JPS634544B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なトリアゾロピリミジン誘導体、
更に詳細には、優れた抗腫瘍作用を有する次の一
般式（）、 〔式中、Ｒはシアノ基、ｐ―トリルスルホニル
基、基―COR1、（R1はアミノ基、置換アミノ基）
又は基【式】（R2は水素原子、シアノ基、 カルバルコキシ基、R3はシアノ基、カルバルコ
キシ基、アシル基、フエニル基）を示す〕 で表わされる７―置換トリアゾロピリミジン誘導
体及びその製造法に関する。 従来、トリアゾロピリミジン誘導体としては、
８―アザグアニンが抗腫瘍作用を有することが知
られているが、その他の誘導体についての報告は
極めて少ない。とりわけ、７―置換―３―フエニ
ル―3H―１，２，３―トリアゾロピリミジン誘
導体については、（）式中Ｒの７―位置換基が
ヒドロキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ
基で表わされる化合物が知られている〔Ann.
701，157〜165（1967）；J.C.S（Ｃ），1967（19）
1956〜1960；Can.J.Chem.47，1129〜1138〕が、
その抗腫瘍作用については全く検討されていな
い。 そこで、本発明者は、一連の７―置換―３―フ
エニル―3H―１，２，３―トリアゾロピリミジ
ン誘導体を合成し、その抗腫瘍作用を検索した結
果、上記公知化合物は殆んど抗腫瘍作用を有さな
いが、（）式で表わされる新規化合物が極めて
優れた抗腫瘍作用を有することを見出し、本発明
を完成した。 従つて、本発明の第一の目的は、優れた抗腫瘍
作用を有する新規なトリアゾロピリミジン誘導体
（）を提供せんとするにある。 他の目的はこのトリアゾロピリミジン誘導体
（）を製造する新規な方法を提供せんとするに
ある。 本発明化合物（）は下記に示される何れかの
方法によつて製造される。 方法 １： トリアゾロピリミジン類（）にシアン化アル
カリ又はｐ―トルエンスルフイン酸塩を反応せし
めて（ａ）式の化合物を得る。 （式中、X1はハロゲン原子を、R4はシアノ基
又はｐ―トリルスルホニル基を示す） 本反応は、トリアゾロピリミジン類（）１モ
ルに対し、シアン化アルカリ又はｐ―トルエンス
ルフイン酸塩を１〜数モル用いて、適当な溶媒、
例えばジメチルホルムアミド中、氷冷下または室
温で数分ないし数時間撹拌反応させる。反応後、
氷水を加え、析出物を取するか、クロロホルム
等の溶媒で抽出し、溶媒留去後適当な溶媒、例え
ばベンゼン、石油エーテル、メタノール、Ｎ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド等から再結晶して精製す
れば目的化合物（ａ）が得られる。また必要に
応じ、通常のシリカゲル又はアルミナによるカラ
ムクロマトグラフイーによつて更に精製すること
ができる。 なお、上記反応により得られた化合物（ａ）
は、それ自体抗腫瘍作用を有する本発明化合物で
あるとともに、他の誘導体を製造するための原料
ともなり得るものである。 方法 ２： トリアゾロピリミジン類（）にアルカリの存
在下、活性メチレン化合物（）を反応せしめて
（ｂ）式の化合物を得る。 （式中、X2はハロゲン原子、シアノ基又はｐ
―トリルスルホニル基を、R2は水素原子、シア
ノ基又はカルバルコキシ基を、R3はシアノ基、
カルバルコキシ基、アシル基又はフエニル基を示
す） 本方法の原料化合物（）のうち、X2がシア
ノ基又はｐ―トリルスルホニル基で表わされる化
合物は方法１により製造される。 本反応は、トリアゾロピリミジン類（）１モ
ルに対し、（）式の化合物及びアルカリ剤を１
〜数モル用いて氷冷下または水浴上で加温する温
度で、数分ないし数時間行われる。アルカリ剤と
しては水素化ナトリウム、ナトリウムアミド又は
苛性アルカリ等の強アルカリを使用するのが好ま
