FI80829B - Foerfarande foer att framstaella nya orala instatnpreparat av dipyridamol. - Google Patents
Foerfarande foer att framstaella nya orala instatnpreparat av dipyridamol. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80829B FI80829B FI822173A FI822173A FI80829B FI 80829 B FI80829 B FI 80829B FI 822173 A FI822173 A FI 822173A FI 822173 A FI822173 A FI 822173A FI 80829 B FI80829 B FI 80829B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dipyridamole
- acid
- acidic
- process according
- cores
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 80829
Menetelmä valmistaa uusia oraalisia dipyridamolin instant-valmisteita - Förfarande för att framställa nya orala instant-preparant av dipyridamol
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia oraalisia dipyridamolin instantvalmisteita granulaatteina, pelletteinä tai tabletteina, joiden suhteellinen biokäytettävyys on yli 100 % dipyridamoliliuoksista ja joilla on oleellisesti vähäisemmät yksittäisten muotojen sisäiset ja väliset verenkuvan vaihtelut.
Näillä valmistetuilla uusilla galeenisilla valmistemuodoilla on erityisiä etuja farmakokineettisessa suhteessa verrattuna tähän mennessä tunnettuihin galeenisiin muotoihin. Dipyridamol i (2,6-bis(dietanoiiamino)-4,8-dipiperidinopyrimidots,4-b] pyrimidiini) on jo vuosia ollut arvostettu tehoaine. Tähän mennessä tunnetuilla, tätä tehoainetta sisältävillä galeenisilla valmisteilla on tietyissä käyttötarkoituksissa eräitä haittoja dipyridamolin määrättyjen fysikaalisten ominaisuuksien vuoksi.
Koska dipyridamoli liukenee veteen hyvin vain happamessa miljöössä, se voi liueta ja resorboitua kiinteistä galeeni-sista muodoista vain silloin, kun galeeniset valmisteet ovat riittävän kauan happamella alueella, so. liukoisuus ja siten resorptio riippuvat voimakkaasti viipymäajasta ja mahan ja ylemmän suolitiehyeen pH-arvosta. Tämä aiheuttaa voimakkaita valmisteiden sisäisiä ja keskeisiä verenkuvan vaihteluita (kts. taulukko 1), koska koehenkilön liikkuvuudella on voimakas vaikutus resorptioon. Verenkuva on eräillä potilailla jopa niin alhainen, että käytännössä voidaan puhua puuttuvasta resorptiosta.
2 80829
Keksinnön mukaiselle menetelmälle valmistaa uusi, oraalisesti annettava ja tehoaineen nopeasti vapauttava dipyridamolival-miste, on tunnusomaista se, että yksi mooli dipyridamolia ja 5-30 ekvivalenttia oraalisesti sopivaa hapanta apuainetta ja mahdollisesti lisäksi muita lisäaineita työstetään pelleteiksi tai granulaateiksi, joiden hiukkaskoko on välillä 0,1 - 2,0 mm ja näin saadut granulaatit tai pelletit päällystetään tai puristetaan tableteiksi. Tälle dipyridamolivalmisteelle on tunnusomaista, että maha-suolitiehyeen fysiologisista olosuhteista riippumatta (esim. riippumatta tämän tiehyeen pH-arvosta, puskurikapasiteetista ja liikkuvuudesta) se johtaa dipyrida-molin toistettavaan korkeaan biokäytettävyyteen.
