JPH033674B2 - - Google Patents
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- JPH033674B2 JPH033674B2 JP17117182A JP17117182A JPH033674B2 JP H033674 B2 JPH033674 B2 JP H033674B2 JP 17117182 A JP17117182 A JP 17117182A JP 17117182 A JP17117182 A JP 17117182A JP H033674 B2 JPH033674 B2 JP H033674B2
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規な３−置換−５，７−ジクロルト
リアゾロピリミジン誘導体、更に詳細には、次の
一般式（） （式中、Ｒは水酸基を有することのある低級アル
キル基、ベンジル基又はハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチ
ルもしくは低級アルコキシカルボニル基を有する
ことのあるフエニル基を示す） で表わされる３−置換−５，７−ジクロルトリア
ゾロピリミジン誘導体に関する。 従来、トリアゾロピリミジン誘導体としては、
８−アザグアニンが抗腫瘍作用を有することが知
られている。然しながら、５，７−ジクロル体に
ついては、未だその合成例はなく、従つてその抗
腫瘍作用については全く検討されていないのが現
状であつた。 そこで、本発明者らは一連の５，７−ジクロル
体を合成し、その抗腫瘍作用を検討した結果、式
（）で表わされる３−置換−５，７−ジクロル
トリアゾロピリミジン誘導体が優れた抗腫瘍作用
を有することを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明の目的は、優れた抗腫瘍作用
を有する新規な３−置換−５，７−ジクロルトリ
アゾロピリミジン誘導体（）を提供せんとする
にある。 本発明の３−置換−５，７−ジクロルトリアゾ
ロピリミジン誘導体（）は、Ｒの種類により次
の（ａ）及び（ｂ）に大別できる。 （式中、R′は水酸基を有することのある低級ア
ルキル基又はベンジル基を示す） （式中、R″はハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくは
低級アルコキシカルボニル基を有することのある
フエニル基を示す） 本発明の化合物（ａ）は、次式（） で表わされるピリミジン誘導体を次の一般式
（） R′NH2 （） （式中、R′は前記と同じ） で表わされるアミン類と反応させて次の一般式
（） （式中、R′は前記と同じ） で表わされる化合物となし、次いでこれをジアゾ
化して閉環することにより製造される。 原料の化合物（）は、公知の５−ニトロ−
２，４，６−トリクロルピリミジン（） を塩化第一スズ等の還元剤により還元することに
より容易に製造される。 アミン類（）による化合物（）のアミノ化
は、化合物（）１モルに対し、アミン類（）
を1.5〜3.0モル用い、ジオキサン等の溶媒中40〜
60℃で２〜30時間加温すれば良い。また、アミン
類が低沸点の場合には封管中90〜110℃で行なつ
ても良い。反応後、例えば溶媒を留去し、水で希
釈すれば、化合物（）が結晶として得られる。
これは更にカラムクロマトグラフイー等で精製し
ても良い。 化合物（）のジアゾ化による閉環は、亜硝酸
ナトリウム−塩酸等の通常のジアゾ化の条件で容
易に行なうことができる。すなわち、化合物
（）を希塩酸に溶解し、これに−５〜10℃で化
合物（）１モルに対し、亜硝酸ナトリウム1.0
〜1.5モルを水に溶解したものを滴下し、室温に
て１〜３時間撹拌すると目的化合物（ａ）の結
晶が得られる。これは更に再結晶あるいはカラム
クロマトグラフイーにより精製しても良い。再結
晶溶媒としては、ベンゼン、トルエン、石油ベン
ジン、石油エーテル、ｎ−ヘキサン等の炭化水素
あるいはエーテル、イソプロピルエーテル等のエ
ーテル類またはこれらの混液が使用される。 本発明の化合物（ｂ）は、次の一般式（） （式中、R″は前記と同じ） で表わされるトリアゾロピリミジン誘導体をハロ
ゲン化試薬と反応させることにより製造される。 原料の化合物（）は、下式に従つて、化合物
（）１モルに尿素６〜９モルを180〜200℃で１
〜６時間加熱することによつて製造される。 ハロゲン化試薬としては、オキシ塩化リン、五
塩化リン、三塩化リン等が挙げられる。ハロゲン
化反応は、化合物（）１モルに対してオキシ塩
化リン４〜８モルと五塩化リン30〜50モルとの混
合物を使用し、１〜３時間還流するのが好まし
い。また、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン
等のアミン類を塩基触媒として数モル併用しても
良い。 反応後、過剰のハロゲン化試薬を減圧留去し、
クロロホルム等の有機溶媒で抽出し、水洗後溶媒
を留去すれば目的化合物（ｂ）が結晶として得
られる。この結晶は、そのまま再結晶するか、あ
るいはカラムクロマトグラフイーで精製したのち
再結晶しても良い。再結晶溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、石油ベンジン、石油エーテル、ｎ
