JPS6017795B2 - 新規エルゴリン誘導体の製造法 - Google Patents
新規エルゴリン誘導体の製造法Info
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- JPS6017795B2 JPS6017795B2 JP59083605A JP8360584A JPS6017795B2 JP S6017795 B2 JPS6017795 B2 JP S6017795B2 JP 59083605 A JP59083605 A JP 59083605A JP 8360584 A JP8360584 A JP 8360584A JP S6017795 B2 JPS6017795 B2 JP S6017795B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
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Description
【発明の詳細な説明】
麦角粒から得られる製薬的に活性な化合物は麦角アルカ
ロイドとして従釆から知られている。
ロイドとして従釆から知られている。
麦角アルカロイドは広範囲にわたって種々の価値ある生
理学的作用を有することが示されている。麦角アルカロ
イドおよびその誘導体の大部分は、一般式（１）で示さ
れるテトラ環状系をする点で類似している。上記環系に
含まれる麦角アルカロイド化合物は、通常、次の二つの
いずれかに分類できる。
理学的作用を有することが示されている。麦角アルカロ
イドおよびその誘導体の大部分は、一般式（１）で示さ
れるテトラ環状系をする点で類似している。上記環系に
含まれる麦角アルカロイド化合物は、通常、次の二つの
いずれかに分類できる。
即ち、Ｄ一６−メチル−８−力ルボキシー△９ ーエル
ゴリンのアミド類（リセルグ酸）；あるいはＤ一６−メ
チル一８ーメチル−△８もしくは△９ ーェルゴリンの
誘導体（クラヴィン）に分類できる。特に、クラヴィン
類の化合物は多少のブロラクチン抑制作用を持っている
。この特有な作用のために、これらの化合物はプロラク
チン依存性の症状でプロラクチンの分泌が好ましくない
影響をもたらす場合の治療に有用である。最近、クラヴ
ィン類の半合成表角アルカロイド誘導体が数多く製造さ
れ、有用な諸性質を有することが報告されている。
ゴリンのアミド類（リセルグ酸）；あるいはＤ一６−メ
チル一８ーメチル−△８もしくは△９ ーェルゴリンの
誘導体（クラヴィン）に分類できる。特に、クラヴィン
類の化合物は多少のブロラクチン抑制作用を持っている
。この特有な作用のために、これらの化合物はプロラク
チン依存性の症状でプロラクチンの分泌が好ましくない
影響をもたらす場合の治療に有用である。最近、クラヴ
ィン類の半合成表角アルカロイド誘導体が数多く製造さ
れ、有用な諸性質を有することが報告されている。
例えば、Ｃａｍｅｎｎｏｅｔａｌ．は多数の８−アシル
アミノメチルェルゴリンを製造、評価し、（米国特許３
２紙２１１号に記載）、またＥｒｉｈｅｔａｌ．は強い
子宮収縮作用を示す８−アシルオキシメチルェルゴリン
類を数多く製造している。更に、Ａｒｃａｍｏｎｅｅｔ
ａｌ．は８−アシルアミノメチルヱルゴリン誘導体を含
む種々のェルゴリン誘導体を製造している（米国特許第
３３２４１３３号）。本発明の目的は、クラヴイン類と
して特徴づけられる新しい麦角アルカロイド化合物を得
ることである。
アミノメチルェルゴリンを製造、評価し、（米国特許３
２紙２１１号に記載）、またＥｒｉｈｅｔａｌ．は強い
子宮収縮作用を示す８−アシルオキシメチルェルゴリン
類を数多く製造している。更に、Ａｒｃａｍｏｎｅｅｔ
ａｌ．は８−アシルアミノメチルヱルゴリン誘導体を含
む種々のェルゴリン誘導体を製造している（米国特許第
３３２４１３３号）。本発明の目的は、クラヴイン類と
して特徴づけられる新しい麦角アルカロイド化合物を得
ることである。
本発明は新規麦角アルカロイド誘導体の製法に関する。
更に詳述すると、本発明は構造式（０）で示される新規
６−メチル一８８−ィソシアノメチルェルゴリンの製法
に関する。本発明は、新規６−メチル−８８ーィソシア
ノメチルェルゴリンおよび製薬的に許容し得る非毒性の
酸付加塩を提供するものであり、構造式（ｍ）で表わさ
れる化合物を強塩基の存在下でハロゲン化剤と反応させ
ることにより製造される。
６−メチル一８８−ィソシアノメチルェルゴリンの製法
に関する。本発明は、新規６−メチル−８８ーィソシア
ノメチルェルゴリンおよび製薬的に許容し得る非毒性の
酸付加塩を提供するものであり、構造式（ｍ）で表わさ
れる化合物を強塩基の存在下でハロゲン化剤と反応させ
ることにより製造される。
