FI79650C - Foerfarande foer framstaellning av mopidamols instantformer. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av mopidamols instantformer. Download PDF

Info

Publication number
FI79650C
FI79650C FI833605A FI833605A FI79650C FI 79650 C FI79650 C FI 79650C FI 833605 A FI833605 A FI 833605A FI 833605 A FI833605 A FI 833605A FI 79650 C FI79650 C FI 79650C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mopidamol
tablets
acid
pellets
granules
Prior art date
Application number
FI833605A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI833605L (fi
FI79650B (fi
FI833605A0 (fi
Inventor
Gottfried Schepky
Rolf Brickl
Peter Gruber
Jochen Schmid
Ursula Springmeier
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI833605A0 publication Critical patent/FI833605A0/fi
Publication of FI833605L publication Critical patent/FI833605L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79650B publication Critical patent/FI79650B/fi
Publication of FI79650C publication Critical patent/FI79650C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

1 79650
Menetelmä valmistaa mopidamolin instantmuotoja - Förfarande för framställning av mopidamols instantformer
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa mopidamolin instant-muotoja granulaatteina, pelletteinä tai tabletteina, joilla on oleellisesti parempi biokäytettävyys kuin oraalisilla kaupallisilla muodoilla ja oleellisesti vähäisemmät verenkuvan heilahtelut sekä eri henkilöiden kesken että samalla henkilöllä. Mäillä uusilla galeenisilla valmistemuodoilla on tiettyjä etuja farmakokineettisessa suhteessa verrattuna tähän mennessä tunnettuihin galeenisiin muotoihin.
Mopidamoli (2,6-bis(dietanoliamino)-4-piperidino-pyrimido-[5,4-d]pyrimidiini) on jo vuosikausia ollut tunnettu tehoaine. Tähän mennessä tunnetuilla, tätä tehoainetta sisältävillä galeenisilla valmisteilla on tietyissä käyttötarkoituksissa joitakin haittoja mopidamolille ominaisten fysikaalisten ominaisuuksien vuoksi.
Koska mopidamoli liukenee hyvin vain happamessa miljöössä, se voi kiinteistä galeenisista muodoista liueta ja resorboitua vain silloin, kun galeeniset valmisteet ovat riittävän kauan happamella alueella, so. liukoisuus ja siten myös resorptio riippuvat voimakkaasti viipymäajasta mahassa ja ylemmässä suo-likanavassa ja näiden pH-arvosta. Tämä aiheuttaa voimakkaita verenkuvan vaihteluita eri henkilöiden kesken ja myös samalla henkilölle, koska koehenkilöiden liikkuvuus, potilaiden mahan ja suoliston pH-arvo ja ravinnon otto vaikuttavat voimakkaasti resorptioon.
Nyttemmin on löydetty uusi, oraalisesti annettava ja tehoaineen nopeasti vapauttava mopidamolivalmiste, jolle on tunnusomaista, että sekoitetaan keskenään tiiviinä seoksena mopidamolia ja 2 79650 hapanta apuainetta suhteessa, jossa mopidamolia (2,6-bis(di-etanoliamino)-4-piperidiino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini) on yksi mooli ja happamesti reagoivaa apuainetta on enemmän kuin yksi ekvivalentti, mahdollisesti kun mukana on sideainetta, minkä jälkeen seos joko, sen jälkeen kun siihen on lisätty mahdollisesti muita apuaineita, tiivistetään tablettipuristimilla tai valssitiivistimillä tai märkärakeistetaan tai kuivarakeistetaan ja uudelleen pienennetään, tai seos pelletoidaan tai muiden apuaineiden läsnäollessa puristetaan suoraan tableteiksi, saadut rakeet, pelletit tai tabletit mahdollisesti varustetaan tehoaineen vapautumista säätävällä lakalla tai makua peittävällä päällysteellä ja pelletit tai granulaatit haluttaessa täytetään kapseleihin. Näiden mopidamolivalmisteiden avulla saadaan mopidamolille toistettavasti korkea biokäytettävyys riippumatta maha-suolikanavan fysiologisista olosuhteista (esim. riippumatta tämän tiehyeen pH-arvosta, puskurikapasi-teetista ja liikkuvuudesta.
Odottamatonta oli, että happoylimäärä merkittävästi parantaa mopidamolin biokäytettävyyttä. Kuvio 2, jossa on esitetty oraalisen kaupallisen muodon, joka on happoa sisältämätön kalvotabletti, sekä tällaisen muodon, johon on lisätty 250 g fumaarihappo, verenkuvat, osoittaa resorptionopeuden sekä resorboituneen tehoainemäärän oleellisesti lisääntyneen.
Tämän jälkeen tutkittiin mopidamolin liukoisuuden tai liuke-nemisnopeuden riippuvuutta lisätyn hapon määrästä annosta kohti; tämä riippuvuus on esitetty kummassakin seuraavassa taulukossa ja kuviossa 1, joissa esimerkkinä on käytetty mopidamolikalvotabletteja, joihin on lisätty eri määrät primääristä natriumsitraattia tai fumaarihappoa tablettia kohti. Tabletit tutkittiin in vitro USP XX-paddle-menetelmällä nopeudella 100 kierrosta/minuutti 500 ml:ssa laimennettua Mc Ilvain-puskuria, pH 6.