しい。反応後、水を加えて希酸で中和した後析出
物を取するか、適当な溶媒、例えばクロロホル
ム、ベンゼン等で抽出し、溶媒留去後適当な溶
媒、例えば、メタノール、エタノール、ベンゼ
ン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、石油エーテル等から再結晶して精製すれば目
的化合物（ｂ）が得られる。 方法 ３： ３―フエニル―3H―１，２，３―トリアゾロ
〔４，５―ｄ〕ピリミジン―７―カルボニトリル
に酸を付加した後、加水分解して３―フエニル―
3H―１，２，３―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピ
リミジン―７―カルボキサミド（ｃ）を得る。 付加させる酸としては硫酸が好ましい。反応は
３―フエニル―3H―１，２，３―トリアゾロ
〔４，５―ｄ〕ピリミジン―７―カルボニトリル
を硫酸に溶解し、90〜95℃で数分間加熱する。冷
後、氷水中に投入して析出物を取し、クロロホ
ルムから再結晶すれば目的化合物（ｃ）が得ら
れる。 方法 ４： トリアゾロピリミジン類（）を脱アセチル化
せしめて（ｄ）式の化合物を得る。 （式中、R5は低級アルキル基を示す） 本反応はトリアゾロピリミジン類（）１モル
にアルカリ剤、例えばアミン類を１〜数モル加
え、適当な溶溶媒、例えばベンゼン中で反応させ
る。反応は水浴上30分ないし数時間煮沸還流す
る。反応後、溶媒を留去し、適当な溶媒、例えば
メタノール、エタノール、クロロホルム等から再
結晶するか、カラムクロマトグラフイーにより精
製すれば目的化合物（ｄ）が得られる。 方法 ５： トリアゾロピリミジン類（）にアミン類
（）を反応せしめて（ｅ）の化合物を得る。 （式中、R6はアルコキシ基を、R1は前記と同
じものを示す） 本反応は、化合物（）１モルに対しアミン類
（）を１〜数モル用いて、無溶媒あるいは適当
な溶媒、例えばベンゼン、クロロホルム中で反応
させる。反応は室温ないし水浴上煮沸還流する程
度で、数分ないし数時間行われる。反応後、溶媒
を留去し、残留物を適当な溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、ベンゼン、クロロホルム等から
再結晶するか、カラムクロマトグラフイーにより
精製すれば目的化合物（ｅ）が得られる。 斯くして得られる本発明化合物の代表的なもの
の抗腫瘍作用は次のとおりである。 実験 １ ddY系雄性マウス（４週令）１群８匹にザルコ
ーマ180腹水癌細胞をマウス１匹宛５×105個腹腔
内に移植した。移植24時間後より１日１回７日
間、本発明化合物100mg／Kgを生理食塩液に懸濁
し腹腔内に投与した。別に対照群を設けた。 癌細胞移植後30日間観察し、マウスの生存日数
を測定した。対照群(C)に対する本発明化合物投与
群（Ｔ）の総生存日数比を求め延命率（Ｔ／Ｃ
％）とした。 その結果は第１表に示す如くである。 【表】 【表】 実験 ２ ddY系雄性マウス（４週令）を１群４匹とし、
エールリツヒ腫瘍細胞をマウス１匹宛106個鼠け
い部皮下に移植した。移植24時間後より、本発明
化合物をポリソルベート80（Polysorbate 80）少
量にて生理食塩液に懸濁し、マウス１匹宛１mgを
１日１回、10日間腹腔内に投与した。 腫瘍移植後30日目に腫瘍組識を摘出し、その重
量を測定した。対照群(C)に対する本発明化合物投
与群（Ｔ）の平均腫瘍量比を求め、腫瘍増加率
（Ｔ／Ｃ％）とした。その結果は第２表に示す如
くである。 【表】 実験 ３ 体重100〜120ｇのドンリユウ系雌性ラツト１群
６匹に、腹水肝癌AH66細胞をラツト１匹宛107
個尾静脈より移植した。移植72時間後より、本発
明化合物である３―フエニル―3H―１，２，３
―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピリミジン―７―カ