Tässä suhteessa tulisi sinänsä happamen dipyridamoliliuoksen olla paras antomuoto, koska tällöin tehoaine olisi jo liukoisessa muodossa. Näin ollen olisi odotettavissa täydellinen resorptio ja siihen liittyy erittäin korkea biokäytettävyys. Tästä syystä on tavallista antaa galeenisen formulaation laatu suhteellisena biokäytettävyytenä verrattuna yhdisteen liuokseen. Tätä varten määritetään pinta-ala verenkuvakäyrän alapuolella ( = AUC) ja tätä alaa verrataan liuoksen alaan (s 100 %). Täysin yllättäen kuitenkin todettiin, että dipy-ridamolin suhteellinen biokäytettävyys on suurempi kuin teoreettisesti mahdollinen raja 100 %, nimittäin 140-150 %, kun dipyridamolia käytetään keksinnön mukaan saadussa valmisteessa kiinteässä muodossa ja verrataan happamen dipyridamoliliuoksen käyttöön.
Radioaktiivisesti leimatulla dipyridamolilla suoritettujen kokeiden, joissa yhdiste annettiin kerran intravenöösisti happamena liuoksena ja toisen kerran peroraalisti happamena liuoksena, perusteella voidaan tehdä seuraavat johtopäätökset:
Dipyridamoli ei resorboidu täydellisesti vaan vain noin 60 - 70 %:sesti edes silloinkaan kun se on kehossa 3 80829 käytettävissä liuonneessa muodossa. Tähän resorptoitavuuteen voidaan toisaalta päästä vertaamalla erottumista virtsaan kummassakin sovellutuksessa ja toisaalta myös clearance-1 askelmista.
Kuulutetussa brittiläisessä patenttihakemuksessa no. 2 039 737A on esimerkissä 8 kuvattu granulaatti, joka sisältää 0,5 kg dipyridamolia ja 0,25 kg fumaarihappoa, ja sen valmistus. Yhtä moolia kohti dipyridamolia on tällöin 4 ekvivalenttia fumaarihappoa. Tämän esimerkin toistaminen tuotti dipyridamol-granulaattia, jonka pH-riippumaton liukoisuus oli täysin epätyydyttävä, vaikka kuparihapon ylimäärä oli 4 ekvivalenttia kuparihappoa yhtä moolia kohti dipyridamolia. Mainitun hakemuksen kuva 2 sitäpaitsi osoittaa, että bioaineen vapautuminen tunnin kuluttua on vain 10 % ja vasta kuuden tunnin kuluttua noin 100 %.
Tästä ja hakemuksessa kuvatusta valmistuksen laadusta ja tavasta käy ilmi, että on kysymys dipyridamolin hidastemuo-dosta. Keksinnön mukaan saadut valmistemuodot eroavat tästä siten, että ne noin 30 minuutin - 2 tunnin kuluttua nauttimisesta johtavat hyvin toistettaviin verenkuviin ja mahdollisimman korkeaan biokäytettävyyteen.
Keksinnön mukaisille muodoille on sitävastoin tunnusomaista, että niissä on kysymyksessä perinpohjainen seos joka sisältää dipyridamolia ja fysiologisesti vaaratonta happamesti reagoivaa ainetta ylimäärä, joka on vähintään 5 ekvivalenttia yhtä moolia dipyridamolia kohti. Odottamatonta oli, että vielä suurempi ylimäärä happoa yhfäkkiä paransi merkittävästi dipyridamolin biokäytettävyyttä.
Dipyridamolin liukoisuuden tai 1iukoisuusnopeuden riippuvuutta lisätyn hapon määrästä annosta kohti tutkittiin; seuraavissa taulukoissa on esitetty nämä riippuvuudet esimerkin avulla, 4 80829 jossa dipyridamolifilmitabletit sisältävät eri määrät viini-happoa tai fumaarihappoa tablettia kohti. Tabletteja tukittiin in-vitro USP XX-paddle-menetelmällä nopeudella 100 kierrosta minuutissa 500 ml:ssa laimeaa Mc IIvain-puskuria, pH 6.
In-vitro-vapautumisnopeus eri fumaarihappomäärät sisältävistä dipyridamolifilmitableteistä laimeassa puskuriliuoksessa, pH6 (75 mg dipyridamolia/tabletti).