3 79650
*P
-Μ ίΰ Ρ -Η 0) Ρ Ρ Ρ Λ <0 (Ο <0 Ρ Μ \ Ρ Η ·Ρ Ρ (Λ -Ρ ρ ο ε :nJ :ffl S 3 Ρ Ρ (0 ·Η :nJ aö Ό Μ :td :fÖ ·Η -Ρ ε — ε α to
-ρ ·Ρ O C
•ρ -Ρ -Ρ ·η ε
Ρ Ρ Ρ Ρ :tO
ο) ο) α) o) tr» -Ρ r—I rH ε «ο >1 Λ Λ -Η Ρ (O td -Ρ Ο Ρ .ρ .ρ 4-ΐ -Ρ m :rd :<0 \ Μ (Ν Μ tn ·ρ ro tn — ε -ρ rp Ο Ή *3 Ρ Ο & ή VO ρ e & _ a -ρ nj (0 ·Ρ w rH A Ρ Qj θ' o ·ρ ·ρ o ε α ρ c Ο (0 G <0 Ο •ρ Η <0 ·Ρ 05 ΟΟΟΡ-Ρ·
JG g X! 05 r- rr OD
-Ρ Di 3 -HQ) O G 4P O 05
n o ·Ρ ·η X G
in -Ρ O -P
>· r\| P "· 3 -P
(0 — p td ·Ρ P
-p Ρ Ρ P
tn vo tn 05 ·ρ :t0 •P -P Dl -Ρ p 05 Q)®rPg 0)3 -H Dl p Q, Ρ Λ lp ε φ G m O 0) 05 p > 3cnoo r» rP3 c o in vo m
o m M i-** r- Λ CU 3 in n VO
td 05 (0 >i p 05 » P (0 0 0 « O 05 > 05 <*° > 05 — -H * - *2 =» t td O <0 ti M 3 -P M ® P rP G Ή 1 ρ O I G Ή _ Ρ -Ρ ε Di g S S' ρ ρ to ε ^ ε εε • - O 3 Ό O -P <d g v -ρ o m r-~ vo ε td Όιηοοο m ro tn Cump’p' td P -pennin
-0 3 0 Ό CP
- -ρ a. ε -p * o ci, cu te ε - o te p g Tl ε 05 <u ε ti ti tn oi ti 2 05 3 g ® 2 £ 3 p 3 3 ttj 3 CU Φ p 0) p p
Pj C G CU P 3 0 G te Dl O-HfjJO! g <i> cu ε 2 2 S4 ε tn g te m o T- tn E J ^ ° ^ -P-P > O (N P· -P 3 > O (N p· ε <e fi ΐ
3 p 3 P
. . ρ Ρ P
3 ·. 3 (0 td te O 5 c e CU O G pu c !ö Pj 5 2 > cu · > £ c 1 to ε ·2 j- .§ O A (0 -H P T* 2 m ats s ΰ * 5 s s ! s - · ·> 1 S · ·
: : <e § a 5 “i S " c u s | S S
m ip kb « n cu « ε x 4 79650
Odottamatonta oli, että mopidamoli muodostaa voimakkaasti yli-kyllästettjä liuoksia, kun sitä on vain suhteellisen pienissä absoluuttisissa määrissä ja täysin liuenneena, ja että näin se käyttäytyy erityisesti silloin, kun happamesti reagoivaa ainetta on yli yksi ekv. mopidamolimoolia kohti. Tämän muodon erityinen etu on, että pH-arvosta riippumattoman liukoisuuden vuoksi voidaan ohjata vapautumisprofiilia ja siten myös verenkuvaa huonontamatta biokäytettävyyttä.
Erittäin yllättävän havainnon, että suhteellinen biokäytettävyys on parempi kuin oraalisissa kauppamuodoissa (mopidamolin seos täyteaineiden kuten tärkkelyksen ja voiteluaineiden kuten magne-siumstearaatin) kanssa, perusteena voi mahdollisesti olla se, että muodostuu ylikyllästyneitä, väkevämpiä tehoaineliuoksia.
Koska mopidamoli on systeemisesti vaikuttava aine, so. terapeuttinen teho säilyy vain niin kauan kun voidaan säilyttää mahdollisimman täydellinen resorptio, on siten mahdollista parantaa terapeuttista vaikutusta. Yhteenvetona on keksinnön mukaisesti valmistettavilla uusilla galeenisilla muodoilla seuraavat edut verrattuna tavanomaisiin formulointeihin: 1. Parempi biokäytettävyys 2. Parempi terapeuttinen varmuus, mikä on seurausta siitä, että toisaalta vaihtelut ihmisten välillä ja samalla henkilöllä ovat pienempiä ja toisaalta siitä, että täysin riittämättömiä verenkuva-arvoja ei esiinny.
3. Vapautumista ohjaamalla voidaan parantaa terapeuttista vaikutusta ja välttää sivuvaikutukset korkeammilla annostuksilla.
4. Parempi biokäytettävyys mahdollistaa eräissä tapauksissa annoksen alentamisen.
On osoittautunut mahdolliseksi huomattavasti parantaa mopidamolin suhteellista biokäytettävyyttä monilla, oraaliseen käyttöön tarkoitetuilla lääkemuodoilla. Korkean verenkuvan kannalta on happa- 5 79650 men apuaineen valinta ja sen oikea suhde mopidamoliin.
Perusteelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että yhtä mopidamo-limoolia kohti tarvitaan vähintään yksi evk. hapanta apuainetta, jotta biokäytettävyyttä voitaisiin selvästi parantaa. Happamen apuaineen ja mopidamolin suhteen yläraja ei sinänsä ole rajoitettu; sitä rajoittaa vain se, että liian suurilla määrillä ei enää voida tehdä helposti nieltäviä oraalisia mopidamolimuotoja. Parhaana pidetty suhde on 1-8 ekv. hapanta apuainetta yhtä mopi-damolimoolia kohti. Happameksi apuaineeksi sopii suuri joukko farmaseuttisesti vaarattomia orgaanisia nautintahappoja ja orgaanisia ja epäorgaanisia suoloja kuten sitruunahappo, viinihappo, omenahappo, askorbiinihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, adi-piinihappo jne., mainittujen happojen monokalium- ja natrium-suolat kuten esim. monokaliumsitraatti ja monokaliumtartraatti ja myös natriumvetysulfaatti, betaiinihydrokloridia jne. Mopidamolin liukoisuuden parantamiseksi voidaan mahdollisesti käyttää myös anhydridejä kuten meripihkahappoanhydridiä, glutaarihappo-anhydridiä tai D-glukuronihappo-//-laktonia, jotka veden läsnäollessa hydrolysoituvat hapoiksi. Parhaina pidetään valmistemuotoja, jotka sisältävät fumaarihappoa. Näille valmistemuodoille on ominaista hyvä varastointikestävyys.
Yksinkertaisuus, jolla optimaaliset, kiinteät oraaliset mopida-molilääkemuodot voidaan toteuttaa, oli odottamatonta ja ammatti-miehille täysin yllättävää. Keksinnön tarkoituksessa valmistetaan esim. parhaana pidetyt mopidamolimuodot siten, että mopidamoli ja fumaarihappo sekä mahdolliset sideaineet sekoitetaan yksinkertaisella tavalla ja tämän jälkeen tiivistetään tablettipuristimessa tai valssitiivistimissä. Tiivistetyt kappaleet tämän jälkeen pienennetään kuivausgranulointilaitteessa kovagelatiinikapseleihin täyttöä varten. Optimaalisen verenkuvan saavuttamisessa on happamen apuaineen määrällä, happamen apuaineen laadulla ja kuiva-granulaatin raekokospektrillä ratkaiseva osuus.
