JPS6215A - ２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンまたはそのβ−シクロデキストリン包接化合物含有持続性製剤 - Google Patents

２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンまたはそのβ−シクロデキストリン包接化合物含有持続性製剤

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JPS6215A
JPS6215A JP61037560A JP3756086A JPS6215A JP S6215 A JPS6215 A JP S6215A JP 61037560 A JP61037560 A JP 61037560A JP 3756086 A JP3756086 A JP 3756086A JP S6215 A JPS6215 A JP S6215A
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chloropyridine
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cyclodextrin
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Yoshio Ueda
上田　芳雄
Setsuo Furuyama
古山　設夫
Fumio Shimojo
文男 下条
Yasuo Shimazaki
嶋崎　保夫
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＆　産業上の利用分野 本発明は、化学構造式 で表わされる２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリ
ジンまたはそのβ−シクロデキストリン包接化合物含有
持続性製剤に関するものである。
さらに詳しくは、有効成分である２−ニトロオキシメチ
ル−６−クロロピリジンの体内での血中濃度を長時間一
定に保ち、さらに薬効を持続化させることを目的とした
徐放性マイクロカプセルに関するものである。
２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンは、血管
拡張作用を有し、血管障害の治療薬として有用である。
しかしながら、２−ニトロオキシメチル−６−クロロピ
リジンは、油状で揮発性の物質であり、この様な物質は
一般に製剤化処理が難しい。この欠点は、２−ニトロオ
キシメチル−６−クロロピリジンをβ−シクロデキスト
リン包接化合物とすることにより解消された。
ｂ　発明が解決しようとする問題点 一般に、ニトログリセリンに代表され、２−二トロ才キ
シメチル−６−クロロピリジンもその範晴に含まれる硝
酸化合物は経口投与した場合、その吸収は非常に速く、
血中からの薬物の消失も極めて速く、そのため薬効発現
時間が短いという問題点を有している。
Ｃ問題点を解決するための手段 この発明の発明者らは、この問題を解決するため鋭意研
究した結果、２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリ
ジンまたはそのβ−シクロデキストリン包接化合物を放
出制御膜でコーティングし、徐放性マイクロカプセルと
することにより薬物が持続的に放出きれ、その結果、薬
効が長時間維持され、上記問題点を克服できることを発
見し、本発明を完成した。
本発明の製剤は、薬物放出速度が一定（０次放出）に近
く、また攪拌強度や外液のｐＨ等の変化による薬物放出
速度の変化が小きいことに特徴を有する。
以下に、本発明を言らに詳細に説明する。
本発明の徐放性マイクロカプセルは、薬物の溶出性が攪
拌条件や外液のｐＨに影響諮れ難く、０久遠度で溶出す
る半透膜でコーティングした徐放性マイクロカプセルで
ある。
この徐放性マイクロカプセルは、生薬を含有する核粒に
薬物の放出を制御できるコーテイング膜基剤を施すこと
により製造される。
生薬を含有する核粒は、生薬、賦形剤（例えば、ショ糖
、乳糖、白糖、マンニット、等）およびこの分野で通常
用いられる添加剤等を常法に従って顆粒とすることによ
って製造される。なお核粒成分中における生薬の割合と
しては、１０〜７０重量％、より好ましくは４０〜６０
重量％であるが、必ずしもこれに限定きれず、目的とす
る持続時間等により適宜選択される。
ここにおいて、有効成分である２−ニトロオキジメチル
−６−クロロピリジンは油状で揮発性の物質であるので
、β−シクロデキストリン包接化合物とした後に上記核
粒を製造するのが好ましい。
本発明においては、このようにして得られた生薬を含有
する核粒を徐放性とする点に大きな特徴がある。
すなわち、以上のように製造きれた核粒は、次いで薬物
