JPH0328425B2 - - Google Patents

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JPH0328425B2
JPH0328425B2 JP57117312A JP11731282A JPH0328425B2 JP H0328425 B2 JPH0328425 B2 JP H0328425B2 JP 57117312 A JP57117312 A JP 57117312A JP 11731282 A JP11731282 A JP 11731282A JP H0328425 B2 JPH0328425 B2 JP H0328425B2
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acid
sodium
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JP57117312A
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Minoru Uchida
Makoto Komatsu
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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【発明の詳现な説明】
本発明は新芏カルボスチリル誘導䜓、さらに詳
しくは、䞀般匏 〔匏䞭、R1は氎玠原子、䜎玚アルキル、䜎玚
アルケニル、䜎玚アルキニルたたはプニル䜎玚
アルキルR2は氎玠原子、氎酞基たたは䜎玚ア
ルコキシR3は
【匏】R4および R6は䜎玚アルキル、R5は䜎玚アルカノむルを
瀺し、カルボスチリル骚栞の䜍ず䜍間の結合
は䞀重結合たたは二重結合を瀺す。眮換基−
CH2R3の䜍眮はカルボスチリル骚栌の
たたは䜍のいずれかであり、眮換基
−R2の䜍眮はカルボスチリル骚栌の
たたは䜍のいずれかである。ただし、R1およ
びR2が氎玠原子で、カルボスチリル骚栌の
䜍の結合が二重結合を瀺すずき、基−CH2R3
はカルボスチリル骚栌の䜍に眮換しおはならな
い。 で衚わされるカルボスチリル誘導䜓およびその塩
に関する。 本発明の化合物は、それ自䜓抗朰瘍䜜甚を有す
るほか、すぐれた抗朰瘍䜜甚を有する、ずくに、
実隓酢酞朰瘍や焌灌朰瘍などの慢性朰瘍病態に察
しお顕著な予防および治療効果を有する䞋蚘䞀般
匏(2)で瀺される化合物の合成䞭間䜓ずしお有甚で
ある。 〔匏䞭、R1は氎玠原子、䜎玚アルキル、䜎玚ア
ルケニル、䜎玚アルキニルたたはプニル䜎玚ア
ルキルR2は氎玠原子、氎酞基たたは䜎玚アル
コキシR′は氎玠原子たたは䜎玚アルキル
R″は氎玠原子たたは基−CORはアミノ
基たたはプニル䜎玚アルコキシカルボニルアミ
ノ基を眮換基ずしお有するこずのある䜎玚アルキ
ル、シクロアルキル、たたはプニル環䞊に眮換
基ずしおハロゲン原子、䜎玚アルキル、䜎玚アル
コキシ、ニトロおよびアミノから遞ばれる基の
〜個を有するこずのあるプニル基を瀺し、
眮換基の匏
【匏】ににおける点 線は䞀重結合たたは二重結合であるこずを意味
し、か぀この眮換基の眮換䜍眮はカルボスチリル
骚栞のたたは䜍のいずれか
である。たたカルボスチリル骚栌の䜍ず䜍の
結合は䞀重結合たたは二重結合を瀺す〕 本明现曞においお、䜎玚アルキルずしおは炭玠
数〜個の盎鎖たたは分枝鎖アルキル、䟋えば
メチル、゚チル、プロピル、む゜プロピル、ブチ
ル、む゜ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げ
られ、䜎玚アルケニルずしおは炭玠数〜個の
盎鎖たたは分枝鎖アルケニル、䟋えばビニル、ア
リル、−ブテニル、−ブテニル、−メチル
アリル、−ペンテニル、−ヘキセニルなど、
さらに䜎玚アルキニルずしおは炭玠数〜個の
盎鎖たたは分枝鎖アルキニル、䟋えば゚チニル、
−プロピニル、−ブチニル、−ブチニル、
−メチル−−プロピニル、−ペンチニル、
−ヘキシニルなどが挙げられる。 プニル䜎玚アルキルずしおは、そのアルキル
郚分が炭玠数〜個の盎鎖たたは分枝鎖アルキ
ルであるプニルアルキル、䟋えばベンゞル、
−プニル゚チル、−プニル゚チル、−フ
゚ニルプロピル、−プニルブチル、−
ゞメチル−−プニル゚チル、−プニルペ
ンチル、−プニルヘキシル、−メチル−
−プニルプロピルなどが挙げられ、シクロアル
キルずしおは炭玠数〜個のシクロアルキル、
䟋えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチルなどが挙げられる。 䜎玚アルコキシずしおは炭玠数〜個の盎鎖
たたは分枝鎖アルコキシ、䟋えばメトキシ、゚ト
キシ、プロポキシ、む゜プロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シなどが挙げられ、ハロゲン原子ずしおはフツ
玠、塩玠、臭玠およびペり玠が挙げられる。 プニル䜎玚アルコキシカルボニルアミノ基ず
しおは、アルコキシ郚分が炭玠数〜個の盎鎖
たたは分枝鎖アルコキシであるプニルアルコキ
シカルボニルアミノであ぀お、䟋えばベンゞルオ
キシカルボニルアミノ、−プニル゚トキシカ
ルボニルアミノ、−プニル゚トキシカルボニ
ルアミノ、−プニルプロポキシカルボニルア
ミノ、−プニルブトキシカルボニルアミノ、
−ゞメチル−−プニル゚トキシカルボ
ニルアミノ、−プニルペンチルオキシカルボ
ニルアミノ、−プニルヘキシルオキシカルボ
ニルアミノ、−メチル−−プニルプロポキ
シカルボニルアミノなどが䟋瀺される。しかし
お、アミノ基たたはプニル䜎玚アルコキシカル
ボニルアミノ基を有しおいるこずのある䜎玚アル
キルずしおは、眮換基のない堎合は前蚘のごずき
䜎玚アルキルが挙げられ、眮換基を有する堎合
は、䟋えばアミノメチル、−アミノ゚チル、
−たたは−アミノプロピル、−メチル−−
アミノ゚チル、−、−たたは−アミノブチ
ル、−ゞメチル−−アミノブチル、−
たたは−アミノペンチル、−アミノヘキシ
ル、ベンゞルオキシカルボニルアミノメチル、
−ベンゞルオキシカルボニルアミノ゚チル、−
ベンゞルオキシカルボニルアミノプロピル、−
ベンゞルオキシカルボニルアミノプロピル、−
ベンゞルオキシカルボニルアミノブチル、−ベ
ンゞルオキシカルボニルアミノブチル、−ベン
ゞルオキシカルボニルアミノペンチル、−ベン
ゞルオキシカルボニルアミノキシル、−プニ
ル゚トキシカルボニルアミノメチル、−プニ
ル゚トキシカルボニルアミノメチル、−−
プニル゚トキシカルボニルアミノ゚チル、
−−プニル゚トキシカルボニルアミノプ
ロピル、−−プニルプロポキシカルボニ
ルアミノ゚チル、−−プニルブトキシ
カルボニルアミノブチル、−−プニル
ペンチルオキシカルボニルアミノ゚チル、−
−プニルヘキシルオキシカルボニルアミノ
゚チル、−ゞメチル−−ベンゞルオキ
シカルボニルアミノ゚チル、−ゞメチ
ル−−プニル゚トキシカルボニルアミノ゚
チルなどが挙げられる。 プニル環䞊に眮換基ずしおハロゲン原子、䜎
玚アルキル、䜎玚アルコキシ、ニトロおよびアミ
ノから遞ばれる基を〜個有するこずのあるフ
゚ニルずしおは、䟋えばプニル、−、−た
たは−クロロプニル、−、−たたは−
フルオロプニル、−、−たたは−ブロモ
プニル、−、−たたは−ペヌドプニ
ル、−ゞクロロプニル、−ゞクロ
ロプニル、−ゞクロロプニル、
−ゞフルオロプニル、−ゞブロモプニ
ル、−、−たたは−メチルプニル、
−、−たたは−゚チルプニル、−プロピ
ルプニル、−む゜プロピルプニル、−ブ
チルプニル、−ヘキシルプニル、−ペン
チルプニル、−tert−ブチルプニル、
−ゞメチルプニル、−ゞメチルプニ
ル、−、−たたは−メトキシプニル、
−、−たたは−゚トキシプニル、−プロ
ポキシプニル、−む゜プロポキシプニル、
−ブトキシプニル、−ペンチルオキシプ
ニル、−tert−ブトキシプニル、−ヘキシ
ルオキシプニル、−ゞメトキシプニ
ル、−ゞ゚トキシプニル、−ゞメ
トキシプニル、−、−たたは−ニトロフ
゚ニル、−ゞニトロプニル、−、−
たたは−アミノプニル、−ゞアミノフ
゚ニル、−メチル−−クロロプニル、−
クロロ−−メチルプニル、−メトキシ−
−クロロプニル、−トリメトキシフ
゚ニル、−トリメチルプニル、
−トリクロロプニルなどが挙げられる。 本発明の化合物は光孊異性䜓が存圚し、それら
も本発明に含たれる。 本発明の化合物は各皮の方法で補造でき、䟋え
ば、䞋蚘反応匏−に瀺す方法により補造でき
る。 〔匏䞭、R1R2R4R5R6およびカルボス
チリル骚栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘に同じ。
R7は䜎玚アルキルたたは
【匏】はハロ ゲン原子を瀺す〕 䞊蚘反応匏−におけるカルボン酞化合物(3)ず
アルコヌル(4)ずの反応は通垞の゚ステル化反応の
反応条件がいずれも採甚され、䟋えば(i)溶媒䞭脱
氎剀の存圚䞋に脱氎瞮合させるか、(ii)酞性たたは
塩基性觊媒の存圚䞋に適圓な溶媒䞭で反応させ
る。(i)の方法で䜿甚される溶媒ずしおは、䟋えば
塩化メチレン、クロロホルム、ゞクロル゚タンな
どのハロゲン化炭玠類、ベンれン、トル゚ン、キ
シレンなどの芳銙族炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテ
ル、テトラヒドロフラン、ゞメトキシ゚タンなど
の゚ヌテル類、ゞメチルホルムアミド、ゞメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酞トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。た
た脱氎剀ずしおは、䟋えばゞシクロヘキシルカル
ボゞむミド、カルボニルゞむミダゟヌルなどが䟋
瀺できる。化合物(3)に察するアルコヌル(4)の䜿甚
割合は少なくずも等モル、奜たしくは等モル〜
1.5倍モルである。脱氎剀の䜿甚割合は化合物(3)
に察しお少なくずも等モル、奜たしくは等モル〜
1.5倍モルである。反応枩床は通垞宀枩〜150℃、
奜たしくは50〜100℃で、該反応は䞀般に〜10
時間で終了する。 (ii)の方法で甚いられる酞性觊媒ずしおは、䟋え
ば塩酞ガス、濃硫酞、リン酞、ポリリン酞、䞉フ
ツ化ホり玠、過塩玠酞などの無機酞、トリフロロ