Toisaalta voidaan myös mopidamoli pelleteoida yhdessä happamien apuaineiden kanssa, jolloin erotetaan pelletit, joiden halkaisija on 0,1-2,0 mm (parhaiten 0,5-1,0 mm) ja täytetään kovagelatiini- 6 79650 kapseleihin.
Mopidamoli- rakeet ja pelletit voidaan tämän jälkeen päällystää lakalla, maha- suolikanavassa vapauttaa tehoaineesta vähintään 90 % kahden tunnin sisällä.
Tehoaine voidaan myös yhdessä happamen apuaineen sekä muiden suoraan tabletoitavien apuaineiden sekä voiteluaineiden kanssa työstää suoraan tabletoitavaksi seokseksi, joka tämän jälkeen puristetaan tablettiytimiksi, minkä jälkeen nämä päällystetään lakalla tai makua parantavalla päällysteellä. Jättämällä tehostusaine pois ja käyttämällä hidastavaa kalvopäällystettä voidaan tehoaineen vapautuminen jakaa pidemmälle aikavälille (vert. esim. 15).
Luonnollisesti voidaan ensin tehoainekostuttaa yhden tai useamman happamen apuaineen kanssa tai kuivata, jolloin rakeet puristetaan tablettiytimiksi muiden apuaineiden mukaan sekoittamisen jälkeen. Tehoaine ja tavanomaiset apuaineet voidaan kuitenkin myös ensin muuntaa märkä- tai kuivarakeistamalla granulaatiksi, johon tämän jälkeen lisätään happamet apuaineet sekä voiteluaine; vasta tämän jälkeen massa puristetaan tablettiytimiksi.
Erityisen sopivaksi hapoksi on osoittautunut fumaarihappo. Se on fysiologisesti täysin vaaraton happo, hyvin puristettavissa ja se ei muodosta yhdessä mopidamolin kanssa mikroskooppisia seoksia. Keksinnölle oleellista on sen vähäinen liukoisuus; tämä pitää huolen siitä, että granulaattirakeen ympärillä on maha- suolikanavassa aina riittävän hapan mikropallonen, johon niukkaliukoinen mopidamolin liukenee varmasti ja täydellisesti.
Jos lääketieteellisistä syistä halutaan saada verenkuvamaksimi, jonka korkeutta on pienennetty, mutta joka on leveämpi, niin tähän on olemassa koko joukko galeenisia mahdollisuuksia. Happolisäyksen nostaminen nopeuttaa mopidamolin vapautumista, vähentäminen sen sijaan hidastaa tehoaineen vapautumista (vert. kuvio 1).
Mopidamoli- granulaatin muut suoritusmuodot ovat siten erilaisia, että hyvin vesiliukoisten sideaineiden kuten PVP:n lisäksi mopida- 7 79650 moliin ja happameen apuaineeseen voidaan sekoittaa mukaan veden läsnäollessa limaa muodostavia apuaineita tai jopa vettä hylkiviä apuaineita. Tehoaineen liukoisuutta sekä sen liuosten stabiili-suutta voidaan edelleen parantaa lisäämällä liukenemisvälitysai-neita kuten esim. rasvahappoglyseriinipolyglykoliestereitä (vert. esim. 14).
Jos sen sijaan halutaan erittäin nopeasti nouseva mopidamolin verenkuva, niin happolisäyksen määrän lisäämisen tai granulaatin hiukkaskoon pienentämisen (pinnan suurentaminen) lisäksi erityisen edullisesti muuttaa hapon laatua. Erityisesti viinihapon, sitruunahapon, omenahapon, askorbiinihapon jne. suuren liukoisuuden vuoksi mopidamoli liukenee in vitro täydellisesti lyhyessä ajassa ja riippumatta vapautumisympäristön pH-arvosta.
Mopidamolin ja hapon yhdistelmät voidaan tehdä tableteiksi yllättävän yksinkertaisella tavalla. On osoittautunut, että myös tavanomaisten tabletoinnin apuaineiden läsnäollessa tabletoinnin aikainen puristamistapahtuma riittää riittävän tehokkaan mekaanisen sidoksen muodostumiseen tehoaineen ja lisätyn hapon välillä. Tätä selventävät tablettiesimerkit, jotka sisältävät 25,50 ja 100 mg primääristä natriumsitraattia 250 mg kohti mopidamolia ja 50 ja 125 mg fumaarihappoa 250 mg kohti mopidamolia. Makusyistä tabletit varustetaan ohuella hydroksipropyyli- metyyliselluloosa- päällys-. . teellä.
Muihin yksittäisiin esimerkkeihin viittaamatta ammattimies voi helposti ymmärtää, että lisättyjen apuaineiden laatua ja määrää, hap-pamen apuaineen laatua ja määrää ja valmistustapaa (granulaatin hiukkaskoko) muuttamalla voidaan tehoaineena toimivan mopidamolin vapautuminen sovittaa hyvin erilaisiin lääketieteellisiin vaatimuksiin.
Polyvinyylipyrrolidonin, hydratun risiiniöljyn ja polyakryylihapon lisäksi sopivat apuaineeksi siten myös metyyli-, etyyli-, hydroksi-etyyli- tai hydroksipropyylimetyyli- selluloosa. Halutun vapautumisen saavuttamiseksi seokset, jotka muodostuvat mopidamolista ja happamista aineista, voidaan lisäksi rakeistaa orgaanisiin liuotti- β 79650 miin liuotettujen rasvojen tai mahanestettä kestävien lakkojen kuten selluloosa-asetaattiftalaatin, sellakan, hydroksipropyyli-metyyliselluloosa-ftalaatin kanssa ja tämän jälkeen puristaa ja hajottaa uudelleen rakeeksi.
Jos korkeammat mopidamoli-annostukset ovat terapeuttisista syistä välttämättömiä ja mahdollisten sivuvaikutusten vuoksi verenkuvan korkeat huiput on vältettävä, niin tämä onnistuu keksinnön mukaisesti erityisesti muodoilla, joita on kuvattu esimerkeissä 15. Koska nämä muodot vapauttavat tehoaineen kontrolloidulla tavalla, esim. 1 ja 2,0 tunnin välillä, pienet hiukkaset ovat siten jo suurimmaksi osaksi pohjukaissuolessa, so. pH-alueella yli 4,0 (vert. myös kuvio 3, jossa on esitetty liukenemisnopeus pH-arvos-sa 4).