% vapautunutta dipyridamolia, kun lisätty minuutin fumaarihappoa/ jälkeen 0 mg 30 mg 60 mg 120 ma 180 ma_tabletti_ 5 7 17 37 53 66 10_7_27_60 77_85_
In-vitro-vapautumisnopeus eri viinihappomäärät sisältävistä dipyridamolifilmitableteistä laimeassa puskuriliuoksessa, pH6 (75 mg dipyridamolia/tabletti).
% vapautunutta dipyridamolia, kun lisätty minuutin fumaarihappoa/ jälkeen 0 mg 10 mg 20 mg 30 ma 40 ma 80 ma tabletti 10 7 13 21 35 33 39 _30_____7 13 21 40 50 68__ 5 80829
Odottamatonta oli, että dipyridamoli muodostaa, kun sitä on vain suhteellisen pieni absoluuttinen määrä ja täysin liuenneena, paljon ylikyllästettyjä liuoksia, joissa konsentraatio on 20- kertainen todellisesta liukoisuudesta, ja että näin tapahtuu erityisesti silloin, kun dipyridamolimoolia kohti hapanta reagoivaa ainetta on yli 5 ekvivalenttia. Uusilla keksinnön mukaisilla muodoi 1 la (kts. kuvat 1 ja 2) suoritetut in-vivo kokeet osoittavat, että happa-meen liuokseen verrattuna saavutetaan keksinnön mukaisia muotoja sovellettaessa noin 150%:n biokäytettävyys. Näiden muotojen etuna on lisäksi se, että pH- arvosta riippumattoman liukoisuuden vuoksi voidaan ohjata vapautumisprofiilia ja siten myös verenkuvaa biokäytettävyyttä menettämättä.
Erittäin yllättävän havainnon, että suhteellinen biokäytettävyys kasvaa liuokseen verrattuna noin 150%:iin, perusteena voi mahdollisesti olla se, että muodostuu ylikyllästettyjä, erittäin väkeviä tehoaineliuoksia. Dipyridamolia nautittaessa liuenneessa muodossa ei ole mahdotonta, että suoliston yläosassa on liuoksesta jo saostunut tehoainehiukkasia ennen kuin ne ovat resorboituneet täydellisesti, mikä yllättäen ei olisi asianlaita ylikyllästetyil-lä liuoksilla. Koko ajan on muistettava, että siirryttäessä hap-pamesta mahasta suolistoon pienenee dipyridamoliliukoisuus tekijällä yli 1000 ja että se esimerkiksi pH- arvo 7,0 on enää vain noin 1 mg litraa kohti. Noin pH- arvosta 4,0 lähtien on dipyridamoliliukoisuus jo niin vähäinen, että verenkuvaa ei käytännöllisesti katsoen muodostu lainkaan.
Koska dipyridamoli on reversiibelisti vaikuttava aine, so. se on terapeuttisesti tehokas vain niin kauan kuin verenkuva säilyy riittävän korkeana, tämä parantaa edelleen terapeuttista vaikutusta. Keksinnön mukaisilla galeenisilla muodoilla on siten tavanomaisiin formulointeihin verrattuna seuraavat edut: 1. Parempi biokäytettävyys 2. Parempi terapeuttinen varmuus, mikä johtuu siitä, että toisaalta tunnetuille muodoille tyypilliset muotojen sisäiset ja keskeiset vaihtelut tulevat pienemmiksi ja toisaalta siitä, että 6 80829 täysin riittämättömiä verenkuva-arvoja ei esiinny (esim. potilailla, jotka normaalisti resorboivat dipyridamolia tuskin lainkaan, kts. kuva 3).
3. Vapautumista ohjaamalla voidaan parantaa terapeuttista vaikutusta ja välttää sivuvaikutukset korkealla annostuksella (kts. kuva 2).
4. Parempi biokäytettävyys mahdollistaa eräissä tapauksissa annoksen pienentämisen (kuva 4 osoittaa, että annoksen pienentäminen 50 mg:aan johtaa vielä bioekvivalenttiin muotoon).