また、８−（Ｎーホルミル）アミノメチル化合物（ｍ）
は、礎造式（Ｎ）で表わされる化合物を常法によってア
シル化することによって製造される。
は、礎造式（Ｎ）で表わされる化合物を常法によってア
シル化することによって製造される。
さらにまた、８−（Ｎーホルミル）アミノメチル化合物
（ｍ）は、構造式（Ｖ）〔式中、Ｑは容易に置換される
残基を表わす。
（ｍ）は、構造式（Ｖ）〔式中、Ｑは容易に置換される
残基を表わす。
〕で表わされる化合物を、ホルムアミドから誘導される
求核性かレボアニオンと反応させることによっても製造
される。本発明化合物は、８位の置換基が８配置をとる
ことを特徴とするが、以下の記載ではこのＢの表示を省
略する。８ーアミノメチル化合物（Ｗ）のアシル化（ホ
ルミル化）は、これをクロラールと反応させることによ
って行われる。構造式（Ｖ）においてＱで表わされる容
易に置換し得る残基とは、求核性物質と反応して容易に
置換する基のことである。このような基は有機化学者の
間ではよく知られており、通常ヨウ素、臭素あるいは塩
素のようなハロゲン原子およびある種のェステル残基、
例えばメタンスルホニルオキシまたはｐートルエンスル
ホニルオキシが含まれる。この種の化合物の例としては
、Ｄ−６ーメチルー８−プロモメチルエルゴリン、Ｄ一
６ーメチルー８ークロロメチル−９−エルゴレン、Ｄ一
６−メチル一８ーブロモメチルー９ーエルゴレン、Ｄ一
６ーメチル−８ーヨードメチルエルゴリン、Ｄ一６−メ
チル一８−メタンスルホニルオキシメチルー９ーエルゴ
レン、Ｄ−６−メチル一８−（ｐートルエンスルホニル
オキシ）メチルヱルゴリンなどがあげられる。このよう
な適当な置換ェルゴリン誘導体は公知であり、容易に入
手できる。例えば、Ｄ一６−メチル−８−クロロメチル
ェルゴリンは米国特許第３７３松３１号に記載されてい
る。これと反応させる求核性カルボアニオンは、ホルム
アミドを水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチ
ウムメトキシド、リチウムジイソプロピルアミドなどの
強塩基と反応させることによって得られる。８−（Ｎ−
ホルミル）アミノメチル化合物（ｍ）を８ーィソシアノ
メチル化合物（０）に変換する反応は、トリェチルアミ
ン、カリウムｔーブトキシド、炭酸ナトリウム、ピリジ
ンなどの塩基の存在下で原料物質（ｍ）に塩化チオニル
、塩化ホスホリル、ホスゲンなどのハロゲン化剤を作用
させることによって行われる。
求核性かレボアニオンと反応させることによっても製造
される。本発明化合物は、８位の置換基が８配置をとる
ことを特徴とするが、以下の記載ではこのＢの表示を省
略する。８ーアミノメチル化合物（Ｗ）のアシル化（ホ
ルミル化）は、これをクロラールと反応させることによ
って行われる。構造式（Ｖ）においてＱで表わされる容
易に置換し得る残基とは、求核性物質と反応して容易に
置換する基のことである。このような基は有機化学者の
間ではよく知られており、通常ヨウ素、臭素あるいは塩
素のようなハロゲン原子およびある種のェステル残基、
例えばメタンスルホニルオキシまたはｐートルエンスル
ホニルオキシが含まれる。この種の化合物の例としては
、Ｄ−６ーメチルー８−プロモメチルエルゴリン、Ｄ一
６ーメチルー８ークロロメチル−９−エルゴレン、Ｄ一
６−メチル一８ーブロモメチルー９ーエルゴレン、Ｄ一
６ーメチル−８ーヨードメチルエルゴリン、Ｄ一６−メ
チル一８−メタンスルホニルオキシメチルー９ーエルゴ
レン、Ｄ−６−メチル一８−（ｐートルエンスルホニル
オキシ）メチルヱルゴリンなどがあげられる。このよう
な適当な置換ェルゴリン誘導体は公知であり、容易に入
手できる。例えば、Ｄ一６−メチル−８−クロロメチル
ェルゴリンは米国特許第３７３松３１号に記載されてい
る。これと反応させる求核性カルボアニオンは、ホルム
アミドを水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチ
ウムメトキシド、リチウムジイソプロピルアミドなどの
強塩基と反応させることによって得られる。８−（Ｎ−
ホルミル）アミノメチル化合物（ｍ）を８ーィソシアノ
メチル化合物（０）に変換する反応は、トリェチルアミ
ン、カリウムｔーブトキシド、炭酸ナトリウム、ピリジ
ンなどの塩基の存在下で原料物質（ｍ）に塩化チオニル
、塩化ホスホリル、ホスゲンなどのハロゲン化剤を作用
させることによって行われる。
この反応は、Ｄ一６−メチル一８−（Ｎ−ホルミル）ア
ミノメチルェルゴリン原料物質（ｍ）をジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ピリジ
ンなどの有機溶媒中でハロゲン化剤と約一７０℃ないし