Näiden muotojen on sen vuoksi vapautettava tehoaine pH-neliöissä, johon tehoaine biologisesssa mielessä ei käytännöllisesti katsoen enää lainkaan liukene. Jos vapautumista hidastetaan vielä edelleen, so. jos pienet mopidamoliyksiköt tulevat suoliston alempiin osiin, niin täydellinen liukeneminen ja resorptio ei enää ole mahdollista. Mopidamolin optimaalinen resorptio saavutetaan siten, että tehoaineen vapautuminen säädetään tarkalleen oikeaksi keksinnön mukaisesti happamen apuaineen laadun ja määrän, lisäaineiden laadun ja valmisteen laadun välisten riippuvuuksien avulla.
Keksinnön mukaisten muotojen in-vivo tutkimus ihmisillä:
Kaikki tutkimukset suoritettiin terveillä, vapaaehtoisilla koehenkilöillä, useimmiten cross over-kokeina. Koska mopidamolia erittyy virtsaan vain hyvin vähäinen määrä, biologisesti relevanttina parametrinä käytettiin vain plasmakuvaa, joka määritettiin fluoresenssin avulla. Ihmisillä kokeiltiin erilaisia galee-nisia muotoja. Koska keksinnön mukaiset uudet, oraaliset ja hi-dastamattoman muodot eivät in-vivo eroa toisistaan merkittävästi, kuviossa 2 ja taulukoissa 2 ja 3 on esitetty vain esimerkin 11 tulokset.
9 79650
Kuviossa 2 on esitetty kuuden koehenkilön mopidamoli-plasmakuvan keskiarvot erään keksinnön mukaisesti valmistetun muodon antamisen jälkeen verrattuna tavanomaiseen formulointiin. Kuvasta nähdään, että happopitoinen muoto antaa huomattavasti korkeamman plasmakuvan kuin tavanomaiset muodot.
Taulukossa 2 on verrattu tavanomaisten tablettien tai kapseleiden, jotka sisältävät keksinnön mukaisia muotoja, plasmakuvakäy-rien (AUC) alla olevia pinta-aloja sekä suhteellisia biokäytet-tävyyksiä.
Taulukko 2 AUC uusi Suht.biokäytettävyys (%)
Koehenkilö Tabletit Kapselit muoto Tabl./uusi Kaps./uusi 1 0,027 0,073 0,675 2500 924 2 2,173 1,754 1,89 87 108 3 1,742 2,002 1,431 82 71 4 0,232 0,177 1,631 703 921 5 2,496 1,656 3,768 151 228 6 _0,690 1,881 1,465 212_78_
Yksittäisten koehenkilöiden plasmakuvat ja taulukko 2 osoittavat, että ennen kaikkea kaupallisten muotojen alhaisilla arvoilla ja mahdollisesti esiintyvillä "absorboimattomilla" koehenkilöillä plasmakuva kohoaa erittäin voimakkaasti, kun taas koehenkilöillä, joilla jo kaupallisilla muodoilla on hyvä plasmakuva, muutos on vain suhteellisen vähäinen. Tällä tavoin vähenevät selvästi muutoin tavanomaiset plasmakuvien vaihtelut, jotka vaikeuttavat hoitoa.
Tämä käy ilmi myös taulukossa 3 esitetystä kaupallisen muodon ja keksinnön mukaisen muodon variaatiokertoimien vertailusta. Uusien muotojen variaatiokertoimet ovat huomattavasti alhaisempia.
Taulukko 3
Kapallisen muodon ja uuden muodon variaatiokertoimien vertailu: 10 79650
Kaupallinen muoto
Koehenkilö Aika Tabletit Kapselit uusi muoto 1 0,25 244,7 69,7 75,8 2 0,50 155,7 111,9 47,2 3 0,75 130,8 97,1 63,0 4 1,00 96,1 89,0 55,1 5 1,50 90,3 96,5 43,4 6 2,00 97,4 92,9 44,0 7 3,00 95,6 84,5 52,2 8 4,00 83,9 75,7 60,0 9 5,50 110,8 67,5 66,5
Pinta-alat MCGxAika/ML 85,4 70,4 57,5
Piirustusten lyhennykset: MCG/ML = mikrogramma/millilitra MG = milligramma
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin: ; Esimerkki 1
Tabletit sisältävät:
Mopidamoli (1) 250,0 mg
Maitosokerijauhe (2) 91,0 "
Maissitärkkelys (3) 37,0 "
Polyvinyylipyrrolidoni ristisidottu (4) 10,0 "
Aerosil (hienoksi jauhettu piidioksidi) (5) 3,0 "
Triglyseridijauhe (6) 6,0 "
Magnesiumstearaatti (7) 3,0 " 400,0 mg 1000 tabletin valmistaminen
Komponentit 1 +2+3+4+5 kostutetaan 125 g:11a deminerali-soitua vettä ja seulotaan seulan läpi, jonka reiän leveys on 1,6 mm. Granulaatti kuivataan kiertoilmakuivauskaapissa 45°C lämpötilassa. Seulotaan vielä kerran saman seulan läpi. Tämän jälkeen seulotaan komponentit 6+7 hienojakoiseksi, lisätään 11 79650 mukaan, sekoitetaan ja puristetaan.
Männän halkaisija: 11 mm Kaarevuussäde: 11 mm
Maun peittämiseksi tabletit päällystetään hydroksipropyylimetyy-liselluloosalla. Valmiit kalvotabletit painavat noin 4 mg enemmän kuin tabletit.
Esimerkki 2 Tabletit sisältävät:
Mopidamoli (1) 250,0 mg
Maitosokeri (2) 91,0 mg
Maissitärkkelys (3) 37,0 mg
Polyvinyylipyrrolidoni, ristisidottu (4) 10,0 mg
Aerosrl (5) 3,0 mg
Natrium-divetysitraatti (6) 25,0 mg
Triglyseridijauhe (7) 6,0 mg
Magnesiumstearaatti (8) 3,0 mg 425,0 mg
Valmistus:
Komponentit 1 +2+3+4+5 sekoitetaan esimerkin 1 mukaisesti. Kostutetaan, kuivataan, seulotaan ja mukaan lisätään hienojakoiseksi seulottuina 6+7+8. Sekoitetaan ja puristetaan.
Männän halkaisija: 11 mm Kaarevuussäde: 11 mm : Maun peittämiseksi tabletit päällystetään hydroksipropyylimetyyli- selluloosalla. Valmiit kalvotabletit painavat noin 4,25 mg enemmän kuin tabletit.