On osoittautunut, että dipyridamolin suhteellisen biokäytettävyy-den merkittävä parantaminen voidaan toteuttaa lukuisilla oraaliseen käyttöön tarkoitetuilla lääkemuodoilla. Korkean verenkuvan kannalta oleellista on happamen apuaineen valinta ja sen oikea suhde dipyridamoliin.
Perusteelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että dipyridamolin yhtä moolia kohti tarvitaan vähintään 5 ekvivalenttia hapanta apuainetta jotta dipyridamolin biokäytettävyys paranisi selvästi. Happamen apuaineen määrää dipyridamolin suhteen ei ole sinänsä ylärajan kohdalta rajoitettu; tätä rajoittaa vain se, että liian suurilla määrillä ei voida enää toteuttaa hyvin nieltäviä oraalisia dipy-ridamolimuotoja. Suositeltavaa on, että hapanta apuainetta on 10- 30 ekvivalenttia yhtä moolia kohti dipyridamolia. Happamiksi apuaineiksi sopii koko joukko farmaseuttisesti vaarattomia orgaanisia nautin-tohappoja ja orgaanisia ja epäorgaanisia suoloja, esim. sitruuna-happo, viinihappo, omenahappo, askorbiinihappo, fumaarihappo, me-ripihkahappo, adipiinihappo jne., mainittujen happojen monokalium-ja natriumsuola jää kuten esim. monokaliumsitraatti ja monokalium-tartraatti, mutta myös natriumvetysulfaatti, betaiinihydrokloriit-ti jne.Dipyridamolin liukoisuuden parantamiseen voidaan mahdollisesti käyttää myös anhydrideja kuten meripihkahappoanhydridiä, glutaarihappoanhydridiä tai d-glukuronihappo-y-laktonia, jotka veden läsnäollessa hydrolysoituvat hapoiksi. Parhaina pidetään fumaarihappoa sisältäviä valmistemuotoja. Näille valmistemuodoille on tunnusomaista hyvä varastointikestävyys.
ti 7 80829
Yksinkertaisuus, jolla optimaaliset oraaliset kiinteät dipyrida-moli- lääkemuodot voidaan toteuttaa, oli odottamatonta ja ammat-timiehille täysin yllättävää. Keksinnön mukaisesti valmistetaan esim. parhaana pidettyjä dipyridamoli- muotoja siten, että yksinkertaisesti vain dipyridamoli ja fumaarihappo sekoitetaan yhdessä sideaineiden kanssa tai ilman niitä ja tiivistetään sen jälkeen tablettipuristimessa tai valssitiivistimessä. Tiivistetyt kappaleet hajoitetaan sen jälkeen uudelleen kuivakranulointi-laitteessa kovagelatiinikapseleihin täyttöä varten. Optimaalisen verenkuvan saavuttamisen kannalta ratkaiseva osuus on happamen apuaineen määrällä, happamen apuaineen laadulla ja kuivagranu-laatin raekokospektrillä.
Dipyridamoli voidaan kuitenkin myös pelletoida yhdessä happamien apuaineiden kanssa. Tällöin lajitellaan erikseen pelletit, joiden halkaisija on 0,1 - 2,0 mm (parhaiten 0,5 - 1,0 mm),ja täytetään kovagelatiinikapseleihin.
Dipyridamoli- rakeet ja pelletit voidaan tämän jälkeen päällystää lakalla, joka vapauttaa gastrointestinaalitiehyeessä vähintään 90% tehoaineesta kahden tunnin aikana.
Tehoaine voidaan myös happamen apuaineen sekä muiden suoraan tab-letoitavien apuaineiden ja voiteluaineen kanssa työstää suoraan tabletoitavaksi seokseksi, joka sen jälkeen puristetaan tablettien ytimiksi, jotka tämän jälkeen lakataan tai peitetään makua parantavalla päällysteellä.