約５０ｑＣの温度範囲で反応させることによって実施さ
れ、約１５なし、し約３凪時間以内に完了する。生成物
は、反応混液を水で稀釈し、酢酸エチルもしくはジェチ
ルェーテルのように水と混和しない溶媒で抽出すると単
離され、得られたィソニトリルは必要に応じて再結晶あ
るいはクロマトグラフィーにより更に精製できる。また
、８−ィソシアノメチルェルゴリンを以下に記述の常法
に従って適当な酸と反応させると、製薬的に許容し得る
非毒性塩が得られる。構造式（ｎ）の化合物は、一般に
白色の結晶性固体として存在し、無機酸および有機酸を
含む種々の酸と反応して容易に製薬的に許容し得る非毒
性の酸付加塩を形成する。
ミノメチルェルゴリン原料物質（ｍ）をジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ピリジ
ンなどの有機溶媒中でハロゲン化剤と約一７０℃ないし
約５０ｑＣの温度範囲で反応させることによって実施さ
れ、約１５なし、し約３凪時間以内に完了する。生成物
は、反応混液を水で稀釈し、酢酸エチルもしくはジェチ
ルェーテルのように水と混和しない溶媒で抽出すると単
離され、得られたィソニトリルは必要に応じて再結晶あ
るいはクロマトグラフィーにより更に精製できる。また
、８−ィソシアノメチルェルゴリンを以下に記述の常法
に従って適当な酸と反応させると、製薬的に許容し得る
非毒性塩が得られる。構造式（ｎ）の化合物は、一般に
白色の結晶性固体として存在し、無機酸および有機酸を
含む種々の酸と反応して容易に製薬的に許容し得る非毒
性の酸付加塩を形成する。
通常用いられる無機酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸、ョウ化水素酸、硝酸などの鍵酸があげられ
る。更に、麦角アルカロイド誘導体をメタンスルホン酸
、ｐ−トルヱンスルホン酸、ｎ−酸酸、ィソ酪酸、マロ
ン酸、安息香酸、マレィン酸、コハク酸、フェニル酢酸
、ｐＨヒドロキシフヱニル酢酸などの有機酸と反応させ
ると塩が得られる。構造式（Ｄ）を有するヱルゴリンの
製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般にェルゴリン塩基
を１当量の酸、あるいは必要であれば過剰の酸と反応さ
せる、という公知方法により製造する。反応は特にジェ
チルェーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフランのよう
な溶媒中で実施し、適当な酸を加えることによって反応
混液の−を調整して形成される酸付加塩を単離する。構
造式（０）の化合物はプロラクチン抑制剤として有用で
ある。
臭化水素酸、ョウ化水素酸、硝酸などの鍵酸があげられ
る。更に、麦角アルカロイド誘導体をメタンスルホン酸
、ｐ−トルヱンスルホン酸、ｎ−酸酸、ィソ酪酸、マロ
ン酸、安息香酸、マレィン酸、コハク酸、フェニル酢酸
、ｐＨヒドロキシフヱニル酢酸などの有機酸と反応させ
ると塩が得られる。構造式（Ｄ）を有するヱルゴリンの
製薬的に許容し得る酸付加塩は、一般にェルゴリン塩基
を１当量の酸、あるいは必要であれば過剰の酸と反応さ
せる、という公知方法により製造する。反応は特にジェ
チルェーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフランのよう
な溶媒中で実施し、適当な酸を加えることによって反応
混液の−を調整して形成される酸付加塩を単離する。構
造式（０）の化合物はプロラクチン抑制剤として有用で
ある。
構造式（０）の化合物によるプロラクチン分泌の抑制は
次の実験に明示されている；実験には、、体重約２００
夕のＳｐｒａｑ雌−Ｄａｗｌｅｙ系の成ラット（雄）を
使用した。
次の実験に明示されている；実験には、、体重約２００
夕のＳｐｒａｑ雌−Ｄａｗｌｅｙ系の成ラット（雄）を
使用した。
全ラツトは、空調した部屋で照射をコントロールし（光
の照射時間は午前６時から午後８時まで）、任意に実験
用飼料と水を与えて飼育した。各実験において、ラット
は首を切って殺し、血清の各１５０ム夕をプロラクチン
検定用に採取した。
の照射時間は午前６時から午後８時まで）、任意に実験
用飼料と水を与えて飼育した。各実験において、ラット
は首を切って殺し、血清の各１５０ム夕をプロラクチン
検定用に採取した。
各ラット（雄）には、ヱルゴリン誘導体を投与する１８
時間前に、レゼルピン２．０の‘を溶かした懸濁液を腹
腔内に注射した。レゼルピンを投与した目的は、プロラ
クチン濃度を一様に上昇させるためである。ェルゴリン
誘導体は１０％エタノールに、濃度１０Ａ夕／机上で溶
かし、標準投与量５０一汐′ｋ９で腹腔内に注射した。
各化合物はラット１０匹のグループに投与し、コントロ
ールグループ（未処理の雄ラット１０匹）には１０％エ
タノールを同量投与した。１時間後に全ラットの首を切
って殺し、前述の如く、プロラクチン検定用に血清を採
取した。
時間前に、レゼルピン２．０の‘を溶かした懸濁液を腹
腔内に注射した。レゼルピンを投与した目的は、プロラ
クチン濃度を一様に上昇させるためである。ェルゴリン
誘導体は１０％エタノールに、濃度１０Ａ夕／机上で溶
かし、標準投与量５０一汐′ｋ９で腹腔内に注射した。
各化合物はラット１０匹のグループに投与し、コントロ
ールグループ（未処理の雄ラット１０匹）には１０％エ
タノールを同量投与した。１時間後に全ラットの首を切
って殺し、前述の如く、プロラクチン検定用に血清を採
取した。
処理ラツトとコントロールラツトとの間のプロラクチン
濃度の差をコントロールラツトのプロラクチン濃度で割
ると、構造式（０）の化合物のプロラクチン分泌抑制率
が得られる。
濃度の差をコントロールラツトのプロラクチン濃度で割
ると、構造式（０）の化合物のプロラクチン分泌抑制率
が得られる。
次に示す表は、構造式（０）の範囲に含まれる化合物を
、１０〃夕／ラットの投与量でテストした際に得られた
プロラクチン抑制率を示したものである。表において第
１欄は化合物名を、第２欄はブロラクチン抑制率を表わ
す。表 本発明の他の化合物は１０ムタ／ラット前後でプロラク
チン抑制作用を示すが、投与量が多ければ（１００一タ
ー１雌）より強力に作用する。
、１０〃夕／ラットの投与量でテストした際に得られた
プロラクチン抑制率を示したものである。表において第
１欄は化合物名を、第２欄はブロラクチン抑制率を表わ
す。表 本発明の他の化合物は１０ムタ／ラット前後でプロラク
チン抑制作用を示すが、投与量が多ければ（１００一タ
ー１雌）より強力に作用する。
ブロラクチン抑制剤としての本発明化合物は、分娩後の
乳汁分泌および乳汁漏症のような不適当な乳汁分泌の治
療に有用であり、更に、プロラクチン依存性腺癌および
ブロラクチン分泌性下垂体腫ならびにフオルブスーアル
ブライト（Ｆｏｒｂｅｓ一Ｎｂｒｉ軸ｔ）症候群、シア
リーフロメル（Ｃｈｉａｒｉ−Ｆｒｏｍｍｅｌ）症候群
、女性型乳房および前立腺肥大のためにエストロゲンス
テロイドを投与した結果生じる女性型乳房、胸部の愛機
変性線総腫系の疾病（良性細胞小集合体）、胸部癌の予
防、ソラジンのような向精神薬の投与もしくは前立腺肥
大による胸部隆起の治療にも有用である。製薬的に許容
し得る塩を含む構造式（０）の新規ェルゴリンは、プロ
ラクチン分泌を抑制する目的で被験者に投与することが
できる。
乳汁分泌および乳汁漏症のような不適当な乳汁分泌の治
療に有用であり、更に、プロラクチン依存性腺癌および
ブロラクチン分泌性下垂体腫ならびにフオルブスーアル
ブライト（Ｆｏｒｂｅｓ一Ｎｂｒｉ軸ｔ）症候群、シア
リーフロメル（Ｃｈｉａｒｉ−Ｆｒｏｍｍｅｌ）症候群
、女性型乳房および前立腺肥大のためにエストロゲンス
テロイドを投与した結果生じる女性型乳房、胸部の愛機
変性線総腫系の疾病（良性細胞小集合体）、胸部癌の予
防、ソラジンのような向精神薬の投与もしくは前立腺肥
大による胸部隆起の治療にも有用である。製薬的に許容
し得る塩を含む構造式（０）の新規ェルゴリンは、プロ
ラクチン分泌を抑制する目的で被験者に投与することが
できる。
本発明化合物は適当に製剤し、体重ｌｋ９あたり０．０
１〜１０の９の割合で一日４回、非経口的あるいは経口
的に投与することができる。構造式（０）の新規化合物
は特に経口投与法に適しており、錠剤、懸濁液あるいは
カプセルに好都合に製剤できる。新規化合物を皮下注射
、静脈注射、筋肉注射用に製剤すると非経口投与法に対
して効果的である。構造式（０）の化合物は、稀釈剤、
賦形剤、およびデンプン、ラクトース、滑石、ステアリ
ン酸マグネシウムのような担体、あるいは一般に調剤に
用いる他の賦形剤を用いて常法により製剤できる。以下
に記載の実施例は本発明の具体例を示したものであるが
、本発明は実施例に記載の特定の化合物に制限されるも
のではない。実施例 １ 風 Ｄ一６ーメチル−８−（Ｎーホルミル）アミノメチ
ルエルゴリンＤ−６ーメチル−８−アミノメチルエルゴ
リン６１０叫をベンゼン１００の‘に溶かした溶液を２
４ｑｏで燈拝し、泡水クロラール６７５の９を徐々に加
えた。
１〜１０の９の割合で一日４回、非経口的あるいは経口
的に投与することができる。構造式（０）の新規化合物
は特に経口投与法に適しており、錠剤、懸濁液あるいは
カプセルに好都合に製剤できる。新規化合物を皮下注射
、静脈注射、筋肉注射用に製剤すると非経口投与法に対
して効果的である。構造式（０）の化合物は、稀釈剤、
賦形剤、およびデンプン、ラクトース、滑石、ステアリ
