NO833638L

NO833638L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye orale mopidamolformer.

Info

Publication number: NO833638L
Application number: NO833638A
Authority: NO
Inventors: Gottfried Schepky; Rolf Brickl; Peter Gruber; Jochen Schmid; Ursula Springmeier
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1982-10-09
Filing date: 1983-10-06
Publication date: 1984-04-10
Also published as: DK460683A; AU1998583A; DK158541C; ATE21481T1; GB2128088A; US4596705A; ES8500743A1; ES526331A0; GR79015B; FI833605A; JPH07558B2; DK460683D0; NZ205894A; GB8326877D0; IE56058B1; IL69930A; IE832358L; FI833605A0; PT77467B; IL69930A0

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye orale mopidamol-former med en vesentlig forbed-ret biotilgjengelighet iforhold til den orale handelsform og med vesentlig mindre inter- og intra-individuelle blodspeil-variasjoner. Disse nye galeniske preparatformer byr på spesielle farmakokinetiske fordeler vis å vis hittil kjente preparater.

Mopidamol (2,6-bis(dietanolamino)-4-piperidino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin) er et virkestoff som har vært kjent i en år-rekke. For bestemte bruksformål har galeniske preparater med dette virkestoff endel ulemper på grunn av mopidamolets spesielle fysikalske egenskaper.

Da mopidamol bare er lett vannløselig i surt miljø, kan

det bare utløses og resorberes fra de faste galeniske former når preparatene befinner seg tilstrekkelig lenge i surt miljø. Det vil si at løseligheten, og dermed også resorpsjonen, er sterkt avhengig av oppholdstiden og pH-verdien i mave og øvre intestinaltrakt. Dette fører til sterke inter- og intra-individuelle variasjoner i blodspeilet fordi pasientens motilitet, pH-verdi i mave og tarm, og næringsopptak har sterk inn-flytelse på resorpsjonen.

I henhold til oppfinnelsen er det nå funnet frem til et nytt peronalt mopidamol-preparat med hurtig virke-frigjøring, som erkarakterisert vedat det per mol av dipyramidol, eller dets syreaddisjonssalt, inneholder minst 1 ekv. av et grundig innblandet, peroralt akseptabelt, surt hjelpestoff, eventuelt sammen med andre vanlige tilsetningsstoffer. Disse mopidamol-preparater utmerker seg ved at de fører til en reproduserbar høy biotilgjengelighet av mopidamolet uavhengig av de fysiolo-giske forhold i mave-tarmtraktus (eksempelvis uavhengig av pH-verdi, bufferkapasitet og traktens motilitet).

Formene fremstilt i henhold til oppfinnelsen utmerker seg ved at de foreligger i form av en grundig blanding av mopidamol, eller dets syreaddisjonssalt, og et overskudd i forholdet 1 mol mopidamol til minst 1 ekv. av et fysiologisk akseptabelt, surt reagerende stoff. At et syreoverskudd skulle føre til en signifikant økning av mopidamolets biotilgjengelighet var helt uventet. Figur 2 viser på grunnlag av blodspeilverdiene for den orale handelsform, en filmtablett uten syretilsetning og en slik med 250 mg fumarsyretilsetning, en vesentlig økning av

resorpsjonshastigheten og den resoberte virkestoff-mengde.

I hvilken grad løselighet, resp. oppløsningshastighet, av mopidamolet avhenger av mengden av syretilsetning pr. dose, ble deretter undersøkt. De etterfølgende to tabeller og figur 1 viser dette avhengighetsforhold med mopidamol-filmtabletter med forskjellige tilsetninger av primært natriumnitrat, resp. fumarsyre pr. tablett som eksempel. Tablettene ble undersøkt in vitro i 500 ml fortynnet Mc Ilvan-buffer med pH 6 etter USP XX-paddle-metoden ved 100 o/min.

Det kunne ikke forutsies at mopidamol, foreliggende i relativt små absolutte mengder og fullstendig oppløst, skulle danne sterkt overmettede løsninger, og at dette fenomen spesielt inntrer når det foreligger mer enn 1 ekv. av en surt reagerende substans pr mol mopidamol. De nye preparatformer har dessuten den fordel at den pH-uavhengige oppløselighet gjør det mulig å styre frigjøringsprofilen, og dermed også blodspeilet, uten at dette reduserer biotilgjengeligheten.