−ヘキサン等の炭化水素あるいはエーテル、イソ
プロピルエーテル等のエーテル類またはこれらの
混液が用いられる。 次に斯くして得られる本発明化合物の代表的な
ものについて抗腫瘍作用を試験した結果を示す。 IRC雄性マウス（５週令）を１群８匹とし、１
匹あたりSarcoma180腹水癌細胞５×106個を腹腔
内に移植して用いた。被検化合物は、下表に示す
用量を0.5％CMC含有生理食塩液に懸濁し、移植
後24時間後より、１日１回、合計６回腹腔内に投
与した。薬理作用は次式により延命率を求め評価
した。 延命率（Ｔ／Ｃ％）＝被検化合物投与群の平均
生存日数／対照群の平均生存日数×100 結果は第１表に示すとおりである。
リアゾロピリミジン誘導体、更に詳細には、次の
一般式（） （式中、Ｒは水酸基を有することのある低級アル
キル基、ベンジル基又はハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチ
ルもしくは低級アルコキシカルボニル基を有する
ことのあるフエニル基を示す） で表わされる３−置換−５，７−ジクロルトリア
ゾロピリミジン誘導体に関する。 従来、トリアゾロピリミジン誘導体としては、
８−アザグアニンが抗腫瘍作用を有することが知
られている。然しながら、５，７−ジクロル体に
ついては、未だその合成例はなく、従つてその抗
腫瘍作用については全く検討されていないのが現
状であつた。 そこで、本発明者らは一連の５，７−ジクロル
体を合成し、その抗腫瘍作用を検討した結果、式
（）で表わされる３−置換−５，７−ジクロル
トリアゾロピリミジン誘導体が優れた抗腫瘍作用
を有することを見出し、本発明を完成した。 すなわち、本発明の目的は、優れた抗腫瘍作用
を有する新規な３−置換−５，７−ジクロルトリ
アゾロピリミジン誘導体（）を提供せんとする
にある。 本発明の３−置換−５，７−ジクロルトリアゾ
ロピリミジン誘導体（）は、Ｒの種類により次
の（ａ）及び（ｂ）に大別できる。 （式中、R′は水酸基を有することのある低級ア
ルキル基又はベンジル基を示す） （式中、R″はハロゲン、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルもしくは
低級アルコキシカルボニル基を有することのある
フエニル基を示す） 本発明の化合物（ａ）は、次式（） で表わされるピリミジン誘導体を次の一般式
（） R′NH2 （） （式中、R′は前記と同じ） で表わされるアミン類と反応させて次の一般式
（） （式中、R′は前記と同じ） で表わされる化合物となし、次いでこれをジアゾ
化して閉環することにより製造される。 原料の化合物（）は、公知の５−ニトロ−
２，４，６−トリクロルピリミジン（） を塩化第一スズ等の還元剤により還元することに
より容易に製造される。 アミン類（）による化合物（）のアミノ化
は、化合物（）１モルに対し、アミン類（）
を1.5〜3.0モル用い、ジオキサン等の溶媒中40〜
60℃で２〜30時間加温すれば良い。また、アミン
類が低沸点の場合には封管中90〜110℃で行なつ
ても良い。反応後、例えば溶媒を留去し、水で希
釈すれば、化合物（）が結晶として得られる。
これは更にカラムクロマトグラフイー等で精製し
ても良い。 化合物（）のジアゾ化による閉環は、亜硝酸
ナトリウム−塩酸等の通常のジアゾ化の条件で容
易に行なうことができる。すなわち、化合物
（）を希塩酸に溶解し、これに−５〜10℃で化
合物（）１モルに対し、亜硝酸ナトリウム1.0
〜1.5モルを水に溶解したものを滴下し、室温に
て１〜３時間撹拌すると目的化合物（ａ）の結
晶が得られる。これは更に再結晶あるいはカラム
クロマトグラフイーにより精製しても良い。再結
晶溶媒としては、ベンゼン、トルエン、石油ベン
ジン、石油エーテル、ｎ−ヘキサン等の炭化水素
あるいはエーテル、イソプロピルエーテル等のエ
ーテル類またはこれらの混液が使用される。 本発明の化合物（ｂ）は、次の一般式（） （式中、R″は前記と同じ） で表わされるトリアゾロピリミジン誘導体をハロ
ゲン化試薬と反応させることにより製造される。 原料の化合物（）は、下式に従つて、化合物
（）１モルに尿素６〜９モルを180〜200℃で１
〜６時間加熱することによつて製造される。 ハロゲン化試薬としては、オキシ塩化リン、五
塩化リン、三塩化リン等が挙げられる。ハロゲン
化反応は、化合物（）１モルに対してオキシ塩
化リン４〜８モルと五塩化リン30〜50モルとの混
合物を使用し、１〜３時間還流するのが好まし
い。また、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン
等のアミン類を塩基触媒として数モル併用しても
良い。 反応後、過剰のハロゲン化試薬を減圧留去し、
クロロホルム等の有機溶媒で抽出し、水洗後溶媒
を留去すれば目的化合物（ｂ）が結晶として得
られる。この結晶は、そのまま再結晶するか、あ
るいはカラムクロマトグラフイーで精製したのち
再結晶しても良い。再結晶溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、石油ベンジン、石油エーテル、ｎ
−ヘキサン等の炭化水素あるいはエーテル、イソ
プロピルエーテル等のエーテル類またはこれらの
混液が用いられる。 次に斯くして得られる本発明化合物の代表的な