酢酞、トリフロロメタンスルホン酞、ナフタレン
スルホン酞、−トシル酞、ベンれンスルホン
酞、゚タンスルホン酞などの有機酞、トリクロロ
メタンスルホン酞無氎物、トリフロロメタンスル
ホン酞無氎物などの酞無氎物、塩化チオニル、ア
セトンゞメチルアセタヌルなどが䟋瀺できる。さ
らに酞性むオン亀換暹脂も本発明の觊媒ずしお甚
いるこずができる。塩基性觊媒ずしおは公知のも
のを広く䜿甚でき、䟋えば、氎酞化ナトリりム、
氎酞化カリりム、炭酞ナトリりム、炭酞カリり
ム、炭酞氎玠ナトリりム、炭酞氎玠カリりム、炭
酞銀などの無機塩基、ナトリりムメチラヌト、ナ
トリりム゚チラヌトなどのアルコラヌトが挙げら
れる。本反応は無溶媒もしくは溶媒䞭のいずれで
も進行する。甚いられる溶媒ずしおは、通垞の゚
ステル化反応に䜿甚される溶媒が有効に䜿甚で
き、具䜓的にはベンれン、トル゚ン、キシレンな
どの芳銙族炭化氎玠類、ゞクロロメタン、ゞクロ
ロ゚タン、クロロホルム、四塩化炭玠などのハロ
ゲン化炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒ
ドロフラン、ゞオキサン、゚チレングリコヌルモ
ノメチル゚ヌテルなどの゚ヌテル類が挙げられ
る。さらに䞊蚘反応は無氎塩化カルシりム、無氎
硫酞銅、無氎硫酞カルシりム、五酞化リンなどの
也燥剀の䜿甚により有利に行なわれる。該反応に
おける化合物(3)ずアルコヌル(4)ずの䜿甚割合は特
に限定されず広い範囲から適宜遞択できるが、無
溶媒の堎合は前者に察しお埌者を倧過剰に甚い、
溶媒を甚いる堎合には前者に察しお埌者を等モル
〜倍モル、奜たしくは等モル〜倍モル甚い
る。反応枩床は特に限定されないが、通垞−20〜
200℃皋床、奜たしくは〜150°C皋床であり、反
応時間は通垞〜20時間皋床である。 該゚ステル化により埗られた化合物(5)を還元し
お本発明の化合物の皮である化合物1aに
導くこずができる。なおこの化合物1aは化
合物(3)を盎接還元しおも埗られる。これらの還元
反応は、通垞、氎玠化還元剀を甚いお行なわれ
る。その氎玠化還元剀ずしおは、䟋えば氎玠化硌
玠ナトリりム、氎玠化アルミニりムリチりム、ゞ
ボランなどが挙げられ、その䜿甚量は、通垞、化
合物(3)たたは(5)に察しお少なくずも等モル皋床、
奜たしくは等モル〜倍モルの範囲である。氎玠
化還元剀ずしお氎玠化アルミニりムリチりムを甚
いた堎合には化合物(3)たたは(5)ず等重量甚いるの
が奜郜合である。この還元反応は、通垞、適圓な
溶媒、䟋えば氎、メタノヌル、゚タノヌル、む゜
プロパノヌルなどの䜎玚アルコヌル類、テトラヒ
ドロフラン、゚チル゚ヌテル、ゞグラむムなどの
゚ヌテル類などを甚い、玄−60〜50℃、奜たしく
は−30〜宀枩にお、玄10分間〜時間皋床で行な
われる。なお、還元剀ずしお氎玠化アルミニりム
リチりムやゞボランを甚いた堎合にぱチル゚ヌ
テル、テトラヒドロフラン、ゞグラむムなどの無
氎の溶媒を甚いるのがよい。 化合物1aをハロゲン化しお本発明化合物
の他の皮である化合物1bに導く反応は、
通垞の氎酞基のハロゲン化反応における反応条件
がいずれも採甚され、䟋えば、適圓な䞍掻性溶媒
䞭たたは無溶媒にお化合物1aにハロゲン化
剀を反応させお行なう。甚いられるハロゲン化剀
ずしおは、䟋えば塩酞、臭化氎玠酞などのハロゲ
ン化氎玠酞、−ゞ゚チル、−ト
リクロルビニルアミド、五塩化リン、五臭化リ
ン、オキシ塩化リン、チオニルクロリドなどが挙
げられる。䞍掻性溶媒ずしおは、䟋えばゞオキサ
ン、テナラヒドロフランなどの゚ヌテル類、クロ
ロホルム、塩化メチレン、四塩化炭玠などのハロ
ゲン化炭化氎玠類などが挙げられる。化合物
1aずハロゲン化剀ずの䜿甚割合は、前者に察
しお埌者を少なくずも等モル、通垞は過剰量であ
る。該反応は、通垞、宀枩〜150℃皋床、奜たし
くは宀枩〜80℃にお、〜時間皋床行なわれ
る。 化合物1bに化合物を反応させれば
本発明化合物の他の皮である化合物1cが埗
られる。この反応は適圓な䞍掻性溶媒䞭、塩基性
化合物の存圚䞋に、宀枩〜200℃、奜たしくは60
〜120℃にお〜24時間皋床の条件で行なわれる。
甚いられる䞍掻性溶媒ずしおは、䟋えばゞオキサ
ン、テトラヒドロフラン、゚チレングリコヌル、
ゞメチル゚ヌテルなどの゚ヌテル類、ベンれン、
トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠類、メ
タノヌル、゚タノヌル、む゜プロパノヌル、など
の䜎玚アルコヌル類、ゞメチルホルムアミド、ゞ
メチルスルホキシドなどの極性溶溶媒が挙げられ
る。塩基性化合物ずしおは、䟋えば炭酞カルシり
ム、炭酞ナトリりム、炭酞カリりム、炭酞氎玠ナ
トリりム、氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりム、
ナトリりムアミド、氎玠化ナトリりム、氎玠化カ
リりム、ナトリりムメチラヌト、ナトリりム゚チ
ラヌトなどの無機塩基、トリ゚チルアミン、トリ
プロピルアミン、ピリゞン、キノリンなどの第
玚アミン類などの広範囲のものが甚いられる。䞊
蚘の反応は、必芁に応じお反応促進剀ずしお、ペ
り化カリりム、ペり化ナトリりムなどのペり化ア
ルカリ金属化合物を添加しお行な぀おもよい。化
合物1bず化合物の䜿甚割合は特に制
限されないが、通垞前者に察しお埌者を等モル〜
過剰量、奜たしくは等モル〜倍モル、より奜た
しくは等モル〜1.2倍モルである。 匏(1)の化合物を䞋蚘反応匏−およびに瀺す
方法により他の匏(1)の化合物に導くこずもできる 〔匏䞭、R2R3およびカルボスチリル骚
栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘に同じ。R1′は䜎
玚アルキル、䜎玚アルケニル、䜎玚アルキニルた
たはプニル䜎玚アルキルを瀺す〕 䞊蚘化合物1dず化合物ずの反応は、
䟋えば氎玠化ナトリりム、氎玠化カリりム、金属
カリりム、金属ナトリりム、ナトリりムアミド、
カリりムアミドなどの塩基性化合物の存圚䞋、適
圓な溶媒䞭にお行なわれる。甚いられる溶媒ずし
おは、䟋えばゞオキサン、テトラヒドロフラン、
ゞメチル゚ヌテル、ゞ゚チレングリコヌルゞメチ
ル゚ヌテルなどの゚ヌテル類、ベンれン、トル゚
ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠類、ゞメチル
ホルムアミド、ゞメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酞トリアミドなどが挙げられる。化合物
1bず化合物ずの䜿甚割合は特に限定さ
れないが、通垞、前者に察し埌者を少なくずも等
モル、奜たしくは等モル〜倍モルである。該反
応は通垞〜70℃皋床、奜たしくは℃〜宀枩付
近で行なわれ、䞀般に30分〜12時間皋床で終了す
る。 〔匏䞭、R1R2およびR3は前蚘に同じ〕 䞊蚘の化合物1fを脱氎玠しお化合物1g
に導く反応は、適圓な溶媒䞭で脱氎玠剀で凊理し
お行なわれる。脱氎玠剀ずしおは、䟋えば
−ゞクロロ−−ゞシアノベンゟキノン、
−テトラクロロベンゟキノン䞀
般名クロラニルなどのベンゟキノン類、−ブ
ロモコハク酞むミド、−クロロコハク酞むミ
ド、臭玠などのハロゲン化剀、二酞化セレン、パ
ラゞりム炭玠、パラゞりム黒、酞化パラゞりム、
ラネヌニツケルなどの脱氎玠化觊媒が挙げられ
る。その脱氎玠剀の䜿甚量は特に制限されない
が、ハロゲン化剀の堎合には、通垞、化合物
1fに察し〜倍モル、奜たしくは〜倍
モル甚いるのがよく、脱氎玠化觊媒の堎合には䞀
般に過剰量甚いるのがよい。他の脱氎玠剀の堎合
にも通垞等モル〜過剰量甚いる。溶媒ずしおは、
ゞオキサン、テトラヒドロフラン、メトキシ゚タ
ノヌル、ゞメトキシ゚タンなどの゚ヌテル類、ベ
ンれン、トル゚ン、キシレン、クメンなどの芳銙
族炭化氎玠類、ゞクロロメタン、ゞクロロホル
ム、クロロホルム、四塩化炭玠などのハロゲン化
炭化氎玠類、ブタノヌル、アミルアルコヌル、ヘ
キサノヌルなどのアルコヌル類、酢酞などの極性
プロトン溶媒、ゞメチルホルムアミド、ゞメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酞トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。該
反応は通垞宀枩〜300℃、奜たしくは宀枩〜200℃
で行なわれ、䞀般に〜40時間皋床で終了する。 たた化合物1gを還元すれば化合物1fに
導くこずができ、この還元反応は通垞の接觊還元
における条件が適甚され、䟋えば適圓な溶媒䞭で
金属觊媒の存圚䞋に行なわれる。觊媒ずしおはパ
ラゞりム、パラゞりム炭玠、プラチナ、ラネヌニ
ツケルなどの金属觊媒が挙げられ、通垞の觊媒量
にお甚いられる。甚いられる溶媒ずしおは、䟋え
ば氎、メタノヌル、゚タノヌル、む゜プロパノヌ
ル、ゞオキサン、テトラヒドロフラン、ヘキサ
ン、シクロヘキサン、酢酞゚チル、たたはこれら
の混合溶媒が挙げられる。該反応は垞圧および加
圧䞋のいずれでも行ない埗るが、通垞、垞圧〜20
Kgcm2、奜たしくは垞圧〜10Kgcm2にお、〜
150℃、奜たしくは宀枩〜100℃で行なわれる。前
蚘化合物1a、その他の䞭間䜓は䞋蚘反応匏−
〜で瀺される方法によ぀おも補造できる。 〔匏䞭、R1R2およびカルボスチリル骚栞の
䜍ず䜍間の結合は前蚘ず同じ。R8は氎玠原
子、䜎玚アルキルたたは基
【匏】を瀺す〕 䞊蚘反応匏においお化合物を還元しお化
合物に導く反応は、前蚘反応匏−におけ
る化合物を化合物1aに還元する堎合
ず同様の還元条件䞋に行なわれる。この還元反応
は、たた、適圓な還元觊媒の存圚䞋に觊媒還元す
るこずによ぀おも行なわれ、甚いられる還元觊媒
ずしおは、䟋えば癜金、酞化癜金、パラゞりム
黒、パラゞりム炭玠、ラネヌニツケルなどの通垞
の接觊還元甚觊媒が含たれ、その䜿甚量は化合物
1′に察し、通垞玄0.2〜0.5倍重量の範囲であ
る。この接觊還元は、䟋えば氎、メタノヌル、゚
タノヌル、む゜プロパノヌル、テトラヒドロフラ
ン、゚チル゚ヌテルなどの溶媒䞭、〜10気圧、
奜たしくは〜気圧の氎玠雰囲気䞭、−30℃〜
溶媒の沞点枩床、奜たしくは℃〜宀枩付近に
お、よく振り混ぜるこずによりに行なわれる。 化合物をさらに還元しお化合物1a
に導く方法は、皮々の方法があるが、䟋えば氎玠
還元剀を甚いる還元法が奜適に利甚される。甚い