Luonnollisesti voidaan tehoaine ja yksi tai useampi hapan apuaine myös ensin rakeistaa märkänä tai kuivana, jolloin muiden apuaineiden mukaansekoittamisen jälkeen granulaatti puristetaan tablettien ytimiksi. Tehoaine ja tavanomaiset apuaineet voidaan kuitenkin myös ensin muuntaa märkä- tai kuivagranuloimalla granulaatik-si, johon tämän jälkeen lisätään hapan apuaine sekä voiteluaine; vasta tämän jälkeen massa puristetaan tablettien ytimiksi.
Erityisen sopiva happo on fumaarihappo. Se on fysiologisesti täysin vaaraton happo, se voidaan helposti puristaa eikä se muo 8 80829 dosta yhdessä dipyridamolin kanssa hygroskooppisia seoksia. Keksinnölle oleellista on sen vähäinen liukoisuus; tämä pitää huolen siitä, että granulaattiytimen ympärillä on maha- suolikana-vassa aina riittävän hapan mikropallonen, johon vaikeasti liukeneva dipyridamoli liukenee varmasti ja täydellisesti.
Jos lääketieteellisistä syistä halutaan korkeudeltaan alhaisempi mutta sen vuoksi leveämpi verenkuvamaksimi, niin tähän on olemassa koko joukko galeenisia mahdollisuuksia. Kuten esimerkit 1 ja 2 osoittavat happomäärän lisäys nopeuttaa dipyridamolin vapautumista ja määrän vähentäminen (esim.2) sitävastoin hidastaa tehoaineen vapautumista.
Dipyridamoligranulaatin muita suoritusmuotoja voidaan valmistaa siten, että dipyridamoliin happameen apuaineeseen voidaan sekoit-veteen hyvin liukenevien sideaineiden kuten PVP:n lisäksi myös veden läsnäollessa limaa muodostavia apuaineita tai jopa vettä hylkiviä apuaineita. Kuten esimerkit 3 ja 4 tehoaineen vapautumista koskevat tulokset osoittavat, tapahtuu osittain tehoaineen vapautumisen merkittävää hidastumista noin kahteen tuntiin asti.
Jos sitävastoin dipyridamolin verenkuvan halutaan nousevan erittäin nopeasti, niin happolisäyksen lisäämisen tai hiukkaskoon pienenemisen (pinta-alan suurenemisen) lisäksi erityisen edullisesti muuttaa hapon laatua. Erityisesti viinihapon, sitruunahapon, ome-nahapon, askorbiinihapon jne. suurten liukoisuuksien vuoksi liukenee dipyridamoli in vitro täydellisesti alle viidessä minuutissa ja riippumatta vapautumisympäristön pH- arvosta (vert. esimerkki 6) .
Dipyridamoli- happoyhdistelmä voidaan tehdä myös tableteiksi yllättävän yksinkertaisella tavalla. Osoittautui, että tavanomaisten tablettien apuaineiden läsnäollessa tabletoinnin aikainen pu-ristustapahtuma riittää muodostamaan riittävän läheisen mekaanisen sitoutumisen tehoaineen ja lisätyn hapon välille.Tätä selventävät tablettiesimerkit (vert. taulukot sivulla 3), joissa tabletit sisältävät 40 tai 80 mg viinihappoa 75 mg:aa kohti dipyrida-molia (esimerkki 10) kuten esimerkit 11 ja 12, jotka sisältävät 9 80829 yhtä paljon tehoainetta ja 60 tai 120 mg fumaarihappoa. Tabletit varustetaan makusyistä ohuella hydroksipropyyli-metyyliselluloo-sapäällysteellä. Esimerkissä 10 käytettiin päällystettyä viini-happoa työstettävyyden parantamiseksi (hygroskooppisuutta vastaan) . Liukenemiskokeet in-vitro eivät osoittaneet mitään merkittäviä eroja tämän tuotteen ja päällystämättömän viinihapon välillä .
Menemättä yksittäisiin muihin esimerkkeihin on ammattimiehelle helposti selvää, että lisättyjen apuaineiden laadun ja määrän, happamen apuaineen laadun ja määrän ja valmistustavan (granulaa-tin hiukkaskoon) avulla voidaan dipyridamoli- tehoaineen vapautuminen sovittaa laajoissa rajoissa lääketieteelliseen vaatimukseen .
Käytettyjen apuaineiden, so. polyvinyylipyrrolidonin, hydratun risiiniöljyn ja polyakryylihapon lisäksi sopivat yhtä hyvin myös apuaineiksi metyyli-, etyyli-, hydroksietyyli- tai hydroksipro-pyylimetyyli- selluloosa. Halutun vapautumisen saavuttamiseksi voidaan rakeistaa dipyridamolista ja happamista aineista muodostuvat seokset orgaanisiin liuottimiin liuotettujen rasvojen tai mahanestettä kestävien lakkojen kuten selluloosa-asetaattiftalaa-tin, schellakan, hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin kanssa ja tämän jälkeen puristaa ja uudelleen hajottaa granulaa-tiksi.
Jos terapeuttisista syistä tarvitaan suurempi dipyridamolin annostus ja mahdollisten sivuvaikutusten vuoksi on vältettävä korkeat verenkuvahuiput, niin tämä keksinnön mukaisesti onnistuu erityisesti muodoilla, joita on kuvattu esimerkeissä 8 ja 9.
Esim. yli 100 mg dipyridamoli- annostuksilla voidaan näillä muodoilla leventää verenkuvan maksimia ilman erittäin korkeita ve-renkuvahuippuja. Koska nämä muodot vapauttavat tehoainetta kontrolloidusti, esim. yhden ja 2,0 tunnin välillä, ovat pienet hiukkaset sen vuoksi jo suurimmaksi osaksi pohjukaissuolessa, so. pH- alueella yli 4,0.
Näiden muotojen on sen vuoksi vapautettava tehoaine pH- ympäris- 10 80829 tössä, jossa biologisessa mielessä tehoaine ei käytännöllisesti katsoen enää ole liukoinen. Jos dipyridamolin vapautumista hidastetaan edelleen, so. jos pienet dipyridamoli- yksiköt tulevat syvemmälle suolistoon, niin täydellinen liukeneminen ja resorptio eivät enää ole mahdollisia. Dipyridamolin optimaalinen resorptio saavutetaan siten, että keksinnön mielessä happamen apuaineen laadun ja määrän välinen yhteys, lisäaineiden laatu ja työstämistapa määräävät tarkkaan tehoaineen vapautumisen.
Keksinnön mukaisten muotojen in-vivo tutkimus ihmisille:
Kaikki tutkimukset suoritettiin terveillä, vapaaehtoisilla koehenkilöillä, enimmäkseen cross over- kokeina. Koska dipyridamolia erittyy virtsaan vain erittäin vähäinen osa, biologisesti relevantteina parametreinä käytettiin ainoastaan plasmakuvia, jotka määritettiin mittaamalla fluoresenssi. Esimerkkien 1, 6, 8, 10, 11 ja 12 galeeniset muodot tutkittiin ihmisillä.
Muutamat muodot eivät toisistaan kuitenkaan eroa merkittävästi in-vivo, seuraavissa kuvissa on annettu vain esimerkkien 1, 6 ja 8 tulokset.
Kuviossa 1 on esitetty esimerkin 1 mukaiseen kapseliin verrattuna 12:n koehenkilön plasmapeilit sen jälkeen kun heille oli annettu 75 mg dipyridamoli- liuosta. Osoittautuu, että lyhyen hidastumisen (lag time), joka luultavasti johtuu kapselin liukenemisesta, jälkeen uusilla muodoilla saadaan keskimäärin huomattavasti korkeampia arvoja.
