JPH0363220A - 持続放出性の薬学的調合物 - Google Patents
持続放出性の薬学的調合物Info
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- JPH0363220A JPH0363220A JP2156664A JP15666490A JPH0363220A JP H0363220 A JPH0363220 A JP H0363220A JP 2156664 A JP2156664 A JP 2156664A JP 15666490 A JP15666490 A JP 15666490A JP H0363220 A JPH0363220 A JP H0363220A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ケトプロ７エンを含有する持続放出性の薬学
的組成物およびそれの製造方法に関する。
的組成物およびそれの製造方法に関する。
本発明を要約すれば、本発明はそれぞれがケトプロフェ
ンおよび微結晶性セルロースからなる芯と水溶性および
水不溶性セルロース誘導体からなるコーティングとから
なる顆粒を含むケトプロフェンの持続放出性調合物を提
供することである。
ンおよび微結晶性セルロースからなる芯と水溶性および
水不溶性セルロース誘導体からなるコーティングとから
なる顆粒を含むケトプロフェンの持続放出性調合物を提
供することである。
ケトプロ７エン［２−（３−ベンゾイルフェニル）ゾロ
ピオンｒｊ１］は、種々の症状の治療および抑制におい
て使用されている非−ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡ
Ｉ）である。
ピオンｒｊ１］は、種々の症状の治療および抑制におい
て使用されている非−ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡ
Ｉ）である。
この物質に関してはある種の持続放出性のものも含む多
数の調合物が知られている。持続放出性の調合物は例え
ば例えばケトプロフェンの如きＮ５ＡＩ用に特に適して
おり、その理由は一回の投与で長期間にわたり治療水準
の活性物質が体内に保たれるからである。しかしながら
、そのような調合物の一般的に適用できる製造方法はな
く、そして個々の特定活性化合物に関して、吸収速度、
賦形系とのおよび賦形茶間の相互反応、活性物質および
賦形系の物理的性質、並びに生物学的利用性などの多く
の要素を考慮する必要がある。満足のいく調合物を製造
する前に、そのような要素を考慮するためにかなりの実
験を行わなければならない。今回、賦形薬の特定組み合
わせ物を用いることによりケトプロフェンの新規で有用
な持続放出性調合物を製造できることを見いだした。
数の調合物が知られている。持続放出性の調合物は例え
ば例えばケトプロフェンの如きＮ５ＡＩ用に特に適して
おり、その理由は一回の投与で長期間にわたり治療水準
の活性物質が体内に保たれるからである。しかしながら
、そのような調合物の一般的に適用できる製造方法はな
く、そして個々の特定活性化合物に関して、吸収速度、
賦形系とのおよび賦形茶間の相互反応、活性物質および
賦形系の物理的性質、並びに生物学的利用性などの多く
の要素を考慮する必要がある。満足のいく調合物を製造
する前に、そのような要素を考慮するためにかなりの実
験を行わなければならない。今回、賦形薬の特定組み合
わせ物を用いることによりケトプロフェンの新規で有用
な持続放出性調合物を製造できることを見いだした。
本発明は、それぞれが、ケトプロフェンおよび微結晶性
セルロースからなる芯と水溶性および水不溶性セルロー
ス誘導体からなるコーティングとからなる顆粒を含むケ
トプロフェンの持続放出性調合物を提供するものである
