JPH0261923B2 - - Google Patents

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JPH0261923B2
JPH0261923B2 JP58126498A JP12649883A JPH0261923B2 JP H0261923 B2 JPH0261923 B2 JP H0261923B2 JP 58126498 A JP58126498 A JP 58126498A JP 12649883 A JP12649883 A JP 12649883A JP H0261923 B2 JPH0261923 B2 JP H0261923B2
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compound
reaction
group
acid
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JP58126498A
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Minoru Uchida
Makoto Komatsu
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Description

【発明の詳现な説明】
本発明は、新芏なカルボスチリル誘導䜓、さら
に詳しくは、䞀般匏 K0009 匏䞭、R1は氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎
玚アルケニル基、䜎玚アルキニル基たたはプニ
ル䜎玚アルキル基R2は氎玠原子、氎酞基、䜎
玚アルキル基たたは䜎玚アルコキシ基R3は氎
酞基、シクロアルキル環䞊に眮換基を有するシク
ロアルキル䜎玚アルキルアミノ基該シクロアル
キル環䞊の眮換基はカルボキシ基たたは䜎玚アル
コキシカルボニル基であるR4は氎玠原子たた
は基−COR6R6は眮換基ずしおアミノ䜎玚アル
キル基を有するこずのあるシクロアルキル基、フ
゚ニル環䞊に眮換基ずしおハロゲン原子、䜎玚ア
ルキル基、䜎玚アルコキシ基、ニトロ基、氎酞基
およびアミノ基から遞ばれる基の〜個を有す
るこずのあるプニル基、プニル環䞊に眮換基
ずしおハロゲン原子を有するこずのあるプニル
䜎玚アルキル基、たたは䜎玚アルキルチアゟリル
基、ピリゞル基たたはフリル基から遞ばれた䞍飜
和耇玠環基R5は氎玠原子たたは眮換基ずしお
ハロゲン原子を有するプニルスルホニル基
は䜎玚アルキレン基はを瀺し、眮換基の匏
【匏】における−CH〓 は−CHたたは−CH2−CHを意味し、
か぀この眮換基の眮換䜍眮はカルボスチリル骚栌
のたたは䜍のいずれかである。たた
カルボスチリル骚栌の䜍ず䜍間の結合は䞀重
結合たたは二重結合を瀺す。 で瀺されるカルボスチリル誘導䜓たたはその塩を
掻性成分ずしお含有するこずを特城ずする抗朰瘍
剀に関する。 本発明の化合物は抗朰瘍䜜甚を有し、䟋えば胃
朰瘍、十二指腞朰瘍などの消化噚系の朰瘍の治療
剀ずしお有甚である。本発明の化合物は、ずく
に、実隓酢酞朰瘍や焌灌朰瘍などの慢性朰瘍病態
に察しお顕著な予防および治療効果を有する点に
特城があり、しかも毒性および副䜜甚が匱く、慢
性朰瘍に察しお有効な薬剀である。本発明の化合
物はたた、内因性プロスタグランゞンE2量を増
加させる䜜甚を有し、プロスタグランゞンE2に
由来する薬効、䟋えば、朰瘍の予防および治療薬
などずしお有甚である。 本明现曞においお、䜎玚アルキルずしおは炭玠
数〜個の盎鎖たたは分枝鎖アルキル、䟋えば
メチル、゚チル、プロピル、む゜プロピル、ブチ
ル、む゜ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げ
られ、䜎玚アルケニルずしおは炭玠数〜個の
盎鎖たたは分枝鎖アルケニル、䟋えばビニル、ア
リル、−ブテニル、−ブテニル、−メチル
アリル、−ペンテニル、−ヘキセニルなど、
さらに䜎玚アルキニルずしおは炭玠数〜個の
盎鎖たたは分枝鎖アルキニル、䟋えば゚チニル、
−プロピニル、−ブチニル、−ブチニル、
−メチル−−プロピニル、−ペンチニル、
−ヘキシニルなどが挙げられる。 䜎玚アルキレン基ずしおは、メチレン、゚チレ
ン、トリメチレン、メチルメチレン、゚チツメチ
レン、−メチルトリメチレン、−ゞメチ
ルトリメチレン、−メタルトリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンな
どの炭玠数〜個の盎鎖たたは分枝鎖アルキレ
ン基が挙げられる。 プニル䜎玚アルキルずしおは、そのアルキル
郚分が炭玠数〜個の盎鎖たたは分枝鎖アルキ
ルであるプニルアルキル、䟋えばベンゞル、
−プニル゚チル、−プニル゚チル、−フ
゚ニルプロピル、−プニルブチル、−
ゞメチル−−プニル゚チル、−プニルペ
ンチル、−プニルヘキシル、−メチル−
−プニルプロピルなどが挙げられ、シクロアル
キルずしおは炭玠数〜個のシクロアルキル、
䟋えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチルなどが挙げられる。 䜎玚アルコキシずしおは炭玠数〜個の盎鎖
たたは分枝鎖アルコキシ、䟋えばメトキシ、゚ト
キシ、プロポキシ、む゜プロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シなどが挙げられ、ハロゲン原子ずしおはフツ
玠、塩玠、臭玠およびペり玠が挙げられる。 プニル環䞊に眮換基ずしおハロゲン原子、䜎
及アルキル、䜎玚アルコキシ、氎酞基、ニトロお
よびアミノから遞ばれる基を〜個有するこず
のあるプニルずしおは、䟋えばプニル、
−、−たたは−クロロプニル、−、−
たたは−フルオロプニル、−、−たたは
−ブロモプニル、−、−たたは−ペヌ
ドプニル、−ゞクロロプニル、
−ゞクロロプニル、−ゞクロロプニ
ル、−ゞフルオロプニル、−ゞブ
ロモプニル、−、−たたは−メチルプ
ニル、−、−たたは−゚チルプニル、
−プロピルプニル、−む゜プロピルプニ
ル、−ブチルプニル、−ヘキシルプニ
ル、−ペンチルプニル、−tert−ブチルフ
゚ニル、−ゞメチルプニル、−ゞ
メチルプニル、−、−たたは−メトキシ
プニル、−、−たたは−゚トキシプニ
ル、−プロポキシプニル、−む゜プロポキ
シプニル、−ブトキシプニル、−ペンチ
ルオキシプニル、−tert−ブトキシプニ
ル、−ヘキシルオキシプニル、−ゞメ
トキシプニル、−ゞ゚トキシプニル、
−ゞメトキシプニル、−、−たたは
−ニトロプニル、−ゞニトロプニ
ル、−、−たたは−アミノプニル、
−ゞアミノプニル、−メチル−−クロロ
プニル、−クロロ−−メチルプニル、
−メトキシ−−クロロプニル、−
トリメトキシプニル、−トリメチル
プニル、−トリクロロプニル、
−、−たたは−ヒドロキシプニル、
−ゞヒドロキシプニル、−ゞヒドロキシ
プニルなどのプニル環䞊に眮換基ずしおハロ
ゲン原子、炭玠数〜個のアルキル基、炭玠数
〜個のアルコキシ基、氎酞基、ニトロ基およ
びアミノ基から遞ばれる基を〜個有するこず
のあるプニル基が挙げられる。 プニル環䞊にハロゲン原子を有するこずのあ
るプニル䜎玚アルキル基ずしおは、眮換基のな
い堎合は前蚘のプニル䜎玚アルキル基が挙げら
れ、眮換基のある堎合は、䟋えば−、−たた
は−クロロベンゞル、−、−たたは−フ
ルオロベンゞル、−、−たたは−ブロモベ
ンゞル、−、−たたは−ペヌドベンゞル、
−ゞクロロベンゞル、−ゞクロロベ
ンゞル、−ゞクロロベンゞル、−ゞ
フルオロベンゞル、−ゞブロモベンゞル、
−トリクロロベンゞル、−−ク
ロロプニル゚チル、−−ゞブロモ
プニル゚チル、−−ペヌドプニル
゚チル、−−ブロモプニル゚チル、
−−ゞクロロプニル゚チル、−
−クロロプニル゚チル、−−フルオロ
プニルプロピル、−−トリク
ロロプニルプロピル、−−クロロプ
ニルブチル、−ゞメチル−−−ブ
ロモプニル゚チル、−−ゞクロロ
プニルペンチル、−−ペヌドプニル
ペンチル、−−フルオロプニルヘキシ
ル、−−ゞクロロプニルヘキシル、
−メチル−−−クロロプニルプロピ
ルなどのプニル環䞊の眮換基ずしおハロゲン原
子〜個を有し、か぀アルキル郚分の炭玠数
〜個のプニルアルキル基が挙げられる。 シクロアルキル環䞊に眮換基ずしおたたはアミ
ノ䜎玚アルキル基を有するこずのあるシクロアル
キル基ずしおは、眮換基のない堎合は前蚘のごず
きシクロアルキル基が挙げられ、眮換基を有する
堎合は、−アミノメチルシクロプロピル、−
−アミノ゚チルシクロブチル、−−ア
ミノ゚チルシクロペンチル、−−アミノ
プロピルシクロヘキシル、−−アミノブ
チルシクロヘキシル、−アミノメチルシクロ
ヘキシル、−−アミノペンチルシクロヘ
プチル、−−アミノヘキシルシクロオク
チル基等の前蚘したアミノ基が炭玠数〜のシ
クロアルキル環䞊に眮換した眮換アルキル基が挙
げられる。 䜎玚アルコキシカルボニル基ずしおはアルコキ
シ郚分が炭玠数〜個の盎鎖たたは分枝鎖のア
ルコキシカルボニル、䟋えば、メトキシカルボニ
ル、゚トキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、む゜プロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなどが
挙げられる。 アミノ䜎玚アルキル基ずしおは、そのアルキル
郚分が炭玠数〜個の盎鎖たたは分枝鎖アルキ
ルであるアミノアルキル、䟋えばアミノメチル、
−アミノ゚チル、−アミノ゚チル、−アミ
ノプロピル、−アミノブチル、−ゞメチ
ル−−アミノ゚チル、−アミノペンチル、
−アミノヘキシル、−メチル−−アミノプロ
ピルなどが挙げられる。 眮換シクロアルキル䜎玚アルキルアミノ基該
シクロアルキル環䞊の眮換基は、カルボキシ基た
たは抵玚アルコキシカルボニル基であるずしお
は、アルキル郚分が炭玠数〜個の盎鎖たたは
分枝鎖アルキルであ぀お、シクロアルキル郚分が
眮換基を有する炭玠数〜個のシクロアルキル
該シクロアルキル環䞊の眮換基はカルボキシル
たたはアルコキシル郚分が炭玠数〜個のアル
コキシカルボニル基であるであ぀お、䟋えば、
アミノ、シクロプロピルメチルアミノ、−シク
ロブチル゚チルアミノ、−シクロペンチル゚チ
ルアミノ、−シクロヘキシルプロピルアミノ、
−シクロヘプチルブチルアミノ、−シクロオ
クチルペンチルアミノ、−シクロヘキシルヘキ
シルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、−
メチル−−シクロヘキシルプロピルアミノ、
−カルボキシシクロプロピルメチルアミノ、
−−カルボキシシクロブチル゚チルアミ
ノ、−−カルボキシシクロペンチル゚チ
ルアミノ、−−カルボキシシクロペンチル
プロピルアミノ、−−カルボキシシクロヘ
キシルブチルアミノ、−−カルボキシシ
クロヘキシルペンチルアミノ、−−カル
ボキシシクロヘキシルヘキシルアミノ、−
カルボキシシクロヘプチルメチルアミノ、−
−カルボキシシクロヘプチル゚チルアミノ、
−−カルボキシシクロヘプチル゚チルア
ミノ、−−カルボキシシクロオクチルプ
ロピルアミノ、−−カルボキシシクロオク
チルブチルアミノ、−カルボキシシクロヘ
キシルメチルアミノ、−−メトキシカル
ボニルシクロプロピルヘキシルアミノ、−
−゚トキシカルボニルシクロブチルペンチ
ルアミノ、−−プロポキシカルボニルシク
ロペンチルブチルアミノ、−−メトキシ
カルボニルシクロヘキシルプロピルアミノ、
−−−ブトキシカルボニルシクロヘキシル
゚チルアミノ、−−ヘキシルオキシカルボ
ニルシクロヘキシル゚チルアミノ、−゚ト
キシカルボニルシクロヘキシルメチルアミノ、
−メチル−−−プロポキシカルボニルシ
クロヘプチルプロピルアミノ、−メトキシ
カルボニルシクロオクチルメチルアミノ、
−メトキシカルボニルシクロヘキシルメチルア
ミノなどが挙げられる。 眮換基ずしおハロゲン原子を有するプニルス
ルホニル基ずしおは、䟋えば、−、−たたは
−クロロプニルスルホニル、−、−たた
は−ブロモプニルスルホニル、−、−た
たは−ペヌドプニルスルホニルなどを挙げる
こずができる。 ハロゲン原子ずしおは、北玠原子、塩玠原子、
臭玠原子、沃玠原子などを䟋瀺できる。 本発明の化合物は光孊異性䜓が存圚し、それら
も本発明に含たれる。 本発明の化合物は各皮の方法で補造でき、䟋え
ば䞋蚘反応匏−に瀺す方法により補造できる。
【衚】 〔匏䞭、R1R2R6およびカルボス
チリル骚栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘ず同じ。
R3′は䜎玚アルコキシ、䜎玚アルコキシカルボニ
ル䜎玚アルコキシ、ベンゟむル䜎玚アルコキシた
たは䜎玚アルカノむルオキシ䜎玚アルコキシ、
R3″はアミノ基たたはシクロアルキル䜎玚アルキ
ルアミノ基該シクロアルキル環にカルボキシた
たは䜎玚アルコキシカルボニルが眮換しおいおも
よい、R4′は眮換基ずしお䜎玚アルキルたたはハ
ロゲン原子を有するこずのあるプニルスルホニ
ル、䜎玚アルキルたたはプニル環䞊に眮換基ず
しおハロゲン原子を有するこずのあるプニル䜎
玚アルキル、R7およびR9はそれぞれ䜎玚アルキ
ル、R8は䜎玚アルカノむルを瀺す〕 すなわち、匏(2)の化合物を加氎分解し、所望に
よりその生成物をアシル化、゚ステル化、たたは
それらの組合せにより目的のカルボスチリル誘導
䜓に導く。 この化合物を加氎分解しお本発明の化合物の
぀である匏1aの化合物に導く反応は、適
圓な加氎分解觊媒、䟋えば塩酞、臭化氎玠酞など
のハロゲン化氎玠酞、硫酞、燐酞などの無機酞、
氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりムなどのアルカ
リ金属氎酞化物、炭酞ナトリりム、炭酞カリり
ム、炭酞氎玠ナトリりムなどのアルカリ金属炭酞
