KR900005470B1 - 피리딜알킬 나이트 레이트 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
피리딜알킬 나이트레이트 화합물의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 피리딜알킬 나이트레이트 화합물 및 이것의 염의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 혈관확장작용을 갖는 피리딜알킬 나이트레이트 화합물 및 이것의 약리적으로 알맞은 염의 제조방법과 사람의 심장혈관질환의 치료요법에 이용되는 제약조성물에 관한 것이다.
본 분야에 있어서 예컨대 하기의 피리딜알킬 나이트레이트 화합물이 공지되어 있다.
Figure kpo00001
본 발명의 목적은 신규의 유용한 피리딜알킬 나이트레이트 화합물 및 이것의 약리적으로 알맞는 염을 제공하는 것인데, 이것은 공지 화합물 에컨대 상기의 것보다 강한 활성을 갖는다. 또 본 발명은 상기 피리딜알킬 나이트레이트 화합물 및 이것의 염의 제조방법을 제공하고, 상기 피리딜알킬 나이트레이트 화합물이나 이것의 약리적으로 알맞은 염을 활성성분으로 함유하는 혈관확장제로 유용한 제약조성물을 제공한다. 게다가, 본 발명은 관상동맥부전증, 협심증 또는 심근경색증 같은 심장혈관질환의 치료방법을 제공하기도 한다.
본 발명의 피리딜알킬 나이트레이트 화합물은 하기 일반식(I)로 표시된다.
Figure kpo00002
상기식중, R1은 수소, 저급알킬, 할로겐 또는 니트록시(저급)알킬이고, R2및 R3중 하나가 모노(또는 디)-니트록시(저급)알킬이고, R2및 R3중 다른 하나는 수소 또는 할로겐임.
본 발명에 따르면, 목적 화합물(I)은 하기 개요에 나타낸 방법으로 제조된다.
[제조방법]
Figure kpo00003
또는 이것의 염 또는 이것의 히드록시(저급)알킬기상의 히드록시기에서 반응성인 유도체 또는 이것의 염.
상기식중, R1, R2및 R3는 상기 정의와 같고, Ra 1는 수소, 저급알킬, 할로겐 또는 히드록시(저급)알킬이며, Ra 2및 Ra 3중 하나가 모노(또는 디)-히드록시(저급)알킬이고, Ra 2및 Ra 3중 다른 하나는 수소 또는 할로겐임.
목적화합물(I)의 약리적으로 알맞은 염은 공지된 비독성염 및 유기산염(예:아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산염(예:히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 등) 같은 산부가염 또는 아미노산과의 염(예:아르기닌, 아스파라긴산, 글루타민산) 등과 같은 것이다.
본 발명 명세서의 전후에서, 본 발명의 범주에 속하는 적합한 실시예 및 여러가지 정의의 실예를 하기 상술하도록 한다.
"저급"이란 용어는 언급이 없는한 탄소수 1-6인 것을 의미한다. "니트록시(저급)알킬", "모노(또는 디)니트록시(저급)알킬", "히드록시(저급)알킬" 및 "모노(또는 디)히드록시(저급)알킬"이란 용어중 "저급알킬" 및 "저급알킬부분"이란 것은 탄소수 1-6인 것을 나타내며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, tert-펜틸, 헥실 등이 포함되고, 바람직한 것은 탄소수 1-4인 것이다.
적합한 할로겐으로는 염소, 브롬, 불소 및 요오드 등이 있다.
"히드록시(저급)알킬" 및 "모노(또는 디)히드록시(저급)알킬"상의 히드록시기에서 반응성인 유도체는 상기 언급한 할로겐 같은 산의 잔기가 포함된다.
피리딜알킬 나이트레이트 화합물(I)의 제조방법을 하기 상술한다.
화합물(I) 또는 이것의 염은 화합물(II)나 이것의 염 또는 이것의 히드록시(저급)알킬기상의 히드록시기에서 반응성인 유도체를 니트로화제와 반응시켜 제조한다. 화합물(II)의 적합한 염은 화합물(I)에서 예시한 것에 준한다. 제조방법에서 이용되는 적절한 니트로화제에는 질산, 무수초산과 질산의 혼합물 또는 농황산과 질산의 혼합물 등이 포함된다. 반응온도는 중요치 않으나, 본 반응은 통상 냉각하 또는 실온하에 수행된다. 본 반응은 보통 용매없이 또는 초산이나 다른 통상의 용매같이 본 반응에 유해한 작용이 없는 용매에서 수행된다.
산출화합물(I)은 통상의 방법으로 이것의 약리적으로 알맞은 염으로 전환될 수 있다. 치료목적을 위해 피리딜알킬 나이트레이트 화합물(I)을 1일 0.01-50mg, 양호하게는 0.1-100mg의 용량으로 투여한다.
본 발명의 제약조성물에는 활성성분으로 피리딜알킬 나이트레이트 화합물(I) 또는 이것의 약리적으로 알맞은 염이 약 0.01-10mg, 바람직하게는 0.01-5mg의 양으로 함유되어 경구 및 비경구용으로 사용된다.
본 기술분야의 통상의 지식을 가진자는 다음의 사실 즉 일정투여단위 형태에서 활성성분의 양은 성분의 활성뿐 아니라 투여대상인 사람의 사이즈도 고려하여 결정하여야한다는 것을 알수 있을 것이다. 본 활성성분은 정제, 과립제, 파우더, 캡슐제, 트로키제, 함당정제 또는 좌제 같은 고체제제와 시럽제, 주사제, 유탁제, 레모네이드제 같은 현탁 또는 용액제로 제제화된다.