。
セルロースからなる芯と水溶性および水不溶性セルロー
ス誘導体からなるコーティングとからなる顆粒を含むケ
トプロフェンの持続放出性調合物を提供するものである
。
好適な不溶性および可溶性成分類はそれぞれ、エチレン
セルロース（ＥＣ）およびヒドロキシグロビルメチルセ
ルロース（ＨＰＭＣ）である。
セルロース（ＥＣ）およびヒドロキシグロビルメチルセ
ルロース（ＨＰＭＣ）である。
芯は好適には押し出しにより製造され、そして好適には
球形（例えば最初に押し出された物体の球状化により製
造される）である。
球形（例えば最初に押し出された物体の球状化により製
造される）である。
心中め微結晶性セルロースに対するケトプロフェンの割
合は、コーティング工程および他の必要な加工に耐えら
れる安定な心組酸物を製造するための条件により限定さ
れる。調合物の投与量を実用的基準に限定するのに充分
な量のケトプロフェンが存在していなければならない。
合は、コーティング工程および他の必要な加工に耐えら
れる安定な心組酸物を製造するための条件により限定さ
れる。調合物の投与量を実用的基準に限定するのに充分
な量のケトプロフェンが存在していなければならない。
理想的には、ケトプロフェンの量は４０−９０、好適に
は６〇−８０、より好適には７５％（ｗ／ｗ）である。
は６〇−８０、より好適には７５％（ｗ／ｗ）である。
使用できる代表的品質の微結晶性セルロースはアヴイセ
ルＰＨＩＯＩである。
ルＰＨＩＯＩである。
コーティングの適用量は、最も簡単には、コーテイング
後の顆粒の重量増加に関連して決められる。好適な厚さ
はコーティングの精密さおよびケトプロフェンの要求さ
れる放出速度によるが、典型的には３−２０、好適には
５−１５、より好適には１０％の重量増加に相当するも
のである。
後の顆粒の重量増加に関連して決められる。好適な厚さ
はコーティングの精密さおよびケトプロフェンの要求さ
れる放出速度によるが、典型的には３−２０、好適には
５−１５、より好適には１０％の重量増加に相当するも
のである。
ＥＣは水中に不溶性であるが、ＨＰＭＣは水溶性である
。従って、２種のコーティング材料の相対的割合を調節
すれば、消化管中の可溶性成分の溶解により生じる穴の
数および寸法が変わることによってケトプロフェンがコ
ーティング中を通る速度が変わるであろう。当然、薬品
の放出を遅延させるのに充分な不溶性成分が存在してい
なければならないが、投与後にコーティング中をケトプ
ロフェ・ンが許容可能な速度で通過するのに充分な可溶
性成分も存在していなければならない。従って、不溶性
成分対可溶性成分の比は特定の調合物毎に調整すべきで
ある。
。従って、２種のコーティング材料の相対的割合を調節
すれば、消化管中の可溶性成分の溶解により生じる穴の
数および寸法が変わることによってケトプロフェンがコ
ーティング中を通る速度が変わるであろう。当然、薬品
の放出を遅延させるのに充分な不溶性成分が存在してい
なければならないが、投与後にコーティング中をケトプ
ロフェ・ンが許容可能な速度で通過するのに充分な可溶
性成分も存在していなければならない。従って、不溶性
成分対可溶性成分の比は特定の調合物毎に調整すべきで
ある。
高すぎる割合の不溶性ＥＣを使用すると、妥当な放出速
度を得るためには非常に薄いコーティングが必要となる
。すると、このコーティングは非−分離性および非一連
続性になる傾向があり、しかも厚さに相当な変動が生じ
る可能性がある。従って、コーティング中の薬品拡散の
調節ができなくなるであろう。一方、高すぎる割合の可
溶性ＨＰＭＣは非常に厚いコーティング厚さであっても
適切な薬品拡散遅延を妨げるであろう。
度を得るためには非常に薄いコーティングが必要となる
。すると、このコーティングは非−分離性および非一連