ルボニトリルを生理食塩液に懸濁し、所定の投与
量（12.5mg／Kg及び50mg／Kg）を１日１回、７日
間腹腔内に投与した。 腫瘍移植後30日間観察し、ラツトの生存日数を
測定した。対照群(C)に対する本発明化合物投与群
（Ｔ）の平均生存日数比を求め延命率（Ｔ／Ｃ％）
とした。 その結果は第３表に示す如くである。 【表】 以上の結果から、本発明化合物が優れた抗腫瘍
作用を有することが明らかである。 次に実施例を挙げて説明する。 実施例 １ ７―クロル―３―フエニル―3H―１，２，３
―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピリミジン２ｇを
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、ｐ
―トルエンスルフイン酸ナトリウム２ｇを加え、
室温で12分間撹拌する。反応終了後、水20mlを加
え、析出する結晶を取し、水洗したのち、クロ
ロホルムに溶解し、クロロホルムを溶出溶媒とし
てシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精
製し、７―（ｐ―トリルスルホニル）―３―フエ
ニル―3H―１，２，３―トリアゾロ〔４，５―
ｄ〕ピリミジンの白色結晶性粉末1.236ｇ（収率
41％）を得た。 融点 201〜203℃（分解） IR νKBr naxcm-1；1150，1335，1345（＝SO2） 質量分析結果 計算値：M+（ｍ／ｅ）351.0791（C12H13N5O2S） 実験値：351.0836 実施例 ２ アセトフエノン２ｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド８mlに溶解し、氷冷下60％水素化ナトリウ
ム400mgを加えて10分間撹拌したのち、７―（ｐ
―トリルスルホニル）―３―フエニル―3H―１，
２，３―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピリミジン
600mgをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド15mlに溶
解して加え、更に10分間撹拌して反応させる。反
応終了後、内容物を氷水中に投入し、希酢酸を加
えて酸性としたのち、ベンゼンで抽出する。ベン
ゼン抽出液に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水乾
燥し、ベンンゼンを留去する。残留物をクロロホ
ルムを溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより精製し、ベンゼン―石油ベンジ
ン混液から再結晶して２―（３―フエニル―3H
―１，２，３―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピリミ
ジン―７―イル）アセトフエノンの黄色小針状晶
430mg（収率53％）得た。 融点 218〜219℃ IR νKBr naxcm-1；1650（＝Ｃ＝Ｏ） 質量分析結果 計算値：M+（ｍ／ｅ）315.1122（C18H13N5O） 実験値：315.1119 実施例 ３ シアン酢酸エチルエステル122mgをＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド３mlに溶解し、50％水素化ナ
トリウム43mgを加えて少時撹拌したのち、３―フ
エニル―3H―１，２，３―トリアゾロ〔4.5―
ｄ〕ピリミジン―７―カルボニトリル202mgをＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド３mlに溶解して加え、
室温で30分間撹拌する。反応終了後、水10mlを加
え、希酢酸で酸性とし、析出物を取し、水及び