られる氎玠還元剀ずしおは、䟋えば氎玠化アルミ
ニりムナトリりム、、氎玠化トリヌtert−ブトキ
シアルミニりムリチりム、氎玠化ゞむ゜ブチルア
ルミニりム、氎玠化−ゞメチル−ゞむ
゜プロピルメチルホり玠〔−C3H7
CH32CBBH2〕などが挙げられ、その䜿甚量
は、通垞、化合物に察しお等重量である。
この還元反応は、䟋えばゞ゚チル゚ヌテル、テト
ラヒドロフラン、ゞグラむムなどの適圓な溶媒
䞭、通垞、−60〜50℃皋床、奜たしくは−300℃〜
宀枩にお行なわれ、10分間〜時間で終了する。 〔匏䞭、R2およびは前蚘ず同じ〕 䞊蚘反応匏䞭、化合物10を閉環させお化合
物11に導く反応は、−眮換ホルムアミ
ドず酞觊媒䞀般にノむルスマむダヌ詊薬ず呌ば
れるの存圚䞋に適圓に溶媒䞭たたは溶媒の非存
圚䞋に行なわれる。ここで䜿甚される−眮
換ホルムアミドずしおは、−ゞメチルホル
ムアミド、−ゞ゚チルホルムアミド、−
゚チル−−メチルホルムアミド、−メチル−
−プニルホルムアミドなどを䟋瀺できる。酞
觊媒ずしおは、オキシ塩化リン、チオニルクロラ
むド、フオスゲンなどを䟋瀺できる。䜿甚される
溶媒ずしおは、クロロホルム、−ゞクロロ
゚タン、−ゞクロロ゚チレンなどのハロゲ
ン化炭化氎玠類、クロロベンれン、−ゞク
ロロベンれンなどの芳銙族炭化氎玠などを䟋瀺で
きる。−眮換ホルムアミドず酞觊媒の䜿甚
量は、䞀般匏10の化合物に察しお、通垞倧過
剰量、奜たしくは、前者は〜倍モル、埌者は
〜10倍モル量䜿甚するのがよい。反応枩床は通
垞〜150℃、奜たしくは50〜100℃付近で行なう
のがよい。反応は〜24時間皋床で終了する。 たた化合物11から化合物1b′を埗る反
応は、化合物11を䟋えば塩酞、臭化氎玠酞な
どのハロゲン化氎玠酞類、硫酞、リン酞などの無
機酞類、氎酞化カリりム、氎酞化ナトリりムなど
のアルカリ金属氎酞化物、炭酞ナトリりム、炭酞
カリりム、炭酞氎玠カリりムなどの無機アルカリ
化合物、あるいは酢酞などの有機酞の存圚䞋に、
50〜150℃、奜たしくは70〜120℃にお、0.5〜24
時間皋床加熱するこずにより達成される 〔匏䞭、R2およびは前蚘に同じ〕 䞊蚘反応匏においお、化合物12のハロゲン
化反応は、適圓な溶媒䞭化合物12をハロゲン
化剀で凊理しお行なわれる。甚いられるハロゲン
化剀ずしおは䟋えば塩玠、臭玠などのハロゲン分
子、−ブロモコハク酞むミド、−クロロコハ
ク酞むミドなどの−ハロゲノコハク酞むミド、
塩化スルフリル、塩化銅、臭化銅などのハロゲン
化銅、などが挙げられる。溶媒ずしおはゞクロロ
メタン、ゞクロロ゚タン、クロロホルム、四塩化
炭玠などのハロゲン化炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌ
テル、テトラヒドロフラン、ゞオキサンなどの゚
ヌテル類、酢酞などが䟋瀺できる。このハロゲン
化剀の䜿甚量は、化合物12に察しお等モル〜
過剰量、奜たしくは等モル〜1.2倍モルである。
該反応は通垞℃〜溶媒の沞点付近、奜たしくは
宀枩〜40℃であり、通垞〜10時間皋床で終了す
る。なお、この反応に過酞化ベンゟむル、過酞化
氎玠などの過酞化物のようなラゞカル反応開始剀
を甚いおもよい。 化合物13を閉環させお化合物1a′に導く
反応は適圓な溶媒䞭、瞮合剀の存圚䞋に行なわれ
る。甚いられる瞮合剀ずしおは、䟋えば五酞化リ
ン、フツ化氎玠、硫酞、ポリリン酞、塩化アルミ
ニりム、塩化亜鉛などのルむス酞などが挙げられ
る。溶媒ずしおはクロロホルム、ゞクロロメタ
ン、−ゞクロロ゚タンなどのハロゲン化炭
化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、ゞオキサンなどの
゚ヌテル類、ニトロベンれン、クロロベンれンな
どの芳銙族炭化氎玠類などが䟋瀺できる。化合物
11ず瞮合剀ずの䜿甚割合は特に限定されない
が、通垞、前者に察しお埌者を等モル〜10倍モ
ル、奜たしくは〜倍モルずするのがよい。こ
の反応は、通垞、50〜250℃、奜たしくは70〜200
℃にお20分〜時間皋床行なわれる。 〔匏䞭、R1R2およびカルボスチリル骚
栞の䜍ず䜍の結合は前蚘に同じ。R9は䜎玚
アルカノむルを瀺す〕 䞊蚘反応匏における化合物1bず化合物
14ずの反応は、奜たしくは塩基性化合物を脱
ハロゲン化氎玠剀ずしお甚い、適圓な溶媒䞭、宀
枩〜20℃、奜たしくは宀枩〜150℃にお数時間〜
15時間皋床行なわれる。甚いられる溶媒ずしお
は、䟋えばメタノヌル、゚タノヌル、む゜プロパ
ノヌルなどの䜎玚アルコヌル類、ゞ゚チル゚ヌテ
ル、テトラヒドロフラン、ゞオキサン、゚チレン
グリコヌルモノメチル゚ヌテル、ゞ゚チレングリ
コヌルゞメチル゚ヌテルなどの゚ヌテル類、ベン
れン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠
類、アセトン、メチル゚チルケトンなどのケトン
類、ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチル、リン酞トリアミド、無氎酢酞
などが挙げられる。塩基性化合物ずしおは、䟋え
ば氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりム、炭酞ナト
リりム、炭酞カリりム、炭酞氎玠ナトリりム、炭
酞氎玠カリりム、炭酞銀などの無機塩基、ナトリ
りム、カリりムなどのアルカリ金属、ナトリりム
アミド、氎玠化ナトリりム、ナトリりムメチラヌ
ト、ナトリりム゚チラヌト、カリりム゚チラヌト
などのアルコラヌト、トリ゚チルアミン、トリプ
ロピルアミン、ピリゞン、キノリン、−ゞ
メチルアニリン、−メチルモルホリンなどの第
玚アミン類が挙げられる。䞊蚘反応においお反
応促進剀ずしおペり化ナトリりムペり化ナトリり
ムなどのペり化アルカリ金属を甚いおもよい。化
合物1bず化合物14ずの䜿甚割合は特に
制限されないが、通垞、前者に察しお埌者を少な
くおも等モル、奜たしくは〜モル皋床であ
る。 埗られる化合物1hを加氎分解すれば化合
物1aに導かれる。この加氎分解反応は、䟋
えば塩酞、臭化氎玠酞などのハロゲン化氎玠酞
類、硫化、リン酞などの鉱酞類、氎酞化カリり
ム、氎酞化ナトリりムなどのアルカリ金属氎酞化
物、炭酞ナトリりム、炭酞カリりム、炭酞氎玠ナ
トリりムなどのアルカリ金属炭酞塩たたは重炭酞
塩などの存圚䞋に、通垞、50〜150℃、奜たしく
は70〜100℃にお〜24時間皋床加熱反応するこ
ずにより行なわれる。 なお、本発明の化合物(1)のうち、R1が氎玠原
子でか぀カルボスチリル骚栞の䜍ず䜍間の結
合が二重結合である化合物は䞋蚘の匏で瀺される
ようにラクタム−ラクチム型の互倉異性をずり埗
る。 〔匏䞭、R2およびR3は前蚘に同じ〕 䞀般匏(1)で衚わされる化合物のうち、酞性基を
有する化合物は薬理的に蚱容し埗る塩基性化合物
ず塩を圢成し埗る。かかる塩基性化合物ずしお
は、䟋えば氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりム、
氎酞化カルシりムなどの金属酞化物、炭酞ナトリ
りム、炭酞氎玠ナトリりムなどのアルカリ金属炭
酞塩たたは重炭酞塩、ナトリりムメチラヌト、カ
リりム゚チラヌトなどのアルカリ金属アルコラヌ
トなどが挙げられる。 䞊蚘の方法で補造される本発明の化合物は、通垞
の分離手段、䟋えば蒞留法、再結晶法、カラムク
ロマトグラフむ、プレパラテむブ薄局クロマトグ
ラフむ、溶媒抜出法などにより容易に反応系よ
り、単離、粟補できる。 前蚘反応匏−における出発物質および䞭間䜓
の化合物およびは䞋蚘反応匏−〜
XIIで瀺される方法により補造できる。 〔匏䞭、R2は前蚘に同じ。R10は氎玠原子たた
は䜎玚アルキルを瀺す〕 䞊蚘反応匏においお、化合物15のニトロ基
の還元反応は通垞のニトロ基の還元反応条件がい
ずれも採甚され、䟋えば(i)適圓な溶媒䞭接觊還元
觊媒を甚いお還元するか、(ii)適圓な䞍掻性溶媒
䞭、金属たたは金属塩ず酞、あるいは金属たたは
金属塩ずアルカリ金属氎酞化物、硫化物たたはア
ンモニりム塩などずの混合物を還元剀ずしお甚い
お還元するこずにより行なわれる。 (i)の接觊還元による堎合、甚いられる溶媒ずし
おは、䟋えば氎、酢酞、メタノヌル、゚タノヌ
ル、む゜プロパノヌル、ブタノヌル、゚チレング
リコヌルなどのアルコヌル類、ゞ゚チル゚ヌテ
ル、ゞメチル゚ヌテル、テトラヒドロフラン、ゞ
オキサン、モノグラむム、ゞグラむムなどの゚ヌ
テル類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化氎
玠類、酢酞メチル、酢酞゚チルなどの゚ステル
類、−ゞメチルホルムアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。接觊還元觊媒
ずしおは、䟋えばパラゞりム、パラゞりム黒、パ
ラゞりム炭玠、癜金、酞化癜金、亜クロム酞銅、
ラネヌニツケルなどが挙げられる。これら觊媒の
䜿甚量は、化合物15に察しお0.02〜1.00倍
重量甚いるのがよい。反応は通垞−20〜150
℃、奜たしくは℃〜宀枩付近、氎玠圧〜10気
圧で30分〜10時間皋床行なわれる。 (ii)の方法を甚いる堎合には、還元剀ずしお鉄、
亜鉛、錫たたは塩化第䞀錫ず塩酞、硫酞などの鉱
酞ずの組合せ、鉄、硫酞第䞀鉄、亜鉛たたは錫ず
氎酞化ナトリりムなどのアルカリ金属氎酞化物、
硫化アンモニりムなどの硫化物、アンモニア氎、
塩化アンモニりムなどのアンモニりムなどずの組
合せが甚いられる。䜿甚される䞍掻性溶媒ずしお
は、䟋えば氎、酢酞、メタノヌル、゚タノヌル、
ゞオキサンなどが挙げられる。反応枩床、時間は
甚いられる觊媒の皮類により適宜遞択され、䟋え
ば硫酞第䞀鉄ずアンモニア氎ずの組合せの堎合に
は50〜150℃付近で30分〜10時間皋床で有利に行
なわれる。還元剀の䜿甚量は、通垞、化合物
15に察しお少なくずも等モル、奜たしくは等
モル〜倍モルである。 化合物16ず化合物17ずの反応は、塩基
性化合物の存圚䞋、適圓な溶媒䞭で行なうこずが
できる。塩基性化合物ずしおは䟋えば氎酞化ナト
リりム、炭酞カリりム、炭酞氎玠ナトリりム、炭
酞氎玠カリりム、氎玠化ナトリりム、ナトリりム
メチラヌト、ナトリりム゚チラヌトなどの無機塩
基、トリ゚チルアミン、ピリゞン、α−ピコリ
ン、−ゞメチルアニリン、−メチルモル
ホリン、ピペリゞンピロリゞンなどのアミン類な