Den høyst overraskende økning av den relative biotilgjengelighet i forhold til den orale handelsform (blanding av mopidamol med fyllstoffer, så som stivelse, og smøremidler, så som magnesiumstearat), kan muligens skyldes at det dannes overmettede, høyere konsentrerte løsninger av virkestoffet.

Da mopidamol er en systemisk virkende substans, dvs. at den bare har terapeutisk virkning så lenge det opprettholdes en mest mulig fullstendig resorpsjon, er det dermed oppnådd en ytterligere forbedring av den terapeutiske virkning. Alt i alt har de nye galeniske former fremstilt i henhold til oppfinnelsen følgende fordeler fremfor konvensjonelle formuleringer:

1. Høyere biotilgjengelighet.

2. Høyere terapeutisk sikkerhet som oppnås ved at de inter-og intra-individuelle variasjoner reduseres og ved at det ikke inntrer helt utilstrekkelige blodspeilverdier. 3. Ved at frigjøringen kan styres, oppnås en forbedring av den terapeutiske virkning samtidig som bivirkninger ved høyere doseringer unngås. 4. Den høyere biotilgjengelighet gjør det i enkelte tilfelle mulig å redusere doseringen.

Det har vist seg at den bemerkelsesverdige økning av mopidamolets relative biotilgjengelighet kan realiseres med en rekke orale preparatformer. Vesentlig for det høye blodspeil, er valget av det sure hjelpestoff, og forholdet mellom dette og mopidamol.

Inngående undersøkelser har vist at minst 1 ekv. surt hjelpestoff pr 1 mol mopidamol er nødvendig for å oppnå en tydelig forbedring av biotilgjengeligheter. Mengden av surt hjelpestoff i forhold til mopidamol er i og for seg ikke begren-set oppad, bortsett fra at for store mengder ikke lenger gir egnede svelgbare former. Et forhold på 1 til 8 ekv. surt hjelpestoff pr 1 mol mopidamol er foretrukket. Som syreaddisjons-salter av mopidamol kommer fysiologisk akseptable addisjons-produkter med uorganiske og organiske syrer i betraktning. Egnede syrer er f.eks. saltsyre, vinsyre eller sitronsyre. Egnede sure hjelpestoffer er en rekke farmasøytisk ubetenkelige organiske syrer med god smak, og organiske og uorganiske salter, f.eks. sitronsyre, vinsyre, eplesyre, ascorbinsyre, fumarsyre, ravsyre, adipinsyre osv., monokalium- og natrium-salter av de nevnte syrer som f.eks. monokaliumcitrat og monokaliumtartrat samt natriumhydrogensulfat, betainhydroklorid osv. Av og til kan også anhydrider som ravsyreanhydrid, glutarsyreanhydrid eller D-glukoronsyre-y-lakton, som hydrolyseres til syrer i nærvær av vann, benyttes for å øke løseligheten av mopidamolet. Preparatformer som inneholder fumarsyre er å foretrekke. Disse utmerker seg ved høy lagringsstabilitet.

Denne enkle måte for å komme frem til optimale orale,

faste mopidamol-medikamenter kunne ikke forutsees, og var for fagmannen høyst overraskende. I henhold til oppfinnelsen frem-stilles f.eks. foretrukne mopidamol-former ved at mopidamol, eller dets syreaddisjonssalt, og fumarsyre ganske enkelt blandes, med eller uten bindemidler, og deretter komprimeres i tablettpresser eller valsekompaktorer. De komprimerte presslegemer brytes deretter opp igjen ved hjelp av tørrgranulerings-appara-tur for overfylling i hardgelatin-kapsler. For oppnåelse av optimale blodspeil spiller mengden og arten av sure hjelpestoffer og kornstørrelses-fordelingen av tørrgranulatet den avgjørende rolle.

Mopidamol, eller dets syreaddisjonssalt, kan dessuten pelleteres sammen med de sure hjelpestoff, og pellets med en diameter på 0,1 - 2,0 mm (fortrinnsvis 0,5 - 1,0 mm) utsiktes og fylles over på hardgelatin-kapsler.

Mopidamol-granulater og pellets kan deretter overtrekkes med en lakk som bidrar til at minst 90% av virkestoffet frigjø-res, fordelt over en 2 timers periode, i gastrointestinaltrakten.

Virkestoffet lar seg også forarbeide sammen med det sure hjelpestoff og andre direkte tabletterbare hjelpestoffer og smøremiddel til en direkte tabletterbar blanding som så presses til tablettkjerner som forsynes med et lakk- eller smaks-maskerende-overtrekk. Ved å utelate sprengmiddelet og så anvende et forsinkende filmovertrekk, kan virkestoff-frigjøringen for-deles ut over et lengere tidsrom ( se eksempel 15).

