JPS6256861B2 - - Google Patents

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JPS6256861B2
JPS6256861B2 JP10173879A JP10173879A JPS6256861B2 JP S6256861 B2 JPS6256861 B2 JP S6256861B2 JP 10173879 A JP10173879 A JP 10173879A JP 10173879 A JP10173879 A JP 10173879A JP S6256861 B2 JPS6256861 B2 JP S6256861B2
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JP
Japan
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phenyl
amino
group
acetic acid
water
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Application number
JP10173879A
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English (en)
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JPS5551041A (en
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Ikuo Ueda
Yoshihiko Kitaura
Nobukyo Konishi
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPS5551041A publication Critical patent/JPS5551041A/ja
Publication of JPS6256861B2 publication Critical patent/JPS6256861B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Description

【発明の詳細な説明】
この発明は消炎、解熱、鎮痛作用を有する新規
なフエニル脂肪酸誘導体に関するものであり、さ
らに詳細には一般式： ［式中、R1はハロゲン、アミノ、カルボキシ（低
級）アルキルもしくは二以上の低級アルコキシで
置換されたフエニル基、トリル基、キシリル基ま
たはナフチル基、R2は水素原子またはハロゲン
原子、R3はアミノ基、低級アルキルアミノ基ま
たはアシルアミノ基、R4は低級アルキレン基を
それぞれ意味する］ で示されるフエニル脂肪酸誘導体、そのカルボキ
シ基における誘導体およびそれらの塩、その製造
法ならびにそれらを有効成分として含有する消
炎、解熱、鎮痛剤に関するものである。 この発明の目的を表わす上記の式（）におけ
る各定義を以下に説明する。 カルボキシ（低級）アルキル基および低級アル
キルアミノ基における低級アルキル部分として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル等の直鎖もしくは分枝鎖状の炭化水素残基
が例示される。 ハロゲン原子としてはふつ素、塩素、臭素およ
び沃素が例示される。 低級アルコキシ基としてはメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコ
キシ基が例示される。 低級アルキルアミノ基とは、モノ（低級）アル
キルアミノ基およびジ（低級）アルキルアミノ基
を意味し、その低級アルキル部分については、上
記で説明した通りである。 アシルアミノ基におけるアシル部分としてはホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソプロピオニル、イソブチリル、ペンタノイル、
ヘキサノイル等の低級アルカノイル基、メシル、
エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタン
スルホニル等の低級アルカンスルホニル基の如
き、カルボン酸またはスルホン酸の残基が例示さ
れる。 低級アルキレン基としては、メチレン、エチレ
ン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、イ
ソプロピリデン、プロピレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
等の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキレン基が例示
される。 カルボキシ基における誘導体とは、エステル、
アミド、およびニトリルを意味し、好ましいエス
テルとしては、低級アルキルエステルが挙げら
れ、その低級アルキル部分としては前記と同様な
ものが例示される。また、好ましいアミドとして
は、Ｎ−低級アルキルアミドおよびＮ・Ｎ−ジ低
級アルキルアミドが例示される。 また、Ｎ−低級アルキルアミドおよびＮ・Ｎ−
ジ低級アルキルアミドにおける低級アルキル部分
としては前記と同様なものが例示され、これらの
低級アルキル部分はヒドロキシ基で置換されてい
てもよい。さらに、ジ低級アルキルアミドにおけ
る２個の低級アルキル基は直接または窒素原子を
介して互いに結合して、ピロリジニル、ピペリジ
ノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、４
−ヒドロキシエチルピペラジニル等の窒素含有複
素環式基を形成していてもよい。 フエニル脂肪酸誘導体（）および上記のよう
なそのカルボキシ基における誘導体の塩として
は、薬理学的に許容される塩が望ましく、具体的
にはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩、アンモニウム塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等の無
機酸塩の如き、無機の塩基もしくは酸との塩、ト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジ
ン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ・N′−ジベンジルエチレンジ
アミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス
（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フエネチ
ルベンジルアミン塩等のアミン塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等のカルボン酸塩もしくはスルホン酸塩の如き
有機の塩基もしくは酸との塩、アルギニン塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン塩、セ
リン塩等の塩基性もしくは酸性アミノ酸塩などが
例示される。 この発明の目的化合物（）の製造法の概略を
反応式で示すと次の通りである。 製造法Ａ 製造法Ｂ 製造法Ｃ 製造法Ｄ 製造法Ｅ 製造法Ｆ ［式中、R1、R2、R3およびR4は前と同じ意味であ
り、R1′はハロゲン、アミノもしくは二以上の低
級アルコキシで置換されたフエニル基、トリル
基、キシリル基、ナフチル基、または式： （ここで、R2およびR4は前と同じ意味） で示される基、R1″はハロゲン、アミノもしくは
二以上の低級アルコキシで置換されたフエニル
基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、または
式： （ここでR2は前記と同じ、R4′およびR11は後記と
同じ意味）で示される基、Ｒ２ ａはハロゲン原子、
Ｒ３ ａはアシルアミノ基、Ｒ３ ｂは低級アルキルアミノ
基、R4′はアルカントリイル基、R11は低級アルキ
ル基、R13は低級アルキル基、R14およびR15は水
素原子または低級アルキル基、R14およびR15の低
級アルキル基はヒドロキシ基で置換されていても
よく、さらにR14とR15の低級アルキル基は直接も
しくは窒素原子を介して互いに結合して窒素含有
複素環式基を形成していてもよい］ 上記の反応式中、R11、R13、R14、およびR15で
表わされる低級アルキルとしては、前記と同様な
ものが例示される。 次に、上記の製造法Ａ〜Ｆについて詳細に説明
する。 製造法Ａ 日的化合物（ａ）、そのカルボキシ基におけ
る誘導体およびそれらの塩は、化合物（）、そ
のカルボキシ基における誘導体またはそれらの塩
を還元反応に付すことにより製造される。 この反応で使用される還元剤は、ニトロ基のア
ミノ基への還元に適用し得る通常の還元剤を含
み、その好ましい例としては鉄、錫等の金属また
は塩化鉄、塩化コバルト等の金属塩などが挙げら
れる。この反応は、通常、水、メタノール、エタ
ノール等のアルコール、またはそれらの混合溶媒
中、加熱下に行われる。還元剤として金属を使用
する場合には、塩化アンモニウム等のアンモニウ
ム塩の如き塩基の存在下にこの反応を行うのが望
ましい。 製造法Ｂ 目的化合物（ａ）およびその塩は、化合物
（）に化合物（）を作用させ、得られた反応
生成物（）を還元反応に付し、さらに得られた
反応生成物（）を加水分解反応に付すことによ
り製造される。 化合物（）と化合物（）との反応は、通
常、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中で、
好ましくは−40〜−60℃ほどの冷却下に行われ
る。また、反応生成物（）の還元反応は、通常
ジオキサン、メタノール、エタノール等の溶媒中
で、ラネーニツケルの如き触媒を用いた接触還元
により行われる。なお、この過程でR1として２
−アミノフエニル基を有する化合物（）を原料
として用いた場合には、ビス化合物（）および
（）が得られることもあり、かかる場合もこの
製造法の範囲に含まれる。 また反応生成物（）の加水分解反応は、水、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリ
コール等の通常の有機溶媒あるいはそれらの混合
溶媒中、加熱下に好ましくは水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等の強塩基を用いて行われる。こ
の反応で、R1′が式：
【式】 （式中、R2およびR4は前と同じ意味）で表わされ
る基であるビス化合物（）を原料として用いる
と、R1が式： （式中、R2およびR4は前と同じ意味） で表わされる基である化合物（ａ）が得られ、
このような場合もこの製造法の範囲に含まれる。 製造法Ｃ 目的化合物（ｂ）、そのカルボキシ基におけ
る誘導体およびそれらの塩は、化合物（ａ）、
そのカルボキシ基における誘導体またはそれらの
塩にアシル化剤を作用させることにより製造され
る。 この反応で使用されるアシル化剤には低級脂肪
酸および低級アルカンスルホン酸ならびにそれら
の反応性誘導体が含まれる。酸の反応性誘導体と
しては、酸ハライド、酸無水物、酸アジド、活性
エステル、活性アミド等、この種の反応で通常使
用されているものが例示される。酸を遊離酸の状
態で使用する場合には、通常の縮合剤、例えば、
Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ア
ルコキシアセチレン、亜燐酸トリアルキル、オキ
シ塩化燐等の存在下に反応を行うのが望ましい。
この反応は、通常、塩化メチレン、アセトン、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、冷却
下ないし室温で、好ましくは炭酸水素アルカリ金
属、トリアルキルアミン、ピリジン、Ｎ−アルキ
ルモルホリン等の無機もしくは有機塩基の存在下
に行われる。 製造法Ｄ 目的化合物（ｄ）およびその塩は、化合物
（ｃ）またはその塩を加水分解反応に付して製
造することもできる。 この加水分解反応は常法により行われるが、通
常、水、メタノール、エタノール、エチレングリ
コール等の有機溶媒あるいはそれらの混合溶媒中