の放出を制御できるコーテイング膜基剤を用いてコーテ
ィング処理に付される。
ここにおいて使用きれるコーテイング膜基剤はｐＨ依存
性のないものであり、例えば、ジメチルアミンエチルメ
タクリレート−メチルメタクリル酸共重合体（例えばオ
イドラギットＥ３０Ｄ）等のアクリル樹脂、シェラツク
、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース等のセルロース誘導体などが用いられる。
なお、コーテイング量は生薬を含有する核粒に対して０
．１〜２０重量％であるが、必ずしもこれに限定されず
、目的とする持続時間等により適宜選択される。
コーティング処理は、流動層造粒機を用いて常法により
行うことができるが、必ずしもこの方法に限定されるも
のではない。
ｄ　実施例 以下、この発明を製造例および実施例によって説明する
。
製造例１ 発煙硝酸（１，５７ｍｘ　）を無水酢酸（３，５４ｍｕ
　）に０〜５℃で攪拌下に滴下する。これに２−ヒドロ
キシメチル−６−クロロピリジン（３，５９ｇ）を加え
る。この混合物を０〜５°Ｃで２０分間攪拌する。生成
した混合物を炭酸カリウム水溶液で弱アルカリ性にし、
クロロホルムで抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣を酸化アルミニ
ウム（４０ｇ）を用いるカラムクロマトグラフィーに付
し、トルエンで溶出する。目的化合物を含む両分を減圧
濃縮して、２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジ
ン（２，９ｇ）を無色の粘稠な油状物として得る。
ＩＲ（スジ３−ル＞　　：　　１６３６．　１５８５．
　１５６３．　１４３９．　１２８１゜１１６０、１１
３８．９８５．８４６．７８５　ｃｍ−１ＮＭＲ（ＣＣ
１４Ｓ）　’　５．４７　（２Ｈ，ｓ）、　７．１５−
７．４５（２Ｈ，ｍ）、　　７．６９　　（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝８．５）１ｚ、Ｊ＝６）１ｚ）元素分析・ＣａＨ
５ＣＩＮ　２０３として：計算値　Ｃ：　３８．２２　
　）１　：　２．６７　　Ｎ　：　１４．８６実測値　
Ｃ：　３７．９７　　Ｈ：　２．７５　　Ｎ　：　１４
．９５製造例２ 遠沈管中でβ−シクロデキストリン６００ｍｇに蒸留水
２０１１１Ｑを加えて溶解する。この遠沈管を５本調整
する。これに２−二トロ才キジメチル−６−クロロピリ
ジン各５０．１００．２００．３００．４００ｍｇをそ
れぞれ加えて振とうしたのち遠心分離し、−夜室温に放
置し、晶析を完了きせる。
結晶を濾取、水洗し風乾して、次の物性を有する２−ニ
トロオキシメチル−６−クロロピリジンのβ−シクロデ
キストリン包接化合物を得る。
（ｉ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２−ニトロオ
キジメチル−６−クロロピリジンのβ−シクロデキスト
リン包接化合物に由来する１１．５°付近１７．２°付
近および１８．４＠付近に特有のピークを示す。
（ｉ）赤外線吸収スペクトル（ヌジョール）において、
３３００．１６４５．１５８６．１５６８．１４５９．
１３７６．１３３０．１２８１．１１５８．１０８０．
１０２２．１０００．９４０および８４２ｃｍ　−’　
ニ吸収ヲ示ｔ。
（ｉ）水に溶は難い。
２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンのβ−シ
クロデキストリン包接化合物の調整条件とその生成物の
モル比の結果を表１に示す。
表１　　接化合　の調製条件とモル沈 火ＪＬ［乱１ （１）　　ノンバレル（商標：フロイント産ｉ製３２〜
２４メツシュ）（１，０ｋｇ）に２−二トロ才キシメチ
ル−６−クロロピリジンのβ−シクロデキストリン包接
化合物（モル比１：１）のジェットマイザー粉砕品（１
，３ｋｇ）を、５０％ショ糖水溶液（７１５ｇ）を糊剤
として遠心流動型コーティング造粒機（σ３６０）で粉
末コーティングし、核粒（２６３０ｇ、収率９８，９％
）を製造した。
■　２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンのβ
−シクロデキストリン包接化合物（モル比１：１）（１
６０ｇ）、アビセルＰＨＩＯＩ　（商標：脂化成製）（
１２ｇ）およびマンニット（２４ｇ）の混合物に、ヒド
ロキシプロピルセルロース（４ｇ）に水（ｓｏｍａ　）
を加えた５％水溶液＜　３０ｍ１１　）を糊剤として万
能練合機で練合し、円筒造粒機（直径０．１３画）で造
粒した後、マルメライザーで球形化し、乾燥した後、核
粒（１５０ｇ、収率７５％）を製造した。
■　２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンのβ
−シクロデキストリン包接化合物（モル比１：１）（１
６０ｇ）、アビセルＰＨＩＯＩ　（商標：脂化成製）　
（Ｈｇ　）およびマンニット（１６ｇ）の混合物に、オ
イドラギットＥ３０Ｄ　（商標：ローム・ファーマ社製
）（４０ｇ）（固型物として１２ｇ）及び水（３０ｇ）
を糊剤として万能練合機で練合し、円筒造粒機（直径０
．８１１１）で造粒した後、マルメライザーで球形化し
、乾燥した後、核粒（５０ｇ。
収率７５％）を製造した。
コーテイング膜基剤を用いて常法により、以下の組成を
有するコーテイング液を得る。
オイドラギットＥ３０Ｄ （１）　　オイドラギットＥ３０Ｄ　　８９．０ｇ（固
形物２６．９　ｇ　）タルク　　　　　　　　６．６ｇ ＰＥＧ−６０００１，８ｇ 蒸留水　　　　　　Ｌ７Ｌ、Ｑｇ ２６８．４ｇ（固形物３５．３　ｇ　）■　オイドラギ
ットＥ３０Ｄ　　３２．３　ｇ　（固形物９．７ｇ）タ
ルク　　　　　　　　２．４ｇ ＰＥＧ−６００００，７ｇ 蒸留水　　　　　　　６２．０　ｇ Ｏ）　オイドラギットＲＬ１００　　　　　　Ｏ，７９
ｇオイドラギットＲ５１００７，１４ｇ タルク　　　　　　　　　　　　１．５９ｇＰＥＧ−６
００００，４８ｇ エタノール　　　　　　　　　　４４．２０　ｇジクロ
ロメタン　　　　　　　４５．００　ｇ■　エチルセル
ロース（１０ｃｐｓ）　　　　２６．１　ｇタルク　　
　　　　　　　　　　　６．’６　ｇＰＥＧ−６０００
２，６ｇ （９エチルセルロース（１０ｃｐｓ）　　　　１０．　
ＯｇＰＥＧ−６０００１０，０ｇ エタノール　　　　　　　　　　　４８８．４　ｇジク
ロロメタン　　　　　　　４９０．０　ｇ（６）　　エ
チルセルロース（１０ｃｐｓ）　　　　　７．ＯｇＰＥ
Ｇ−６０００３，０ｇ エタノール　　　　　　　　　　　９４．２ｇジクロロ
メタン　　　　　　　　９５．０　ｇ（本：上記処方で
使用きれたプルオレセインナトリウム原液は、フルオレ
セインナトリウム３０ｍｇを含むエタノール１０〇−溶
液を意味する）去Ｊ１１炙 （１）　　！１ｌｆｆｉユ：ユΩで製造した核粒（２０
０ｇ）を流動層造粒機（フローコーターミニ）を使用し
て衷韮旦」ニュΩで処方したコーテイング液で常法によ
りコーティングし、次のコーテイング量のマイクロカプ
セルを得る。
コーティング量１串； ６％、８％、１０％、１５％（オイドラギットＥ３０Ｄ
処方） ■　衷農ｔＬ：ユＵで製造した核粒（２００ｇ）を流動
層造粒機（フローコーターミニ）を使用して！ＩＬ！ニ
ュＵで処方したコーテイング液で常法によりコーティン
グし、次の量のマイクロカプセルを得る。
コーテイング量″′： ３．５％、５％、１０％、１５％（エチルセルロース処
方） （３）　　衷蓋週」二ュＵで製造した核粒（２００ｇ）
を流動１造粒機（フローコーターミニ）を使用してｍ二
二社で処方したコーテイング液で常法によりコーティン
グし、次のコーテイング量のマイクロカプセルを得る。
コーテイング量＊＊： ６％（乾燥後の総重量：　２１２．８ｇ　）　（オイド
ラギットＥ３０Ｄ処方） （荀　１呈」ユ：ユυで製造した核粒（２００ｇ）を流
動層造粒機（フローコーターミニ）を使用して！！ｎｕ
ニュυで処方したコーテイング液で常法によりコーティ
ングし、次のコーテイング量のマイクロカプセルを得る
。
コーテイング量＊＊。
４％、６％、８％、１０％、１２％、１５％（オイドラ
ギットＥ３０Ｄ処方） （９大星碧」ニュ社で製造した核粒（２００ｇ）を流動
層造粒機（フローコーターミニ）を使用して＊＊２−５
）で処すしたコーテイング液で常法によりコーティング
し、次の量のマイクロカプセルを得る。
コーティング量１１１： ４％、６％、８％、１０％（エチルセルロース処方） ■　衷及忽」二ュ丑で製造した核粒（２００ｇ）を流動
層造粒機（フローコーターミニ）を使用してｇ二」皿で
処方したコーテイング液で常法によりコーティングし、
次のコーテイング量のマイクロカプセルを得る。
コーテイング量＊＊： ４％、６％、８％、１０％（エチルセルロース処方） （７’　　大連ｌユニュ設で製造した核粒（２００ｇ）
を流動層造粒４１！（フローコーターミニ）を使用して
夾轟ヱ」ニュ射で処方したフーティング液で常法により
コーティングし、次の量のマイクロカプセルを得る。
コーテイング量０＊＝ ４％、６％、８％、１０％（エチルセルロース処方） （＊＊　　コーチインク量とは、スプレーしたコーテイ
ング液が１００％核粒に付着したときの、核粒に対して
百分率で表わした量（理論量）である、） ｅ　発明の効果 本発明により製造された持続性製剤においては、薬物の
放出制御膜としてオイドラギットまたはエチルセルロー
スを用いることにより、薬物の溶出性が攪拌条件や試験
液ｐｕに影響され難く、また設定したθ久遠度で溶出す
る優れた徐放性マイクロカプセルを得ることができる。
本発明においては、薬物の放出制御膜のコーテイング量