Naturligvis kan virkestoffet også først granuleres i fuktig eller tørr tilstand med ett eller flere sure hjelpestoffer, idet granulatene etter tilblanding av ytterligere hjelpestoff, presses til tablettkjerner. Man kan imidlertid også først overføre virkestoffet sammen med vanlige hjelpestoffer til et granulat ved fuktig- eller tørr-granulering og deretter tilsette de sure hjelpestoffer samt smøremiddel.

En særlig egnet syre har vist å være fumarsyre. Det er en fysiologisk helt ubetenkelig syre. som lett lar seg presse og ikke danner hygroskopiske blandinger med mopidamol. Vesentlig for foreliggende oppfinnelse er dessuten dens lave løselighet, som sørger for at det rundt granulatkornene i gastrointestinaltrakten alltid er tilstede en tilstrekkelig sur mikro-sfære som det tungtløselige mopidamol sikkert og fullstendig oppløses i.

Om det av medisinske grunner ønskes et noe redusert, men til gjengjeld mer distribuert blodspeil-maksimum, foreligger det en rekke galeniske muligheter. En økning av syretilsetningen fører til en akselerasjon av mop-idamol-frigjøringen, mens en sekning fører til en langsommere virkestoff-frigjøring (se figur 1

Andre mopidamol-granulatformer utmerker seg ved at mopidamolet og det sure hjelpestoff, foruten å kunne blandes med lett vannløselige bindemidler med PVP, kan tilblandes slimdan-nede hjelpestoffer eller endog vannavstøtende hjelpestoffer også i nærvær av vann. Ved tilsetning av oppløsningsformidlere, f.eks. fettsyreglycerol-polyglykolestere, kan oppløseligheten av virkestoffet og stabiliteten av det oppløsninger forbedres ytterligere (se ekempel 14).

Ønskes derimot et meget raskt tiltagende mopidamol-blodspeil, kan man foruten å øke syretilsetningen eller minske gra-nulatets partikkelstørrelse (økning av overflaten), med fordel

endre syretype. På grunn av den høye løselighet som særlig vinsyre, sitronsyre, eplesyre, ascorbinsyre m.fl. har, løser mopidamolet seg fullstendig opp in vitro i løpet av kort tid og uavhengig av pH-verdien av miljøet for frigjøringen.

Mopidamol-syrekombinasjoner lar seg også fremstille på en overraskende enkel måte i form av tabletter. Det har vist seg at komprimeringsprosessen under tablettpressingen er tilstrekkelig til å bevirke den nødvendige mekaniske forbindelse mellom virkestoff og tilsatt syre, også når vanlige tablett-hjelpestoffer er tilstede. Tablett-eksemplene med 25,50 og 100 mg primært natriumcitrat pr 250 mg mopidamol og med 50 og 125 mg fumarsyre pr 250 mg mopidamol viser dette tydelig.

For fagmannen skulle det således være klart at frigjøringen av mopidamol-virkestoff i stor grad kan tilpasses de medisinske krav gjennom arten og mengden av tilsatte hjelpestoffer, arten og mengden av sure hjelpestoffer og fremstillingsmåten (granulat-partikkelstørrelse) .

Ved siden av hjelpestoffene polyvinylpyrrolidon, hydrogenert ricinusolje og polyacrylsyre egner seg således også slike hjelpestoffer som metyl-, etyl-, hydroksyetyl- eller hydroksypropylmetyl-cellulose. For å oppnå den ønskede frigjøring, kan dessuten blandingene, bestående av mopidamol eller dets syreaddisjonssalt og sure stoffer, granuleres med fett eller mavesaft-resistente lakker som celluloseacetatftalat, skjell-lakk, hydroksypropylmetyl-celluloseftalat, løst i organiske løsnings-midler, og deretter presses og igjen brytes opp i granulater.

Er det av terapeutiske årsaker nødvendig å benytte høyere mopidamol-doseringer og unngå høye blodspeil-topper på grunn av eventuelle bivirkninger, er de preparatformer som er beskrevet i eksempel 15, spesielt hensiktsmessige. Da disse former avgir virkestoffet under kontroll, f.eks. mellom 1 - 2 timer, befinner de små partiklene seg derfor allerede i det vesentlige i duodenum, dvs. i et pH-område over 4,0 (se også figur 3 som viser oppløs-ningshastigheten ved pH 4).