メタノールで洗滌したのち、Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミドより再結晶して、エチルα―シアノ―
３―フエニル―3H―１，２，３―トリアゾロ
〔４，５―ｄ〕ピリミジン―７―アセテートの無
色プリズム晶218mg（収率78％）を得た。 融点 250〜262℃（分解） IR νKBr naxcm-1；2220（−Ｃ≡Ｎ） 質量分析結果 計算値：M+（ｍ／ｅ）308.1024（C25H12N6O2） 実験値：308.1044 実施例 ４ ３―フエニル―3H―１，２，３―トリアゾロ
〔4.5，―ｄ〕ピリミジン―７―カルボニトリル３
ｇを硫酸24mlに溶解し、90℃で５分間加熱した。
冷後氷水中に投入し、析出する結晶を取、水洗
後、クロロホルムより再結晶して３―フエニル―
3H―１，２，３―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピ
リミジン―７―カルボキサミドの無色小針状晶
2.97ｇ（収率92％）を得た。 融点 198〜201℃ IR νKBr naxcm-1；3300，3200（＝NH），1690（Ｃ＝
Ｏ） 元素分析析結果 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％）： 55.00 3.36 34.99 実験値（％）： 54.45 3.37 34.50 実施例 ５ ３―フエニル―3H―１，２，３―トリアゾロ
〔４，５―ｄ〕ピリミジン―７―カルボン酸エチ
ルエステル300mgにsec―ブチルアミン１ｇを加え
60℃で15分間加温する。反応終了後、内容物を水
中に投入し、希酢酸を加えて酸性とし析出する結
晶を取、水洗後、ベンゼン―石油ベンジンの混
液から再結晶してＮ―sec―ブチル―３―フエニ
ル―3H―１，２，３―トリアゾロ〔4.5―ｄ〕ピ
リミジン―７―カルボキサミドの微黄色針状晶
293mg（収率81％）を得た。 融点 128〜129℃ 元素分析結果 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％）： 60.79 5.44 28.36 実験値（％）： 60.52 5.50 28.44 実施例 ６ メチル―α―アセチル―３―フエニル―3H―
１，２，３―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピリミジ
ン―７―アセテート40mgをベンゼン５mlに溶解
し、ベンジルアミン100mgを加え、水浴上２時間
煮沸還流する。反応終了後、ベンゼンを留去し、
残留物をメタノールから再結晶してメチル―３―
フエニル―3H―１，２，３―トリアゾロ〔４，
５―ｄ〕ピリミジン―７―アセテートの微黄色針
状晶24mg（収率69％）を得た。 融点 185〜187℃ IR νKBr naxcm-1：1670（＝Ｃ＝Ｏ） 実施例 ７〜15 同様にして製造した本発明の代表的化合物を第
４表に示す。 【表】 【表】 (注) (d)は分解点を示す。
更に詳細には、優れた抗腫瘍作用を有する次の一
般式（）、 〔式中、Ｒはシアノ基、ｐ―トリルスルホニル
基、基―COR1、（R1はアミノ基、置換アミノ基）
又は基【式】（R2は水素原子、シアノ基、 カルバルコキシ基、R3はシアノ基、カルバルコ
キシ基、アシル基、フエニル基）を示す〕 で表わされる７―置換トリアゾロピリミジン誘導
体及びその製造法に関する。 従来、トリアゾロピリミジン誘導体としては、
８―アザグアニンが抗腫瘍作用を有することが知
られているが、その他の誘導体についての報告は
極めて少ない。とりわけ、７―置換―３―フエニ
ル―3H―１，２，３―トリアゾロピリミジン誘
導体については、（）式中Ｒの７―位置換基が
ヒドロキシ基、アミノ基又は低級アルキルアミノ
基で表わされる化合物が知られている〔Ann.
701，157〜165（1967）；J.C.S（Ｃ），1967（19）
1956〜1960；Can.J.Chem.47，1129〜1138〕が、
その抗腫瘍作用については全く検討されていな
い。 そこで、本発明者は、一連の７―置換―３―フ
エニル―3H―１，２，３―トリアゾロピリミジ
ン誘導体を合成し、その抗腫瘍作用を検索した結
果、上記公知化合物は殆んど抗腫瘍作用を有さな
いが、（）式で表わされる新規化合物が極めて
優れた抗腫瘍作用を有することを見出し、本発明
を完成した。 従つて、本発明の第一の目的は、優れた抗腫瘍
作用を有する新規なトリアゾロピリミジン誘導体
（）を提供せんとするにある。 他の目的はこのトリアゾロピリミジン誘導体
（）を製造する新規な方法を提供せんとするに
ある。 本発明化合物（）は下記に示される何れかの
方法によつて製造される。 方法 １： トリアゾロピリミジン類（）にシアン化アル
カリ又はｐ―トルエンスルフイン酸塩を反応せし
めて（ａ）式の化合物を得る。 （式中、X1はハロゲン原子を、R4はシアノ基
又はｐ―トリルスルホニル基を示す） 本反応は、トリアゾロピリミジン類（）１モ
ルに対し、シアン化アルカリ又はｐ―トルエンス
ルフイン酸塩を１〜数モル用いて、適当な溶媒、
例えばジメチルホルムアミド中、氷冷下または室
温で数分ないし数時間撹拌反応させる。反応後、
氷水を加え、析出物を取するか、クロロホルム
等の溶媒で抽出し、溶媒留去後適当な溶媒、例え
ばベンゼン、石油エーテル、メタノール、Ｎ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド等から再結晶して精製す
れば目的化合物（ａ）が得られる。また必要に
応じ、通常のシリカゲル又はアルミナによるカラ
ムクロマトグラフイーによつて更に精製すること
ができる。 なお、上記反応により得られた化合物（ａ）
は、それ自体抗腫瘍作用を有する本発明化合物で
あるとともに、他の誘導体を製造するための原料
ともなり得るものである。 方法 ２： トリアゾロピリミジン類（）にアルカリの存
在下、活性メチレン化合物（）を反応せしめて
（ｂ）式の化合物を得る。 （式中、X2はハロゲン原子、シアノ基又はｐ
―トリルスルホニル基を、R2は水素原子、シア
ノ基又はカルバルコキシ基を、R3はシアノ基、
カルバルコキシ基、アシル基又はフエニル基を示
す） 本方法の原料化合物（）のうち、X2がシア
ノ基又はｐ―トリルスルホニル基で表わされる化
合物は方法１により製造される。 本反応は、トリアゾロピリミジン類（）１モ
ルに対し、（）式の化合物及びアルカリ剤を１
〜数モル用いて氷冷下または水浴上で加温する温
度で、数分ないし数時間行われる。アルカリ剤と
しては水素化ナトリウム、ナトリウムアミド又は
苛性アルカリ等の強アルカリを使用するのが好ま
しい。反応後、水を加えて希酸で中和した後析出
物を取するか、適当な溶媒、例えばクロロホル
ム、ベンゼン等で抽出し、溶媒留去後適当な溶
媒、例えば、メタノール、エタノール、ベンゼ
ン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、石油エーテル等から再結晶して精製すれば目
的化合物（ｂ）が得られる。 方法 ３： ３―フエニル―3H―１，２，３―トリアゾロ
〔４，５―ｄ〕ピリミジン―７―カルボニトリル
に酸を付加した後、加水分解して３―フエニル―
3H―１，２，３―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピ
リミジン―７―カルボキサミド（ｃ）を得る。 付加させる酸としては硫酸が好ましい。反応は
３―フエニル―3H―１，２，３―トリアゾロ
〔４，５―ｄ〕ピリミジン―７―カルボニトリル
を硫酸に溶解し、90〜95℃で数分間加熱する。冷
後、氷水中に投入して析出物を取し、クロロホ
ルムから再結晶すれば目的化合物（ｃ）が得ら
れる。 方法 ４： トリアゾロピリミジン類（）を脱アセチル化
せしめて（ｄ）式の化合物を得る。 （式中、R5は低級アルキル基を示す） 本反応はトリアゾロピリミジン類（）１モル
にアルカリ剤、例えばアミン類を１〜数モル加
え、適当な溶溶媒、例えばベンゼン中で反応させ
る。反応は水浴上30分ないし数時間煮沸還流す
る。反応後、溶媒を留去し、適当な溶媒、例えば
メタノール、エタノール、クロロホルム等から再
結晶するか、カラムクロマトグラフイーにより精
製すれば目的化合物（ｄ）が得られる。 方法 ５： トリアゾロピリミジン類（）にアミン類
（）を反応せしめて（ｅ）の化合物を得る。 （式中、R6はアルコキシ基を、R1は前記と同
じものを示す） 本反応は、化合物（）１モルに対しアミン類
（）を１〜数モル用いて、無溶媒あるいは適当
な溶媒、例えばベンゼン、クロロホルム中で反応
させる。反応は室温ないし水浴上煮沸還流する程
度で、数分ないし数時間行われる。反応後、溶媒
を留去し、残留物を適当な溶媒、例えばメタノー
ル、エタノール、ベンゼン、クロロホルム等から