で、室温ないし加熱下に、好ましくは水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の強塩基の存在下に行
われる。 製造法Ｅ 目的化合物（ｆ）およびその塩は、化合物
（ｅ）そのカルボキシ基における反応性誘導体
またはそれらの塩に化合物（）を作用させて製
造することもできる。 この反応は前記の製造法Ｃと実質的に同様な方
法で行われる。 製造法Ｆ 目的化合物（ｇ）、そのカルボキシ基におけ
る誘導体およびそれらの塩は、化合物（ａ）、
そのカルボキシ基における誘導体またはそれらの
塩にアルキル化剤を作用させて製造することがで
きる。 アルキル化剤は通常のＮ−アルキル化剤であれ
ばよく、具体的にはメチルヨーダイド、エチルヨ
ーダイド等のアルキルハライド、ジメチル硫酸、
ジエチル硫酸等のジアルキル硫酸などがその好ま
しい例として挙げられる。この反応は通常、ジメ
チルホルムアミド、ベンゼン、トルエン等の溶媒
中、室温ないし加温下に、好ましくは炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下に行われ
る。 上記の製造法Ａ〜Ｆにおける反応生成物は、常
法により反応混合物から単離、精製される。ま
た、遊離のアミノ基および（または）カルボキシ
基を有する化合物が反応生成物として得られた場
合には、これを常法により前記のような所望の塩
に導いてもよい。 原料化合物（）、そのカルボキシ基における
誘導体およびそれらの塩は、以下に示すように化
合物（）、そのカルボキシ基における誘導体ま
たはそれらの塩に化合物（）を、酸化第２銅、
銅粉等の縮合剤の存在下に作用させることにより
製造される。 ［式中、R1、R2およびR4は前と同じ意味であり、
Ｘはハロゲン原子を意味する］ この反応でＸで表わされるハロゲン原子として
は塩素、臭素、沃素等が例示される。 この反応は炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
塩基の存在下に行うのが好ましい。この反応は、
通常加熱下に進行し、この反応を溶媒中で行うと
きに使用される溶媒としては、トルエン、キシレ
ン、ニトロベンゼン、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミドの如き高沸点の溶媒が望ましい。 この発明の目的化合物（）は、次の実験結果
からも明らかなように、消炎、解熱および鎮痛作
用を有し、医薬として有用である。 試験例 １ （モルモツト紫外線紅斑法） 実験動物として、ハートレイ（Hartley）系、
５週令、体重約350ｇ、雄のモルモツトを使用
し、１群10匹とした。実験開始24時間前にそれぞ
れの実験動物の背部を除毛し直径９mmの穴を３つ
あけた布をモルモツトの除毛した背部に当て、ハ
ノビア（Hanovia）500w紫外線ランプから皮膚ま
での距離を13cmとし、80秒間照射した。紫外線照
射によつて生ずる紅斑を２時間後に観察し、明ら
かな紅斑を示すものは１、境界不明瞭なものは
0.5、殆んど紅斑の認められないものは０として
採点すると、３部位の合計が対照群では必ず２以
上となるので、合計点が1.5以下のものを有効と
判定した。 試験化合物は、各検体の投与量が所定量にな
り、かつ投与する溶液の量が20ml／Kgになるよう
に、0.5％メチルセロソルブ水溶液に各検体をそ
れぞれ溶解して調整した。この試料の半量を照射
１時間前に、残りの半量を照射直後に、いずれも
経口投与した。 試験結果を表１に示す。
【表】 試験例 ２ （抗アラキドン酸使用） 一夜絶食させた体重約180ｇのSD（Sprague−
Dawley）系ラツトから全胃を摘出し、前胃の大
彎に沿つて幅約３mmの胃底部条片を作製した。こ
の胃標本をタイロード（Tyrode）液10mlを含む
マグヌス槽中に0.6ｇの緊張を負荷して懸垂し、
緊張が安定した後、アラキドン酸を加えてその濃
度を1.0×10-5ｇ／mlとし、胃標本の収縮を惹起
させる。 次に、この胃標本をタイロード液で洗浄した
後、試験化合物を添加し、15分後にアラキドン酸
を加えてその濃度を1.0×10-5ｇ／mlとして胃標
本の収縮を惹起させる。試験化合物の添加前後の
アラキドン酸による収縮を比較することによつて
抑制率を算出し、用量作用曲線を描き、内挿法に
より各試験化合物のED50（ｇ／ml）を求める。 試験結果を表２に示す。
【表】
【表】 試験例 ３ （酢酸ストレツチ法） 実験動物としてddy系、体重24〜32ｇのマウス
を使用し、一群10匹とした。試験化合物の投与60
分後に0.6％酢酸水溶液20ml／Kgを腹腔内投与し
た。酢酸投与３分後から10分間のライジング・シ
ンドロームの回数をそれぞれマウスについて測定
した。薬物は0.5％メチルセルローズ水溶液に懸
濁し、経口投与した。対照群には0.5％メチルセ
ルローズ水溶液のみを与えた。ED50はリツチフ
イールド・ウイルコクソン法で算出した。試験結
果を表３に示す。
【表】 試験例 ４ 実験動物として６週令、体重164〜235ｇのSD
系雄ラツトを用い、１群10匹とした。ラツトに５
％乾燥酵母溶液10ml／Kgを皮下注射して発熱さ
せ、４時間後に薬物を経口投与した。投与後、１
時間および２時間経過時に動物の体温を測定し、
対照群の体温と薬物投与群の体温の差を算出し
た。ED50はリツチフイールド・ウイルコクソン
法により算出し、対照群と薬物投与群の間の有意
差をステユーデンツーｔ法で検定した。試験結果
を表４に示す。
【表】 上記の試験結果から明らかように、この発明の
目的化合物（）は消炎、解熱および鎮痛剤とし
て有用である。この化合物（）は、通常１回投
与量10〜500mgで、１日１〜４回、例えば錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロツプ剤、注射
剤、坐剤等の形で投与される。なお、投与量は、
患者の年令、体重、症状等により、あるいは投与
方法により適宜増減される。上記の各種製剤は、
通常の添加剤を用いて常法により製造することが
できる。 次に、この発明を参考例および実施例により説
明する。 参考例 １ (1) ２−（２−ニトロ−３−クロロフエニル）酢
酸エチルエステル15ｇ、フエノール6.4ｇ、無
水炭酸カリウム13ｇおよび酸化第２銅4.5ｇの
混合物を120℃で４時間撹拌する。反応混合物
に水を加え、ジエチルエーテルで抽出する。抽
出液を炭酸カリウム水溶液および水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に溶
媒を留去する。油状の残留物を減圧下に蒸留す
ると、２−（２−ニトロ−３−フエノキシフエ
ニル）酢酸エチルエステル5.2ｇを得る。bp160
〜183℃／0.4mmHg。 I.R.（ヌジヨール）：1740、1270cm-1 N.M.R.（CCl4） δ（ppm）：1.21（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、
3.61（2H、ｓ）、4.10（2H、ｑ、Ｊ＝８
Hz）、6.76−7.39（8H、ｍ） 他方、ジエチルエーテルで抽出後の水溶液を
塩酸で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する
と、２−（２−ニトロ−３−フエノキシフエニ
ル）酢酸1.3ｇを得る。mp133〜140℃。 (2) 上記で得た２−（２−ニトロ−３−フエノキ
シフエニル）酢酸エチルエステル10.9ｇを鉄粉
９ｇ、塩化アンモニウム0.9ｇ、エタノール80
mlおよび水40mlからなる混合物に、緩やかに還
流、撹拌下、５分間で滴下し、同温度で1.5時
間撹拌する。反応液を熱時濾過し、濾液からエ
タノールを減圧留去する。残留物に水を加え、
ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥後、溶媒を留去すると、２−（２−アミノ
−３−フエノキシフエニル）酢酸エチルエステ
ル9.5ｇを得る。 I.R.（フイルム）：3500、3400、1730cm-1 (3) 上記で得た２−（２−アミノ−３−フエノキ
シフエニル）酢酸エチルエステル9.5ｇ、水酸
化ナトリウム2.8ｇおよび水50mlからなる混合
物を８時間撹拌下に還流する。反応液を放冷
後、希塩酸でPH7.5とし、酢酸エチルで洗浄
し、減圧下に濃縮する。残渣をメタノールに溶
解し、濾過したのち、濾液を濃縮する。残渣を
酢酸エチルで粉末化し、析出物を濾取し、酢酸
エチルで洗浄する。得られる白色粉末9.4ｇを
水120mlに溶解し、濾過したのち、濾液を凍結
乾燥すると、粉末状の２−（２−アミノ−３−
フエノキシフエニル）酢酸ナトリウム8.5ｇを
得る。mp205〜210℃。 I.R.（ヌジヨール）：3350、1580cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.27（2H、ｓ）、5.33（2H、
ｓ）、6.40−7.45（8H、ｍ） 参考例 ２ (1) 乾燥塩化メチレン70mlに塩素ガス3.1ｇを冷
却下に吸収させる。これにメチルチオ酢酸エチ
ルエステル6.35ｇの塩化メチレン溶液10mlを−
60℃で30分間に滴下し、同温度で10分間撹拌す
る。これに、２−フエノキシアニリン17.5ｇお
よび塩化メチレン10mlからなる溶液を−65℃で
30分間に滴下し、同温度で１時間撹拌する。こ
れにトリエチルアミン7.5ｇおよび塩化メチレ
ン10mlからなる溶液を−65℃で15分間に滴下
し、同温度で30分間撹拌する。反応液を室温で
放置後、これに水40mlを加え、10分間撹拌す
る。有機層を分取し、乾燥後、溶媒を留去す
る。油状の残留物をシリカゲル400ｇのカラム
クロマトグラフイーに付し、ベンゼンとｎ−ヘ
キサンの混液（１：１）、次いでベンゼン、酢
酸エチルで順次溶出する。酢酸エチル溶出液を
濃縮し、残渣をベンゼンとｎ−ヘキサンの混液
から再結晶すると、２−オキソ−３−メチルチ
オ−７−フエノキシインドリンの無色針状晶
6.25ｇを得る。mp149〜150℃。 I.R.（ヌジヨール）：3150、1700cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：2.05（3H、ｓ）、4.27（1H、
ｓ）、6.80−7.51（8H、ｍ）、8.15（1H、
broad ｓ） (2) 上記で得た２−オキソ−３−メチルチオ−７
−フエノキシインドリン４ｇ、ラネーニツケル
（ｗ−２タイプ）４ｇおよび乾燥エタノール70
mlからなる混合物を撹拌下に１時間加熱還流す
る。反応液を室温で放置後、上澄液を傾しや法
により分取する。残渣をエタノール30mlで洗浄
し、上澄液を再び分取する。これらの上澄液を
合わせて濾過したのち、濾液から溶媒を留去す
る。残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥する
と、２−オキソ−７−フエノキシインドリン
2.85ｇを得る。 mp135〜146℃ I.R.（ヌジヨール）：3150、1700cm-1 N.M.R（CDCl3） δ（ppm）：3.50（2H、ｓ）、6.70−7.40
（8H、ｍ）、7.65（1H、broad ｓ） 実施例 １ (1) ２−（２−ニトロ−３−クロロフエニル）酢
酸エチルエステル10ｇ、２−フルオロフエノー
ル5.8ｇ、無水炭酸カリウム8.5ｇおよび酸化第
２銅１ｇの混合物を130℃で５時間撹拌する。
反応混合物に濃塩酸および水を加え、ベンゼン
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留
去すると、油状の２−［２−ニトロ−３−（２−
フルオロフエノキシ）フエニル］酢酸を得る。 I.R.（ヌジヨール）：1710、1530、1370、1290
cm-1 N.M.R（DMSO−d6） δ（ppm）：3.87（2H、ｓ）、6.90−7.80
（7H、ｍ） 本品にエタノールおよび少量の濃硫酸を加
え、１時間加熱還流する。反応液から溶媒を留
去し、残留物に水を加え、ジエチルエーテルで
抽出する。抽出液を５％水酸化ナトリウム水溶
液および水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去す
る。残留物を減圧下に蒸留すると、油状の２−
［２−ニトロ−３−（２−フルオロフエノキシ）
フエニル］酢酸エチルエステル6.5ｇを得る。
