JPH0328425B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規カルボスチリル誘導体、さらに詳
しくは、一般式 〔式中、R¹は水素原子、低級アルキル、低級
アルケニル、低級アルキニルまたはフエニル低級
アルキル；R²は水素原子、水酸基または低級ア
ルコキシ；R³は

【式】（R⁴および R⁶は低級アルキル、R⁵は低級アルカノイル）を
示し、カルボスチリル骨核の３位と４位間の結合
は一重結合または二重結合を示す。置換基−
CH₂R³の位置はカルボスチリル骨格の３，４，
５，６，７または８位のいずれかであり、置換基
−R²の位置はカルボスチリル骨格の５，６，７
または８位のいずれかである。ただし、R¹およ
びR²が水素原子で、カルボスチリル骨格の３，
４位の結合が二重結合を示すとき、基−CH₂R³
はカルボスチリル骨格の４位に置換してはならな
い。］ で表わされるカルボスチリル誘導体およびその塩
に関する。 本発明の化合物は、それ自体抗潰瘍作用を有す
るほか、すぐれた抗潰瘍作用を有する、とくに、
実験酢酸潰瘍や焼灼潰瘍などの慢性潰瘍病態に対
して顕著な予防および治療効果を有する下記一般
式(2)で示される化合物の合成中間体として有用で
ある。 〔式中、R¹は水素原子、低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニルまたはフエニル低級ア
ルキル；R²は水素原子、水酸基または低級アル
コキシ；R′は水素原子または低級アルキル；
R″は水素原子または基−COR（Ｒはアミノ
基またはフエニル低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基を置換基として有することのある低級アルキ
ル、シクロアルキル、またはフエニル環上に置換
基としてハロゲン原子、低級アルキル、低級アル
コキシ、ニトロおよびアミノから選ばれる基の１
〜３個を有することのあるフエニル基）を示し、
置換基の式

【式】ににおける点 線は一重結合または二重結合であることを意味
し、かつこの置換基の置換位置はカルボスチリル
骨核の３，４，５，６，７または８位のいずれか
である。またカルボスチリル骨格の３位と４位の
結合は一重結合または二重結合を示す〕 本明細書において、低級アルキルとしては炭素
数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げ
られ、低級アルケニルとしては炭素数２〜６個の
直鎖または分枝鎖アルケニル、例えばビニル、ア
リル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル
アリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニルなど、
さらに低級アルキニルとしては炭素数２〜６個の
直鎖または分枝鎖アルキニル、例えばエチニル、
２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、
１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、
２−ヘキシニルなどが挙げられる。 フエニル低級アルキルとしては、そのアルキル
部分が炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキ
ルであるフエニルアルキル、例えばベンジル、２
−フエニルエチル、１−フエニルエチル、３−フ
エニルプロピル、４−フエニルブチル、１，１−
ジメチル−２−フエニルエチル、５−フエニルペ
ンチル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−３
−フエニルプロピルなどが挙げられ、シクロアル
キルとしては炭素数３〜８個のシクロアルキル、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチルなどが挙げられる。 低級アルコキシとしては炭素数１〜６個の直鎖
または分枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シなどが挙げられ、ハロゲン原子としてはフツ
素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。 フエニル低級アルコキシカルボニルアミノ基と
しては、アルコキシ部分が炭素数１〜６個の直鎖
または分枝鎖アルコキシであるフエニルアルコキ
シカルボニルアミノであつて、例えばベンジルオ
キシカルボニルアミノ、２−フエニルエトキシカ
ルボニルアミノ、１−フエニルエトキシカルボニ
ルアミノ、３−フエニルプロポキシカルボニルア
ミノ、４−フエニルブトキシカルボニルアミノ、
１，１−ジメチル−２−フエニルエトキシカルボ
ニルアミノ、５−フエニルペンチルオキシカルボ
ニルアミノ、６−フエニルヘキシルオキシカルボ
ニルアミノ、２−メチル−３−フエニルプロポキ
シカルボニルアミノなどが例示される。しかし
て、アミノ基またはフエニル低級アルコキシカル
ボニルアミノ基を有していることのある低級アル
キルとしては、置換基のない場合は前記のごとき
低級アルキルが挙げられ、置換基を有する場合
は、例えばアミノメチル、２−アミノエチル、２
−または３−アミノプロピル、１−メチル−２−
アミノエチル、２−、３−または４−アミノブチ
ル、１，１−ジメチル−２−アミノブチル、２−
または３−アミノペンチル、４−アミノヘキシ
ル、ベンジルオキシカルボニルアミノメチル、２
−ベンジルオキシカルボニルアミノエチル、２−
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル、３−
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル、４−
ベンジルオキシカルボニルアミノブチル、３−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノブチル、５−ベン
ジルオキシカルボニルアミノペンチル、６−ベン
ジルオキシカルボニルアミノキシル、２−フエニ
ルエトキシカルボニルアミノメチル、１−フエニ
ルエトキシカルボニルアミノメチル、２−（２−
フエニルエトキシカルボニルアミノ）エチル、３
−（１−フエニルエトキシカルボニルアミノ）プ
ロピル、２−（３−フエニルプロポキシカルボニ
ルアミノ）エチル、４−（４−フエニルブトキシ
カルボニルアミノ）ブチル、２−（５−フエニル
ペンチルオキシカルボニルアミノ）エチル、２−
（６−フエニルヘキシルオキシカルボニルアミノ）
エチル、１，１−ジメチル−２−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）エチル、（１，１−ジメチ
ル−２−フエニルエトキシカルボニルアミノ）エ
チルなどが挙げられる。 フエニル環上に置換基としてハロゲン原子、低
級アルキル、低級アルコキシ、ニトロおよびアミ
ノから選ばれる基を１〜３個有することのあるフ
エニルとしては、例えばフエニル、２−、３−ま
たは４−クロロフエニル、２−、３−または４−
フルオロフエニル、２−、３−または４−ブロモ
フエニル、２−、３−または４−ヨードフエニ
ル、３，５−ジクロロフエニル、２，６−ジクロ
ロフエニル、３，４−ジクロロフエニル、３，４
−ジフルオロフエニル、３，５−ジブロモフエニ
ル、２−、３−または４−メチルフエニル、２
−、３−または４−エチルフエニル、４−プロピ
ルフエニル、３−イソプロピルフエニル、２−ブ
チルフエニル、４−ヘキシルフエニル、３−ペン
チルフエニル、４−tert−ブチルフエニル、３，
４−ジメチルフエニル、２，５−ジメチルフエニ
ル、２−、３−または４−メトキシフエニル、２
−、３−または４−エトキシフエニル、３−プロ
ポキシフエニル、４−イソプロポキシフエニル、
３−ブトキシフエニル、２−ペンチルオキシフエ
ニル、４−tert−ブトキシフエニル、４−ヘキシ
ルオキシフエニル、３，４−ジメトキシフエニ
ル、３，４−ジエトキシフエニル、２，５−ジメ
トキシフエニル、２−、３−または４−ニトロフ
エニル、２，４−ジニトロフエニル、２−、３−
または４−アミノフエニル、２，４−ジアミノフ
エニル、３−メチル−４−クロロフエニル、２−
クロロ−６−メチルフエニル、２−メトキシ−３
−クロロフエニル、３，４，５−トリメトキシフ
エニル、３，４，５−トリメチルフエニル、３，
４，５−トリクロロフエニルなどが挙げられる。 本発明の化合物は光学異性体が存在し、それら
も本発明に含まれる。 本発明の化合物は各種の方法で製造でき、例え
ば、下記反応式−に示す方法により製造でき
る。 〔式中、R¹，R²，R⁴，R⁵，R⁶およびカルボス
チリル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。
R⁷は低級アルキルまたは

【式】Ｘはハロ ゲン原子を示す〕 上記反応式−におけるカルボン酸化合物(3)と
アルコール(4)との反応は通常のエステル化反応の
反応条件がいずれも採用され、例えば(i)溶媒中脱
水剤の存在下に脱水縮合させるか、(ii)酸性または
塩基性触媒の存在下に適当な溶媒中で反応させ
る。(i)の方法で使用される溶媒としては、例えば
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタンな
どのハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。ま
た脱水剤としては、例えばジシクロヘキシルカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどが例
示できる。化合物(3)に対するアルコール(4)の使用
割合は少なくとも等モル、好ましくは等モル〜
1.5倍モルである。脱水剤の使用割合は化合物(3)
に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜
1.5倍モルである。反応温度は通常室温〜150℃、
好ましくは50〜100℃で、該反応は一般に１〜10
時間で終了する。 (ii)の方法で用いられる酸性触媒としては、例え
ば塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三フ
ツ化ホウ素、過塩素酸などの無機酸、トリフロロ
酢酸、トリフロロメタンスルホン酸、ナフタレン
スルホン酸、ｐ−トシル酸、ベンゼンスルホン
酸、エタンスルホン酸などの有機酸、トリクロロ
メタンスルホン酸無水物、トリフロロメタンスル
ホン酸無水物などの酸無水物、塩化チオニル、ア
セトンジメチルアセタールなどが例示できる。さ
らに酸性イオン交換樹脂も本発明の触媒として用
いることができる。塩基性触媒としては公知のも
のを広く使用でき、例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸銀などの無機塩基、ナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラートなどのアルコラートが挙げら
れる。本反応は無溶媒もしくは溶媒中のいずれで
も進行する。用いられる溶媒としては、通常のエ
ステル化反応に使用される溶媒が有効に使用で
き、具体的にはベンゼン、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールモ
ノメチルエーテルなどのエーテル類が挙げられ
る。さらに上記反応は無水塩化カルシウム、無水
硫酸銅、無水硫酸カルシウム、五酸化リンなどの
乾燥剤の使用により有利に行なわれる。該反応に
おける化合物(3)とアルコール(4)との使用割合は特
に限定されず広い範囲から適宜選択できるが、無
溶媒の場合は前者に対して後者を大過剰に用い、
溶媒を用いる場合には前者に対して後者を等モル
〜５倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル用い
る。反応温度は特に限定されないが、通常−20〜
200℃程度、好ましくは０〜150°C程度であり、反
応時間は通常１〜20時間程度である。 該エステル化により得られた化合物(5)を還元し
て本発明の化合物の１種である化合物（1a）に
導くことができる。なおこの化合物（1a）は化
合物(3)を直接還元しても得られる。これらの還元
反応は、通常、水素化還元剤を用いて行なわれ
る。その水素化還元剤としては、例えば水素化硼
素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジ
ボランなどが挙げられ、その使用量は、通常、化
合物(3)または(5)に対して少なくとも等モル程度、
好ましくは等モル〜３倍モルの範囲である。水素
化還元剤として水素化アルミニウムリチウムを用
いた場合には化合物(3)または(5)と等重量用いるの
が好都合である。この還元反応は、通常、適当な
溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノールなどの低級アルコール類、テトラヒ
ドロフラン、エチルエーテル、ジグライムなどの
エーテル類などを用い、約−60〜50℃、好ましく
は−30〜室温にて、約10分間〜５時間程度で行な
われる。なお、還元剤として水素化アルミニウム
リチウムやジボランを用いた場合にはエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどの無
水の溶媒を用いるのがよい。 化合物（1a）をハロゲン化して本発明化合物
の他の１種である化合物（1b）に導く反応は、
通常の水酸基のハロゲン化反応における反応条件
がいずれも採用され、例えば、適当な不活性溶媒
中または無溶媒にて化合物（1a）にハロゲン化
剤を反応させて行なう。用いられるハロゲン化剤
としては、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲ
ン化水素酸、Ｎ，Ｎ−ジエチル、１，２，２−ト
リクロルビニルアミド、五塩化リン、五臭化リ
ン、オキシ塩化リン、チオニルクロリドなどが挙
げられる。不活性溶媒としては、例えばジオキサ
ン、テナラヒドロフランなどのエーテル類、クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類などが挙げられる。化合物
（1a）とハロゲン化剤との使用割合は、前者に対
して後者を少なくとも等モル、通常は過剰量であ
る。該反応は、通常、室温〜150℃程度、好まし
くは室温〜80℃にて、１〜６時間程度行なわれ
る。 化合物（1b）に化合物（６）を反応させれば
本発明化合物の他の１種である化合物（1c）が得
られる。この反応は適当な不活性溶媒中、塩基性
化合物の存在下に、室温〜200℃、好ましくは60
〜120℃にて１〜24時間程度の条件で行なわれる。
用いられる不活性溶媒としては、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エチレングリコール、
ジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、メ
タノール、エタノール、イソプロパノール、など
の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシドなどの極性溶溶媒が挙げられ
る。塩基性化合物としては、例えば炭酸カルシウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラートなどの無機塩基、トリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、ピリジン、キノリンなどの第３
級アミン類などの広範囲のものが用いられる。上
記の反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨ
ウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化ア
ルカリ金属化合物を添加して行なつてもよい。化
合物（1b）と化合物（６）の使用割合は特に制
限されないが、通常前者に対して後者を等モル〜
過剰量、好ましくは等モル〜５倍モル、より好ま
しくは等モル〜1.2倍モルである。 式(1)の化合物を下記反応式−およびに示す
方法により他の式(1)の化合物に導くこともできる 〔式中、R²，R³，Ｘおよびカルボスチリル骨
核の３位と４位間の結合は前記に同じ。R¹′は低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルま
たはフエニル低級アルキルを示す〕 上記化合物（1d）と化合物（７）との反応は、
例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、金属
カリウム、金属ナトリウム、ナトリウムアミド、
カリウムアミドなどの塩基性化合物の存在下、適
当な溶媒中にて行なわれる。用いられる溶媒とし
ては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドなどが挙げられる。化合物
（1b）と化合物（７）との使用割合は特に限定さ
れないが、通常、前者に対し後者を少なくとも等
モル、好ましくは等モル〜２倍モルである。該反
応は通常０〜70℃程度、好ましくは０℃〜室温付
近で行なわれ、一般に30分〜12時間程度で終了す
る。 〔式中、R¹，R²およびR³は前記に同じ〕 上記の化合物（1f）を脱水素して化合物（1g）
に導く反応は、適当な溶媒中で脱水素剤で処理し
て行なわれる。脱水素剤としては、例えば２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン、
２，３，５，６−テトラクロロベンゾキノン（一
般名クロラニル）などのベンゾキノン類、Ｎ−ブ
ロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミ
ド、臭素などのハロゲン化剤、二酸化セレン、パ
ラジウム炭素、パラジウム黒、酸化パラジウム、
ラネーニツケルなどの脱水素化触媒が挙げられ
る。その脱水素剤の使用量は特に制限されない
が、ハロゲン化剤の場合には、通常、化合物
（1f）に対し１〜５倍モル、好ましくは１〜２倍
モル用いるのがよく、脱水素化触媒の場合には一
般に過剰量用いるのがよい。他の脱水素剤の場合
にも通常等モル〜過剰量用いる。溶媒としては、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、メトキシエタ
ノール、ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、クメンなどの芳香
族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロホル
ム、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素類、ブタノール、アミルアルコール、ヘ
キサノールなどのアルコール類、酢酸などの極性
プロトン溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該
反応は通常室温〜300℃、好ましくは室温〜200℃
で行なわれ、一般に１〜40時間程度で終了する。 また化合物（1g）を還元すれば化合物（1f）に
導くことができ、この還元反応は通常の接触還元
における条件が適用され、例えば適当な溶媒中で
金属触媒の存在下に行なわれる。触媒としてはパ
ラジウム、パラジウム炭素、プラチナ、ラネーニ
ツケルなどの金属触媒が挙げられ、通常の触媒量
にて用いられる。用いられる溶媒としては、例え
ば水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、酢酸エチル、またはこれら
の混合溶媒が挙げられる。該反応は常圧および加
圧下のいずれでも行ない得るが、通常、常圧〜20
Kg／cm²、好ましくは常圧〜10Kg／cm²にて、０〜
150℃、好ましくは室温〜100℃で行なわれる。前
記化合物（1a）、その他の中間体は下記反応式−
〜で示される方法によつても製造できる。 〔式中、R¹，R²およびカルボスチリル骨核の
３位と４位間の結合は前記と同じ。R⁸は水素原
子、低級アルキルまたは基

【式】を示す〕 上記反応式において化合物（８）を還元して化
合物（９）に導く反応は、前記反応式−におけ
る化合物（３）を化合物（1a）に還元する場合
と同様の還元条件下に行なわれる。この還元反応
は、また、適当な還元触媒の存在下に触媒還元す
ることによつても行なわれ、用いられる還元触媒
としては、例えば白金、酸化白金、パラジウム
黒、パラジウム炭素、ラネーニツケルなどの通常
の接触還元用触媒が含まれ、その使用量は化合物
（1′）に対し、通常約0.2〜0.5倍重量の範囲であ
る。この接触還元は、例えば水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラ
ン、エチルエーテルなどの溶媒中、１〜10気圧、
好ましくは１〜３気圧の水素雰囲気中、−30℃〜
溶媒の沸点温度、好ましくは０℃〜室温付近に
て、よく振り混ぜることによりに行なわれる。 化合物（９）をさらに還元して化合物（1a）
に導く方法は、種々の方法があるが、例えば水素
還元剤を用いる還元法が好適に利用される。用い
られる水素還元剤としては、例えば水素化アルミ
ニウムナトリウム、、水素化トリーtert−ブトキ
シアルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルア
ルミニウム、水素化１，１−ジメチル．１−ジイ
ソプロピルメチルホウ素〔ｉ−C₃H₇）
（CH₃）₂CBBH₂〕などが挙げられ、その使用量