ン酸マグネシウムのような担体、あるいは一般に調剤に
用いる他の賦形剤を用いて常法により製剤できる。以下
に記載の実施例は本発明の具体例を示したものであるが
、本発明は実施例に記載の特定の化合物に制限されるも
のではない。実施例 １ 風 Ｄ一６ーメチル−８−（Ｎーホルミル）アミノメチ
ルエルゴリンＤ−６ーメチル−８−アミノメチルエルゴ
リン６１０叫をベンゼン１００の‘に溶かした溶液を２
４ｑｏで燈拝し、泡水クロラール６７５の９を徐々に加
えた。
反応混液は、水を除去するためのＤｅａｎ−ＳＰｒｋＵ
字管を備えたフラスコ内で窒素雰囲気中還流温度におい
て４時間加熱縄拝した。反応混液を室温に冷却し、溶媒
を減圧下に留去すると油状物質が得られ、これをクロロ
ホルムおよびへキサンから結晶化するとＤ−６−メチル
一８一（Ｎーホルミル）アミノメチルエルゴリン３４０
ののミ得られた。元素分析 Ｃ，７日２，Ｎ３０ 計算値 Ｃ、７２．０６：日、７．４７；Ｎ、１４．８
３実験値 Ｃ、７１．８２：日、７．３６：Ｎ、１４．
６２脚 Ｄ−６−メチル一８ーイソシアノメチルエルゴ
リンＤ一６ーメチルー８−（Ｎーホルミル）アミノメチ
ルエルゴリン１夕をジメチルホルムアミド２５のに溶か
した溶液を窒素雰囲気中で燈拝し、ドライアイス−エタ
ノール浴で−５０℃に冷却した。
字管を備えたフラスコ内で窒素雰囲気中還流温度におい
て４時間加熱縄拝した。反応混液を室温に冷却し、溶媒
を減圧下に留去すると油状物質が得られ、これをクロロ
ホルムおよびへキサンから結晶化するとＤ−６−メチル
一８一（Ｎーホルミル）アミノメチルエルゴリン３４０
ののミ得られた。元素分析 Ｃ，７日２，Ｎ３０ 計算値 Ｃ、７２．０６：日、７．４７；Ｎ、１４．８
３実験値 Ｃ、７１．８２：日、７．３６：Ｎ、１４．
６２脚 Ｄ−６−メチル一８ーイソシアノメチルエルゴ
リンＤ一６ーメチルー８−（Ｎーホルミル）アミノメチ
ルエルゴリン１夕をジメチルホルムアミド２５のに溶か
した溶液を窒素雰囲気中で燈拝し、ドライアイス−エタ
ノール浴で−５０℃に冷却した。
塩化チオニル４００雌をジメチルホルムアミド１０肌に
溶かした溶液を３０分間にわたって反応混液に滴下して
鍵拝し、一３２０に暖めて炭酸ナトリウム８５０の９を
徐々に加えた。反応混液を更に２４℃に暖めて２Ｍ時間
燈拝し、水１００の‘を加えて生成物を水溶液からクロ
ロホルムに抽出した。有機抽出液を合して水洗乾燥後、
溶媒を減圧下に留去すると油状物質が得られ、これをク
ロロホルムおよびリグロインから結晶化するとＤ一６−
メチル一８−イソシアノメチルエルゴリン３００の９力
ミ得られた。ｍＰ．２５０一２２５ｑ０ 元素分析 Ｃ，７日，ぶ３ 計算値 Ｃ、７６．９５；日、７．２２；Ｎ、１５．８
４実験値 Ｃ、７６．９３；日、７．２４：Ｎ、１５．
５４実施例 ２水素化ナトリウム９６０の３をジメチル
スルホキシド１００泌に溶かした溶液を窒素雰囲気中で
縄拝し、８０午０で４０分間加熱した。
溶かした溶液を３０分間にわたって反応混液に滴下して
鍵拝し、一３２０に暖めて炭酸ナトリウム８５０の９を
徐々に加えた。反応混液を更に２４℃に暖めて２Ｍ時間
燈拝し、水１００の‘を加えて生成物を水溶液からクロ
ロホルムに抽出した。有機抽出液を合して水洗乾燥後、
溶媒を減圧下に留去すると油状物質が得られ、これをク
ロロホルムおよびリグロインから結晶化するとＤ一６−
メチル一８−イソシアノメチルエルゴリン３００の９力
ミ得られた。ｍＰ．２５０一２２５ｑ０ 元素分析 Ｃ，７日，ぶ３ 計算値 Ｃ、７６．９５；日、７．２２；Ｎ、１５．８
４実験値 Ｃ、７６．９３；日、７．２４：Ｎ、１５．
５４実施例 ２水素化ナトリウム９６０の３をジメチル
スルホキシド１００泌に溶かした溶液を窒素雰囲気中で
縄拝し、８０午０で４０分間加熱した。
反応混液を氷水格で冷却し、ホルムアミド１．０の【（
２５ｍｍｏｌｅ）を滴下した。反応混液を約２５ｑｏに
暖め、Ｄ−６−メチル一８ーメタンスルホニルオキシメ
チルエルゴリン１．０夕をジメチルスルホキシド５０の
‘に懸濁した溶液を加えて窒素雰囲気中７０００におい
て１．即時間加熱し、２５ｑｏに冷却して水で稀釈後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して水および飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発すると
Ｄ一６ーメチルー８−（Ｎーホルミル）アミノメチルェ
ルゴリン４１０のｏが得られた。１．Ｒ．１６７ルス‐
１（アミド＞Ｃ＝○）Ｎ雌Ｓｍノｅ２８３本品は、実施
例１｛Ｂーと同様にして、Ｄ−６−メチル−８ーィソシ
アノメチルェルゴリンに変換される。
２５ｍｍｏｌｅ）を滴下した。反応混液を約２５ｑｏに