Disse former må derfor frigjøre virkestoffet i et pH-miljø hvor virkestoffet i biologisk henseende praktisk talt ikke lenger er løselig. Forsinkes frigjøringen ytterligere, dvs. kommer de små mopidamol-enhetene i dypere tarmavsnitt, er man ikke lenger sikret en fullstendig oppløsning og resorpsjon. Resorpsjons- optimum av mopidamol oppnås ved at sammenhengen mellom art og mengde surt hjelpestoff, arten av tilsetningsmidler og forar-beidningsmåten fastlegges nøyaktig i henhold til oppfinnelsen. Humane in vivo-undersøkelser av de nye preparatformer: Alle undersøkelser ble utført på sunne, frivillige forsøks-personer, i det vesentlige i form av cross-over-forsøk. Da mopidamol bare i meget liten grad utskilles i urinen, ble plasmaspeilet, som ble bestemt ved fluorecensmåling, benyttet som relevant biologisk parameter. Forskjellige galeniske former ble prøvet på mennesker. Da de nye perorale og uretarderte former fremstilt i henhold til oppfinnelsen ikke adskiller seg signifikant fra hverandre in vivo, er bare resultatene med eksempel 11 vist i figur 2 og tabellene 2 og 3.

Figur 2 viser middelverdiene for mopidamol-plasmaspeilet for 6 forsøkspersoner efter administrering av et preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen sammenlignet med to konvensjonelle preparater. Det viser seg at det for den syreholdige form opptrer betydelig høyere plasmaspeil enn for de konvensjonelle former.

En sammenligning av verdiene av arealet under plasmaspeil-kurven (AUC) for konvensjonelle tabletter eller kapsler med formene fremstilt ifølge oppfinnelsen samt den relative biotil-gj engelighet fremgår av tabell 2.

Plasmaspeilet for de enkelte forsøkspersoner og tabell 2 viser at først og fremst ved de lavere verdier for handelsformene og hos de leilighetsvis forekommende "ikke-absorberende" personer opptrer en meget sterk forhøyelse av plasmaspeilet, mens det hos forsøkspersoner som allerede med handelsformene oppviser gode plasmaspeil, bare opptrer en forholdsvis liten endring. Derved reduseres de ellers vanlige plasmaspeilvariasjoner som gjør behandling vanskelig. Dette fremgår også av en sammenligning av variasjonskoeffisientene for handelsform og den ifølge oppfinnelsen fremstilte form i tabell 3. Variasjonskoeffisientene for de nye former oppviser vesentlig lavere verdier.

Dette viser også en sammenligning av variasjonskoeffisientene for handelsform og ny form i tabell 3. Variasjonskoeffisientene for de nye former oppviser vesentlig lavere verdier.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:

Eksempel 1

Fremstilling av 1000 tabletter:

1 +2+3+4+5 fuktes med 125 g demineralisert vann og føres gjennom en sikt med 1,6 mm maskevidde. Granulatet tørkes ved en temperatur på 45°C i et sirkulasjonstørkeskap. Derefter føres blandingen igjen gjennom den samme sikt. Derefter tilsettes 6+7 finsiktet, og det hele blandes og presses. Stempeldiameter : 11 mm.

Krumningsradius : 11 mm.

Tablettene overtrekkes med hydroksypropylmetylcellulose for å maskere smaken. De ferdige filmtabletter veier ca. 4 g mer enn tablettene.

Eksempel 2

Fremstilling:

1 +2+3+4+5 blandes som angitt i eksempel 1. Fuktning, tørking, sikting og tilsetning av 6 + 7 + 8 i finsiktet form. Blanding og pressing.

Stempeldiameter : 11 mm

Krumningsradius : 11 mm

Tablettene overtrekkes med hydroksypropylmetylcellulose for å maskere smaken. De ferdige filmtabletter veier ca. 4,25 mg mer en tablettene.

Eksempel 3

Fremstilling:

Stempeldiameter : 11 mm

Krumningsradius : 11 mm

Tablettene overtrekkes med hydroksypropylmetylcellulose for å maskere smaken. De ferdige filmtabletter veier ca. 4,5 mg mer enn tablettene.

Eksempel 4

Fremstilling:

Stempeldiameter : 11 mm

Krumningsradius : 11 mm

Tablettene overtrekkes med hydroksypropylmetylcellulose for å maskere smaken. De ferdige filmtabletter veier ca. 5,0 mg mer enn tablettene.