再結晶するか、カラムクロマトグラフイーにより
精製すれば目的化合物（ｅ）が得られる。 斯くして得られる本発明化合物の代表的なもの
の抗腫瘍作用は次のとおりである。 実験 １ ddY系雄性マウス（４週令）１群８匹にザルコ
ーマ180腹水癌細胞をマウス１匹宛５×105個腹腔
内に移植した。移植24時間後より１日１回７日
間、本発明化合物100mg／Kgを生理食塩液に懸濁
し腹腔内に投与した。別に対照群を設けた。 癌細胞移植後30日間観察し、マウスの生存日数
を測定した。対照群(C)に対する本発明化合物投与
群（Ｔ）の総生存日数比を求め延命率（Ｔ／Ｃ
％）とした。 その結果は第１表に示す如くである。 【表】 【表】 実験 ２ ddY系雄性マウス（４週令）を１群４匹とし、
エールリツヒ腫瘍細胞をマウス１匹宛106個鼠け
い部皮下に移植した。移植24時間後より、本発明
化合物をポリソルベート80（Polysorbate 80）少
量にて生理食塩液に懸濁し、マウス１匹宛１mgを
１日１回、10日間腹腔内に投与した。 腫瘍移植後30日目に腫瘍組識を摘出し、その重
量を測定した。対照群(C)に対する本発明化合物投
与群（Ｔ）の平均腫瘍量比を求め、腫瘍増加率
（Ｔ／Ｃ％）とした。その結果は第２表に示す如
くである。 【表】 実験 ３ 体重100〜120ｇのドンリユウ系雌性ラツト１群
６匹に、腹水肝癌AH66細胞をラツト１匹宛107
個尾静脈より移植した。移植72時間後より、本発
明化合物である３―フエニル―3H―１，２，３
―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピリミジン―７―カ
ルボニトリルを生理食塩液に懸濁し、所定の投与
量（12.5mg／Kg及び50mg／Kg）を１日１回、７日
間腹腔内に投与した。 腫瘍移植後30日間観察し、ラツトの生存日数を
測定した。対照群(C)に対する本発明化合物投与群
（Ｔ）の平均生存日数比を求め延命率（Ｔ／Ｃ％）
とした。 その結果は第３表に示す如くである。 【表】 以上の結果から、本発明化合物が優れた抗腫瘍
作用を有することが明らかである。 次に実施例を挙げて説明する。 実施例 １ ７―クロル―３―フエニル―3H―１，２，３
―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピリミジン２ｇを
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、ｐ
―トルエンスルフイン酸ナトリウム２ｇを加え、
室温で12分間撹拌する。反応終了後、水20mlを加
え、析出する結晶を取し、水洗したのち、クロ
ロホルムに溶解し、クロロホルムを溶出溶媒とし
てシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精
製し、７―（ｐ―トリルスルホニル）―３―フエ
ニル―3H―１，２，３―トリアゾロ〔４，５―
ｄ〕ピリミジンの白色結晶性粉末1.236ｇ（収率
41％）を得た。 融点 201〜203℃（分解） IR νKBr naxcm-1；1150，1335，1345（＝SO2） 質量分析結果 計算値：M+（ｍ／ｅ）351.0791（C12H13N5O2S） 実験値：351.0836 実施例 ２ アセトフエノン２ｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド８mlに溶解し、氷冷下60％水素化ナトリウ
ム400mgを加えて10分間撹拌したのち、７―（ｐ
―トリルスルホニル）―３―フエニル―3H―１，
２，３―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピリミジン
600mgをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド15mlに溶
解して加え、更に10分間撹拌して反応させる。反
応終了後、内容物を氷水中に投入し、希酢酸を加
えて酸性としたのち、ベンゼンで抽出する。ベン
ゼン抽出液に無水硫酸ナトリウムを加えて脱水乾
燥し、ベンンゼンを留去する。残留物をクロロホ
ルムを溶出溶媒としてシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより精製し、ベンゼン―石油ベンジ
ン混液から再結晶して２―（３―フエニル―3H
―１，２，３―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピリミ
ジン―７―イル）アセトフエノンの黄色小針状晶
430mg（収率53％）得た。 融点 218〜219℃ IR νKBr naxcm-1；1650（＝Ｃ＝Ｏ） 質量分析結果 計算値：M+（ｍ／ｅ）315.1122（C18H13N5O） 実験値：315.1119 実施例 ３ シアン酢酸エチルエステル122mgをＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド３mlに溶解し、50％水素化ナ