bp175〜185℃／0.7mmHg。 I.R.（フイルム）：1740、1280cm-1 N.M.R.（CCl4） δ（ppm）：1.23（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、
3.61（2H、ｓ）、4.08（2H、ｑ、Ｊ＝８
Hz）、6.55−7.55（7H、ｍ） (2) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（２−フル
オロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエステ
ル6.5ｇ、鉄粉６ｇ、塩化アンモニウム0.6ｇ、
エタノール40mlおよび水20mlからなる混合物を
参考例１−(2)と同様に処理すると、油状の２−
［２−アミノ−３−（２−フルオロフエノキシ）
フエニル］酢酸エチルエステル5.7ｇを得る。 I.R.（フイルム）：3450、3400、1730、1260cm
-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：1.18（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.67（2H、ｓ）、4.13（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、4.85（2H、ｓ）、6.50−7.60（7H、
ｍ） (3) 上記で得た２−［２−アミノ−３−（２−フル
オロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエステ
ル5.7ｇ、水酸化ナトリウム1.6ｇ、水25mlおよ
びジオキサン25mlからなる混合物を撹拌下に16
時間加熱還流する。反応液を放冷し、ジオキサ
ンを留去する。残留物に水を加え、ジエチルエ
ーテルで洗浄する。これを５％硫酸でPH３〜４
とし、ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を
水洗、乾燥後、溶媒を留去すると、２−［２−
アミノ−３−（２−フルオロフエノキシ）フエ
ニル］酢酸７ｇを得る。本品を酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混液から再結晶すると、精製品
3.6ｇを得る。 mp122〜123℃ I.R.（ヌジヨール）：3400、3340、2530、1710
cm-1 これを炭酸水素ナトリウム1.16ｇの水溶液50
mlに溶解し、濾過する。濾液を凍結乾燥する
と、２−［２−アミノ−３−（２−フルオロフエ
ノキシ）フエニル］酢酸ナトリウム3.9ｇを得
る。 mp123〜133℃ I.R.（ヌジヨール）：3450、3350、1570cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.34（2H、ｓ）、5.30（2H、
broad ｓ）、6.40−7.45（7H、ｍ） 実施例 ２ (1) 実施例１−(2)で得た２−［２−アミノ−３−
（２−フルオロフエノキシ）フエニル］酢酸エ
チルエステル8.5ｇおよびジオキサン100mlから
なる溶液にＮ−クロロサクシンイミド4.3ｇを
加え、80℃で１時間撹拌する。これに濃塩酸
0.1mlを加え、室温で10分間撹拌する。反応液
からジオキサンを留去し、残留物に水を加え、
酢酸エチル200mlで２回抽出する。抽出液を飽
和食塩水100mlで２回洗浄し、乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をジエチルエーテルとｎ−ヘキ
サンの混液（１：10）で洗浄し、エタノールか
ら再結晶すると、２−オキソ−５−クロロ−７
−（２−フルオロフエノキシ）インドリン4.2ｇ
を得る。 mp204〜207℃。 I.R.（ヌジヨール）：3180、3050、1700cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.60（2H、ｓ）、6.70−7.50
（6H、ｍ） (2) 上記で得た２−オキソ−５−クロロ−７−
（２−フルオロフエノキシ）インドリン4.0ｇ、
水酸化ナトリウム1.2ｇ、ジオキサン25mlおよ
び水25mlからなる混合物を撹拌下に15時間加熱
還流する。反応液を濃縮し、残渣を水200mlに
溶解する。これをジエチルエーテルで２回
（200ml＋100ml）洗浄したのち、濾過する。濾
液にジエチルエーテル200mlと酢酸エチル200ml
の混液を加え、５％硫酸でPH４に調整する。有
機層を分取し、飽和食塩水200mlで洗浄し、乾
燥後、溶媒を留去する。残渣をエタノール30ml
から再結晶すると、２−［２−アミノ−３−（２
−フルオロフエノキシ）−５−クロロフエニ
ル］酢酸2.7ｇを得る。mp154〜156℃。 本品を1N−水酸化ナトリウム水溶液9.13ml
に溶解し、これを凍結乾燥すると、２−［２−
アミノ−３−（２−フルオロフエノキシ）−５−
クロロフエニル］酢酸ナトリウム3.15ｇを得
る。mp250℃以上 I.R.（ヌジヨール）：3670（sh）、3300、1580
cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.40（2H、ｓ）、6.50−7.50
（6H、ｍ） 実施例 ３ (1) 実施例１−(1)で得た２−［２−ニトロ−３−
（２−フルオロフエノキシ）フエニル］酢酸エ
チルエステル46.7ｇおよびメタノール50mlから
なる溶液を水酸化カリウム20ｇおよびメタノー
ル50mlからなる溶液に氷冷撹拌下に加え、室温
で30分間撹拌する。反応液に水700mlを加え、
濃塩酸でPH2.0とする。析出する結晶を濾取
し、水洗したのち、酢酸エチルとｎ−ヘキサン
の混液（１：１）から再結晶すると、２−［２
−ニトロ−３−（２−フルオロフエノキシ）フ
エニル］酢酸31.9ｇを得る。mp144〜146℃。 I.R.（NaCl、ヌジヨール）：1710、1590、
1530、1500、1460、1280cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.80（2H、ｓ）、6.85−7.80
（7H、ｍ） (2) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（２−フル
オロフエノキシ）フエニル］酢酸５ｇおよび５
塩化燐3.9ｇを乾燥ベンゼン30mlに懸濁し、室
温で30分間撹拌したのち、溶媒を留去して酸ク
ロライドを得る。この酸クロライドのアセトン
溶液10mlを、４−ヒドロキシピペリジン2.6
ｇ、炭酸水素ナトリウム５ｇ、アセトン20mlお
よび水50mlからなる溶液に−２〜０℃で５分間
に滴下し、室温で１時間撹拌後、溶媒を留去す
る。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。
残留物をメタノールに溶解し、これに水酸化カ
リウム１ｇを加え、室温で２時間撹拌後、溶媒
を留去する。残留物に水を加え、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去
すると、油状の１−［２−［２−ニトロ−３−
（２−フルオロフエノキシ）フエニル］アセチ
ル］−４−ヒドロキシピペリジン2.7ｇを得る。 I.R.（フイルム）：3400、1640、1530、1370、
1280cm-1 N.M.R.（CDCl3） δ（ppm）：1.08−2.08（4H、ｍ）、2.78−
4.19（5H、ｍ）、3.80（2H、ｓ）、6.64−
7.50（7H、ｍ） (3) 上記で得た１−［２−［２−ニトロ−３−（２
−フルオロフエノキシ）フエニル］アセチル］
−４−ヒドロキシピペリジン2.7ｇおよびエタ
ノール５mlからなる溶液と、鉄粉2.7ｇ、塩化
アンモニウム0.3ｇ、エタノール20mlおよび水
10mlからなる混合物とを、参考例１−(2)と同様
に処理すると、油状の１−［２−［２−アミノ−
３−（２−フルオロフエノキシ）フエニル］ア
セチル］−４−ヒドロキシピペリジン2.5ｇを得
る。 本品を塩酸含有エタノールに溶解し、溶媒を
留去する。残渣をエタノールと酢酸エチルの混
液から再結晶すると、１−［２−［２−アミノ−
３−（２−フルオロフエノキシ）フエニル］ア
セチル］−４−ヒドロキシピペリジン塩酸塩の
無色針状晶２ｇを得る。mp160〜161℃。 I.R.（ヌジヨール）：3425、2600、1645、
1620、1275cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：6.25−7.65（7H、ｍ）、7.75
（4H、ｓ） 実施例 ４ (1) 実施例３−(1)で得た２−［２−ニトロ−３−
（２−フルオロフエノキシ）フエニル］酢酸3.6
ｇ、５塩化燐2.8ｇおよび２−（１−ピペラジニ
ル）エタノール1.8ｇを用いて実施例３−(2)と
同様に処理すると、油状の１−［２−［２−ニト
ロ−３−（２−フルオロフエノキシ）フエニ
ル］アセチル］−４−（２−ヒドロキシエチル）
ピペラジン3.8ｇを得る。 I.R.（フイルム）：3425、1640、1530、1370、
1280cm-1 N.M.R.（CDCl3） δ（ppm）：2.43−2.65（6H、ｍ）、3.45−
3.78（8H、ｍ）、6.73−7.50（7H、ｍ） (2) 上記で得た１−［２−［２−ニトロ−３−（２
−フルオロフエノキシ）フエニル］アセチル］
−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン3.7
ｇおよびエタノール５mlからなる溶液と、鉄粉
3.7ｇ、塩化アンモニウム0.4ｇ、エタノール20
mlおよび水10mlからなる混合物とを、参考例１
−(2)と同様（抽出溶媒：酢酸エチル）に処理す
ると、油状物1.9ｇを得る。これをメタノール
に溶解し、水を加えたのち、減圧下に濃縮す
る。冷却後、析出物を濾取し、水洗、乾燥する
と、１−［２−［２−アミノ−３−（２−フルオ
ロフエノキシ）フエニル］アセチル］−４−（２
−ヒドロキシエチル）ピペラジンの無色針状晶
1.6ｇを得る。 mp86〜92℃。 I.R.（KBr）：3500、3400、1625、1270cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：2.17−2.77（6H、ｍ）、3.35−
3.85（8H、ｍ）、4.87（2H、broad ｓ）、
6.40−7.57（7H、ｍ） 実施例 ５ (1) 実施例３−(1)で得た２−［２−ニトロ−３−
（２−フルオロフエノキシ）フエニル］酢酸４
ｇ、５塩化燐3.1ｇおよびジエチルアミン３ｇ
を用いて実施例３−(2)と同様に処理すると、油
状のＮ・Ｎ−ジエチル−２−［２−ニトロ−３
−（２−フルオロフエノキシ）フエニル］酢酸
アミド5.2ｇを得る。 I.R.（フイルム）：1650、1530、1370、1280cm
-1 N.M.R.（CCl4） δ（ppm）：1.00−1.28（6H、ｍ）、3.37
（4H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.70（2H、ｓ）、
6.70−7.47（7H、ｍ） (2) 上記で得たＮ・Ｎ−ジエチル−２−［２−ニ
トロ−３−（２−フルオロフエノキシ）フエニ
ル］酢酸アミド5.1ｇおよびエタノール５mlか
らなる溶液と、鉄粉５ｇ、塩化アンモニウム
0.5ｇ、エタノール40mlおよび水20mlからなる
混合物とを、参考例１−(2)と同様（抽出溶媒：
酢酸エチル）に処理すると、油状のＮ・Ｎ−ジ
エチル−２−［２−アミノ−３−（２−フルオロ
フエノキシ）フエニル］酢酸アミド4.6ｇを得
る。 本品をメタノールと塩酸の混液に溶解し、減
圧下に溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで粉
末化し、エタノールと酢酸エチルの混液から再
結晶すると、Ｎ・Ｎ−ジエチル−２−［２−ア
ミノ−３−（２−フルオロフエノキシ）フエニ
ル］酢酸アミドの塩酸塩の無色針状晶2.95ｇを
得る。mp159〜160℃。 I.R.（ヌジヨール）：2700、2550、1630、
1610、1270cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：1.03（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