を調節することにより、マイクロカプセルからの主薬の
放出が持続的なものとなるように制御することができる
。つまり、本マイクロカプセルからの生薬放出の律速段
階はコーテイング膜からの放出であり、この特徴によっ
て、溶出パターンが直線的であり、また溶出パターンお
よび溶出速度が攪拌強度や試験液のｐＨの変化等による
影響を受けにくいという本持続性製剤の特性が生じるも
のである。
以下、本徐放性マイクロカプセルにより得られる効果を
示すために代表的な試験結果を挙げる。
茎Ｊｌａ剤 Ａ：前記実施例３−（１）で示きれたコーティング！に
６％のマイクロカプセル（オイドラギットＥ３０Ｄ処方
） Ｂ：前記実施例３−（１）で示きれたコーテイング量８
％のマイクロカプセル（オイドラギットＥ３０Ｄ処方） Ｃ：前記実施例３−（１）で示されたコーテイング量１
０％のマイクロカプセル（オイドラギットＥ３０Ｄ処方
） Ｄ：前記実施例３−（１）で示きれたコーテイング量１
５％のマイクロカプセル（オイドラギットＥ３０Ｄ処方
） Ｅ：前記実施例３−（りで示されたフーティング量３．
５％のマイクロカプセル（エチルセルロース処方） Ｆ：前記実施例３−（りで示されたコーテイング量５％
のマイクロカプセル（エチルセルロース処方） Ｇ：前記実施例３−■で示されたコーティング量１０％
のマイクロカプセル（エチルセルロース処方） Ｈ：前記実施例３−（りで示されたコーテイング量１５
％のマイクロカプセル（エチルヒルロース処方） 直世メ員 試験法 （１）　　日周１０溶出試験第２法（蒸留水、１１００
ｒｐ、９００戚） （り　日周１０溶出試験第２法（蒸留水、５０ｒｐｍ、
　９００ｍｕ） （３）　　日周１０溶出試験第２法（蒸留水、２００ｒ
ｐｍ、９００戚） （旬　日周１０溶出試験第２法（第１液、１１００ｒｐ
、９００＋１１１） （９日周１０溶出試験第２法（第２液、１１００ｒｐ、
９００ｍＱ　） （試料量は、２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリ
ジンとして３０ｍｇ、温度は３７°Ｃ（±０．５’Ｃ）
、定量はＵＶ法（２６８ｎｍ　）で行った。）溶出条件
（攪拌強度、試験液のｐＨ）の違いが溶出パターンに与
える影響を調べるために数種の条件で試験した。
第２表　各時間における溶出率（％） 第３表　各時間における溶出率（％） 第４表　各時間における溶出率（％） 第５表　各時間における溶出率（％） 溶出試験結果第２表および第３表から薬物の放出を制御
できるコーテイング膜基剤としてオイドラギットおよび
エチルセルロースのどちらかを用いた場合も、２−ニト
ロオキジメチル−６−クロロピリジンは０久遠度で溶出
し、コーテイング量が多くなるにつれて溶出速度は遅く
なり、コーテイング量をフントロールすることにより特
定の溶出速度が得られることが判った。
また、第４表における結果から、攪拌条件が変化しても
溶出パターンはほぼ直線的であり（つまり、溶出速度が
一定に近い）、かつ条件の変化によって溶出速度が受け
る影響は小きいという特徴を有していることが明らかと
なった。
また、第５表における結果から、溶出パターンおよび溶
出速度は、溶出液のｐｉ（が変化してもほとんど影響を
受けないということが明らかとなった。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンま
    たはそのβ−シクロデキストリン包接化合物を含有する
    ことを特徴とする持続性製剤。
  2. （２）２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンの
    β−シクロデキストリン包接化合物を含有することを特
    徴とする特許請求の範囲第１項記載の製剤。
  3. （３）剤形がマイクロカプセルである特許請求の範囲第
    １項記載の製剤。
JP61037560A 1985-02-26 1986-02-21 ２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンまたはそのβ−シクロデキストリン包接化合物含有持続性製剤 Pending JPS6215A (ja)

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JP60-36838 1985-02-26
JP3683885 1985-02-26

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JP61037560A Pending JPS6215A (ja) 1985-02-26 1986-02-21 ２−ニトロオキシメチル−６−クロロピリジンまたはそのβ−シクロデキストリン包接化合物含有持続性製剤

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