Esimerkki 3 Tabletit sisältävät:
Mopidamoli (1) 250,0 mg
Maitosokeri (2) 91,0 mg
Maissitärkkelys (3) 37,0 mg 12 79650
Polyvinyylipyrrolidoni ristisidottu (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg
Natrium-divetysitraatti (6) 50,0 mg
Triglyseridijauhe (7) 6,0 mg
Magnesiumstearaatti (8) 3,0 mg 450.0 mg
Valmistus;
Komponentit 1 +2+3+4+5 sekoitetaan esimerkin 1 mukaisesti. Kostutetaan, kuivataan, seulotaan ja mukaan lisätään komponentit 6+7+8 hienojakoiseksi seulottuna. Sekoitetaan ja puristetaan. Männän halkaisija: 11 mm Kaarevuussäde: 11 mm
Maun peittämiseksi tabletit päällystetään hydroksipropyylimetyyli-selluloosalla. Valmiit kalvotabletit painavat noin 4,5 mg enemmän kuin tabletit.
Esimerkki 4 Tabletit sisältävät:
Mopidamoli (1) 250,0 mg
Maitosokeri (2) 91,0 mg
Maissitärkkelys (3) 37,0 mg
Polyvinyylipyrrolidoni ristisidottu (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg
Natrium-divetysitraatti (6) 100,0 mg
Triglyseridijauhe (7) 6,0 mg
Magnesiumstearaatti (8) 3,0 mg 500.0 mg
Valmistus:
Komponentit 1 +2+3+4+5 sekoitetaan esimerkin 1 mukaisesti. Kostutetaan, kuivataan, seulotaan ja komponentit 6+7+8 sekoitetaan mukaan hienojakoiseksi seulottuna. Sekoitetaan ja puristetaan .
Männän halkaisija: 11 mm Kaarevuussäde: 11 mm 13 79650
Maun peittämiseksi tabletit päällystetään hydroksipropyylimetyyli-selluloosalla. Valmiit kalvotabletit painavat noin 5,0 mg enemmän kuin tabletit.
Esimerkki 5
Pistokapselit sisältävät:
Mopidamoli (1) 250,0 mg
Fumaarihappo (2) 250,0 mg
Maissitärkkelys (3) 37,0 mg
Polyvinyylipyrrolidoni ristisidottu (4) 10,0 mg
Maitosokeri (5) 91,0 mg
Aerosil (6) 3,0 mg
Triglyseridijauhe (7) 6,0 mg
Magnesiumstearaatti (8) 3,0 mg 650.0 mg 1000 pistokapselin valmistaminen:
Komponentit 1+2 sekoitetaan ja kostutetaan 50 g:11a etanolia, .. minkä jälkeen seulotaan seulan läpi, jonka reiän leveys on 1,6 mm, ja kuivataan. Kuivaamisen jälkeen tämä tavara seulotaan vielä saman seulan läpi, seulotaan hienojakoiseksi komponentit 3+4+5+6+ 7 + 8 ja sekoitetaan mukaan. Täytetään gelatiini-pistokapseleihin, koko 000.
Esimerkki 6 Tabletit sisältävät:
Mopidamoli (1) 250,0 mg -·. Maitosokeri (2) 91,0 mg
Maissitärkkelys (3) 37,0 mg
Polyvinyylipyrrolidoni ristisidottu (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg
Fumaarihappo (6) 50,0 mg
Triglyseridijauhe (7) 6,0 mg
Magnesiumstearaatti (8) 3,0 mg 450.0 mg 14 79650
Valmistus:
Komponentit 1 +2+3+4+5 sekoitetaan esimerkin 1 mukaisesti. Kostutetaan, kuivataan, seulotaan ja mukaan lisätään komponentit 6+7+8 hienojakoiseksi seulottuina. Sekoitetaan ja puristetaan. Männän halkaisija: 11 mm Kaarevuussäde: 11 mm
Maun peittämiseksi tabletit päällystetään hydroksipropyylimetyyli-selluloosalla. Valmiit kalvotabletit painavat noin 4,5 mg enemmän kuin tabletit.
Esimerkki 7 Tabletit sisältävät:
Mopidamoli (1) 250,0 mg
Maitosokeri (2) 91,0 mg
Maissitärkkelys (3) 37,0 mg
Polyvinyylipyrrolidoni ristisidottu (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg
Fumaarihappo (6) 125,0 mg
Triglyseridijauhe (7) 6,0 mg
Magnesiumstearaatti (8) 3,0 mg 525,0 mg
Valmistus:
Komponentit 1+2+3+4+5 sekoitetaan esimerkin 1 mukaisesti. Kostutetaan, kuivataan, seulotaan ja mukaan lisätään komponentit 6+7+8 hienojakoiseksi seulottuna. Sekoitetaan ja puristetaan. Männän halkaisija: 11 mm Kaarevuussäde: 11 mm
Maun peittämiseksi tabletit päällystetään hydroksipropyylimetyyli-selluloosalla. Valmiit kalvotabletit painavat noin 5,25 mg enemmän kuin tabletit.
Esimerkki 8 is 79650
Tabletit sisältävät:
Mopidamoli (1) 250,0 mg
Maitosokeri (2) 91,0 mg
Maissitärkkelys (3) 37,0 mg
Polyvinyylipyrrolidoni ristisidottu (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg
Viinihappo (6) 20,0 mg
Triglyseridijauhe (7) 6,0 mg
Magnesiumstearaatti (8) 3,0 mg 420,0 mg
Valmistus:
Komponentit 1 +2+3+4+5 sekoitetaan esimerkin 1 mukaisesti. Kostutetaan, kuivataan, seulotaan ja lisätään mukaan komponentit 6+7+8 hienojakoisesti seulottuina. Sekoitetaan ja puristetaan. Männän halkaisija: 11 mm Kaarevuussäde: 11 mm
Maun peittämiseksi tabletit päällystetään hydrdksipropyyliraetyylisällu-loös&lla. Valmiit kalvotabletit painavat noin 4,2 mg enemmän kuin tab-: · letit.
Esimerkki 9 Tabletit sisältävät:
Mopidamoli (1) 250,0 mg
Maitosokeri (2) 91,0 mg
Maissitärkkelys (3) 37,0 mg
Polyvnyylipyrrolidoni ristisidottu (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg
Viinihappo (6) 45,0 mg
Triglyseridijauhe (7) 6,0 mg
Magnesiumstearaatti (8) 3,0 mg 4 4 5,0 mg
Valmistus:
Komponentit 1 +2+3+4+5 sekoitetaan esimerkin 1 mukaisesti.