暖め、Ｄ−６−メチル一８ーメタンスルホニルオキシメ
チルエルゴリン１．０夕をジメチルスルホキシド５０の
‘に懸濁した溶液を加えて窒素雰囲気中７０００におい
て１．即時間加熱し、２５ｑｏに冷却して水で稀釈後、
酢酸エチルで抽出した。有機層を分離して水および飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発すると
Ｄ一６ーメチルー８−（Ｎーホルミル）アミノメチルェ
ルゴリン４１０のｏが得られた。１．Ｒ．１６７ルス‐
１（アミド＞Ｃ＝○）Ｎ雌Ｓｍノｅ２８３本品は、実施
例１｛Ｂーと同様にして、Ｄ−６−メチル−８ーィソシ
アノメチルェルゴリンに変換される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物にハロゲン化剤を作用させて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその酸付加塩を得ることを特
徴とする新規エルゴリン誘導体の製造法。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を常法によつてアシル化し、 式▲
数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物とし、これにハロゲン化剤を作用さ
せて、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその酸付加塩を得ることを特
徴とする新規エルゴリン誘導体の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/530,318 US3985752A (en) | 1974-12-06 | 1974-12-06 | 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines |
| US530318 | 1974-12-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59210085A JPS59210085A (ja) | 1984-11-28 |
| JPS6017795B2 true JPS6017795B2 (ja) | 1985-05-07 |
Family
ID=24113213
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50144581A Expired JPS5946235B2 (ja) | 1974-12-06 | 1975-12-03 | シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ |
| JP59083605A Expired JPS6017795B2 (ja) | 1974-12-06 | 1984-04-24 | 新規エルゴリン誘導体の製造法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50144581A Expired JPS5946235B2 (ja) | 1974-12-06 | 1975-12-03 | シンキエルゴリンユウドウタイノ セイホウ |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3985752A (ja) |
| JP (2) | JPS5946235B2 (ja) |
| AR (2) | AR207664A1 (ja) |
| AT (2) | AT348141B (ja) |
| AU (1) | AU498226B2 (ja) |
| BE (1) | BE836308A (ja) |
| BG (3) | BG33287A3 (ja) |
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| CH (2) | CH619465A5 (ja) |
| CS (2) | CS199609B2 (ja) |
| DD (2) | DD123748A5 (ja) |
| DE (1) | DE2554000A1 (ja) |
| DK (2) | DK142321B (ja) |
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| GR (2) | GR60025B (ja) |
| HU (3) | HU173724B (ja) |
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| IL (1) | IL48573A (ja) |
| MX (1) | MX3113E (ja) |
| NL (1) | NL7514058A (ja) |
| PH (1) | PH12630A (ja) |
| PL (3) | PL102198B1 (ja) |
| RO (2) | RO64281A (ja) |
| SE (2) | SE421422B (ja) |
| SU (3) | SU694075A3 (ja) |
| YU (2) | YU304775A (ja) |
| ZA (1) | ZA757624B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02174820A (ja) * | 1988-12-27 | 1990-07-06 | Sekisui Chem Co Ltd | トイレット |
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| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| AU526764B2 (en) * | 1978-09-08 | 1983-01-27 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ergoline derivatives |
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| AU2635599A (en) * | 1999-03-17 | 2000-10-04 | Eugen Eigenmann | Use of prolactin inhibitors for the treatment of fertility problems in animal species |
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| DE10053397A1 (de) | 2000-10-20 | 2002-05-02 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
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|---|---|---|---|---|
| DE1695752C3 (de) * | 1966-07-29 | 1974-06-06 | Societa Farmaceutici Italia, Mailand (Italien) | 1 ,ö-Dimethyl-ebeta-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-1 Oalpha-ergolin und ein Verfahren zu seiner Herstellung |
| CH507248A (de) * | 1967-03-16 | 1971-05-15 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | Verfahren zur Herstellung von D-6-Methylergolin(I)ylessigsäure |
-
1974
- 1974-12-06 US US05/530,318 patent/US3985752A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
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- 1975-11-20 CS CS757859A patent/CS200483B2/cs unknown
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- 1975-11-28 PH PH17816A patent/PH12630A/en unknown
- 1975-11-28 GR GR49483A patent/GR60025B/el unknown
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- 1977-04-11 ES ES457709A patent/ES457709A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-04-24 JP JP59083605A patent/JPS6017795B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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