トリウム43mgを加えて少時撹拌したのち、３―フ
エニル―3H―１，２，３―トリアゾロ〔4.5―
ｄ〕ピリミジン―７―カルボニトリル202mgをＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド３mlに溶解して加え、
室温で30分間撹拌する。反応終了後、水10mlを加
え、希酢酸で酸性とし、析出物を取し、水及び
メタノールで洗滌したのち、Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミドより再結晶して、エチルα―シアノ―
３―フエニル―3H―１，２，３―トリアゾロ
〔４，５―ｄ〕ピリミジン―７―アセテートの無
色プリズム晶218mg（収率78％）を得た。 融点 250〜262℃（分解） IR νKBr naxcm-1；2220（−Ｃ≡Ｎ） 質量分析結果 計算値：M+（ｍ／ｅ）308.1024（C25H12N6O2） 実験値：308.1044 実施例 ４ ３―フエニル―3H―１，２，３―トリアゾロ
〔4.5，―ｄ〕ピリミジン―７―カルボニトリル３
ｇを硫酸24mlに溶解し、90℃で５分間加熱した。
冷後氷水中に投入し、析出する結晶を取、水洗
後、クロロホルムより再結晶して３―フエニル―
3H―１，２，３―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピ
リミジン―７―カルボキサミドの無色小針状晶
2.97ｇ（収率92％）を得た。 融点 198〜201℃ IR νKBr naxcm-1；3300，3200（＝NH），1690（Ｃ＝
Ｏ） 元素分析析結果 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％）： 55.00 3.36 34.99 実験値（％）： 54.45 3.37 34.50 実施例 ５ ３―フエニル―3H―１，２，３―トリアゾロ
〔４，５―ｄ〕ピリミジン―７―カルボン酸エチ
ルエステル300mgにsec―ブチルアミン１ｇを加え
60℃で15分間加温する。反応終了後、内容物を水
中に投入し、希酢酸を加えて酸性とし析出する結
晶を取、水洗後、ベンゼン―石油ベンジンの混
液から再結晶してＮ―sec―ブチル―３―フエニ
ル―3H―１，２，３―トリアゾロ〔4.5―ｄ〕ピ
リミジン―７―カルボキサミドの微黄色針状晶
293mg（収率81％）を得た。 融点 128〜129℃ 元素分析結果 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％）： 60.79 5.44 28.36 実験値（％）： 60.52 5.50 28.44 実施例 ６ メチル―α―アセチル―３―フエニル―3H―
１，２，３―トリアゾロ〔４，５―ｄ〕ピリミジ
ン―７―アセテート40mgをベンゼン５mlに溶解
し、ベンジルアミン100mgを加え、水浴上２時間
煮沸還流する。反応終了後、ベンゼンを留去し、
残留物をメタノールから再結晶してメチル―３―
フエニル―3H―１，２，３―トリアゾロ〔４，
５―ｄ〕ピリミジン―７―アセテートの微黄色針
状晶24mg（収率69％）を得た。 融点 185〜187℃ IR νKBr naxcm-1：1670（＝Ｃ＝Ｏ） 実施例 ７〜15 同様にして製造した本発明の代表的化合物を第
４表に示す。 【表】 【表】 (注) (d)は分解点を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（）、 〔式中、Ｒはシアノ基、ｐ―トリルスルホニル
基、基―COR1（R1はアミノ基、置換アミノ基）
又は基【式】（R2は水素原子、シアノ基、 カルバルコキシ基、R3はシアノ基、カルバルコ
キシ基、アシル基、フエニル基）を示す〕 で表わされる７―置換トリアゾロピリミジン誘導
体。 ２ 一般式（）、 （式中、X1はハロゲン原子を示す） で表わされるトリアゾロピリミジン類にシアン化
アルカリ又はｐ―トルエンスルフイン酸塩を反応
せしめることを特徴とする一般式（ａ）、 （式中、R4はシアノ基又はｐ―トリルスルホ
ニル基を示す） で表わされる７―置換トリアゾロピリミジン誘導
体の製造法。 ３ 一般式（）、 （式中、X2はハロゲン原子、シアノ基又はｐ
―トリルスルホニル基を示す） で表わされるトリアゾロピリミジン類にアルカリ
の存在下一般式（）、 （式中、R2は水素原子、シアノ基又はカルバ
ルコキシ基を、R3はシアノ基、カルバルコキシ
基、アシル基又はフエニル基を示す） で表わされる活性メチレン化合物を反応せしめる
ことを特徴とする一般式（ｂ）、 （式中、R2及びR3は前記と同じものを示す） で表わされる７―置換トリアゾロピリミジン誘導
体の製造法。 ４ 一般式（Ｖ）、 （式中、R5は低級アルキル基を示す） で表わされるトリアゾロピリミジン類を脱アセチ
ル化することを特徴とする一般式（ｄ）、 （式中、R5は前記と同じものを示す） で表わされる７―置換トリアゾロピリミジン誘導