1« 79650
Kostutetaan, kuivataan, seulotaan ja mukaan lisätään komponentit 6+7+8 hienojakoiseksi seulottuina. Sekoitetaan ja puristetaan. Männän halkaisija: 11 mm Kaarevuussäde: 11 mm
Maun peittämiseksi tabletit päällystetään hydroksipropyylimetyyli-selluloosalla. Valmiit kalvotabletit painavat noin 4,5 mg enemmän kuin tabletit.
Esimerkki 10 Tabletit sisältävät:
Mopidamoli (1) 250,0 mg
Maitosokeri (2) 91,0 mg
Maissitärkkelys (3) 37,0 mg
Polyvinyylipyrrolidoni ristisidottu (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg
Viinihappo (6) 90,0 mg
Triglyseridijauhe (7) 6,0 mg
Magnesiumstearaatti (8) 3,0 mg 490,0 mg
Valmistus:
Komponentit 1 +2+3+4+5 sekoitetaan esimerkin 1 mukaisesti. Kostutetaan, kuivataan, seulotaan ja komponentit 6+7+8 lisätään mukaan hienojakoiseksi seulottuna. Sekoitetaan ja puristetaan. Männän halkaisija: 11 mm Kaarevuussäde: 11 mm
Maun peittämiseksi tabletit päällystetään hydroksipropyylimetyyli-selluloosalla. Valmiit kalvotabletit painavat noin 4,9 mg enemmän kuin tabletit.
Esimerkki 11 Tabletit sisältävät:
Mopidamoli (1) 250,0 mg
Maitosokeri (2) 91,0 mg
Maissitärkkelys (3) 37,0 mg 17 79650
Polyvinyylipyrrolidoni ristisidottu (4) 10,0 mg
Aerosil (5) 3,0 mg
Fumaarihappo (6) 250,0 mg
Triglyseridijauhe (7) 6,0 mg
Magnesiumstearaatti (8) 3,0 mg 650,0 mg
Valmistus:
Komponentit 1 +2+3+4+5 sekoitetaan esimerkin 1 mukaisesti. Kostutetaan, kuivataan, seulotaan ja lisätään mukaan komponentit 6+7+8 hienojakoiseksi seulottuna. Sekoltaan ja puristetaan. Männän halkaisija: 11 mm Kaarevuussäde: 11 mm
Tabletit päällystetään hydroksipropyylimetyyliselluloosalla maun peittämiseksi. Valmiit kalvotabletit painavat noin 6,5 mg enemmän : kuin tabletit.
Esimerkki 12 Tabletit sisältävät: : Mopidamoli (1) 250,0 mg : Fumaarihappo (2) 250,0 mg
Karboksimetyyliselluloosa (3) 97,0 mg
Polyvinyyliasetaatti (4) 20,0 mg
Magnesiumstearaatti (5) 3,0 mg 620,0 mg 1000 kalvotabletin valmistaminen:
Sekoitetaan komponentit 1 + 2 + 3 ja kostutetaan komponentin 4 liuoksella 100 ml:ssa asetonia. Kostutettu seos seulotaan seulan läpi, jonka reiän leveys on 1,6 mm, kuivataan ja seulotaan vielä kerran saman seulan läpi. Komponentti 5 sekoitetaan mukaan. Valmis granulaatti puristetaan tableteiksi.
Mäntä: 12 mm
Kaarevuussäde: 10 mm 18 79650
Maun peittämiseksi tabletit päällystetään hydroksipropyylimetyy-liselluloosalla. Kalvotablettien paino kasvaa tämän vuoksi noin 6,2 mg:11a.
Esimerkki 13 Tabletit sisältävät:
Mopidamoli (1) 250,0 mg
Viinihappo (2) 45,0 mg
Maitosokeri (3) 91,0 mg
Maissitärkkelys (4) 37,0 mg
Polyvinyylipyrrolidoni ristisidottu (5) 10,0 mg
Aerosil (6) 3,0 mg
Triglyseridijauhe (7) 6,0 mg
Magnesiumstearaatti (8) 3,0 mg 445,0 mg 1000 kalvotabletin valmistaminen:
Hierretään komponentit 1 + 2 ja kostutetaan 50 ml:11a asetonia ja jatkokäsitellään esimerkin 1 mukaisesti. Komponentit 3-8 lisätään mukaan hienojakoiseksi seulottuna. Sekoitetaan ja puristetaan. Männän halkaisija: 11 mm Kaarevuussäde: 11 mm
Maun peittämiseksi tabletit päällystetään hydroksipropyylimetyyli-selluloosalla. Valmiit kalvotabletit painavat noin 4,5 mg enemmän kuin tabletit.
Esimerkki 14 Kapselit sisältävät:
Mopidamoli (1) 250,0 mg
Fumaarihappo (2) 250,0 mg
Cremophor RH 40^ (3) 200,0 mg
Selluloosa,mikrokiteinen (4) 150,0 mg
Pyrogen- piihappo (5) 50,0 mg 900,0 mg 19 79650 1000 kapselin valmistaminen:
Komponentit 1 + 2 hierretään hyvin komponenttiin 3, minkä jälkeen sekoitetaan mukaan komponentti 4 ja viimeksi komponentti 5. Valmis hierre käytetään kapseleihin, koko 000.
Esimerkki 15
Oblong- tabletit, joiden tehoaineen vapautumista on hidastettu, sisältävät:
Mopidamoli 3,00 kg
Fumaarihappo 2,50 kg
Pyrogen-piihappo 0,20 kg Nämä ainesosat sekoitetaan, tiivistetään valssitiivistimessä ja sen jälkeen rakeistetaan. Sekoitetaan mukaan 0,06 kg magnensium-stearaattia ja tämän jälkeen seos puristetaan Oblong- tableteiksi. : Nämä suihkutetaan liuoksella, joka sisältää metakryylihappo- me- :*.·. takryylihappoesterisekapolymeraattia ja hydroksipropyylimetyyli- selluloosattalaattia suhteessa 2:8 (asetoni/isopropanoli 1:1), kunnes saadaan ehjä diffuusiomembraani.
Esimerkki 16
Esimerkin 15 mukaisesti valssitiivistimen ja tämän jälkeen suori-: tetun kuivagranuloinnin avulla valmistettu granulaatti sekoite- : taan 0,5 % kanssa magnesiumstearaattia ja täytetään kovagelatiini- • pistokapseleihin.
