JPS5910358B2 - 新規エルゴリン誘導体 - Google Patents
新規エルゴリン誘導体Info
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- JPS5910358B2 JPS5910358B2 JP145576A JP145576A JPS5910358B2 JP S5910358 B2 JPS5910358 B2 JP S5910358B2 JP 145576 A JP145576 A JP 145576A JP 145576 A JP145576 A JP 145576A JP S5910358 B2 JPS5910358 B2 JP S5910358B2
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- JP
- Japan
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- methyl
- ergoline
- structural formula
- acid
- compounds
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
麦角粒から得られる製薬的に活性な化合物は麦角アルカ
ロイドとして従来から知られている。
ロイドとして従来から知られている。
麦角アルカロイドは広範囲にわたつて種々の価値ある生
理学的作用を有することが示されている。麦角アルカロ
イドおよびその誘導体の大部分は、一般式Ｉ）で示され
るテトラ環状系を有する点で類似している。１２゛、ｌ
ｏ６Ｎ−Ｈ １１（Ｉ） 、。
理学的作用を有することが示されている。麦角アルカロ
イドおよびその誘導体の大部分は、一般式Ｉ）で示され
るテトラ環状系を有する点で類似している。１２゛、ｌ
ｏ６Ｎ−Ｈ １１（Ｉ） 、。
６Ｈ
上記環系に含まれる麦角アルカロイド化合物は、通常、
次の二つのいずれかに分類できる。
次の二つのいずれかに分類できる。
即ち、Ｄ−６メチルー８−カルボキシー△９−エルゴリ
ンのアミド類（リセルグ酸）；あるいはＤ−６−メチル
ー８−メチルー△８もしくは一〜 一エルゴリンの誘導
体（クラヴイン）に分類できる。特に、クラヴイン類の
化合物は多少のプロラグチッ抑制作用を持つている。こ
の特有な作用のために、これらの化合物はプロラグチッ
依存性の症状でプロラグチッの分泌が好ましくない影響
をもたらす場合の治療に有用である。最近、クラヴイン
類の半合成麦角アルカロイド誘導体が数多く製造され、
有用な諸性質を有することが報告されている。
ンのアミド類（リセルグ酸）；あるいはＤ−６−メチル
ー８−メチルー△８もしくは一〜 一エルゴリンの誘導
体（クラヴイン）に分類できる。特に、クラヴイン類の
化合物は多少のプロラグチッ抑制作用を持つている。こ
の特有な作用のために、これらの化合物はプロラグチッ
依存性の症状でプロラグチッの分泌が好ましくない影響
をもたらす場合の治療に有用である。最近、クラヴイン
類の半合成麦角アルカロイド誘導体が数多く製造され、
有用な諸性質を有することが報告されている。
例えば、Ｃａｍｅｒｉｎｏｅｔａｌ、は多数の８−アシ
ルアミノメチルエルゴリンを製造、評価し、（米国特許
第３２３８２１１号に記載）、またＥｒｉｃｈｅｔａｌ
、は強い子宮収縮作用を示す８−アシルオキシメチルエ
ルゴリン類を数多く製造している。更に、Ａｒｃａｍｏ
ｎｅｅｔａｌ。は８−アシルアミノメチルエルゴリン誘
導体を含む種々のエルゴリン誘導体を製造している（米
国特許第３３２４１３３号）。本発明の目的頃クラヴイ
ン類として特徴づけられる新しい麦角アルカロイド化合
物を得ることである。
ルアミノメチルエルゴリンを製造、評価し、（米国特許
第３２３８２１１号に記載）、またＥｒｉｃｈｅｔａｌ
、は強い子宮収縮作用を示す８−アシルオキシメチルエ
ルゴリン類を数多く製造している。更に、Ａｒｃａｍｏ
ｎｅｅｔａｌ。は８−アシルアミノメチルエルゴリン誘
導体を含む種々のエルゴリン誘導体を製造している（米
国特許第３３２４１３３号）。本発明の目的頃クラヴイ
ン類として特徴づけられる新しい麦角アルカロイド化合
物を得ることである。
本発明は新規麦角アルカロイド誘導体に関する。
更に詳述すると、本発明は構造式（至）で示される新規
６−メチル−８β−（置換）メチルエルゴリンに関する
。（式中、ＲはＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＮＯ２またはイソシ
アノを表わすものとする。
６−メチル−８β−（置換）メチルエルゴリンに関する
。（式中、ＲはＣＨ２ＳＯＣＨ３、ＮＯ２またはイソシ
アノを表わすものとする。
）本発明は、新規６−メチル−８β−（置換）メチルエ
ルゴリンおよびその製薬的に許容し得る非毒性の酸付加
塩を提供するものであり、構造式（ホ）（式中、Ｑは容
易に置換し得る残基を表わすものとする。
ルゴリンおよびその製薬的に許容し得る非毒性の酸付加
塩を提供するものであり、構造式（ホ）（式中、Ｑは容
易に置換し得る残基を表わすものとする。
）で表わされる化合物を強塩基の存在下でジメチルスル
ホキシドと反応させて構造式（至）においてＲがＣＨ２
ＳＯＣＨ３を表わす化合物、あるいは硝酸ナトリウムと
反応させてＲがＮＯ２を表わす化合物を得る反応、ある
いは構造式絹で表わされる化合物をアシル化剤と反応さ
せて構造式（至）においてＲがＮＨＲ，（但しＲ，はホ