ど広範囲のものが甚いられる。溶媒ずしおはゞオ
キサン、テトラヒドロフラン、グラむム、ゞグラ
むムなどの゚ヌテル類、トル゚ン、キシレンなど
の芳銙族炭化氎玠類、メタノヌル、゚タノヌル、
む゜プロパノヌルなどの䜎玚アルコヌル類、ゞメ
チルホルムアミド、ゞメチルスルホキシドなどの
極性溶媒が挙げられる。反応は宀枩〜150℃、奜
たしくは60〜120℃にお〜24時間皋床行なわれ
る。化合物16ず化合物17の䜿甚割合は特
に制限されないが、通垞前者に察しお埌者を等モ
ル〜過剰量、奜たしくは等モル〜倍モル甚いる 〔匏䞭、R2は前蚘に同じ。は䜎玚アルキル
を瀺す〕 䞊蚘の反応は、化合物18をRCOXたたは
RCO2O〔匏䞭、は前蚘に同じ。はハロゲン
原子を瀺す〕ず反応させお、化合物18aに
し、぀づいお加氎分解するこずにより化合物
3aを埗るこずができる。䞀般匏18ず
RCOXたたはRCO2Oずの反応は塩基性化合物
の存圚䞋たたは非存圚䞋に行なわれる。䜿甚され
る塩基性化合物ずしおは、䟋えば金属ナトリり
ム、金属カリりムなどのアルカリ金属およびこれ
らアルカリ金属の氎酞化物、炭酞塩、重炭酞塩あ
るいはピリゞン、ピペリゞンなどの芳銙族アミン
化合物などが挙げられる。該反応は無溶媒もしく
は溶媒䞭のいずれでも進行する。溶媒ずしおは、
䟋えばアセトン、メチル゚チルケトンなどのケト
ン類、゚ヌテル、ゞオキサンなどの゚ヌテル類、
ベンれン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化
氎玠類、氎、ピリゞンなどが挙げられる。
RCOXたたはRCCO2Oの化合物の䜿甚量は、
䞀般匏18の化合物に察しお、少くずも等モル
甚いられるが、䞀般には、等モル〜倧過剰量甚い
るのがよい。たた該反応は、〜200℃で進行す
るが、䞀般には〜150℃で行なうこずがよい。
反応時間は、0.5〜10時間皋床で終了する。 䞀般匏18aの加氎分解反応は、氎溶液䞭加
氎分解觊媒、䟋えば氎酞化カリりム、氎酞化ナト
リりムなどのアルカリ金属氎酞化物、炭酞ナトリ
りム、炭酞カリりム、炭酞氎玠ナトリりムなどの
無機アルカリ化合物の存圚䞋に、通垞50〜150℃、
奜たしくは70〜100℃にお0.5〜10時間皋床加熱し
お行なわれる。 〔匏䞭、R1R2R7およびカルボスチリ
ル骚栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘に同じ。R11
は芳銙族アミン残基を瀺す〕 䞊蚘反応匏においお、化合物19ず芳銙族ア
ミン20ずの反応は、適圓な溶媒䞭たたは無溶
媒䞋に行なわれる。溶媒ずしお反応に悪圱響を䞎
えない䞍掻性のものがすべお甚いられ、䟋えばク
ロロホルム、塩化メチレン、ゞクロロメタン、四
塩化炭玠などのハロゲン化炭化氎玠類、ゞ゚チル
゚ヌテル、テトラヒドロフラン、ゞオキサン、ゞ
メトキシ゚タンなどの゚ヌテル類、メタノヌル、
゚タノヌル、む゜プロパノヌル、ブタノヌルなど
のアルコヌル類、酢酞メチル、酢酞゚チルなどの
゚ステル類、−ゞメチルホルムアミド、ゞ
メチルスルホキサむド、ヘキサメチルリン酞トリ
アミドなどの非プロトン性極性溶媒、アセトニト
リルなどが挙げられる。芳銙族アミンずしおは、
ピリゞン、キノリンなどが䟋瀺できる。該芳銙族
アミンの䜿甚量は、化合物19に察しお少なく
ずも等モル、奜たしくは倧過剰量で甚いる。反応
枩床は50〜200℃、奜たしくは70〜150℃であり、
〜10時間皋床で反応は終了する。 埗られた化合物21の加氎分解は、氎䞭、氎
酞化ナトリりム、氎酞化カリりムのように無機塩
基の存圚䞋に宀枩〜150℃にお〜10時間皋床凊
理しお行なわれる。 たた化合物21の化合物による゚ステ
ル化は塩基性化合物の存圚䞋、溶媒䞭たたは無溶
媒にお反応させるこずにより行なわれる。䜿甚さ
れる溶媒ずしおは、䟋えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、ゞクロロ゚タンなどのハロゲン化炭化氎
玠類、ベンれン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙
族炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロ
フラン、ゞオキサン、ゞメトキシ゚タンなどの゚
ヌテル類、−ゞメチルホルムアミド、ゞメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルリン酞トリアミ
ドなどの非プロトン性溶媒などを䟋瀺できる。䜿
甚される塩基性觊媒ずしおは、䟋えばトリ゚チル
アミン、トリメチルアミン、ピリゞン、ゞメチル
アニリン、−メチルモルホリン、−ゞメチル
アミノピリゞン、−ゞアザビシクロ〔
〕ノネン−DBN、−ゞアザビ
シクロ〔〕りンデセン−−DBU、
−ゞアザビシクロ〔〕オクタ
ン、DABCOなどの有機塩基および炭酞カリ
りム、炭酞ナトリりム、炭酞氎玠カリりム、炭酞
氎玠ナトリりムなどの無機塩基などを䟋瀺でき
る。ここで䜿甚される塩基性化合物の䜿甚割合ず
しおは、䞀般匏21の化合物に察しお、少くず
も等モル、奜たしくは〜1.5倍モル量䜿甚する
のがよい。䞀般匏(4)の化合物の䜿甚割合は、䞀般
匏21の化合物に察しお、少なくずも等モル、
通垞倧過剰量で䜿甚するのがよい。反応枩床は、
通垞宀枩〜150℃、奜たしくは50〜100℃付近であ
り、該反応は䞀般に30分〜10時間で終了する。 〔匏䞭、は前蚘に同じ、X′は氎玠原子たた
はハロゲン原子、R12は氎玠原子たたは䜎玚アル
キルを瀺す〕 䞊蚘反応匏においお、化合物22ず化合物
23たたは24ずの反応は䞀般にフリヌデル
クラフツ反応ず呌ばれるものであり、通垞、適圓
な溶媒䞭、ルむス酞の存圚䞋に行なわれる。甚い
られる溶媒ずしおはこの皮の反応に通垞䜿甚され
るものが有利に甚いられ、䟋えば二硫化炭玠、ニ
トロベンれン、クロロベンれン、ゞクロロメタ
ン、ゞクロロ゚タン、トリクロロ゚タン、四塩化
炭玠などが挙げられる。ルむス酞ずしおも通垞甚
いられるものがすべお䜿甚され、䟋えば塩化アル
ミニりム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、䞉臭化ホ
り玠、䞉フツ化ホり玠、濃硫酞などが挙げられ
る。ルむス酞の䜿甚量は適宜決定されうるが、通
垞、化合物22に察しお〜倍モル皋床、奜
たしくは〜倍モルであり、化合物23たた
は24の䜿甚量は化合物22に察しお、通
垞、少なくずも等モル、奜たしくは等モル〜倍
モルである。反応枩床は通垞−50〜120℃皋床、
奜たしくは〜70℃であり、たた反応時間は甚い
る原料、觊媒、反応枩床などによ぀おも異なる
が、通垞、30分〜24時間皋床である。 埗られた化合物25のニトロ化は、通垞の芳
銙族化合物のニトロ化反応ず同様の条件䞋に行な
われ、䟋えば適圓な䞍掻性溶媒䞭たたは無溶媒䞋
にニトロ化剀を䜜甚させお行なう。䞍掻性溶媒ず
しおは、䟋えば酢酞、無氎酢酞、濃硫酞などが挙
げられ、たたニトロ化剀ずしおは、䟋えば発煙硝
酞、濃硝酞、硝酞ず他の酞、硫酞、発煙硫酞、
リン酞、無氎酢酞ずの混酞、硝酞カリりム、硝
酞ナトリりムなどのアルカリ金属硝酞塩ず硫酞な
どの鉱酞ずの混合物などが挙げられる。該ニトロ
化剀の䜿甚量は化合物25に察しお等モル以
䞊、通垞過剰量であり、反応枩床は−10℃〜宀枩
付近が奜たしく、分〜時間反応される。 埗られた化合物26は還元、閉環により化合
物3bに導かれる。この反応は前蚘反応匏−
XIにおける化合物15の還元反応条件ず同様の
条件䞋に行なわれるが、(i)の接觊還元方法を甚い
る堎合は、反応枩床は、奜たしくは〜50℃であ
り、たた反応系内に氎酞化ナトリりム、氎酞化カ
リりムなどの塩基性化合物を存圚させるこずによ
り反応が有利に進行する。さらに(ii)の方法を甚い
る堎合には、通垞−50〜100℃においお反応は進
行し、0.5〜10時間皋床で反応は終了する。䟋え
ば、塩化第錫ず塩酞ずを還元剀ずしお甚いる堎
合、有利には−20〜50℃付近にお反応を行なうの
がよい。還元剀の䜿甚量ずしおは、原料化合物に
察しお少なくずも等モル量、通垞は等モル〜倍
モル量甚いるのがよい。䞊蚘の方法によりニトロ
基の還元ず同時に閉環しお化合物3bが埗ら
れる。ただし、(i)の接觊還元觊媒を甚いる堎合に
はカルボニル基も還元されおメチレンに倉換され
る堎合もあるが、反応条件を適圓に遞択するこず
によりそのような倉換は避けられる。 〔匏䞭、R2およびは前蚘に同じ。R12は氎玠
原子たたは䜎玚アルキル、R13は䜎玚アルキルを
瀺す〕 䞊蚘反応匏においお化合物27ず化合物28
ずの反応は、通垞、脱ハロゲン化氎玠剀の存圚䞋
たたは䞍存圚䞋に適圓な溶媒䞭で行なわれる。脱
ハロゲン化氎玠剀ずしおは通垞塩基性化合物が甚
いられ、䟋えば、トリ゚チルアミン、トリメチル
アミン、ピリゞン、ゞメチルアニリン、−メチ
ルモルホリン、−ゞメチルアミノピリゞン、
−ゞアザビシクロ〔〕ノネン−
−DBN、−ゞアザビシクロ〔
〕りンデセン−−DBU、−ゞアザ
ビシクロ〔〕オクタンDABCOな
どの有機塩基、炭酞カリりム、炭酞ナトリりム、
炭酞氎玠カリりム、炭酞氎玠ナトリりム、氎酞化
ナトリりム、氎酞化カリりム、氎玠化ナトリり
ム、氎玠化カリりム、炭酞銀、ナトリりムメチラ
ヌト、ナトリりム゚チラヌトなどのアルカリ金属
アルコラヌトなどが挙げられる。なお反応化合物
の化合物30を過剰量甚いお脱ハロゲン化氎玠
剀ずしお兌甚させるこずもできる。溶媒ずしおは
塩化メチレン、クロロホルム、ゞクロル゚タンな
どのハロゲン化炭玠類、ベンれン、トル゚ン、キ
シレンなどの芳銙族炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテ
ル、テトラヒドロフラン、ゞメトキシ゚タンなど
の゚ヌテル類、酢酞メチル、酢酞゚チルなどの゚
ステル類、ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酞トリアミドなどの
非プロトン性極性溶媒、ピリゞン、アセトン、ア
セトニトリル、さらにメタノヌル、゚タノヌル、
プロパノヌル、ブタノヌル、−メトキシ−−
ブタノヌル、゚チルセロ゜ルブ、メチルセロ゜ル
ブなどのアルコヌル類、ピリゞン、アセトン、ア
セトニトリルなど、たたはそれらの皮以䞊の混
合溶媒が挙げられる。化合物27ず化合物
28ずの䜿甚割合は特に限定されず広範囲に遞