塩たたは重炭酞塩などの無機アルカリ化合物の存
圚䞋に、無溶媒たたは適圓な溶媒䞭䟋えば、氎
たたは氎ずメタノヌル、゚タノヌルなどの䜎玚ア
ルコヌルずの混合溶媒、50〜150℃、奜たしくは
70〜100℃にお、〜24時間皋床凊理すればよい。 化合物1a1cたたは1lを匏(3)のカルボン酞を甚
いおアシル化するこずによりそれぞれ察応する他
の目的化合物1b1dたたは1mに導くこずができ
るが、このアシル化は通垞のアミド結合生成反応
に付すこずにより達成される。この堎合、該カル
ボン酞は掻性化された化合物を甚いおもよい。 アミド結合生成反応ずしおアミド結合生成反応
の条件を適甚するこずが出来る。䟋えば(ã‚€)混合酞
無氎物法、すなわちカルボン酞にアルキルハロ
カルボン酞を反応させお混合酞無氎物ずし、これ
に化合物1a1cたたは1lを反応させる方法、(ロ)掻
性゚ステル法たたは掻性アミド法、すなわちカル
ボン酞を䟋えば−ニトロプニル゚ステル、
−ヒドロキシコハク酞むミド゚ステル、−ヒ
ドロキシベンゟトリアゟヌル゚ステルなどの掻性
゚ステル、たたはベンズオキサゟリン−−チオ
ンずの掻性アミドずし、これに化合物1a1cた
たは1lを反応させる方法、(ハ)カルボゞむミド法、
すなわちカルボン酞に化合物1a1cたたは1lを
䟋えばゞシクロヘキシルカルボゞむミド、カルボ
ニルゞむミダゟヌルなどの脱氎剀の存圚䞋に脱氎
結合させる方法、(ニ)カルボン酞ハラむド法、すな
わちカルボン酞をハラむド䜓に誘導し、これに
化合物1a1cたたは1lを反応させる方法、(ホ)その
他の方法ずしおカルボン酞を䟋えば無氎酢酞な
どの脱氎剀により、カルボン酞無氎物ずし、これ
に化合物1a1cたたは1lを反応させる方法、カル
ボン酞ず䟋えば䜎玚アルコヌルずの゚ステルに
化合物1a1cたたは1lを高圧高枩䞋に反応させる
方法などを挙げるこずができる。たたカルボン酞
をトリプニルホスフむンやゞ゚チルクロロホ
スプヌトなどのリン化合物で掻性化し、これに
化合物1a1cたたは1lを反応させる方法も採甚さ
れうる。混合酞無氎物法においお䜿甚されるアル
キルハロカルボン酞ずしおは、䟋えばクロルギ酞
メチル、ブロムギ酞メチル、クロルギ酞゚チル、
ブロムギ酞゚チル、クロルギ酞む゜ブチルなどが
挙げられる。混合酞無氎物は通垞のシペツテン−
バりマン反応により埗られ、これを通垞単離する
こずなく化合物1a1cたたは1lず反応させるこず
により本発明化合物1b1dたたは1mが補造され
る。シペツテン−バりマン反応は通垞塩基性化合
物の存圚䞋に行なわれる。甚いられる塩基性化合
物ずしおはシペツテン−バりマン反応に慣甚の化
合物が甚いられ、䟋えば、トリ゚チルアミン、ト
リメチルアミン、ピリゞン、ゞメチルアニリン、
−メチルモルホリン、−ゞメチルアミノピリ
ゞン、−ゞアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン
−DBN、−ゞアザビシクロ〔5.4.0〕
りンデセン−DBU、−ゞアザビシク
ロ〔2.2.2〕オクタンDABCOなどの有機塩
基、炭酞カリりム、炭酞ナトリりム、炭酞氎玠カ
リりム、炭酞氎玠ナトリりムなどの無機塩基があ
げられる。該反応は−20〜100℃皋床、奜たしく
は〜50℃においお行なわれ、反応時間は分〜
10時間皋床、奜たしくは分〜時間である。埗
られた混合酞無氎物ず化合物1a1cたたは1lずの
反応は−20℃〜150℃皋床、奜たしくは10〜50℃
にお分〜10時間皋床、奜たしくは分〜時間
皋床行なわれる。混合酞無氎物法は特に溶媒を甚
いなくおもよいが、䞀般に溶媒䞭で行われる。甚
いられる溶媒は混合酞無氎物法に慣甚の溶媒がい
ずれも䜿甚可胜であり、具䜓的には塩化メチレ
ン、クロロホルム、ゞクロル゚タンなどのハロゲ
ン化炭玠類、ベンれン、トル゚ン、キシレンなど
の芳銙族炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラ
ヒドロフラン、ゞメトキシ゚タンなどの゚ヌテル
類、酢酞メチル、酢酞゚チルなどの゚ステル類、
ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酞トリアミドなどの非プロトン
性極性溶媒などが挙げられる。該法におけるカル
ボン酞、アルキルハロカルボン酞および化合物
1a1cたたは1lの䜿甚割合は通垞少くずも圓モル
づ぀䜿甚されるが、カルボン酞に察しおアルキ
ルハロカルボン酞および化合物1a1cたたは1lを
〜倍モル甚いるのが奜たしい。 䞊蚘(ロ)の掻性゚ステル法たたは掻性アミド法
は、䟋えばベンズオキサゟリン−−チオンアミ
ドを甚いる堎合を䟋にずれば、反応に圱響を䞎え
ない適圓な溶媒、䟋えば䞊蚘混合酞無氎物法に甚
いるものず同様の溶媒のほか−メチル−−ピ
ロリドンなどを甚い、〜150℃、奜たしくは10
〜100℃にお、0.5〜75時間反応させるこずにより
行なわれる。この堎合、化合物1a1cたたは1lず
ベンズオキサゟリン−−チオンアミドずの䜿甚
割合は、前者に察しお埌者を通垞少なくずも等モ
ル、奜たしくは等モル〜倍モルずする。 たた−ヒドロキシコハク酞むミド゚ステルを
甚いる堎合は、適圓な塩基、䟋えば埌蚘カルボン
酞ハラむド法に甚いられるものず同様の塩基を甚
いるず反応は有利に進行する。 䞊蚘(ハ)のカルボン酞ハラむド法は、カルボン酞
にハロゲン化剀を反応させお、カルボン酞ハラ
むドずし、このカルボン酞ハラむドを単離粟補
し、たたは単離粟補するこずなく、これに化合物
1a1cたたは1lを反応させお行なわれる。 このカルボン酞ハラむドず化合物1a1cたた
は1lずの反応は脱ハロゲン化氎玠剀の存圚䞋に適
圓な溶媒䞭で行なわれる。脱ハロゲン化氎玠剀ず
しおは通垞塩基性化合物が甚いられ、䞊蚘シペツ
テン−バりマン反応に甚いられる塩基化合物の
ほ、氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりム、氎玠化
ナトリりム、氎玠化カリりム、炭酞銀、ナトリり
ムメチラヌト、ナトリりム゚チラヌトなどのアル
カリ金属アルコラヌトなどが挙げられる。なお反
応化合物の化合物1a1cたたは1lを過剰量甚いお
脱ハロゲン化氎玠剀ずしお兌甚させるこずもでき
る。溶媒ずしおは前蚘シペツテン−バりマン反応
に甚いられる溶媒のほか、䟋えば氎、メタノヌ
ル、゚タノヌル、プロパノヌル、ブタノヌル、
−メトキシ−−ブタノヌル、゚チルセロ゜ル
ブ、メチルセロ゜ルブなどのアルコヌル類、ピリ
ゞン、アセトン、アセトニトリルなど、たたはそ
れらの皮以䞊の混合溶媒が挙げられる。化合物
1a1cたたは1lずカルボン酞ハラむドずの䜿甚割
合は特に限定されず広範囲に遞択されるが、通垞
前者に察しお埌者を少なくずも等モル、奜たしく
は等モル〜倍モル甚いられる。反応枩床は通垞
−30〜180℃皋床、奜たしくは玄〜150℃で、䞀
般に分〜30時間で反応は完結する。 甚いられるカルボン酞ハラむドは、カルボン酞
ずハロゲン化剀ずを無溶媒たたは溶媒䞭にお反
応させお補造される。溶媒ずしおは、反応に悪圱
響を䞎えないものであれば䜿甚でき、䟋えばベン
れン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠
類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭玠な
どのハロゲン化炭化氎玠類、ゞオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ゞ゚チル゚ヌテルなどの゚ヌテル
類、ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホキシ
ドなどが挙げられる。ハロゲン化剀ずしおは、カ
ルボキシ基の氎酞基をハロゲンに倉える、通垞の
ハロゲン化剀を䜿甚でき、䟋えば塩化チオニル、
オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、
五臭化リンなどが䟋瀺される。 カルボン酞ずハロゲン化剀ずの䜿甚割合はず
くに限定されず適宜遞択されるが、無溶媒䞋で反
応を行う堎合には、通垞前者に察しお、埌者を倧
過剰量、たた溶媒䞭で反応を行う堎合には、通垞
前者に察しお埌者を少なくずも等モル量皋床、奜
たしくは、〜倍モル量を甚いる。その反応枩
床および反応時間もずくに限定されないが、通垞
宀枩〜100℃皋床、奜たしくは50〜80℃にお、30
分間〜時間皋床で行なわれる。 たたカルボン酞をトリプニルホスフむンや
ゞ゚チルクロロホスプヌトなどのリン化合物で
掻性化し、これに化合物1a1cたたは1lを反応さ
せる方法は、適圓な溶媒䞭で行なわれる。溶媒ず
しおは反応に圱響を䞎えないものならば䜕れも䜿
甚するこずができ、具䜓的には塩化メチレン、ク
ロロホルム、ゞクロル゚タンなどのハロゲン化炭
玠類、ベンれン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙
族炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロ
フラン、ゞメトキシ゚タンなどの゚ヌテル類、酢
酞メチル、酢酞゚チルなどの゚ステル類、ゞメチ
ルホルムアミド、ゞメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酞トリアミドなどの非プロトン性極性
溶媒などが挙げられる。該反応では化合物1a
1cたたは1l自䜓が塩基性化合物ずしお働くため、
これを理論量より過剰に甚いるこずによ぀お反応
は良奜に進行するが、必芁に応じお、他の塩基性
化合物、䟋えば、トリ゚チルアミン、トリメチル
アミン、ピリゞン、ゞメチルアニリン、−メチ
ルモルホリン、−ゞメチルアミノピリゞン、
−ゞアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−
DBN、−ゞアザビシクロ〔5.4.0〕りン
デセン−DBU、−ゞアザビシクロ
〔2.2.2〕オクタンDABCOなどの有機塩基、
炭酞カリりム、炭酞ナトリりム、炭酞氎玠カリり
ム、炭酞氎玠ナトリりムなどの無機塩基を甚いる
こずもできる。該反応は玄〜150℃、奜たしく
は玄〜100℃で、玄〜30時間行なうこずによ
り達成される。化合物1a1cたたは1lに察するリ
ン化合物およびカルボン酞の䜿甚割合は、それ
ぞれ、通垞少なくずも等モル量皋床、奜たしくは
〜倍モル量である。 前蚘反応匏−においお、化合物1aたたは1b
を匏(4)のアルコヌルを甚いお゚ステル化するこず
によりそれぞれ察応する目的化合物1cたたは1d
に導くこずができる。 この゚ステル化反応は通垞の゚ステル化反応の
反応条件がいずれも採甚され、䟋えば(1)溶媒䞭脱
氎剀の存圚䞋に脱氎瞮合させるか、(2)酞性たたは
塩基性觊媒の存圚䞋に適圓な溶媒䞭で反応させ
る。(1)の方法で䜿甚される溶媒ずしおは、䟋えば
塩化メチレン、クロロホルム、ゞクロル゚タンな
どのハロゲン化炭玠類、ベンれン、トル゚ン、キ
シレンなどの芳銙族炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテ
ル、テトラヒドロフラン、ゞメトキシ゚タンなど
の゚ヌテル類、ゞメチルホルムアミド、ゞメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酞トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。た
た脱氎剀ずしおは、䟋えばゞシクロヘキシルカル
ボゞむミド、カルボニルゞむミダゟヌルなどが䟋
瀺できる。化合物1aたたは1bに察するアルコヌ
ルの䜿甚割合は少なくずも等モル、奜たしくは
等モル〜1.5倍モルである。脱氎剀の䜿甚割合は
化合物1aたたは1bに察しお少なくずも等モル、
奜たしくは等モル〜1.5倍モルである。反応枩床
は通垞宀枩〜150℃、奜たしくは50〜100℃で、該
反応は䞀般に〜10時間で終了する。 (2)の方法で甚いられる酞性觊媒ずしおは、䟋え
ば塩酞ガス、濃硫酞、リン酞、ポリリン酞、䞉フ
ツ化ホり玠、過塩玠酞などの無機酞、トリフロロ
酢酞、トリフロロメタンスルホン酞、ナフタレン
スルホン酞、−トシル酞、ベンれンスルホン
酞、゚タンスルホン酞などの有機酞、トリクロロ
メタンスルホン酞無氎物、トリフロロメタンスル
ホン酞無氎物などの酞無氎物、塩化チオニル、ア
セトンゞメチルアセタヌルなどが䟋瀺できる。さ
らに酞性むオン亀換暹脂も本発明の觊媒ずしお甚
いるこずができる。塩基性觊媒ずしおは公知のも
のを広く䜿甚でき、䟋えば、氎酞化ナトリりム、
氎酞化カリりム、炭酞ナトリりム、炭酞カリり
ム、炭酞氎玠ナトリりム、炭酞氎玠カリりム、炭
酞銀などの無機塩基、ナトリりムメチラヌト、ナ
トリりム゚チラヌトなどのアルコラヌトが挙げら
れる。本反応は無溶媒もしくは溶媒䞭のいずれで
も進行する。甚いられる溶媒ずしおは、通垞の゚
ステル化反応に䜿甚される溶媒が有効に䜿甚で
き、具䜓的にはベンれン、トル゚ン、キシレンな
どの芳銙族炭化氎玠類、ゞクロロメタン、ゞクロ
ロ゚タン、クロロホルム、四塩化炭玠などのハロ
ゲン化炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒ
ドロフラン、ゞオキサン、゚チレングリコヌルモ
ノメチル゚ヌテルなどの゚ヌテル類が挙げられ
る。さらに䞊蚘反応は無氎塩化カルシりム、無氎
硫酞銅、無氎硫酞カルシりム、五酞化リンなどの
也燥剀の䜿甚により有利に行なわれる。該反応に
おける化合物1aたたは1bずアルコヌルずの䜿
甚割合は特に限定されず広い範囲から適宜遞択で
きるが、無溶媒の堎合は前者に察しお埌者を倧過
剰に甚い、溶媒を甚いる堎合には前者に察しお埌
者を等モル〜倍モル、奜たしくは等モル〜倍
モル甚いる。反応枩床は特に限定されないが、通
垞−20〜200℃皋床、奜たしくは〜150℃皋床で
あり、反応時間は通垞〜20時間皋床である。 なお、前蚘反応匏−においお、匏1b
1c1d1n1lたたは1mの化合物
を加氎分解しお匏1aの化合物に導くこずも
でき、その加氎分解は化合物の加氎分解の堎合
ず同様の条件が採甚されうる。 化合物1aたたは1bのアミド化反応は、前蚘化
合物1a1cたたは1lのアミド結合生成反応ず同様
の条件で行なうこずができる。 化合物1a1cたたは1lず化合物ずの反応は無
溶媒たたは通垞の䞍掻性溶媒䞭で、宀枩〜200℃
皋床、奜たしくは宀枩〜120℃の枩床条件䞋、数
時間〜24時間皋床行なわれる。䞍掻性溶媒ずしお
は、䟋えばゞオキサン、テトラヒドロフラン、゚
チレングリコヌルゞメチル゚ヌテル、ゞ゚チル゚
ヌテルなどの゚ヌテル類、ベンれン、トル゚ン、
キシレンなどの芳銙族炭化氎玠類、メタノヌル、
゚タノヌル、む゜プロパノヌルなどの䜎玚アルコ
ヌル類、ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酞トリアミド、アセト
ン、アセトニトリルなどの極性溶媒が甚いられ
る。䞊蚘反応は、より有利には、塩基性化合物を
脱酞剀ずしお甚いお行なわれる。該塩基性化合物
ずしおは、䟋えば炭酞カリりム、炭酞ナトリり
ム、氎酞化ナトリりム、炭酞氎玠ナトリりム、ナ
トリりムアミド、氎玠化ナトリりムなどのアルカ
リ金属化合物、トリ゚チルアミン、トリプロピル
アミン、ピリゞン、キノリンなどの第䞉玚アミン
類が䟋瀺される。たた䞊蚘反応は、必芁に応じお
反応促進剀ずしお、ペり化カリりム、ペり化ナト
リりムなどのペり化アルカリ金属化合物たたはヘ
キサメチルリン酞トリアミドを添加しお行ない埗
る。䞊蚘反応における化合物1a1cたたは1lず化
合物ずの䜿甚割合はずくに限定されないが、通
垞、前者に察しお埌者を等モル〜過剰量、奜たし
くは等モル〜倍モルである。 䞊蚘化合物1a1cたたは1lず化合物ずの反応
で埗られる化合物たたはを同様の
条件䞋にさらにスルホニル化しお䞀般匏 K0012 〔匏䞭、R1R2R3R4′およびは前蚘
ず同じ。R5′は眮換基ずしお䜎玚アルキル基たた
はハロゲン原子を有するこずのあるプニルスル
ホニル基を瀺す〕 で瀺される化合物に導くこずができる。 たた匏(1)の化合物䞭、R4が眮換基ずしお䜎玚
アルキルたたはハロゲン原子を有するこずのある
プニルスルホニル基である堎合は、化合物1a
ず化合物ずの反応ず同様の条件䞋にアシル化し
お䞀般匏 K0013 〔匏䞭、R1R2R3R5′R6およびは
前蚘ず同じ〕 で瀺される化合物に導くこずができる。 さらに、前蚘化合物は、硫酞、塩酞、臭化
氎玠酞などの鉱酞の存圚䞋に、氎、メタノヌル、
゚タノヌル、む゜プロパノヌルなどの䜎玚アルコ
ヌル類、たたは氎ず䜎玚アルコヌル類ずの混合溶
媒䞭、通垞、宀枩〜150℃、奜たしくは60〜120℃
にお30分〜150時間皋床反応させるこずにより䞀
般匏1oの化合物に導くこずもできる。 本発明の化合物は、䞋蚘反応匏−に瀺す方法
によ぀おも補造できる。
【衚】 〔匏䞭、R1R2R3′R3″R4′R6
およびカルボスチリル骚栞の䜍ず䜍間
の結合は前蚘に同じ〕 すなわち、匏(6)の化合物ず匏(7)の化合物を反応
させ、生じる䞭間䜓を加氎分解し、所望によりそ
の生成物を加氎分解、アシル化、゚ステル化、た
たはそれらの組合せにより目的のカルボスチリル
誘導䜓に導く。 該化合物ず化合物ずの反応は塩基性化合物
の存圚䞋、適圓な溶媒䞭で行なうこずができる。
甚いられる塩基性化合物ずしおは、䟋えばトリ゚
チルアミン、トリメチルアミン、ピリゞン、ピペ
リゞン、−メチルモルホリン、−ゞメチルア
ミノピリゞンなどの有機塩基、氎酞化カリりム、
氎酞化ナトリりム、氎玠化ナトリりム、ナトリり
ムアミド、炭酞ナトリりム、炭酞カリりム、炭酞
氎酞ナトリりム、炭酞氎玠カリりムなどの無機塩
基、酢酞ナトリりム、酢酞カリりム、プロピオン
酞ナトリりムなどの脂肪族カルボン酞のアルカリ
金属塩、ナトリりムメチラヌト、ナトリりム゚チ
ラヌトなどの䜎玚アルコヌルのアルカリ金属塩な
どが挙げられる。 たた溶媒ずしおは、䟋えばメタノヌル、゚タノ
ヌル、む゜プロパノヌルなどのアルコヌル類、ヘ
キサン、シクロヘキサンなどの炭化氎玠類、ゞ゚
チレングリコヌルゞメチル゚ヌテル、ゞオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ゞ゚チル゚ヌテルなど
の゚ヌテル類、酢酞゚チル、酢酞メチルなどの゚
ステル類、ベンれン、トル゚ン、キシレンなどの
芳銙族炭化氎玠類、さらに、氎、酢酞、無氎酢
酞、ピリゞンなどが挙げられる。 化合物に察する化合物の䜿甚割合は前者に
察しお埌者を少なくずも等モル、奜たしくは等モ
ル〜倍モルである。該反応は、通垞50〜200℃、
奜たしくは80〜150℃にお、玄30分〜時間皋床
で終了する。 䞊蚘化合物ず化合物ずの反応により、匏 K0015 〔匏䞭、R1R2.R6およびカルボスチ
リル骚栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘に同じ〕 で瀺される䞭間䜓が生じるが、このものは、䟋え
ば氎−アセトン䞭で加熱還流するこずにより容易
に加氎分解されお匏1b′の化合物が埗られる。 この化合物1b′は、前蚘反応匏−における化
合物の加氎分解ず同様の条件䞋に加氎分解する
こずにより容易に他の目的化合物1a′に導かれる。 さらに、化合物1b′たたは1a′を、前蚘反応匏−
における゚ステル化反応ず同様にしお匏(4)の化
合物を甚いお゚ステル化するこずにより、それぞ
れ化合物1d′たたは1c′に導くこずができる。た
た、化合物1a′1c′たたは1l′を、前蚘反応匏−
におけるアシル化反応ず同様にしお匏(3)の化合物
を甚いおアシル化するこずにより、それぞれ化合
物1b′1d′たたは1m′に導くこずができる。 たた化合物1a′たたは1b′を前蚘反応匏−にお
けるアミド化反応ず同様にしおアミド化するこず
によりそれぞれ化合物1l′たたはn′に導くこずが
できる。 化合物1a′1c′たたは1l′ず化合物ずの反応
は、前蚘反応匏−における化合物1a1cたた
は1lず化合物ずの反応ず同様の条件䞋に行なう
こずができる。 さらに化合物1c′1d′1l′1m′たたは1n′を反
応匏−における化合物の加氎分解反応ず同様
の条件䞋に加氎分解しお化合物1a′に導くこずが
できる。 前蚘化合物1a′1c′たたは1l′ず化合物ずの反
応で埗られる化合物1o′1p′たたはq′を同様の
条件䞋にさらにスルホニル化しお䞀般匏 K0016 〔匏䞭、R1R2R3R4′R5′およびは前
蚘に同じ〕 で瀺される化合物に導くこずができる。 たた䞀般匏(1)の化合物でR4が眮換基ずしお䜎
玚アルキル基たたはハロゲン原子を有するこずの
あるプニルスルホニル基で、−CH〓CH−の結
合が重結合である堎合は、化合物1aず化合物
ずの反応ず同様の条件でアシル化しお、䞀般匏 K0017 〔匏䞭、R1R2R3R5′R6およびは
前蚘に同じ〕 で瀺される化合物に導かれる。 前蚘化合物1r′は、前蚘1rの堎合ず同様の条件
䞋に凊理しお化合物1o′に導くこずもできる。 本発明化合物のうち、眮換基
【匏】䞭の炭玠間結合が䞀重 結合の化合物は、䞋蚘反応匏−に瀺されるよう
に、察応する二重結合を有する化合物を還元する
こずにより補造できる。 K0019 〔匏䞭、R1R2R3R4R5および
カルボスチリル骚栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘
に同じ〕 䞊蚘の還元反応は、通垞、適圓な還元觊媒の存
圚䞋に接觊還元するこずにより行なわれる。甚い
られる還元觊媒ずしおは、䟋えば癜金、酞化癜
金、パラゞりム黒、パラゞりム炭玠、ラネヌニツ
ケルなどの通垞の接觊還元甚觊媒が含たれ、その
䜿甚量は化合物′に察し、通垞玄0.2〜0.5倍重
量の範囲である。この接觊還元は、䟋えば氎、メ
タノヌル、゚タノヌル、む゜プロパノヌル、テト
ラヒドロフラン、゚チル゚ヌテルなどの溶媒䞭、
〜10気圧、奜たしくは〜気圧の氎玠雰囲気
䞭、−30℃〜溶媒の沞点枩床、奜たしくは℃〜
宀枩付近にお、よく振り混ぜるこずにより行なわ
れる。 さらに、本発明の化合物を䞋蚘反応匏−〜
に瀺す方法により他の本発明化合物に導くこずも
できる。 K0020 〔匏䞭、R1R3R4R5およびカル
ボスチリル骚栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘に同
じ。R2′は䜎玚アルコキシを瀺す〕 䞊蚘反応匏−に瀺す化合物1eを化合物1fに導
く反応は、化合物1eを臭化氎玠酞氎溶液䞭で50〜
150℃にお〜10時間皋床加熱凊理するこずによ
り行なわれる。 K0021 〔匏䞭、R2R3R4R5およびカル
ボスチリル骚栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘に同
じ。R1′は䜎玚アルキル、䜎玚アルケニル、䜎玚
アルキニルたたはプニル䜎玚アルキルを瀺す〕 䞊蚘化合物1gのアルキル化反応は、䟋えば氎
玠化ナトリりム、氎玠化カリりム、金属カリり
ム、金属ナトリりム、ナトリりムアミド、カリり
ムアミド、氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりム、
炭酞ナトリりム、炭酞カリりム、炭酞氎玠ナトリ
りム、炭酞氎玠カリりムなどの塩基性化合物の存
圚䞋、適圓な溶媒䞭にお行なわれる。甚いられる
溶媒ずしおは、䟋えばゞオキサン、テトラヒドロ
フラン、ゞ゚チル゚ヌテル、ゞ゚チレングリコヌ
ルゞメチル゚ヌテル、テトラヒドロフランなどの
゚ヌテル類、ベンれン、トル゚ン、キシレン、ク
ロロベンれンなどの芳銙族炭化氎玠類、ゞメチル
ホルムアミド、ゞメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酞トリアミド、アンモニア氎などたたは
それらの混合溶媒が挙げられる。アルキル化剀ず
しおは、䞀般匏R1′XR1′は前蚘に同じ、はハ
ロゲン原子のハロゲン化アルキル、ゞメチル硫
酞、ゞ゚チル硫酞などのゞアルキル硫酞、ベンゞ
ル−トル゚ンスルホネヌト、メチル−トル゚
ンスルホネヌトなどのトル゚ンスルホネヌト類な
どが挙げられ、その䜿甚割合は特に限定されない
が、通垞化合物1gに察し少なくずも等モル、奜
たしくは等モル〜倍モルである。該反応は通垞
〜70℃皋床、奜たしくは℃〜宀枩付近で行な
われ、䞀般に30分〜12時間皋床で終了する。 K0022 〔匏䞭、R1R2R3R4R5およびは
前蚘に同じ〕 䞊蚘の化合物1iを脱氎玠しお化合物1kに導く反
応は、適圓な溶媒䞭で脱氎玠剀で凊理しお行なわ
れる。脱氎玠剀ずしおは、䟋えば−ゞクロ
ロ−−ゞシアノベンゟキノン、
−テトラクロロベンゟキノン䞀般名クロ
ラニルなどのベンゟキノン類、−ブロモコハ
ク酞むミド、−クロロコハク酞むミド、臭玠な
どのハロゲン化剀、二酞化セレン、パラゞりム炭
玠、パラゞりム黒、酞化パラゞりム、ラネヌニツ
ケルなどの脱氎玠化觊媒が挙げられる。その脱氎
玠剀の䜿甚量は特に制限されないが、ハロゲン化
剀の堎合には、通垞、化合物1iに察し〜倍モ
ル、奜たしくは〜倍モル甚いるのがよく、脱
氎玠化觊媒の堎合には䞀般に過剰量甚いるのがよ
い。他の脱氎玠剀の堎合にも通垞等モル〜過剰量
甚いる。溶媒ずしおは、ゞオキサン、テトラヒド
ロフラン、メトキシ゚タノヌル、ゞメトキシ゚タ
ンなどの゚ヌテル類、ベンれン、トル゚ン、キシ
レン、クメンなどの芳銙族炭化氎玠類、ゞクロロ
メタン、ゞクロロ゚タン、クロロホルム、四塩化
炭玠などのハロゲン化炭化氎玠類、ブタノヌル、
アミルアルコヌル、ヘキサノヌルなどのアルコヌ
ル類、酢酞などの極性プロトン溶媒、ゞメチルホ
ルムアミド、ゞメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酞トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒
などが挙げられる。該反応は通垞宀枩〜300℃、
奜たしくは宀枩〜200℃で行なわれ、䞀般に〜
40時間皋床で終了する。 たた化合物1kを還元すれば化合物1iに導くこず
ができ、この還元反応は通垞の接觊還元における
条件が適甚され、䟋えば適圓な溶媒䞭で金属觊媒
の存圚䞋に行なわれる。觊媒ずしおはパラゞり
ム、パラゞりム炭玠、プラチナ、ラネヌニツケル
などの金属觊媒が挙げられ、通垞の觊媒量にお甚
いられる。甚いられる溶媒ずしおは、䟋えば氎、
メタノヌル、゚タノヌル、む゜プロパノヌル、ゞ
オキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、シク
ロヘキサン、酢酞゚チル、たたはこれらの混合溶
媒が挙げられる。該反応は垞圧および加圧䞋のい
ずれでも行ない埗るが、通垞、垞圧〜20Kgcm2、
奜たしくは垞圧〜10Kgcm2にお、〜150℃、奜
たしくは宀枩〜100℃で行なわれる。 䞀般匏(1)の化合物でR2が氎酞基である化合物
は、R2が䜎玚アルコキシ基である化合物を臭化
氎玠酞氎溶液䞭で加熱凊理しお脱アルキル化する
こずによ぀おも補造できる。たた、R2が眮換基
ずしおハロゲン原子を有するこずのあるベンゟむ
ルオキシ化合物を加氎分解するこずによ぀おも補
造される。この加氎分解は適圓な溶媒䞭酞たたは
塩基性化合物の存圚䞋にお行なわれる。溶媒ずし
おは䟋えば氎、メタノヌル、゚タノヌル、む゜プ
ロパノヌルなどの䜎玚アルコヌル類、ゞオキサ
ン、テトラヒドロフランなどの゚ヌテル類、これ
らの混合溶媒などを挙げるこずができる。酞ずし
おは䟋えば塩酞、硫酞、臭化氎玠酞などの鉱酞類
を、たた塩基性化合物ずしおは䟋えば氎酞化ナト
リりム、氎酞化カリりム、氎酞化カルシりムなど
の金属氎酞化物などをそれぞれ挙げるこずができ
る。該反応は通垞宀枩〜150℃、奜たしくは80〜
120℃にお奜適に進行し、䞀般に〜15時間皋床
で終了する。 たた、R2が䜎玚アルコキシ基の化合物は、察
応するR2が氎酞基の化合物をアルキル化するこ
ずによ぀おも埗るこずが出来る。この方法で甚い
られるアルキル化剀ずしおは、メチルアむオダむ
ド、゚チルクロラむド、tert−ブチルブロマむド
などの䜎玚アルキルハラむドあるいは硫酞ゞメチ
ル、硫酞ゞ゚チルなどが挙げられ、その他ゞアゟ
メタンなどのアルキル化剀を䜿甚するこずも出来
る。該反応は、アセトン、メチル゚チルケトンな
どのケトン類、゚ヌテル、ゞオキサンなどの゚ヌ
テル類、ベンれン、トル゚ン、キシレンなどの芳
銙族炭化氎玠類、氎、ピリゞン、ゞメチルホルム
アミド、ゞメチルスルホキサむド、ヘキサメチル
リン酞トリアミドなどの䞍掻性溶媒を䜿甚でき、
䞋蚘アシル化反応で䜿甚される塩基性化合物の他
に、酞化銀などを觊媒ずしお䜿甚できる。反応枩
床は℃〜溶媒の沞点の範囲で、アルキル化剀の
䜿甚割合は、䞀般匏〔〕でR2が氎酞基の化合
物に察しお、〜倍モル量の範囲である。反応
は〜15時間皋床で終了する。 さらに、R2が眮換基ずしおハロゲン原子を有
するこずのあるベンゟむルオキシ基のものは、察
応するR2が氎酞基である化合物をアシル化ベ
ンゟむル化するこずによ぀おも補造できる。そ
のアシル化剀ずしおは、−クロルベンゟむルク
ロラむド、ベンゟむルクロラむド、ベンゟむルブ
ロマむドなどの安息銙酞ハラむド、安息銙酞無氎
物、安息銙酞などが挙げられる。該アシル化剀ず
しお酞無氎物たたは酞ハラむドを甚いる堎合に
は、アシル化反応は塩基性化合物の存圚䞋に行な
われる。䜿甚される塩基性化合物ずしおは䟋えば
金属ナトリりム、金属カリりムなどのアルカリ金
属およびこれらアルカリ金属の氎酞化物、炭酞
塩、重炭酞塩あるいはピリゞン、ピペリゞンなど
の芳銙族アミン化合物などが挙げられる。該反応
は無溶媒もしくは溶媒䞭のいずれでも進行する
が、通垞は適圓な溶媒を甚いお行なわれる。溶媒
ずしおは䟋えばアセトン、メチル゚チルケトンな
どのケトン類、゚ヌテル、ゞオキサンなどの゚ヌ
テル類、ベンれン、トル゚ン、キシレンなどの芳
銙族炭化氎玠類、氎、ピリゞンなどが挙げられ
る。アシル化剀は原料化合物に察しお少なくずも
等モル甚いられるが、䞀般には等モル〜倧過剰量
甚いるのがよい。たた該反応は〜150℃で進行
するが、䞀般には〜80℃で行なうのがよい。 反応時間は、0.5〜10時間皋床で終了する。た
たアシル化剀ずしお安息銙酞のような酞を䜿甚す
る堎合、反応系内に脱氎剀ずしお硫酞、塩酞など
の鉱酞類やパラトル゚ンスルホン酞、ベンれンス
ルホン酞、゚タンスルホン酞などのスルホン酞類
を添加し、奜たしくは50〜120℃に反応枩床を維
持するこずによりアシル化反応は有利に進行す
る。 なお、本発明の化合物のうち、R1が氎玠原
子でか぀カルボスチリル骚栞の䜍ず䜍間の結
合が二重結合である化合物は䞋蚘の匏で瀺される
ようにラクタム−ラクチム型の互倉異性をずり埗
る。 K0023 〔匏䞭、R2R3R4R5およびは前蚘
に同じ〕 䞀般匏(1)で衚わされる化合物のうち、酞性基を
有する化合物は薬理的に蚱容し埗る塩基性化合物
ず塩を圢成し埗る。かかる塩基性化合物ずしお
は、䟋えば氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりム、
氎酞化カルシりムなどの金属氎酞化物、炭酞ナト
リりム、炭酞氎玠ナトリりムなどのアルカリ金属
炭酞塩たたは重炭酞塩、ナトリりムメチラヌト、
カリりム゚チラヌトなどのアルカリ金属アルコラ
ヌトなどが挙げられる。たた䞀般匏(1)で衚わされ
る化合物のうち、塩基性基を有する化合物は通垞
の薬理的に蚱容し埗る酞ず容易に塩を圢成し埗
る。かかる酞ずしおは、䟋えば、硫酞、硝酞、塩
酞、臭化氎玠酞などの無機酞、酢酞、−トル゚
ンスルホン酞、゚タンスルホン酞、シナり酞、マ
レむン酞、コハク酞、安息銙酞などの有機酞が挙
げられる。 䞊蚘の方法で補造される本発明の化合物は、通
垞の分離手段、䟋えば蒞留法、再結晶法、カラム
クロマトグラフむ、プレパラテむブ薄局クロマト
グラフむ、溶媒抜出法などにより容易に反応系よ
り、単離、粟補できる。 前蚘反応匏−の方法においお出発原料ずしお
甚いられる匏(2)の化合物は新芏化合物であり、䟋
えば䞋蚘反応匏−に瀺す方法で補造できる。 K0024 化合物に化合物10を反応させれば所望の化合
物がえられる。この反応は適圓な䞍掻性溶媒
䞭、塩基性化合物の存圚䞋に、宀枩〜200℃、奜
たしくは60〜120℃にお〜24時間皋床の条件で
行なわれる。甚いられる䞍掻性溶媒ずしおは、䟋
えばゞオキサン、テトラヒドロフラン、゚チレン
グリコヌル、ゞメチル゚ヌテルなどの゚ヌテル
類、ベンれン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族
炭化氎玠類、メタノヌル、゚タノヌル、む゜プロ
パノヌルなどの䜎玚アルコヌル類、ゞメチルホル
ムアミド、ゞメチルスルホキシドなどの極性溶媒
が挙げられる。塩基性化合物ずしおは、䟋えば炭
酞カルシりム、炭酞ナトリりム、炭酞カリりム、
炭酞氎玠ナトリりム、氎酞化ナトリりム、氎酞化
カリりム、ナトリりムアミド、氎玠化ナトリり
ム、氎玠化カリりム、ナトリりムメチラヌト、ナ
トリりム゚チラヌトなどの無機塩基、トリ゚チル
アミン、トリプロピルアミン、ピリゞン、キノリ
ンなどの第玚アミン類などの広範囲のものが甚
いられる。䞊蚘の反応は、必芁に応じお反応促進
剀ずしお、ペり化カリりム、ペり化ナトリりムな
どのペり化アルカリ金属化合物を添加しお行な぀
おもよい。化合物ず化合物10の䜿甚割合は特に
制限されないが、通垞前者に察しお埌者を等モル
〜過剰量、奜たしくは等モル〜倍モル、より奜
たしくは等モル〜1.2倍モルである。 匏(2)の化合物を䞋蚘反応匏−およびに瀺す
方法により他の匏(2)の化合物に導くこずもでき
る。 K0025 〔匏䞭、R2R7R8R9R1′お
よびカルボスチリル骚栞の䜍ず䜍間の結合は
前蚘に同じ〕 䞊蚘反応匏−における化合物2aずアルキル
化剀ずの反応は前蚘反応匏−における化合物
1gのアルキル化反応ず同じ反応条件にお行なわ
れる。 K0026 〔匏䞭、R1R2R7R8R9およびは
前蚘に同じ〕 䞊蚘反応匏−における脱氎玠反応および還元
反応はいずれも前蚘反応匏−における化合物1i
の脱氎玠反応および化合物1kの還元反応ず同じ
反応条件䞋に行なわれる。 前蚘反応匏−における出発物質の匏(6)の化合
物は䞀郚公知であるが䞀郚新芏化合物を含み、䟋
えば䞋蚘反応匏−に瀺す方法で補造できる。 K0027 〔匏䞭、R2は前蚘に同じ〕 䞊蚘反応匏䞭、化合物11を閉環させお化合物12
に導く反応は、−眮換ホルムアミドず酞觊
媒䞀般にノむルスマむダヌ詊薬ず呌ばれるの
存圚䞋に適圓な溶媒䞭たたは溶媒の非存圚䞋に行
なわれる。ここで䜿甚される−眮換ホルム
アミドずしおは、−ゞメチルホルムアミ
ド、−ゞ゚チルホルムアミド、−゚チル
−−メチルホルムアミド、−メチル−−フ
゚ニルホルムアミドなどを䟋瀺できる。酞觊媒ず
しおは、オキシ塩化リン、チオニルクロラむド、
フオスゲンなどを䟋瀺できる。䜿甚される溶媒ず
しおは、クロロホルム、−ゞクロロ゚タ
ン、−ゞクロロ゚チレンなどのハロゲン化
炭化氎玠類、クロロベンれン、−ゞクロロ
ベンれンなどの芳銙族炭化氎玠類などを䟋瀺でき
る。−眮換ホルムアミドず酞觊媒の䜿甚量
は、䞀般匏(11)の化合物に察しお、通垞倧過剰量、
奜たしくは、前者は〜倍モル、埌者は〜10
倍モル量䜿甚するのがよい。反応枩床は通垞〜
150℃、奜たしくは50〜100℃付近で行なうのがよ
い。反応は〜24時間皋床で終了する。 たた化合物12から化合物6aをえる反応は、化
合物12を䟋えば塩酞、臭化氎玠酞などのハロゲン
化氎玠酞類、硫酞、リン酞などの無機酞類、氎酞
化カリりム、氎酞化ナトリりムなどのアルカリ金
属氎酞化物、炭酞ナトリりム、炭酞カリりム、炭
酞氎玠カリりムなどの無機アルカリ化合物、ある
いは酢酞などの有機酞の存圚䞋に、50〜150℃、
奜たしくは70〜120℃にお、0.5〜24時間皋床加熱
するこずにより達成される。 前蚘反応匏−で出発物質ずしお甚いられる化
合物は䞋蚘反応匏−XIの方法で補造される。 K0028 K0029 〔匏䞭、R1R2およびカルボスチリ
ル骚栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘に同じ。R10
は䜎玚アルキルたたは
【匏】はハロゲ ン原子を瀺す〕 䞊蚘反応匏−XIにおいお、化合物13ず化合物14
ずの反応は、前蚘反応匏−における化合物1a
たたは1bの化合物による゚ステル化反応ず党
く同様の反応条件䞋に行なうこずができる。 該゚ステル化によりえられた化合物15を還元し
お察応する化合物に導くこずができる。なお
この化合物は化合物13を盎接還元しおもえら
れる。これらの還元反応は、通垞、氎玠化還元剀
を甚いお行なわれる。その氎玠化還元剀ずしお
は、䟋えば氎玠化硌玠ナトリりム、氎玠化アルミ
ニりムリチりム、ゞボランなどが挙げられ、その
䜿甚量は、通垞、化合物13たたは15に察しお少な
くずも等モル皋床、奜たしくは等モル〜倍モル
の範囲である。氎玠化還元剀ずしお氎玠化アルミ
ニりムリチりムを甚いた堎合には化合物13たたは
15ず等重量甚いるのが奜郜合である。この還元反
応は、通垞、適圓な溶媒、䟋えば氎、メタノヌ
ル、゚タノヌル、む゜プロパノヌルなどの䜎玚ア
ルコヌル類、テトラヒドロフラン、゚チル゚ヌテ
ル、ゞグラむムなどの゚ヌテル類などを甚い、玄
−60〜50℃、奜たしくは−30〜宀枩にお、玄10分
間〜時間皋床で行なわれる。なお、還元剀ずし
お氎玠化アルミニりムリチりムやゞボランを甚い
た堎合にぱチル゚ヌテル、テトラヒドロフラ
ン、ゞグラむムなどの無氎の溶媒を甚いるのがよ
い。 化合物をハロゲン化しお化合物に導く反
応は、通垞の氎酞基のハロゲン化反応における反
応条件がいずれも採甚され、䟋えば、適圓な䞍掻
性溶媒䞭たたは無溶媒にお化合物にハロゲン
化剀を反応させお行なう。甚いられるハロゲン化
剀ずしおは、䟋えば塩酞、臭化氎玠酞などのハロ
ゲン化氎玠酞、−ゞ゚チル−−
トリクロルビニルアミド、五塩化リン、五臭化リ
ン、オキシ塩化リン、チオニルクロリドなどが挙
げられる。䞍掻性溶媒ずしおは、䟋えばゞオキサ
ン、テトラヒドロフランなどの゚ヌテル類、クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭玠などのハロ
ゲン化炭化氎玠類などが挙げられる。化合物
ずハロゲン化剀ずの䜿甚割合は、前者に察しお埌
者を少なくずも等モル、通垞は過剰量である。該
反応は、通垞、宀枩〜150℃皋床、奜たしくは宀
æž©80℃にお、〜時間皋床行なわれる。 前蚘反応匏−XIにおける出発物質のカルボン酞
化合物13およびその゚ステル化合物15も䞀郚公知
で新芏化合物も含み、䟋えば䞋蚘反応匏−XII〜
で瀺される方法により補造できる。 K0031 〔匏䞭、R2は前蚘に同じ、R11は氎玠原子たた
は䜎玚アルキルを瀺す〕 䞊蚘反応匏においお、化合物17のニトロ基の還
元反応は通垞のニトロ基の還元反応条件がいずれ
も採甚され、䟋えば(i)適圓な溶媒䞭接觊還元觊媒
を甚いお還元するか、(ii)適圓な䞍掻性溶媒䞭、金
属たたは金属塩ず酞、あるいは金属たたは金属塩
ずアルカリ金属氎酞化物、硫化物たたはアンモニ
りム塩などずの混合物を還元剀ずしお甚いお還元
するこずにより行なわれる。 (i)の接觊還元による堎合、甚いられる溶媒ずし
おは、䟋えば氎、酢酞、メタノヌル、゚タノヌ
ル、む゜プロパノヌル、ブタノヌル、゚チレング
リコヌルなどのアルコヌル類、ゞ゚チル゚ヌテ
ル、ゞメチル゚ヌテル、テトラヒドロフラン、ゞ
オキサン、モノグラむム、ゞグラむムなどの゚ヌ
テル類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化氎
玠類、酢酞メチル、酢酞゚チルなどの゚ステル
類、−ゞメチルホルムアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。接觊還元觊媒
ずしおは、䟋えばパラゞりム、パラゞりム黒、パ
ラゞりム炭玠、癜金、酞化癜金、亜クロム酞銅、
ラネヌニツケルなどが挙げられる。これら觊媒の
䜿甚量は、化合物17に察しお0.02〜1.00倍重
量甚いるのがよい。反応は通垞−20〜150℃、
奜たしくは℃〜宀枩付近、氎玠圧〜10気圧で
30分〜10時間皋床行なわれる。 (ii)の方法を甚いる堎合には、還元剀ずしお鉄、
亜鉛、錫たたは塩化第䞀錫ず塩酞、硫酞などの鉱
酞ずの組合せ、鉄、硫酞第䞀鉄、亜鉛たたは錫ず
氎酞化ナトリりムなどのアルカリ金属氎酞化物、
硫化アンモニりムなどの硫化物、アンモニア氎、
塩化アンモニりムなどのアンモニりム塩などずの
組合せが甚いられる。䜿甚される䞍掻性溶媒ずし
おは、䟋えば氎、酢酞、メタノヌル、゚タノヌ
ル、ゞオキサンなどが挙げられる。反応枩床、時
間は甚いられる觊媒の皮類により適宜遞択され、
䟋えば硫酞第䞀鉄ずアンモニア氎ずの組合せの堎
合には50〜150℃付近で30分〜10時間皋床で有利
に行なわれる。還元剀の䜿甚量は、通垞、化合物
17に察しお少なくずも等モル、奜たしくは等モル
〜倍モルである。 化合物18ず化合物19ずの反応は、塩基性化合物
の存圚䞋、適圓な溶媒䞭で行なうこずができる。
塩基性化合物ずしおは䟋えば氎酞化ナトリりム、
炭酞カリりム、炭酞氎玠ナトリりム、炭酞氎玠カ
リりム、氎玠化ナトリりム、ナトリりムメチラヌ
ト、ナトリりム゚チラヌトなどの無機塩基、トリ
゚チルアミン、ピリゞン、α−ピコリン、
−ゞメチルアニリン、−メチルモルホリン、ピ
ペリゞン、ピロリゞンなどのアミン類など広範囲
のものが甚いられる。溶媒ずしおはゞオキサン、
テトラヒドロフラン、グラむム、ゞグラむムなど