ルミルを表わす）を表わす化合物を製造し、更に強塩基
の存在下でハロゲン化剤と反応させて構造式（６）にお
いてＲがイソシアノを表わす化合物を得る反応を包含す
る。
ホキシドと反応させて構造式（至）においてＲがＣＨ２
ＳＯＣＨ３を表わす化合物、あるいは硝酸ナトリウムと
反応させてＲがＮＯ２を表わす化合物を得る反応、ある
いは構造式絹で表わされる化合物をアシル化剤と反応さ
せて構造式（至）においてＲがＮＨＲ，（但しＲ，はホ
ルミルを表わす）を表わす化合物を製造し、更に強塩基
の存在下でハロゲン化剤と反応させて構造式（６）にお
いてＲがイソシアノを表わす化合物を得る反応を包含す
る。
本発明の新規エルゴリンは、構造式ｌにおいてエルゴリ
ン環系の炭素８位とＣＨ２Ｒ間の実線により示したよう
に、８β位に置換基を有することを特徴とするので、新
規化合物の命名に際してはβの名称は省略する。
ン環系の炭素８位とＣＨ２Ｒ間の実線により示したよう
に、８β位に置換基を有することを特徴とするので、新
規化合物の命名に際してはβの名称は省略する。
更に、構造式（ｎ）の化合物のすべてが８β一（置換）
メチル置換基を有することが理解できよう。構造式（ｎ
）の化合物は一般に、当業者間では常法により製造でき
る。
メチル置換基を有することが理解できよう。構造式（ｎ
）の化合物は一般に、当業者間では常法により製造でき
る。
新規エルゴリンの製造に用いた出発物質は公知化合物で
あり、常法により容易に製造できる。構造式（３）にお
いてＲがＣＨ２ＳＯＣＨ３を表わす場合の６−メチル−
８−（置換）メチルエルゴリンは、容易に置換し得る残
基を置換基とする８−（置換）メチル基を有するエルゴ
リン（構造式（［ｌ）を、ジメチルスルホキシドから誘
導された求核性カルボアニオンと反応させると製造でき
る。
あり、常法により容易に製造できる。構造式（３）にお
いてＲがＣＨ２ＳＯＣＨ３を表わす場合の６−メチル−
８−（置換）メチルエルゴリンは、容易に置換し得る残
基を置換基とする８−（置換）メチル基を有するエルゴ
リン（構造式（［ｌ）を、ジメチルスルホキシドから誘
導された求核性カルボアニオンと反応させると製造でき
る。
容易に置換し得る残基というのは、求核性物質と反応し
て容易に置換する基のことである。このような基は有機
化学者間では良く知られており、通常ヨウ素、臭素ある
いは塩素のような・・ロゲン原子と同様にある種のエス
テル、特にメタンスルホニルオキシあるいはｐ−トルエ
ンスルホニルオキシが含まれる。容易に置換し得る残基
が８−メチル置換基と結合している代表的なエルゴリン
出発物質としては、Ｄ−６−メチル−８−プロモメチル
エルゴリン、Ｄ−６−メチル−８−クロロメチル−９−
エルゴレン、Ｄ−６−メチル−８−ブロモメチル９−エ
ルゴレン、Ｄ−６−メチル−８−ヨードメチルエルゴリ
ン、Ｄ−６−メチル−８−メタンスルホニルオキシメチ
ル−９−エルゴレン、Ｄ−６一メチル一８−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）メチルエルゴリンなどがあげら
れる。このような適当な置換エルゴリン誘導体は公知で
あり、容易に利用できる。例えば、Ｄ−６−メチル−８
−クロロメチルエルゴリンはＳｅｍＯｎｓｋｙｅｔａｌ
．の方法（米国特許第３７３２２３１号）に従つて、ま
た、６−メチル−８−メシルオキシメチル一９−エルゴ
レンのような化合物はＦｅｈｒｅｔａｌ．の方法（米国
特許第３８２１２２６号）に従つて製造できる。更に、
適当な置換エルゴリン誘導体を、ジメチルスルホキシド
、を強塩基と反応させて得られるカルボアニオンと反応
させると、適当な置換エルゴリンの容易に置換し得る残
基の置換が促進され、構造式（ｎ）においてＣＨ２ＳＯ
ＣＨ３で示されている置換基が導入される。
て容易に置換する基のことである。このような基は有機
化学者間では良く知られており、通常ヨウ素、臭素ある
いは塩素のような・・ロゲン原子と同様にある種のエス
テル、特にメタンスルホニルオキシあるいはｐ−トルエ
ンスルホニルオキシが含まれる。容易に置換し得る残基
が８−メチル置換基と結合している代表的なエルゴリン
出発物質としては、Ｄ−６−メチル−８−プロモメチル
エルゴリン、Ｄ−６−メチル−８−クロロメチル−９−
エルゴレン、Ｄ−６−メチル−８−ブロモメチル９−エ
ルゴレン、Ｄ−６−メチル−８−ヨードメチルエルゴリ
ン、Ｄ−６−メチル−８−メタンスルホニルオキシメチ
ル−９−エルゴレン、Ｄ−６一メチル一８−（ｐ−トル
エンスルホニルオキシ）メチルエルゴリンなどがあげら
れる。このような適当な置換エルゴリン誘導体は公知で
あり、容易に利用できる。例えば、Ｄ−６−メチル−８
−クロロメチルエルゴリンはＳｅｍＯｎｓｋｙｅｔａｌ
．の方法（米国特許第３７３２２３１号）に従つて、ま
た、６−メチル−８−メシルオキシメチル一９−エルゴ
レンのような化合物はＦｅｈｒｅｔａｌ．の方法（米国
特許第３８２１２２６号）に従つて製造できる。更に、
適当な置換エルゴリン誘導体を、ジメチルスルホキシド
、を強塩基と反応させて得られるカルボアニオンと反応
させると、適当な置換エルゴリンの容易に置換し得る残
基の置換が促進され、構造式（ｎ）においてＣＨ２ＳＯ
ＣＨ３で示されている置換基が導入される。
ジメチルスルホキシドのカルボアニオンはよく知られた
反応誘導体であり、ジメチルスルホキシドを水素化ナト
リウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムメトキシド、リ
チウムジイソプロピルアミドなどの強塩基と反応させる
ことによつて得られる。適当な置換エルゴリン（例えば
６−メチル−８一プロモメチルエルゴリン）とジメチル
スルホキシドのカルボアニオンとの反応は、一般に非水
溶媒中で実施される。
反応誘導体であり、ジメチルスルホキシドを水素化ナト
リウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムメトキシド、リ
チウムジイソプロピルアミドなどの強塩基と反応させる
ことによつて得られる。適当な置換エルゴリン（例えば
６−メチル−８一プロモメチルエルゴリン）とジメチル
スルホキシドのカルボアニオンとの反応は、一般に非水
溶媒中で実施される。
このような置換反応に通常使用される代表的な溶媒とし
ては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどがあげられる。置換反応は約−７０から１００
℃の温度範囲で実施し、約１から３０時間以内に完了す
る。ＰＨを適当に調整すると生成物を遊離塩基もしくは
酸付加塩として単離できる。代表的な単離工程において
は、例えばアルカリ性反応混合液を水で稀釈し、水に不
溶な生成物をジエチルエーテル、酢、酸エチル、クロロ
ホルムなど、水と混和しない有機溶媒で抽出することが
できる。有機溶媒を蒸発すると遊離塩基として構造式（
至）の新規化合物が得られ、必要ならば再結晶、クロマ
トグラフイ一、塩の形成などの常法によつて更に精製で
さる。構造式（６）においてＲがニトロ基を示す場合の
化合物は実質上、上記と同じ方法により製造できる。例
えば、８−メチル基に容易に置換し得る基が結合してい
るエルゴリンを、ジメチルホルムアミドもしくはジメチ
ルスルホキシドのような有機溶媒中で亜硝酸ナトリウム
と反応させればよい。原料物質として通常使用されてい
る代表的なエルゴリンは、Ｄ−６−メチル−８−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）メチルエルゴリン、Ｄ−６
−メチル−８−プロモメチルエルゴリンなどである。亜
硝酸置換反応は一般に約０から１００℃の温度範囲で実
施され、３０から９０時間以内に完了する。前述のよう
に、生成物（本発明の場合は８−ニトロメチルエルゴリ
ン誘導体）は遊離塩基もしくは酸付加塩として単離でき
、必要ならば結晶化あるいはクロマトグラフイ一により
精製できる。構造式（代）の８−アミノメチルエルゴリ
ンをクロラールと反応させて得られる８−（Ｎ−ホルミ
ル）アミノメチルエルゴリン（構造式（ｎ）においてＲ
＝ＮＨＲｌ、Ｒ１＝ホルミル）は、対応する８−イソシ
アノメチルエルゴリン（構造式（３）においてＲ＝イソ
シアノ）に変換される。トリエチルアミン、カリウムＴ
ｅｒｔ．−ブトキシド、炭酸ナトリウム、ピリジンなど
の塩基の存在下で構造式（１）の８−（Ｎ−ホルミル）
アミノメチルエルゴリンを塩化チオニル、塩化ホスホリ
ル、ホスゲンなどのハロゲン化剤と反応させると変換は
成し遂げられる。反応は、Ｄ−６−メチル−８−（Ｎ−
ホルミル）アミノメチルエルゴリンのようなエルゴリン
原料物質をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、ピリジンなどの有機溶媒中でハロゲ
ン化剤と約−７０から５０℃の温度範囲で反応させるこ
とによつて実施され、約１５から３０時間以内に完了す
る。生成物は、反応混液を水で稀釈し、酢酸エチルもし
くはジエチルエーテルのように水と混和しない溶媒で抽
出すると単離され、得られたイソニトリルは必要に応じ
て再結晶あるいはクロマトグラフイ一により更に精製で
きる。選択的に、８−イソシアノメチルエルゴリンを以
下に記述の常法に従つて適当な酸と反応させると、製薬
的に許容し得る非毒性塩が得られる。本発明の化合物は
、一般に白色の結晶性固体として存在し、無機酸および
有機酸を含む種々の酸と反応して容易に製薬的に許容し
得る非毒性の酸付加塩を形成する。通常用いられる無機
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硝酸などの鉱酸があげられる。更に、麦角アル
カロイド誘導体をメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ｎ一酪酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、マ
レイン酸、コハク酸、フエニル酢酸、ｐ−ヒドロキシフ
エニル酢酸などの有機酸と反応させると塩が得られる。
構造式（ｎ）を有するエルゴリンの製薬的に許容し得る
酸付加塩は、一般にエルゴリン塩基を１当量の酸、ある
いは必要であれば過剰の酸と反応させる、という公知方
法により製造する。
ては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどがあげられる。置換反応は約−７０から１００
℃の温度範囲で実施し、約１から３０時間以内に完了す
る。ＰＨを適当に調整すると生成物を遊離塩基もしくは
酸付加塩として単離できる。代表的な単離工程において
は、例えばアルカリ性反応混合液を水で稀釈し、水に不
溶な生成物をジエチルエーテル、酢、酸エチル、クロロ
ホルムなど、水と混和しない有機溶媒で抽出することが
できる。有機溶媒を蒸発すると遊離塩基として構造式（
至）の新規化合物が得られ、必要ならば再結晶、クロマ
トグラフイ一、塩の形成などの常法によつて更に精製で
さる。構造式（６）においてＲがニトロ基を示す場合の
化合物は実質上、上記と同じ方法により製造できる。例
えば、８−メチル基に容易に置換し得る基が結合してい
るエルゴリンを、ジメチルホルムアミドもしくはジメチ
ルスルホキシドのような有機溶媒中で亜硝酸ナトリウム
と反応させればよい。原料物質として通常使用されてい
る代表的なエルゴリンは、Ｄ−６−メチル−８−（ｐ−
トルエンスルホニルオキシ）メチルエルゴリン、Ｄ−６
−メチル−８−プロモメチルエルゴリンなどである。亜
硝酸置換反応は一般に約０から１００℃の温度範囲で実
施され、３０から９０時間以内に完了する。前述のよう
に、生成物（本発明の場合は８−ニトロメチルエルゴリ
ン誘導体）は遊離塩基もしくは酸付加塩として単離でき
、必要ならば結晶化あるいはクロマトグラフイ一により
精製できる。構造式（代）の８−アミノメチルエルゴリ
ンをクロラールと反応させて得られる８−（Ｎ−ホルミ
ル）アミノメチルエルゴリン（構造式（ｎ）においてＲ
＝ＮＨＲｌ、Ｒ１＝ホルミル）は、対応する８−イソシ
アノメチルエルゴリン（構造式（３）においてＲ＝イソ
シアノ）に変換される。トリエチルアミン、カリウムＴ
ｅｒｔ．−ブトキシド、炭酸ナトリウム、ピリジンなど
の塩基の存在下で構造式（１）の８−（Ｎ−ホルミル）
アミノメチルエルゴリンを塩化チオニル、塩化ホスホリ
ル、ホスゲンなどのハロゲン化剤と反応させると変換は
成し遂げられる。反応は、Ｄ−６−メチル−８−（Ｎ−
ホルミル）アミノメチルエルゴリンのようなエルゴリン
原料物質をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、クロロホルム、ピリジンなどの有機溶媒中でハロゲ
ン化剤と約−７０から５０℃の温度範囲で反応させるこ
とによつて実施され、約１５から３０時間以内に完了す
る。生成物は、反応混液を水で稀釈し、酢酸エチルもし
くはジエチルエーテルのように水と混和しない溶媒で抽
出すると単離され、得られたイソニトリルは必要に応じ
て再結晶あるいはクロマトグラフイ一により更に精製で
きる。選択的に、８−イソシアノメチルエルゴリンを以
下に記述の常法に従つて適当な酸と反応させると、製薬
的に許容し得る非毒性塩が得られる。本発明の化合物は
、一般に白色の結晶性固体として存在し、無機酸および
有機酸を含む種々の酸と反応して容易に製薬的に許容し
得る非毒性の酸付加塩を形成する。通常用いられる無機
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硝酸などの鉱酸があげられる。更に、麦角アル
カロイド誘導体をメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ｎ一酪酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、マ
レイン酸、コハク酸、フエニル酢酸、ｐ−ヒドロキシフ
エニル酢酸などの有機酸と反応させると塩が得られる。
構造式（ｎ）を有するエルゴリンの製薬的に許容し得る
酸付加塩は、一般にエルゴリン塩基を１当量の酸、ある
いは必要であれば過剰の酸と反応させる、という公知方
法により製造する。
．反応は特にジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒ
ドロフランのような溶媒中で実施し、適当な酸を加える
ことによつて反応混液のＰＨを調整して形成される酸付
加塩を単離する。構造式（６）で表わされる本発明の化
合物はプロラグチッ抑制剤として有用である。
ドロフランのような溶媒中で実施し、適当な酸を加える
ことによつて反応混液のＰＨを調整して形成される酸付
加塩を単離する。構造式（６）で表わされる本発明の化
合物はプロラグチッ抑制剤として有用である。
構造式（３）の化合物によるプロラグチッ分泌の抑制は
次の実験に明示されている；実験には、体重約２００ｒ
ｆ）Ｓｐｒ＆Ｑｕｅ−Ｄａｗｌｑ系の成ラツト（雄）を
使用した。
次の実験に明示されている；実験には、体重約２００ｒ
ｆ）Ｓｐｒ＆Ｑｕｅ−Ｄａｗｌｑ系の成ラツト（雄）を
使用した。
全ラツトは、空調した部屋で照射をコントロールし（光
の照射時間は午前６時から午後８時まで）、任意に実験
用飼料と水を与えて飼育した。各実験において、ラツト
は苫を切つて殺し、血清の各１５０μｌをプロラグチッ
検定用に採取した。
の照射時間は午前６時から午後８時まで）、任意に実験
用飼料と水を与えて飼育した。各実験において、ラツト
は苫を切つて殺し、血清の各１５０μｌをプロラグチッ
検定用に採取した。
各ラツト（雄）には、エルゴリン誘導体を投与する１８
時間前に、レゼルピン２．０ηを溶かした懸濁液を腹腔
内に注射した。レゼルピンを投与した目的は、プロラグ
チッ濃度を一様に上昇させるためである。エルゴリン誘
導体は１０％エタノールに、濃度１０μｒ／ｄで溶かし
、標準投与量５０μｆ／Ｋｆ！で腹腔内に注射した。各
化合物はラツト１０匹のグルーブに投与し、コントロー
ルグループ（未処理の雄ラツト１０匹）には１０％エタ
ノールを同量投与した。１時間後に全ラツトの首を切つ
て殺し、前述の如く、プロラグチッ検定用に血清を採取
した。
時間前に、レゼルピン２．０ηを溶かした懸濁液を腹腔
内に注射した。レゼルピンを投与した目的は、プロラグ
チッ濃度を一様に上昇させるためである。エルゴリン誘
導体は１０％エタノールに、濃度１０μｒ／ｄで溶かし
、標準投与量５０μｆ／Ｋｆ！で腹腔内に注射した。各
化合物はラツト１０匹のグルーブに投与し、コントロー
ルグループ（未処理の雄ラツト１０匹）には１０％エタ
ノールを同量投与した。１時間後に全ラツトの首を切つ
て殺し、前述の如く、プロラグチッ検定用に血清を採取
した。
処理ラツトとコントロールラツトとの間のプロラクチ７
濃度の差をコントロールラツトのプロラグチッ濃度で割
ると、構造式鋤の化合物のプロラグチッ分泌抑制率が得
られる。
濃度の差をコントロールラツトのプロラグチッ濃度で割
ると、構造式鋤の化合物のプロラグチッ分泌抑制率が得
られる。
次に示す表は、構造式（６）の範囲に含まれる化合物を
、１０μＰ／ラツトの投与量でテストした際に得られた
プロラグチッ抑制率を示したものである。表において第
１欄は化合物名を、第２欄はプロラグチッ抑制率を表わ
す。本発明の他の化合物は１０μｆ／ラツト前後でプロ
ラグチッ抑制作用を示すが、投与量が多ければ（１００
μｔ−１Ｔ！９）より強力に作用する。
、１０μＰ／ラツトの投与量でテストした際に得られた
プロラグチッ抑制率を示したものである。表において第
１欄は化合物名を、第２欄はプロラグチッ抑制率を表わ
す。本発明の他の化合物は１０μｆ／ラツト前後でプロ
ラグチッ抑制作用を示すが、投与量が多ければ（１００
μｔ−１Ｔ！９）より強力に作用する。
プロラグチッ抑制剤としての本発明化合物は、分娩後の
乳汁分泌および乳汁漏症のような不適当な乳汁分泌の治
療に有用であり、更に、以下に記す病状と同様に、プロ
ラグチッ依存性腺癌およびプロラグチッ分泌性下垂体腫
の治療にも有用である：フオルブスーアルプライト（Ｆ
Ｏｒｂｅｓ−Ａｌｂｒｉｇｈｔ）症候群、シアリーフロ
メル（Ｃｈｉａｒｉ−ＦｒＯｍｍｅｌ）症候群、女性型
乳房および前立腺肥大のためにエストロゲンステロイド
を投与した結果生じる女性型乳房、胸部の嚢様変性線維
腫系の疾病（良性細胞小集合体）、胸部癌の予防、ソラ
ジンのような向精神薬の投与もしくは前立腺肥大による
胸部隆起。製薬的に許容し得る塩を含む構造式（３）の
新規エルゴリンは、プロラグチッ分泌を抑制する目的で
被験者に投与することができる。
乳汁分泌および乳汁漏症のような不適当な乳汁分泌の治
療に有用であり、更に、以下に記す病状と同様に、プロ
ラグチッ依存性腺癌およびプロラグチッ分泌性下垂体腫
の治療にも有用である：フオルブスーアルプライト（Ｆ
Ｏｒｂｅｓ−Ａｌｂｒｉｇｈｔ）症候群、シアリーフロ
メル（Ｃｈｉａｒｉ−ＦｒＯｍｍｅｌ）症候群、女性型
乳房および前立腺肥大のためにエストロゲンステロイド
を投与した結果生じる女性型乳房、胸部の嚢様変性線維
腫系の疾病（良性細胞小集合体）、胸部癌の予防、ソラ
ジンのような向精神薬の投与もしくは前立腺肥大による
胸部隆起。製薬的に許容し得る塩を含む構造式（３）の
新規エルゴリンは、プロラグチッ分泌を抑制する目的で
被験者に投与することができる。
本発明化合物は適当に製剤し、体重１ｋｇあたり０．０
１〜１０ηの割合で一日４回、非経口的あるいは経口的
に投与することができる。構造式（３）の新規化合物は
特に経口投与法に適しており、錠剤、懸濁液あるいはカ
プセルに好都合に製剤できる。新規化合物を皮下注射、
静脈注射、筋肉注射用に製剤すると非経口投与法に対し
て効果的である。構造式（有）の化合物は、稀釈剤、賦
形剤、およびデンプン、ラクトース、滑石、ステアリン
酸マグネシウムのような担体、あるいは一般に調剤に用
いる他の賦形剤を用いて常法により製剤できる。以下に
記載の実施例は本発明の具体例を示したものであるが、
本発明は実施例に記載の特定の化合物に制限されるもの
ではない。
１〜１０ηの割合で一日４回、非経口的あるいは経口的
に投与することができる。構造式（３）の新規化合物は
特に経口投与法に適しており、錠剤、懸濁液あるいはカ
プセルに好都合に製剤できる。新規化合物を皮下注射、
静脈注射、筋肉注射用に製剤すると非経口投与法に対し
て効果的である。構造式（有）の化合物は、稀釈剤、賦
形剤、およびデンプン、ラクトース、滑石、ステアリン
酸マグネシウムのような担体、あるいは一般に調剤に用
いる他の賦形剤を用いて常法により製剤できる。以下に
記載の実施例は本発明の具体例を示したものであるが、
本発明は実施例に記載の特定の化合物に制限されるもの
ではない。
実施例 １
Ｄ−６−メチル−８−（２−メチルスルフイニルエチル
）エルゴリン水素化ナトリウム２．４７をジメチルスル
ホキシド６０ＷＬＩに溶かした溶液を窒素雰囲気中で攪
拌し、８０℃で３０分間加熱した。
）エルゴリン水素化ナトリウム２．４７をジメチルスル
ホキシド６０ＷＬＩに溶かした溶液を窒素雰囲気中で攪
拌し、８０℃で３０分間加熱した。
反応混液を約２５℃に冷却し、Ｄ−６−メチル−８−ク
ロロメチルエルゴリン１．４４７をジメチルスルホキシ
ド１００ｍ１に溶かした懸濁液を６０分間にわたつて滴
下した。反応混液を窒素雰囲気中、室温で３、５時間攪
拌し、氷一水浴中で５℃に冷却して水１００ｍ１を加え
、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合して水洗
乾燥後、溶媒を減圧下に留去するとあわが得られ、これ
をエタノールから再結晶するとＤ−６−メチル−８−（
２−メチルスルフイニルエチル）エルゴリン１．３０Ｖ
が得られた。Ｍｐ．２Ｏ３−２０５℃元素分析 Ｃｌ８
Ｈ２４Ｎ２ＯＳ 計算値 Ｃ，６８．３２；Ｈｌ７．６４；Ｎｌ８．８５
；Ｓ，ｌＯ．ｌ３ 実験値 Ｃｌ６８．Ｏ７；Ｈｌ７．７ｌ；Ｎｌ９．ＯＯ
；ＳｌｌＯ．４９ 実施例 ２ Ｄ−６−メチル−８−（Ｎ−ホルミル）アミノメチルエ
ルゴリンＤ−６−メチル−８−アミノメチルエルゴリン
６１０Ｗ１９をベンゼン１００ｄに溶かした溶液を２４
℃で攪拌し、抱水クロラール６７５〜を徐々に加えた。
ロロメチルエルゴリン１．４４７をジメチルスルホキシ
ド１００ｍ１に溶かした懸濁液を６０分間にわたつて滴
下した。反応混液を窒素雰囲気中、室温で３、５時間攪
拌し、氷一水浴中で５℃に冷却して水１００ｍ１を加え
、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合して水洗
乾燥後、溶媒を減圧下に留去するとあわが得られ、これ
をエタノールから再結晶するとＤ−６−メチル−８−（
２−メチルスルフイニルエチル）エルゴリン１．３０Ｖ
が得られた。Ｍｐ．２Ｏ３−２０５℃元素分析 Ｃｌ８
Ｈ２４Ｎ２ＯＳ 計算値 Ｃ，６８．３２；Ｈｌ７．６４；Ｎｌ８．８５
；Ｓ，ｌＯ．ｌ３ 実験値 Ｃｌ６８．Ｏ７；Ｈｌ７．７ｌ；Ｎｌ９．ＯＯ
；ＳｌｌＯ．４９ 実施例 ２ Ｄ−６−メチル−８−（Ｎ−ホルミル）アミノメチルエ
ルゴリンＤ−６−メチル−８−アミノメチルエルゴリン
６１０Ｗ１９をベンゼン１００ｄに溶かした溶液を２４
℃で攪拌し、抱水クロラール６７５〜を徐々に加えた。
反応混液は、水を除去するためのＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ
Ｕ字管を備え付けたフラスコ内で窒素雰囲気中還流温度
において４時間加熱攪拌した。反応混液を室温に冷却し
、溶媒を減圧下に留去すると油状物質が得られ、これを
クロロホルムおよびヘキサンから結晶化するとＤ−６−
メチル−８−（Ｎ−ホルミル）アミノメチルエルゴリン
３４０７１１ｆが得られた。元素分析 Ｃｌ，Ｈ，，Ｎ
，Ｏ 計算値 Ｃｌ７２．Ｏ６；Ｈ，７．４７：Ｎｌｌ４．８
３ 実験値 Ｃｌ７ｌ．８２；Ｈｌ７．３６；Ｎｌｌ４．６
２ 実施例 ３ Ｄ−６−メチル−８−イソシアノメチルエルゴリンＤ−
６−メチル−８−（Ｎ−ホルミル）アミノメチルエルゴ
リン１７をジメチルホルムアミド２５ｍ１に溶かした溶
液を窒素雰囲気中で攪拌し、ドライアイス−エタノール
浴で−５０℃に冷却した。
Ｕ字管を備え付けたフラスコ内で窒素雰囲気中還流温度
において４時間加熱攪拌した。反応混液を室温に冷却し
、溶媒を減圧下に留去すると油状物質が得られ、これを
クロロホルムおよびヘキサンから結晶化するとＤ−６−
メチル−８−（Ｎ−ホルミル）アミノメチルエルゴリン
３４０７１１ｆが得られた。元素分析 Ｃｌ，Ｈ，，Ｎ
，Ｏ 計算値 Ｃｌ７２．Ｏ６；Ｈ，７．４７：Ｎｌｌ４．８
３ 実験値 Ｃｌ７ｌ．８２；Ｈｌ７．３６；Ｎｌｌ４．６
２ 実施例 ３ Ｄ−６−メチル−８−イソシアノメチルエルゴリンＤ−
６−メチル−８−（Ｎ−ホルミル）アミノメチルエルゴ
リン１７をジメチルホルムアミド２５ｍ１に溶かした溶
液を窒素雰囲気中で攪拌し、ドライアイス−エタノール
浴で−５０℃に冷却した。
塩化チオニル４００ｒ１１９をジメチルホルムアミド１
０ｍ１に溶かした溶液を３０分間にわたつて反応混液に
滴下して攪拌し、−３２℃に暖めて炭酸ナトリウム８５
０〜を徐々に加えた。反応混液を更に２４℃に暖めて２
０時間攪拌し、水１００ｍ１を加えて生成物を水溶液か
らクロロホルムに抽出した。有機抽出液を合して水洗乾
燥後、溶媒を減圧下に留去すると油状物質が得られ、こ
れをクロロホルムおよびリグロインから結晶化するとＤ
−６−メチル−８−イソシアノメチルエルゴリン３００
ηが得られた。Ｍｐ．２５Ｏ−２５５℃ 元素分析 Ｃｌ７Ｈｌ９Ｎ３ 計算値 Ｃｌ７６．９５；Ｈｌ７．２２；Ｎｌｌ５．８
４ 実験値 Ｃｌ７６．９３；Ｈｌ７．２４；Ｎｌｌ５．５
４ 実施例 ４ Ｄ−６−メチル−８−ニトロメチルエルゴリンＤ−６−
メチル−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）
エルゴリン１．０７７、ジメチルスルホキシド２５ＷＬ
１および亜硝酸ナトリウム１．５ｔから成る溶液を窒素
雰囲気中２５℃において４６時間攪拌した。
０ｍ１に溶かした溶液を３０分間にわたつて反応混液に
滴下して攪拌し、−３２℃に暖めて炭酸ナトリウム８５
０〜を徐々に加えた。反応混液を更に２４℃に暖めて２
０時間攪拌し、水１００ｍ１を加えて生成物を水溶液か
らクロロホルムに抽出した。有機抽出液を合して水洗乾
燥後、溶媒を減圧下に留去すると油状物質が得られ、こ
れをクロロホルムおよびリグロインから結晶化するとＤ
−６−メチル−８−イソシアノメチルエルゴリン３００
ηが得られた。Ｍｐ．２５Ｏ−２５５℃ 元素分析 Ｃｌ７Ｈｌ９Ｎ３ 計算値 Ｃｌ７６．９５；Ｈｌ７．２２；Ｎｌｌ５．８
４ 実験値 Ｃｌ７６．９３；Ｈｌ７．２４；Ｎｌｌ５．５
４ 実施例 ４ Ｄ−６−メチル−８−ニトロメチルエルゴリンＤ−６−
メチル−８−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）
エルゴリン１．０７７、ジメチルスルホキシド２５ＷＬ
１および亜硝酸ナトリウム１．５ｔから成る溶液を窒素
雰囲気中２５℃において４６時間攪拌した。
反応混液を水１００ＷＬＩＩに注ぎ込み、水に不溶な生
成物を酢酸エチルに抽出した。有機抽出液を合して塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下
に留去するとあわが得られた。このあわはフロリシル５
０Ｖで被われたクロマトグラフイーカラムに流し込み、
クロロホルムで溶出させた。薄層クロマトグラフイ一に
よつて所望の生成物を含む、と検定された溶出分画を合
して溶媒を減圧下に留去するとＤ−６−メチル−８−ニ
トロメチルエルゴリン７５即が得られた。Ｍｐ．２６３
−２６５℃（分解） 元素分析 Ｃｌ６Ｈ，，Ｎ３Ｏ２ 計算値 Ｃｌ６７．３５：Ｈｌ６．７ｌ；Ｎｌｌ４．７
３ 実験値 Ｃｌ６７．Ｏ９；Ｈｌ６．８ｌ；Ｎｌｌ４．９
３ 実施例 ５ Ｄ−６−メチル−８−ニトロメチルエルゴリンの塩酸塩
実施例４に記載の方法によつで製造したＤ−６−メチル
−８−ニトロメチルエルゴリン２ｔをジエチルエーテル
５０ｄに溶かした溶液を攪拌し、過剰の塩化水素を反応
混液に吹き込んだ。
成物を酢酸エチルに抽出した。有機抽出液を合して塩化
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下
に留去するとあわが得られた。このあわはフロリシル５
０Ｖで被われたクロマトグラフイーカラムに流し込み、
クロロホルムで溶出させた。薄層クロマトグラフイ一に
よつて所望の生成物を含む、と検定された溶出分画を合
して溶媒を減圧下に留去するとＤ−６−メチル−８−ニ
トロメチルエルゴリン７５即が得られた。Ｍｐ．２６３
−２６５℃（分解） 元素分析 Ｃｌ６Ｈ，，Ｎ３Ｏ２ 計算値 Ｃｌ６７．３５：Ｈｌ６．７ｌ；Ｎｌｌ４．７
３ 実験値 Ｃｌ６７．Ｏ９；Ｈｌ６．８ｌ；Ｎｌｌ４．９
３ 実施例 ５ Ｄ−６−メチル−８−ニトロメチルエルゴリンの塩酸塩
実施例４に記載の方法によつで製造したＤ−６−メチル
−８−ニトロメチルエルゴリン２ｔをジエチルエーテル
５０ｄに溶かした溶液を攪拌し、過剰の塩化水素を反応
混液に吹き込んだ。
反応混液を▲取すると、Ｄ−６−メチル−８−ニトロメ
チルエルゴリンの塩酸塩が白色の結晶性固体として得ら
れた。実施例 ６ Ｄ−６−メチル−８−（Ｎ−メタンスルホニル）アミノ
メチルエルゴリンＤ−６−メチル−８−アミノメチルエ
ルゴリン７２０Ｗ１９をピリジン１００ｄに溶かした溶
液にメタンスルホニルクロリド０．２ｍ１を加えて２４
℃で１０分間攪拌し、アンモニア水で稀釈して酢酸エチ
ルで抽出した。
チルエルゴリンの塩酸塩が白色の結晶性固体として得ら
れた。実施例 ６ Ｄ−６−メチル−８−（Ｎ−メタンスルホニル）アミノ
メチルエルゴリンＤ−６−メチル−８−アミノメチルエ
ルゴリン７２０Ｗ１９をピリジン１００ｄに溶かした溶
液にメタンスルホニルクロリド０．２ｍ１を加えて２４
℃で１０分間攪拌し、アンモニア水で稀釈して酢酸エチ
ルで抽出した。
有機層を分離して水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して蒸発するとＤ−６−メチル−８−（
Ｎ−メタンスルホニル）アミノメチルエルゴリン３３０
ηが得られた。Ｍｐ．２２５℃（分解） 元素分析 Ｃｌ７Ｈ２３Ｎ３ＳＯ２ 計算値 Ｃｌ６ｌ．２３；Ｈｌ６．９５；Ｎｌｌ２．６
Ｏ；Ｓ，９．６２ 実験値 Ｃｌ６ｌ，２９；Ｈ，６．７２；Ｎｌｌ２．４
ｌ：Ｓｌ９．３５ 実施例 ７ Ｄ−６−メチル−８−（Ｎ−メタンスルホニル）アミノ
メチルエルゴリン メタンスルホネート実施例６に記載
の方法によつて製造したＤ−６一メチル一８−（Ｎ−メ
タンスルホニル）アミノメチルエルゴリン３００１！１
ｆをメタノール１５０ｒ１１１に溶かした溶液を攪拌し
て２４℃に冷却し、メタンスルホン酸０．２ｄおよびメ
タノール１０ｄから成る溶液を滴下した。
トリウムで乾燥して蒸発するとＤ−６−メチル−８−（
Ｎ−メタンスルホニル）アミノメチルエルゴリン３３０
ηが得られた。Ｍｐ．２２５℃（分解） 元素分析 Ｃｌ７Ｈ２３Ｎ３ＳＯ２ 計算値 Ｃｌ６ｌ．２３；Ｈｌ６．９５；Ｎｌｌ２．６
Ｏ；Ｓ，９．６２ 実験値 Ｃｌ６ｌ，２９；Ｈ，６．７２；Ｎｌｌ２．４
ｌ：Ｓｌ９．３５ 実施例 ７ Ｄ−６−メチル−８−（Ｎ−メタンスルホニル）アミノ
メチルエルゴリン メタンスルホネート実施例６に記載
の方法によつて製造したＤ−６一メチル一８−（Ｎ−メ
タンスルホニル）アミノメチルエルゴリン３００１！１
ｆをメタノール１５０ｒ１１１に溶かした溶液を攪拌し
て２４℃に冷却し、メタンスルホン酸０．２ｄおよびメ
タノール１０ｄから成る溶液を滴下した。
減圧下に溶触を留去してテトラヒドロフラン７５ｄで稀
釈し、結晶化してｒ取するとＤ−６−メチル−８−（Ｎ
−メタンスルホニル）アミノメチルエルゴリンメタンス
ルホネート２３０１１９が結晶性の固体として得られた
。Ｍｐ．２４２−２４４℃（分解）元素分析 Ｃｌ８Ｈ
２７Ｎ３Ｏ５Ｓ２ 計算値 Ｃｌ５Ｏ．３３：Ｈｌ６．３４；Ｎｌ９．７８
；Ｓｌｌ４．９３ 実験値 Ｃｌ５Ｏ．２６；Ｈｌ６．２ｌ Ｎｌ９．５５；Ｓｌｌ４．６５ 実施例 ８ Ｄ−６−メチル−８−（２−メチルスルフイニルエチル
）エルゴリン メタンスルホネート実施例１に記載の方
法によつて製造したＤ−６ーメチル−８−（２−メタン
スルフイニルエチル）エルゴリン４１０７！９をテトラ
ヒドロフラン７５ｍ１に溶かした溶液を攪拌し、メタン
スルホン酸０．１０ｄおよびテトラヒドロフラン１０ｍ
１から成る溶液を加えた。
釈し、結晶化してｒ取するとＤ−６−メチル−８−（Ｎ
−メタンスルホニル）アミノメチルエルゴリンメタンス
ルホネート２３０１１９が結晶性の固体として得られた