*-;** Esimerkki 17 - Kovagelatiini- pistokapselit, jotka täytetty koostumukseltaan seu raavanlaisilla pelleteillä:
Viinihappo (1) 165,0 mg
Mopidamoli (2) 200,0 mg
Fumaarihappo (3) 105,0 mg
Polyvinyylipyrrolidoni (4) 44,0 mg 20 7 9650
Talkki (5) 16,0 mg
Selluloosa (6) 7,0 mg 537,0 mg
Pallomaiset viinihappokiteet 1 päällystetään komponentilla 6.
Nämä päällystetään sopivassa rakeistusastiassa pieninä erinä komponenttien 2, 3 ja 5 jauheseoksella, kulloinkin sen jälkeen kun ne on kostutettu isopropanoliin liuotetulla komponentilla 4.
Sen jälkeen kun päällystyksessä on käytetty kokojauheseos seulotaan muodostuneet pelletit, kuivataan ja täytetään kovagelatiini-pistokapseleihin.
Esimerkki 18
Kovagelatiini- pistokapselit, jotka on täytetty koostumukseltaan seuraavanlaisilla pelleteillä:
Sitruunahappo (1) 150,0 mg
Mopidamoli (2) 200,0 mg
Fumaarihappo (3) 105,0 mg
Polyvinyylipyrrolidoni (4) 30,0 mg
Talkki (5) 16,0 mg
Polyoksietyleeni- hydrattu risiiniöljy (6) 29,0 mg
Hydroksipropyylimetyy- liselluloosa (7) 7,0 mg 537,0 mg
Esimerkissä 17 kuvatulla tavalla päällystetään eristetyt sitruu-nahappokiteet komponenttien 2, 3, 5 ja 6 seoksellä käyttämällä liuotettua komponenttia 4. Seulotut pelletit täytetään kovagelatiini- pistokapseleihin.
Esimerkki 19
Esimerkin 18 mukaiset pelletit suihkutetaan liuoksella, joka sisältää hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia (asetoni) ja isopropanolia (3:7), ja täytetään kovagelatiini- pistokapseleihin.

Claims (1)

  1. 2i 79650 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa mopidamolin instantmuotoja granulaatteina, pelletteinä tai tabletteina, tunnettu siitä, että sekoitetaan keskenään tiiviinä seoksena mopidamolia ja hapanta apuainetta suhteessa, jossa mopidamolia (2,6-bis(dietanoliamino)- 4-piperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidiini) on yksi mooli ja hap-pamesti reagoivaa apuainetta on enemmän kuin yksi ekv., mahdollisesti kun mukana on sideainetta, minkä jälkeen seos joko, sen jälkeen kun siihen on lisätty mahdollisesti muita apuaineita, tiivistetään tablettipuristimilla tai valssitiivistimillä tai märkärakeistetaan tai kuivarakeistetaan ja uudelleen pienennetään, tai seos pelletoidaan tai muiden apuaineiden läsnäollessa puristetaan suoraan tableteiksi, saadut rakeet, pelletit tai tabletit mahdollisesti varustetaan tehoaineen vapautumista säätävällä lakalla tai makua peittävällä päällysteellä ja pelletit tai granulaatit haluttaessa täytetään kapseleihin. Förfarande för framställning av mopidamols instantformer i form av granulater, pellets eller tabletter, kännetecknat därav, att sinsemellan blandas som en intim blandning mopidamol och ett surt hjälpämne i ett förhallande av en mol mopidamol (2,6-bis(dietanolamino-(4-piperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin) och mer än en ekv. surt reagerande hjälpämne, eventuellt i när-varo av bindemedel, varefter blandningen antingen, efter att i denna eventuellt tillsatts andra hjälpämnen, komprimeras med tablettpressar eller med valspressar eller vatgranuleras eller torrgranuleras och brytes upp pa nytt, eller blandningen pelle-teras eller i närvaro av andra hjälpämnen pressas direkt tili tabletter, de erhallna granulaterna, pellets eller tabletterna förses eventuellt med ett aktivämnets frigöring reglerande lack eller med en smaktäckande beläggning och vid behov fylles pellets eller granulater i kapslar.
FI833605A 1982-10-09 1983-10-05 Foerfarande foer framstaellning av mopidamols instantformer. FI79650C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3237575 1982-10-09
DE19823237575 DE3237575A1 (de) 1982-10-09 1982-10-09 Neue orale mopidamolformen

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI833605A0 FI833605A0 (fi) 1983-10-05
FI833605L FI833605L (fi) 1984-04-10
FI79650B FI79650B (fi) 1989-10-31
FI79650C true FI79650C (fi) 1990-02-12

Family

ID=6175408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI833605A FI79650C (fi) 1982-10-09 1983-10-05 Foerfarande foer framstaellning av mopidamols instantformer.