1.13（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、3.32（2H、
ｑ、Ｊ＝７Hz）、3.43（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、4.08（2H、ｓ）、6.58−7.63（6H、
ｍ）、7.29（3H、ｓ） 実施例 ６ (1) ２−（２−ニトロ−３−クロロフエニル）酢
酸エチルエステル10ｇ、４−クロロフエノール
7.8ｇ、無水炭酸カリウム8.5ｇおよび酸化第２
銅３ｇからなる混合物を実施例１−(1)と同様に
処理すると、２−［２−ニトロ−３−（４−クロ
ロフエノキシ）フエニル］酢酸6.9ｇを得る。 mp167〜170℃。 本品6.9ｇ、エタノール50mlおよび濃硫酸１
mlからなる混合物を1.5時間加熱還流する。反
応混合物から溶媒を留去し、残留物をジエチル
エーテルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液および水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を留去すると、油状の２−［２−ニトロ−３
−（４−クロロフエノキシ）フエニル］酢酸エ
チルエステル7.0ｇ得る。 I.R.（フイルム）：1740、1265cm-1 (2) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（４−クロ
ロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエステル
と、鉄粉5.8ｇ、塩化アンモニウム0.6ｇ、エタ
ノール60mlおよび水30mlからなる混合物とを、
参考例１−(2)と同様に処理すると、油状の２−
［２−アミノ−３−（４−クロロフエノキシ）フ
エニル］酢酸エチルエステル5.9ｇを得る。 I.R.（フイルム）：3450、3400、1730、1230cm
-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：1.27（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.57（2H、ｓ）、4.17（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、4.30（2H、broad ｓ）、6.37−7.37
（7H、ｍ） (3) 上記で得た２−［２−アミノ−３−（４−クロ
ロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエステル
5.9ｇ、水酸化ナトリウム1.2ｇおよび水50mlか
らなる混合物を参考例１−(3)と同様に処理す
る。得られる残渣を酢酸エチルで粉末化する
と、白色粉末2.2ｇを得る。これをエタノール
から再結晶すると、２−［２−アミノ−３−（４
−クロロフエノキシ）フエニル］酢酸ナトリウ
ムの粉末性結晶1.3ｇを得る。mp222〜225℃。 I.R.（ヌジヨール）：3420、3350、1570cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.30（2H、ｓ）、5.35（2H、
broad ｓ）、6.33−7.45（7H、ｍ） 実施例 ７ (1) ２−（２−ニトロ−３−クロロフエニル）酢
酸エチルエステル10ｇ、３−クロロフエノール
7.8ｇ、無水炭酸カリウム8.5ｇおよび酸化第２
銅３ｇからなる混合物を実施例１−(1)と同様に
処理すると、油状の２−［２−ニトロ−３−（３
−クロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエ
ステル4.6ｇを得る。 I.R.（フイルム）：1745、1270cm-1 N.M.R.（CCl4） δ（ppm）：1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.62（2H、ｓ）、4.10（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、6.68−7.50（7H、ｍ） (2) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（３−クロ
ロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエステル
4.6ｇと鉄粉3.8ｇ、塩化アンモニウム0.4ｇと、
エタノール40mlおよび水20mlの混合物とを、参
考例１−(2)と同様に処理すると、油状の２−
［２−アミノ−３−（３−クロロフエノキシ）フ
エニル］酢酸エチルエステル4.0ｇを得る。 I.R.（フイルム）：3450、3400、1730、1230cm
-1 (3) 上記で得た２−［２−アミノ−３−（３−クロ
ロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエステル
４ｇ、水酸化ナトリウム1.05ｇおよび水30mlか
らなる混合物を撹拌下に17時間加熱還流する。
反応液を放冷し、酢酸エチルで洗浄したのち、
５％硫酸でPH４〜５とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。
油状の残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
に溶解し、酢酸エチルで洗浄後、減圧下に濃縮
する。残渣をメタノールに溶解し、濾過する。
濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで結晶化する
と、２−［２−アミノ−３−（３−クロロフエノ
キシ）フエニル］酢酸ナトリウムの無色結晶
1.3ｇを得る。 mp119〜124℃。 I.R.（ヌジヨール）：3450、3350、1580cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.39（2H、ｓ）、5.27（2H、
broad ｓ）、6.44−7.40（7H、ｍ） 実施例 ８ (1) ２−（２−ニトロ−３−クロロフエニル）酢
酸エチルエステル15ｇ、２−クロロフエノール
11.7ｇ、無水炭酸カリウム12.8ｇおよび酸化第
２銅1.5ｇからなる混合物を実施例１−(1)と同
様に処理すると、２−［２−ニトロ−３−（２−
クロロフエノキシ）フエニル］酢酸4.6ｇを得
る。 mp162〜164℃。 本品を実施例１−(1)と同様にエタノールおよ
び少量の濃硫酸で処理すると、油状の２−［２
−ニトロ−３−（２−クロロフエノキシ）フエ
ニル］酢酸エチルエステル５ｇを得る。 I.R.（フイルム）：1740、1270cm-1 N.M.R.（CCl4） δ（ppm）：1.31（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.65（2H、ｓ）、4.10（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、6.60−7.75（7H、ｍ） (2) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（２−クロ
ロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエステル
５ｇと、鉄粉4.2ｇ、塩化アンモニウム0.42
ｇ、エタノール60mlおよび水30mlからなる混合
物とを、参考例１−(2)と同様に処理すると、油
状の２−［２−アミノ−３−（２−クロロフエノ
キシ）フエニル］酢酸エチルエステル4.3ｇを
得る。 I.R.（フイルム）：3450、3400、1730cm-1 (3) 上記で得た２−［２−アミノ−３−（２−クロ
ロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエステル
4.3ｇ、水酸化ナトリウム1.1ｇおよび水50mlか
らなる混合物を撹拌下に５時間加熱還流する。
反応液を放冷し、ジエチルエーテルで洗浄した
のち、５％硫酸でPH４とし、ジエチルエーテル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留
去する。残渣をベンゼンとｎ−ヘキサンの混液
で結晶化すると、２−［２−アミノ−３−（２−
クロロフエノキシ）フエニル］酢酸1.9ｇを得
る。 mp86〜90℃。 I.R.（ヌジヨール）：3400、3330、2500、1710
cm-1 本品を炭酸水素ナトリウム575mgの水溶液50
mlに溶解し、濾過する。濾液を凍結乾燥する
と、２−［２−アミノ−３−（２−クロロフエノ
キシ）フエニル］酢酸ナトリウム1.9ｇを得
る。 I.R.（ヌジヨール）：3350、3200、1570cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.38（2H、ｓ）、5.10（2H、
broad ｓ）、6.53−7.70（7H、ｍ） 実施例 ９ (1) 実施例８−(2)で得た２−［２−アミノ−３−
（２−クロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチ
ルエステル2.3ｇおよびピリジン10mlからなる
溶液に、メシルクロライド0.95ｇおよびピリジ
ン３mlからなる溶液を加え、１時間撹拌する。
反応液を水100ml中に注ぎ、ジエチルエーテル
で２回（80ml×２）抽出する。抽出液を５％塩
酸で２回（50ml×２）、次いで食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を留去する。油状の残留物
2.5ｇをエタノールで結晶化し、エタノールか
ら再結晶すると、２−［２−メシルアミノ−３
−（２−クロロフエノキシ）フエニル］酢酸エ
チルエステル0.7ｇを得る。mp145〜149℃。 I.R.（NaCl、ヌジヨール）：3300、1730、
1580、1470、1340、1210cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.13（3H、ｓ）、3.92（2H、ｓ）、4.13
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.53−7.80（7H、
ｍ）、9.20（1H、ｓ） (2) 上記で得た２−［２−メシルアミノ−３−（２
−クロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエ
ステル0.8ｇを1N−水酸化ナトリウム水溶液10
mlに加熱溶解する。これを室温で10分間放置し
たのち、水20mlを加え、ジエチルエーテルで洗
浄する。水溶液を濃塩酸でPH２とし、析出する
結晶を濾取し、水洗したのち、ベンゼンから再
結晶すると、２−［２−メシルアミノ−３−（２
−クロロフエノキシ）フエニル］酢酸0.58ｇを
得る。 mp159〜163℃。 I.R.（NaCl、ヌジヨール）：3300、1730、
1580、1480、1470、1330、1250cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.10（3H、ｓ）、3.83（2H、
ｓ）、6.50−7.77（7H、ｍ） 元素分析：C15H14NO5SCl 計算値：
C50.64、H3.97、N3.94、S9.01、Cl9.97 実験値：
C50.94、H3.93、N3.84、S9.07、Cl10.15 実施例 10 (1) 実施例８−(2)で得た２−［２−アミノ−３−
（２−クロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチ
ルエステル11.8ｇ、メチルヨーダイド11.9ｇ、
炭酸カリウム10.7ｇおよび乾燥ジメチルホルム
アミド100mlからなる混合物を室温で17時間撹
拌する。反応液を水400ml中に注ぎ、ジエチル
エーテルで２回（150ml×２）抽出する。抽出
液を食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去す
る。油状の残留物12.7ｇをシリカゲル・カラム
クロマトグラフイに付し、ベンゼンとｎ−ヘキ
サンの混液（１：１）で溶出すると、油状の２
−［２−ジメチルアミノ−３−（２−クロロフエ
ノキシ）フエニル］酢酸エチルエステル7.4ｇ
を得る。 I.R.（液膜法）：1730、1570、1255、1160cm-1 N.M.R.（CCl4） δ（ppm）：1.28（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
2.75（6H、ｓ）、3.64（2H、ｓ）、4.10
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.50−7.48（7H、
ｍ） (2) 上記で得た２−［２−ジメチルアミノ−３−
（２−クロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチ
ルエステル7.4ｇおよびメタノール50mlからな
る溶液を水酸化カリウム6.2ｇおよびメタノー
ル50mlからなる溶液に加え、１時間撹拌下に還
流する。反応液から溶媒を留去し、残渣を水に
溶解する。これを濃塩酸でPH7.0とし、ジエチ
ルエーテルで２回抽出する。抽出液を食塩水で
洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。油状の残留
物6.8ｇを５％塩酸で処理して結晶化すると、
２−［２−ジメチルアミノ−３−（２−クロロフ
エノキシ）フエニル］酢酸の塩酸塩5.5ｇを得
る。mp181〜183℃。 I.R.（NaCl、ヌジヨール）：3400、3370
（sh）、2700、1720、1480、1275、1195cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.13（6H、ｓ）、4.03（2H、
ｓ）、6.57−7.90（7H、ｍ） 元素分析：C16H17NO3Cl2・H2O 計算値：C53.35、H5.31、N3.88、
Cl19.68、H2O5.00 実験値：C53.45、H5.26、N3.91、
Cl19.45、H2O5.04 実施例 11 (1) 実施例８−(2)で得た２−［２−アミノ−３−
（２−クロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチ
ルエステル1.50ｇ、Ｎ−クロロサクシンイミド
700mgおよびジオキサン30mlを用いて、実施例
２−(1)と同様に処理すると、２−オキソ−５−
クロロ−７−（２−クロロフエノキシ）インド
リンの結晶0.50ｇを得る。mp196〜198℃。 I.R.（ヌジヨール）：3150、1700、1220、1205
cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.60（2H、ｓ）、6.67−7.73
（6H、ｍ） (2) 上記で得た２−オキソ−５−クロロ−７−
（２−クロロフエノキシ）インドリン2.0ｇ、水
酸化ナトリウム0.50ｇ、ジオキサン20mlおよび
水30mlからなる混合物を23時間加熱還流する。
反応液を減圧下に濃縮し、残渣を水に溶解し、
濾過する。濾液をジエチルエーテルで洗浄した
のち、1N−硫酸でPH５とし、ジエチルエーテ
ルで抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒
を留去する。残渣をエタノールから再結晶する
と、２−［２−アミノ−３−（２−クロロフエノ
キシ）−５−クロロフエニル］酢酸の結晶0.725
ｇを得る。 I.R.（ヌジヨール）：3500、3380、3300、
2550、1700、1240、1220cm-1 本品を1N−水酸化ナトリウム水溶液2.4mlに
溶解し、冷却する。析出する結晶を濾取する
と、２−［２−アミノ−３−（２−クロロフエノ
キシ）−５−クロロフエニル］酢酸ナトリウム
0.70ｇを得る。mp278〜280℃。 I.R.（ヌジヨール）：3600、3200（broad）、
1220cm-1 N.M.R（DMSO−d6） δ（ppm）：3.30（2H、ｓ）、5.50（2H、
broad ｓ）、6.50−7.67（6H、ｍ） 実施例 12 (1) ２−［２−ニトロ−３−（２−クロロフエノキ
シ）フエニル］酢酸エチルエステル、水酸化ナ
トリウムおよび水からなる混合物を実施例８−
(3)と同様に処理すると、２−［２−ニトロ−３
−（２−クロロフエノキシ）フエニル］酢酸ナ
トリウムを得る。 (2) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（２−クロ
ロフエノキシ）フエニル］酢酸ナトリウムをラ
ネーニツケルを用いて接触還元すると、２−
［２−アミノ−３−（２−クロロフエノキシ）フ
エニル］酢酸ナトリウムを得る。本品はIRお
よびNMRにより、実施例８−(3)で得た標品と
同定した。 実施例 13 (1) ２−ニトロ−３−クロロ安息香酸45.2ｇ、ｏ
−クロロフエノール57.6ｇ、水酸化ナトリウム
17.9ｇおよび銅粉4.5ｇを160〜180℃で55分間
激しく撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、撹拌
後、濾過する。濾液を塩酸でPH１とし、酢酸エ
チルで２回（300ml＋200ml）抽出する。抽出液
に水300mlを加え、PH８とし、水層を分取す
る。これを塩酸でPH１とし、酢酸エチルで再抽
出する。この抽出液を乾燥し、活性炭処理した
のち、溶媒を留去する。油状の残留物74.3ｇを
エタノール500mlおよび30％塩酸−エタノール
20mlの混液に加え、撹拌下に８時間還流する。
これを減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶
解する。この溶液を水、炭酸水素ナトリウム水
溶液および水で順次洗浄し、乾燥し、活性炭処
理したのち、減圧下に濃縮する。油状の残渣50
ｇに塩化メチレンを加え、濾過する。濾液をシ
リカゲル500ｇのカラムクロマトグラフイに付
し、塩化メチレンとｎ−ヘキサンの混液（１：
３）で溶出する。溶出液を濃縮し、残渣をイソ
プロピルアルコールとｎ−ヘキサンで洗浄し、
減圧下に乾燥すると、２−ニトロ−３−（２−
クロロフエノキシ）安息香酸エチルエステル
16.3ｇを得る。 (2) 上記で得た２−ニトロ−３−（２−クロロフ
エノキシ）安息香酸エチルエステルを1N−水
酸化カリウム水溶液60mlとエタノール60ml混液
に懸濁し、1.7時間撹拌する。反応液からエタ
ノールを留去したのち、残りの水溶液をジエチ
ルエーテルで洗浄し、０℃で酸性とする。析出
する結晶を濾取し、水洗、乾燥すると、２−ニ
トロ−３−（２−クロロフエノキシ）安息香酸
11.3ｇを得る。mp185〜187℃。 (3) 上記で得た２−ニトロ−３−（２−クロロフ
エノキシ）安息香酸11.3ｇおよび乾燥テトラヒ
ドロフラン100mlからなる溶液に、水素化ほう
素ナトリウム4.4ｇおよび三ふつ化ほう素−ジ
エチルエーテル23.7mlを加え、室温で３時間撹
拌する。反応液に酢酸エチル200mlおよび水200
mlを加え、濾過する。濾液から酢酸エチル層を
分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩
水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。油状の
残留物15.1ｇをシリカゲル150ｇのカラムクロ
マトグラフイに付し、塩化メチレンで溶出する
と、２−ニトロ−３−（２−クロロフエノキ
シ）ベンジルアルコール10.5ｇを得る。 (4) 上記で得た２−ニトロ−３−（２−クロロフ
エノキシ）ベンジルアルコール9.6ｇおよび塩
化メチレン80mlからなる溶液に三臭化燐1.72ml
および塩化メチレン15mlからなる溶液を−10℃
で滴下し、０℃で１時間撹拌する。反応液に水
50mlを加え、塩化メチレン層を分取する。これ
を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗
浄し、乾燥後、溶媒を留去する。油状の残留物
をシリカゲル110ｇのカラムクロマトグラフイ
に付し、ｎ−ヘキサンとベンゼンの混液（２：
１）で溶出する。溶出液を濃縮し、残渣をベン
ゼンとｎ−ヘキサンの混液から再結晶すると、
２−ニトロ−３−（２−クロロフエノキシ）ベ
ンジルブロマイド2.7ｇを得る。mp68〜70℃。 I.R.（ヌジヨール）：1610、1580、1530、1450
cm-1 N.M.R（DMSO−d6） δ（ppm）：4.73（2H、ｓ）、6.8−7.1
（1H、ｍ）、7.1−7.8（6H、ｍ） (5) 上記で得た２−ニトロ−３−（２−クロロフ
エノキシ）ベンジルブロマイド100mgおよびエ
タノール３mlをシアン化カリウム24.3mgおよび
水１mlからなる溶液に加え、55〜60℃で1.5時
間撹拌する。反応液に水５mlを加え、酢酸エチ
ルで２回（７ml×２）抽出する。抽出液を食塩
水で洗浄し、乾燥、濾過後、濾液から溶媒を留
去すると、油状の２−［２−ニトロ−３−（２−
クロロフエノキシ）フエニル］アセトニトリル
82.1mgを得る。 (6) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（２−クロ
ロフエノキシ）フエニル］アセトニトリルを塩
酸含有乾燥エタノールに溶解し、２℃で16時間
放置する。反応液に水５mlおよび酢酸エチル10
mlを加え、50℃で５分間撹拌する。酢酸エチル
層を分取し、水５ml、炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液４mlおよび水４mlで順次洗浄し、洗液を
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を合わ
せ、乾燥後、溶媒を留去すると、油状の２−
［２−ニトロ−３−（２−クロロフエノキシ）フ
エニル］酢酸エチルエステルを得る。 (7) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（２−クロ
ロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエステル
を実施例８−(2)および８−(3)と同様に処理する
と、２−［２−アミノ−３−（２−クロロフエノ
キシ）フエニル］酢酸ナトリウムを得る。 実施例 14 (1) ２−（２−ニトロ−３−クロロフエニル）酢
酸エチルエステル10ｇ、３・４−ジクロロフエ
ノール7.4ｇ、無水炭酸カリウム8.5ｇおよび酸
化第２銅１ｇからなる混合物を実施例１−(1)と
同様に処理すると、油状の２−［２−ニトロ−
３−（３・４−ジクロロフエノキシ）フエニ
ル］酢酸エチルエステル6.6ｇを得る。 I.R.（フイルム）：1740、1270cm-1 N.M.R.（CCl4） δ（ppm）：1.23（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.70（2H、ｓ）、4.09（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、6.82−7.50（6H、ｍ） (2) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（３・４−
ジクロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエ
ステル８ｇと、鉄粉6.2ｇ、塩化アンモニウム
0.62ｇ、エタノール80mlおよび水40mlからなる
混合物とを、参考例１−(2)と同様に処理する
と、油状の２−［２−アミノ−３−（３・４−ジ
クロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエス
テル7.2ｇを得る。 I.R.（フイルム）：3450、3400、1730cm-1 (3) 上記で得た２−［２−アミノ−３−（３・４−
ジクロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエ
ステル7.2ｇ、水酸化ナトリウム1.7ｇおよび水
50mlからなる混合物を実施例８−(3)と同様に処
理する。得られる残渣をベンゼンで粉末化し、
析出物を濾取、乾燥すると、２−［２−アミノ
−３−（３・４−ジクロロフエノキシ）フエニ
ル］酢酸4.2ｇを得る。mp125〜127℃。 I.R.（ヌジヨール）：3410、3340、2550、
1720、1250cm-1 本品を炭酸水素ナトリウム1.08ｇの水溶液に
加熱溶解し、濾過する。濾液を凍結乾燥する
と、２−［２−アミノ−３−（３・４−ジクロロ
フエノキシ）フエニル］酢酸ナトリウム4.1ｇ
を得る。 mp200〜205℃。 I.R.（ヌジヨール）：3350、1570cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.25（2H、ｓ）、5.35（2H、
broad ｓ）、6.35−7.61（6H、ｍ） 実施例 15 (1) ２−（２−ニトロ−３−クロロフエニル）酢
酸エチルエステル10ｇ、３・５−ジクロロフエ
ノール7.4ｇ、無水炭酸カリウム8.5ｇおよび酸
化第２銅１ｇからなる混合物を実施例１−(1)と
同様に処理すると、油状の２−［２−ニトロ−
３−（３・５−ジクロロフエノキシ）フエニ
ル］酢酸エチルエステル7.6ｇを得る。 I.R.（フイルム）：1745、1270cm-1 N.M.R.（CCl4） δ（ppm）：1.20（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.65（2H、ｓ）、4.12（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、6.55−7.50（6H、ｍ） (2) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（３・５−
ジクロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエ
ステル7.6ｇと、鉄粉７ｇ、塩化アンモニウム
0.7ｇ、エタノール80mlおよび水40mlからなる
混合物とを参考例１−(2)と同様に処理すると、
油状の２−［２−アミノ−３−（３・５−ジクロ
ロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエステル
6.9ｇを得る。 I.R.（フイルム）：3450、3400、1730cm-1 (3) 上記で得た２−［２−アミノ−３−（３・５−
ジクロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエ
ステル6.9ｇ、水酸化ナトリウム1.6ｇおよび水
50mlからなる混合物を実施例８−(3)と同様に処
理する。得られる残渣6.2ｇを酢酸エチルとｎ
−ヘキサンの混液で結晶化すると、２−［２−
アミノ−３−（３・５−ジクロロフエノキシ）
フエニル］酢酸の無色結晶4.5ｇを得る。
mp113〜115℃。 I.R.（ヌジヨール）：3450、3360、1720cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.53（2H、ｓ）、6.41−7.27
（6H、ｍ） 本品3.1ｇを炭酸水素ナトリウム840mgの水溶
液60mlに溶解し、濾過する。濾液を減圧下に濃
縮乾固し、残渣を酢酸エチルで結晶化すると、
２−［２−アミノ−３−（３・５−ジクロロフエ
ノキシ）フエニル］酢酸ナトリウム2.85ｇを得
る。 mp184〜191℃。 I.R.（ヌジヨール）：3450、3380、3300、
1590、1580、1570cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.33（2H、ｓ）、5.47（2H、
broad ｓ）、6.43−7.30（6H、ｍ） 実施例 16 (1) ２−（２−ニトロ−３−クロロフエニル）酢
酸エチルエステル10ｇ、２・３−ジクロロフエ
ノール7.4ｇ、無水炭酸カリウム8.5ｇおよび酸
化第２銅１ｇからなる混合物を実施例１−(1)と
同様に処理すると、２−［２−ニトロ−３−
（２・３−ジクロロフエノキシ）フエニル］酢
酸4.1ｇを得る。mp178〜183℃。 本品を実施例１−(1)と同様に、エタノールお
よび少量の濃硫酸で処理すると、油状の２−
［２−ニトロ−３−（２・３−ジクロロフエノキ
シ）フエニル］酢酸エチルエステル4.3ｇを得
る。 I.R.（ヌジヨール）：1745、1270cm-1 N.M.R.（CCl4） δ（ppm）：1.27（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.70（2H、ｓ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、6.67−7.50（6H、ｍ） (2) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（２・３−
ジクロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエ
ステル4.3ｇと、鉄粉４ｇ、塩化アンモニウム
0.4ｇ、エタノール50mlおよび水25mlからなる
混合物とを、参考例１−(2)と同様に処理する
と、油状の２−［２−アミノ−３−（２・３−ジ
クロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエス
テル3.7ｇを得る。 I.R.（フイルム）：3500、3400、1730cm-1 (3) 上記で得た２−［２−アミノ−３−（２・３−
ジクロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエ
ステル3.7ｇ、水酸化ナトリウム880mgおよび水
50mlからなる混合物を実施例８−(3)と同様に処
理する。得られる残渣をベンゼンで粉末化する
と、２−［２−アミノ−３−（２・３−ジクロロ
フエノキシ）フエニル］酢酸2.65ｇを得る。 I.R.（ヌジヨール）：3400、3320、2500、1700
cm-1 本品を炭酸水素ナトリウム715mgの水溶液60
mlに溶解し、濾過する。濾液を凍結乾燥する
と、２−［２−アミノ−３−（２・３−ジクロロ
フエノキシ）フエニル］酢酸ナトリウム2.2ｇ
を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3400、1570cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.32（2H、ｓ）、5.47（2H、
broad ｓ）、6.42−7.47（6H、ｍ） 実施例 17 (1) ２−（２−ニトロ−３−クロロフエニル）酢
酸エチルエステル10ｇ、２・４−ジクロロフエ
ノール7.4ｇ、無水炭酸カリウム8.6ｇおよび酸
化第２銅１ｇからなる混合物を実施例１−(1)と
同様に処理すると、２−［２−ニトロ−３−
（２・４−ジクロロフエノキシ）フエニル］酢
酸2.4ｇを得る。 本品を実施例１−(1)と同様にしてエタノール
および少量の濃硫酸で処理すると、２−［２−
ニトロ−３−（２・４−ジクロロフエノキシ）
フエニル］酢酸エチルエステル3.95ｇを得る。 I.R.（フイルム）：1740、1270cm-1 N.M.R.（CCl4） δ（ppm）：1.27（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.67（2H、ｓ）、4.15（2H、ｑ、Ｊ＝７
Hz）、6.65−7.52（6H、ｍ） (2) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（２・４−
ジクロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエ
ステル3.9ｇと、鉄粉3.6ｇ、塩化アンモニウム
0.36ｇ、エタノール50mlおよび水25mlからなる
混合物とを、参考例１−(2)と同様に処理する
と、油状の２−［２−アミノ−３−（２・４−ジ
クロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエス
テル3.5ｇを得る。 I.R.（フイルム）：3450、3400、1730cm-1 (3) 上記で得た２−［２−アミノ−３−（２・４−
ジクロロフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエ
ステル3.1ｇ、水酸化ナトリウム730mgおよび水
40mlからなる混合物を実施例８−(3)と同様に処
理する。得られる残渣をベンゼン粉末化する
と、２−［２−アミノ−３−（２・４−ジクロロ
フエノキシ）フエニル］酢酸2.1ｇを得る。 mp123〜124℃。 I.R.（ヌジヨール）：3400、3320、2530、1700
cm-1 本品を炭酸水素ナトリウム565mgの水溶液50
mlに溶解し、濾過する。濾液を凍結乾燥する
と、２−［２−アミノ−３−（２・４−ジクロロ
フエノキシ）フエニル］酢酸ナトリウム2.2ｇ
を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3350、3200、1570cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.40（2H、ｓ）、4.75（2H、
broad ｓ）、6.37−7.74（6H、ｍ） 実施例 18 (1) ｏ−クレゾール4.9ｇ、２−（２−ニトロ−３
−クロロフエニル）酢酸エチルエステル10.0
ｇ、炭酸カリウム8.5ｇおよび酸化第２銅１ｇ
からなる混合物を実施例１−(1)と同様に処理す
ると、２−［２−ニトロ−３−（ｏ−トリルオキ
シ）フエニル］酢酸エチルエステル3.4ｇを得
る。bp173〜176℃／0.2〜0.4mmHg。 I.R.（フイルム）：1741、1530cm-1 N.M.R.（CCl4−D2O） δ（ppm）：1.30（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
2.25（3H、ｓ）、3.63（2H、ｓ）、4.17
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.57−7.57（7H、
ｍ） (2) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（ｏ−トリ
ルオキシ）フエニル］酢酸エチルエステル3.4
ｇと、鉄粉2.1ｇ、塩化アンモニウム0.21ｇ、
エタノール40mlおよび水20mlからなる混合物と
を、参考例１−(2)と同様に処理すると、油状の
２−［２−アミノ−３−（ｏ−トリルオキシ）フ
エニル］酢酸エチルエステル3.1ｇを得る。 I.R.（フイルム）：3470、3400、1730cm-1 N.M.R.（CCl4−D2O） δ（ppm）：1.27（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
2.27（3H、ｓ）、3.53（2H、ｓ）、4.12
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.43−7.27（7H、
ｍ） (3) 上記で得た２−［２−アミノ−３−（ｏ−トリ
ルオキシ）フエニル］酢酸エチルエステル3.1
ｇ、水酸化ナトリウム0.9ｇ、水20mlおよびジ
オキサン20mlの混合物を実施例１−(3)と同様に
処理すると、２−［２−アミノ−３−（ｏ−トリ
ルオキシ）フエニル］酢酸の結晶2.0ｇを得
る。 本品を炭酸水素ナトリウム0.343ｇの水溶液
50mlに加熱溶解し、濾過する。濾液を凍結乾燥
すると、２−［２−アミノ−３−（ｏ−トリルオ
キシ）フエニル］酢酸ナトリウム1.1ｇを得
る。 mp150℃以上。 I.R.（ヌジヨール）：3600、3340、3180、1570
cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：2.27（3H、ｓ）、3.23（2H、
ｓ）、5.50（2H、broad ｓ）、6.40−7.40
（7H、ｍ） 実施例 19 (1) ２−（２−ニトロ−３−クロロフエニル）酢
酸エチルエステル10ｇ、３・４−ジメチルフエ
ノール5.5ｇ、無水炭酸カリウム8.5ｇおよび酸
化第２銅１ｇからなる混合物を実施例18−(1)と
同様に処理すると、２−［２−ニトロ−３−
（３・４−ジメチルフエノキシ）フエニル］酢
酸エチルエステル3.65ｇを得る。bp190〜196
℃／0.8mmHg。 I.R.（フイルム）：1745、1270cm-1 N.M.R.（CCl4） δ（ppm）：1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
2.22（6H、ｓ）、3.60（2H、ｓ）、4.13
（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、6.65−7.40（6H、
ｍ） (2) 上記で得た２−［２−ニトロ−３−（３・４−
ジメチルフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエ
ステル3.6ｇと、鉄粉３ｇ、塩化アンモニウム
0.3ｇ、エタノール40mlおよび水20mlからなる
混合物とを、参考例１−(2)と同様に処理する
と、油状の２−［２−アミノ−３−（３・４−ジ
メチルフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエス
テル3.2ｇを得る。 I.R.（フイルム）：3450、3400、1730cm-1 (3) 上記で得た２−［２−アミノ−３−（３・４−
ジメチルフエノキシ）フエニル］酢酸エチルエ
ステル3.2ｇ、水酸化ナトリウム0.9ｇおよび水
50mlからなる混合物を実施例８−(3)と同様に処
理する。得られる残渣をベンゼンとｎ−ヘキサ
ンの混液で結晶化すると、２−［２−アミノ−
３−（３・４−ジメチルフエノキシ）フエニ
ル］酢酸2.1ｇを得る。mp90〜92℃。 I.R.（ヌジヨール）：3550、3400、3340、1710
cm-1 本品を炭酸水素ナトリウム650mgの水溶液50
mlに溶解し、濾過する。濾液を凍結乾燥する
と、２−［２−アミノ−３−（３・４−ジメチル
フエノキシ）フエニル］酢酸ナトリウム2.2ｇ
を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3350、3200、1570cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：2.15（6H、ｓ）、3.33（2H、
ｓ）、5.10（2H、broad ｓ）、6.32−7.09
（6H、ｍ） 実施例 20 (1) 塩素ガス2.7ｇ、２−メチルチオプロピオン
酸エチルエステル5.6ｇ、２−（２−クロロフエ
ノキシ）アニリン16.5ｇ、トリエチルアミン
3.8ｇおよび塩化メチレン60mlを用いて、参考
例２−(1)と同様に処理すると、２−オキソ−３
−メチル−３−メチルチオ−７−（２−クロロ
フエノキシ）インドリンの無色粉末状結晶６ｇ
を得る。 mp144〜145℃。 I.R.（ヌジヨール）：3180、3080、1720cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：1.55（3H、ｓ）、1.91（3H、
ｓ）、6.67−7.64（7H、ｍ） (2) 上記で得た２−オキソ−３−メチル−３−メ
チルチオ−７−（２−クロロフエノキシ）イン
ドリン８ｇ、ラネーニツケル（ｗ−２タイプ）
15mlおよびジオキサン100mlからなる混合物を
参考例２−(2)と同様に処理すると、２−オキソ
−３−メチル−７−（２−クロロフエノキシ）
インドリン6.5ｇを得る。mp138〜139℃。 I.R.（ヌジヨール）：3200、1710cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：1.36（3H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
3.51（1H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、6.55−7.70
（7H、ｍ） (3) 上記で得た２−オキソ−３−メチル−７−
（２−クロロフエノキシ）インドリン４ｇ、水
酸化ナトリウム2.4ｇ、ジオキサン25mlおよび
水25mlの混合物を撹拌下に５日間加熱還流す
る。冷後、反応液を濾過し、濾液を濃縮する。
残渣に水を加えジエチルエーテルで洗浄したの
ち、５％硫酸でPH４〜５とし、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去す
ると、油状の２−［２−アミノ−３−（２−クロ
ロフエノキシ）フエニル］プロピオン酸2.4ｇ
を得る。 本品を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、
濾過する。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに
溶解し、濾過する。この濾液を濃縮し、残渣を
水に溶解し、凍結乾燥すると、淡褐色粉末状の
２−［２−アミノ−３−（２−クロロフエノキ
シ）フエニル］プロピオン酸ナトリウム1.6ｇ
を得る。 I.R.（ヌジヨール）：3350、3200、1570cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：1.53（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、
3.55（1H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、5.50（2H、
broad ｓ）、6.50−7.73（7H、ｍ） 実施例 21 (1) 塩素ガス0.74ｇ、メチルチオ酢酸エチルエス
テル1.4ｇ、２−（２・６−ジクロロフエノキ
シ）アニリン5.3ｇ、トリエチルアミン1.65ｇ
および塩化メチレン40mlを用いて参考例２−(1)
と同様に処理すると、２−オキソ−３−メチル
チオ−７−（２・６−ジクロロフエノキシ）イ
ンドリン2.65ｇを得る。mp230℃以上。 I.R.（ヌジヨール）：3150、3080、1720cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：2.00（3H、ｓ）、4.64（1H、
ｓ）、6.27−7.70（6H、ｍ） (2) 上記で得た２−オキソ−３−メチルチオ−７
−（２・６−シクロロフエノキシ）インドリン
4.8ｇ、ラネーニツケル（ｗ−２タイプ）15ml
および乾燥エタノール60mlからなる混合物を参
考例２−(2)と同様に処理すると、２−オキソ−
７−（２・６−ジクロロフエノキシ）インドリ
ン3.45ｇを得る。mp230℃以上。 I.R.（ヌジヨール）：3150、3080、1720cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.60（2H、ｓ）、6.20−7.72
（6H、ｍ） (3) 上記で得た２−オキソ−７−（２・６−ジク
ロロフエノキシ）インドリン3.4ｇ、水酸化ナ
トリウム1.86ｇおよび水50mlの混合物を撹拌下
に120時間加熱還流する。不溶の原料物質2.5ｇ
を濾過により回収し、濾液を冷却する。析出物
を濾取し、少量の水およびジエチルエーテルで
洗浄すると、２−［２−アミノ−３−（２・６−
ジクロロフエノキシ）フエニル］酢酸ナトリウ
ム1.35ｇを得る。 上記で回収した原料物質に水酸化ナトリウム
２ｇおよび50％ジオキサン50mlを加え、上記と
同様に処理すると、同じく目的物質1.3ｇを得
る。総収量2.65ｇ。mp230℃以上。 I.R.（ヌジヨール）：3400、3300、1590cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.28（2H、ｓ）、5.90−7.77
（6H、ｍ） 実施例 22 (1) 塩素ガス1.4ｇ、メチルチオ酢酸エチルエス
テル2.7ｇ、２−（３・４・５−トリメトキシフ
エノキシ）アニリン11ｇ、トリエチルアミン
3.3ｇおよび塩化メチレン40mlを用いて参考例
２−(1)と同様に処理すると、２−オキソ−３−
メチルチオ−７−（３・４・５−トリメトキシ
フエノキシ）インドリン2.7ｇを得る。mp155
〜158℃。 I.R.（ヌジヨール）：3200、3100、1720cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：2.00（3H、ｓ）、3.65（3H、
ｓ）、3.73（6H、ｓ）、4.60（1H、ｓ）、
6.35（2H、ｓ）、6.76−7.27（3H、ｍ） (2) 上記で得た２−オキソ−３−メチルチオ−７
−（３・４・５−トリメトキシフエノキシ）イ
ンドリン５ｇ、ラネーニツケル（ｗ−２タイ
プ）８mlおよびジオキサン80mlからなる混合物
を参考例２−(1)と同様に処理すると、２−オキ
ソ−７−（３・４・５−トリメトキシフエノキ
シ）インドリン3.2ｇを得る。mp170〜171℃。 I.R.（ヌジヨール）：3200、3070、1720cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.58（2H、ｓ）、3.67（3H、
ｓ）、3.74（6H、ｓ）、6.36（2H、ｓ）、
6.76−7.12（3H、ｍ）、10.62（1H、ｓ） (3) 上記で得た２−オキソ−７−（３・４・５−
トリメトキシフエノキシ）インドリン3.2ｇ、
水酸化ナトリウム１ｇ、ジオキサン20mlおよび
水20mlの混合物を撹拌下に36時間加熱還流す
る。冷後反応液をジエチルエーテルで洗浄し、
５％硫酸でPH4.0とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後、溶媒を留去する残
渣をジエチルエーテルで粉末化すると、２−
［２−アミノ−３−（３・４・５−トリメトキシ
フエノキシ）フエニル］酢酸2.5ｇを得る。 I.R.（ヌジヨール）：3450、3380、1690cm-1 本品を炭酸水素ナトリウム630mgの水溶液50
mlに溶解し、濾過したのち、濾液を凍結乾燥す
ると、２−［２−アミノ−３−（３・４・５−ト
リメトキシフエノキシ）フエニル］酢酸ナトリ
ウム2.5ｇを得る。 I.R.（ヌジヨール）：3350、3200、1600cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.30（2H、ｓ）、3.64（3H、
ｓ）、3.70（6H、ｓ）、6.30（2H、ｓ）、
6.40−6.85（3H、ｍ） 実施例 23 (1) 塩素ガス8.85ｇ、メチルチオ酢酸エチルエス
テル16.7ｇ、ビス（２−アミノフエニル）エー
テル25ｇ、トリエチルアミン20ｇおよび塩化メ
チレン190mlを用いて参考例２−(1)と同様に処
理する。得られる油状の残留物をエタノールに
溶解し、これに少量の濃塩酸を加え、冷却下に
放置する。析出物を濾取し、希塩酸、エタノー
ルおよびジエチルエーテルで順次洗浄し、乾燥
すると、ビス（２−オキソ−３−メチルチオイ
ンドリン−７−イル）エーテル2.5ｇを得る。 I.R.（ヌジヨール）：3175、1720、1680cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：2.05（6H、ｓ）、4.63（2H、
ｓ）、6.50−7.30（6H、ｍ）、10.80（2H、
broad ｓ） 他方、上記のエタノール母液に酢酸エチルを
加え、室温で放置する。析出物を濾取し、これ
を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液中に加温下に
懸濁させたのち、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥、活性炭処理したのち、減圧下
に溶媒を留去する。残留物をジエチルエーテル
で粉末化すると、２−オキソ−３−メチルチオ
−７−（２−アミノフエノキシ）インドリン9.1
ｇを得る。 mp168〜170℃。 I.R.（ヌジヨール）：3450、3350、3150、1690
cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：2.00（3H、ｓ）、3.78（2H、
broad ｓ）、4.23（1H、ｓ）、6.59−7.25
（7H、ｍ）、8.65（1H、brod ｓ） (2) 上記で得た２−オキソ−３−メチルチオ−７
−（２−アミノフエノキシ）インドリン4.5ｇ、
ラネーニツケル（ｗ−２タイプ）９mlおよびジ
オキサン50mlからなる混合物を参考例２−(2)と
同様に処理すると、２−オキソ−７−（２−ア
ミノフエノキシ）インドリン3.5ｇを得る。 mp210〜212℃。 I.R.（ヌジヨール）：3450、3350、3150、1690
cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.52（2H、ｓ）、5.91（2H、
broad ｓ）、6.58−7.15（7H、ｍ）、10.56
（1H、ｓ） (3) 上記で得た２−オキソ−７−（２−アミノフ
エノキシ）インドリン3.5ｇ、水酸化ナトリウ
ム1.2ｇ、ジオキサン10mlおよび水50mlの混合
物を撹拌下に48時間加熱還流する。冷後、反応
液を濾過し、濾液を濃縮する。残渣をエタノー
ルに加温溶解し、濾過する。濾液を濃縮し、残
渣をエタノールと酢酸エチルの混液で結晶化す
ると、２−［２−アミノ−３−（２−アミノフエ
ノキシ）フエニル］酢酸ナトリウム３ｇを得
る。 mp103〜110℃ I.R.（ヌジヨール）：3430、3350、1565cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.33（2H、ｓ）、4.85（2H、
broad ｓ）、5.10（2H、broad ｓ）、6.20
−7.00（7H、ｍ） 実施例 24 (1) 実施例23−(1)で得たビス（２−オキソ−３−
メチルチオインドリン−７−イル）エーテル
2.9ｇ、ラネーニツケル（ｗ−２タイプ）14ml
およびジオキサン100mlからなる混合物を参考
例２−(2)と同様に処理すると、ビス（２−オキ
ソインドリン−７−イル）エーテル2.4ｇを得
る。 mp230℃以上。 I.R.（ヌジヨール）：3170、1690、1215cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.55（4H、ｓ）、6.54−7.08
（6H、ｍ） (2) 上記で得たビス（２−オキソインドリン−７
−イル）エーテル2.4ｇ、水酸化ナトリウム
1.35ｇ、ジオキサン10mlおよび水50mlの混合物
を撹拌下に７時間加熱、還流する。冷後、反応
液を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を溶解し、
酢酸エチルで洗浄したのち、５％硫酸でPH４〜
５とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後、濃縮する。残渣を酢酸エチルとジ
エチルエーテルの混液で洗浄すると、ビス（２
−アミノ−３−カルボキシメチルフエニル）エ
ーテル1.6ｇを得る。mp240℃以上。 I.R.（ヌジヨール）：3370、3280、2600、
2500、1720、1700、1470、1265cm-1 本品1.6ｇを水酸化ナトリウム404mgの水溶液
25mlに溶解したのち、減圧下に濃縮する。残渣
をメタノールとエタノールの混液で結晶化する
と、ビス（２−アミノ−３−カルボキシメチル
フエニル）エーテルのジナトリウム塩1.1ｇを
得る。 mp240℃以上。 I.R.（ヌジヨール）：3450、3370、1610、1570
cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.22（4H、ｓ）、3.96（4H、
broad ｓ）、6.31−6.85（6H、ｍ） 実施例 25 (1) ２−（２−クロロフエノキシ）アニリン、塩
素ガス、２−メチルチオ酢酸エチルエステル、
トリエチルアミンおよび塩化メチレンを参考例
２−(1)と同様に処理すると、２−オキソ−３−
メチルチオ−７−（２−クロロフエノキシ）イ
ンドリンを得る。 (2) 上記で得た２−オキソ−３−メチルチオ−７
−（２−クロロフエノキシ）インドリンおよび
ラネーニツケルをジオキサン中で参考例２−(2)
と同様に処理すると、２−オキソ−７−（２−
クロロフエノキシ）インドリンを得る。 (3) 上記で得た２−オキソ−７−（２−クロロフ
エノキシ）インドリンを実施例２−(2)と同様に
して水酸化ナトリウムで処理すると、２−［２
−アミノ−３−（２−クロロフエノキシ）フエ
ニル］酢酸ナトリウムを得る。本品は実施例８
−(3)で得た標品とIRおよびNMRにより同定し
た。 実施例 26 (1) 塩素ガス３ｇ、２−メチルチオ酢酸エチルエ
ステル5.65ｇ、２−（α−ナフトキシ）アニリ
ン20ｇ、トリエチルアミン6.7ｇおよび塩化メ
チレン140mlを用いて参考例２−(1)と同様に処
理すると、２−オキソ−３−メチルチオ−７−
（α−ナフトキシ）インドリン5.7ｇを得る。 mp134〜139℃。 I.R.（NaCl、ヌジヨール）：3200、1720、
1460、1390、1200、800、770cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：2.05（3H、ｓ）、4.66（1H、
ｓ）、6.72−8.32（10H、ｍ） 元素分析：C19H15NO2S 計算値：C71.02、H4.71、N4.36 実験値：C71.15、H4.47、N4.20 (2) 上記で得た２−オキソ−３−メチルチオ−７
−（α−ナフトキシ）インドリン5.4ｇ、ラネー
ニツケル12mlおよびジオキサン70mlの混合物を
50℃で1.5時間撹拌する。反応液を放置後、上
澄液を傾しや法により分取する。残渣にジオキ
サンを加え、再び分取する。ジオキサン溶液を
合わせ、濾過する。濾液を濃縮し、油状の残渣
5.2ｇをエタノールで結晶化すると、２−オキ
ソ−７−（α−ナフトキシ）インドリン3.15ｇ
を得る。 mp158〜160℃。 I.R.（NaCl、ヌジヨール）：3300、3200、
1680、1470、1200cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.63（2H、ｓ）、6.70−8.33
（10H、ｍ）、10.80（1H、ｓ） 元素分析：C18H13NO2 計算値：C78.53、H4.76、N5.09 実験値：C78.43、H4.61、N4.96 (3) 上記で得た２−オキソ−７−（α−ナフトキ
シ）インドリン3.1ｇ、水酸化ナトリウム１
ｇ、ジオキサン30mlおよび水60mlの混合物を24
時間加熱還流する。冷後、反応液を濾過し、濾
液を濃縮する。残渣を水に溶解し、酢酸エチル
で洗浄したのち、希硫酸でPH２〜３とし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、濃縮
後、残渣をベンゼンで結晶化すると、２−［２
−アミノ−３−（α−ナフトキシ）フエニル］
酢酸１ｇを得る。 mp129〜130℃（分解）。 本品を水酸化ナトリウムの水溶液30mlに溶解
し、濾過する。濾液を凍結乾燥すると、２−
［２−アミノ−３−（α−ナフトキシ）フエニ
ル］酢酸ナトリウム１ｇを得る。 I.R.（NaCl、ヌジヨール）：3360、1570、
1470、1380、1270、1240、775cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.33（2H、ｓ）、5.44（2H、
broad ｓ）、6.35−8.38（10H、ｍ） 元素分析：C18H15NO3（遊離酸） 計算値：C73.31、H5.15、N4.78 実験値：C73.57、H4.85、N4.65 実施例 27 (1) 塩素ガス３ｇ、２−メチルチオ酢酸エチルエ
ステル5.65ｇ、２−（β−ナフトキシ）アニリ
ン20ｇ、トリエチルアミン6.7ｇおよび塩化メ
チレン170mlを用いて、参考例２−(1)と同様に
処理すると、２−オキソ−３−メチルチオ−７
−（β−ナフトキシ）インドリン7.6ｇを得る。 mp174〜175℃。 I.R.（NaCl、ヌジヨール）：3300、3050、
1700、1640、1500、1470、1220cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：2.10（3H、ｓ）、4.68（1H、
ｓ）、6.87−8.10（10H、ｍ） 元素分析：C19H15NO2S 計算値：C71.02、H4.71、N4.36 実験値：C70.77、H4.38、N4.16 (2) 上記で得た２−オキソ−３−メチルチオ７−
（β−ナフトキシ）インドリン7.6ｇおよびラネ
ーニツケル17mlをジオキサン100ml中で実施例
26−(2)と同様に処理すると、２−オキソ−７−
（β−ナフトキシ）インドリン5.4ｇを得る。 mp195〜197℃。 I.R.（NaCl、ヌジヨール）：1690、1640、
1470、1250、1220cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.67（2H、ｓ）、6.93−8.08
（10H、ｍ）、10.70（1H、ｓ） 元素分析：C18H13NO2 計算値：C78.53、H4.76、N5.09 実験値：C78.45、H4.48、N4.97 (3) 上記で得た２−オキソ−７−（β−ナフトキ
シ）インドリン５ｇ、水酸化ナトリウム1.6
ｇ、ジオキサン40mlおよび水80mlの混合物を72
時間加熱還流する。冷後、反応液を濾過し、濾
液を濃縮する。残渣を熱エタノールに溶解し、
濾過する。濾液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを
加える。これを加熱し、析出する結晶を濾取
し、エタノールから再結晶すると、２−［２−
アミノ−３−（β−ナフトキシ）フエニル］酢
酸2.9ｇを得る。 本品を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、
濾過、凍結乾燥すると、２−［２−アミノ−３
−（β−ナフトキシ）フエニル］酢酸ナトリウ
ム2.8ｇを得る。 I.R.（NaCl、ヌジヨール）：3400、1570、
1460、1380、1250、1220、1170、750cm-1 N.M.R.（DMSO−d6） δ（ppm）：3.37（2H、ｓ）、5.42（2H、
broad ｓ）、6.3−8.00（10H、ｍ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1はハロゲン、アミノ、カルボキシ（低
    級）アルキルもしくは二以上の低級アルコキシで
    置換されたフエニル基、トリル基、キシリル基ま
    たはナフチル基、R2は水素原子またはハロゲン
    原子、R3はアミノ基、低級アルキルアミノ基ま
    たはアシルアミノ基、R4は低級アルキレン基を
    それぞれ意味する］ で示されるフエニル脂肪酸誘導体、そのカルボキ
    シ基における誘導体およびそれらの塩。 ２ R2が水素原子、R3がアミノ基である特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ R1がハロゲン、アミノ、カルボキシ（低
    級）アルキルもしくは二以上の低級アルコキシで
    置換されたフエニル基である特許請求の範囲第２
    項に記載の化合物。 ４ ２−［２−アミノ−３−（２−クロロフエノキ
    シ）フエニル］酢酸またはそのアルカリ金属塩で
    ある特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５ R2がハロゲン原子であり、R3がアミノ基で
    ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ R1がハロゲンで置換されたフエニル基であ
    る特許請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７ R2が水素原子であり、R3が低級アルキルア
    ミノ基である特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物。 ８ R1がハロゲンで置換されたフエニル基であ
    る特許請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９ R2が水素原子であり、R3がアシルアミノ基
    である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０ アシルアミノ基が低級アルカンスルホニル
    アミノ基である特許請求の範囲第９項に記載の化
    合物。 １１ R1がハロゲンで置換されたフエニル基で
    ある特許請求の範囲第９項または１０項に記載の
    化合物。
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