。Ｍｐ．２４２−２４４℃（分解）元素分析 Ｃｌ８Ｈ
２７Ｎ３Ｏ５Ｓ２ 計算値 Ｃｌ５Ｏ．３３：Ｈｌ６．３４；Ｎｌ９．７８
；Ｓｌｌ４．９３ 実験値 Ｃｌ５Ｏ．２６；Ｈｌ６．２ｌ Ｎｌ９．５５；Ｓｌｌ４．６５ 実施例 ８ Ｄ−６−メチル−８−（２−メチルスルフイニルエチル
）エルゴリン メタンスルホネート実施例１に記載の方
法によつて製造したＤ−６ーメチル−８−（２−メタン
スルフイニルエチル）エルゴリン４１０７！９をテトラ
ヒドロフラン７５ｍ１に溶かした溶液を攪拌し、メタン
スルホン酸０．１０ｄおよびテトラヒドロフラン１０ｍ
１から成る溶液を加えた。
反応混合物を▲取し、メタノール−テトラヒドロフラン
混液から再結晶して乾燥するとＤ−６−メチル−８−（
２−メチルスルフイニルエチル）エルゴリンメタンスル
ホネート３４０ηが結晶性の固体として得られた。Ｍｐ
．２２４−２２５℃（分解） 元素分析 Ｃｌ９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２ 計算値 Ｃｌ５５．３ｌ；Ｈｌ６．８４；Ｎｌ６．７９
；Ｓｌｌ５．５４ 実験値 Ｃｌ５５．Ｏ８：Ｈｌ７．ｌＯ；Ｎｌ６，６２
；Ｓｌｌ５．２５ 実施例 ９ Ｄ−６−メチル−８−（Ｎ−ホルミル）アミノメチルエ
ルゴリン水素化ナトリウム９６０Ｗ１ｇをジメチルスル
ホキシド１００ｄに溶かした溶液を窒素雰囲気中で攪拌
し、８０℃で４０分間加熱した。
混液から再結晶して乾燥するとＤ−６−メチル−８−（
２−メチルスルフイニルエチル）エルゴリンメタンスル
ホネート３４０ηが結晶性の固体として得られた。Ｍｐ
．２２４−２２５℃（分解） 元素分析 Ｃｌ９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２ 計算値 Ｃｌ５５．３ｌ；Ｈｌ６．８４；Ｎｌ６．７９
；Ｓｌｌ５．５４ 実験値 Ｃｌ５５．Ｏ８：Ｈｌ７．ｌＯ；Ｎｌ６，６２
；Ｓｌｌ５．２５ 実施例 ９ Ｄ−６−メチル−８−（Ｎ−ホルミル）アミノメチルエ
ルゴリン水素化ナトリウム９６０Ｗ１ｇをジメチルスル
ホキシド１００ｄに溶かした溶液を窒素雰囲気中で攪拌
し、８０℃で４０分間加熱した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式で表わされる化合物およびその薬学的に
許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは−ＣＨ＿２ＳＯＣＨ＿３、ニトロまたはイ
ソシアノを表わす。 〕。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP145576A JPS5910358B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | 新規エルゴリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP145576A JPS5910358B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | 新規エルゴリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5283898A JPS5283898A (en) | 1977-07-13 |
| JPS5910358B2 true JPS5910358B2 (ja) | 1984-03-08 |
Family
ID=11501913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP145576A Expired JPS5910358B2 (ja) | 1976-01-01 | 1976-01-01 | 新規エルゴリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910358B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01120556U (ja) * | 1988-02-05 | 1989-08-15 | ||
| JPH0482052U (ja) * | 1990-11-27 | 1992-07-16 | ||
| JPH086121Y2 (ja) * | 1990-02-28 | 1996-02-21 | 油谷重工株式会社 | 建設機械のアーム構造 |
-
1976
- 1976-01-01 JP JP145576A patent/JPS5910358B2/ja not_active Expired
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01120556U (ja) * | 1988-02-05 | 1989-08-15 | ||
| JPH086121Y2 (ja) * | 1990-02-28 | 1996-02-21 | 油谷重工株式会社 | 建設機械のアーム構造 |
| JPH0482052U (ja) * | 1990-11-27 | 1992-07-16 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5283898A (en) | 1977-07-13 |
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