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4596705A (fi)
EP (1) EP0108898B1 (fi)
JP (1) JPH07558B2 (fi)
AT (1) ATE21481T1 (fi)
AU (1) AU560251B2 (fi)
CA (1) CA1228546A (fi)
DE (2) DE3237575A1 (fi)
DK (1) DK158541C (fi)
ES (1) ES8500743A1 (fi)
FI (1) FI79650C (fi)
GB (1) GB2128088B (fi)
GR (1) GR79015B (fi)
IE (1) IE56058B1 (fi)
IL (1) IL69930A (fi)
NO (1) NO833638L (fi)
NZ (1) NZ205894A (fi)
PT (1) PT77467B (fi)
ZA (1) ZA837499B (fi)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3237575A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen
GB8414220D0 (en) * 1984-06-04 1984-07-11 Sterwin Ag Medicaments in unit dose form
GB8524001D0 (en) * 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
CA1323833C (en) * 1987-04-28 1993-11-02 Yatindra M. Joshi Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
US5364646A (en) * 1990-01-10 1994-11-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Oral pharmaceutical forms of pimobendan
CA2039742A1 (en) * 1990-04-23 1991-10-24 Andrew B. Dennis Tablet composition and method for problem pharmaceutical materials
US5156845A (en) * 1990-05-04 1992-10-20 Colgate-Palmolive Company Dry mouth lozenge
US5523289A (en) * 1991-04-15 1996-06-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
DK0585355T3 (da) * 1991-05-20 1995-06-06 Tanabe Seiyaku Co Flerlagspræparat med reguleret frigivelse
EP1093814A1 (en) * 1999-10-22 2001-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma KG Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders
HUP0300491A2 (en) * 2000-02-28 2003-07-28 Vectura Ltd Improvements in or relating to the delivery of oral drugs
US7064130B2 (en) * 2001-04-20 2006-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of radical-scavenging compounds for treatment and prevention of NO-dependent microcirculation disorders
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
WO2004050068A1 (en) * 2002-11-29 2004-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
JP2006516593A (ja) * 2003-02-07 2006-07-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｍｍｐ−９依存性疾患の治療及び予防のためのジピリダモール又はモピダモールの使用
RU2005136383A (ru) 2003-04-24 2007-06-10 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Применение дипиридамола или мопидамола для лечения и предупреждения тромбоэмболических заболеваний и нарушений, вызываемыхизбыточным образованием и/или повышенным уровнем экспрессии тромбиновых рецепторов
DE602004030931D1 (fi) * 2003-11-04 2011-02-17 Supernus Pharmaceuticals Inc
US8709476B2 (en) * 2003-11-04 2014-04-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
RU2403033C2 (ru) 2005-03-22 2010-11-10 Лозан Фарма Гмбх Солюбилизированный ибупрофен
DK1915137T3 (da) 2005-08-10 2013-11-04 Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd Oralt præparat med kontrolleret frisætning
US20070190145A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-16 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids
EP2387994A1 (en) * 2006-01-27 2011-11-23 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
US7731604B2 (en) * 2006-10-31 2010-06-08 Taylor Made Golf Company, Inc. Golf club iron head
EP1920785A1 (en) * 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
UA97813C2 (uk) * 2006-12-05 2012-03-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Фумаратна сіль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламіно)етил]-2-метоксі-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-3-хінолінетанолу
US8133506B2 (en) * 2008-03-12 2012-03-13 Aptalis Pharmatech, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
US8664252B2 (en) 2008-11-25 2014-03-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or CA2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
US20110003005A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Gopi Venkatesh Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions
ES2924478T3 (es) 2012-03-15 2022-10-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos
HUE032635T2 (en) 2012-09-19 2017-10-30 Taiho Pharmaceutical Co Ltd For oral administration of pharmaceutical compositions having improved elution and / or absorbance
PL3021832T3 (pl) 2013-07-19 2021-08-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Konserwowana ciekła wodna kompozycja farmaceutyczna zawierająca eteryfikowane pochodne cyklodekstryny
BR122019024673B1 (pt) 2013-12-04 2023-04-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
JP6525897B2 (ja) * 2016-01-21 2019-06-05 日清オイリオグループ株式会社 タブレットの硬度調整剤
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
CN109942445A (zh) * 2019-02-26 2019-06-28 山东瑞弘生物科技有限公司 甜菜碱盐酸盐合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3322755A (en) * 1964-03-10 1967-05-30 Boehringer Sohn Ingelheim Basic-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydropyrimido [5, 4-d]-pyrimidines
DD146547A5 (de) * 1978-07-15 1981-02-18 Boehringer Sohn Ingelheim Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen
EP0019586A1 (de) * 1979-05-11 1980-11-26 Ciba-Geigy Ag Neue antithrombotische Kombinationspräparate
DE2931573A1 (de) * 1979-08-03 1981-02-26 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur bekaempfung des wachstums von krebszellen und dessen herstellung
DE3000979A1 (de) * 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
DE3237575A1 (de) * 1982-10-09 1984-04-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale mopidamolformen

Also Published As

Publication number Publication date
DK460683A (da) 1984-04-10
FI833605L (fi) 1984-04-10
DK460683D0 (da) 1983-10-06
PT77467B (de) 1986-05-07
GR79015B (fi) 1984-10-02
AU1998583A (en) 1984-04-12
JPS5989615A (ja) 1984-05-23
GB8326877D0 (en) 1983-11-09
FI79650B (fi) 1989-10-31
ES526331A0 (es) 1984-11-01
IL69930A0 (en) 1984-01-31
IE56058B1 (en) 1991-04-10
US4650664A (en) 1987-03-17
GB2128088B (en) 1986-04-30
US4596705A (en) 1986-06-24
FI833605A0 (fi) 1983-10-05
DK158541C (da) 1990-11-05
DE3237575A1 (de) 1984-04-12
GB2128088A (en) 1984-04-26
NZ205894A (en) 1986-08-08
NO833638L (no) 1984-04-10
AU560251B2 (en) 1987-04-02
IE832358L (en) 1984-04-09
DK158541B (da) 1990-06-05
PT77467A (de) 1983-11-01
JPH07558B2 (ja) 1995-01-11
DE3365465D1 (en) 1986-09-25
ATE21481T1 (de) 1986-09-15
EP0108898A1 (de) 1984-05-23
ZA837499B (en) 1985-06-26
CA1228546A (en) 1987-10-27
ES8500743A1 (es) 1984-11-01
IL69930A (en) 1986-08-31
EP0108898B1 (de) 1986-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79650C (fi) Foerfarande foer framstaellning av mopidamols instantformer.
FI80829B (fi) Foerfarande foer att framstaella nya orala instatnpreparat av dipyridamol.
US7976869B2 (en) Fenofibrate tablets
FI96274B (fi) Menetelmä valmistaa pimobendaanin oraalisia lääkeainemuotoja
US20110064808A1 (en) Extended release formulation of levetiracetam
KR100202154B1 (ko) 파라세타몰 및 돔페리돈을 함유한 필름 피복 정제
EP0981334B1 (en) Swallow tablet comprising paracetamol
KR20020005735A (ko) 아세틸살리실산 및 클로피도그렐 황산수소염을 포함하는단위 형태의 제약 조성물
EP2722036A1 (en) Solid oral formulations of prasugrel
JP2007532532A (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の経口投与用徐放性製剤およびその製造方法
KR20240152398A (ko) 치료 화합물, 제제 및 이의 용도
US20230018600A1 (en) Controlled release formulations comprising drotaverine or salt thereof
PL384680A1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz sposób jej wytwarzania
TW202200123A (zh) 一種複合物的藥物組合物及其製備方法
US20150359795A1 (en) High drug load pharmaceutical compositions with controllable release rate and production methods thereof
FI82604B (fi) Foerfarande foer framstaellning av oral reglertablett.
CN121263173A (zh) 治疗辅酶q10缺乏症的组合物和方法
RU2674978C2 (ru) Фармацевтическая композиция N-[5-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-2H-пиразол-3-ил]-4-[(3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]бензамида
RU2287328C2 (ru) Твердый препарат с высоким всасыванием
HK1027026B (en) Swallow tablet comprising paracetamol
KR20130076531A (ko) 티아넵틴 나트륨 함유 제어방출성 경구용 단층 제제 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT