれる。使用される塩基性化合物としては例えば
金属ナトリウム、金属カリウムなどのアルカリ金属およ
びこれらアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あ
るいはピリジン、ピペリジンなどの芳香族アミン化合物
などが挙げられる。該反応は無溶媒もしくは溶媒中のい
ずれでも進行する。溶媒としては、例えばアセトン、メ
チルエチルケトンなどのケトン類、エーテル、ジオキサ
ンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、水、ピリジンなどが挙げられる
。ＲＣＯＸまたは（ＲＣＯ２）０の１ｂ合物の前用量は
、一般式（２０）の化き物に対して、少くとも等モル用
いられるが、一般には、等モル−大過刺激用いるのがよ
い。また該反応は、０〜２００°Ｃで進行するが、一般
には０〜１５０°Ｃで行なうのがよい。反応時間は、０
．５〜１０時間程時間路了する。
一般式（２０ａ）の加水分解反応は、水溶液中加水分解
触媒、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウムなどの無機アルカリ化合物の存在
下に、通常５０〜１５０°Ｃ１好ましくは７０〜１００
°Ｃにて０．５〜１０時間程時間熱して行なわれる。
触媒、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、炭酸水素ナトリウムなどの無機アルカリ化合物の存在
下に、通常５０〜１５０°Ｃ１好ましくは７０〜１００
°Ｃにて０．５〜１０時間程時間熱して行なわれる。
（ｇｃ ） （９ｃｌ ）〔式中、ｍ
ｌ、ｋ２、ｋｇ、Ｘおよびカルボスチリル骨核の３位と
４位間の結合はｍｌ記に同じ。ｋ は芳香族アミン残基
を示す〕 上記反応式において、化合物（２１）と芳香族アミン（
２２）との反応は、適当な溶媒中または無溶媒下に行な
われる。溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性の
ものがすべて用いられ、例えばクロロホルム、塩化メチ
レン、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化灰
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノ
ール、エタノーノペイソプロパノール、ブ）ノールなど
のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステ
ル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒、アセトニトリルなどが挙げられる。芳
香族アミンとしては、ピリジン、キノリンなどが例示で
きる。該芳香族アミンの使用量は、化合物（２１）に対
して少なくとも等モル、好ましくは大過剰量で用いる。
ｌ、ｋ２、ｋｇ、Ｘおよびカルボスチリル骨核の３位と
４位間の結合はｍｌ記に同じ。ｋ は芳香族アミン残基
を示す〕 上記反応式において、化合物（２１）と芳香族アミン（
２２）との反応は、適当な溶媒中または無溶媒下に行な
われる。溶媒としては反応に悪影響を与えない不活性の
ものがすべて用いられ、例えばクロロホルム、塩化メチ
レン、ジクロロメタン、四塩化炭素などのハロゲン化灰
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノ
ール、エタノーノペイソプロパノール、ブ）ノールなど
のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステ
ル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒、アセトニトリルなどが挙げられる。芳
香族アミンとしては、ピリジン、キノリンなどが例示で
きる。該芳香族アミンの使用量は、化合物（２１）に対
して少なくとも等モル、好ましくは大過剰量で用いる。
反応温度は５０〜２００°Ｃ１好ましくは７０〜１５０
℃であり、３〜１０時間程度で反応は終了する。
℃であり、３〜１０時間程度で反応は終了する。
見られた化合物（２３）の加水分解は、水中、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのような無機塩基の存在下に
室温〜１５０°Ｃにて１〜１０時間、程度処理して行な
われる。
トリウム、水酸化カリウムのような無機塩基の存在下に
室温〜１５０°Ｃにて１〜１０時間、程度処理して行な
われる。
また化合物（２３）の化合物（１０）によるエステル化
は塩基性化合物の存在下、溶媒中まだは無溶媒にて反応
させることによシ行なわれる。使用される溶媒としては
、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水ＪＩＪｉ、ベンゼン、トルエン
、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン
などのエーテルＬ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性溶媒などを例示できる。使用される塩
基性触媒としては、例えばトリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジア
ザビシクロ（４，３，０）ノネン−５（ＤＢＮ）、１，
５−ジアザビシクロ〔５，４，Ｏ）ウンデセン−５（Ｄ
ＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基および炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの無機塩基などを例示できる。ここで使用される
塩基性化合物の使用割合としては、一般式（２≦）の化
合物に対して、少くとも等モル、好ましくは１〜１．５
倍モル量使用するのがよい。一般式００）の化合物の使
用割合は、一般式（２３）の化合物に対して、少なくと
も等モル、通常大過剰量で使用するのがよい。反応温度
は、通常室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００°Ｃ
付近であり、該反応は一般に３０分〜１０時間で終了す
る。
は塩基性化合物の存在下、溶媒中まだは無溶媒にて反応
させることによシ行なわれる。使用される溶媒としては
、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水ＪＩＪｉ、ベンゼン、トルエン
、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン
などのエーテルＬ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性溶媒などを例示できる。使用される塩
基性触媒としては、例えばトリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジア
ザビシクロ（４，３，０）ノネン−５（ＤＢＮ）、１，
５−ジアザビシクロ〔５，４，Ｏ）ウンデセン−５（Ｄ
ＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタ
ン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基および炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの無機塩基などを例示できる。ここで使用される
塩基性化合物の使用割合としては、一般式（２≦）の化
合物に対して、少くとも等モル、好ましくは１〜１．５
倍モル量使用するのがよい。一般式００）の化合物の使
用割合は、一般式（２３）の化合物に対して、少なくと
も等モル、通常大過剰量で使用するのがよい。反応温度
は、通常室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００°Ｃ
付近であり、該反応は一般に３０分〜１０時間で終了す
る。
〔式中、Ｘは前記に同じ、Ｘ′は水素原子または）１０
ゲン原子、Ｒ１２は水素原子または低級アルキルを示す
〕 上記反応式において、化合物（２４）と化合物（２５）
または（２６）との反応は一般に７リ一デルクラフツ反
応と呼ばれるものでｓｂ、通常、適当な溶媒中、ルイス
酸の存在下に行なわれる。用いられる溶媒としてはこの
種の反応に通常使用されるものが有利に用いられ、例え
ば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩
化炭素などが挙げられる。ルイス酸としても通常用いら
れるものがすべて使用され、例えば塩化アルミニウム、
塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化ホウ素、三フッ化ホ
ウ素、濃硫酸などが挙げられる。ルイス酸の使用量は適
宜決定されうるが、通常、化合物（２４）に対して２〜
６倍モル程度、好ましくは３〜４倍モルであシ、化合物
（２５）または（２６）の使用量は化合物（２４）に対
して、通常、少なくとも等モル、好ましくは等モル−３
倍モルである。
ゲン原子、Ｒ１２は水素原子または低級アルキルを示す
〕 上記反応式において、化合物（２４）と化合物（２５）
または（２６）との反応は一般に７リ一デルクラフツ反
応と呼ばれるものでｓｂ、通常、適当な溶媒中、ルイス
酸の存在下に行なわれる。用いられる溶媒としてはこの
種の反応に通常使用されるものが有利に用いられ、例え
ば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩
化炭素などが挙げられる。ルイス酸としても通常用いら
れるものがすべて使用され、例えば塩化アルミニウム、
塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化ホウ素、三フッ化ホ
ウ素、濃硫酸などが挙げられる。ルイス酸の使用量は適
宜決定されうるが、通常、化合物（２４）に対して２〜
６倍モル程度、好ましくは３〜４倍モルであシ、化合物
（２５）または（２６）の使用量は化合物（２４）に対
して、通常、少なくとも等モル、好ましくは等モル−３
倍モルである。
反応温度は通常−５０〜１２０’Ｃ程度、好ましくは０
〜７０°Ｃであシ、まだ反応時間は用いる原料、鯨媒、
反応温度などによっても異なるが、通常、３０分〜２４
時間程度である。
〜７０°Ｃであシ、まだ反応時間は用いる原料、鯨媒、
反応温度などによっても異なるが、通常、３０分〜２４
時間程度である。
えられた化合物（２７）のニトロ化は、通常の芳香族化
合物のニトロ化反応と同様の条件下に行なわれ、例えば
適当な不活性溶媒中または無溶媒下にニトロ化剤を作用
させて行なう。不活性溶媒と、しては、例えば酢酸、無
水酢酸、濃硫酸などが挙げられ、またニトロ化剤として
は、例えば発煙硝酸、濃硝酸、硝酸と他の酸（硫酸、発
煙硫酸、リン酸、無水酢酸）との混酸、硝酸カリウム、
硝酸ナトリウムなどのアルカリ金属硝酸塩と硫酸などの
鉱酸との混合物などが挙げられる。該ニトロ化剤の使用
量は化合物（２７）に対して等モル以上、通常過剰量で
あわ、反応温度は一１０″Ｃ〜室温付近が好ましく、５
分〜４時間反応される。
合物のニトロ化反応と同様の条件下に行なわれ、例えば
適当な不活性溶媒中または無溶媒下にニトロ化剤を作用
させて行なう。不活性溶媒と、しては、例えば酢酸、無
水酢酸、濃硫酸などが挙げられ、またニトロ化剤として
は、例えば発煙硝酸、濃硝酸、硝酸と他の酸（硫酸、発
煙硫酸、リン酸、無水酢酸）との混酸、硝酸カリウム、
硝酸ナトリウムなどのアルカリ金属硝酸塩と硫酸などの
鉱酸との混合物などが挙げられる。該ニトロ化剤の使用
量は化合物（２７）に対して等モル以上、通常過剰量で
あわ、反応温度は一１０″Ｃ〜室温付近が好ましく、５
分〜４時間反応される。
えられた化合物（２８〕は還元、閉環にょシ化合物（９
ｅ）に導かれる。この反応は前記反応式−℃における化
合物（１７）の還元反応条件と同様の条件下釦付なわれ
るが、（１）の接触還元方法を用いる場合は、反応温度
は、好ましくは０〜５０’Ｃであシ、また反応系内に水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性化合物を
存在させることにょシ反応が有利に進行する。さらに（
１）の方法を用いる場合には、通常−５０〜１００’ｃ
において反応は進行し、０．５〜１０時間程度で反応は
終了する。
ｅ）に導かれる。この反応は前記反応式−℃における化
合物（１７）の還元反応条件と同様の条件下釦付なわれ
るが、（１）の接触還元方法を用いる場合は、反応温度
は、好ましくは０〜５０’Ｃであシ、また反応系内に水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性化合物を
存在させることにょシ反応が有利に進行する。さらに（
１）の方法を用いる場合には、通常−５０〜１００’ｃ
において反応は進行し、０．５〜１０時間程度で反応は
終了する。
例えば、塩化第１錫と塩酸とを還元剤として用いる場合
、有利には一２０〜５０’Ｃ付近にて反応を行なうのが
よい。還元剤の使用量としては、原料化合物に対して少
くとも等モル量、通常は等モル−３倍モル量用いるのが
よい。上記の方法にょクニトロ基の還元と同時に閉環し
て化合物（９ｅ）かえられる。ただし、（１）の接触還
元触媒を用いる場合にはカルボニル基も還元されてメチ
レンに変換される場合もあるが、反応条件を適当に選択
すること、によシそのような変換は避けられる。
、有利には一２０〜５０’Ｃ付近にて反応を行なうのが
よい。還元剤の使用量としては、原料化合物に対して少
くとも等モル量、通常は等モル−３倍モル量用いるのが
よい。上記の方法にょクニトロ基の還元と同時に閉環し
て化合物（９ｅ）かえられる。ただし、（１）の接触還
元触媒を用いる場合にはカルボニル基も還元されてメチ
レンに変換される場合もあるが、反応条件を適当に選択
すること、によシそのような変換は避けられる。
（３１） （９ｆ）〔式中、Ｒ
％−よびＸは前記に同じ。、１２は水素原子または低級
アルキル、Ｒ１３は低級アルキルを示す〕 上記反応式において化合物（２９）と化合物（３０）と
の反応は、通常、脱ハロゲン化水素剤の存在下または不
存在下に適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素
剤としては通常塩基性化合物が用いられ、例えば、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、１゜５−ジアザビシクロ（４，３，０〕ノネ
ン−５（ＤＢＮ）、ｉ、ｓ−ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１．４−ジアザビシク
ロ［２，２゜２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩
基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナ
トリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアル
カリ金属アルコラードなどが挙げられる。なお反応化合
物の化合物（３０）を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤
として兼用させることもできる。溶媒としては塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロルエ九ンなどのハロゲン化
炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの
非プロトン性極性溶媒、ピリジン、アセトン、アセトニ
トリル、さらにメタノール、エタノール、プロパツール
、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチル
セロソルブ、メチルセロソルブな４トのアルコール類、
ピリジン、アセトン、アセトニトリルなど、まだはそれ
らの２種以上の混合溶媒が挙げられる。
％−よびＸは前記に同じ。、１２は水素原子または低級
アルキル、Ｒ１３は低級アルキルを示す〕 上記反応式において化合物（２９）と化合物（３０）と
の反応は、通常、脱ハロゲン化水素剤の存在下または不
存在下に適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素
剤としては通常塩基性化合物が用いられ、例えば、トリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、１゜５−ジアザビシクロ（４，３，０〕ノネ
ン−５（ＤＢＮ）、ｉ、ｓ−ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデセン−５（ＤＢＵ）、１．４−ジアザビシク
ロ［２，２゜２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩
基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナ
トリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのアル
カリ金属アルコラードなどが挙げられる。なお反応化合
物の化合物（３０）を過剰量用いて脱ハロゲン化水素剤
として兼用させることもできる。溶媒としては塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロルエ九ンなどのハロゲン化
炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの
非プロトン性極性溶媒、ピリジン、アセトン、アセトニ
トリル、さらにメタノール、エタノール、プロパツール
、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチル
セロソルブ、メチルセロソルブな４トのアルコール類、
ピリジン、アセトン、アセトニトリルなど、まだはそれ
らの２種以上の混合溶媒が挙げられる。
化合物（２９）と化合物（３０）との使用割合は特に限
定されず広範囲に選択されるが、通常前者に対して後者
を少なくとも等モル、好ましくは等モル−５倍モル用い
られる。反応温度は通常−３０〜１８０°Ｃ程度、好ま
しくは約０〜１５０°Ｃで、−般に５分〜３０時間で反
応は完結する。
定されず広範囲に選択されるが、通常前者に対して後者
を少なくとも等モル、好ましくは等モル−５倍モル用い
られる。反応温度は通常−３０〜１８０°Ｃ程度、好ま
しくは約０〜１５０°Ｃで、−般に５分〜３０時間で反
応は完結する。
化合物（３１）の閉環反応は、適当な溶媒中または無溶
媒下に酸の存在下に行なわれる。酸としては特に限定さ
れず通常の有機酸または、無機酸が用いられ、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、塩化アルミニウム
、三フッ化ホウ素、四塩化チタンなどのルイス酸、ギ酸
、酢酸、エタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸な
どの有機酸が挙げられる。これらのうち、塩酸、臭化水
素酸、硫酸などの無機酸が好ましい。酸の使用量は特に
限定されず、通常、化合物（３１）に列して少なくとも
等重量、好ましくは１０〜５０倍重量である。また溶媒
としては通常の不活性溶媒が用いられ、例えば水、メタ
ノール、エタノール、プロパツールなどの低級アルコー
ル類、ジオキサン５、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン（ｆＪ２化水素ｉ、アセトン、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など刀為挙げら
れる。これらのうち、低級アルコール類、エーテル類、
アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの水溶性溶媒が
好ましい。該反応は通常０〜１００°Ｃ１好ましくは室
温〜６０°Ｃで行なわれ、通常５分〜６時間程度で終了
する。
媒下に酸の存在下に行なわれる。酸としては特に限定さ
れず通常の有機酸または、無機酸が用いられ、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、塩化アルミニウム
、三フッ化ホウ素、四塩化チタンなどのルイス酸、ギ酸
、酢酸、エタンスルホン酸、Ｐ−トルエンスルホン酸な
どの有機酸が挙げられる。これらのうち、塩酸、臭化水
素酸、硫酸などの無機酸が好ましい。酸の使用量は特に
限定されず、通常、化合物（３１）に列して少なくとも
等重量、好ましくは１０〜５０倍重量である。また溶媒
としては通常の不活性溶媒が用いられ、例えば水、メタ
ノール、エタノール、プロパツールなどの低級アルコー
ル類、ジオキサン５、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン（ｆＪ２化水素ｉ、アセトン、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など刀為挙げら
れる。これらのうち、低級アルコール類、エーテル類、
アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの水溶性溶媒が
好ましい。該反応は通常０〜１００°Ｃ１好ましくは室
温〜６０°Ｃで行なわれ、通常５分〜６時間程度で終了
する。
なお、該化合物（９）は、前記反応式−■および■に示
されるＮ−アルキル化方法ならびに反応式−■および■
に示される脱水素反応まだは還元反応を利用する方法な
どによシ、同様に他の式（９）の化合物に導くこともで
きる。
されるＮ−アルキル化方法ならびに反応式−■および■
に示される脱水素反応まだは還元反応を利用する方法な
どによシ、同様に他の式（９）の化合物に導くこともで
きる。
さらに、前記反応式−■における中間体である化合物（
１２）および化合物（１３）ならびに前記反応式−正に
おける出発物質である化合物（２１）などは下記反応式
−■〜ＸＸ に示される方法によっても製造される。
１２）および化合物（１３）ならびに前記反応式−正に
おける出発物質である化合物（２１）などは下記反応式
−■〜ＸＸ に示される方法によっても製造される。
〔反応式−ｘ■）
（３２） （２１ａ）＋
（２１ｂ）
〔式中 Ｒ１，Ｘ、ＸＩおよびカルボスチＩＪ ）し骨
核の３位と４位間の結合は前記と同じ〕 ゛上記の化合物（３２）と化合物（２５）または（２６
）との反応は、ｍＪ記反応式−ＸＩＶにおける化合物（
２４）と化合物（２５）または（２６）との反応と同様
の条件下に行なわれる。ただし、反応温度は通常２０〜
１２０°Ｃ１好ましくは４０〜７０°Ｃ程度で、反応時
間は原料、軸媒、反応温度により異なるが、通常３０分
〜２４時間程度である。
核の３位と４位間の結合は前記と同じ〕 ゛上記の化合物（３２）と化合物（２５）または（２６
）との反応は、ｍＪ記反応式−ＸＩＶにおける化合物（
２４）と化合物（２５）または（２６）との反応と同様
の条件下に行なわれる。ただし、反応温度は通常２０〜
１２０°Ｃ１好ましくは４０〜７０°Ｃ程度で、反応時
間は原料、軸媒、反応温度により異なるが、通常３０分
〜２４時間程度である。
〔反応式−児０
（３４） （５’） （１２）〔
式中、足、ｋ２およびカルボスチリル骨核の３位と４位
間の結合は前記に同じ。技 は水素原子、上記反応式に
おいて化合物（３４）を還元して化合物（５）に導く反
応は、前記反応式−■における化合物（９）を化合物（
１２）に還元する場合と同様の還元条件下、ならびに前
記反応式−■における化合物（１′）を化合物（１＃）
に導く場合の接触還元法と同様の条件下に行なわれる。
式中、足、ｋ２およびカルボスチリル骨核の３位と４位
間の結合は前記に同じ。技 は水素原子、上記反応式に
おいて化合物（３４）を還元して化合物（５）に導く反
応は、前記反応式−■における化合物（９）を化合物（
１２）に還元する場合と同様の還元条件下、ならびに前
記反応式−■における化合物（１′）を化合物（１＃）
に導く場合の接触還元法と同様の条件下に行なわれる。
化合物（５）をさらに還元して化合物（１２）に導く方
法は、種々の方法があるが、例えば水素化還元剤を用い
る還元法が好適に利用される。用いられる水素化還元剤
としては、例えば水素化アルミニウムナトリウム、水素
化トリーｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水
素化ジイソブチルアルミニウム、水素化（１，１−ジメ
チル−１−ジイソプロピルメチル）ホウ素Ｃ（ｉ −Ｃ
３Ｈ７ＸＣＨ３）２ＣＢＨ２）などが挙げられ、その使
用量は、通常、化合物（５）に対して等重量である。こ
の還元反応は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジグライムなどの適当な溶媒中、通常、−６０
〜５０°Ｃ程度、好ましくは一３０°Ｃ〜室温にて行な
われ、１０分間〜５時間で終了する。
法は、種々の方法があるが、例えば水素化還元剤を用い
る還元法が好適に利用される。用いられる水素化還元剤
としては、例えば水素化アルミニウムナトリウム、水素
化トリーｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水
素化ジイソブチルアルミニウム、水素化（１，１−ジメ
チル−１−ジイソプロピルメチル）ホウ素Ｃ（ｉ −Ｃ
３Ｈ７ＸＣＨ３）２ＣＢＨ２）などが挙げられ、その使
用量は、通常、化合物（５）に対して等重量である。こ
の還元反応は、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジグライムなどの適当な溶媒中、通常、−６０
〜５０°Ｃ程度、好ましくは一３０°Ｃ〜室温にて行な
われ、１０分間〜５時間で終了する。
（３５） （３６） （１３
ａ）Ｃ式中、ｋ２およびＸは前記に同じ〕 上記反応式における化合物（３５）の閉環反応は、前記
反応式−Ｘにおける化合物（１５）の閉環反応と同様の
条件下に行なわれ、また化合物（３６）から化合物（１
３ａ）に導く反応も前記反応式−Ｘにおける化合物（１
６）から化合物（５ａ）をえる反応と同じ条件下に行な
われる。
ａ）Ｃ式中、ｋ２およびＸは前記に同じ〕 上記反応式における化合物（３５）の閉環反応は、前記
反応式−Ｘにおける化合物（１５）の閉環反応と同様の
条件下に行なわれ、また化合物（３６）から化合物（１
３ａ）に導く反応も前記反応式−Ｘにおける化合物（１
６）から化合物（５ａ）をえる反応と同じ条件下に行な
われる。
〔反応式−Ｍ連
ＣＨ３Ｇ（２Ｘ
〔式中、ｋ２およびＸは前記に同じ〕
上記反応式において、化合物（３７）のハロゲン化反応
は、適当な溶媒中化合物（３７）をハロゲン化剤で処理
して行なわれる。用いられるハロゲン化剤としては例え
ば塩素、臭素などのハロゲン分）、Ｎ−ブｏモコハク酸
イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどのＮ−ハロゲノ
コハク酸イミド、塩化スルフリル、塩化銅、臭化銅など
のハロゲン化銅などが挙げられる。溶媒としてはジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸な
どが例示できる。このハロゲン化剤の使用量は、化合物
（３７）に対して等モル−過剰量、好ましくは等モル−
１，２倍モルである。、該反応は通常０°Ｃ〜溶媒の沸
点付近、好捷しくは室温〜４０°Ｃであシ、通常１〜１
０時間程時間路了する。なお、この反応に過酸化ベンゾ
イル、過酸化水素などの過酸化物のようなラジカル反応
開始剤を用いてもよい。
は、適当な溶媒中化合物（３７）をハロゲン化剤で処理
して行なわれる。用いられるハロゲン化剤としては例え
ば塩素、臭素などのハロゲン分）、Ｎ−ブｏモコハク酸
イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどのＮ−ハロゲノ
コハク酸イミド、塩化スルフリル、塩化銅、臭化銅など
のハロゲン化銅などが挙げられる。溶媒としてはジクロ
ロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸な
どが例示できる。このハロゲン化剤の使用量は、化合物
（３７）に対して等モル−過剰量、好ましくは等モル−
１，２倍モルである。、該反応は通常０°Ｃ〜溶媒の沸
点付近、好捷しくは室温〜４０°Ｃであシ、通常１〜１
０時間程時間路了する。なお、この反応に過酸化ベンゾ
イル、過酸化水素などの過酸化物のようなラジカル反応
開始剤を用いてもよい。
ハ
られる縮合剤としては、例えば五酸化リン、フッ化水素
、硫酸、ポリリン酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛など
のルイス酸などが挙げられる。溶媒としてはクロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサンな
どのエーテル類、ニトロベンゼン、クロロベンゼンなど
の芳香族炭化水素類などが例示できる。化合物（３８）
と縮合剤との使用割合は特に１覗定されないが、通常、
前者に対して後者を等モル−１０倍モル、好ましくは３
〜６倍モルとするのがよい。この反応は、通常、５０〜
２５０°Ｃ１好ましくは７０〜２ｏｏ′ｃにて２０分〜
６時間程度行なわれる。
、硫酸、ポリリン酸、塩化アルミニウム、塩化亜鉛など
のルイス酸などが挙げられる。溶媒としてはクロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハ
ロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサンな
どのエーテル類、ニトロベンゼン、クロロベンゼンなど
の芳香族炭化水素類などが例示できる。化合物（３８）
と縮合剤との使用割合は特に１覗定されないが、通常、
前者に対して後者を等モル−１０倍モル、好ましくは３
〜６倍モルとするのがよい。この反応は、通常、５０〜
２５０°Ｃ１好ましくは７０〜２ｏｏ′ｃにて２０分〜
６時間程度行なわれる。
〔反応式−ＸＸＩ
（１２）
〔式中、 Ｒ１、ｇ２． ｘおよびカルボスチリル骨核
の３位と４位間の結合は前記に同じ。Ｒ１５は低級アル
カノイルを示す〕 上記反応式における化合物（１３）と化合物（３９）と
の反応は、好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲン化水素
剤として用い、適当な溶媒中、室温〜２００°Ｃ１好ま
しくは室温〜１５０’Ｃにて数時間〜１５時間時間性な
われる。用いられる溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパツールなどの低級アルコール類
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルｆｘど（Ｄエーテル類、ヘ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
、リン酸トリアミド、無水酢酸などが挙げられる。塩基
性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭へ 酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、ナ） ＩＪウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属、ナトリウムアミド、
水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、カリウムエチラートなどのアルコラード、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キ
ノリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ
リンなどの第三級アミン類が挙げられる。上記反応にお
いて反応促進剤としてヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウ
ムなどのヨウ化アルカリ金属を用いてもよい。化合物（
１３）と化合物（３９）との使用割合は特に制限′され
ないが、通常、前者に対して後者を少なくとも等モル、
好ましくは１〜５モル程度である。
の３位と４位間の結合は前記に同じ。Ｒ１５は低級アル
カノイルを示す〕 上記反応式における化合物（１３）と化合物（３９）と
の反応は、好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲン化水素
剤として用い、適当な溶媒中、室温〜２００°Ｃ１好ま
しくは室温〜１５０’Ｃにて数時間〜１５時間時間性な
われる。用いられる溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、イソプロパツールなどの低級アルコール類
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレン
グリコールジメチルエーテルｆｘど（Ｄエーテル類、ヘ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
、リン酸トリアミド、無水酢酸などが挙げられる。塩基
性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、炭へ 酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、ナ） ＩＪウ
ム、カリウムなどのアルカリ金属、ナトリウムアミド、
水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、カリウムエチラートなどのアルコラード、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キ
ノリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ
リンなどの第三級アミン類が挙げられる。上記反応にお
いて反応促進剤としてヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウ
ムなどのヨウ化アルカリ金属を用いてもよい。化合物（
１３）と化合物（３９）との使用割合は特に制限′され
ないが、通常、前者に対して後者を少なくとも等モル、
好ましくは１〜５モル程度である。
えられる化合物（４０）を加水分解すれば化合物（１２
）に導かれる。この加水分解反応は、例えば塩酸、臭化
水素酸などのハロゲン化水素酸類、硫酸、リン酸などの
鉱酸類、水酸化カリウム−１水酸化ナトリウムなどのア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または重
炭酸塩などの存在下に、通常、５０〜１５０°Ｃ１好ま
しくは７０〜１００°Ｃにて３〜２４時間程度加熱反応
することによシ行なわれる。
）に導かれる。この加水分解反応は、例えば塩酸、臭化
水素酸などのハロゲン化水素酸類、硫酸、リン酸などの
鉱酸類、水酸化カリウム−１水酸化ナトリウムなどのア
ルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または重
炭酸塩などの存在下に、通常、５０〜１５０°Ｃ１好ま
しくは７０〜１００°Ｃにて３〜２４時間程度加熱反応
することによシ行なわれる。
なお、これら化合物（１２）および（１３）は、前記反
応式−■および■に示されるＮ−アルキル化法ならびに
反応式−■および■に示される脱水素反応または還元反
応を利用する方法などによシ、同様に他の式（１２）ま
たは（１３）の化合物に導くこともできる。
応式−■および■に示されるＮ−アルキル化法ならびに
反応式−■および■に示される脱水素反応または還元反
応を利用する方法などによシ、同様に他の式（１２）ま
たは（１３）の化合物に導くこともできる。
本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であシ、通常、一般
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製さ
れる。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応
じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、乳剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公
知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナト
リウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、
カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、
エタノール、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、
デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アル
ギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、伏酸水
素ナトリウム、伏酸カルシウム、ボリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、
ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩
壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油な
どの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプン
などの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの
滑沢剤などが例示できる。
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製さ
れる。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応
じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、乳剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公
知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナト
リウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、
カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、
エタノール、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、
デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アル
ギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、伏酸水
素ナトリウム、伏酸カルシウム、ボリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、
ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩
壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油な
どの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプン
などの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの
滑沢剤などが例示できる。
さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
乳剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、
乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タ
ルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼ
ラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、カンテ
ンなどの崩壊剤などが例示できる。全開の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライドなどを挙げることができる。注射剤と
して調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され
、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳
剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤
としてこの分野において慣用されているものをすべて使
用でき、例え４ば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることができ
る。なお、この場合等仮性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを抗潰瘍剤中に含
有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料
、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有
せしめてもよい。
で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、
乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タ
ルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼ
ラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、カンテ
ンなどの崩壊剤などが例示できる。全開の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライドなどを挙げることができる。注射剤と
して調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され
、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳
剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈剤
としてこの分野において慣用されているものをすべて使
用でき、例え４ば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることができ
る。なお、この場合等仮性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを抗潰瘍剤中に含
有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料
、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有
せしめてもよい。
本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の化合物の
量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全組
成物中１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％であ
る。
量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全組
成物中１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％であ
る。
本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限はなく、各
種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程
度などに応じた方法で投与される。
種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程
度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤および
カプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場
合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の
補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて
単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。
カプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場
合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の
補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて
単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔内投与される。
全開の場合には直ｌ内投与される。
本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年令、性別そ
の他の条件、疾患の程度などによシ適宜選択されるが、
通常本発明化合物の量は１日肖シ体重ＩＫｇ当り０．６
〜５０９とするのがよい、また、投与単位形態中に有効
成分を１０〜１００ＯＷ含有せしめるのがよい。
の他の条件、疾患の程度などによシ適宜選択されるが、
通常本発明化合物の量は１日肖シ体重ＩＫｇ当り０．６
〜５０９とするのがよい、また、投与単位形態中に有効
成分を１０〜１００ＯＷ含有せしめるのがよい。
つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
参考例１
ｍ−アミ７安息香酸ｘｏＯＦをエーテルＩＩ！に懸濁し
、室温、撹拌下、β−エトキシアクリル酸クロライド４
４．６Ｐを滴下する。この混合物を４０°Ｃで５時間反
応後、析出物を泥取する。結晶を３回水洗、乾燥し、メ
タノールより再結晶して無色綿状晶のｍ−力ルボキシ−
Ｎ−（β−エトキシアクリロイル）アニリン６０ｆｊを
得る。融点２００５〜２０２００Ｃ 参考例２ ３−フェニルプロピオン酸メチル５０ Ｐ、クロロアセ
チルクロライド５１．６Ｆおよびジクロロメタ／２５０
−の混合物を００ｃに冷却する。０〜１０８Ｃで撹拌下
、塩化アルミニウム１２２Ｆ！を徐々に加える。その後
室温で２時間撹拌する。室温で一夜放置後、反応混合物
を氷−濃塩酸中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を水洗、乾燥して、クロロホルムを留去する
。残液にイソプロピルエーテルを加えて結晶化し、結晶
を泥取し、エタノールより再結晶して無色針状晶の３−
（４−クロロアセチルフェニル）プロピオン酸メチル５
３．４Ｆ’を得る。融点９０．０〜９２．０’Ｃ参考例
３ ３−（４−りｏｏアセチルフェニル）プロピオン酸メチ
ル３６．２６Ｐを濃硫酸３００艷に溶解し、発煙硝酸（
ｄ＝１．５２）２０．９Ｐを氷水冷下撹拌しながら滴下
する。室温で３時間撹拌したのち、反応混合物を氷水中
に注ぎ、クロロボルムで抽出する。クロロホルム層を水
洗、乾燥後、クロロポルムを留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィで精製し、エーテルを加えて
結晶化する。結晶を戸数し、メタノールより再結晶して
淡黄色プリズム晶の３−（４−カルボキシ−２−二トロ
フェニル）プロピオン酸メチル２６．７１を得る。融点
１２０．０〜１２２．０’Ｃ 参考例４ クロロアセチルクロライド４６７Ｉｉ’のジクロロメタ
ン４０〇−溶液に３０’Ｃ以下で撹拌下、塩化アルミニ
ウム７３５２をｌ／３づつ加える。次に同温度・撹拌下
刃ルポスチリル２００５’を加える。
、室温、撹拌下、β−エトキシアクリル酸クロライド４
４．６Ｐを滴下する。この混合物を４０°Ｃで５時間反
応後、析出物を泥取する。結晶を３回水洗、乾燥し、メ
タノールより再結晶して無色綿状晶のｍ−力ルボキシ−
Ｎ−（β−エトキシアクリロイル）アニリン６０ｆｊを
得る。融点２００５〜２０２００Ｃ 参考例２ ３−フェニルプロピオン酸メチル５０ Ｐ、クロロアセ
チルクロライド５１．６Ｆおよびジクロロメタ／２５０
−の混合物を００ｃに冷却する。０〜１０８Ｃで撹拌下
、塩化アルミニウム１２２Ｆ！を徐々に加える。その後
室温で２時間撹拌する。室温で一夜放置後、反応混合物
を氷−濃塩酸中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を水洗、乾燥して、クロロホルムを留去する
。残液にイソプロピルエーテルを加えて結晶化し、結晶
を泥取し、エタノールより再結晶して無色針状晶の３−
（４−クロロアセチルフェニル）プロピオン酸メチル５
３．４Ｆ’を得る。融点９０．０〜９２．０’Ｃ参考例
３ ３−（４−りｏｏアセチルフェニル）プロピオン酸メチ
ル３６．２６Ｐを濃硫酸３００艷に溶解し、発煙硝酸（
ｄ＝１．５２）２０．９Ｐを氷水冷下撹拌しながら滴下
する。室温で３時間撹拌したのち、反応混合物を氷水中
に注ぎ、クロロボルムで抽出する。クロロホルム層を水
洗、乾燥後、クロロポルムを留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィで精製し、エーテルを加えて
結晶化する。結晶を戸数し、メタノールより再結晶して
淡黄色プリズム晶の３−（４−カルボキシ−２−二トロ
フェニル）プロピオン酸メチル２６．７１を得る。融点
１２０．０〜１２２．０’Ｃ 参考例４ クロロアセチルクロライド４６７Ｉｉ’のジクロロメタ
ン４０〇−溶液に３０’Ｃ以下で撹拌下、塩化アルミニ
ウム７３５２をｌ／３づつ加える。次に同温度・撹拌下
刃ルポスチリル２００５’を加える。
その混合液を６時間加熱還流したのち、反応混合物を氷
−濃塩酸中に注ぎ、析出する結晶を泥取する。これをメ
タノール、熱メタノールで洗浄して６−クロロアセチル
カルボスチリル１ｓ３Ｆを得る。母液を濃縮乾固し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、メタ
ノールより再結晶シて淡黄色針状晶の８−クロロアセチ
ルカルボスチリル３５．４１Ｆを得る。融点１７７５〜
１７９．０８Ｃ 参考例５ ８−クロロアセチルカルボスチリル３０１とピリジン３
００−を混和し、８０〜９０８Ｃで２．５時間加熱撹拌
する。反応液を氷水冷し、析出した結晶を泥取し、エー
テルで洗浄後、メタノールより再結晶して無色針状晶の
８−（α−ピリジニウムアセチル）カルボスチリルクロ
ライド４０．８５！７を得る。融点２６１．５〜２６４
．０６Ｃ（分解）参考例６ ｍ−アミノ安息香酸メチル２９５グのジエチルエーテル
３０〇−溶液に、撹拌下１７〜２７°Ｃでβ−エトキシ
アクリル酸クロライド１１．５３Ｆを滴下する。滴下後
、室温で１時間撹拌し、析出晶を泥取する。エーテル洗
浄後、粗結晶をクロロホルムに溶解し、０．５Ｎ塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄する。乾燥
後、クロロホルムを留去し、残液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで精製し、ついでメタノールより再結晶
して、無色プリズム状晶の１３．６３Ｆのｍ−メトキシ
カルボニル−Ｎ−（β−エトキシアクリロイル）アニリ
ンを得る。融点１０８〜１１０°Ｃ参考例７ （ａ） ６（α−クロロアセチル）カルボスチリル６
０１をピリジン０．５釉に懸濁し、８０〜９００Ｃで２
時間撹拌し、続いて水冷下１時間撹拌する。析出晶を戸
数し、メタノールより再結晶して無色針状晶の６−（α
−ピリジニウムアセチル）カルボスチリルクロライド１
／２水和物７０グを得る。融点３００°Ｃ以上 （ｂ）６−（α−ピリジニウムアセチル）カルボスチリ
ルクロライド６９．’ｌ’および水酸化ナトリラム６５
ｐを水０．６１に溶解し、６０〜７００Ｃで３時間撹拌
する。水冷下、反応混合物に濃塩酸を加えて、ｐＨｆ書
２とする。析出晶を戸数し、ＤＭＦより再結晶して淡茶
色粉末状晶の６−カルポキシカルポスチリル４１．４ｆ
ｉｌ！を得る。融点３００°Ｃ以上 参考例８ 参考例７と同様にして適当な出発原料を用いて以下の化
合物を得る。
−濃塩酸中に注ぎ、析出する結晶を泥取する。これをメ
タノール、熱メタノールで洗浄して６−クロロアセチル
カルボスチリル１ｓ３Ｆを得る。母液を濃縮乾固し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、メタ
ノールより再結晶シて淡黄色針状晶の８−クロロアセチ
ルカルボスチリル３５．４１Ｆを得る。融点１７７５〜
１７９．０８Ｃ 参考例５ ８−クロロアセチルカルボスチリル３０１とピリジン３
００−を混和し、８０〜９０８Ｃで２．５時間加熱撹拌
する。反応液を氷水冷し、析出した結晶を泥取し、エー
テルで洗浄後、メタノールより再結晶して無色針状晶の
８−（α−ピリジニウムアセチル）カルボスチリルクロ
ライド４０．８５！７を得る。融点２６１．５〜２６４
．０６Ｃ（分解）参考例６ ｍ−アミノ安息香酸メチル２９５グのジエチルエーテル
３０〇−溶液に、撹拌下１７〜２７°Ｃでβ−エトキシ
アクリル酸クロライド１１．５３Ｆを滴下する。滴下後
、室温で１時間撹拌し、析出晶を泥取する。エーテル洗
浄後、粗結晶をクロロホルムに溶解し、０．５Ｎ塩酸、
飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄する。乾燥
後、クロロホルムを留去し、残液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで精製し、ついでメタノールより再結晶
して、無色プリズム状晶の１３．６３Ｆのｍ−メトキシ
カルボニル−Ｎ−（β−エトキシアクリロイル）アニリ
ンを得る。融点１０８〜１１０°Ｃ参考例７ （ａ） ６（α−クロロアセチル）カルボスチリル６
０１をピリジン０．５釉に懸濁し、８０〜９００Ｃで２
時間撹拌し、続いて水冷下１時間撹拌する。析出晶を戸
数し、メタノールより再結晶して無色針状晶の６−（α
−ピリジニウムアセチル）カルボスチリルクロライド１
／２水和物７０グを得る。融点３００°Ｃ以上 （ｂ）６−（α−ピリジニウムアセチル）カルボスチリ
ルクロライド６９．’ｌ’および水酸化ナトリラム６５
ｐを水０．６１に溶解し、６０〜７００Ｃで３時間撹拌
する。水冷下、反応混合物に濃塩酸を加えて、ｐＨｆ書
２とする。析出晶を戸数し、ＤＭＦより再結晶して淡茶
色粉末状晶の６−カルポキシカルポスチリル４１．４ｆ
ｉｌ！を得る。融点３００°Ｃ以上 参考例８ 参考例７と同様にして適当な出発原料を用いて以下の化
合物を得る。
６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、淡
黄色粉末状晶（ジメチルホルムアミド〕融点３００°Ｃ
以上 ８−カルボキシカルボスチリル、無色針状晶（メタノー
ル−クロロホルム）、融点３２０°Ｃ以上、ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳ Ｏ） δ ６，５ ７ （ｄ 、 Ｊ
＝９．５Ｈｚ。
黄色粉末状晶（ジメチルホルムアミド〕融点３００°Ｃ
以上 ８−カルボキシカルボスチリル、無色針状晶（メタノー
ル−クロロホルム）、融点３２０°Ｃ以上、ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳ Ｏ） δ ６，５ ７ （ｄ 、 Ｊ
＝９．５Ｈｚ。
ｌ１１）、７．２５ （ｔ 、Ｊ＝８．ＯＨ２、ＩＨ）
、７゜９４ （ｄ 、ｄ 、Ｊ”８．０Ｈｚ 、１．５
Ｈｚ 、ＬＨ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、Ｌ
Ｈ）、８．１４（ｄ。
、７゜９４ （ｄ 、ｄ 、Ｊ”８．０Ｈｚ 、１．５
Ｈｚ 、ＬＨ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、Ｌ
Ｈ）、８．１４（ｄ。
ｄ 、 Ｊ ＝＝３．ＱＨｚ 、 １．５Ｈｚ 、
ｌ Ｈ）参考例９ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルＩＯ
ＦおよびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド６０２をジオキ
サン２００ｍ１に懸濁させる。つぎに水冷撹拌下、ジシ
クロへキシルカルボジイミド１２、４１Ｆの５０−ジオ
キサン溶液を滴下する。その混合液を９０°Ｃで４時間
加熱撹拌する。反応終了後、室温まで放冷し、析出品を
瀘去し、涙液を濃縮乾固し、その残液をジメチルホルム
アミド−エタノールより再結晶して無色リン片状晶のコ
／％り酸イミド３，４−ジヒドロカルボスチリル−６−
カルボキシレート１０．８ｇ−を得る。融点２３４．５
〜２３６°Ｃ 参考例１０ ｍ−カルボキシ−Ｎ−（β−エトキシアクリロイル）ア
ニリン８グを濃硫酸８０−に加え、室温で２時間、続い
て５０°Ｃで１時間撹拌する、反応液を水中に注ぎ、１
ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３〜４に調整する。
ｌ Ｈ）参考例９ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリルＩＯ
ＦおよびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド６０２をジオキ
サン２００ｍ１に懸濁させる。つぎに水冷撹拌下、ジシ
クロへキシルカルボジイミド１２、４１Ｆの５０−ジオ
キサン溶液を滴下する。その混合液を９０°Ｃで４時間
加熱撹拌する。反応終了後、室温まで放冷し、析出品を
瀘去し、涙液を濃縮乾固し、その残液をジメチルホルム
アミド−エタノールより再結晶して無色リン片状晶のコ
／％り酸イミド３，４−ジヒドロカルボスチリル−６−
カルボキシレート１０．８ｇ−を得る。融点２３４．５
〜２３６°Ｃ 参考例１０ ｍ−カルボキシ−Ｎ−（β−エトキシアクリロイル）ア
ニリン８グを濃硫酸８０−に加え、室温で２時間、続い
て５０°Ｃで１時間撹拌する、反応液を水中に注ぎ、１
ＯＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３〜４に調整する。
析出晶を戸数し、水洗してＤＭＦより再結晶して淡黄色
粉末状晶の５−カルポキシ力ルボスチル４．２６ｆｉ’
を得る。融点３２０°Ｃ以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ６，５８（ｄ、Ｊ＝９．５山Ｉ
Ｈ）、７４０〜７．８０ （ｍ 、 ３ Ｈ）、８６９
（ｄ、Ｊ＝９．５出、ＩＨ） 参考例１１ ３−（４−カルボキシ−２−二トロフェニル）プロピオ
ン酸メチル５ｆ７．２．２２６Ｎ水酸化ナトリウムメタ
ノール溶液８．８７．ｄ、メタノール１００−および５
％Ｐｄ−Ｃ（５０％含水）１１を混和し、常温、常圧で
接触還元する。触媒を戸去し、母液に濃塩酸を加えｐＨ
＝ｌに調整し、析出する結晶を戸数し、無色針状晶のメ
タノールより再結晶して、７−カルボキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル３．６２５’を得る。融点３２０
°Ｃ以上ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３３〜２．６０ （
ｍ 、 ２１−１ ）、２．７７〜３．０５ （ｍ、
２Ｈ）、７．２１（ｄ。
粉末状晶の５−カルポキシ力ルボスチル４．２６ｆｉ’
を得る。融点３２０°Ｃ以上 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ６，５８（ｄ、Ｊ＝９．５山Ｉ
Ｈ）、７４０〜７．８０ （ｍ 、 ３ Ｈ）、８６９
（ｄ、Ｊ＝９．５出、ＩＨ） 参考例１１ ３−（４−カルボキシ−２−二トロフェニル）プロピオ
ン酸メチル５ｆ７．２．２２６Ｎ水酸化ナトリウムメタ
ノール溶液８．８７．ｄ、メタノール１００−および５
％Ｐｄ−Ｃ（５０％含水）１１を混和し、常温、常圧で
接触還元する。触媒を戸去し、母液に濃塩酸を加えｐＨ
＝ｌに調整し、析出する結晶を戸数し、無色針状晶のメ
タノールより再結晶して、７−カルボキシ−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル３．６２５’を得る。融点３２０
°Ｃ以上ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．３３〜２．６０ （
ｍ 、 ２１−１ ）、２．７７〜３．０５ （ｍ、
２Ｈ）、７．２１（ｄ。
３ 、、３５ Ｆｉｚ 、 Ｌ Ｈ）、７．３８．〜
７．５３ Ｃｎ 、 ２１−１ ）、１０．１５（ｓ、
ＩＨ） 参考例１２ ｍ−メトキシカルボニル−Ｎ−（β−エトキシアクロイ
ル）アニリン１０５’を濃硫酸１０〇−中に徐々に加え
、室温で２時間、４５°Ｃで４時間撹拌する。反応液を
水中に注ぎ、析出晶を戸取、水洗する。得られた粗結晶
をメタノールークロロホ／ｌ／ムで再結晶して、６９７
ｙ−の５−メトキシカルボニルカルボスチリルを得る。
７．５３ Ｃｎ 、 ２１−１ ）、１０．１５（ｓ、
ＩＨ） 参考例１２ ｍ−メトキシカルボニル−Ｎ−（β−エトキシアクロイ
ル）アニリン１０５’を濃硫酸１０〇−中に徐々に加え
、室温で２時間、４５°Ｃで４時間撹拌する。反応液を
水中に注ぎ、析出晶を戸取、水洗する。得られた粗結晶
をメタノールークロロホ／ｌ／ムで再結晶して、６９７
ｙ−の５−メトキシカルボニルカルボスチリルを得る。
融点２７７．５〜２７９．０°Ｃ
参考例１３
５−カルボキシカルボスチリル２７を水３０．Ｊに懸濁
し、それにＩＯＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えて結晶
を溶解する。溶液に１０％Ｐｃ −Ｃ５００■を加えて
、水素圧３〜４ Ｋ！９／ｄ、７０°Ｃで接触還元する
。反応後、触媒を２戸去し、涙液に濃塩酸を加えて、ｐ
Ｈ＃ｌとし、析出晶を戸数し、メタノールより再結晶し
て無色針状晶の５−カルボキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル８２０ｍＷを得る。融点３０９〜３１１°Ｃ 参考例１４ ５−カルボキシカルボスチリル２グをメタノールｌｏｏ
ｍ！、に懸濁し、塩酸ガスをバブルして飽和したのち、
３時間還流する。反応液を半量になるまで濃縮し、析出
した結晶を戸数する。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィで精製し、次いでメタノール−クロロホルムより再結
晶して無色粉末状晶の５−メトキルカルボニルカルボス
チリル２３０■を得る。融点２７７．５〜２７９°Ｃ参
考例１５ ８−（α−ピリジニウムアセチル）カルボスチリルクロ
ライド２ｆＩをメタノール２０−に溶解し、これに１．
０ＩＳｉ’のＤＢＵを加え、１時間還流する。
し、それにＩＯＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えて結晶
を溶解する。溶液に１０％Ｐｃ −Ｃ５００■を加えて
、水素圧３〜４ Ｋ！９／ｄ、７０°Ｃで接触還元する
。反応後、触媒を２戸去し、涙液に濃塩酸を加えて、ｐ
Ｈ＃ｌとし、析出晶を戸数し、メタノールより再結晶し
て無色針状晶の５−カルボキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル８２０ｍＷを得る。融点３０９〜３１１°Ｃ 参考例１４ ５−カルボキシカルボスチリル２グをメタノールｌｏｏ
ｍ！、に懸濁し、塩酸ガスをバブルして飽和したのち、
３時間還流する。反応液を半量になるまで濃縮し、析出
した結晶を戸数する。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィで精製し、次いでメタノール−クロロホルムより再結
晶して無色粉末状晶の５−メトキルカルボニルカルボス
チリル２３０■を得る。融点２７７．５〜２７９°Ｃ参
考例１５ ８−（α−ピリジニウムアセチル）カルボスチリルクロ
ライド２ｆＩをメタノール２０−に溶解し、これに１．
０ＩＳｉ’のＤＢＵを加え、１時間還流する。
反応液を濃縮乾固し、残渣に水、クロロホルム、ＩＮ塩
酸を加える。クロロホルム層を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥する。クロ
ロホルムを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで精製し、ついでメタノールより再結晶
して無色針状晶の８−メトキシカルボニルカルボスチリ
ル１３０■を得る。融点１４０〜１４２°Ｃ 参考例１６ ３−ホルミルカルボスチリル３４１をメタノール８００
ｒｎｌに懸濁する。水冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウ
ム７．４１を少量ずつ添加する。水冷下、３時間撹拌を
行なう。析出晶を許取し、メタノールから再結晶して無
色プリズム状の３−ヒドロキシメチルカルボスチリル３
３．２ｆｉ’を得る。
酸を加える。クロロホルム層を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、乾燥する。クロ
ロホルムを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィで精製し、ついでメタノールより再結晶
して無色針状晶の８−メトキシカルボニルカルボスチリ
ル１３０■を得る。融点１４０〜１４２°Ｃ 参考例１６ ３−ホルミルカルボスチリル３４１をメタノール８００
ｒｎｌに懸濁する。水冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウ
ム７．４１を少量ずつ添加する。水冷下、３時間撹拌を
行なう。析出晶を許取し、メタノールから再結晶して無
色プリズム状の３−ヒドロキシメチルカルボスチリル３
３．２ｆｉ’を得る。
融点２３８〜２３９．５’Ｃ
参考例１７
水素化リチウムアルミニウム１６ｇを乾燥テトラヒドロ
フラン２００−に懸濁する。室温で撹拌しなから３−メ
トキシカルボニルカルボスチリル１６１を添加する。室
温で５時間撹拌する。酢酸エチルを滴下し、過剰の水素
化リチウムアルミニウムを分解する。さらに水を加えた
のち、減圧濃縮する。残渣に希硫酸を加え、析出晶を戸
数し、メタノールから再結晶して無色プリズム状の３−
ヒドロキシメチルカルボスチリル３．７１ｉ’を得る。
フラン２００−に懸濁する。室温で撹拌しなから３−メ
トキシカルボニルカルボスチリル１６１を添加する。室
温で５時間撹拌する。酢酸エチルを滴下し、過剰の水素
化リチウムアルミニウムを分解する。さらに水を加えた
のち、減圧濃縮する。残渣に希硫酸を加え、析出晶を戸
数し、メタノールから再結晶して無色プリズム状の３−
ヒドロキシメチルカルボスチリル３．７１ｉ’を得る。
融点２３８〜２３９．５°Ｃ
参考例１８〜２２
参考例１６および１７と同様にして適当な出発原料を用
いて次表の化合物を得る。
いて次表の化合物を得る。
参考例２３
３−ヒドロキシメチルカルボスチリル５７に４７％臭化
水素酸５０−を加えて、７０〜８００Ｃで３時間撹拌す
る。今後、析出品を戸数し、メタノールから再結晶して
無色針状の３−ブロムメチルカルボスチリル６グを得る
。融点２１８．５〜２１９’ｃ（分解） 参考例２４ ３−ヒドロキシメチルカルボスチリル３グをクロロホル
ム１００−に懸濁する。室温で撹拌Ｌ すがら塩化チオ
ニル２ｚのクロロホルム２ｏｍｔ溶液を滴下する。室温
で１時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣をメタノールから
再“結晶して無色針状の３−クロルメチルカルボスチリ
ル２．９１を得る。融点２０４〜２０５°Ｃ 参考例２５ ２−クロル−３−クロルメチルキノリン２．Ｅｌを酢酸
３０−に溶解し、２時間還流を行なう。反応液を水にあ
け、析出晶を戸数する。メタノールから再結晶して無色
針状の３−クロルメチルカルボスチリル２．１５’を得
る。融点２０４〜２０５°Ｃ参考例２６〜３０ 参考例２３〜２５と同様にして適当な出発原料を用いて
次表の化合物を得る。
水素酸５０−を加えて、７０〜８００Ｃで３時間撹拌す
る。今後、析出品を戸数し、メタノールから再結晶して
無色針状の３−ブロムメチルカルボスチリル６グを得る
。融点２１８．５〜２１９’ｃ（分解） 参考例２４ ３−ヒドロキシメチルカルボスチリル３グをクロロホル
ム１００−に懸濁する。室温で撹拌Ｌ すがら塩化チオ
ニル２ｚのクロロホルム２ｏｍｔ溶液を滴下する。室温
で１時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣をメタノールから
再“結晶して無色針状の３−クロルメチルカルボスチリ
ル２．９１を得る。融点２０４〜２０５°Ｃ 参考例２５ ２−クロル−３−クロルメチルキノリン２．Ｅｌを酢酸
３０−に溶解し、２時間還流を行なう。反応液を水にあ
け、析出晶を戸数する。メタノールから再結晶して無色
針状の３−クロルメチルカルボスチリル２．１５’を得
る。融点２０４〜２０５°Ｃ参考例２６〜３０ 参考例２３〜２５と同様にして適当な出発原料を用いて
次表の化合物を得る。
参考例３１
ナトリウム１．５１と乾燥エタノール１５０ｒｎｌとか
らナトリウムエチラートをつくる。これにアセトアミド
マロン酸ジエチル１２ｆＩを加えて室温で１時間撹拌す
る。４−ブロムメチルカルボスチリル１２１を加えて、
２時間還流を行なう。エタノールを留去し、残渣に水を
加え、析出晶を戸取する。エタノールから再結晶して無
色プリズム状のエチル ２−アセトアミド−２−カルボ
エトキシ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオネ
ート１３１を得る。融点２２４〜２２６°Ｃ（分Ｎ）参
考例３２〜４１ 参考例３１と同様にして適当な出発原料を用いて次表の
化合物を得る。
らナトリウムエチラートをつくる。これにアセトアミド
マロン酸ジエチル１２ｆＩを加えて室温で１時間撹拌す
る。４−ブロムメチルカルボスチリル１２１を加えて、
２時間還流を行なう。エタノールを留去し、残渣に水を
加え、析出晶を戸取する。エタノールから再結晶して無
色プリズム状のエチル ２−アセトアミド−２−カルボ
エトキシ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオネ
ート１３１を得る。融点２２４〜２２６°Ｃ（分Ｎ）参
考例３２〜４１ 参考例３１と同様にして適当な出発原料を用いて次表の
化合物を得る。
参考例４２
エチル２−アセトアミド−２−カルボエトキシ−３−（
２−キノツノ−３−イル）プロピオネート５．６７をテ
トラヒドロフラン１５０−に溶解する。これに室温で撹
拌しながら５０％油性水素ナトリウム０．８７を加える
。ヨウ化メチル４．５２を滴下し、室幅で３時間撹拌す
る。減圧濃縮し、残渣を水にあけて析出晶を戸数する。
２−キノツノ−３−イル）プロピオネート５．６７をテ
トラヒドロフラン１５０−に溶解する。これに室温で撹
拌しながら５０％油性水素ナトリウム０．８７を加える
。ヨウ化メチル４．５２を滴下し、室幅で３時間撹拌す
る。減圧濃縮し、残渣を水にあけて析出晶を戸数する。
エタノール水から再結晶して無色鱗片状のエチル２−ア
セトアミド−２−カルボエトキシ−３−（ｌ−メチル−
２−キノロン−３−イル）プロピオネート３．５５’を
得る。融点１９０５〜１９２°Ｃ 上計参考例４２と同様にして前記参考例３６〜３９の化
合物を得る。
セトアミド−２−カルボエトキシ−３−（ｌ−メチル−
２−キノロン−３−イル）プロピオネート３．５５’を
得る。融点１９０５〜１９２°Ｃ 上計参考例４２と同様にして前記参考例３６〜３９の化
合物を得る。
参考例４３
水素化リチウムアルミニウム１．９１を乾燥テトラヒド
ロフラン１００ｍ１に懸濁する。これに室温で撹拌しな
から３−カルボキシカルボスチリル１．９７を添加する
。室温で一晩撹拌を行なう。過剰の水素化リチウムアル
ミニウムを酢酸エチルを滴下して分解する。希硫酸を加
えて酸性とする。テトロヒドロフランを減圧留去後、析
出してくる結晶を沢取する。メタノールから再結晶して
無色プリズム状の３−ヒドロキシメチルカルポスチリ／
Ｌ（）、５ｇを得る。融点２３８〜２３９．５°Ｃ８上
記参考例４３と同様にして適当な出発原料を用いて、前
記参考例１８〜２２の化合物を得る。
ロフラン１００ｍ１に懸濁する。これに室温で撹拌しな
から３−カルボキシカルボスチリル１．９７を添加する
。室温で一晩撹拌を行なう。過剰の水素化リチウムアル
ミニウムを酢酸エチルを滴下して分解する。希硫酸を加
えて酸性とする。テトロヒドロフランを減圧留去後、析
出してくる結晶を沢取する。メタノールから再結晶して
無色プリズム状の３−ヒドロキシメチルカルポスチリ／
Ｌ（）、５ｇを得る。融点２３８〜２３９．５°Ｃ８上
記参考例４３と同様にして適当な出発原料を用いて、前
記参考例１８〜２２の化合物を得る。
参考例４４
アセト酢酸アニリド３０ｙをクロロホルム３０ｄに溶解
する。これに室温で撹拌しながら臭素２７１のクロロホ
ルム３０ｒｎ！溶液を滴下する。滴下後、３０分還流を
行なう。減圧濃縮し、残渣を濃硫酸７〇−中に撹拌しな
がら添加する。内温を７０〜７５°Ｃに保ちながら加え
、９５°Ｃで３０分撹拌する。反応液を氷水にあけて析
出晶を沢取する。メタノール−クロロホルムから再結晶
して無色針状の４−ブロムメチルカルボスチリル２０１
を得る。
する。これに室温で撹拌しながら臭素２７１のクロロホ
ルム３０ｒｎ！溶液を滴下する。滴下後、３０分還流を
行なう。減圧濃縮し、残渣を濃硫酸７〇−中に撹拌しな
がら添加する。内温を７０〜７５°Ｃに保ちながら加え
、９５°Ｃで３０分撹拌する。反応液を氷水にあけて析
出晶を沢取する。メタノール−クロロホルムから再結晶
して無色針状の４−ブロムメチルカルボスチリル２０１
を得る。
融点２６５〜２６６°Ｃ
上記参考例４４と同様にして、適当な出発原料を用いて
前記参考例２３．２４．２６〜２８および３０の化合物
を得る。
前記参考例２３．２４．２６〜２８および３０の化合物
を得る。
参考例４５
３−クロルメチル−６−メトキシカルボスチリル２２ｇ
を無水酢酸２０ｍＡ’に溶解する。これに酢酸カリウム
１２１を加えて、６０〜７０°Ｃで３時間撹拌を行なう
。反応液を氷水にあけて、析出晶を部数する。アセトン
から再結晶し唄無色プリズム状の３−アセトキシメチル
−６−メトキシカルボスチリル２１を得る。融点１６６
〜１６８°Ｃ参考例４６ ３−アセトキシメチルカルボスチリル２ｇを水酸化ナト
リウム０．６Ｆを含むメタノール３０−に溶解し、３時
間還流を行なう。メタノールを留去後、残渣に水を加え
、析出品を戸数する。アセトンから再結晶して淡黄色針
状の３−ヒドロキシメチル−６−メドキシカルポスチリ
ル１．３１を得る。
を無水酢酸２０ｍＡ’に溶解する。これに酢酸カリウム
１２１を加えて、６０〜７０°Ｃで３時間撹拌を行なう
。反応液を氷水にあけて、析出晶を部数する。アセトン
から再結晶し唄無色プリズム状の３−アセトキシメチル
−６−メトキシカルボスチリル２１を得る。融点１６６
〜１６８°Ｃ参考例４６ ３−アセトキシメチルカルボスチリル２ｇを水酸化ナト
リウム０．６Ｆを含むメタノール３０−に溶解し、３時
間還流を行なう。メタノールを留去後、残渣に水を加え
、析出品を戸数する。アセトンから再結晶して淡黄色針
状の３−ヒドロキシメチル−６−メドキシカルポスチリ
ル１．３１を得る。
融点１９６〜１９７°Ｃ
上記参考例４６と同様にして適当な出発原料を用いて、
参考例１６および１９〜２２の化合物を得る。
参考例１６および１９〜２２の化合物を得る。
参考例４７
（ａ）四つロフラスコに水１７５記と硫酸第一鉄７水和
物１０．５Ｐ、濃塩酸０５ｒｎｌおよびｏ−、＝−トロ
ベンズアルデヒド６７をはかり、水溶上で９０°Ｃに加
熱する。撹拌しながら濃アンモニア７に２５−を一度に
加える。さらに２分毎にアンモニア水３０ｍ１を３度に
分けて加える。添加終了後、直ちに水蒸、気蒸留を行な
う。留液２５０記を二度集める。最初の備液を冷却１２
、析出晶を戸数する。
物１０．５Ｐ、濃塩酸０５ｒｎｌおよびｏ−、＝−トロ
ベンズアルデヒド６７をはかり、水溶上で９０°Ｃに加
熱する。撹拌しながら濃アンモニア７に２５−を一度に
加える。さらに２分毎にアンモニア水３０ｍ１を３度に
分けて加える。添加終了後、直ちに水蒸、気蒸留を行な
う。留液２５０記を二度集める。最初の備液を冷却１２
、析出晶を戸数する。
母液と二番目の留液をあわせて、食塩で飽和し、エーテ
ル抽出を行なう。エーテル溶液は硫酸ナトリウムで乾燥
し、エーテルを留去する。残渣とさきの結晶とをあわせ
て乾燥し、黄色鱗片状のｏ −アミノベンズアルデヒド
２９グを得る。融点３８〜３９°Ｃ （ｂ） マロン酸２グをピリジン１５ｒｎｌに溶解す
る。
ル抽出を行なう。エーテル溶液は硫酸ナトリウムで乾燥
し、エーテルを留去する。残渣とさきの結晶とをあわせ
て乾燥し、黄色鱗片状のｏ −アミノベンズアルデヒド
２９グを得る。融点３８〜３９°Ｃ （ｂ） マロン酸２グをピリジン１５ｒｎｌに溶解す
る。
これに０−アミノベンズアルデヒド１．２２とピペリジ
ン２−とを加え、９０°Ｃて５時間撹拌する。
ン２−とを加え、９０°Ｃて５時間撹拌する。
反応液を塩酸水溶液にあげて析出晶を戸数する。
メタノ−／ｌ／−クロロポルムから再結晶して無色針状
の３−カルボキシカルホスチリル１．２７を得る。
の３−カルボキシカルホスチリル１．２７を得る。
融点３００°Ｃ以上
参考例４８
イサチン６０７に無水酢酸１４０ｒｎｌを加えて４時間
還流を行なう。今後、析出晶を戸数し、エーテルで洗浄
し、Ｎ−アセチルイサチン５８！１ｉ４４る。
還流を行なう。今後、析出晶を戸数し、エーテルで洗浄
し、Ｎ−アセチルイサチン５８！１ｉ４４る。
水酸化すｌ−ＩＪウム３０！を水１．５１に溶解する。
これに」二記Ｎ−アセチルイサチン５８７を加えて１時
間還流を行なう。すこし冷却し、活性炭を加え、３０分
還流する。熱時活性炭を戸去する。母液を冷却し、６規
定塩酸でｐＨ３〜４とする。析出してくる結晶を戸数し
、水で洗浄後、乾燥して、４−カルボキシカルボスチリ
ル４５グを得る。融点３００°Ｃ以上 参考例４９ （ａ） Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９６ｍＡ！に
水冷撹拌下、オキシ塩化リン３２２−を滴下する。同温
度でアセトアニリド６７．５ｇを加え、７５°Ｃで１８
．５時間撹拌を行なう。反応液を氷にあけて析出品を戸
数し、乾燥する。酢酸エチルから再結晶して黄色針状の
２−クロル−３−ホルミルカルボスチリル５５．２１を
得る。融点１４９〜１５１６Ｃ（ｂ）２−クロル−３−
ホルミルキノリン３７ｇに４規定塩酸６００ｍ１を加え
て１時間還流する。
間還流を行なう。すこし冷却し、活性炭を加え、３０分
還流する。熱時活性炭を戸去する。母液を冷却し、６規
定塩酸でｐＨ３〜４とする。析出してくる結晶を戸数し
、水で洗浄後、乾燥して、４−カルボキシカルボスチリ
ル４５グを得る。融点３００°Ｃ以上 参考例４９ （ａ） Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９６ｍＡ！に
水冷撹拌下、オキシ塩化リン３２２−を滴下する。同温
度でアセトアニリド６７．５ｇを加え、７５°Ｃで１８
．５時間撹拌を行なう。反応液を氷にあけて析出品を戸
数し、乾燥する。酢酸エチルから再結晶して黄色針状の
２−クロル−３−ホルミルカルボスチリル５５．２１を
得る。融点１４９〜１５１６Ｃ（ｂ）２−クロル−３−
ホルミルキノリン３７ｇに４規定塩酸６００ｍ１を加え
て１時間還流する。
今後、析出晶を戸数し、エタノール−クロロホルムから
再結晶して淡黄色針状晶の３−ホルミルカルボスチリル
３４グを得る。融点３０８〜３０９Ｃ 参考例５Ｏ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１１．６−にＱ’Ｃて撹
拌しながらオキシ塩化リン６４４−を滴下する。
再結晶して淡黄色針状晶の３−ホルミルカルボスチリル
３４グを得る。融点３０８〜３０９Ｃ 参考例５Ｏ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１１．６−にＱ’Ｃて撹
拌しながらオキシ塩化リン６４４−を滴下する。
同温度でＮ−フェニル−３−クロルプロピオンアミド１
８．４ｉｉ’を加える。７５〜８０°Ｃで１０時間撹拌
する。反応液を氷水にあけて、析出晶をい取する。エタ
ノールから再結晶して無色プリズム状の２−クロル−３
−クロルメチルキノリン６．７７を得る。融点１１６〜
１１８°Ｃ 実施例 ｌ エチル２−アセトアミド−２−カルボキシ−３−（２−
キノロン−４−イル）フロビオネート５７に２０％塩酸
１５０−を加えて９時間還流を行なう。減圧濃縮し、残
渣をエタノール−水から再結晶して無色プリズム状の２
−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン
酸塩酸塩−水和物３．２７を得る。融点２２０〜２２５
°Ｃ（分解）実施例 ２ ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸塩酸塩１．６１と炭酸カリウム２．４１とをアセト
ン６０ｒｎｌと水３０ｍ１とに溶解する。
８．４ｉｉ’を加える。７５〜８０°Ｃで１０時間撹拌
する。反応液を氷水にあけて、析出晶をい取する。エタ
ノールから再結晶して無色プリズム状の２−クロル−３
−クロルメチルキノリン６．７７を得る。融点１１６〜
１１８°Ｃ 実施例 ｌ エチル２−アセトアミド−２−カルボキシ−３−（２−
キノロン−４−イル）フロビオネート５７に２０％塩酸
１５０−を加えて９時間還流を行なう。減圧濃縮し、残
渣をエタノール−水から再結晶して無色プリズム状の２
−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン
酸塩酸塩−水和物３．２７を得る。融点２２０〜２２５
°Ｃ（分解）実施例 ２ ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸塩酸塩１．６１と炭酸カリウム２．４１とをアセト
ン６０ｒｎｌと水３０ｍ１とに溶解する。
これに水冷撹拌しながら塩化Ｐ−クロルベンゾイル１．
２１のアセトンｌＯｍｊ溶液を滴下する。水冷下２時間
撹拌する。アセトンを留去後、残渣に水を加えて不溶物
を戸去する。Ｐ液を塩酸で酸性とし、析出結晶を戸数す
る。エタノール−水から再結晶して、白色粉末状の２−
（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン
−３−イル）プロピオン酸１．５！ｉ’を得る。融点２
７０〜２７１゜５°Ｃ（分解） 実施例 ３ ２−アミノ−３−（６−メドキシー２−キノロン−３−
イル）プロピオン酸塩酸塩１．５１を水酸化ナトリウム
０，８１の水２５−溶液に溶解する。
２１のアセトンｌＯｍｊ溶液を滴下する。水冷下２時間
撹拌する。アセトンを留去後、残渣に水を加えて不溶物
を戸去する。Ｐ液を塩酸で酸性とし、析出結晶を戸数す
る。エタノール−水から再結晶して、白色粉末状の２−
（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン
−３−イル）プロピオン酸１．５！ｉ’を得る。融点２
７０〜２７１゜５°Ｃ（分解） 実施例 ３ ２−アミノ−３−（６−メドキシー２−キノロン−３−
イル）プロピオン酸塩酸塩１．５１を水酸化ナトリウム
０，８１の水２５−溶液に溶解する。
水冷下塩化Ｐ−クロルベンゾイルＩＦを滴下し、撹拌す
る。薄層クロマトグラフィにより原料が消失するまでＮ
−水酸化ナトリウム水溶液および酸クロＩＪドを適時加
える。反応終了後、塩酸酸性とし、析出晶を戸取する。
る。薄層クロマトグラフィにより原料が消失するまでＮ
−水酸化ナトリウム水溶液および酸クロＩＪドを適時加
える。反応終了後、塩酸酸性とし、析出晶を戸取する。
エーテルで洗浄したのち、メタノール−水より再結晶し
て、黄色粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）
−３−（６−メドキシー２−キノロン−３−イル）プロ
ピオン酸０．７１を得る。融点２３４．５〜２３６°Ｃ
（分解）実施例 ４ ２−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−２−キノロン−３
−イル）プロピオン酸塩酸塩２１を１−メチル−２−ピ
ロリドン５０ｒｎｌに懸濁し、３−（４−クロルベンゾ
イル）ベンズオキサゾリン−２−チオン２．２１を加え
て室温で３日間撹拌する。
て、黄色粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）
−３−（６−メドキシー２−キノロン−３−イル）プロ
ピオン酸０．７１を得る。融点２３４．５〜２３６°Ｃ
（分解）実施例 ４ ２−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−２−キノロン−３
−イル）プロピオン酸塩酸塩２１を１−メチル−２−ピ
ロリドン５０ｒｎｌに懸濁し、３−（４−クロルベンゾ
イル）ベンズオキサゾリン−２−チオン２．２１を加え
て室温で３日間撹拌する。
反応液を氷水にあけて、析出晶をＰ取する。結晶をＮ−
水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、１０％塩酸で酸性と
し、析出晶を戸取する。結晶を乾燥後、クロロホルムで
洗浄する。メタノール−水゛から再結晶して淡黄色粉末
状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（６−
ヒドロキシ−２−キノロン−３−イル）プロピオン酸１
．５１を得る。
水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、１０％塩酸で酸性と
し、析出晶を戸取する。結晶を乾燥後、クロロホルムで
洗浄する。メタノール−水゛から再結晶して淡黄色粉末
状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（６−
ヒドロキシ−２−キノロン−３−イル）プロピオン酸１
．５１を得る。
融点２２３〜２２７°Ｃ（分解）
、実施例 ５
２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸１．２グ、ＤＣＣｌ、３グおよびＰ−クロル安息香
酸１．０りをジオキサン１０ｍ１に懸濁させ、６０〜７
０°Ｃで５時間撹拌する。反応終了後、溶媒を留去し、
エーテルを加えて析出晶を戸去する。Ｐ液を濃縮後、残
渣にクロロホルムを加えて溶解し、水および飽和食塩水
で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する
。エタノール−水から再結晶して、白色粉末状の２−（
４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−
３−イル〕プロピオン酸３５０■を得る。
ン酸１．２グ、ＤＣＣｌ、３グおよびＰ−クロル安息香
酸１．０りをジオキサン１０ｍ１に懸濁させ、６０〜７
０°Ｃで５時間撹拌する。反応終了後、溶媒を留去し、
エーテルを加えて析出晶を戸去する。Ｐ液を濃縮後、残
渣にクロロホルムを加えて溶解し、水および飽和食塩水
で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する
。エタノール−水から再結晶して、白色粉末状の２−（
４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−
３−イル〕プロピオン酸３５０■を得る。
融点２７０〜２７１．５°Ｃ（分解）
実施例 ６
２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸ｌ、２１およびトリエチルアミン０．８−をテトラ
ヒドロ７ラン１０−に懸濁させ、室温撹拌下にジエチル
クロロホスフェ−）１．０！ｉ’ノテトラヒドロフラン
１Ｏｒｎｌ溶液を滴下し、室温で３時間撹拌する。この
ものにＰ−クロル安息香酸１゜０１のテトラヒドロフラ
ン１Ｏｒｎｌ溶液を滴下し、室温でさらに１０時間撹拌
する。反応終了後、析出品を戸去し、Ｐ液を濃縮して、
残渣に飽和型ソウを注ぎ、クロロホルム抽出する。有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去する。エタノール−水から再結晶シテ
、白色粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−
３−（２−キノロン−３−イル）プロピオン酸０．９１
を得る。融点２７０〜２７１．５°Ｃ（分解） 実施例 ７ Ｐ−クロル安息香酸４．８４Ｆおよびトリエチルアミン
４−のジメチルホルムアミド５０ｒｎｌ 溶液に、イン
ブチルクロロホル メート３．８７ｐのジメチルホルム
アミド２−溶液を滴下する。室温で３０分間撹拌後、２
−アミ７−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオン
酸６．０３５２のジメチルホルムアミド３−溶液を滴下
し、室温で３０分、続いて５０〜６０’Ｃで１時間撹拌
する。反応混合物を多量の飽和食塩水に注ぎ込み、クロ
ロホルム抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を留去して得ら
れる粗結晶をエタノール−水から再結晶して、白色粉末
状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−
キノロン−３−イル）プロピオン酸３．７１を得る。融
点２７０〜２７１．５°Ｃ（分解）実施例 ８ エタノール１００−にエチルジ−クロルベンシェード１
．６６Ｆ、ナトリウムエチラート０．５２および２−ア
ミノ−３−（２−キノロン−３−イノリプロピオン酸２
．０９！ｉ’を加えてオートクレーブ中、１１０気圧、
１４０〜１５０°Ｃにて６時間反応させる。今後、反応
液を減圧上濃縮し、残液をクロロホルム２００−に溶解
させ、１％炭酸カリウム水溶液、希塩酸および水で順次
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、エタ
ノール水から再結晶して、白色粉末状の２−（４−クロ
ルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−３−イル
）プロピオン酸３００ｍ９を得る。融点２７０〜２７１
．５°Ｃ（分解） 実施例 ９〜２２ 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて、次表
の化合物を得る。
ン酸ｌ、２１およびトリエチルアミン０．８−をテトラ
ヒドロ７ラン１０−に懸濁させ、室温撹拌下にジエチル
クロロホスフェ−）１．０！ｉ’ノテトラヒドロフラン
１Ｏｒｎｌ溶液を滴下し、室温で３時間撹拌する。この
ものにＰ−クロル安息香酸１゜０１のテトラヒドロフラ
ン１Ｏｒｎｌ溶液を滴下し、室温でさらに１０時間撹拌
する。反応終了後、析出品を戸去し、Ｐ液を濃縮して、
残渣に飽和型ソウを注ぎ、クロロホルム抽出する。有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去する。エタノール−水から再結晶シテ
、白色粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−
３−（２−キノロン−３−イル）プロピオン酸０．９１
を得る。融点２７０〜２７１．５°Ｃ（分解） 実施例 ７ Ｐ−クロル安息香酸４．８４Ｆおよびトリエチルアミン
４−のジメチルホルムアミド５０ｒｎｌ 溶液に、イン
ブチルクロロホル メート３．８７ｐのジメチルホルム
アミド２−溶液を滴下する。室温で３０分間撹拌後、２
−アミ７−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオン
酸６．０３５２のジメチルホルムアミド３−溶液を滴下
し、室温で３０分、続いて５０〜６０’Ｃで１時間撹拌
する。反応混合物を多量の飽和食塩水に注ぎ込み、クロ
ロホルム抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を留去して得ら
れる粗結晶をエタノール−水から再結晶して、白色粉末
状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−
キノロン−３−イル）プロピオン酸３．７１を得る。融
点２７０〜２７１．５°Ｃ（分解）実施例 ８ エタノール１００−にエチルジ−クロルベンシェード１
．６６Ｆ、ナトリウムエチラート０．５２および２−ア
ミノ−３−（２−キノロン−３−イノリプロピオン酸２
．０９！ｉ’を加えてオートクレーブ中、１１０気圧、
１４０〜１５０°Ｃにて６時間反応させる。今後、反応
液を減圧上濃縮し、残液をクロロホルム２００−に溶解
させ、１％炭酸カリウム水溶液、希塩酸および水で順次
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、エタ
ノール水から再結晶して、白色粉末状の２−（４−クロ
ルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−３−イル
）プロピオン酸３００ｍ９を得る。融点２７０〜２７１
．５°Ｃ（分解） 実施例 ９〜２２ 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて、次表
の化合物を得る。
実施例 ２４〜７９
実施例２および５〜８と同様にして適当な出発原料を用
いて次表の化合物を得る。
いて次表の化合物を得る。
実施例 ８０〜１３５
実施例３と同様にして適当な出発原料を用いて次表の化
合物を得る。
合物を得る。
実施例 １３６〜１９１
実施例４と同様にして適当な出発原料を用いて次表の化
合物を得る。
合物を得る。
実施例 １９２
５−ホルミル−８−メトキシカルボスチリル２０Ｆ、Ｎ
−アセチルグリシン１８１ｉ’、無水酢酸ナトリウム７
７および無水酢酸１００−とを１１００Ｃで加温し、均
一溶液とし、さらに１．５時間還流を行なう。冷却後、
冷水を加え、析出晶を戸数する。冷水で洗浄し、粗製の
アズラクトンを得る。
−アセチルグリシン１８１ｉ’、無水酢酸ナトリウム７
７および無水酢酸１００−とを１１００Ｃで加温し、均
一溶液とし、さらに１．５時間還流を行なう。冷却後、
冷水を加え、析出晶を戸数する。冷水で洗浄し、粗製の
アズラクトンを得る。
水１００−とアセトン３００−とに粗アズラクトンを加
え、５時間還流を行なう。アセトンを留去し、残液に°
、冷水を加え、粗結晶を許取する。得られた粗結晶を重
曹水溶液に溶解し、不溶物を沖去する。泥液を活性炭処
理したのち、塩酸酸性とし、析出晶を戸数する。エタノ
ールから再結晶して無色針状の２−アセチルアミノ−３
−（８−メトキシ−２−キノロン−５−イル）アクリル
酸１０１１を得る。融点２６４〜２６５°Ｃ（分解）実
施例 １９３ ２−アミノ−３−（６−メドキシー２−キノロン−３−
イル）プロピオン酸塩酸塩６１に４７％臭化水素酸６０
−を加えて、７時間還流を行なう。
え、５時間還流を行なう。アセトンを留去し、残液に°
、冷水を加え、粗結晶を許取する。得られた粗結晶を重
曹水溶液に溶解し、不溶物を沖去する。泥液を活性炭処
理したのち、塩酸酸性とし、析出晶を戸数する。エタノ
ールから再結晶して無色針状の２−アセチルアミノ−３
−（８−メトキシ−２−キノロン−５−イル）アクリル
酸１０１１を得る。融点２６４〜２６５°Ｃ（分解）実
施例 １９３ ２−アミノ−３−（６−メドキシー２−キノロン−３−
イル）プロピオン酸塩酸塩６１に４７％臭化水素酸６０
−を加えて、７時間還流を行なう。
冷却後、析出晶を許取し、水から再結晶して黄色粉末状
の２−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−２−キノロン−
３−イル）プロピオン酸臭化水素酸塩１．８Ｆｊを得る
。融点３００°Ｃ以上実施例 １９４ ２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオ
ン酸塩酸塩５グを水１５０−に溶解する。
の２−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−２−キノロン−
３−イル）プロピオン酸臭化水素酸塩１．８Ｆｊを得る
。融点３００°Ｃ以上実施例 １９４ ２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオ
ン酸塩酸塩５グを水１５０−に溶解する。
１０％パラジウム炭素１１を加え、７０６Ｃ１常圧で水
素を吸収させる。触媒をＰ去後、炉液を減圧濃縮する。
素を吸収させる。触媒をＰ去後、炉液を減圧濃縮する。
残液にアセトンを加えて結晶化させ、エタノール−エー
テルから再結晶して、白色粉末状の２−アミノ−３−（
３，４−ジヒドロキノリン−２−オン−４−イル）プロ
ピオン酸塩酸塩３．６７を得る。融点２３７〜２３８°
Ｃ（分解）実施例 １９５ ２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオ
ン酸塩酸塩４１をメタノール５０−に懸濁する。これに
水冷撹拌下、塩化チオニル５．３グを滴下し、室温で一
晩撹拌する。メタノールおよび塩化チオニルを減圧留去
後、残渣をメタノール−アセトンから再結晶して、白色
粉末状のメチル２−アミノ−３−（２−キノロン−４−
イル）プロピオネート塩酸塩２４７を得る。融点２０８
〜２１１°Ｃ（分解） 実施例 １９６ ２−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−３−（２−キ
ノロン−３−イル）プロピオン１ｉ、ｓｐをエタノール
１００１ｎｌに溶解する。これに水冷撹拌下、塩酸ガス
を導入し、飽和させた後、５時間還流を行なう。反応終
了後、減圧留去し、残渣を酢酸エチル−エタノールから
再結晶して白色粉末状のエチル２−（４−メトキシベン
ゾイル）アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロ
ピオネート１．５ｇを得る。融点２０６〜２０８．５°
Ｃ上記実施例１９６と同様にして適当な出発原料を用い
て、前記実施例３４および７８の化合物を得る。
テルから再結晶して、白色粉末状の２−アミノ−３−（
３，４−ジヒドロキノリン−２−オン−４−イル）プロ
ピオン酸塩酸塩３．６７を得る。融点２３７〜２３８°
Ｃ（分解）実施例 １９５ ２−アミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオ
ン酸塩酸塩４１をメタノール５０−に懸濁する。これに
水冷撹拌下、塩化チオニル５．３グを滴下し、室温で一
晩撹拌する。メタノールおよび塩化チオニルを減圧留去
後、残渣をメタノール−アセトンから再結晶して、白色
粉末状のメチル２−アミノ−３−（２−キノロン−４−
イル）プロピオネート塩酸塩２４７を得る。融点２０８
〜２１１°Ｃ（分解） 実施例 １９６ ２−（４−メトキシベンゾイル）アミノ−３−（２−キ
ノロン−３−イル）プロピオン１ｉ、ｓｐをエタノール
１００１ｎｌに溶解する。これに水冷撹拌下、塩酸ガス
を導入し、飽和させた後、５時間還流を行なう。反応終
了後、減圧留去し、残渣を酢酸エチル−エタノールから
再結晶して白色粉末状のエチル２−（４−メトキシベン
ゾイル）アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロ
ピオネート１．５ｇを得る。融点２０６〜２０８．５°
Ｃ上記実施例１９６と同様にして適当な出発原料を用い
て、前記実施例３４および７８の化合物を得る。
実施例 １９７
２−アセチルアミノ−３−（２−キノロン−４−イル）
プロピオン酸２．７１に２０％塩酸３０ｒｎｌを加えて
、３時間還流を行なう。減圧濃縮乾固後、エタノール−
水から再結晶して無色プリズム状の２−アミノ−３−（
２−キノロン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩ｌ水和物
１．９２を得る。融点２２０〜２２．５°Ｃ（分解） 上記実施例１９７と同様にして適当な出発原料を用いて
、前記実施例９〜２３の化合物を得る。
プロピオン酸２．７１に２０％塩酸３０ｒｎｌを加えて
、３時間還流を行なう。減圧濃縮乾固後、エタノール−
水から再結晶して無色プリズム状の２−アミノ−３−（
２−キノロン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩ｌ水和物
１．９２を得る。融点２２０〜２２．５°Ｃ（分解） 上記実施例１９７と同様にして適当な出発原料を用いて
、前記実施例９〜２３の化合物を得る。
実施例 １９８
２−アミノ−３−（８−メトキシ−２−キノロン−５−
イル）アクリル酸塩酸塩６１を１規定水酸化すｌ−ＩＪ
ウム水溶液１００ｍ１．に溶解する。これにラネーニッ
ケル２グをカリえ、室温、３気圧で水素添加を行なう。
イル）アクリル酸塩酸塩６１を１規定水酸化すｌ−ＩＪ
ウム水溶液１００ｍ１．に溶解する。これにラネーニッ
ケル２グをカリえ、室温、３気圧で水素添加を行なう。
触媒を戸去後、母液を酢酸で中和し、冷蔵庫に放置後、
析出してくる結晶をい取する。水から再結晶して無色粉
末状の２−アミノ−３−（８−メトキシ−２−キノロン
−５−イル）プロピオン酸塩酸塩水和物２グを得る。融
点２５７〜２６０°Ｃ（分解） 上記実施例１９８と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例１，２．９〜１９および２１〜７９の化
合物を得る。
析出してくる結晶をい取する。水から再結晶して無色粉
末状の２−アミノ−３−（８−メトキシ−２−キノロン
−５−イル）プロピオン酸塩酸塩水和物２グを得る。融
点２５７〜２６０°Ｃ（分解） 上記実施例１９８と同様にして、適当な出発原料を用い
て、前記実施例１，２．９〜１９および２１〜７９の化
合物を得る。
実施例 １９９
２−（４−１０ルベンゾイノい）アミノ−３−（２−キ
ノロン−３−イル）プロピオン酸２，８１をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５０−に溶解する。
ノロン−３−イル）プロピオン酸２，８１をＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５０−に溶解する。
これに室温で撹拌しながら５０％油性水素化ナトリウム
ｌｆＩを添加し、３０分撹拌を行なう。水冷撹拌下、ヨ
ウ化メチル１．５７を滴下し、室温で５時間撹拌を行な
う。反応液を減圧濃縮し、残液を水に溶解する。濃塩酸
で酸性とし、析出晶を？戸数する。エタノールから再結
晶して白色粉末状の２−（４−クロルベンゾイル）アミ
ノ−３−（１−メチル−２−キノロン−３−イル）プロ
ピオン酸０．５ＬｉＩを得る。融点２４６〜２４７．５
°Ｃ（分解）上記実施例１９９と同様にして、適当な出
発原薬理試験 供試化合物： １．２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−
−ｊ−フロン−３−イル）フロピオン酸２．２−ベンゾ
イルアミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸 ３．２−シクロへキシルカルボニルアミノ−３−（２−
キノロン−３−イル）フロピオン酸４．２−（４−クロ
ルベンゾイルアミノ）−３−（１−メチル−２−キノロ
ン−３−イル）プロピオン酸 ５．２−（，４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２
−キノロン−４−イル）フロピオン酸６．２−ベンゾイ
ルアミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン
酸 実験方法 ラットをエーテル麻酔下に開腹し、胃を取り出し、３０
％酢酸１５ｒｎｌを前壁部の胃体部と幽門前庭部の分岐
部に莢膜側から粘膜下に、マイクロシリンジを使用して
注入し、液が漏れないよう数秒間押さえる。開腹部を閉
じたのち、１晩絶食し、翌朝より朝晩２回１０ｍ？×２
７ＫＶ７日を９日間経口投与した。最終投与後ｄｈｒ後
に動物を頚部脱臼にて殺し、胃を摘出し、１％ホルマリ
ン液１０ｍ１で注入固定後、犬骨に沿って切開し、潰瘍
面積（−）を実体顕微鏡下（１０倍率）にて測定し、潰
瘍係数とし、治療率を次式で求めた。
ｌｆＩを添加し、３０分撹拌を行なう。水冷撹拌下、ヨ
ウ化メチル１．５７を滴下し、室温で５時間撹拌を行な
う。反応液を減圧濃縮し、残液を水に溶解する。濃塩酸
で酸性とし、析出晶を？戸数する。エタノールから再結
晶して白色粉末状の２−（４−クロルベンゾイル）アミ
ノ−３−（１−メチル−２−キノロン−３−イル）プロ
ピオン酸０．５ＬｉＩを得る。融点２４６〜２４７．５
°Ｃ（分解）上記実施例１９９と同様にして、適当な出
発原薬理試験 供試化合物： １．２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−
−ｊ−フロン−３−イル）フロピオン酸２．２−ベンゾ
イルアミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオ
ン酸 ３．２−シクロへキシルカルボニルアミノ−３−（２−
キノロン−３−イル）フロピオン酸４．２−（４−クロ
ルベンゾイルアミノ）−３−（１−メチル−２−キノロ
ン−３−イル）プロピオン酸 ５．２−（，４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２
−キノロン−４−イル）フロピオン酸６．２−ベンゾイ
ルアミノ−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン
酸 実験方法 ラットをエーテル麻酔下に開腹し、胃を取り出し、３０
％酢酸１５ｒｎｌを前壁部の胃体部と幽門前庭部の分岐
部に莢膜側から粘膜下に、マイクロシリンジを使用して
注入し、液が漏れないよう数秒間押さえる。開腹部を閉
じたのち、１晩絶食し、翌朝より朝晩２回１０ｍ？×２
７ＫＶ７日を９日間経口投与した。最終投与後ｄｈｒ後
に動物を頚部脱臼にて殺し、胃を摘出し、１％ホルマリ
ン液１０ｍ１で注入固定後、犬骨に沿って切開し、潰瘍
面積（−）を実体顕微鏡下（１０倍率）にて測定し、潰
瘍係数とし、治療率を次式で求めた。
チ
対照群には、蒸留水または０．５％ＣＭＧを経口投与し
た。その結果を次表に示す。
た。その結果を次表に示す。
製剤例 １
２−（４−クロルベンゾイルアミノ〕−３−（２−キノ
ロン−３−イル） プロピオン酸 １５０１アビセル
（商標名、旭化成物製） ４０グコーンスターチ
３０１ステアリン酸マグネシウム
２！ｉ’ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スＩＯＦポリエチレングリコール−６０００３ｆｉ’ヒ
マシ油 ４０グメタ／−ル
４０グ本発明化合物、アビセ
ル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを
混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する。得られ
た錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ホリエ
チレンクリコー／Ｉ／ −６０００、ヒマシ油およびメ
タノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行な
いフィルムコーティング錠を製造する。
ロン−３−イル） プロピオン酸 １５０１アビセル
（商標名、旭化成物製） ４０グコーンスターチ
３０１ステアリン酸マグネシウム
２！ｉ’ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スＩＯＦポリエチレングリコール−６０００３ｆｉ’ヒ
マシ油 ４０グメタ／−ル
４０グ本発明化合物、アビセ
ル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを
混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する。得られ
た錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ホリエ
チレンクリコー／Ｉ／ −６０００、ヒマシ油およびメ
タノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行な
いフィルムコーティング錠を製造する。
製剤例 ２
２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノ
ロン−４−イル） プロピオン酸 １５０７クエン酸
１．０７ラクトース
３３．５１ｉ’リン酸二カルシウム
７００１プルロニックＦ−６８３ｏ、ｏｙ ラウリル硫酸ナトリウム １５．０Ｐポリビニ
ルピロリドン １５０ｇポリエチレングリコ
ール （カルボワックス１５００） ４．５！ポリエ
チレングリコール （カルボワックス６０００） ４５．０７コーン
スターチ ３０．０７乾燥ラウリル
硫酸ナトリウム ３．０１乾燥ステ１アリン酸マ
グネシウム ３０ｙ−エタノール
適 冊本発明化合物、クエン酸、ラクトース、
リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウ
リル硫酸ナトリウムを混合する。
ロン−４−イル） プロピオン酸 １５０７クエン酸
１．０７ラクトース
３３．５１ｉ’リン酸二カルシウム
７００１プルロニックＦ−６８３ｏ、ｏｙ ラウリル硫酸ナトリウム １５．０Ｐポリビニ
ルピロリドン １５０ｇポリエチレングリコ
ール （カルボワックス１５００） ４．５！ポリエ
チレングリコール （カルボワックス６０００） ４５．０７コーン
スターチ ３０．０７乾燥ラウリル
硫酸ナトリウム ３．０１乾燥ステ１アリン酸マ
グネシウム ３０ｙ−エタノール
適 冊本発明化合物、クエン酸、ラクトース、
リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウ
リル硫酸ナトリウムを混合する。
上記混合物を湾６０スクリーンでふるい、ポリビニルピ
ロリドン、カルボワックスｌ ５０ ’０およ、び６０
００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に
応じてアルコールを添７７Ｏして粉末をペースト状塊に
する。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成され
るまで混合を続ける。４１０スクリーンを通過させ、ト
レイに入れ１００°Ｃのオーブンで１２〜１４時間乾燥
する。乾燥粒子を盃１６スクリーンでふるい、乾燥ラウ
リル硫酸ナトリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウ
ムを加え混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。
ロリドン、カルボワックスｌ ５０ ’０およ、び６０
００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に
応じてアルコールを添７７Ｏして粉末をペースト状塊に
する。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成され
るまで混合を続ける。４１０スクリーンを通過させ、ト
レイに入れ１００°Ｃのオーブンで１２〜１４時間乾燥
する。乾燥粒子を盃１６スクリーンでふるい、乾燥ラウ
リル硫酸ナトリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウ
ムを加え混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。
上記の芯部をフェスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために十分な回数のフェス被覆を行う。錠剤を完全
に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗層および平滑被
覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆を
行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にす
る。
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために十分な回数のフェス被覆を行う。錠剤を完全
に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗層および平滑被
覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆を
行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にす
る。
製剤例 ３
２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（１−メチ
ル−２−キノロン−３−イル）プロピオン酸
５７ポリエチレンクリコール （分子量８４０・００） ０．３Ｆ塩化
ナトリウム ０．９２ポリオキシエ
ヂレンソルビタンモノオ レエート０，４Ｌ！ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１５７“メチ
ル−パラベン ０１８１プロピル−パラ
ベン ００２グ注射用蒸留水
１０．０ｍｌ。
ル−２−キノロン−３−イル）プロピオン酸
５７ポリエチレンクリコール （分子量８４０・００） ０．３Ｆ塩化
ナトリウム ０．９２ポリオキシエ
ヂレンソルビタンモノオ レエート０，４Ｌ！ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１５７“メチ
ル−パラベン ０１８１プロピル−パラ
ベン ００２グ注射用蒸留水
１０．０ｍｌ。
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら８０°Ｃで上記の約半量の蒸留
水に溶解する。得られた溶液を４００Ｃまで冷却し、本
発明化合物、つぎにポリエチレンクリコールおよびポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中
に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終
の容量に調製し、適尚なフィルターペーパーを用いて滅
菌沖過することにより滅菌して、注射剤を調製する。
トリウムを撹拌しながら８０°Ｃで上記の約半量の蒸留
水に溶解する。得られた溶液を４００Ｃまで冷却し、本
発明化合物、つぎにポリエチレンクリコールおよびポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中
に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終
の容量に調製し、適尚なフィルターペーパーを用いて滅
菌沖過することにより滅菌して、注射剤を調製する。
手続補正書（睦）
昭和５７年９月７日
特許庁長官 殿
１、事件の表示
昭和５７年特許願第 １１７３１１ 万２発明の名
称 カルボスチリル誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都千代田区神田司町２丁目９番地名称大塚製
薬株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付 自発 ７補止の内界 （１）明細書第１０５頁表中、実施例９の融点の欄１２
１７〜２７２（分解）」とあるを１２７１〜２７２（分
解）」と補正する。
称 カルボスチリル誘導体 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 東京都千代田区神田司町２丁目９番地名称大塚製
薬株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付 自発 ７補止の内界 （１）明細書第１０５頁表中、実施例９の融点の欄１２
１７〜２７２（分解）」とあるを１２７１〜２７２（分
解）」と補正する。
（２）回書第１２３頁下から２行、［朝晩２回］Ｏ’Ｉ
ｌ！ｉ’Ｘ２／に！７／日」とある全「朝晩２回１１０
２ｎ／に９ずつ」と補正する。
ｌ！ｉ’Ｘ２／に！７／日」とある全「朝晩２回１１０
２ｎ／に９ずつ」と補正する。
以上
Claims (1)
- （１）一般式 〔式中、妃は水素原子、低級アルキル、低級アルケニル
、低級アルキニルまだはフェニル低級アルキル；に２は
水素原子、水酸基まだは低級アルコキシｉＲ３は水素原
子または低級アルキル、 Ｒ４は水素原子または基−Ｃ
ＯＲ５（Ｒ５はアミノ基またはフェニル低級アルコキシ
カルボニルアミノ基を置換基として有することのある低
級アルキノペシクロアルギル、まだはフェニル環上に置
換基としてハロゲン原子、低級アルキノペ低級アルコキ
シ、ニトロおよびアミンから選ばれる基の１〜３個を有
することのあるフェニル基）を示し、置換基の式だは二
重結合であることを意味し、かつこの置換基の置換位置
はカルボスチリル骨核の３．４．５．６．７または８位
のいずれかである。またカルボスチリル骨核の３位と４
位間の結合は一重結合または二重結合を示す〕 で示されるカルボスチリル誘導体およびその塩。
Priority Applications (26)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57117311A JPS597168A (ja) | 1982-07-05 | 1982-07-05 | カルボスチリル誘導体 |
| FI832425A FI80022C (fi) | 1982-07-05 | 1983-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat. |
| US06/510,241 US4578381A (en) | 1982-07-05 | 1983-07-01 | Carbostyril derivatives |
| SE8303813A SE462848B (sv) | 1982-07-05 | 1983-07-04 | Karbostyrilderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska kompositioner |
| KR1019830003040A KR900006401B1 (ko) | 1982-07-05 | 1983-07-04 | 카르보스티릴 유도체의 제조방법 |
| AU16536/83A AU552717B2 (en) | 1982-07-05 | 1983-07-04 | Carbostyril pharmaceuticals |
| AT0245183A AT385506B (de) | 1982-07-05 | 1983-07-04 | Verfahren zur herstellung von neuen carbostyrilderivaten und deren salzen |
| PT76980A PT76980B (en) | 1982-07-05 | 1983-07-04 | Carbostyril derivatives |
| CA000431763A CA1247624A (en) | 1982-07-05 | 1983-07-04 | Carbostyril derivatives |
| DK307883A DK168288B1 (da) | 1982-07-05 | 1983-07-04 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbostyrilderivater |
| BE0/211114A BE897208A (fr) | 1982-07-05 | 1983-07-04 | Composes de carbostyryle |
| DE3324034A DE3324034A1 (de) | 1982-07-05 | 1983-07-04 | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten |
| NO832431A NO164835C (no) | 1982-07-05 | 1983-07-04 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyril-derivater. |
| ES523838A ES523838A0 (es) | 1982-07-05 | 1983-07-04 | Un nuevo derivado de carbostirilo. |
| CH3667/83A CH654578A5 (de) | 1982-07-05 | 1983-07-04 | Carbostyrilderivate und verfahren zu deren herstellung. |
| PH29177A PH21650A (en) | 1982-07-05 | 1983-07-05 | Carbostyril derivatives |
| NL8302390A NL194165C (nl) | 1982-07-05 | 1983-07-05 | Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan en farmaceutische samenstellingen, die deze derivaten bevatten. Derivaten van chinolonyl-2-aminocarbonzuren en farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. |
| GB08318174A GB2123825B (en) | 1982-07-05 | 1983-07-05 | Carbostyril derivatives |
| ZA834901A ZA834901B (en) | 1982-07-05 | 1983-07-05 | Carbostyril derivatives |
| FR8311179A FR2530626B1 (fr) | 1982-07-05 | 1983-07-05 | Composes de carbostyryle |
| IT67731/83A IT1203676B (it) | 1982-07-05 | 1983-07-05 | Derivati carbostirilici relativo procedimento di fabbricazione e composizione farmaceutica per il trattamento dell ulcera peptica a base di tali derivati |
| ES530714A ES8505347A1 (es) | 1982-07-05 | 1984-03-16 | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de carbostirilo |
| ES530715A ES8505348A1 (es) | 1982-07-05 | 1984-03-16 | Un procedimiento de preparacion de un derivado de carbostirilo |
| ES530716A ES8504724A1 (es) | 1982-07-05 | 1984-03-16 | Un procedimiento de preparacion de un derivado de carbostirilo |
| MX9203021A MX9203021A (es) | 1982-07-05 | 1992-06-19 | Derivados de carbostirilo y composicion farmaceutica que los contiene. |
| US07/937,382 USRE34722E (en) | 1982-07-05 | 1992-08-31 | Quinoline amino acid derivatives of carbostyril compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57117311A JPS597168A (ja) | 1982-07-05 | 1982-07-05 | カルボスチリル誘導体 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62314429A Division JPS63190879A (ja) | 1987-12-11 | 1987-12-11 | カルボスチリル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS597168A true JPS597168A (ja) | 1984-01-14 |
| JPS6335623B2 JPS6335623B2 (ja) | 1988-07-15 |
Family
ID=14708605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57117311A Granted JPS597168A (ja) | 1982-07-05 | 1982-07-05 | カルボスチリル誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS597168A (ja) |
| KR (1) | KR900006401B1 (ja) |
| BE (1) | BE897208A (ja) |
| MX (1) | MX9203021A (ja) |
| ZA (1) | ZA834901B (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01308258A (ja) * | 1989-04-27 | 1989-12-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
| WO1992021342A1 (en) * | 1991-06-07 | 1992-12-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antidiabetic |
| JPH06211662A (ja) * | 1992-11-26 | 1994-08-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 腸粘膜障害保護剤 |
| WO2013108644A1 (ja) * | 2012-01-20 | 2013-07-25 | 京都府公立大学法人 | レバミピドのアレルギー性結膜炎治療剤 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI340650B (en) | 2004-01-21 | 2011-04-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Amine saly of carbostyril derivative |
| CN103113294B (zh) * | 2013-03-11 | 2016-04-27 | 浙江远力健药业有限责任公司 | 瑞巴派特的合成方法 |
| KR101965804B1 (ko) * | 2016-09-09 | 2019-04-05 | 김영훈 | 환제의 물성 개선용 미생물 발효제 및 이를 이용한 소화흡수를 위한 환제의 제조방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5297933A (en) * | 1976-02-13 | 1977-08-17 | Merck & Co Inc | Antiihypertensive agent |
-
1982
- 1982-07-05 JP JP57117311A patent/JPS597168A/ja active Granted
-
1983
- 1983-07-04 BE BE0/211114A patent/BE897208A/fr unknown
- 1983-07-04 KR KR1019830003040A patent/KR900006401B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-07-05 ZA ZA834901A patent/ZA834901B/xx unknown
-
1992
- 1992-06-19 MX MX9203021A patent/MX9203021A/es unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5297933A (en) * | 1976-02-13 | 1977-08-17 | Merck & Co Inc | Antiihypertensive agent |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01308258A (ja) * | 1989-04-27 | 1989-12-12 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | カルボスチリル誘導体 |
| JPH059429B2 (ja) * | 1989-04-27 | 1993-02-04 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| WO1992021342A1 (en) * | 1991-06-07 | 1992-12-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antidiabetic |
| JPH06211662A (ja) * | 1992-11-26 | 1994-08-02 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 腸粘膜障害保護剤 |
| WO2013108644A1 (ja) * | 2012-01-20 | 2013-07-25 | 京都府公立大学法人 | レバミピドのアレルギー性結膜炎治療剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900006401B1 (ko) | 1990-08-30 |
| ZA834901B (en) | 1984-03-28 |
| JPS6335623B2 (ja) | 1988-07-15 |
| MX9203021A (es) | 1992-07-01 |
| BE897208A (fr) | 1984-01-04 |
| KR840005427A (ko) | 1984-11-12 |
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