Eksempel 5

Fremstilling av 1000 stikkapsler:

1 + 2 blandes og fuktes med 50 g etanol, derefter føres blandingen gjennom en sikt med 1,6 min maskevidde og tørkes. Ef ter tørking føres blandingen omhyggelig på ny gjennom den samme sikt, 3+4+5+6+7+8 finsiktes og tilblandes. Fylles i gelatin-stikkapsler av størrelse 000.

Eksempel 6

Fremstilling:

Stempeldiameter : 11 mm

Krumningsradius : 11 mm

Eksempel 7

Fremstilling:

Stempeldiameter : 11 mm

Krumningsradius : 11 mm

Tablettene overtrekkes med hydroksypropylmetylcellulose for å maskere smaken. De ferdige filmtabletter veier ca. 5,25 mg mer enn tablettene.

Eksempel 8

Fremstilling:

Stempeldiameter : 11 mm

Krumningsradius : 11 mm

Tablettene overtrekkes med hydroksypropylmetylcellulose for å maskere smaken. De ferdige filmtabletter veier ca. 4,2 mg mer enn tablettene.

Eksempel 9

Fremstilling:

Stempeldiameter : 11 mm

Krumningsradius : 11 mm

Eksempel 10

Fremstilling:

1 +2+3+4+5 blandes som angitt i eksempel 1. Fuktning, tørking, sikting og tilsetning av 6 + 7 + 8 i finsiktet form.

Blanding og pressing.

Stempeldiameter : 11 mm

Krumningsradius : 11 mm

Tablettene overtrekkes med hydroksypropylmetylcellulose for å maskere smaken. De ferdige filmtabletter veier ca. 4,9 mg mer enn tablettene.

Eksempel 11

Fremstilling:

Stempeldiameter : 11 mm

Krumningsradius : 11 mm

Tablettene overtrekkes med hydroksypropylmetylcellulose for å maskere smaken. De ferdige filmtabletter veier ca. 6,5 mg mer enn tablettene.

Eksempel 12

Fremstilling av 1000 filmtabletter:

1+2+3 blandes og fuktes med oppløsningen av 4 i 100 ml aceton. Den fuktige blanding føres gjennom en sikt med maskevidde 1,6 mm, tørkes og føres igjen gjennom den samme sikt. 5 tilblandes. Det ferdige granulat presses til tabletter.

Stempel : 12 mm

Krumningsradius : 10 mm

Tablettene overtrekkes med hydroksypropylmetylcellulose for å maskere smaken. Derved forhøyes filmtablettenes vekt med ca. 6,2 mg.

Eksempel 13

Fremstilling av 1000 filmtabletter:

1 + 2 utgnies og fuktes med 50 ml aceton og bearbeides videre som angitt i eksempel 1, og 3 til 8 tilsettes i finsiktet form. Blanding og pressing.

Stempeldiameter : 11 mm

Krumningsradius : 11 mm

Eksempel 14

Fremstilling av 1000 kapsler:

1 + 2 utgnies godt i 3, derefter tilblandes 4 og til slutt 5. Den ferdige blanding fylles i kapsler av størrelse 000.

Eksempel 15

Avlange tabletter med forsinket virkestoff-frigjøring inne-holdende :

Disse bestanddeler blandes, fortettes på en valsekompaktor og granuleres derefter. Efter tilblanding av 0,06 kg magnesiumstearat presses blandingen til avlange tabletter. Disse be-sprøytes med en oppløsning av metakrylsyre-metakrylsyreester-kopolymer og hydroksypropylmetyl-celleuloseftalat i forholdet 2:8 (aceton/isopropanol 1:1), til det er dannet en intakt diffusj onsmembran.

Eksempel 16

Granulatet fremstilt ifølge eksempel 15 ved hjelp av en valsekompaktor og påfølgende tørrgranulering, blandes med 0,5% magnesiumstearat og fylles i harde gelatin-stikkapsler.

Eksempel 17

Hardgelatin-stikkapsler fylles med pellets av følgende sammen-setnina:

Sfæriske vinsyrekrystaller 1 overtrekkes med 6. Efter fuktning overtrekkes disse i et egnet drageringskar med 4, oppløst i isopropanol, og, i små porsjoner, med en pulverblanding av 2, 3 og 5. Efter påføring av den samlede pulverblanding siktes de dannede pellets, tørkes og fylles i hardgelatin-stikkapsler.