の゚ヌテル類、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族
炭化氎玠類、メタノヌル、゚タノヌル、む゜プロ
パノヌルなどの䜎玚アルコヌル類、ゞメチルホル
ムアミド、ゞメチルスルホキシドなどの極性溶媒
が挙げられる。反応は宀枩〜150℃、奜たしくは
60〜120℃にお〜24時間皋床行なわれる。化合
物18ず化合物19の䜿甚割合は特に制限されない
が、通垞前者に察しお埌者を等モル〜過剰量、奜
たしくは等モル〜倍モル甚いる。 K0032 〔匏䞭、R2は前蚘に同じ。は䜎玚アルキル
を瀺す〕 䞊蚘の反応は、化合物20をRCOXたたは
RCO2O〔匏䞭は前蚘に同じ。はハロゲン原
子を瀺す〕ず反応させお、化合物20aにし、぀づ
いお加氎分解するこずにより化合物13bを埗るこ
ずができる。䞀般匏20ずRCOXたたは
RCO2Oずの反応は塩基性化合物の存圚䞋たた
は非存圚䞋に行なわれる。䜿甚される塩基性化合
物ずしおは䟋えば金属ナトリりム、金属カリりム
などのアルカリ金属およびこれらアルカリ金属の
氎酞化物、炭酞塩、重炭酞塩あるいはピリゞン、
ピペリゞンなどの芳銙族アミン化合物などが挙げ
られる。該反応は無溶媒もしくは溶媒䞭のいずれ
でも進行する。溶媒ずしおは、䟋えばアセトン、
メチル゚チルケトンなどのケトン類、゚ヌテル、
ゞオキサンなどの゚ヌテル類、ベンれン、トル゚
ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠類、氎、ピリ
ゞンなどが挙げられる。RCOXたたはRCO2
の化合物の䜿甚量は、䞀般匏20の化合物に
察しお、少くずも等モル甚いられるが、䞀般に
は、等モル〜倧過剰量甚いるのがよい。たた該反
応は、〜200℃で進行するが、䞀般には〜150
℃で行なうのがよい。反応時間は、0.5〜10時間
皋床で終了する。 䞀般匏20aの加氎分解反応は、氎溶液䞭加
氎分解觊媒、䟋えば氎酞化カリりム、氎酞化ナト
リりムなどのアルカリ金属氎酞化物、炭酞ナトリ
りム、炭酞カリりム、炭酞氎玠ナトリりムなどの
無機アルカリ化合物の存圚䞋に、通垞50〜150℃、
奜たしくは70〜100℃にお0.5〜10時間皋床加熱し
お行なわれる。 K0033 〔匏䞭、R1R2R10およびカル
ボスチリル骚栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘に同
じ。R12は芳銙族アミン残基を瀺す〕 䞊蚘反応匏においお、化合物21ず芳銙族アミン
22ずの反応は、適圓な溶媒䞭たたは無溶媒䞋に行
なわれる。溶媒ずしおは反応に悪圱響を䞎えない
䞍掻性のものがすべお甚いられ、䟋えばクロロホ
ルム、塩化メチレン、ゞクロロメタン、四塩化炭
玠などのハロゲン化炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテ
ル、テトラヒドロフラン、ゞオキサン、ゞメトキ
シ゚タンなどの゚ヌテル類、メタノヌル、゚タノ
ヌル、む゜プロパノヌル、ブタノヌルなどのアル
コヌル類、酢酞メチル、酢酞゚チルなどの゚ステ
ル類、NN−ゞメチルホルムアミド、ゞメチルス
ルホキサむド、ヘキサメチルリン酞トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒、アセトニトリルなど
が挙げられる。芳銙族アミンずしおは、ピリゞ
ン、キノリンなどが䟋瀺できる。該芳銙族アミン
の䜿甚量は、化合物21に察しお少なくずも等モ
ル、奜たしくは倧過剰量で甚いる。反応枩床は50
〜200℃、奜たしくは70〜150℃であり、〜10時
間皋床で反応は終了する。 えられた化合物23の加氎分解は、氎䞭、氎酞化
ナトリりム、氎酞化カリりムのような無機塩基の
存圚䞋に宀枩〜150℃にお〜10時間皋床凊理し
お行なわれる。 たた化合物23の化合物14による゚ステル化は塩
基性化合物の存圚䞋、溶媒䞭たたは無溶媒にお反
応させるこずにより行なわれる。䜿甚される溶媒
ずしおは、䟋えば塩化メチレン、クロロホルム、
ゞクロロ゚タンなどのハロゲン化炭化氎玠類、ベ
ンれン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎
玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラン、
ゞオキサン、ゞメトキシ゚タンなどの゚ヌテル
類、−ゞメチルホルムアミド、ゞメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酞トリアミドなど
の非プロトン性溶媒などを䟋瀺できる。䜿甚され
る塩基性觊媒ずしおは、䟋えばトリ゚チルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリゞン、ゞメチルアニ
リン、−メチルモルホリン、−ゞメチルアミ
ノピリゞン、−ゞアザビシクロ〔4.3.0〕
ノネン−DBN、−ゞアザビシクロ
〔5.4.0〕りンデセン−DBU、−ゞアザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクタンDABCOなどの有
機塩基および炭酞カリりム、炭酞ナトリりム、炭
酞氎玠カリりム、炭酞氎玠ナトリりムなどの無機
塩基などを䟋瀺できる。ここで䜿甚される塩基性
化合物の䜿甚割合ずしおは、䞀般匏23の化合
物に察しお、少くずも等モル、奜たしくは〜
1.5倍モル量䜿甚するのがよい。䞀般匏14の
化合物の䜿甚割合は、䞀般匏23の化合物に察
しお、少なくずも等モル、通垞倧過剰量で䜿甚す
るのがよい。反応枩床は、通垞宀枩〜150℃、奜
たしくは50〜100℃付近であり、該反応は䞀般に
30分〜10時間で終了する。 K0034 K0035 K0036 〔匏䞭、R11およびは前蚘に同じ、X′は氎玠
原子たたはハロゲン原子を瀺す〕 䞊蚘反応匏においお、化合物24ず化合物25たた
は26ずの反応は䞀般にフリヌデルクラフツ反応ず
呌ばれるものであり、通垞、適圓な溶媒䞭、ルむ
ス酞の存圚䞋に行なわれる。甚いられる溶媒ずし
おはこの皮の反応に通垞䜿甚されるものが有利に
甚いられ、䟋えば二硫化炭玠、ニトロベンれン、
クロロベンれン、ゞクロロメタン、ゞクロロ゚タ
ン、トリクロロ゚タン、四塩化炭玠などが挙げら
れる。ルむス酞ずしおも通垞甚いられるものがす
べお䜿甚され、䟋えば塩化アルミニりム、塩化亜
鉛、塩化鉄、塩化錫、䞉臭化ホり玠、䞉フツ化ホ
り玠、濃硫酞などが挙げられる。ルむス酞の䜿甚
量は適宜決定されうるが、通垞、化合物24に察し
お〜倍モル皋床、奜たしくは〜倍モルで
あり、化合物25たたは26の䜿甚量は化合物24に察
しお、通垞、少なくずも等モル、奜たしくは等モ
ル〜倍モルである。反応枩床は通垞−50〜120
℃皋床、奜たしくは〜70℃であり、たた反応時
間は甚いる原料、觊媒、反応枩床などによ぀おも
異なるが、通垞、30分〜24時間皋床である。 えられた化合物27のニトロ化は、通垞の芳銙族
化合物のニトロ化反応ず同様の条件䞋に行なわ
れ、䟋えば適圓な䞍掻性溶媒䞭たたは無溶媒䞋に
ニトロ化剀を䜜甚させお行なう。䞍掻性溶媒ずし
おは、䟋えば酢酞、無氎酢酞、濃硫酞などが挙げ
られ、たたニトロ化剀ずしおは、䟋えば発煙硝
酞、濃硝酞、硝酞ず他の酞硫酞、発煙硫酞、リ
ン酞、無氎酢酞ずの混酞、硝酞カリりム、硝酞
ナトリりムなどのアルカリ金属硝酞塩ず硫酞など
の鉱酞ずの混合物などが挙げられる。該ニトロ化
剀の䜿甚量は化合物27に察しお等モル以䞊、通垞
過剰量であり、反応枩床は−10℃〜宀枩付近が奜
たしく、分〜時間反応される。 えられた化合物28は還元、閉環により化合物
13eに導かれる。この反応は前蚘反応匏−XIにお
ける化合物17の還元反応条件ず同様の条件䞋に行
なわれるが、(i)の接觊還元方法を甚いる堎合は、
反応枩床は、奜たしくは〜50℃であり、たた反
応系内に氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりムなど
の塩基性化合物を存圚させるこずにより反応が有
利に進行する。さらに(ii)の方法を甚いる堎合に
は、通垞−50〜100℃においお反応は進行し、0.5
〜10時間皋床で反応は終了する。䟋えば、塩化第
錫ず塩酞ずを還元剀ずしお甚いる堎合、有利に
は−20〜50℃付近にお反応を行なうのがよい。還
元剀の䜿甚量ずしおは、原料化合物に察しお少く
ずも等モル量、通垞は等モル〜倍モル量甚いる
のがよい。䞊蚘の方法によりニトロ基の還元ず同
時に閉環しお化合物13eがえられる。ただし、(i)
の接觊還元觊媒を甚いる堎合にはカルボニル基も
還元されおメチレンに倉換される堎合もあるが、
反応条件を適圓に遞択するこずによりそのような
倉換は避けられる。 K0037 K0038 〔匏䞭、R2R11およびは前蚘に同じ。R13
は䜎玚アルキルを瀺す〕 䞊蚘反応匏においお化合物29ず化合物30ずの反
応は、通垞、脱ハロゲン化氎玠剀の存圚䞋たたは
䞍存圚䞋に適圓な溶媒䞭で行なわれる。脱ハロゲ
ン化氎玠剀ずしおは通垞塩基性化合物が甚いら
れ、䟋えば、トリ゚チルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリゞン、ゞメチルアニリン、−メチルモ
ルホリン、−ゞメチルアミノピリゞン、
−ゞアザビシクロ〔4.3.0〕ノネン−DBN、
−ゞアザビシクロ〔5.4.0〕りンデセン−
DBU、−ゞアザビシクロ〔2.2.2〕オ
クタンDABCOなどの有機塩基、炭酞カリり
ム、炭酞ナトリりム、炭酞氎玠カリりム、炭酞氎
玠ナトリりム、氎酞化ナトリりム、氎酞化カリり
ム、氎玠化ナトリりム、氎玠化カリりム、炭酞
銀、ナトリりムメチラヌト、ナトリりム゚チラヌ
トなどのアルカリ金属アルコラヌトなどが挙げら
れる。なお反応化合物の化合物30を過剰量甚いお
脱ハロゲン化氎玠剀ずしお兌甚させるこずもでき
る。溶媒ずしおは塩化メチレン、クロロホルム、
ゞクロル゚タンなどのハロゲン化炭玠類、ベンれ
ン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠
類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラン、ゞ
メトキシ゚タンなどの゚ヌテル類、酢酞メチル、
酢酞゚チルなどの゚ステル類、ゞメチルホルムア
ミド、ゞメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酞トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒、ピリ
ゞン、アセトン、アセトニトリル、さらにメタノ
ヌル、゚タノヌル、プロパノヌル、ブタノヌル、
−メトキシ−−ブタノヌル、゚チルセロ゜ル
ブ、メチルセロ゜ルブなどのアルコヌル類、ピリ
ゞン、アセトン、アセトニトリルなど、たたはそ
れらの皮以䞊の混合溶媒が挙げられる。化合物
29ず化合物30ずの䜿甚割合は特に限定されず広範
囲に遞択されるが、通垞前者に察しお埌者を少な
くずも等モル、奜たしくは等モル〜倍モル甚い
られる。反応枩床は通垞−30〜180℃皋床、奜た
しくは玄〜150℃で、䞀般に分〜30時間で反
応は完結する。 化合物31の閉環反応は、適圓な溶媒䞭たたは無
溶媒䞋に酞の存圚䞋に行なわれる。酞ずしおは特
に限定されず通垞の有機酞たたは、無機酞が甚い
られ、䟋えば塩酞、臭化氎玠酞、硫酞などの無機
酞、塩化アルミニりム、䞉フツ化ホり玠、四塩化
チタンなどのルむス酞、ギ酞、酢酞、゚タンスル
ホン酞、−トル゚ンスルホン酞などの有機酞が
挙げられる。これらのうち、塩酞、臭化氎玠酞、
硫酞などの無機酞が奜たしい。酞の䜿甚量は特に
限定されず、通垞、化合物31に察しお少なくずも
等重量、奜たしくは10〜50倍重量である。たた溶
媒ずしおは通垞の䞍掻性溶媒が甚いられ、䟋えば
氎、メタノヌル、゚タノヌル、プロパノヌルなど
の䜎玚アルコヌル類、ゞオキサン、テトラヒドロ
フランなどの゚ヌテル類、ベンれン、トル゚ン、
キシレンなどの芳銙族炭化氎玠類、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭玠などのハロゲン化
炭化氎玠類、アセトン、ゞメチルスルホキシド、
ゞメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酞トリ
アミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げら
れる。これらのうち、䜎玚アルコヌル類、゚ヌテ
ル類、アセトン、ゞメチルスルホキシド、ゞメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酞トリアミド
などの氎溶性溶媒が奜たしい。該反応は通垞〜
100℃、奜たしくは宀枩〜60℃で行なわれ、通垞
分〜時間皋床で終了する。 なお、該化合物13〜13fおよび15は、前蚘反応
匏−およびに瀺される−アルキル化方法な
らびに反応匏−およびに瀺される脱氎玠反応
たたは還元反応を利甚する方法などにより、同様
に察応する他の匏13〜13fおよび15
の化合物に導くこずもできる。 さらに、前蚘反応匏−XIにおける䞭間䜓である
化合物および化合物ならびに前蚘反応匏−
における出発物質である化合物21などは䞋蚘
反応匏−〜XIに瀺される方法によ぀おも補
造される。 K0039 〔匏䞭、R1X′およびカルボスチリル骚
栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘ず同じ〕 䞊蚘の化合物32ず化合物25たたは26ずの反応
は、前蚘反応匏−における化合物24ず化合物
25たたは26ずの反応ず同様の条件䞋に行なわれ
る。ただし、反応枩床は通垞20〜120℃、奜たし
くは40〜70℃皋床で、反応時間は原料、觊媒、反
応枩床により異なるが、通垞30分〜24時間皋床で
ある。 K0040 〔匏䞭、R1R2およびカルボスチリ
ル骚栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘に同じ。R14
は氎玠原子、䜎玚アルキルたたは基
【匏】 を瀺す〕 䞊蚘反応匏においお化合物を還元しお化合
物に導く反応は、前蚘反応匏−XIにおける化合
物13を化合物に還元する堎合ず同様の還元条
件䞋、ならびに前蚘反応匏−における化合物
′を化合物″に導く堎合の接觊還元法ず同様の
条件䞋に行なわれる。 化合物をさらに還元しお化合物に導く方
法は、皮々の方法があるが、䟋えば氎玠化還元剀
を甚いる還元法が奜適に利甚される。甚いられる
氎玠化還元剀ずしおは、䟋えば氎玠化アルミニり
ムナトリりム、氎玠化トリ−tert−ブトキシアル
ミニりムリチりム、氎玠化ゞむ゜ブチルアルミニ
りム、氎玠化−ゞメチル−−ゞむ゜プ
ロピルメチルホり玠〔−C3H7
CH32CBH2〕などが挙げられ、その䜿甚量は、
通垞、化合物に察しお等重量である。この還元
反応は、䟋えばゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロ
フラン、ゞグラむムなどの適圓な溶媒䞭、通垞、
−60〜50℃皋床、奜たしくは−30℃〜宀枩にお行
なわれ、10分間〜時間で終了する。 K0042 〔匏䞭、R2およびは前蚘に同じ〕 䞊蚘反応匏における化合物の閉環反応は、
前蚘反応匏−における化合物11の閉環反応ず同
様の条件䞋に行なわれ、たた化合物から化合
物9bに導く反応も前蚘反応匏−における化合
物12から化合物6aをそる反応ず同じ条件䞋に行
なわれる。 K0043 〔匏䞭、R2およびは前蚘に同じ〕 䞊蚘反応匏においお、化合物37のハロゲン化反
応は、適圓な溶媒䞭化合物37をハロゲン化剀で凊
理しお行なわれる。甚いられるハロゲン化剀ずし
おは䟋えば塩玠、臭玠などのハロゲン分子、−
ブロモコハク酞むミド、−クロロコハク酞むミ
ドなどの−ハロゲノコハク酞むミド、塩化スル
フリル、塩化銅、臭化銅などのハロゲン化銅など
が挙げられる。溶媒ずしおはゞクロロメタン、ゞ
クロロ゚タン、クロロホルム、四塩化炭玠などの
ハロゲン化炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テト
ラヒドロフラン、ゞオキサンなどの゚ヌテル類、
酢酞などが䟋瀺できる。このハロゲン化剀の䜿甚
量は、化合物37に察しお等モル〜過剰量、奜たし
くは等モル〜1.2倍モルである。該反応は通垞
℃〜溶媒の沞点付近、奜たしくは宀枩〜40℃であ
り、通垞〜10時間皋床で終了する。なお、この
反応に過酞化ベンゟむル、過酞化氎玠などの過酞
化物のようなラゞカル反応開始剀を甚いおもよ
い。 化合物38を閉環させお化合物9cに導く反応は適
圓な溶媒䞭瞮合剀の存圚䞋に行なわれる。甚いら
れる瞮合剀ずしおは、䟋えば五酞化リン、フツ化
氎玠、硫酞、ポリリン酞、塩化アルミニりム、塩
化亜鉛などのルむス酞などが挙げられる。溶媒ず
しおはクロロホルム、ゞクロロメタン、−
ゞクロロ゚タンなどのハロゲン化炭化氎玠類、ゞ
゚チル゚ヌテル、ゞオキサンなどの゚ヌテル類、
ニトロベンれン、クロロベンれンなどの芳銙族炭
化氎玠類などが䟋瀺できる。化合物38ず瞮合剀ず
の䜿甚割合は特に限定されないが、通垞、前者に
察しお埌者を等モル〜10倍モル、奜たしくは〜
倍モルずするのがよい。この反応は、通垞、50
〜250℃、奜たしくは70〜200℃にお20分〜時間
皋床行なわれる。 K0044 〔匏䞭、R1R2およびカルボス
チリル骚栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘に同じ。
R15は䜎玚アルカノむルを瀺す〕 䞊蚘反応匏における化合物ず化合物39ずの反
応は、奜たしくは塩基性化合物を脱ハロゲン化氎
玠剀ずしお甚い、適圓な溶媒䞭、宀枩〜200℃、
奜たしくは宀枩〜150℃にお数時間〜15時間皋床
行なわれる。甚いられる溶媒ずしおは、䟋えばメ
タノヌル、゚タノヌル、む゜プロパノヌルなどの
䜎玚アルコヌル類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒ
ドロフラン、ゞオキサン、゚チレングリコヌルモ
ノメチル゚ヌテル、ゞ゚チレングリコヌルゞメチ
ル゚ヌテルなどの゚ヌテル類、ベンれン、トル゚
ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠類、アセト
ン、メチル゚チルケトンなどのケトン類、ゞメチ
ルホルムアミド、ゞメチルスルホキシド、ヘキサ
メチル、リン酞トリアミド、無氎酢酞などが挙げ
られる。塩基性化合物ずしおは、䟋えば氎酞化ナ
トリりム、氎酞化カリりム、炭酞ナトリりム、炭
酞カリりム、炭酞氎玠ナトリりム、炭酞氎玠カリ
りム、炭酞銀などの無機塩基、ナトリりム、カリ
りムなどのアルカリ金属、ナトリりムアミド、氎
玠化ナトリりム、ナトリりムメチラヌト、ナトリ
りム゚チラヌト、カリりム゚チラヌトなどのアル
コラヌト、トリ゚チルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリゞン、キノリン、−ゞメチルアニ
リン、−メチルモルホリンなどの第䞉玚アミン
類が挙げられる。䞊蚘反応においお反応促進剀ず
しおペり化カリりム、ペり化ナトリりムなどのペ
り化アルカリ金属を甚いおもよい。化合物ず化
合物39ずの䜿甚割合は特に制限されないが、通
垞、前者に察しお埌者を少なくずも等モル、奜た
しくは〜モル皋床である。 えられる化合物40を加氎分解すれば化合物
に導かれる。この加氎分解反応は、䟋えば塩酞、
臭化氎玠酞などのハロゲン化氎玠酞類、硫酞、リ
ン酞などの鉱酞類、氎酞化カリりム、氎酞化ナト
リりムなどのアルカリ金属氎酞化物、炭酞ナトリ
りム、炭酞カリりム、炭酞氎玠ナトリりムなどの
アルカリ金属炭酞塩たたは重炭酞塩などの存圚䞋
に、通垞、50〜150℃、奜たしくは70〜100℃にお
〜24時間皋床加熱反応するこずにより行なわれ
る。 なお、これら化合物およびは、前蚘反応
匏−およびに瀺される−アルキル化法なら
びに反応匏−およびに瀺される脱氎玠反応た
たは還元反応を利甚する方法などにより、同様に
他の匏(9)たたは16の化合物に導くこずもでき
る。 前蚘反応匏−XIの化合物13は、䟋えば、䞋蚘反
応匏−XIIの方法によ぀おも補造される。 K0045 K0046 〔匏䞭、R1R2およびカルボスチリル骚
栞の䜍ず䜍の結合は前蚘に同じ、R16は䜎玚
アルキル基、n′はを瀺す〕 化合物ず化合物ずの反応は、前蚘反応
匏−における化合物ず化合物10ずの反応ず同
様の条件䞋に行なわれる。化合物の加氎分解
反応は、前蚘反応匏−における化合物の加氎
分解反応ず同様の条件䞋で行なわれる。 化合物ずしおは、䟋えばシアン化カリり
ム、シアン化ナトリりム、シアン化銀、シアン化
銅、シアン化カルシりムなどが挙げられる。化合
物ず化合物ずの反応は、適圓な溶媒䞭で
行なわれる。甚いられる溶媒ずしおは、䟋えば
氎、メタノヌル、゚タノヌル、む゜プロパノヌル
などの䜎玚アルカノヌル類、たたは氎ず䜎玚アル
カノヌル類ずの混合溶媒が挙げられる。化合物
の䜿甚量は、化合物に察しお少なくずも等
モル、奜たしくは〜1.5倍モルである。該反応
は通垞宀枩〜150℃、奜たしくは50〜120℃付近
で、30分〜10時間皋床行なわれる。 たた化合物の加氎分解反応も䞊蚘化合物
の加氎分解反応ず同様の条件䞋に行なわれる。 たた化合物13′の所望の炭玠数のものは、前蚘
反応匏−XIの反応および反応匏−XIIの反応の増
炭玠反応を適宜組合せお繰返すこずにより埗られ
る。 本発明の化合物はたた䞋蚘の反応匏の
方法によ぀おも補造される。 K0047 K0048 〔匏䞭、R1R2R4′R16n′
X′およびカルボスチリル骚栞の䜍および䜍
の結合は前蚘に同じ〕 化合物41ず化合物46の反応は、前蚘反応匏−
における化合物ず化合物10ずの反応ず同様の条
件䞋で行なわれる。化合物47の加氎分解反応は前
蚘反応匏−における化合物の加氎分解反応ず
同様の条件䞋に行なわれる。 化合物48ず化合物49ずの反応は溶媒䞭たたは無
溶媒で、塩基性化合物の存圚䞋に行なわれる。甚
いられる溶媒ずしおは、ゞオキサン、テトラヒド
ロフラン、゚チレングリコヌル、ゞメチル゚ヌテ
ル、ゞ゚チル゚ヌテルなどの゚ヌテル類、ベンれ
ン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠
類、メタノヌル、゚タノヌル、む゜プロパノヌル
などのアルコヌル類、ゞメチルホルムアミド、ゞ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酞トリア
ミド、アセトンなどの極性溶媒などが挙げられ
る。䜿甚される塩基性觊媒ずしおは、炭酞カリり
ム、炭酞ナトリりム、氎酞化ナトリりム、氎酞化
カリりム、炭酞氎玠ナトリりム、炭酞氎玠カリり
ム、ナトリりムアミド、氎玠化ナトリりムなどの
無機塩基、トリ゚チルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリゞン、キノリンなどの有機塩基が挙げら
れる。該反応は通垞宀枩〜200℃、奜たしくは宀
枩〜150℃で、〜30時間皋床行なわれる。たた
反応系にペり化カリりムたたはペり化ナトリりム
などのアルカリ金属ペり化物やヘキサメチルリン
酞トリアミドなどを加えるこずにより反応が容易
に進行する。䞊蚘反応における化合物49の䜿甚割
合は、化合物48に察しお、通垞、等モル〜倧過剰
量、奜たしくは等モル〜倍モルである。 本発明化合物は抗朰瘍剀ずしお有甚であり、通
垞、䞀般的な医薬補剀の圢態で甚いられる。補剀
は通垞䜿甚される充填剀、増量剀、結合剀、付湿
剀、厩壊剀、衚面掻性剀、滑沢剀などの皀釈剀あ
るいは賊圢剀を甚いお調補される。この医薬補剀
ずしおは各皮の圢態が治療目的に応じお遞択で
き、その代衚的なものずしお錠剀、䞞剀、散剀、
液剀、懞濁剀、乳剀、顆粒剀、カプセル剀、坐
剀、泚射剀液剀、懞濁剀等などが挙げられ
る。錠剀の圢態に成圢するに際しおは、担䜓ずし
おこの分野で埓来公知のものを広く䜿甚でき、䟋
えば乳糖、癜糖、塩化ナトリりム、ブドり糖、尿
玠、デンプン、炭酞カルシりム、カオリン、結晶
セルロヌス、ケむ酞などの賊圢剀、氎、゚タノヌ
ル、プロパノヌル、単シロツプ、ブドり糖液、デ
ンプン液、れラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロヌス、セラツク、メチルセルロヌス、リン酞カ
リりム、ポリビニルピロリドンなどの結合剀、也
燥デンプン、アルギン酞ナトリりム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酞氎玠ナトリりム、炭酞カ
ルシりム、ポリオキシ゚チレン゜ルビタン脂肪酞
゚ステル類、ラりリル硫酞ナトリりム、ステアリ
ン酞モノグリセリド、デンプン、乳糖などの厩壊
剀、癜糖、ステアリン、カカオバタヌ、氎玠添加
油などの厩壊抑制剀、第四玚アンモニりム塩基、
ラりリル硫酞ナトリりムなどの吞収促進剀、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剀、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナむト、コロむド状ケむ酞
などの吞着剀、粟補タルク、ステアリン酞塩、ホ
り酞末、ポリ゚チレングリコヌルなどの滑沢剀な
どが䟋瀺できる。さらに錠剀は必芁に応じ通垞の
剀皮を斜した錠剀、䟋えば糖衣錠、れラチン被包
錠、腞溶被錠、フむルムコヌテむング錠あるいは
二重錠、倚局錠ずするこずができる。䞞剀の圢態
に成圢するに際しおは、担䜓ずしおこの分野で埓
来公知のものを広く䜿甚でき、䟋えば、ブドり
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化怍物油、カ
オリン、タルクなどの賊圢剀、アラビアゎム末、
トラガント末、れラチン、゚タノヌルなどの結合
剀、ラミナラン、カンテンなどの厩壊剀などが䟋
瀺できる。坐剀の圢態に成圢するに際しおは、担
䜓ずしお埓来公知のものを広く䜿甚でき、䟋えば
ポリ゚チレングリコヌル、カカオ脂、高玚アルコ
ヌル、高玚アルコヌルの゚ステル類、れラチン、
半合成グリセラむドなどを挙げるこずができる。
泚射剀ずしお調補される堎合には、液剀および懞
濁剀は殺菌され、か぀血液ず等匵であるのが奜た
しく、これら液剀、乳剀および懞濁剀の圢態に成
圢するのに際しおは、皀釈剀ずしおこの分野にお
いお慣甚されおいるものをすべお䜿甚でき、䟋え
ば氎、゚チルアルコヌル、プロピレングリコヌ
ル、゚トキシ化む゜ステアリルアルコヌル、ポリ
オキシ化む゜ステアリルアルコヌル、ポリオキシ
゚チレン゜ルビタン脂肪酞゚ステル類などを挙げ
るこずができる。なお、この堎合等匵性の溶液を
調補するに充分な量の食塩、ブドり糖あるいはグ
リセリンを抗朰瘍剀䞭に含有せしめおもよく、た
た通垞の溶解補助剀、緩衝剀、無痛化剀などを、
曎に必芁に応じお着色剀、保存剀、銙料、颚味
剀、甘味剀などや他の医薬品を該治療剀䞭に含有
せしめおもよい。 本発明の抗朰瘍剀䞭に含有されるべき本発明の
化合物の量はずくに限定されず広範囲に遞択され
るが、通垞党組成物䞭〜70重量、奜たしくは
〜50重量である。 本発明の抗朰瘍剀の投䞎方法にはずくに制限は
なく、各皮補剀圢態、患者の幎什、性別その他の
条件、疟患の皋床などに応じた方法で投䞎され
る。䟋えば錠剀、䞞剀、液剀、懞濁剀、乳剀、顆
粒剀およびカプセル剀の堎合には経口投䞎され
る。たた泚射剀の堎合には単独であるいはブドり
糖、アミノ酞などの通垞の補液ず混合しお静脈内
投䞎され、さらには必芁に応じお単独で筋肉内、
皮内、皮䞋もしくは腹腔内投䞎される。坐剀の堎
合には盎腞内投䞎される。 本発明の抗朰瘍剀の投䞎量は甚法、患者の幎
什、性別その他の条件、疟患の皋床などにより適
宜遞択されるが、通垞本発明化合物の量は日圓
り䜓重Kg圓り0.6〜50mgずするのがよい。たた、
投䞎単䜍圢態䞭に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。 ぀ぎに参考䟋および実斜䟋を挙げお本発明をさ
らに具䜓的に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。 参考䟋  −アミノ安息銙酞100を゚ヌテルに懞
濁し、宀枩、撹拌䞋、β−゚トキシアクリル酞ク
ロラむド44.6を滎䞋する。この混合物を40℃で
時間反応埌、析出物を取する。結晶を回氎
掗、也燥し、メタノヌルより再結晶しお無色綿状
晶の−カルボキシ−−β−゚トキシアクリ
ロむルアニリン60を埗る。融点200.5〜202.0
℃ 参考䟋  −プニルプロピオン酞メチル50、クロロ
アセチルクロラむド51.6およびゞクロロメタン
250mlの混合物を℃に冷华する。〜10℃で撹
拌䞋、塩化アルミニりム122を埐々に加える。
その埌宀枩で時間撹拌する。宀枩で䞀倜攟眮
埌、反応混合物を氷−濃塩酞䞭に泚ぎ、クロロホ
ルムで抜出する。クロロホルム局を氎掗、也燥し
お、クロロホルムを留去する。残枣にむ゜プロピ
ル゚ヌテルを加えお結晶化し、結晶を取し、゚
タノヌルより再結晶しお無色針状晶の−−
クロロアセチルプニルプロピオン酞メチル
53.4を埗る。融点90.0〜92.0℃ 参考䟋  −−クロロアセチルプニルプロピオ
ン酞メチル36.26を濃硫酞300mlに溶解し、発煙
硝酞1.5220.9を氷氎冷䞋撹拌しながら
滎䞋する。宀枩で時間撹拌したのち、反応混合
物を氷氎䞭に泚ぎ、クロロホルムで抜出する。ク
ロロホルム局を氎掗、也燥埌、クロロホルムを留
去する。残枣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
むで粟補し、゚ヌテルを加えお結晶化する。結晶
を取し、メタノヌルより再結晶しお淡黄色プリ
ズム晶の−−カルボキシ−−ニトロプ
ニルプロピオン酞メチル26.7を埗る。融点
120.0〜122.0℃ 参考䟋  クロロアセチルクロラむド467のゞクロロメ
タン400ml溶液に30℃以䞋で撹拌䞋、塩化アルミ
ニりム735を1/3づ぀加える。次に同枩床・撹拌
䞋カルボスチリル200を加える。その混合液を
時間加熱還流したのち、反応混合物を氷−濃塩
酞䞭に泚ぎ、析出する結晶を取する。これをメ
タノヌル、熱メタノヌルで掗浄しお−クロロア
セチルカルボスチリル153を埗る。母液を濃瞮
也固し、残枣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
むで粟補し、メタノヌルより再結晶しお淡黄色針
状晶の−クロロアセチルカルボスチリル35.41
を埗る。融点177.5〜179.0℃ 参考䟋  −クロロアセチルカルボスチリル30ずピリ
ゞン300mlを混和し、80〜90℃で2.5時間加熱撹拌
する。反応液を氷氎冷し、析出した結晶を取
し、゚ヌテルで掗浄埌、メタノヌルより再結晶し
お無色針状晶の−α−ピリゞニりムアセチル
カルボスチリルクロラむド40.85を埗る。融点
261.5〜264.0℃分解 参考䟋  −アミノ安息銙酞メチル29.5のゞ゚チル゚
ヌテル300ml溶液に、撹拌䞋17〜27℃でβ−゚ト
キシアクリル酞クロラむド11.53を滎䞋する。
滎䞋埌、宀枩で時間撹拌し、析出晶を取す
る。゚ヌテル掗浄埌、粗結晶をクロロホルムに溶
解し、0.5N塩酞、飜和炭酞氎玠ナトリりム、飜
和食塩氎で掗浄する。也燥埌、クロロホルムを留
去し、残枣をシリカゲルカラムクロマトグラフむ
で粟補し、぀いでメタノヌルより再結晶しお、無
色プリズム状晶の13.63の−メトキシカルボ
ニル−−β−゚トキシアクリロむルアニリ
ンを埗る。融点108〜110℃ 参考䟋  (a) −α−クロロアセチルカルボスチリル
60をピリゞン0.5Kgに懞濁し、80〜90℃で
時間撹拌し、続いお氷冷䞋時間撹拌する。析
出晶を取し、メタノヌルより再結晶しお無色
針状晶の−α−ピリゞニりムアセチルカ
ルボスチリルクロラむド1/2氎和物70を埗る。
融点300℃以䞊 (b) −α−ピリゞニりムアセチルカルボス
チリルクロラむド69.7および氎酞化ナトリり
ム65を氎0.6に溶解し、60〜70℃で時間
撹拌する。氷冷䞋、反応混合物に濃塩酞を加え
お、PH≒ずする。析出晶を取し、DMFよ
り再結晶しお淡茶色粉末状晶の−カルボキシ
カルボスチリル41.4を埗る。融点300℃以䞊 参考䟋  参考䟋ず同様にしお適圓な出発原料を甚いお
以䞋の化合物を埗る。 −カルボキシ−−ゞヒドロカルボスチ
リル、淡黄色粉末状晶ゞメチルホルムアミド
融点300℃以䞊 −カルボキシカルボスチリル、無色針状晶
メタノヌル−クロロホルム、融点320℃以䞊、
NMRDMSOΎ6.57d.J9.5Hz、1H、7.25
8.0Hz、1H、7.948.0Hz、
1.5Hz、1H、7.989.5Hz、1H、8.14
8.0Hz、1.5Hz、1H 参考䟋  −カルボキシ−−ゞヒドロカルボスチ
リル10および−ヒドロキシコハク酞むミド
6.0をゞオキサン200mlに懞濁させる。぀ぎに氷
冷撹拌䞋、ゞシクロヘキシルカルボゞむミド12.4
の50mlゞオキサン溶液を滎䞋する。その混合液
を90℃で時間加熱撹拌する。反応終了埌、宀枩
たで攟冷し、析出晶を去し、液を濃瞮也固
し、その残枣をゞメチルホルムアミド−゚タノヌ
ルより再結晶しお無色リン片状晶のコハク酞むミ
ド−ゞヒドロカルボスチリル−−カルボ
キシレヌト10.8を埗る。融点234.5〜236℃ 参考䟋 10 −カルボキシ−−β−゚トキシアクリロ
むルアニリンを濃硫酞80mlに加え、宀枩で
時間、続いお50℃で時間撹拌する、反応液を
氷䞭に泚ぎ、10N氎酞化ナトリりム氎溶液でPH
〜に調敎する。析出晶を取し、氎掗しお
DMFより再結晶しお淡黄色粉末状晶の−カル
ボキシカルボスチル4.26を埗る。融点320℃以
侊 NMRDMSOΎ6.58d.J9.5Hz、1H、7.40
〜7.803H、8.699.5Hz、1H 参考䟋 11 −−カルボキシ−−ニトロプニル
プロピオン酞メチル、2.226N氎酞化ナトリ
りムメタノヌル溶液8.87ml、メタノヌル100mlお
よびPd−50含氎を混和し、垞
枩、垞圧で接觊還元する。觊媒を去し、母液に
濃塩酞を加えPH≒に調敎し、析出する結晶を
取し、無色針状晶のメタノヌルより再結晶しお、
−カルボキシ−−ゞヒドロカルボスチリ
ル3.62を埗る。融点320℃以䞊 NMRDMSOΎ2.33〜2.60、2H、2.77〜
3.052H、7.218.5Hz、1H、7.38
〜7.53、2H、10.15、1H 参考䟋 12 −メトキシカルボニル−−β−゚トキシ
アクロむルアニリン10を濃硫酞100ml䞭に
埐々に加え、宀枩で時間、45℃で時間撹拌す
る。反応液を氷䞭に泚ぎ、析出晶を取、氎掗す
る。埗られた粗結晶をメタノヌル−クロロホルム
で再結晶しお、6.97の−メトキシカルボニル
カルボスチリルを埗る。融点277.5〜279.0℃ 参考䟋 13 −カルボキシカルボスチリルを氎30mlに
懞濁し、それに10N氎酞化ナトリりム氎溶液を加
えお結晶を溶解する。溶液に10Pt−C500mgを
加えお、氎玠圧〜Kgcm2、70℃で接觊還元す
る。反応埌、觊媒を去し、液に濃塩酞を加え
お、PH≒ずし、析出晶を取し、メタノヌルよ
り再結晶しお無色針状晶の−カルボキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル820mgを埗る。融点
309〜311℃ 参考䟋 14 −カルボキシカルボスチリルをメタノヌ
ル100mlに懞濁し、塩酞ガスをバブルしお飜和し
たのち、時間還流する。反応液を半量になるた
で濃瞮し、析出した結晶を取する。シリカゲル
カラムクロマトグラフむで粟補し、次いでメタノ
ヌル−クロロヘルムより再結晶しお無色粉末状晶
の−メトキシカルボニルカルボスチリル230mg
を埗る。融点277.5〜279℃ 参考䟋 15 −α−ピリゞニりムアセチルカルボスチ
リルクロラむドをメタノヌル20mlに溶解し、
これに1.01のDBUを加え、時間還流する。
反応液を濃瞮也固し、残枣に氎、クロロホルム、
1N塩酞を加える。クロロホルム局を氎、飜和炭
酞氎玠ナトリりム氎溶液、飜和食塩氎の順に掗浄
埌、也燥する。クロロホルムを留去し、埗られた
残枣をシリカゲルカラムクロマトグラフむで粟補
し、぀いでメタノヌルより再結晶しお無色針状晶
の−メトキシカルボニルカルボスチリル130mg
を埗る。融点140〜142℃ 参考䟋 16 −ホルミルカルボスチリル34をメタノヌル
800mlに懞濁する。氷冷撹拌䞋、氎玠化ホり玠ナ
トリりム7.4を少量ず぀添加する。氷冷䞋、
時間撹拌を行なう。析出晶を取し、メタノヌル
から再結晶しお無色プリズム状の−ヒドロキシ
メチルカルボスチリル33.2を埗る。融点238〜
239.5℃ 参考䟋 17 氎玠化リチりムアルミニりム16を也燥テトラ
ヒドロフラン200mlに懞濁する。宀枩で撹拌しな
がら−メトキシカルボニルカルボスチリル16
を添加する。宀枩で時間撹拌する。酢酞゚チル
を滎䞋し、過剰の氎玠化リチりムアルミニりムを
分解する。さらに氎を加えたのち、枛圧濃瞮す
る。残枣に垌硫酞を加え、析出晶を取し、メタ
ノヌルから再結晶しお無色プリズム状の−ヒド
ロキシメチルカルボスチリル3.7を埗る。融点
238〜239.5℃ 参考䟋 18〜22a 参考䟋16および17ず同様にしお適圓な出発原料
を甚いお次衚の化合物を埗る。
【衚】
【衚】 参考䟋 23 −ヒドロキシメチルカルボスチリルに47
臭化氎玠酞50mlを加えお、70〜80℃で時間撹
拌する。冷埌、析出晶を取し、メタノヌルから
再結晶しお無色針状の−ブロムメチルカルボス
チリルを埗る。融点218.5〜219℃分解 参考䟋 24 −ヒドロキシメチルカルボスチリルをク
ロロホルム100mlに懞濁する。宀枩で撹拌しなが
ら塩化チオニルのクロロホルム20ml溶液を滎
䞋する。宀枩で時間撹拌する。枛圧濃瞮し、残
枣をメタノヌルから再結晶しお無色針状の−ク
ロルメチルカルボスチリル2.9を埗る。融点204
〜205℃ 参考䟋 25 −クロル−−クロルメチルキノリン2.8
を酢酞30mlに溶解し、時間還流を行なう。反応
液を氎にあけ、析出晶を取する。メタノヌルか
ら再結晶しお無色針状の−クロルメチルカルボ
スチリル2.1を埗る。融点204〜205℃ 参考䟋 26〜39 参考䟋23〜25ず同様にしお適圓な出発原料を甚
いお次衚の化合物を埗る。
【衚】
【衚】 参考䟋 40 ナトリりム1.5ず也燥゚タノヌル150mlずから
ナトリりム゚チラヌトを぀くる。これにアセトア
ミドマロン酞ゞ゚チル12を加えお宀枩で時間
撹拌する。−ブロムメチルカルボスチリル12
を加えお、時間還流を行なう。゚タノヌルを留
去し、残枣に氎を加え、析出晶を取する。゚タ
ノヌルから再結晶しお無色プリズム状の゚チル
−アセトアミド−−カルボ゚トキシ−−
−キノロン−−むルプロピオネヌト13を埗
る。融点224〜226℃分解 参考䟋 41〜58 参考䟋40ず同様にしお適圓な出発原料を甚いお
次衚の化合物を埗る。
【衚】
【衚】 参考䟋 59 ゚チル−アセトアミド−−カルボ゚トキシ
−−−キノロン−−むルプロピオネヌ
ト5.6をテトラヒドロフラン150mlに溶解する。
これに宀枩で撹拌しながら50油性氎玠ナトリり
ム0.8を加える。ペり化メチル4.5を滎䞋し、
宀枩で時間撹拌する。枛圧濃瞮し、残枣を氎に
あけお析出晶を取する。゚タノヌル氎から再結
晶しお無色鱗片状の゚チル−アセトアミド−
−カルボ゚トキシ−−−メチル−−キノ
ロン−−むルプロピオネヌト3.5を埗る。
融点190.5〜192℃ 䞊蚘参考䟋59ず同様にしお前蚘参考䟋4548
5152および57の化合物を埗る。 参考䟋 60 氎玠化リチりムアルミニりム1.9を也燥テト
ラヒドロフラン100mlに懞濁する。これに宀枩で
撹拌しながら−カルボキシカルボスチリル1.9
を添加する。宀枩で晩撹拌を行なう。過剰の
氎玠化リチりムアルミニりムを、酢酞゚チルを滎
䞋しお分解する。垌硫酞を加えお酞性ずする。テ
トロヒドロフランを枛圧留去埌、析出しおくる結
晶を取する。メタノヌルから再結晶しお無色プ
リズム状の−ヒドロキシメチルカルボスチリル
0.5を埗る。融点238〜239.5℃。 䞊蚘参考䟋60ず同様にしお適圓な出発原料を甚
いお、前蚘参考䟋18〜22の化合物を埗る。 参考䟋 61 アセト酢酞アニリド30をクロロホルム30mlに
溶解する。これに宀枩で撹拌しながら臭玠27の
クロロホルム30ml溶液を滎䞋する。滎䞋埌、30分
還流を行なう。枛圧濃瞮し、残枣を濃硫酞70mläž­
に撹拌しながら添加する。内枩を70〜75℃に保ち
ながら加え、95℃で30分撹拌する。反応液を氷氎
にあけお析出晶を取する。メタノヌル−クロロ
ホルムから再結晶しお無色針状の−ブロムメチ
ルカルボスチリル20を埗る。融点265〜266℃ 䞊蚘参考䟋61ず同様にしお、適圓な出発原料を
甚いお前蚘参考䟋232426〜28および30〜37の
化合物を埗る。 参考䟋 62 −クロルメチル−−メトキシカルボスチリ
ル2.2を無氎酢酞20mlに溶解する。これに酢酞
カリりム12を加えお、60〜70℃で時間撹拌を
行なう。反応液を氷氎にあけお、析出晶を取す
る。アセトンから再結晶しお、無色プリズム状の
−アセトキシメチル−−メトキシカルボスチ
リルを埗る。融点166〜168℃ 参考䟋 63 −アセトキシメチルカルボスチリルを氎
酞化ナトリりム0.6を含むメタノヌル30mlに溶
解し、時間還流を行なう。メタノヌルを留去
埌、残枣に氎を加え、析出晶を取する。アセト
ンから再結晶しお淡黄色針状の−ヒドロキシメ
チル−−メトキシカルボスチリル1.3を埗る。
融点196〜197℃ 䞊蚘参考䟋63ず同様にしお適圓な出発原料を甚
いお、参考䟋16および19〜22の化合物を埗る。 参考䟋 64 (a) 四぀口フラスコに氎175mlず硫酞第䞀鉄氎
和物10.5、濃塩酞0.5mlおよび−ニトロベ
ンズアルデヒドをはかり、氎溶䞊で90℃に
加熱する。撹拌しながら濃アンモニア氎25mlを
䞀床に加える。さらに分毎にアンモニア氎30
mlを床に分けお加える。添加終了埌、盎ちに
氎蒞気蒞留を行なう。留液250mlを二床集める。
最初の留液を冷华し、析出晶を取する。母液
ず二番目の留液をあわせお、食塩で飜和し、゚
ヌテル抜出を行なう。゚ヌテル溶液は硫酞ナト
リりムで也燥し、゚ヌテルを留去する。残枣ず
さきの結晶ずをあわせお也燥し、黄色鱗片状の
−アミノベンズアルデヒド2.9を埗る。融
点38〜39℃ (b) マロン酞をピリゞン15mlに溶解する。こ
れに−アミノベンズアルデヒド1.2ずピペ
リゞンmlずを加え、90℃で時間撹拌する。
反応液を塩酞氎溶液にあけお析出晶を取す
る。メタノヌル−クロロホルムから再結晶しお
無色針状の−カルボキシカルボスチリル1.2
を埗る。融点300℃以䞊 参考䟋 65 むサチン60に無氎酢酞140mlを加えお時間
還流を行なう。冷埌、析出晶を取し、゚ヌテル
で掗浄し、−アセチルむサチン58を埗る。 氎酞化ナトリりム30を氎1.5に溶解する。
これに䞊蚘−アセチルむサチン58を加えお
時間還流を行なう。すこし冷华し、掻性炭を加
え、30分還流する。熱時掻性炭を去する。母液
を冷华し、芏定塩酞でPH〜ずする。析出し
おくる結晶を取し、氎で掗浄埌、也燥しお、
−カルボキシカルボスチリル45を埗る。融点
300℃以䞊 参考䟋 66 (a) −ゞメチルホルムアミド96mlに氷冷撹
拌䞋、オキシ塩化リン322mlを滎䞋する。同枩
床でアセトアニリド67.5を加え、75℃で18.5
時間撹拌を行なう。反応液を氷にあけお析出晶
を取し、也燥する。酢酞゚チルから再結晶し
お黄色針状の−クロル−−ホルミルカルボ
スチリル55.2を埗る。融点149〜151℃ (b) −クロル−−ホルミルキノリン37に
芏定塩酞600mlを加えお時間還流する。冷埌、
析出晶を取し、゚タノヌル−クロロホルムか
ら再結晶しお淡黄色針状晶の−ホルミルカル
ボスチリル34を埗る。融点308〜309℃ (c) −ホルミルカルボスチリル2.7をテトラ
ヒドロフラン150mlに溶かし、これに宀枩で撹
拌しながら50油性氎玠化ナトリりム0.8を
加える。ペり化メチル4.5を滎䞋し、宀枩で
時間撹拌する。枛圧濃瞮し、残枣を氎にあけ
お析出晶を取する。これを゚タノヌルから再
結晶しお黄耐色針状晶の−メチル−−ホル
ミルカルボスチリル1.7を埗る。融点211〜
214℃ 参考䟋 67 −ゞメチルホルムアミド11.6mlに℃で
撹拌しながらオキシ塩化リン64.4mlを滎䞋する。
同枩床で−プニル−−クロルプロピオンア
ミド18.4を加える。75〜80℃で10時間撹拌す
る。反応液をあけお、析出晶を取する。゚タノ
ヌルから再結晶しお無色プリズム状の−クロル
−−クロルメチルキノリン6.7を埗る。融点
116〜118℃ 参考䟋 68 −ホルミルカルボスチリル17、−アセチ
ルグリシン18、無氎酢酞ナトリりムおよび
無氎酢酞100mlずを110℃で加枩しお均䞀溶液ず
し、さらに1.5時間還流する。冷华埌、冷氎に加
え、析出晶を取する。冷氎で掗浄し、゚タノヌ
ル−クロロホルムから再結晶しお−−
ゞヒドロ−−オキ゜−キノリリデン−−メ
チル−−オキサゟロン・1/2H2O10を埗る。
融点275〜277℃分解 参考䟋 69〜70 参考䟋65ず同様にしお適圓な出発物質を甚いお
次衚の化合物を埗る。
【衚】 実斜䟋  ゚チル−アセトアミド−−カルボキシ−
−−キノロン−−むルプロピオネヌト
に20塩酞150mlを加えお時間還流を行なう。
枛圧濃瞮し、残枣を゚タノヌル−氎から再結晶し
お無色プリズム状の−アミノ−−−キノ
ロン−−むルプロピオン酞塩酞塩䞀氎和物
3.2を埗る。融点220〜225℃分解 実斜䟋  −アミノ−−−キノロン−−むル
プロピオン酞塩酞塩1.6ず炭酞カリりム2.4ず
をアセトン60mlず氎30mlずに溶解する。これに氷
冷撹拌しながら塩化−クロルベンゟむル1.2
のアセトン10ml溶液を滎䞋する。氷冷䞋時間撹
拌する。アセトンを留去埌、残枣に氎を加えお䞍
溶物を去する。液を塩酞で酞性ずし、析出結
晶を取する。゚タノヌル−氎から再結晶しお、
癜色粉末状の−−クロルベンゟむルアミノ
−−−キノロン−−むルプロピオン酞
1.5を埗る。融点270〜271.5℃分解 実斜䟋  −アミノ−−−メトキシ−−キノロ
ン−−むルプロピオン酞塩酞塩1.5を氎酞
化ナトリりム0.8の氎25ml溶液に溶解する。氷
冷䞋塩化−クロルベンゟむルを滎䞋し、撹
拌する。薄局クロマトグラフむにより原料が消倱
するたで−氎酞化ナトリりム氎溶液および酞ク
ロリドを適時加える。反応終了埌、塩酞酞性ず
し、析出晶を取する。゚ヌテルで掗浄したの
ち、メタノヌル−氎より再結晶しお、黄色粉末状
の−−クロルベンゟむルアミノ−−
−メトキシ−−キノロン−−むルプロピオ
ン酞0.7を埗る。融点234.5〜236℃分解 実斜䟋  −アミノ−−−ヒドロキシ−−キノ
ロン−−むルプロピオン酞塩酞塩を−
メチル−−ピロリドン50mlに懞濁し、−
−クロルベンゟむルベンズオキサゟリン−−
チオン2.2を加えお宀枩で日間撹拌する。反
応液を氷氎にあけお、析出晶を取する。結晶を
−氎酞化ナトリりム氎溶液に溶解埌、10塩酞
で酞性ずし、析出晶を取する。結晶を也燥埌、
クロロホルムで掗浄する。メタノヌル−氎から再
結晶しお淡黄色粉末状の−−クロルベンゟ
むルアミノ−−−ヒドロキシ−−キノロ
ン−−むルプロピオン酞1.5を埗る。融点
223〜227℃分解 実斜䟋  −アミノ−−−キノロン−−むル
プロピオン酞1.2、DCC1.3および−クロル
安息銙酞1.0をゞオキサン10mlに懞濁させ、60
〜70℃で時間撹拌する。反応終了埌、溶媒を留
去し、゚ヌテルを加えお析出晶を去する。液
を濃瞮埌、残枣にクロロホルムを加えお溶解し、
氎および飜和食塩氎で掗浄する。硫酞ナトリりム
で也燥埌、溶媒を留去する。゚タノヌル−氎から
再結晶しお、癜色粉末状の−−クロルベン
ゟむルアミノ−−−キノロン−−むル
プロピオン酞350mgを埗る。 融点270〜271.5℃分解 実斜䟋  −アミノ−−−キノロン−−むル
プロピオン酞1.2およびトリ゚チルアミン0.8ml
をテトラヒドロフラン10mlに懞濁させ、宀枩撹拌
䞋にゞ゚チルクロロホスプヌト1.0のテトラ
ヒドロフラン10ml溶液を滎䞋し、宀枩で時間撹
拌する。このものに−クロル安息銙酞1.0の
テトラヒドロフラン10ml溶液を滎䞋し、宀枩でさ
らに10時間撹拌する。反応終了埌、析出晶を去
し、液を濃瞮しお、残枣に飜和重゜りを泚ぎ、
クロロホルム抜出する。有機局を氎および飜和食
塩氎で掗浄し、硫酞ナトリりムで也燥埌、溶媒を
留去する。゚タノヌル−氎から再結晶しお、癜色
粉末状の−−クロルベンゟむルアミノ−
−−キノロン−−むルプロピオン酞0.9
を埗る。融点270〜271.5℃分解 実斜䟋  −クロル安息銙酞4.84およびトリ゚チルア
ミンmlのゞメチルホルムアミド50ml溶液に、む
゜ブチルクロロホルメヌト3.87のゞメチルホル
ムアミドml溶液を滎䞋する。宀枩で30分間撹拌
埌、−アミノ−−−キノロン−−むル
プロピオン酞6.03のゞメチルホルムアミドml
溶液を滎䞋し、宀枩で30分、続いお50〜60℃で
時間撹拌する。反応混合物を倚量の飜和食塩氎に
泚ぎ蟌み、クロロホルム抜出し、氎掗埌也燥す
る。溶媒を留去しお埗られる粗結晶を゚タノヌル
−氎から再結晶しお、癜色粉末状の−−ク
ロルベンゟむルアミノ−−−キノロン−
−むルプロピオン酞3.7を埗る。融点270〜
271.5℃分解 実斜䟋  ゚タノヌル100mlに゚チル−クロルベンゟ゚
ヌト1.66、ナトリりム゚チラヌト0.5および
−アミノ−−−キノロン−−むルプ
ロピオン酞2.09を加えおオヌトクレヌブ䞭、
110気圧、140〜150℃にお時間反応させる。冷
埌、反応液を枛圧䞋濃瞮し、残枣をクロロホルム
200mlに溶解させ、炭酞カリりム氎溶液、垌
塩酞および氎で順次掗浄埌、硫酞ナトリりムで也
燥し、溶媒を留去し、゚タノヌル氎から再結晶し
お、癜色粉末状の−−クロルベンゟむルア
ミノ−−−キノロン−−むルプロピオ
ン酞300mgを埗る。融点270〜271.5℃分解 実斜䟋 〜32 実斜䟋ず同様にしお、適圓な出発原料を甚い
お、次衚の化合物を埗る。
【衚】
【衚】 実斜䟋 33 −アミノ−−−゚チル−−キノロン
−−むルプロピオン酞塩酞塩3.0ず炭酞カ
リりム5.5ずをアセトン100mlず氎50mlずに溶解
する。これに、氷冷撹拌䞋、塩化−クロルベン
ゟむル2.2を滎䞋し、時間撹拌する。アセト
ンを留去埌、残留物を氎でうすめお塩酞で酞性ず
する。析出晶を゚タノヌル−氎から再結晶したの
ち、氎酞化ナトリりムを含むメタノヌル100
mlず氎50mlに溶解する。濃塩酞で酞性ずし、冷蔵
庫に攟眮する。析出晶を取しお癜色粉末の−
−クロルベンゟむルアミノ−−−゚チ
ル−−キノロン−−むルプロピオン酞氎和
物2.4を埗る。融点263〜264.5℃分解、
NMRDMSOΎ1.173H.t.JHz、3.00〜
3.702H、4.182HHz、4.50
〜5.801H、6.531H、7.10〜8.00
8H、8.881H7.5Hz 実斜䟋 34〜127 実斜䟋および〜ず同様にしお適圓な出発
原料を甚いお次衚の化合物を埗る。
【衚】

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 K0006 匏䞭、R1は氎玠原子、䜎玚アルキル基、䜎
    玚アルケニル基、䜎玚アルキニル基たたはプニ
    ル䜎玚アルキル基R2は氎玠原子、氎酞基、䜎
    玚アルキル基たたは䜎玚アルコキシ基R3は氎
    酞基、シクロアルキル環䞊に眮換基を有するシク
    ロアルキル䜎玚アルキルアミノ基該シクロアル
    キル環䞊の眮換基はカルボキシ基たたは䜎玚アル
    コキシカルボニル基であるR4は氎玠原子たた
    は基−COR6R6は眮換基ずしおアミノ䜎玚アル
    キル基を有するこずのあるシクロアルキル基、フ
    ゚ニル環䞊に眮換基ずしおハロゲン原子、䜎玚ア
    ルキル基、䜎玚アルコキシ基、ニトロ基、氎酞基
    およびアミノ基から遞ばれる基の〜個を有す
    るこずのあるプニル基、プニル環䞊に眮換基
    ずしおハロゲン原子を有するこずのあるプニル
    䜎玚アルキル基、たたは䜎玚アルキルチアゟリル
    基、ピリゞル基たたはフリル基から遞ばれた䞍飜
    和耇玠環基R5は氎玠原子たたは眮換基ずしお
    ハロゲン原子を有するプニルスルホニル基
    は䜎玚アルキレン基はを瀺し、眮換基の匏
    【匏】における−CH〓 は−CHたたは−CH2−CHを意味し、
    か぀この眮換基の眮換䜍眮はカルボスチリル骚栌
    のたたは䜍のいずれかである。たた
    カルボスチリル骚栌の䜍ず䜍間の結合は䞀重
    結合たたは二重結合を瀺す。 で瀺されるカルボスチリル誘導䜓たたはその塩を
    掻性成分ずしお含有するこずを特城ずする抗朰瘍
    剀。  該掻性成分が、匏 K0008 瀺される化合物である特蚱請求の範囲第項蚘茉
    の抗朰瘍剀。
JP58126498A 1983-07-11 1983-07-11 カルボスチリル誘導䜓を有効成分ずする抗朰瘍剀 Granted JPS6019767A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2812998B2 (ja) * 1989-08-14 1998-10-22 倧塚補薬 株匏䌚瀟 胃炎治療剀
KR100818965B1 (ko) * 2000-10-02 2008-04-04 얀섌 파마슈티칎 엔.람읎. 대사자극성 Ꞁ룚타메읎튞 수용첎 êžží•­ì œ
KR100669823B1 (ko) 2001-02-20 2007-01-17 겜동제앜 죌식회사 2-(4-큎로로벀조음아믞녞)-3-[2(1)-퀎놀늬녌-4-음]프로플옚산의 제조방법 및 ê·ž 쀑간첎
US7718805B2 (en) 2004-12-01 2010-05-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing rebamipide
JP3892894B2 (ja) 2005-04-28 2007-03-14 倧塚補薬株匏䌚瀟 カルボスチリル化合物の補造法
CN102153512B (zh) * 2011-03-07 2013-03-27 江西同和药䞚有限莣任公叞 瑞巎掟特䞭闎䜓的制倇方法
SA113340675B1 (ar) 2012-06-26 2015-08-16 استي؎. كو.، ليمتد أدوية ريؚاميؚايد تحضيرية جديدة، طريقة تحضيرها واستخدامها
CN103113294B (zh) * 2013-03-11 2016-04-27 浙江远力健药䞚有限莣任公叞 瑞巎掟特的合成方法
KR102132162B1 (ko) * 2013-12-25 2020-07-10 삌진제앜죌식회사 신규 레바믞플드 전구첎의 ì—Œ 및 읎의 용도

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JPS6019767A (ja) 1985-01-31

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