は、通常、化合物（９）に対して等重量である。
この還元反応は、例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジグライムなどの適当な溶媒
中、通常、−60〜50℃程度、好ましくは−300℃〜
室温にて行なわれ、10分間〜５時間で終了する。 〔式中、R²およびＸは前記と同じ〕 上記反応式中、化合物（10）を閉環させて化合
物（11）に導く反応は、Ｎ，Ｎ−置換ホルムアミ
ドと酸触媒（一般にヴイルスマイヤー試薬と呼ば
れる）の存在下に適当に溶媒中または溶媒の非存
在下に行なわれる。ここで使用されるＮ，Ｎ−置
換ホルムアミドとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−
エチル−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−
Ｎ−フエニルホルムアミドなどを例示できる。酸
触媒としては、オキシ塩化リン、チオニルクロラ
イド、フオスゲンなどを例示できる。使用される
溶媒としては、クロロホルム、１，２−ジクロロ
エタン、１，２−ジクロロエチレンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、クロロベンゼン、１，２−ジク
ロロベンゼンなどの芳香族炭化水素などを例示で
きる。Ｎ，Ｎ−置換ホルムアミドと酸触媒の使用
量は、一般式（10）の化合物に対して、通常大過
剰量、好ましくは、前者は２〜５倍モル、後者は
５〜10倍モル量使用するのがよい。反応温度は通
常０〜150℃、好ましくは50〜100℃付近で行なう
のがよい。反応は３〜24時間程度で終了する。 また化合物（11）から化合物（1b′）を得る反
応は、化合物（11）を例えば塩酸、臭化水素酸な
どのハロゲン化水素酸類、硫酸、リン酸などの無
機酸類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど
のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素カリウムなどの無機アルカリ
化合物、あるいは酢酸などの有機酸の存在下に、
50〜150℃、好ましくは70〜120℃にて、0.5〜24
時間程度加熱することにより達成される 〔式中、R²およびＸは前記に同じ〕 上記反応式において、化合物（12）のハロゲン
化反応は、適当な溶媒中化合物（12）をハロゲン
化剤で処理して行なわれる。用いられるハロゲン
化剤としては例えば塩素、臭素などのハロゲン分
子、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハ
ク酸イミドなどのＮ−ハロゲノコハク酸イミド、
塩化スルフリル、塩化銅、臭化銅などのハロゲン
化銅、などが挙げられる。溶媒としてはジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、酢酸などが例示できる。このハロゲン
化剤の使用量は、化合物（12）に対して等モル〜
過剰量、好ましくは等モル〜1.2倍モルである。
該反応は通常０℃〜溶媒の沸点付近、好ましくは
室温〜40℃であり、通常１〜10時間程度で終了す
る。なお、この反応に過酸化ベンゾイル、過酸化
水素などの過酸化物のようなラジカル反応開始剤
を用いてもよい。 化合物（13）を閉環させて化合物（1a′）に導く
反応は適当な溶媒中、縮合剤の存在下に行なわれ
る。用いられる縮合剤としては、例えば五酸化リ
ン、フツ化水素、硫酸、ポリリン酸、塩化アルミ
ニウム、塩化亜鉛などのルイス酸などが挙げられ
る。溶媒としてはクロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサンなどの
エーテル類、ニトロベンゼン、クロロベンゼンな
どの芳香族炭化水素類などが例示できる。化合物
（11）と縮合剤との使用割合は特に限定されない
が、通常、前者に対して後者を等モル〜10倍モ
ル、好ましくは３〜６倍モルとするのがよい。こ
の反応は、通常、50〜250℃、好ましくは70〜200
℃にて20分〜６時間程度行なわれる。 〔式中、R¹，R₂，Ｘおよびカルボスチリル骨
核の３位と４位の結合は前記に同じ。R⁹は低級
アルカノイルを示す〕 上記反応式における化合物（1b）と化合物
（14）との反応は、好ましくは塩基性化合物を脱
ハロゲン化水素剤として用い、適当な溶媒中、室
温〜20℃、好ましくは室温〜150℃にて数時間〜
15時間程度行なわれる。用いられる溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノールなどの低級アルコール類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリ
コールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチル、リン酸トリアミド、無水酢酸
などが挙げられる。塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナトリウム
アミド、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート、カリウムエチラート
などのアルコラート、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第
３級アミン類が挙げられる。上記反応において反
応促進剤としてヨウ化ナトリウムヨウ化ナトリウ
ムなどのヨウ化アルカリ金属を用いてもよい。化
合物（1b）と化合物（14）との使用割合は特に
制限されないが、通常、前者に対して後者を少な
くても等モル、好ましくは１〜５モル程度であ
る。 得られる化合物（1h）を加水分解すれば化合
物（1a）に導かれる。この加水分解反応は、例
えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸
類、硫化、リン酸などの鉱酸類、水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または重炭酸
塩などの存在下に、通常、50〜150℃、好ましく
は70〜100℃にて３〜24時間程度加熱反応するこ
とにより行なわれる。 なお、本発明の化合物(1)のうち、R¹が水素原
子でかつカルボスチリル骨核の３位と４位間の結
合が二重結合である化合物は下記の式で示される
ようにラクタム−ラクチム型の互変異性をとり得
る。 〔式中、R²およびR³は前記に同じ〕 一般式(1)で表わされる化合物のうち、酸性基を
有する化合物は薬理的に許容し得る塩基性化合物
と塩を形成し得る。かかる塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化カルシウムなどの金属酸化物、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭
酸塩または重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カ
リウムエチラートなどのアルカリ金属アルコラー
トなどが挙げられる。 上記の方法で製造される本発明の化合物は、通常
の分離手段、例えば蒸留法、再結晶法、カラムク
ロマトグラフイ、プレパラテイブ薄層クロマトグ
ラフイ、溶媒抽出法などにより容易に反応系よ
り、単離、精製できる。 前記反応式−における出発物質および中間体
の化合物（３）および（５）は下記反応式−〜
XIIで示される方法により製造できる。 〔式中、R²は前記に同じ。R¹⁰は水素原子また
は低級アルキルを示す〕 上記反応式において、化合物（15）のニトロ基
の還元反応は通常のニトロ基の還元反応条件がい
ずれも採用され、例えば(i)適当な溶媒中接触還元
触媒を用いて還元するか、(ii)適当な不活性溶媒
中、金属または金属塩と酸、あるいは金属または
金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物またはア
ンモニウム塩などとの混合物を還元剤として用い
て還元することにより行なわれる。 (i)の接触還元による場合、用いられる溶媒とし
ては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、エチレング
リコールなどのアルコール類、ジエチルエーテ
ル、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライム、ジグライムなどのエー
テル類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水
素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。接触還元触媒
としては、例えばパラジウム、パラジウム黒、パ
ラジウム炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、
ラネーニツケルなどが挙げられる。これら触媒の
使用量は、化合物（15）に対して0.02〜1.00倍
（重量）用いるのがよい。反応は通常−20〜150
℃、好ましくは０℃〜室温付近、水素圧１〜10気
圧で30分〜10時間程度行なわれる。 (ii)の方法を用いる場合には、還元剤として鉄、
亜鉛、錫または塩化第一錫と塩酸、硫酸などの鉱
酸との組合せ、鉄、硫酸第一鉄、亜鉛または錫と
水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
硫化アンモニウムなどの硫化物、アンモニア水、
塩化アンモニウムなどのアンモニウムなどとの組
合せが用いられる。使用される不活性溶媒として
は、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、
ジオキサンなどが挙げられる。反応温度、時間は
用いられる触媒の種類により適宜選択され、例え
ば硫酸第一鉄とアンモニア水との組合せの場合に
は50〜150℃付近で30分〜10時間程度で有利に行
なわれる。還元剤の使用量は、通常、化合物
（15）に対して少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜５倍モルである。 化合物（16）と化合物（17）との反応は、塩基
性化合物の存在下、適当な溶媒中で行なうことが
できる。塩基性化合物としては例えば水酸化ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラートなどの無機塩
基、トリエチルアミン、ピリジン、α−ピコリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモル
ホリン、ピペリジンピロリジンなどのアミン類な
ど広範囲のものが用いられる。溶媒としてはジオ
キサン、テトラヒドロフラン、グライム、ジグラ
イムなどのエーテル類、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、
イソプロパノールなどの低級アルコール類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの
極性溶媒が挙げられる。反応は室温〜150℃、好
ましくは60〜120℃にて１〜24時間程度行なわれ
る。化合物（16）と化合物（17）の使用割合は特
に制限されないが、通常前者に対して後者を等モ
ル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モル用いる 〔式中、R²は前記に同じ。Ｒは低級アルキル
を示す〕 上記の反応は、化合物（18）をRCOXまたは
（RCO）₂O〔式中、Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン
原子を示す〕と反応させて、化合物（18a）に
し、つづいて加水分解することにより化合物
（3a）を得ることができる。一般式（18）と
RCOXまたは（RCO）₂Oとの反応は塩基性化合物
の存在下または非存在下に行なわれる。使用され
る塩基性化合物としては、例えば金属ナトリウ
ム、金属カリウムなどのアルカリ金属およびこれ
らアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あ
るいはピリジン、ピペリジンなどの芳香族アミン
化合物などが挙げられる。該反応は無溶媒もしく
は溶媒中のいずれでも進行する。溶媒としては、
例えばアセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン類、エーテル、ジオキサンなどのエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、水、ピリジンなどが挙げられる。
RCOXまたは（RCCO）₂Oの化合物の使用量は、
一般式（18）の化合物に対して、少くとも等モル
用いられるが、一般には、等モル〜大過剰量用い
るのがよい。また該反応は、０〜200℃で進行す
るが、一般には０〜150℃で行なうことがよい。
反応時間は、0.5〜10時間程度で終了する。 一般式（18a）の加水分解反応は、水溶液中加
水分解触媒、例えば水酸化カリウム、水酸化ナト
リウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの
無機アルカリ化合物の存在下に、通常50〜150℃、
好ましくは70〜100℃にて0.5〜10時間程度加熱し
て行なわれる。 〔式中、R¹，R²，R⁷，Ｘおよびカルボスチリ
ル骨核の３位と４位間の結合は前記に同じ。R¹¹
は芳香族アミン残基を示す〕 上記反応式において、化合物（19）と芳香族ア
ミン（20）との反応は、適当な溶媒中または無溶
媒下に行なわれる。溶媒として反応に悪影響を与
えない不活性のものがすべて用いられ、例えばク
ロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、四
塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、ブタノールなど
のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどの非プロトン性極性溶媒、アセトニト
リルなどが挙げられる。芳香族アミンとしては、
ピリジン、キノリンなどが例示できる。該芳香族
アミンの使用量は、化合物（19）に対して少なく
とも等モル、好ましくは大過剰量で用いる。反応
温度は50〜200℃、好ましくは70〜150℃であり、
３〜10時間程度で反応は終了する。 得られた化合物（21）の加水分解は、水中、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムのように無機塩
基の存在下に室温〜150℃にて１〜10時間程度処
理して行なわれる。 また化合物（21）の化合物（４）によるエステ
ル化は塩基性化合物の存在下、溶媒中または無溶
媒にて反応させることにより行なわれる。使用さ
れる溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエ
ーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどの非プロトン性溶媒などを例示できる。使
用される塩基性触媒としては、例えばトリエチル
アミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチル
アニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチル
アミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ〔４，
３，０〕ノネン−５（DBN）、１，５−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン−５−（DBU）、
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタ
ン、（DABCO）などの有機塩基および炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
水素ナトリウムなどの無機塩基などを例示でき
る。ここで使用される塩基性化合物の使用割合と
しては、一般式（21）の化合物に対して、少くと
も等モル、好ましくは１〜1.5倍モル量使用する
のがよい。一般式(4)の化合物の使用割合は、一般
式（21）の化合物に対して、少なくとも等モル、
通常大過剰量で使用するのがよい。反応温度は、
通常室温〜150℃、好ましくは50〜100℃付近であ
り、該反応は一般に30分〜10時間で終了する。 〔式中、Ｘは前記に同じ、X′は水素原子また
はハロゲン原子、R¹²は水素原子または低級アル
キルを示す〕 上記反応式において、化合物（22）と化合物
（23）または（24）との反応は一般にフリーデル
クラフツ反応と呼ばれるものであり、通常、適当
な溶媒中、ルイス酸の存在下に行なわれる。用い
られる溶媒としてはこの種の反応に通常使用され
るものが有利に用いられ、例えば二硫化炭素、ニ
トロベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化
炭素などが挙げられる。ルイス酸としても通常用
いられるものがすべて使用され、例えば塩化アル
ミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化ホ
ウ素、三フツ化ホウ素、濃硫酸などが挙げられ
る。ルイス酸の使用量は適宜決定されうるが、通
常、化合物（22）に対して２〜６倍モル程度、好
ましくは３〜４倍モルであり、化合物（23）また
は（24）の使用量は化合物（22）に対して、通
常、少なくとも等モル、好ましくは等モル〜３倍
モルである。反応温度は通常−50〜120℃程度、
好ましくは０〜70℃であり、また反応時間は用い
る原料、触媒、反応温度などによつても異なる
が、通常、30分〜24時間程度である。 得られた化合物（25）のニトロ化は、通常の芳
香族化合物のニトロ化反応と同様の条件下に行な
われ、例えば適当な不活性溶媒中または無溶媒下
にニトロ化剤を作用させて行なう。不活性溶媒と
しては、例えば酢酸、無水酢酸、濃硫酸などが挙
げられ、またニトロ化剤としては、例えば発煙硝
酸、濃硝酸、硝酸と他の酸、（硫酸、発煙硫酸、
リン酸、無水酢酸）との混酸、硝酸カリウム、硝
酸ナトリウムなどのアルカリ金属硝酸塩と硫酸な
どの鉱酸との混合物などが挙げられる。該ニトロ
化剤の使用量は化合物（25）に対して等モル以
上、通常過剰量であり、反応温度は−10℃〜室温
付近が好ましく、５分〜４時間反応される。 得られた化合物（26）は還元、閉環により化合
物（3b）に導かれる。この反応は前記反応式−
XIにおける化合物（15）の還元反応条件と同様の
条件下に行なわれるが、(i)の接触還元方法を用い
る場合は、反応温度は、好ましくは０〜50℃であ
り、また反応系内に水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの塩基性化合物を存在させることによ
り反応が有利に進行する。さらに(ii)の方法を用い
る場合には、通常−50〜100℃において反応は進
行し、0.5〜10時間程度で反応は終了する。例え
ば、塩化第１錫と塩酸とを還元剤として用いる場
合、有利には−20〜50℃付近にて反応を行なうの
がよい。還元剤の使用量としては、原料化合物に
対して少なくとも等モル量、通常は等モル〜３倍
モル量用いるのがよい。上記の方法によりニトロ
基の還元と同時に閉環して化合物（3b）が得ら
れる。ただし、(i)の接触還元触媒を用いる場合に
はカルボニル基も還元されてメチレンに変換され
る場合もあるが、反応条件を適当に選択すること
によりそのような変換は避けられる。 〔式中、R²およびＸは前記に同じ。R¹²は水素
原子または低級アルキル、R¹³は低級アルキルを
示す〕 上記反応式において化合物（27）と化合物（28）
との反応は、通常、脱ハロゲン化水素剤の存在下
または不存在下に適当な溶媒中で行なわれる。脱
ハロゲン化水素剤としては通常塩基性化合物が用
いられ、例えば、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、
１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−
５−（DBN）、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ウンデセン−５−（DBU）、１，４−ジアザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクタン（DABCO）な
どの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラートなどのアルカリ金属
アルコラートなどが挙げられる。なお反応化合物
の化合物（30）を過剰量用いて脱ハロゲン化水素
剤として兼用させることもできる。溶媒としては
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタンな
どのハロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエ
ステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの
非プロトン性極性溶媒、ピリジン、アセトン、ア
セトニトリル、さらにメタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−１−
ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロソル
ブなどのアルコール類、ピリジン、アセトン、ア
セトニトリルなど、またはそれらの２種以上の混
合溶媒が挙げられる。化合物（27）と化合物
（28）との使用割合は特に限定されず広範囲に選
択されるが、通常前者に対して後者を少なくとも
等モル、好ましくは等モル〜５倍モル用いられ
る。反応温度は通常−30〜180℃程度、好ましく
は約０〜150℃で、一般に５分〜30時間で反応は
完結する。 化合物（29）の閉環反応は、適当な溶媒中また
は無溶媒下に酸の存在下に行なわれる。酸として
は特に限定されず通常の有機酸または無機酸が用
いられ、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無
機酸、塩化アルミニウム、三フツ化ホウ素、四塩
化チタンなどのルイス酸、ギ酸、酢酸、エタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸
が挙げられる。これらのうち、塩酸、臭化水素
酸、硫酸などの無機酸が好ましい。酸の使用量は
特に限定されず、通常、化合物（29）に対して少
なくとも等重量、好ましくは10〜50倍重量であ
る。また溶媒としては通常の不活性溶媒が用いら
れ、例えば水、メタノール、エタノール、プロパ
ノールなどの低級アルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハ
ロゲン化炭化水素類、アセトン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など
が挙げられる。これらのうち、低級アルコール
類、エーテル類、アセトン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミドなどの水溶性溶媒が好ましい。該反応
は通常０〜100℃、好ましくは室温〜60℃で行な
われ、通常５分〜６時間程度で終了する。 なお、該化合物（３）は、前記反応式−に示
されるＮ−アルキル化方法ならびに反応式−に
示される脱水素反応または還元反応を利用する方
法などにより、同様に他の式(3)の化合物に導くこ
ともできる。 さらに、前記反応式−Ｘにおける出発物質であ
る化合物（19）は下記反応式−に示される方
法によつても製造される。 〔式中、R¹，Ｘ，X′およびカルボスチリル骨
核の３位と４位間の結合は前記と同じ〕 上記の化合物（30）と化合物（23）または
（24）との反応は、前記反応式−XIにおける化合
物（22）と化合物（23）または（24）との反応と
同様の条件下に行なわれる。ただし、反応温度は
通常20〜120℃、好ましくは40〜70℃程度で、反
応時間は原料、触媒、反応温度により異なるが、
通常30分〜24時間程度である。 また前記反応式−における中間体の化合物
（９）は例えば下記反応式−XIで示される方法
で製造できる。 〔式中、R²は前記に同じ〕 上記反応式中、化合物（31）を閉環させて化合
物（32）に導く反応は、前記反応式−における
化合物（10）の閉環反応の場合と同様の条件下に
行なわれる。 また化合物（32）から化合物（9a）を得る反
応は、化合物（32）を例えば塩酸、臭化水素酸な
どのハロゲン化水素類、硫酸、リン酸などの無機
酸類、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素カリウムなどの無機アルカリ化
合物、あるいは酢酸などの有機酸の存在下に、50
〜150℃、好ましくは70〜120℃にて0.5〜24時間
程度加熱することにより達成される。 本発明の化合物（１）から抗潰瘍剤として有用
な化合物を製造するには例えば下記反応式−
に示す方法がある。 〔式中、R¹，R²，R⁴，R⁵，R⁶，Ｒおよびカ
ルボスチリル骨核の３位と４位間の結合は前記と
同じ。Alkは低級アルキルを示す〕 すなわち、式（1c）の化合物を加水分解し、所
望によりその生成物をアシル化、エステル化、ま
たはそれらの組合せによりカルボスチリル誘導体
(2)に導く。 この化合物（1c）を加水分解して化合物(2)の１
つである式（2a）の化合物に導く反応は、適当
な加水分解触媒、例えば塩酸、臭化水素酸などの
ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩または重炭酸塩などの無機アルカリ化合物の存
在下に、無溶媒または適当な溶媒中（例えば、
水、または水とメタノール、エタールなどの低級
アルコールとの混合溶媒）、50〜150℃、好ましく
は70〜100℃にて、３〜24時間程度処理すればよ
い。 化合物（2a）または化合物（2c）を式（33）
のカルボン酸を用いてアシル化することによりそ
れぞれ対応する他の化合物（2b）または（2d）
に導くことができるが、このアシル化は通常のア
ミド結合生成反応に付すことにより達成される。
この場合、該カルボン酸（33）は活性化された化
合物を用いてもよい。 アミド結合生成反応としてアミド結合生成反応
の条件を適用することができる。例えば（イ）混
合酸無水物法、すなわちカルボン酸（33）にアル
キルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物と
し、これに化合物（2a）または（2c）を反応さ
せる方法、（ロ）活性エステル法または活性アミ
ド法、すなわちカルボン酸（33）を例えばｐ−ニ
トロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステルなどの活性エステルまたはベンズオ
キサゾリン−２−チオンとの活性アミドとし、こ
れに化合物（2a）または（2c）を反応させる方
法、（ハ）カルボジイミド法、すなわちカルボン
酸（33）に化合物（2a）または（2c）を例えば
ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジ
イミダゾールなどの脱水剤の存在下に脱水結合さ
せる方法、（ニ）カルボン酸ハライド法、すなわ
ちカルボン酸（33）をハライド体に誘導し、これ
に化合物（2a）または（2c）を反応させる方法、
（ホ）その他の方法としてカルボン酸（33）を例
えば無水酢酸などの脱水剤により、カルボン酸無
水物とし、これに化合物（2a）または（2c）を
反応させる方法、カルボン酸（33）と例えば低級
アルコールとのエステルに化合物（2a）または
（2c）を高圧高温下に反応させる方法などを挙げ
ることができる。またカルボン酸（33）をトリフ
エニルホスフインかジエチルクロロホスフエート
などのリン酸化合物で活性化し、これに化合物
（2a）または（2c）を反応させる方法も採用され
うる。混合酸無水物法において使用されるアルキ
ルハロカルボン酸としては、例えばクロルギ酸メ
チル、ブロムギ酸メチル、クロルギ酸エチル、ブ
ロムギ酸エチル、クロルギ酸イソブチルなどが挙
げられる。混合酸無水物は通常のシヨツテン−バ
ウマン反応により得られ、これを通常単離するこ
となく化合物（2a）または（2c）と反応させる
ことにより化合物（2b）または（2d）が製造さ
れる。シヨツテン−バウマン反応は通常塩基性化
合物の存在下に行なわれる。用いられる塩基性化
合物としてはシヨツテン−バウマン反応に慣用の
化合物が用いられ、例えばトリエチルアミン、ト
リメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、１，５−ジアザビシクロ、〔４，３，
０〕ノネン−５（DBN）、１，５−ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕ウンデセン−５（DBU）、１，
４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO〕などの有機塩基、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウムなどの無機塩基が挙げられる。該反応は−
20〜100℃程度、好ましくは０〜50℃において行
なわれ、反応時間は５分〜10時間程度、好ましく
は５分〜２時間である。得られた混合酸無水物と
化合物（2a）または（2c）との反応は、−20〜
150℃程度、好ましくは10〜50℃にて５分〜10時
間程度、好ましくは５分〜５時間程度行なわれ
る。混合酸無水物法は特に溶媒を用いなくてもよ
いが、一般に溶媒中で行なわれる。用いられる溶
媒は混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用
可能であり、具体的には塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭素類、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、酢酸メ
チル、酢酸エチルなどのエステル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒
などが挙げられる。該法におけるカルボン酸
（33）、アルキルハロカルボン酸および化合物
（2a）または（2c）の使用割合は通常少なくとも
当モルづつ使用されるが、カルボン酸（33）に対
してアルキルハロカルボン酸および化合物（2a）
または（2c）を１〜２倍モル用いるのが好まし
い。 上記（ロ）の活性エステル法または活性アミド
法は、例えばベンズオキサゾリン−２−チオンア
ミドを用いる場合を例にとれば、反応に影響を与
えない適当な溶媒、例えば上記混酸無水物法に用
いるものと同様の溶媒、または１−メチル−２−
ピコリドンなどを用い、０〜150℃、好ましくは
10〜100℃にて、５〜75時間反応させることによ
り行なわれる。この場合、化合物（2a）または
（2c）とベンズオキサゾリン−２−チオンアミド
との使用割合は、前者に対して後者を通常少なく
とも等モル、好ましくは等モル〜２倍モルとす
る。 上記（ハ）のカルボン酸ハライド法、カルボン
酸（33）にハロゲン化剤を反応させて、カルボン
酸ハライドとし、このカルボン酸ハライドを単離
精製し、または単離精製することなく、これに化
合物（2a）または（2c）を反応させて行なわれ
る。 このカルボン酸ハライドと化合物（2a）また
は（2c）との反応は脱ハロゲン化水素剤の存在下
に適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン化水素
剤としては通常塩基性化合物が用いられ、上記シ
ヨツテン−バウマン反応に用いられる塩基化合物
のほか、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの
アルカリ金属アルコラートなどが挙げられる。な
お反応化合物の化合物（2a）または（2c）を過
剰量用いて脱ハロゲン化水素剤として兼用させる
こともできる。 溶媒としては前記シヨツテン−バウマン反応に用
いられる溶媒のほか、例えば水、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール、３−メト
キシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチ
ルセロソルブなどのアルコール類、ピリジン、ア
セトン、アセトニトリルなど、またはそれらの２
種以上の混合溶媒が挙げられる。化合物（2a）
または（2c）とカルボン酸ハライドとの使用割合
は特に限定されず広範囲に選択されるが、通常前
者に対して後者を少なくとも等モル、好ましくは
等モル〜２倍モル用いられる。反応温度は通常−
30〜180℃程度、好ましくは約０〜150℃で、一般
に５分〜30時間で反応は完結する。 用いられるカルボン酸ハライドは、カルボン酸
（33）とハロゲン化剤を無溶媒または溶媒中にて
反応させて製造される。溶媒としては、反応に悪
影響を与えないものであれば使用でき、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素
などのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドなどが挙げられる。ハロゲン化剤としては、
カルボキシ基の水酸基をハロゲンに変える、通常
のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化チオニ
ル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リ
ン、五臭化リンなどが例示される。 カルボン酸（33）とハロゲン化剤との使用割合
はとくに限定されずに適宜選択されるが、無溶媒
下で反応を行う場合には、通常前者に対して、後
者を大過剰量、また溶媒中で反応を行う場合に
は、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量
程度、好ましくは２〜４倍モル量を用いる。その
反応温度および反応時間もとくに限定されない
が、通常室温〜100℃程度、好ましくは50〜80℃
にて、30分間〜６時間程度で行なわれる。 またカルボン酸（33）をトリフエニルホスフイ
ンやジエチルクロロホスフエートなどのリン化合
物で活性化し、これに化合物（2a）または（2c）
を反応させる方法は、適当な溶媒中で行なわれ
る。溶媒としては反応に影響を与えないものなら
ば何れも使用することができ、具体的には塩化メ
チレン、クロロホルム、ジクロルエタンなどのハ
ロゲン化炭素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
などの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、酢酸メナル、酢酸エチルなどのエステル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。該反応では化
合物（2a）または（2c）自体が塩基性化合物と
して働くため、これを理論量より過剰に用いるこ
とによつて反応は良好に進行するが、必要に応じ
て、他の塩基性化合物、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，
０〕ノネン−５（DBN）、１，５−ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕ウンデセン−５−（DBU）、１，
４−ジアザビシクロ、〔２，２，２〕オクタン
（DABCO〕などの有機塩基、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウムなどの無機塩基を用いることもできる。該
反応は約０〜150℃、好ましくは約０〜100℃で、
約１〜30時間行なうことにより達成される。化合
物（2a）または（2c）に対するリン化合物およ
びカルボン酸（33）の使用割合は、それぞれ、通
常少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜３倍
モル量である。 前記反応式−XVにおいて、化合物（2a）また
は（2b）を式（34）のアルコールを用いてエス
テル化することによりそれぞれ対応する化合物
（2c）または（2d）に導く反応は前記反応式−
における化合物（３）の化合物（４）によるエス
テル化と同じ条件下に行なうことができる。 本発明化合物は抗潰瘍剤としても有用であり、
通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製
剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付
湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤
あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製
剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤、（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸、ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪族
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに錠剤は必要に応じ、通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンブン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。
注射剤としては調整される場合には、液剤および
懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好
ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に
成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野に
おいて慣用されているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等張性の溶液を
調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有
せしめてもよい。 本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の
化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは
５〜50重量％である。 本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆
粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与され
る。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場
合には直腸内投与される。 本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年
冷、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが、通常本発明化合物の量は１日当
り体重１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。 つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。 参考例 １ ｍ−アミノ安息香酸100ｇをエーテル１に懸
濁し、室温、撹拌下、β−エトキシアクリル酸ク
ロライド44.6ｇを滴下する。この混合物を40℃で
５時間反応後、析出物を取する。結晶を３回水
洗、乾燥し、メタノールより再結晶して無色綿状
晶のｍ−カルボキシ−Ｎ−（β−エトキシアクリ
ロイル）アニリン60ｇを得る。融点200.5〜202.0
℃。 参考例 ２ ３−フエニルプロピオン酸メチル50ｇ、クロロ
アセチルクロライド51.6ｇおよびジクロロメタン
250mlの混合物を０℃に冷却する。０〜10℃で撹
拌下、塩化アルミニウム122ｇを徐々に加える。
その後室温で２時間撹拌する。室温で一夜放置
後、反応混合物を氷−濃塩酸中に注ぎ、クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を水洗、乾燥し
て、クロロホルムを留去する。残渣にイソプロピ
ルエーテルを加えて結晶化し、結晶を取し、エ
タノールより再結晶して無色針状晶の３−（４−
クロロアセチルフエニル）プロピオン酸メチル
53.4ｇを得る。融点90.0〜92.0℃。 参考例 ３ ３−（４−クロロアセチルフエニル）プロピオ
ン酸メチル36.26ｇを濃硫酸300mlに溶解し、発煙
硝酸（ｄ＝1.52）20.9ｇを氷水冷下撹拌しながら
滴下する。室温で３時間撹拌したのち、反応混合
物を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム層を水洗、乾燥後、クロロホルムを留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イで精製し、エーテルを加えて結晶化する。結晶
を取し、メタノールより再結晶して淡黄色プリ
ズム晶の３−（４−カルボキシ−２−ニトロフエ
ニル）プロピオン酸メチル26.7ｇを得る。融点
120.0〜122.0℃。 参考例 ４ クロロアセチルクロライド467ｇのジクロロメ
タン400ml溶液に30℃以下で撹拌下、塩化アルミ
ニウム735ｇを１／３づつ加える。次に同温度．
撹拌下カルボスチリル200ｇを加える。その混合
液を６時間加熱還流したのち、反応混合物を氷−
濃塩酸中に注ぎ、析出する結晶を取する。これ
をメタノール、熱エタノールで洗浄して６−クロ
ロアセチルカルボスチリル153ｇを得る。母液を
濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイで精製し、メタノールより再結晶して淡黄
色針状晶の８−クロロアセチルカルボスチリル
35.41dlを得る。融点1775.179.0℃。 参考例 ５ ８−クロロアセチルカルボスチリル30ｇとピリ
ジン300mlを混和し、80〜90℃で2.5時間加熱撹拌
する。反応液を氷水冷し、析出した結晶を取
し、エーテルで洗浄後、メタノールより再結晶し
て無色針状晶の８−（α−ピリジニウムアセチル）
カルボスチリルクロライド40.85ｇを得る。融点
261.5〜264℃（分解）。 参考例 ６ ｍ−アミノ安息香酸メチル29.5ｇのジエチルエ
ーテル300ml溶液に、撹拌下17〜27℃でβ−エト
キシアクリル酸クロライド11.53ｇを滴下する。
滴下後、室温で１時間撹拌し、析出晶を取す
る。エーテル洗浄後、粗結晶をクロロホルムに溶
解し、0.5^N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和
食塩水で洗浄する。乾燥後、クロロホルムを留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイで
精製し、ついでメタノールより再結晶して、無色
ポリズム状晶の13.63ｇのｍ−メトキシカルボニ
ル−Ｎ−（β−エトキシアクリロイル）アニリン
を得る。融点108〜110℃。 参考例 ７ (a) ６−（α−クロロアセチル）カルボスチリル
60ｇをピリジン0.5Kgに懸濁し、80〜90℃で２
時間撹拌し、つづいて氷冷下１時間撹拌する。
析出晶を〓取し、メタノールより再結晶して無
色針状晶の６−（α−ピリジニウムアセチル）
カルボスチリルクロライド１／２水和物70ｇを
得る。融点300℃以上。 (b) ６−（α−ピリジニウムアセチル）カルボス
チリルクロライド69.7ｇおよび水酸化ナトリウ
ム65ｇを水0.6に溶解し、60〜70℃で３時間
撹拌する。氷冷下、反応混合物に濃塩酸を加え
て、PH≒２とする。析出晶を取し、DMFよ
り再結晶して淡茶色粉末状晶の６−カルボキシ
カルボスチリル41.4ｇを得る。融点300℃以上。 参考例 ８ 参考例７と同様にして適当な出発原料を用いて
以下の化合物を得る。 ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル、淡黄色粉末状晶（ジメチルホルムアミド）
融点300℃以上。 ８−カルボキシカルボスチリル、無色針状晶
（メタノール−クロロホルム）、融点320℃以上、
NMR（DMSO）δ6.57（ｄ，Ｊ＝9.5Hz，1H）、7.25
（ｔ，Ｊ＝8.0Hz，1H）、7.94（ｄ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，
1.5Hz，1H）、7.98（ｄ，Ｊ＝9.5Hz，1H）、8.14
（ｄ，ｄ，Ｊ＝8.0Hz，1.5Hz，1H）。 参考例 ９ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル10ｇおよびＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
6.0ｇをジオキサン200mlに懸濁させる。つぎに氷
冷撹拌下、ジシクロヘキシルカルボジイミド12.4
ｇの50mlジオキサン溶液を滴下する。その混合液
を90℃で４時間加熱撹拌する。反応終了後、室温
まで放冷し、析出晶を去し、液を濃縮乾固
し、その残渣をジメチルホルムアミド−エタノー
ルより再結晶して無色リン片状晶のコハク酸イミ
ド３，４−ジヒドロカルボスチリル−６−カルボ
キシレート10.8ｇを得る。融点234.5〜236℃。 参考例 10 ｍ−カルボキシ−Ｎ−（β−エトキシアクリロ
イル）アニリン８ｇを濃流酸80mlに加え、室温で
２時間、続いて50℃で１時間撹拌する。反応液を
氷中に注ぎ、10N水酸化ナトリウム水溶液でPH３
〜４に調整する。析出晶を取し、水洗して
DMFより再結晶して淡黄色粉末状晶の５−カル
ボキシカルボスチリル4.26ｇを得る。融点320℃
以上。 NMR（DMSO）δ6.58（ｄ，Ｊ＝9.5Hz，1H）、
7.40〜7.80（ｍ，3H）、8.69（ｄ，Ｊ＝9.5Hz，1H）。 参考例 11 ３−（４−カルボキシ−２−ニトロフエニル）
プロピオン酸メチル５ｇ、2.226N水酸化ナトリ
ウムメタノール溶液8.87ml、メタノール100mlお
よび５％Pd−Ｃ（50％含水）１ｇを混和し、常
温、常圧で接融還元する。触媒を去し、母液に
濃塩酸を加え、PH≒１に調整し、析出する結晶を
取し、無色針状晶のメタノールより再結晶し
て、７−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボス
チリル3.62ｇを得る。融点320℃以上。 NMR（DMSO）δ2.33〜2.60（ｍ，2H）、2.77〜
3.05（ｍ，2H）、7.21（ｄ，Ｊ＝8.5Hz，1H）、7.38
〜7.53（ｎ，2H）、10.15（ｓ，1H）。 参考例 12 ｍ−メトキシカルボニル−Ｎ−（β−エトキシ
アクロイル）アニリン10ｇを濃硫酸100ml中に
徐々に加え、室温で２時間、45℃で４時間撹拌す
る。反応液を氷中に注ぎ、析出晶を取、水洗す
る。得られた粗結晶をメタノール−クロロホルム
で再結晶して、6.97ｇの５−メトキシカルボニル
カルボスチリルを得る。融点277.5〜279.0℃。 参考例 13 ５−カルボキシカルボスチリル２ｇを水30mlに
懸濁し、それに10N水酸化ナトリウム水溶液を加
えて結晶を溶解する。溶液に10％Pt−C500mgを
加えて、水素圧３〜４Kg／cm²、70℃で接触還元す
る。反応後、触媒を去し、液に濃塩酸を加え
て、PH≒１とし、析出晶を取し、メタノールよ
り再結晶して無色針状晶の５−カルボキシ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル820mgを得る。融点
309〜311℃。 参考例 14 ５−カルボキシカルボスチリル２ｇをメタノー
ル100mlに懸濁し、塩酸ガスをバブルして飽和し
たのち、３時間還流する。反応液を半量になるま
で濃縮し、析出した結晶を取する。シリカゲル
カラムクロマトグラフイで精製し、次いでメタノ
ール−クロロホルムより再結晶して無色粉末状晶
の５−メトキシカルボニルカルボスチリル230mg
を得る。融点277.5〜279℃。 参考例 15 ８−（α−ピリジニウムアセチル）カルボスチ
リルクロライド２ｇをメタノール20mlに溶解し、
これに1.01ｇのDBUを加え、１時間還流する。
反応液を濃縮乾固し、残渣に水、クロロホルム、
1N塩酸を加える。クロロホルム層を水、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄
後、乾燥する。クロロホルムを留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイで精製
し、ついでメタノールより再結晶して無色針状晶
の８−メトキシカルボニルカルボスチリル130mg
を得る。融点140〜142℃。 参考例 16 (a) 四つ口フラスコに水175mlと硫酸第一鉄７水
和物10.5ｇ、濃塩酸0.5mlおよびｏ−ニトロベ
ンズアルデヒド６ｇをはかり、水浴上で90℃に
加熱する。撹拌しながら濃アンモニア水25mlを
一度に加える。さらに２分毎にアンモニア水30
mlを３度に分けて加える。添加終了後、直ちに
水蒸気蒸留を行なう。留液250mlを二度集める。
最初の留液を冷却し、析出晶を取する。母液
と二番目の留液をあわせて、食塩で飽和し、エ
ーテル抽出を行なう。エーテル溶液は硫酸ナト
リウムで乾燥しエーテルを留去する。酸渣とさ
きの結晶とをあわせて乾燥し、黄色鱗片状のｏ
−アミノベンズアルデヒド2.9ｇを得る。融点
38〜39℃。 (b) マロン酸２ｇをピリジン15mlに溶解する。こ
れにｏ−アミノベンズアルデヒド1.2ｇとピペ
リジン２mlとを加え、90℃で５時間撹拌する。
反応液を塩酸水溶液にあけて析出晶を取す
る。メタノール−クロロホルムから再結晶して
無色針状の３−カルボキシカルボスチリル1.2
ｇを得る。融点300℃以上。 参考例 17 イサチン60ｇに無水酢酸140mlを加えて４時間
還流を行なう。冷後、析出晶を取し、エーテル
で洗浄し、Ｎ−アセチルイサチン58ｇを得る。 水酸化ナトリウム30ｇを水1.5に溶解する。
これに上記Ｎ−アセチルイサチン58ｇを加えて１
時間還流を行なう。すこし冷却し、活性炭を加
え、30分還流する。熱時活性炭を去する。母液
を冷却し、６規定塩酸でPH３〜４とする。析出し
てくる結晶を取し、水で洗浄後、乾燥して、４
−カルボキシカルボスチリル45ｇを得る。融点
300℃以上。 参考例 18 (a) Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド96mlに氷冷撹
拌下、オキシ塩化リン322mlを滴下する。同温
度でアセトアニリド67.5ｇを加え、75℃で18.5
時間撹拌を行なう。反応液を氷にあけて析出晶
を取し、乾燥する。酢酸エチルから再結晶し
て黄色針状の２−クロル−３−ホルミルカルボ
スチリル55.2ｇを得る。融点149〜151℃。 (b) ２−クロル−３−ホルミルキノリン37ｇに４
規定塩酸600mlを加えて１時間還流する。冷後、
析出晶を取し、エタノール−クロロホルムか
ら再結晶して淡黄色針状晶の３−ホルミルカル
ボスチリル34ｇを得る。融点308〜309℃。 参考例 19 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド11.6mlに０℃で
撹拌しながらオキシ塩化リン64.4mlを滴下する。
同温度Ｎ−フエニル−３−クロルプロピオンアミ
ド18.4ｇを加える。75〜80℃で10時間撹拌する。
反応液を氷水にあけて、析出晶を取する。エタ
ノールから再結晶して無色プリズム状の２−クロ
ル−３−クロルメチルキノリン6.7ｇを得る。融
点116〜118℃。 参考例 28 ３−ホルミルカルボスチリル34ｇをメタノール
800mlに懸濁する。氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナ
トリウム7.4ｇを少量づつ添加する。氷冷下、３
時間撹拌を行なう。析出晶を取し、メタノール
から再結晶して無色プリズム状の３−ヒドロキシ
メチルカルボスチリル33.2ｇを得る。融点238〜
239.5℃。 参考例 29 水素化リチウムアルミニウム16ｇを乾燥テトラ
ヒドロフラン200mlに懸濁する。室温で撹拌しな
がら３−メトキシキカルボニルカルボスチリル16
ｇを添加する。室温で５時間撹拌する。酢酸エチ
ルを滴下し、過剰の水素化リチウムアルミニウム
を分解する。さらに水を加えたのち、減圧濃縮す
る。残渣に希硫酸を加え、析出晶を取し、メタ
ノールから再結晶して無色プリズム状の３−ヒド
ロキシメチルカルボスチリル3.7ｇを得る。融点
238〜239.5℃。 参考例 30〜34 参考例28および29と同様にして適当な出発原料
を用いて次表の化合物を得る。

【表】 参考例 35 ３−ヒドロキシメチルカルボスチリル５ｇに47
％臭化水素酸50mlを加えて、70〜80℃で３時間撹
拌する。冷後、析出晶を取し、メタノールから
再結晶して無色針状の３−ブロムメチルカルボス
チリル６ｇを得る。融点218.5〜219℃（分解）。 参考例 36 ３−ヒドロキシメチルカルボスチリル３ｇをク
ロロホルム100mlに懸濁する。室温で撹拌しなが
ら塩化チオニル２ｇのクロロホルム20ml溶液を滴
下する。室温で１時間撹拌する。減圧濃縮し、残
渣をメタノールから再結晶して無色針状の３−ク
ロルメチルカルボスチリル2.9ｇを得る。融点204
〜205℃。 参考例 37 ２−クロル−３−クロルメチルキノリン2.8ｇ
を酢酸30mlに溶解し、２時間還流を行なう。反応
液を水にあけ、析出晶を取する。メタノールか
ら再結晶して無色針状の３−クロルメチルカルボ
スチリル2.1ｇを得る。融点204〜205℃。 参考例 38〜42 参考例37と同様にして適当な出発原料を用いて
次表の化合物を得る。

【表】

【表】 参考例 43 ナトリウム1.5ｇと乾燥エタノール150mlとから
ナトリウムエチラートをつくる。これにアセトア
ミドマロン酸ジエチル12ｇを加えて室温で１時間
撹拌する。４−グロムメチルカルボスチリル12ｇ
を加えて、２時間還流を行なう。エタノールを留
去し、残渣に水を加え、析出晶を取する。エタ
ノールから再結晶して無色プリズム状のエチル２
−アセトアミド−２−カルボエトキシ−３−（２
−キノロン−４−イル）プロピオネート13ｇを得
る。融点224〜226℃（分解）。 実施例 １〜10 実施例16と同様にして適当な出発原料を用いて
次表の化合物を得る。

【表】 実施例12 エチル２−アセトアミド−２−カルボエトキシ
−３−（２−キノロン−３−イル）プロピオネー
ト5.6ｇをテトラヒドロフラン150mlに溶解する。
これに室温で撹拌しながら50％油性水素ナトリウ
ム0.8ｇを加える。ヨウ化メチル4.5ｇを滴下し、
室温で３時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣を水に
あけて析出晶を取する。エタノール−水から再
結晶して無色鱗片状のエチル２−アセトアミド−
２−カルボエトキシ−３−（１−メチル−２−キ
ノロン−３−イル）プロピオネート3.5ｇを得る。
融点190.5〜192℃。 上記実施例12と同様にして、適当な出発物質を
用いて前記実施例５〜８の化合物を得る。 参考例 44 水素化リチウムアルミニウム1.9ｇを乾燥テト
ラヒドロフラン100mlに懸濁する。これに室温で
撹拌しながら３−カルボキシカルボスチリル1.9
ｇを添加する。室温で一晩撹拌を行なう。過剰の
水素化リチウムアルミニウムを酢酸エチルを滴下
して分解する。希硫酸を加えて酸性とする。テト
ラヒドロフランを減圧留去後、析出してくる結晶
を取する。メタノールから再結晶して無色プリ
ズム状の３−ヒドロキシメチルカルボスチリル
0.5ｇを得る。融点238〜239.5℃。 上記参考例44と同様にして適当な出発原料を用
いて、前記参考例30〜34の化合物を得る。 参考例 45 アセト酢酸アニリド30ｇをクロロホルム30mlに
溶解する。これに室温で撹拌しながら臭素27ｇの
クロロホルム30ml溶液を滴下する。滴下後、30分
還流を行なう。減圧濃縮し、残渣を濃硫酸70ml中
に撹拌しながら添加する。内温を70〜75℃に保ち
ながら加え、95℃で30分撹拌する。反応液を氷水
にあけて析出晶を取する。メタノール−クロロ
ホルムから再結晶して無色針状の４−ブロムメチ
ルカルボスチリル20ｇを得る。融点265〜266℃。 上記参考例45と同様にして、適当な出発原料を
用いて前記参考例35〜36、38〜40および42の化合
物を得る。 参考例 46 ３−クロルメチル−６−メトキシカルボスチリ
ル2.2ｇを無水酢酸20mlに溶解する。これに酢酸
カリウム12ｇを加えて、60〜70℃で３時間撹拌を
行なう。反応液を氷水にあけて、析出晶を取す
る。アセトンから再結晶して、無色プリズム状の
３−アセトキシメチル−６−メトキシカルボスチ
リル２ｇを得る。融点166〜168℃。 参考例 47 ３−アセトキシメチルカルボスチリル２ｇを水
酸化ナトリウム0.6ｇを含むメタノール30mlに溶
解し、３時間還流を行なう。メタノールを留去
後、残渣に水を加え、析出晶を取する。アセト
ンから再結晶して淡黄色針状の３−ヒドロキシメ
チル−６−メトキシカルボスチリル1.3ｇを得る。
融点196〜197℃。 上記参考例47と同様にして適当な出発原料を用
いて、参考例28および31〜34の化合物を得る。 参考例 20 エチル２−アセトアミド−２−カルボキシ−３
−（２−キノロン−４−イル）プロピオネート５
ｇに20％塩酸150mlを加えて９時間還流を行なう。
減圧濃縮し、残渣をエタノール−水から再結晶し
て無色プリズム状の２−アミノ−３−（２−キノ
リン−４−イル）プロピオン酸塩酸塩−水和物
3.2ｇを得る。融点220〜225℃（分解）。 参考例 21 ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）
プロピオン酸塩酸塩1.6ｇと炭酸カリウム2.4ｇと
をアセトン60mlと水30mlとに溶解する。これに氷
冷撹拌しながら塩化ｐ−クロルベンゾイル1.2ｇ
のアセトン10ml溶液を滴下する。氷冷下２時間撹
拌する。アセトンを留去後、残渣に水を加え不溶
物を去する。液を塩酸で酸性とし、析出結晶
を取する。エタノール水から再結晶して、白色
粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３
−（２−キノロン−３−イル）プロピオン酸1.5ｇ
を得る。融点270〜271.5℃（分解）。 参考例 22 ２−アミノ−３−（６−メトキシ−２−キノロ
ン−３−イル）プロピオン酸塩酸塩1.5ｇを水酸
化ナトリウム0.8ｇの水25ml溶液に溶解する。氷
冷下塩化ｐ−クロルベンゾイル１ｇを滴下し撹拌
する。薄層クロマトグラフイにより原料が消失す
るまでＮ−水酸化ナトリウム水溶液および酸クロ
リドを適時加える。反応終了後、塩酸酸性とし、
析出晶を取する。エーテルで洗浄したのち、メ
タノール−水より再結晶して、黄色粉末状の２−
（４−クロルベンゾイルアミノ）−３−（６−メト
キシ−２−キノロン−３−イル）プロピオン酸
0.7ｇを得る。融点234.5〜236℃（分解）。 参考例 23 ２−アミノ−３−（６−ヒドロキシ−２−キノ
ロン−３−イル）プロピオン酸塩酸塩２ｇを１−
メチル−２−ピロリドン50mlに懸濁し、３−（４
−クロルベンゾイル）ベンズオキサゾリン−２−
チオン2.2ｇを加えて室温で３日間撹拌する。反
応液を氷水にあけて、析出晶を取する。結晶を
Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液に溶解後、10％塩酸
で酸性とし、析出晶を取する。結晶を乾燥後、
クロロホルムで洗浄する。メタノール−水から再
結晶して淡黄色粉末状の２−（４−クロルベンゾ
イルアミノ）３−（６−ヒドロキシ−２−キノロ
ン−３−イル）プロピオン酸1.5ｇを得る。融点
223〜227℃（分解）。 参考例 24 ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）
プロピオン酸1.2ｇ、DCC1.3ｇおよびｐ−クロル
安息香酸1.0ｇをジオキサン10mlに懸濁させ、60
〜70℃で５時間撹拌する。反応終了後、溶媒を留
去し、エーテルを加えて析出晶を去する。液
を濃縮後、残渣にクロロホルムを加えて溶解し、
水および飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去する。エタノール−水から
再結晶して、白色粉末状の２−（４−クロルベン
ゾイルアミノ）−３−（２−キノロン−３−イル）
プロピオン酸350mgを得る。融点270〜271.5℃
（分解）。 参考例 25 ２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）
プロピオン酸1.2ｇおよびトリエチルアミン0.8ml
をテトラヒドロフラン10mlに懸濁させ、室温撹拌
下ジエチルクロロホスフエート1.0ｇのテトラヒ
ドロフラン10ml溶液を滴下し、室温で３時間撹拌
する。このものにｐ−クロル安息香酸1.0ｇのテ
トラヒドロフラン10ml溶液を滴下し、室温でさら
に10時間撹拌する。反応終了後、析出晶を去
し、液を濃縮して、残渣に飽和重ソウを注ぎ、
クロロホルム抽出する。有機層を水および飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去する。エタノール−水から再結晶して、白色
粉末状の２−（４−クロルベンゾイルアミノ）−３
−（２−キノロン−３−イル）プロピオン酸0.9ｇ
を得る。融点270〜271.5℃（分解）。 参考例 26 ｐ−クロル安息香酸4.84ｇおよびトリエチルア
ミン４mlのジメチルホルムアミド50ml溶液に、イ
ソブチルクロロホルムメート3.87ｇのジメチルホ
ルムアミド２ml溶液を滴下する。室温で30分間撹
拌後、２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イ
ル）プロピオン酸6.03ｇのジメチルホルムアミド
３ml溶液を滴下し、室温で30分、続いて50〜60℃
で１時間撹拌する。反応混合物を多量の飽和食塩
水に注ぎ込み、クロロホルム抽出し、水洗後乾燥
する。溶媒を留去して得られる粗結結晶をエタノ
ール−水から再結晶して、白色粉末状の２−（４
−クロルベンゾイルアミノ）−３−（２−キノロン
−３−イル）プロピオン酸3.7ｇを得る。融点270
〜271.5℃（分解）。 参考例 27 エタノール100mlにエチルｐ−クロルベンゾエ
ート1.66ｇ、ナトリウムエチラート0.5ｇおよび
２−アミノ−３−（２−キノロン−３−イル）プ
ロピオン酸2.09ｇを加えてオートクレーブ中、
110気圧、140〜150℃にて６時間反応させる。冷
後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム
200mlに溶解させ、１％炭酸カリウム水溶液、希
塩酸および水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去し、エタノール−水から再結晶
して、白色粉末状の２−（４−クロルベンゾイル
アミノ）−３−（２−キノロン−３−イル）プロピ
オン酸300mgを得る。融点270〜271.5℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹は水素原子、低級アルキル、低級
   アルケニル、低級アルキニルまたはフエニル低級
   アルキル；R²は水素原子、水酸基または低級ア
   ルコキシ；R³は基【式】（R⁴および R⁶は低級アルキル、R⁵は低級アルカノイル）を
   示し、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合
   は一重結合または二重結合を示す。置換基−
   CH₂R³の位置はカルボスチリル骨格の３，４，
   ５，６，７または８位のいずれかであり、置換基
   −R²の位置はカルボスチリル骨格の５，６，７
   または８位のいずれかである。ただし、R¹およ
   びR²が水素原子で、カルボスチリル骨格の３，
   ４位の結合が二重結合を示すとき、基−CH₂R³
   はカルボスチリル骨格の４位に置換してはならな
   い。］で表されるカルボスチリル誘導体およびそ
   の塩。