Eksempel 18

Hardgelatin-stikkapsler fylt med pellets med følgende sammensetning:

Som beskrevet i eksmpel 17 overtrekkes de isolerte sitronsyre-krystaller med en blanding av 2, 3, 5 og 6 under anvendelse av oppløst 4. De siktede pellets fyller man i hardgelatin-stikkapsler .

Eksempel 19

Pellets ifølge eksempel 18 besprøytes med en oppløsning av hydroksypropylmetylcelluloseftalat (aceton)/isopropanol (3:7) tørkes og fylles i hardgelatin-stikkapsler.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av mopidamolformer som granulater, pellet eller tabletter, karakterisert ved at mopidamol og et surt hjelpestoff blandes i et forhold på 1 mol mopidamol (2,6-bis(dietanol-amino)-4-piperidine-pyrimido [_5, A- å] -pyrimidin) til minst 1 ekv. av et surt reagerende hjelpestoff, eventuelt i nærvær av et bindemiddel, blandingen blir derefter enten, eventuelt efter tilsetning av ytterligere hjelpestoffer, ved hjelp av tablettpresser eller valsekompaktorer fortettet rsp. fuktig eller tørt granulert og igjen brutt opp, eller blandingen pelletiseres eller presses direkte i nærvær av ytterligere hjelpestoffer til tabletter, eventuelt forsynes de oppnådde granulater, pellets eller tabletter med en lakk som regulerer frigjøringen av virkestoffet, eller med et smaks-maskerende overtrekk, og pelletene eller granulatene fylles eventuelt i kapsler.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som sure hjelpestoffer anvendes vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, ravsyre, eplesyre, askorbinsyre, adipinsyre, de sure natrium- og kaliumsalter av disse syrer, natrium- eller kalium-hydrogensulfat, betain-hydroklorid, de i vann til syrer hydrolyserende anhydrider av ravsyre, glutar-syre eller D-glukoronsyrelakton eller blandinger av disse sure hjelpestoffer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at mopidamol blandes omhyggelig med de sure hjelpestoffer og formes til granulater med en partikkelstørrelse mellom 0,1 og 2,0 mm diameter, fortrinnsvis mellom 0,25 og 1,25 mm diameter, og granulatene, som eventuelt på forhånd er overtrukket med den retarderende lakk, fylles eventuelt i hardgelatin-kapsler.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at det med sure hjelpestoffer blandede mopidamol formes som pellets med en diameter på 0,1 til 2,0 mm, fortrinnsvis 0,5 til 1,5 mm, og pelletene, som eventuelt på forhånd er overtrukket med en retarderende lakk, fylles eventuelt i hardgelatin-kapsler.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 4, karakterisert ved at mopidamol og de sure hjelpestoffer tilblandes ytterligere vannoppløselig bindemiddel og/eller slimdannende hjelpestoffer, men særlig oppløsnings-formidlere.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at blandingene bestående av virkestoff, sure hjelpestoffer, eventuelt oppløsningsformidlere og andre vanlige hjelpestoffer presses i nærvær av metyl-, etyl-, hydroksyetyl-eller hydroksypropylmetylcellulose eller polyakrylsyrer eller fett og granuleres.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 6, karakterisert ved at virkestoffet med ett eller flere sure hjelpestoffer såvel som ytterligere direkte tabletterbare hjelpestoffer samt smøremiddel forarbeides til en direkte tabletterbar blanding, og efter pressing til tablett-kj erner forsynes denne med et smaksmaskerende overtrekk.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at virkestoffet med ett eller flere sure hjelpestoffer overføres til et granulat ved fuktig eller tørr granulering, og efter tilblanding av ytterligere hjelpestoffer presses dette til kjerner, og disse forsynes med et smaksmaskerende overtrekk som eventuelt også frigjør virkestoffet langsomt.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 6, karakterisert ved at virkestoffet formes med vanlige hjelpestoffer til et granulat ved fuktig eller tørr granulering, og efter tilblanding av ett eller flere sure hjelpestoffer og smøremidel presses dette til kjerner, og disse forsynes med et smaksmaskerende overtrekk som eventuelt også frigjør virkestoffet langsomt.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 -6, karakterisert ved at en del av det sure hjelpestoff overtrekkes med et overtrekk av hydroksyetyl-eller hydroksypropylmetylcellulose, og derpå påføres virkestoffet og de øvrige tilsetningsstoffer, og eventuelt overtrekkes de derved dannede pellets med en lakk og/eller de således oppnådde pellets fylles eventuelt i hardgelatin-kapsler .