続性になる傾向があり、しかも厚さに相当な変動が生じ
る可能性がある。従って、コーティング中の薬品拡散の
調節ができなくなるであろう。一方、高すぎる割合の可
溶性ＨＰＭＣは非常に厚いコーティング厚さであっても
適切な薬品拡散遅延を妨げるであろう。
これらの要素がコーティング組成物に対する実際的な制
限を与える。これらの要素に留意すると、コーティング
中のＥＣの典型的な水準は９５−５０、好適には９０−
６０、より好適には８０−７０％（ｗ／ｗ）となる。
限を与える。これらの要素に留意すると、コーティング
中のＥＣの典型的な水準は９５−５０、好適には９０−
６０、より好適には８０−７０％（ｗ／ｗ）となる。
ＥＣが４０−５５％、より好適には４３−５１％（重量
）、のエトキシ基含有量を有することが好適である。
）、のエトキシ基含有量を有することが好適である。
使用できる典型的品質のＥＣはエトセルＥ７およびエト
セルＥＩＯであり、そしてＨＰＭＣはファーマコート６
０６およびファーマコート６１５である。
セルＥＩＯであり、そしてＨＰＭＣはファーマコート６
０６およびファーマコート６１５である。
例えばナトリウムカルボキシメチルセルロースの如き別
の一般的賦形薬を芯の中にそれの製造中に加えることが
できる。これらの典型的な量は芯の５％（ｗ／ｗ）以下
である。同様に、他の賦形薬をコーティング中に加える
こともできる。
の一般的賦形薬を芯の中にそれの製造中に加えることが
できる。これらの典型的な量は芯の５％（ｗ／ｗ）以下
である。同様に、他の賦形薬をコーティング中に加える
こともできる。
典型的には、顆粒寸法は特定値または範囲、例えば０．
５−２．０、好適には０．８−１．４ｍｍ。
５−２．０、好適には０．８−１．４ｍｍ。
に限定される。
他のコーティング（例えば腸溶皮、例えばフタル酸ヒド
ロキシグロビルメチルセルロース）を−般的方法で本発
明に従う粒子に適用することもできる。
ロキシグロビルメチルセルロース）を−般的方法で本発
明に従う粒子に適用することもできる。
本発明に従う粒子は、ケトプロフェンおよび微結晶性セ
ルロースを任意に他の賦形薬（例えばナトリウムカルボ
キシメチルセルロース）の存在下でそして任意に適当な
混合を確実にするのに充分な水の存在下で混合し、そし
てこの混合物から例えば押し出しおよび球状化により芯
を成形することにより、製造できる。これらを必要に応
じて乾燥し、そして適当な寸法部分を単離する。この部
分を（例えば流動床中で）希望する割合の２種の重合体
混合物の適当な溶媒（例えばメタノールおよびジクロロ
メタンの混合物）中溶液を使用してコーティングする。
ルロースを任意に他の賦形薬（例えばナトリウムカルボ
キシメチルセルロース）の存在下でそして任意に適当な
混合を確実にするのに充分な水の存在下で混合し、そし
てこの混合物から例えば押し出しおよび球状化により芯
を成形することにより、製造できる。これらを必要に応
じて乾燥し、そして適当な寸法部分を単離する。この部
分を（例えば流動床中で）希望する割合の２種の重合体
混合物の適当な溶媒（例えばメタノールおよびジクロロ
メタンの混合物）中溶液を使用してコーティングする。
試験管内試験は本発明に従う調合物が典型的な生理学的
ｐＨにおいてはケトプロフェンに関して長期間にわたる
ほぼ線状の放出速度を示したことを示しており、このこ
とはそれらが体内で長期間にわたり治療水準のケトプロ
フェンを維持できることを示している。
ｐＨにおいてはケトプロフェンに関して長期間にわたる
ほぼ線状の放出速度を示したことを示しており、このこ
とはそれらが体内で長期間にわたり治療水準のケトプロ
フェンを維持できることを示している。
本発明に従う調合物は、変形関節炎、骨関節症、強直性
を椎炎、急性分節および分節周囲障害（粘液嚢炎、被嚢
炎、滑膜炎、鍵炎）、線維組織炎、頚部を椎炎、背中下
方疼痛（挫傷、腰痛、坐骨神経痛、線維組織炎）、疼痛
性筋骨格症状および月経困難症の処置において使用でき
る。それらは例えば関節の疼痛および炎症を軽減するた
めに、並びに運動および機能の独立性増加を促進させる
ために、使用できる。
を椎炎、急性分節および分節周囲障害（粘液嚢炎、被嚢
炎、滑膜炎、鍵炎）、線維組織炎、頚部を椎炎、背中下
方疼痛（挫傷、腰痛、坐骨神経痛、線維組織炎）、疼痛
性筋骨格症状および月経困難症の処置において使用でき
る。それらは例えば関節の疼痛および炎症を軽減するた
めに、並びに運動および機能の独立性増加を促進させる
ために、使用できる。
成人に対する典型的な１日の投与量は、患者の体重およ
び症状の重さによるが、５０−５００ｍ ｇ ％ より
特に１００ ２００ｍｇ、を与えるものであろう。
び症状の重さによるが、５０−５００ｍ ｇ ％ より
特に１００ ２００ｍｇ、を与えるものであろう。
実施例
ケトプロフェン（３ｋｇ）および微結晶性セルロース（
アヴイセルＰＨＩ Ｏｌ ； ９６５．６ｇ）を遊星車
ミキサー中で充分混合した。生成した粉末を１．５％（
重量／１ｉ量）のナトリウムカルボキシメチルセルロー
スの水溶液（グアロース０２３６３ｇ）と共に、２分間
にわたり顆粒状にした。生成した混合物を押し出して、
直径が１ｍｍであり且つ長さが１ｍｍ以上の円筒状物体
を成型し、それを５０Ｏｒｐｍにおける３分間にわたる
処理により球状にした。生成しｔ；球形顆粒を４０−５
０℃で１７時間乾燥し、そしてふるい分けにより０゜８
−１．４ｍｍ部分を分離した。分離された部分を次に、
メタノールおよびジクロロメタンのｌ：１（ｗ／ｗ）混
合物中にＥＣ（エトセルＥ７プレミアム）およびＨＰＭ
Ｃ（ファーマコート６０６）の７ ： ３（ｗ／ｗ）混
合物を含んでいる製造したての５％（ｗ／ｗ）Ｉ液でコ
ーティングした。
アヴイセルＰＨＩ Ｏｌ ； ９６５．６ｇ）を遊星車
ミキサー中で充分混合した。生成した粉末を１．５％（
重量／１ｉ量）のナトリウムカルボキシメチルセルロー
スの水溶液（グアロース０２３６３ｇ）と共に、２分間
にわたり顆粒状にした。生成した混合物を押し出して、
直径が１ｍｍであり且つ長さが１ｍｍ以上の円筒状物体
を成型し、それを５０Ｏｒｐｍにおける３分間にわたる
処理により球状にした。生成しｔ；球形顆粒を４０−５
０℃で１７時間乾燥し、そしてふるい分けにより０゜８
−１．４ｍｍ部分を分離した。分離された部分を次に、
メタノールおよびジクロロメタンのｌ：１（ｗ／ｗ）混
合物中にＥＣ（エトセルＥ７プレミアム）およびＨＰＭ
Ｃ（ファーマコート６０６）の７ ： ３（ｗ／ｗ）混
合物を含んでいる製造したての５％（ｗ／ｗ）Ｉ液でコ
ーティングした。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
１、それぞれが、ケトプロ７エンおよび微結晶性セルロ
ースからなる芯と水溶性および水不溶性セルロース誘導
体からなるコーティングとからなる顆粒。
ースからなる芯と水溶性および水不溶性セルロース誘導
体からなるコーティングとからなる顆粒。
２、水不溶性セルロース誘導体がエチルセルロースであ
る上記１記載の顆粒。
る上記１記載の顆粒。
３、水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースである上記１または２記載の顆粒。
ルセルロースである上記１または２記載の顆粒。
４、ケトプロフェンの量が芯の重量の４０−９０％ｗ／
ｗである上記１．２まＩ；は３記載の顆粒。
ｗである上記１．２まＩ；は３記載の顆粒。
５、ケトプロフェンの量が芯の重量の６０−８０％ｗ／
ｗである上記１，２または３記載の顆粒。
ｗである上記１，２または３記載の顆粒。