ものについて抗腫瘍作用を試験した結果を示す。 IRC雄性マウス（５週令）を１群８匹とし、１
匹あたりSarcoma180腹水癌細胞５×106個を腹腔
内に移植して用いた。被検化合物は、下表に示す
用量を0.5％CMC含有生理食塩液に懸濁し、移植
後24時間後より、１日１回、合計６回腹腔内に投
与した。薬理作用は次式により延命率を求め評価
した。 延命率（Ｔ／Ｃ％）＝被検化合物投与群の平均
生存日数／対照群の平均生存日数×100 結果は第１表に示すとおりである。
【表】
第１表から明らかな如く、本発明化合物には上
記の癌細胞を移植されたマウスにおいて、延命効
果があることが認められた。 次に本発明の実施例を挙げて説明する。 実施例 １ ５−ニトロ−２，４，６−トリクロルピリミジ
ン1.0ｇと40％メチルアミン水溶液10.0ｇをジオ
キサン40mlに溶解し、封管中100℃で24時間加熱
撹拌する。次いで溶媒を減圧留去し、水で希釈
し、結晶を取する。更にこれを水、メタノール
で洗浄したのち乾燥すると、５−アミノ−４−メ
チルアミノ−２，６−ジクロルピリミジン（化合
物番号１）を0.62ｇ（収率64％）得る。 実施例 ２ ５−アミノ−２，４，６−トリクロルピリミジ
ン1.0ｇとベンジルアミン1.1ｇをジオキサン50ml
に溶解し、50℃にて24時間撹拌する。次いで実施
例と同様に処理すると５−アミノ−４−ベンジル
アミノ−２，６−ジクロルピリミジン（化合物番
号３）を1.28ｇ（収率95％）得る。 実施例 ３ 実施例１と同様にして５−アミノ−４−ヒドロ
キシエチルアミノ−２，６−ジクロルピリミジン
（化合物番号２）を得た。 実施例１〜３で得た化合物の物性を第２表に示
す。
記の癌細胞を移植されたマウスにおいて、延命効
果があることが認められた。 次に本発明の実施例を挙げて説明する。 実施例 １ ５−ニトロ−２，４，６−トリクロルピリミジ
ン1.0ｇと40％メチルアミン水溶液10.0ｇをジオ
キサン40mlに溶解し、封管中100℃で24時間加熱
撹拌する。次いで溶媒を減圧留去し、水で希釈
し、結晶を取する。更にこれを水、メタノール
で洗浄したのち乾燥すると、５−アミノ−４−メ
チルアミノ−２，６−ジクロルピリミジン（化合
物番号１）を0.62ｇ（収率64％）得る。 実施例 ２ ５−アミノ−２，４，６−トリクロルピリミジ
ン1.0ｇとベンジルアミン1.1ｇをジオキサン50ml
に溶解し、50℃にて24時間撹拌する。次いで実施
例と同様に処理すると５−アミノ−４−ベンジル
アミノ−２，６−ジクロルピリミジン（化合物番
号３）を1.28ｇ（収率95％）得る。 実施例 ３ 実施例１と同様にして５−アミノ−４−ヒドロ
キシエチルアミノ−２，６−ジクロルピリミジン
（化合物番号２）を得た。 実施例１〜３で得た化合物の物性を第２表に示
す。
【表】
実施例 ４
５−アミノ−４−メチルアミノ−２，６−ジク
ロルピリミジン（化合物番号１）0.30ｇに水10ml
および２規定塩酸1.0ml加え、氷冷下水５mlに溶
解した亜硝酸ナトリウム0.12ｇを滴下し、15分撹
拌する。次いで室温にて２時間撹拌し、析出する
結晶を取し水洗したのち風乾する。次いで、ベ
ンゼン−ｎ−ヘキサンの混液より再結晶し、無色
プリズム晶の５，７−ジクロル−３−メチル−
3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン（化合物番号４）を0.23ｇ（収率73％）
得る。 実施例 ５ ３−フエニル−3H−１，２，３−トリアゾロ
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−５，７（4H，6H）−
ジオン2.90ｇに五塩化リン12.0ｇおよびオキシ塩
化リン40mlを加え、２時間還流する。過剰のオキ
シ塩化リンを減圧留去したのち、氷水を加えクロ
ロホルムで抽出し、これを水洗後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。次いでクロロホルムを留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン：クロロホルム＝１：１）で精製する。更にベ
ンゼン−石油ベンジンの混液から再結晶し、無色
針状晶の５，７−ジクロル−３−フエニル−3H
−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン（化合物番号７）を1.48ｇ（収率44％）得
る。 実施例 ６ 実施例４又は５と同様にして第４表の化合物を
得た。尚表中には実施例４及び５で得た化合物も
あわせて記載した。
ロルピリミジン（化合物番号１）0.30ｇに水10ml
および２規定塩酸1.0ml加え、氷冷下水５mlに溶
解した亜硝酸ナトリウム0.12ｇを滴下し、15分撹
拌する。次いで室温にて２時間撹拌し、析出する
結晶を取し水洗したのち風乾する。次いで、ベ
ンゼン−ｎ−ヘキサンの混液より再結晶し、無色
プリズム晶の５，７−ジクロル−３−メチル−
3H−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピ
リミジン（化合物番号４）を0.23ｇ（収率73％）
得る。 実施例 ５ ３−フエニル−3H−１，２，３−トリアゾロ
〔４，５−ｄ〕ピリミジン−５，７（4H，6H）−
ジオン2.90ｇに五塩化リン12.0ｇおよびオキシ塩