Kuva 2 osoittaa, että vapautumista ohjattaessa ovat verenkuvan maksimit vain epäoleellisen korkeammat kuin tämän hetkisillä kaupallisilla muodoilla. Tämä maksimi säilyy kuitenkin oleellisesti kauemmin, so', dipyridamoli voi tämänlaatuisissa muodoissa vaikuttaa terapeuttisesti huomattavasti kauemmin sivuvaikutusten vaaran kasvamatta.
Yksittäisten koehenkilöiden plasmakuvan tarkastelu osoittaa, että ennen kaikkea kaupallisten muotojen ja silloin tällöin esiin-
II
n 80829 tyvien "absorboimattomien henkilöiden" alhaisilla arvoilla plas-makuva kasvaa erittäin voimakkaasti (kts. kuva 3), kun taas kasvu on suhteellisen vähäistä koehenkilöillä, joilla jo kaupallisilla muodoilla on hyvä plasmakuva. Siten muutoin tavanomaiset ja hoitoa vaikeuttavat plasmakuvan vaihtelut pienenevät selvästi. Tämä käy myös ilmi vertaamalla kaupallisen muodon ja keksinnön mukaisen muodon variaatiokertoimia taulukossa 1: 0,25 tunnin arvoa lukuunottamatta (tämä arvo johtuu kapselin liukenemisesta) uusien muotojen variaatiokertoimet ovat noin 60% alhaisempia arvoja.
Taulukko 1:
Kaupallisen muodon ja uuden muodon variaatiokertoimien vertailu: ajankohta variaatiokertoimet % (standardi keskiarvos ta)
Kaupallinen muoto Uusi muoto 0,25 92,4 141,1 0,50 120,9 45,0 0,75 63,2 15,8 1.00 59,6 17,0 1.33 58,1 18,5 1,83 54,7 20,7 2.33 55,4 23,3 3.00 50,6 31,0 4.00 60,6 31,0 5,50 61,4 43,6 8.00 61,6 28,1
Kuva 4 osoittaa että kun annostusta uusilla muodoilla pienennetään 75 mg:sta 50 mg:aan eli 33%,saadaan tämän hetkisen kaupallisen muodon plasmakuva.
Piirustuksissa: MCG/ML = mikrogramma /millilitra MG = milligramma
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksintöä: i2 80829
Esimerkki 1
Sekoitetaan 3 kg dipyridamolia ja 6,3 kg fumaarihappoa ja seos kostutetaan 2 kg:11a 15%:sta alkoholipitoista polyvinyylipyrrolidoni-liuosta. Kuivataan 40°C:ssa,seulotaan ja sen jälkeen granulaatin kanssa sekoitetaan 300 g polyvinyylipyrrolidonijauhetta ja 100 g magnesiumstearaattia.Suuriksi tableteiksi puristettu seos rikotaan kuivagranulointilaitteessa ja seulotaan. Käytetään granu-laattijaetta 0,4-1,0 mm ja jae täytetään kovagelatiini- pisto-kapseleihin.
Dipyridamolin in-vitro tehoaineen vapautuminen:
Olosuhteet: USP XX- paddle- menetelmä, 100 kierrosta/minuutti 37°C (ellei toisin ole mainittu in-vitro vapautuminen tapahtui aina näissä olosuhteissa) pH 1,2 USP- mahaneste pH 4,0 Mc-Ilvain- puskuri pH 6,0
Punnitaan 75 mg (laskettuna dipyridamolista)
Tehoaineen vapautuminen pH - arvo 50 % > 90 % 1,2 3 min 8 min 4.0 4 min 12 min 6.0 5 min 15 min
Esimerkki 2
Kuutiosekoittimessa sekoitetaan 45 kg dipyridamolia, 45 kg fumaarihappoa ja 9 kg polyvinyylipyrrolidonia 20 minuuttia. Lisätään 0,5 kg magnesiumstearaattia ja sekoitetaan vielä 5 minuuttia. Seos johdetaan valssitiivistimen läpi, jonka perään on kytketty seula-laitteella varustettu kuivagranulointilaite. Käytetään jaetta 0,4-1,0 mm. Hienommat osat palautetaan ja tiivistetään uudelleen. Granulaatti täytetään halutulla annostuksella vastaaviin sopiviin kovagelatiini- pistokapseleihin.