体の製造法。 ５ 一般式（）、 （式中、R6はアルコキシ基を示す） で表わされるトリアゾロピリミジン類に一般式
（）、 R1H （） （式中、R1は前記と同じものを示す） で表わされるアミン類を反応せしめることを特徴
とする一般式（ｅ）、 （式中、R1は前記と同じものを示す） で表わされる７―置換トリアゾロピリミジン誘導
体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3340080A JPS56131587A (en) | 1980-03-18 | 1980-03-18 | 7-substituted triazolopyrimidine derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3340080A JPS56131587A (en) | 1980-03-18 | 1980-03-18 | 7-substituted triazolopyrimidine derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56131587A JPS56131587A (en) | 1981-10-15 |
| JPS634544B2 true JPS634544B2 (ja) | 1988-01-29 |
Family
ID=12385538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3340080A Granted JPS56131587A (en) | 1980-03-18 | 1980-03-18 | 7-substituted triazolopyrimidine derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56131587A (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5962595A (ja) * | 1982-09-30 | 1984-04-10 | Ss Pharmaceut Co Ltd | ３，５，７―トリ置換―トリアゾロピリミジン誘導体 |
| ZA971896B (en) * | 1996-03-26 | 1998-09-07 | Du Pont Merck Pharma | Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
| JP2000507552A (ja) * | 1996-03-26 | 2000-06-20 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリジン、アリールオキシおよびアリールチオ縮合ピリミジン、およびそれらの誘導体 |
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| US7834014B2 (en) | 2003-04-09 | 2010-11-16 | Biogen Idec Ma Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| WO2004092170A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolotriazines and pyrazolotriazines useful as a2a adenosine receptor antagon ists |
| EP1615931A1 (en) | 2003-04-09 | 2006-01-18 | Biogen Idec MA Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| EP1598354A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-11-23 | Vasopharm Biotech GmbH | Compounds containing a N-heteroaryl moiety linked to fused ring moieties for the inhibition of NAD(P)H oxidases and platelet activation |
| GB0906579D0 (en) | 2009-04-16 | 2009-05-20 | Vernalis R&D Ltd | Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same |
-
1980
- 1980-03-18 JP JP3340080A patent/JPS56131587A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56131587A (en) | 1981-10-15 |
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