化リン40mlを加え、２時間還流する。過剰のオキ
シ塩化リンを減圧留去したのち、氷水を加えクロ
ロホルムで抽出し、これを水洗後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。次いでクロロホルムを留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン：クロロホルム＝１：１）で精製する。更にベ
ンゼン−石油ベンジンの混液から再結晶し、無色
針状晶の５，７−ジクロル−３−フエニル−3H
−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミ
ジン（化合物番号７）を1.48ｇ（収率44％）得
る。 実施例 ６ 実施例４又は５と同様にして第４表の化合物を
得た。尚表中には実施例４及び５で得た化合物も
あわせて記載した。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （式中、Ｒは水酸基を有することのある低級アル
キル基、ベンジル基又はハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチ
ルもしくは低級アルコキシカルボニル基を有する
ことのあるフエニル基を示す） で表わされる３−置換−５，７−ジクロルトリア
ゾロピリミジン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17117182A JPS5962593A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | ３―置換―５，７―ジクロルトリアゾロピリミジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17117182A JPS5962593A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | ３―置換―５，７―ジクロルトリアゾロピリミジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5962593A JPS5962593A (ja) | 1984-04-10 |
| JPH033674B2 true JPH033674B2 (ja) | 1991-01-21 |
Family
ID=15918308
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17117182A Granted JPS5962593A (ja) | 1982-09-30 | 1982-09-30 | ３―置換―５，７―ジクロルトリアゾロピリミジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5962593A (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5204353A (en) * | 1987-04-07 | 1993-04-20 | Ciba-Geigy Corporation | 3-benzyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidines, compositions thereof, and method of treating epilepsy therewith |
| US5498620A (en) * | 1989-05-19 | 1996-03-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Signal transduction inhibitor 1,2,3-triazolo compounds |
| US5359078A (en) * | 1989-05-19 | 1994-10-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Signal transduction inhibitor compounds |
| US5880129A (en) * | 1989-05-19 | 1999-03-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods of inhibiting invasion and metastasis of malignant solid tumors |
| RU2147584C1 (ru) * | 1995-10-27 | 2000-04-20 | Американ Цианамид Компани | Способ получения дигалоидазолопиримидинов и способ получения дигидроксиазолопиримидинов |
-
1982
- 1982-09-30 JP JP17117182A patent/JPS5962593A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5962593A (ja) | 1984-04-10 |
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