６、ケトプロ７エンの量が芯の重量の７５％Ｗ／Ｗであ
る上記１，２または３記載の顆粒。
る上記１，２または３記載の顆粒。
７、コーティングの重量が芯の重量の３−２０％である
前記ｌ〜６のいずれかに記載の顆粒。
前記ｌ〜６のいずれかに記載の顆粒。
８、コーティングの重量が芯の重量の５−１５％である
上記１−６のいずれかに記載の顆粒。
上記１−６のいずれかに記載の顆粒。
９、コーティングの重量が芯の重量の１０％である上記
１−６のいずれかの顆粒。
１−６のいずれかの顆粒。
１０、コーティングが９５−５０％ｗ／ｗのエチルセル
ロースを含む前記１〜９のいずれかに記載の顆粒。
ロースを含む前記１〜９のいずれかに記載の顆粒。
１１、コーティングが９０−６０％ｗ ／ ｗのエチル
セルロースを含む上記１−９のいずれかに記載の顆粒。
セルロースを含む上記１−９のいずれかに記載の顆粒。
１２、コーティングが８０−７０％ｗ ／ ｗのエチル
セルロースを含む上記１−９のいずれかに記載の顆粒。
セルロースを含む上記１−９のいずれかに記載の顆粒。
１３、水不溶性セルロース誘導体として、４〇−５５重
量％のエトキシ基含有量を有するエチルセルロースを含
有する前記１−１２のいずれかに記載の顆粒。
量％のエトキシ基含有量を有するエチルセルロースを含
有する前記１−１２のいずれかに記載の顆粒。
１４．エトキシ基含有量が４３−５１重量％である上記
１３記載の顆粒。
１３記載の顆粒。
１５、寸法が０．５−２．０ｍｍである前記１−１３の
いずれかに記載の顆粒。
いずれかに記載の顆粒。
１６、寸法が０．８−１．４ｍｍである上記１５記載の
顆粒。
顆粒。
１７、腸溶皮を含有する前記１−１６のいずれかに記載
の顆粒。
の顆粒。
１８、ケトプロフェアおよび微結晶性セルロースを混合
し、得られる混合物から芯を形威し、必要に応じて芯を
乾燥し且つ希望する寸法部分を単離し、そして水溶性お
よび水不溶性セルロース誘導体からなるコーティングを
芯上に形成することからなる上記ｌ記載の顆粒の製造方
法。
し、得られる混合物から芯を形威し、必要に応じて芯を
乾燥し且つ希望する寸法部分を単離し、そして水溶性お
よび水不溶性セルロース誘導体からなるコーティングを
芯上に形成することからなる上記ｌ記載の顆粒の製造方
法。
１９、上記ｌ記載の顆粒を含む薬学的組成物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、それぞれが、ケトプロフェンおよび微結晶性セルロ
ースからなる芯と水溶性および水不溶性セルロース誘導
体からなるコーティングとからなることを特徴とする顆
粒。 ２、ケトプロフェンおよび微結晶性セルロースを混合し
、得られる混合物から芯を形成し、必要に応じて芯を乾
燥し且つ希望する寸法部分を単離し、そして水溶性およ
び水不溶性セルロース誘導体からなるコーティングを芯
上に形成することを特徴とする請求項１記載の顆粒の製
造方法。 ３、請求項１記載の顆粒を含有することを特徴とする薬
学的組成物。
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|---|---|---|---|
| GB898913889A GB8913889D0 (en) | 1989-06-16 | 1989-06-16 | New compositions of matter |
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|---|---|
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| ES (1) | ES2068353T3 (ja) |
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