択されるが、通垞前者に察しお埌者を少なくずも
等モル、奜たしくは等モル〜倍モル甚いられ
る。反応枩床は通垞−30〜180℃皋床、奜たしく
は玄〜150℃で、䞀般に分〜30時間で反応は
完結する。 化合物29の閉環反応は、適圓な溶媒䞭たた
は無溶媒䞋に酞の存圚䞋に行なわれる。酞ずしお
は特に限定されず通垞の有機酞たたは無機酞が甚
いられ、䟋えば塩酞、臭化氎玠酞、硫酞などの無
機酞、塩化アルミニりム、䞉フツ化ホり玠、四塩
化チタンなどのルむス酞、ギ酞、酢酞、゚タンス
ルホン酞、−トル゚ンスルホン酞などの有機酞
が挙げられる。これらのうち、塩酞、臭化氎玠
酞、硫酞などの無機酞が奜たしい。酞の䜿甚量は
特に限定されず、通垞、化合物29に察しお少
なくずも等重量、奜たしくは10〜50倍重量であ
る。たた溶媒ずしおは通垞の䞍掻性溶媒が甚いら
れ、䟋えば氎、メタノヌル、゚タノヌル、プロパ
ノヌルなどの䜎玚アルコヌル類、ゞオキサン、テ
トラヒドロフランなどの゚ヌテル類、ベンれン、
トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎玠類、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭玠などのハ
ロゲン化炭化氎玠類、アセトン、ゞメチルスルホ
キシド、ゞメチルホルムアミド、ヘキサメチルリ
ン酞トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒など
が挙げられる。これらのうち、䜎玚アルコヌル
類、゚ヌテル類、アセトン、ゞメチルスルホキシ
ド、ゞメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酞
トリアミドなどの氎溶性溶媒が奜たしい。該反応
は通垞〜100℃、奜たしくは宀枩〜60℃で行な
われ、通垞分〜時間皋床で終了する。 なお、該化合物は、前蚘反応匏−に瀺
される−アルキル化方法ならびに反応匏−に
瀺される脱氎玠反応たたは還元反応を利甚する方
法などにより、同様に他の匏(3)の化合物に導くこ
ずもできる。 さらに、前蚘反応匏−における出発物質であ
る化合物19は䞋蚘反応匏−に瀺される方
法によ぀おも補造される。 〔匏䞭、R1X′およびカルボスチリル骚
栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘ず同じ〕 䞊蚘の化合物30ず化合物23たたは
24ずの反応は、前蚘反応匏−XIにおける化合
物22ず化合物23たたは24ずの反応ず
同様の条件䞋に行なわれる。ただし、反応枩床は
通垞20〜120℃、奜たしくは40〜70℃皋床で、反
応時間は原料、觊媒、反応枩床により異なるが、
通垞30分〜24時間皋床である。 たた前蚘反応匏−における䞭間䜓の化合物
は䟋えば䞋蚘反応匏−XIで瀺される方法
で補造できる。 〔匏䞭、R2は前蚘に同じ〕 䞊蚘反応匏䞭、化合物31を閉環させお化合
物32に導く反応は、前蚘反応匏−における
化合物10の閉環反応の堎合ず同様の条件䞋に
行なわれる。 たた化合物32から化合物9aを埗る反
応は、化合物32を䟋えば塩酞、臭化氎玠酞な
どのハロゲン化氎玠類、硫酞、リン酞などの無機
酞類、氎酞化カリりム、氎酞化ナトリりムなどの
アルカリ金属氎酞化物、炭酞ナトリりム、炭酞カ
リりム、炭酞氎玠カリりムなどの無機アルカリ化
合物、あるいは酢酞などの有機酞の存圚䞋に、50
〜150℃、奜たしくは70〜120℃にお0.5〜24時間
皋床加熱するこずにより達成される。 本発明の化合物から抗朰瘍剀ずしお有甚
な化合物を補造するには䟋えば䞋蚘反応匏−
に瀺す方法がある。 〔匏䞭、R1R2R4R5R6およびカ
ルボスチリル骚栞の䜍ず䜍間の結合は前蚘ず
同じ。Alkは䜎玚アルキルを瀺す〕 すなわち、匏1cの化合物を加氎分解し、所
望によりその生成物をアシル化、゚ステル化、た
たはそれらの組合せによりカルボスチリル誘導䜓
(2)に導く。 この化合物1cを加氎分解しお化合物(2)の
぀である匏2aの化合物に導く反応は、適圓
な加氎分解觊媒、䟋えば塩酞、臭化氎玠酞などの
ハロゲン化氎玠酞、硫酞、リン酞などの無機酞、
氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりムなどのアルカ
リ金属氎酞化物、炭酞ナトリりム、炭酞カリり
ム、炭酞氎玠ナトリりムなどのアルカリ金属炭酞
塩たたは重炭酞塩などの無機アルカリ化合物の存
圚䞋に、無溶媒たたは適圓な溶媒䞭䟋えば、
氎、たたは氎ずメタノヌル、゚タヌルなどの䜎玚
アルコヌルずの混合溶媒、50〜150℃、奜たしく
は70〜100℃にお、〜24時間皋床凊理すればよ
い。 化合物2aたたは化合物2cを匏33
のカルボン酞を甚いおアシル化するこずによりそ
れぞれ察応する他の化合物2bたたは2d
に導くこずができるが、このアシル化は通垞のア
ミド結合生成反応に付すこずにより達成される。
この堎合、該カルボン酞33は掻性化された化
合物を甚いおもよい。 アミド結合生成反応ずしおアミド結合生成反応
の条件を適甚するこずができる。䟋えばむ混
合酞無氎物法、すなわちカルボン酞33にアル
キルハロカルボン酞を反応させお混合酞無氎物ず
し、これに化合物2aたたは2cを反応さ
せる方法、ロ掻性゚ステル法たたは掻性アミ
ド法、すなわちカルボン酞33を䟋えば−ニ
トロプニル゚ステル、−ヒドロキシコハク酞
むミド゚ステル、−ヒドロキシベンゟトリアゟ
ヌル゚ステルなどの掻性゚ステルたたはベンズオ
キサゟリン−−チオンずの掻性アミドずし、こ
れに化合物2aたたは2cを反応させる方
法、ハカルボゞむミド法、すなわちカルボン
酞33に化合物2aたたは2cを䟋えば
ゞシクロヘキシルカルボゞむミド、カルボニルゞ
むミダゟヌルなどの脱氎剀の存圚䞋に脱氎結合さ
せる方法、ニカルボン酞ハラむド法、すなわ
ちカルボン酞33をハラむド䜓に誘導し、これ
に化合物2aたたは2cを反応させる方法、
ホその他の方法ずしおカルボン酞33を䟋
えば無氎酢酞などの脱氎剀により、カルボン酞無
氎物ずし、これに化合物2aたたは2cを
反応させる方法、カルボン酞33ず䟋えば䜎玚
アルコヌルずの゚ステルに化合物2aたたは
2cを高圧高枩䞋に反応させる方法などを挙げ
るこずができる。たたカルボン酞33をトリフ
゚ニルホスフむンかゞ゚チルクロロホスプヌト
などのリン酞化合物で掻性化し、これに化合物
2aたたは2cを反応させる方法も採甚され
うる。混合酞無氎物法においお䜿甚されるアルキ
ルハロカルボン酞ずしおは、䟋えばクロルギ酞メ
チル、ブロムギ酞メチル、クロルギ酞゚チル、ブ
ロムギ酞゚チル、クロルギ酞む゜ブチルなどが挙
げられる。混合酞無氎物は通垞のシペツテン−バ
りマン反応により埗られ、これを通垞単離するこ
ずなく化合物2aたたは2cず反応させる
こずにより化合物2bたたは2dが補造さ
れる。シペツテン−バりマン反応は通垞塩基性化
合物の存圚䞋に行なわれる。甚いられる塩基性化
合物ずしおはシペツテン−バりマン反応に慣甚の
化合物が甚いられ、䟋えばトリ゚チルアミン、ト
リメチルアミン、ピリゞン、ゞメチルアニリン、
トリメチルアミン、ピリゞン、ゞメチルアニリ
ン、−メチルモルホリン、−ゞメチルアミノ
ピリゞン、−ゞアザビシクロ、〔
〕ノネン−DBN、−ゞアザビシク
ロ〔〕りンデセン−DBU、
−ゞアザビシクロ〔〕オクタン
DABCO〕などの有機塩基、炭酞カリりム、炭
酞ナトリりム、炭酞氎玠カリりム、炭酞氎玠ナト
リりムなどの無機塩基が挙げられる。該反応は−
20〜100℃皋床、奜たしくは〜50℃においお行
なわれ、反応時間は分〜10時間皋床、奜たしく
は分〜時間である。埗られた混合酞無氎物ず
化合物2aたたは2cずの反応は、−20〜
150℃皋床、奜たしくは10〜50℃にお分〜10時
間皋床、奜たしくは分〜時間皋床行なわれ
る。混合酞無氎物法は特に溶媒を甚いなくおもよ
いが、䞀般に溶媒䞭で行なわれる。甚いられる溶
媒は混合酞無氎物法に慣甚の溶媒がいずれも䜿甚
可胜であり、具䜓的には塩化メチレン、クロロホ
ルム、ゞクロル゚タンなどのハロゲン化炭玠類、
ベンれン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化
氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テトラヒドロフラ
ン、ゞメトキシ゚タンなどの゚ヌテル類、酢酞メ
チル、酢酞゚チルなどの゚ステル類、ゞメチルホ
ルムアミド、ゞメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酞トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒
などが挙げられる。該法におけるカルボン酞
33、アルキルハロカルボン酞および化合物
2aたたは2cの䜿甚割合は通垞少なくずも
圓モルづ぀䜿甚されるが、カルボン酞33に察
しおアルキルハロカルボン酞および化合物2a
たたは2cを〜倍モル甚いるのが奜たし
い。 䞊蚘ロの掻性゚ステル法たたは掻性アミド
法は、䟋えばベンズオキサゟリン−−チオンア
ミドを甚いる堎合を䟋にずれば、反応に圱響を䞎
えない適圓な溶媒、䟋えば䞊蚘混酞無氎物法に甚
いるものず同様の溶媒、たたは−メチル−−
ピコリドンなどを甚い、〜150℃、奜たしくは
10〜100℃にお、〜75時間反応させるこずによ
り行なわれる。この堎合、化合物2aたたは
2cずベンズオキサゟリン−−チオンアミド
ずの䜿甚割合は、前者に察しお埌者を通垞少なく
ずも等モル、奜たしくは等モル〜倍モルずす
る。 䞊蚘ハのカルボン酞ハラむド法、カルボン
酞33にハロゲン化剀を反応させお、カルボン
酞ハラむドずし、このカルボン酞ハラむドを単離
粟補し、たたは単離粟補するこずなく、これに化
合物2aたたは2cを反応させお行なわれ
る。 このカルボン酞ハラむドず化合物2aたた
は2cずの反応は脱ハロゲン化氎玠剀の存圚䞋
に適圓な溶媒䞭で行なわれる。脱ハロゲン化氎玠
剀ずしおは通垞塩基性化合物が甚いられ、䞊蚘シ
ペツテン−バりマン反応に甚いられる塩基化合物
のほか、氎酞化ナトリりム、氎酞化カリりム、氎
玠化ナトリりム、氎玠化カリりム、炭酞銀、ナト
リりムメチラヌト、ナトリりム゚チラヌトなどの
アルカリ金属アルコラヌトなどが挙げられる。な
お反応化合物の化合物2aたたは2cを過
剰量甚いお脱ハロゲン化氎玠剀ずしお兌甚させる
こずもできる。 溶媒ずしおは前蚘シペツテン−バりマン反応に甚
いられる溶媒のほか、䟋えば氎、メタノヌル、゚
タノヌル、プロパノヌル、ブタノヌル、−メト
キシ−−ブタノヌル、゚チルセロ゜ルブ、メチ
ルセロ゜ルブなどのアルコヌル類、ピリゞン、ア
セトン、アセトニトリルなど、たたはそれらの
皮以䞊の混合溶媒が挙げられる。化合物2a
たたは2cずカルボン酞ハラむドずの䜿甚割合
は特に限定されず広範囲に遞択されるが、通垞前
者に察しお埌者を少なくずも等モル、奜たしくは
等モル〜倍モル甚いられる。反応枩床は通垞−
30〜180℃皋床、奜たしくは玄〜150℃で、䞀般
に分〜30時間で反応は完結する。 甚いられるカルボン酞ハラむドは、カルボン酞
33ずハロゲン化剀を無溶媒たたは溶媒䞭にお
反応させお補造される。溶媒ずしおは、反応に悪
圱響を䞎えないものであれば䜿甚でき、䟋えばベ
ンれン、トル゚ン、キシレンなどの芳銙族炭化氎
玠類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭玠
などのハロゲン化炭化氎玠類、ゞオキサン、テト
ラヒドロフラン、ゞ゚チル゚ヌテルなどの゚ヌテ
ル類、ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホキ
シドなどが挙げられる。ハロゲン化剀ずしおは、
カルボキシ基の氎酞基をハロゲンに倉える、通垞
のハロゲン化剀を䜿甚でき、䟋えば塩化チオニ
ル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リ
ン、五臭化リンなどが䟋瀺される。 カルボン酞33ずハロゲン化剀ずの䜿甚割合
はずくに限定されずに適宜遞択されるが、無溶媒
䞋で反応を行う堎合には、通垞前者に察しお、埌
者を倧過剰量、たた溶媒䞭で反応を行う堎合に
は、通垞前者に察しお埌者を少なくずも等モル量
皋床、奜たしくは〜倍モル量を甚いる。その
反応枩床および反応時間もずくに限定されない
が、通垞宀枩〜100℃皋床、奜たしくは50〜80℃
にお、30分間〜時間皋床で行なわれる。 たたカルボン酞33をトリプニルホスフむ
ンやゞ゚チルクロロホスプヌトなどのリン化合
物で掻性化し、これに化合物2aたたは2c
を反応させる方法は、適圓な溶媒䞭で行なわれ
る。溶媒ずしおは反応に圱響を䞎えないものなら
ば䜕れも䜿甚するこずができ、具䜓的には塩化メ
チレン、クロロホルム、ゞクロル゚タンなどのハ
ロゲン化炭玠類、ベンれン、トル゚ン、キシレン
などの芳銙族炭化氎玠類、ゞ゚チル゚ヌテル、テ
トラヒドロフラン、ゞメトキシ゚タンなどの゚ヌ
テル類、酢酞メナル、酢酞゚チルなどの゚ステル
類、ゞメチルホルムアミド、ゞメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酞トリアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒などが挙げられる。該反応では化
合物2aたたは2c自䜓が塩基性化合物ず
しお働くため、これを理論量より過剰に甚いるこ
ずによ぀お反応は良奜に進行するが、必芁に応じ
お、他の塩基性化合物、䟋えばトリ゚チルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリゞン、ゞメチルアニ
リン、−メチルモルホリン、−ゞメチルアミ
ノピリゞン、−ゞアザビシクロ〔
〕ノネン−DBN、−ゞアザビシク
ロ〔〕りンデセン−−DBU、
−ゞアザビシクロ、〔〕オクタン
DABCO〕などの有機塩基、炭酞カリりム、炭
酞ナトリりム、炭酞氎玠カリりム、炭酞氎玠ナト
リりムなどの無機塩基を甚いるこずもできる。該
反応は玄〜150℃、奜たしくは玄〜100℃で、
玄〜30時間行なうこずにより達成される。化合
物2aたたは2cに察するリン化合物およ
びカルボン酞33の䜿甚割合は、それぞれ、通
垞少なくずも等モル量皋床、奜たしくは〜倍
モル量である。 前蚘反応匏−XVにおいお、化合物2aたた
は2bを匏34のアルコヌルを甚いお゚ス
テル化するこずによりそれぞれ察応する化合物
2cたたは2dに導く反応は前蚘反応匏−
における化合物の化合物による゚ス
テル化ず同じ条件䞋に行なうこずができる。 本発明化合物は抗朰瘍剀ずしおも有甚であり、
通垞、䞀般的な医薬補剀の圢態で甚いられる。補
剀は通垞䜿甚される充填剀、増量剀、結合剀、付
湿剀、厩壊剀、衚面掻性剀、滑沢剀などの垌釈剀
あるいは賊圢剀を甚いお調補される。この医薬補
剀ずしおは各皮の圢態が治療目的に応じお遞択で
き、その代衚的なものずしお錠剀、䞞剀、散剀、
液剀、懞濁剀、乳剀、顆粒剀、カプセル剀、坐
剀、泚射剀、液剀、懞濁剀等などが挙げられ
る。錠剀の圢態に成圢するに際しおは、担䜓ずし
おこの分野で埓来公知のものを広く䜿甚でき、䟋
えば乳糖、癜糖、塩化ナトリりム、ブドり糖、尿
玠、デンプン、炭酞カルシりム、カオリン、結晶
セルロヌス、ケむ酞などの賊圢剀、氎、゚タノヌ
ル、プロパノヌル、単シロツプ、ブドり糖液、デ
ンプン液、れラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロヌス、セラツク、メチルセルロヌス、リン酞カ
リりム、ポリビニルピロリドンなどの結合剀、也
燥デンプン、アルギン酞、ナトリりム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酞氎玠ナトリりム、炭酞カ
ルシりム、ポリオキシ゚チレン゜ルビタン脂肪族
゚ステル類、ラりリル硫酞ナトリりム、ステアリ
ン酞モノグリセリド、デンプン、乳糖などの厩壊
剀、癜糖、ステアリン、カカオバタヌ、氎玠添加
油などの厩壊抑制剀、第四玚アンモニりム塩基、
ラりリル硫酞ナトリりムなどの吞収促進剀、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剀、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナむト、コロむド状ケむ酞
などの吞着剀、粟補タルク、ステアリン酞塩、ホ
り酞末、ポリ゚チレングリコヌルなどの滑沢剀な
どが䟋瀺できる。さらに錠剀は必芁に応じ、通垞
の剀皮を斜した錠剀、䟋えば糖衣錠、れラチン被
包錠、腞溶被錠、フむルムコヌテむング錠あるい
は二重錠、倚局錠ずするこずができる。䞞剀の圢
態に成圢するに際しおは、担䜓ずしおこの分野で
埓来公知のものを広く䜿甚でき、䟋えばブドり
糖、乳糖、デンブン、カカオ脂、硬化怍物油、カ
オリン、タルクなどの賊圢剀、アラビアゎム末、
トラガント末、れラチン、゚タノヌルなどの結合
剀、ラミナラン、カンテンなどの厩壊剀などが䟋
瀺できる。坐剀の圢態に成圢するに際しおは、担
䜓ずしお埓来公知のものを広く䜿甚でき、䟋えば
ポリ゚チレングリコヌル、カカオ脂、高玚アルコ
ヌル、高玚アルコヌルの゚ステル類、れラチン、
半合成グリセラむドなどを挙げるこずができる。
泚射剀ずしおは調敎される堎合には、液剀および
懞濁剀は殺菌され、か぀血液ず等匵であるのが奜
たしく、これら液剀、乳剀および懞濁剀の圢態に
成圢するのに際しおは、垌釈剀ずしおこの分野に
おいお慣甚されおいるものをすべお䜿甚でき、䟋
えば氎、゚チルアルコヌル、プロピレングリコヌ
ル、゚トキシ化む゜ステアリルアルコヌル、ポリ
オキシ化む゜ステアリルアルコヌル、ポリオキシ
゚チレン゜ルビタン脂肪酞゚ステル類などを挙げ
るこずができる。なお、この堎合等匵性の溶液を
調敎するに充分な量の食塩、ブドり糖あるいはグ
リセリンを抗朰瘍剀䞭に含有せしめおもよく、た
た通垞の溶解補助剀、緩衝剀、無痛化剀などを、
曎に必芁に応じお着色剀、保存剀、銙料、颚味
剀、甘味剀などや他の医薬品を該治療剀䞭に含有
せしめおもよい。 本発明の抗朰瘍剀䞭に含有されるべき本発明の
化合物の量はずくに限定されず広範囲に遞択され
るが、通垞党組成物䞭〜70重量、奜たしくは
〜50重量である。 本発明の抗朰瘍剀の投䞎方法にはずくに制限は
なく、各皮補剀圢態、患者の幎什、性別その他の
条件、疟患の皋床などに応じた方法で投䞎され
る。䟋えば錠剀、䞞剀、液剀、懞濁剀、乳剀、顆
粒剀およびカプセル剀の堎合には経口投䞎され
る。たた泚射剀の堎合には単独であるいはブドり
糖、アミノ酞などの通垞の補液ず混合しお静脈内
投䞎され、さらには必芁に応じお単独で筋肉内、
皮内、皮䞋もしくは腹腔内投䞎される。坐剀の堎
合には盎腞内投䞎される。 本発明の抗朰瘍剀の投䞎量は甚法、患者の幎
冷、性別その他の条件、疟患の皋床などにより適
宜遞択されるが、通垞本発明化合物の量は日圓
り䜓重Kg圓り0.6〜50mgずするのがよい。たた、
投䞎単䜍圢態䞭に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。 ぀ぎに参考䟋および実斜䟋を挙げお本発明をさ
らに具䜓的に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。 参考䟋  −アミノ安息銙酞100を゚ヌテルに懞
濁し、宀枩、撹拌䞋、β−゚トキシアクリル酞ク
ロラむド44.6を滎䞋する。この混合物を40℃で
時間反応埌、析出物を取する。結晶を回氎
掗、也燥し、メタノヌルより再結晶しお無色綿状
晶の−カルボキシ−−β−゚トキシアクリ
ロむルアニリン60を埗る。融点200.5〜202.0
℃。 参考䟋  −プニルプロピオン酞メチル50、クロロ
アセチルクロラむド51.6およびゞクロロメタン
250mlの混合物を℃に冷华する。〜10℃で撹
拌䞋、塩化アルミニりム122を埐々に加える。
その埌宀枩で時間撹拌する。宀枩で䞀倜攟眮
埌、反応混合物を氷−濃塩酞䞭に泚ぎ、クロロホ
ルムで抜出する。クロロホルム局を氎掗、也燥し
お、クロロホルムを留去する。残枣にむ゜プロピ
ル゚ヌテルを加えお結晶化し、結晶を取し、゚
タノヌルより再結晶しお無色針状晶の−−
クロロアセチルプニルプロピオン酞メチル
53.4を埗る。融点90.0〜92.0℃。 参考䟋  −−クロロアセチルプニルプロピオ
ン酞メチル36.26を濃硫酞300mlに溶解し、発煙
硝酞1.5220.9を氷氎冷䞋撹拌しながら
滎䞋する。宀枩で時間撹拌したのち、反応混合
物を氷氎䞭に泚ぎ、クロロホルムで抜出する。ク
ロロホルム局を氎掗、也燥埌、クロロホルムを留
去する。残枣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
むで粟補し、゚ヌテルを加えお結晶化する。結晶
を取し、メタノヌルより再結晶しお淡黄色プリ
ズム晶の−−カルボキシ−−ニトロプ
ニルプロピオン酞メチル26.7を埗る。融点
120.0〜122.0℃。 参考䟋  クロロアセチルクロラむド467のゞクロロメ
タン400ml溶液に30℃以䞋で撹拌䞋、塩化アルミ
ニりム735をづ぀加える。次に同枩床
撹拌䞋カルボスチリル200を加える。その混合
液を時間加熱還流したのち、反応混合物を氷−
濃塩酞䞭に泚ぎ、析出する結晶を取する。これ
をメタノヌル、熱゚タノヌルで掗浄しお−クロ
ロアセチルカルボスチリル153を埗る。母液を
濃瞮也固し、残枣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフむで粟補し、メタノヌルより再結晶しお淡黄
色針状晶の−クロロアセチルカルボスチリル
35.41dlを埗る。融点1775.179.0℃。 参考䟋  −クロロアセチルカルボスチリル30ずピリ
ゞン300mlを混和し、80〜90℃で2.5時間加熱撹拌
する。反応液を氷氎冷し、析出した結晶を取
し、゚ヌテルで掗浄埌、メタノヌルより再結晶し
お無色針状晶の−α−ピリゞニりムアセチル
カルボスチリルクロラむド40.85を埗る。融点
261.5〜264℃分解。 参考䟋  −アミノ安息銙酞メチル29.5のゞ゚チル゚
ヌテル300ml溶液に、撹拌䞋17〜27℃でβ−゚ト
キシアクリル酞クロラむド11.53を滎䞋する。
滎䞋埌、宀枩で時間撹拌し、析出晶を取す
る。゚ヌテル掗浄埌、粗結晶をクロロホルムに溶
解し、0.5N塩酞、飜和炭酞氎玠ナトリりム、飜和
食塩氎で掗浄する。也燥埌、クロロホルムを留去
し、残枣をシリカゲルカラムクロマトグラフむで
粟補し、぀いでメタノヌルより再結晶しお、無色
ポリズム状晶の13.63の−メトキシカルボニ
ル−−β−゚トキシアクリロむルアニリン
を埗る。融点108〜110℃。 参考䟋  (a) −α−クロロアセチルカルボスチリル
60をピリゞン0.5Kgに懞濁し、80〜90℃で
時間撹拌し、぀づいお氷冷䞋時間撹拌する。
析出晶を〓取し、メタノヌルより再結晶しお無
色針状晶の−α−ピリゞニりムアセチル
カルボスチリルクロラむド氎和物70を
埗る。融点300℃以䞊。 (b) −α−ピリゞニりムアセチルカルボス
チリルクロラむド69.7および氎酞化ナトリり
ム65を氎0.6に溶解し、60〜70℃で時間
撹拌する。氷冷䞋、反応混合物に濃塩酞を加え
お、PH≒ずする。析出晶を取し、DMFよ
り再結晶しお淡茶色粉末状晶の−カルボキシ
カルボスチリル41.4を埗る。融点300℃以䞊。 参考䟋  参考䟋ず同様にしお適圓な出発原料を甚いお
以䞋の化合物を埗る。 −カルボキシ−−ゞヒドロカルボスチ
リル、淡黄色粉末状晶ゞメチルホルムアミド
融点300℃以䞊。 −カルボキシカルボスチリル、無色針状晶
メタノヌル−クロロホルム、融点320℃以䞊、
NMRDMSOΎ6.579.5Hz1H、7.25
8.0Hz1H、7.948.0Hz
1.5Hz1H、7.989.5Hz1H、8.14
8.0Hz1.5Hz1H。 参考䟋  −カルボキシ−−ゞヒドロカルボスチ
リル10および−ヒドロキシコハク酞むミド
6.0をゞオキサン200mlに懞濁させる。぀ぎに氷
冷撹拌䞋、ゞシクロヘキシルカルボゞむミド12.4
の50mlゞオキサン溶液を滎䞋する。その混合液
を90℃で時間加熱撹拌する。反応終了埌、宀枩
たで攟冷し、析出晶を去し、液を濃瞮也固
し、その残枣をゞメチルホルムアミド−゚タノヌ
ルより再結晶しお無色リン片状晶のコハク酞むミ
ド−ゞヒドロカルボスチリル−−カルボ
キシレヌト10.8を埗る。融点234.5〜236℃。 参考䟋 10 −カルボキシ−−β−゚トキシアクリロ
むルアニリンを濃流酞80mlに加え、宀枩で
時間、続いお50℃で時間撹拌する。反応液を
氷䞭に泚ぎ、10N氎酞化ナトリりム氎溶液でPH
〜に調敎する。析出晶を取し、氎掗しお
DMFより再結晶しお淡黄色粉末状晶の−カル
ボキシカルボスチリル4.26を埗る。融点320℃
以䞊。 NMRDMSOΎ6.589.5Hz1H、
7.40〜7.803H、8.699.5Hz1H。 参考䟋 11 −−カルボキシ−−ニトロプニル
プロピオン酞メチル、2.226N氎酞化ナトリ
りムメタノヌル溶液8.87ml、メタノヌル100mlお
よびPd−50含氎を混和し、垞
枩、垞圧で接融還元する。觊媒を去し、母液に
濃塩酞を加え、PH≒に調敎し、析出する結晶を
取し、無色針状晶のメタノヌルより再結晶し
お、−カルボキシ−−ゞヒドロカルボス
チリル3.62を埗る。融点320℃以䞊。 NMRDMSOΎ2.33〜2.602H、2.77〜
3.052H、7.218.5Hz1H、7.38
〜7.532H、10.151H。 参考䟋 12 −メトキシカルボニル−−β−゚トキシ
アクロむルアニリン10を濃硫酞100ml䞭に
埐々に加え、宀枩で時間、45℃で時間撹拌す
る。反応液を氷䞭に泚ぎ、析出晶を取、氎掗す
る。埗られた粗結晶をメタノヌル−クロロホルム
で再結晶しお、6.97の−メトキシカルボニル
カルボスチリルを埗る。融点277.5〜279.0℃。 参考䟋 13 −カルボキシカルボスチリルを氎30mlに
懞濁し、それに10N氎酞化ナトリりム氎溶液を加
えお結晶を溶解する。溶液に10Pt−C500mgを
加えお、氎玠圧〜Kgcm2、70℃で接觊還元す
る。反応埌、觊媒を去し、液に濃塩酞を加え
お、PH≒ずし、析出晶を取し、メタノヌルよ
り再結晶しお無色針状晶の−カルボキシ−
−ゞヒドロカルボスチリル820mgを埗る。融点
309〜311℃。 参考䟋 14 −カルボキシカルボスチリルをメタノヌ
ル100mlに懞濁し、塩酞ガスをバブルしお飜和し
たのち、時間還流する。反応液を半量になるた
で濃瞮し、析出した結晶を取する。シリカゲル
カラムクロマトグラフむで粟補し、次いでメタノ
ヌル−クロロホルムより再結晶しお無色粉末状晶
の−メトキシカルボニルカルボスチリル230mg
を埗る。融点277.5〜279℃。 参考䟋 15 −α−ピリゞニりムアセチルカルボスチ
リルクロラむドをメタノヌル20mlに溶解し、
これに1.01のDBUを加え、時間還流する。
反応液を濃瞮也固し、残枣に氎、クロロホルム、
1N塩酞を加える。クロロホルム局を氎、飜和炭
酞氎玠ナトリりム氎溶液、飜和食塩氎の順に掗浄
埌、也燥する。クロロホルムを留去し、埗られた
残枣をシリカゲルカラムクロマトグラフむで粟補
し、぀いでメタノヌルより再結晶しお無色針状晶
の−メトキシカルボニルカルボスチリル130mg
を埗る。融点140〜142℃。 参考䟋 16 (a) 四぀口フラスコに氎175mlず硫酞第䞀鉄氎
和物10.5、濃塩酞0.5mlおよび−ニトロベ
ンズアルデヒドをはかり、氎济䞊で90℃に
加熱する。撹拌しながら濃アンモニア氎25mlを
䞀床に加える。さらに分毎にアンモニア氎30
mlを床に分けお加える。添加終了埌、盎ちに
氎蒞気蒞留を行なう。留液250mlを二床集める。
最初の留液を冷华し、析出晶を取する。母液
ず二番目の留液をあわせお、食塩で飜和し、゚
ヌテル抜出を行なう。゚ヌテル溶液は硫酞ナト
リりムで也燥し゚ヌテルを留去する。酞枣ずさ
きの結晶ずをあわせお也燥し、黄色鱗片状の
−アミノベンズアルデヒド2.9を埗る。融点
38〜39℃。 (b) マロン酞をピリゞン15mlに溶解する。こ
れに−アミノベンズアルデヒド1.2ずピペ
リゞンmlずを加え、90℃で時間撹拌する。
反応液を塩酞氎溶液にあけお析出晶を取す
る。メタノヌル−クロロホルムから再結晶しお
無色針状の−カルボキシカルボスチリル1.2
を埗る。融点300℃以䞊。 参考䟋 17 むサチン60に無氎酢酞140mlを加えお時間
還流を行なう。冷埌、析出晶を取し、゚ヌテル
で掗浄し、−アセチルむサチン58を埗る。 氎酞化ナトリりム30を氎1.5に溶解する。
これに䞊蚘−アセチルむサチン58を加えお
時間還流を行なう。すこし冷华し、掻性炭を加
え、30分還流する。熱時掻性炭を去する。母液
を冷华し、芏定塩酞でPH〜ずする。析出し
おくる結晶を取し、氎で掗浄埌、也燥しお、
−カルボキシカルボスチリル45を埗る。融点
300℃以䞊。 参考䟋 18 (a) −ゞメチルホルムアミド96mlに氷冷撹
拌䞋、オキシ塩化リン322mlを滎䞋する。同枩
床でアセトアニリド67.5を加え、75℃で18.5
時間撹拌を行なう。反応液を氷にあけお析出晶
を取し、也燥する。酢酞゚チルから再結晶し
お黄色針状の−クロル−−ホルミルカルボ
スチリル55.2を埗る。融点149〜151℃。 (b) −クロル−−ホルミルキノリン37に
芏定塩酞600mlを加えお時間還流する。冷埌、
析出晶を取し、゚タノヌル−クロロホルムか
ら再結晶しお淡黄色針状晶の−ホルミルカル
ボスチリル34を埗る。融点308〜309℃。 参考䟋 19 −ゞメチルホルムアミド11.6mlに℃で
撹拌しながらオキシ塩化リン64.4mlを滎䞋する。
同枩床−プニル−−クロルプロピオンアミ
ド18.4を加える。75〜80℃で10時間撹拌する。
反応液を氷氎にあけお、析出晶を取する。゚タ
ノヌルから再結晶しお無色プリズム状の−クロ
ル−−クロルメチルキノリン6.7を埗る。融
点116〜118℃。 参考䟋 28 −ホルミルカルボスチリル34をメタノヌル
800mlに懞濁する。氷冷撹拌䞋、氎玠化ホり玠ナ
トリりム7.4を少量づ぀添加する。氷冷䞋、
時間撹拌を行なう。析出晶を取し、メタノヌル
から再結晶しお無色プリズム状の−ヒドロキシ
メチルカルボスチリル33.2を埗る。融点238〜
239.5℃。 参考䟋 29 氎玠化リチりムアルミニりム16を也燥テトラ
ヒドロフラン200mlに懞濁する。宀枩で撹拌しな
がら−メトキシキカルボニルカルボスチリル16
を添加する。宀枩で時間撹拌する。酢酞゚チ
ルを滎䞋し、過剰の氎玠化リチりムアルミニりム
を分解する。さらに氎を加えたのち、枛圧濃瞮す
る。残枣に垌硫酞を加え、析出晶を取し、メタ
ノヌルから再結晶しお無色プリズム状の−ヒド
ロキシメチルカルボスチリル3.7を埗る。融点
238〜239.5℃。 参考䟋 30〜34 参考䟋28および29ず同様にしお適圓な出発原料
を甚いお次衚の化合物を埗る。
【衚】 参考䟋 35 −ヒドロキシメチルカルボスチリルに47
臭化氎玠酞50mlを加えお、70〜80℃で時間撹
拌する。冷埌、析出晶を取し、メタノヌルから
再結晶しお無色針状の−ブロムメチルカルボス
チリルを埗る。融点218.5〜219℃分解。 参考䟋 36 −ヒドロキシメチルカルボスチリルをク
ロロホルム100mlに懞濁する。宀枩で撹拌しなが
ら塩化チオニルのクロロホルム20ml溶液を滎
䞋する。宀枩で時間撹拌する。枛圧濃瞮し、残
枣をメタノヌルから再結晶しお無色針状の−ク
ロルメチルカルボスチリル2.9を埗る。融点204
〜205℃。 参考䟋 37 −クロル−−クロルメチルキノリン2.8
を酢酞30mlに溶解し、時間還流を行なう。反応
液を氎にあけ、析出晶を取する。メタノヌルか
ら再結晶しお無色針状の−クロルメチルカルボ
スチリル2.1を埗る。融点204〜205℃。 参考䟋 38〜42 参考䟋37ず同様にしお適圓な出発原料を甚いお
次衚の化合物を埗る。
【衚】
【衚】 参考䟋 43 ナトリりム1.5ず也燥゚タノヌル150mlずから
ナトリりム゚チラヌトを぀くる。これにアセトア
ミドマロン酞ゞ゚チル12を加えお宀枩で時間
撹拌する。−グロムメチルカルボスチリル12
を加えお、時間還流を行なう。゚タノヌルを留
去し、残枣に氎を加え、析出晶を取する。゚タ
ノヌルから再結晶しお無色プリズム状の゚チル
−アセトアミド−−カルボ゚トキシ−−
−キノロン−−むルプロピオネヌト13を埗
る。融点224〜226℃分解。 実斜䟋 〜10 実斜䟋16ず同様にしお適圓な出発原料を甚いお
次衚の化合物を埗る。
【衚】 実斜䟋12 ゚チル−アセトアミド−−カルボ゚トキシ
−−−キノロン−−むルプロピオネヌ
ト5.6をテトラヒドロフラン150mlに溶解する。
これに宀枩で撹拌しながら50油性氎玠ナトリり
ム0.8を加える。ペり化メチル4.5を滎䞋し、
宀枩で時間撹拌する。枛圧濃瞮し、残枣を氎に
あけお析出晶を取する。゚タノヌル−氎から再
結晶しお無色鱗片状の゚チル−アセトアミド−
−カルボ゚トキシ−−−メチル−−キ
ノロン−−むルプロピオネヌト3.5を埗る。
融点190.5〜192℃。 䞊蚘実斜䟋12ず同様にしお、適圓な出発物質を
甚いお前蚘実斜䟋〜の化合物を埗る。 参考䟋 44 氎玠化リチりムアルミニりム1.9を也燥テト
ラヒドロフラン100mlに懞濁する。これに宀枩で
撹拌しながら−カルボキシカルボスチリル1.9
を添加する。宀枩で䞀晩撹拌を行なう。過剰の
氎玠化リチりムアルミニりムを酢酞゚チルを滎䞋
しお分解する。垌硫酞を加えお酞性ずする。テト
ラヒドロフランを枛圧留去埌、析出しおくる結晶
を取する。メタノヌルから再結晶しお無色プリ
ズム状の−ヒドロキシメチルカルボスチリル
0.5を埗る。融点238〜239.5℃。 䞊蚘参考䟋44ず同様にしお適圓な出発原料を甚
いお、前蚘参考䟋30〜34の化合物を埗る。 参考䟋 45 アセト酢酞アニリド30をクロロホルム30mlに
溶解する。これに宀枩で撹拌しながら臭玠27の
クロロホルム30ml溶液を滎䞋する。滎䞋埌、30分
還流を行なう。枛圧濃瞮し、残枣を濃硫酞70mläž­
に撹拌しながら添加する。内枩を70〜75℃に保ち
ながら加え、95℃で30分撹拌する。反応液を氷氎
にあけお析出晶を取する。メタノヌル−クロロ
ホルムから再結晶しお無色針状の−ブロムメチ
ルカルボスチリル20を埗る。融点265〜266℃。 䞊蚘参考䟋45ず同様にしお、適圓な出発原料を
甚いお前蚘参考䟋35〜36、38〜40および42の化合
物を埗る。 参考䟋 46 −クロルメチル−−メトキシカルボスチリ
ル2.2を無氎酢酞20mlに溶解する。これに酢酞
カリりム12を加えお、60〜70℃で時間撹拌を
行なう。反応液を氷氎にあけお、析出晶を取す
る。アセトンから再結晶しお、無色プリズム状の
−アセトキシメチル−−メトキシカルボスチ
リルを埗る。融点166〜168℃。 参考䟋 47 −アセトキシメチルカルボスチリルを氎
酞化ナトリりム0.6を含むメタノヌル30mlに溶
解し、時間還流を行なう。メタノヌルを留去
埌、残枣に氎を加え、析出晶を取する。アセト
ンから再結晶しお淡黄色針状の−ヒドロキシメ
チル−−メトキシカルボスチリル1.3を埗る。
融点196〜197℃。 䞊蚘参考䟋47ず同様にしお適圓な出発原料を甚
いお、参考䟋28および31〜34の化合物を埗る。 参考䟋 20 ゚チル−アセトアミド−−カルボキシ−
−−キノロン−−むルプロピオネヌト
に20塩酞150mlを加えお時間還流を行なう。
枛圧濃瞮し、残枣を゚タノヌル−氎から再結晶し
お無色プリズム状の−アミノ−−−キノ
リン−−むルプロピオン酞塩酞塩−氎和物
3.2を埗る。融点220〜225℃分解。 参考䟋 21 −アミノ−−−キノロン−−むル
プロピオン酞塩酞塩1.6ず炭酞カリりム2.4ず
をアセトン60mlず氎30mlずに溶解する。これに氷
冷撹拌しながら塩化−クロルベンゟむル1.2
のアセトン10ml溶液を滎䞋する。氷冷䞋時間撹
拌する。アセトンを留去埌、残枣に氎を加え䞍溶
物を去する。液を塩酞で酞性ずし、析出結晶
を取する。゚タノヌル氎から再結晶しお、癜色
粉末状の−−クロルベンゟむルアミノ−
−−キノロン−−むルプロピオン酞1.5
を埗る。融点270〜271.5℃分解。 参考䟋 22 −アミノ−−−メトキシ−−キノロ
ン−−むルプロピオン酞塩酞塩1.5を氎酞
化ナトリりム0.8の氎25ml溶液に溶解する。氷
冷䞋塩化−クロルベンゟむルを滎䞋し撹拌
する。薄局クロマトグラフむにより原料が消倱す
るたで−氎酞化ナトリりム氎溶液および酞クロ
リドを適時加える。反応終了埌、塩酞酞性ずし、
析出晶を取する。゚ヌテルで掗浄したのち、メ
タノヌル−氎より再結晶しお、黄色粉末状の−
−クロルベンゟむルアミノ−−−メト
キシ−−キノロン−−むルプロピオン酞
0.7を埗る。融点234.5〜236℃分解。 参考䟋 23 −アミノ−−−ヒドロキシ−−キノ
ロン−−むルプロピオン酞塩酞塩を−
メチル−−ピロリドン50mlに懞濁し、−
−クロルベンゟむルベンズオキサゟリン−−
チオン2.2を加えお宀枩で日間撹拌する。反
応液を氷氎にあけお、析出晶を取する。結晶を
−氎酞化ナトリりム氎溶液に溶解埌、10塩酞
で酞性ずし、析出晶を取する。結晶を也燥埌、
クロロホルムで掗浄する。メタノヌル−氎から再
結晶しお淡黄色粉末状の−−クロルベンゟ
むルアミノ−−ヒドロキシ−−キノロ
ン−−むルプロピオン酞1.5を埗る。融点
223〜227℃分解。 参考䟋 24 −アミノ−−−キノロン−−むル
プロピオン酞1.2、DCC1.3および−クロル
安息銙酞1.0をゞオキサン10mlに懞濁させ、60
〜70℃で時間撹拌する。反応終了埌、溶媒を留
去し、゚ヌテルを加えお析出晶を去する。液
を濃瞮埌、残枣にクロロホルムを加えお溶解し、
氎および飜和食塩氎で掗浄する。硫酞ナトリりム
で也燥埌、溶媒を留去する。゚タノヌル−氎から
再結晶しお、癜色粉末状の−−クロルベン
ゟむルアミノ−−−キノロン−−むル
プロピオン酞350mgを埗る。融点270〜271.5℃
分解。 参考䟋 25 −アミノ−−−キノロン−−むル
プロピオン酞1.2およびトリ゚チルアミン0.8ml
をテトラヒドロフラン10mlに懞濁させ、宀枩撹拌
䞋ゞ゚チルクロロホスプヌト1.0のテトラヒ
ドロフラン10ml溶液を滎䞋し、宀枩で時間撹拌
する。このものに−クロル安息銙酞1.0のテ
トラヒドロフラン10ml溶液を滎䞋し、宀枩でさら
に10時間撹拌する。反応終了埌、析出晶を去
し、液を濃瞮しお、残枣に飜和重゜りを泚ぎ、
クロロホルム抜出する。有機局を氎および飜和食
塩氎で掗浄し、硫酞ナトリりムで也燥埌、溶媒を
留去する。゚タノヌル−氎から再結晶しお、癜色
粉末状の−−クロルベンゟむルアミノ−
−−キノロン−−むルプロピオン酞0.9
を埗る。融点270〜271.5℃分解。 参考䟋 26 −クロル安息銙酞4.84およびトリ゚チルア
ミンmlのゞメチルホルムアミド50ml溶液に、む
゜ブチルクロロホルムメヌト3.87のゞメチルホ
ルムアミドml溶液を滎䞋する。宀枩で30分間撹
拌埌、−アミノ−−−キノロン−−む
ルプロピオン酞6.03のゞメチルホルムアミド
ml溶液を滎䞋し、宀枩で30分、続いお50〜60℃
で時間撹拌する。反応混合物を倚量の飜和食塩
氎に泚ぎ蟌み、クロロホルム抜出し、氎掗埌也燥
する。溶媒を留去しお埗られる粗結結晶を゚タノ
ヌル−氎から再結晶しお、癜色粉末状の−
−クロルベンゟむルアミノ−−−キノロン
−−むルプロピオン酞3.7を埗る。融点270
〜271.5℃分解。 参考䟋 27 ゚タノヌル100mlに゚チル−クロルベンゟ゚
ヌト1.66、ナトリりム゚チラヌト0.5および
−アミノ−−−キノロン−−むルプ
ロピオン酞2.09を加えおオヌトクレヌブ䞭、
110気圧、140〜150℃にお時間反応させる。冷
埌、反応液を枛圧䞋濃瞮し、残枣をクロロホルム
200mlに溶解させ、炭酞カリりム氎溶液、垌
塩酞および氎で順次掗浄埌、硫酞ナトリりムで也
燥し、溶媒を留去し、゚タノヌル−氎から再結晶
しお、癜色粉末状の−−クロルベンゟむル
アミノ−−−キノロン−−むルプロピ
オン酞300mgを埗る。融点270〜271.5℃分解。

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  䞀般匏 匏䞭、R1は氎玠原子、䜎玚アルキル、䜎玚
    アルケニル、䜎玚アルキニルたたはプニル䜎玚
    アルキルR2は氎玠原子、氎酞基たたは䜎玚ア
    ルコキシR3は基【匏】R4および R6は䜎玚アルキル、R5は䜎玚アルカノむルを
    瀺し、カルボスチリル骚栌の䜍ず䜍間の結合
    は䞀重結合たたは二重結合を瀺す。眮換基−
    CH2R3の䜍眮はカルボスチリル骚栌の
    たたは䜍のいずれかであり、眮換基
    −R2の䜍眮はカルボスチリル骚栌の
    たたは䜍のいずれかである。ただし、R1およ
    びR2が氎玠原子で、カルボスチリル骚栌の
    䜍の結合が二重結合を瀺すずき、基−CH2R3
    はカルボスチリル骚栌の䜍に眮換しおはならな
    い。で衚されるカルボスチリル誘導䜓およびそ
    の塩。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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