약리적 담체 또는 희석제로는 고체 또는 액체의 비독성 약리적 허용물질이 이용된다. 이것의 예로는 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 백도토, 수크로오즈, 옥수수전분, 탈크, 스테아린산, 젤라틴, 한천, 팩틴, 아카시아, 땅콩유, 올리브유 또는 참기름, 카카오버터, 에틸렌글리콜 또는 다른 공지된 것등이다. 유사하게, 담체 또는 희석제로는 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 왁스 등과 같은 방출조절물질이 포함된다.
화합물(I)의 효용을 예시하기 위해, 몇몇 대표적 화합물에 대한 약물학적 시험을 하기에 나타낸다.
[절취된 관상동맥에 대한 효과]
[시험방법]
각각의 외경이 2.0 및 0.5m인 크고작은 관상동맥을 펜토바르비탈로 마취된 개로부터 절취하였다. 절취된 동맥을 길이 15 및 5mm인 절편으로 나누고 37℃에서 산소 95%, 이산화탄소 5%의 혼합기체로 공기주입시킨 라이로드 용액에 현수시켰다. 본 절편의 긴장(수축 및 이완)은 힘으로 표시되는 트랜스듀서(transducer)로 폴리그래프상에 기록하였다. 초기 인장력을 대동맥인 경우 1.0g으로 소동맥인 경우 100mg으로 조절시킨후, 염화칼륨 35mM을 첨가하여 대동맥 절편의 긴장을 1.4-1.6g으로 소동맥 절편의 긴장을 120-140mg으로 증가시켰다. 이후 본 시험 화합물을 축적농도로 가하고, 최종적으로 파파베린 10-4M을 가하여 최대이완을 결정한다. ED50치는 평균 축적용량-활성 곡선(파파베린 10-4M의 효과≡100%)으로부터 보간법(interpolation)으로 산출하였다.
시험화합물:
화합물 A:3-니트록시메틸피리딘(대조화합물)
화합물 B:2,6-비스(니트록시메틸)피리딘
화합물 C:4-(3-니트록시프로필)피리딘
화합물 D:2-니트록시메틸-6-클로로피리딘
화합물 E:2,6-비스(니트록시메틸)-4-클로로피리딘
시험결과:
결과치는 하기 표에 나타내었다.
하기표의 시험결과, 특히 S/L치로부터 명백하게 알수 있듯이, 본 발명 화합물은 관상소동맥과 비교하여 관상대동맥에 대해 강력하고 특이적인 확장작용을 갖으며, 따라서 본 발명 화합물은 심장혈관계질환의 치료에 유용하게 쓰일 수 있음이 명백하다.
[표]
Figure kpo00004
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 기술되었다.
본 발명 목적 화합물의 제조:
[실시예 1]
발연 질산(4.1ml)을 무수초산(13.5ml)에 5°-10℃에서 교반하에 적가한다. 이것을 5℃에서 30분 교반하고, 2-히드록시메틸피리딘 나이트레이트(3.3g)을 조금씩 첨가하고, 이것을 0°-5℃에서 3시간 교반한후, 여기에 벤젠(15ml) 및 n-헥산(30ml)의 혼합액을 첨가한다. 본 혼합물은 두개의 층을 형성하는데, 상부층은 분리제거하고 하부층은 다시 벤젠(10ml) 및 n-헥산(10ml)의 혼합액으로 처리한다. 층분리가 일어난후, 하부층을 분리하여 벤젠(10ml)와 혼합하고 이소프로필 알콜(10ml)로 균일하게 만든다. 이결과 혼합물을 냉각기에서 하룻밤 방치하여 결정을 산출한다.
본 결정을 여과채취하고 디에틸에테르로 세척하여 2-니트록시메틸 피리딘 나이트레이트의 백색결정(2.4g)을 산출한다. 융점 75-77℃.
Figure kpo00005
[실시예 2]
발연 질산(5ml)을 5°-10℃에서 교반하면서 무수초산(9.5ml)에 적가한다. 여기에 2,6-비스(히드록시메틸)피리딘(6.95g)을 가하고, 이것을 5-10℃에서 20분 교반하고, 다시 20℃에서 1.5시간 교반한후, 에틸아세테이트(40ml) 및 얼음물(60ml)의 혼합액에 부어 넣는다. 이것을 탄산칼륨 수용액으로 중성으로 만들고, 에틸 아세테이트층을 제거한후, 물로 수세하고 무수황산 마그네슘으로 건조시켜 감압농축한다. 얻어진 잔류물은 용출제로 톨루엔을 사용하여 산화 알루미늄(30g)의 컬럼 크로마토그래피를 실시함으로써 목적화합물이 함유된 분획을 감압농축하여 2,6-비스(니트록시메틸)피리딘(5.1g)을 무색농조한 오일상으로 산출한다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
[실시예 5]
하기 화합물은 실시예 1 및 2와 유사한 방식으로 산출한다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011

Claims (1)

  1. 하기 일반식(II)의 화합물, 이것의 염 또는 이것의 히드록시(저급)알킬기상의 히드록시기에서 반응성인 유도체를 니트로화제(nitrating agent)와 반응시켜 하기 일반식(I)로 표시되는 피리딜알킬 나이트레이트 화합물 또는 이것의 약학적 허용염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식중, Ra 1는 수소, 저급알킬, 할로겐 또는 히드록시(저급)알킬이고, Ra|2및 Ra 3중 하나가 모노(또는 디)히드록시(저급)알킬이고, Ra 2및 Ra 3중 다른 하나는 수소 또는 할로겐이고, R1는 수소, 저급알킬, 할로겐 또는 니트록시(저급)알킬이고, R2및 R3중 하나가 모노(또는 디)니트록시(저급)알킬이고, R2및 R3중 다른 하나는 수소 또는 할로겐임.
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