n 80829
Dipyridamoli- tehoaineen vapautuminen: pH- arvo 50 % > 90 % 1.2 6 min 12 min 4.0 7 min 20 min 6.0 7 min 25 min
Esimerkki 3 30 kg dipyridamolia, 30 kg fumaarihappoa, 29 kg polyakryylihappoa (kauppanimi Carbopol 940) ja 1 kg magnesiumstearaattia muunnetaan granulaatiksi täsmälleen esimerkin 2 mukaisesti.
Dipyridamoli- tehoaineen vapautuminen: pH- arvo 50 % > 90 % 1.2 12 min 25 min 4.0 15 min 40 min
Esimerkki 4 2,5 kg dipyridamolia, 5,0 kg fumaarihappoa, 1,3 kg hydrattua risiiniöljyä (kauppanimi Cutina HR), 0,1 kg pyrogeenista piihappoa (kauppanimi Aerosil) muunnetaan granulaatiksi täsmälleen esimerkin 1 mukaisesti.
Dipyridamoli- tehoaineen vapautuminen: PH- arvo 50 % 75 % > 90 % 1.2 28 min 65 min 105 min 4.0 34 min 72 min 123 min i4 80829
Esimerkki 5
Sekoitetaan keskenään 8,5 kg dipyridamolia ja 9,0 kg betaiini-hydrokloridia ja seos kostutetaan 2,2 kg:lla 10%:sta isopropa-nolipitoista polyvinyylipyrrolidoniliuosta. Kuivataan 40°C:ssa, seulotaan ja sen jälkeen granulaatin kanssa sekoitetaan 100 g magnesiumstearaattia ja 230 g pyrogeenista piihappoa (Aerosil). Tableteiksi puristettu seos hajoitetaan granulaatiksi; käytetään jaetta 0,4-1,2 mm.
Dipyridamoli- tehoaineen vapautuminen: PH- arvo 50 % > 90 % 1,2 5 min 9 min 4,0 7 min 14 min Lähes identtiset arvot saadaan vaihtamalla betaiinihydrokloridi natriumvetysulfaattiin.
Esimerkki 6 200 kg kidemuodoltaan pallomaista viinihappoa, jonka hiukkaskoko on 0,5-0,8 mm, eristetään pyörivässä astiassa 5%:lla alkoholipitoisella hydroksipropyylimetyyliselluloosaliuokse11a.
Kostutetaan 10%:11a alkoholipitoisella polyvinyylipyrrolidoni-liuoksella ja sen jälkeen mukaan sirotellaan niin kauan hienoksi jauhettua seosta, joka koostumus on: dipyridamolia 8 osaa fumaarihappoa 2 osaa, että pelletit jälleen liikkuvat vapaasti. Lyhyen kuivausvaiheen jälkeen suihkutetaan uudelleen liimaliuosta ja lisätään uudelleen jauhetta. Tällä tavoin lisätään yhteensä 150 kg jauheseosta, johon tarvitaan noin 75 kg liimaliuosta. Tehoainepellettien koko on välillä 0,6 ja 0,9 mm ja ne sisältävät 33% tehoainetta ja 64% orgaanista happoa. Viimeisen jauhelisäyksen jälkeen pelletit kuivataan hyvin.
li 15 80829
Dipyridamoli- tehoaineen vapautuminen: pH- arvo 50 % > 90 % 1,2 2 min 3 min 4.0 2 min 3 min 6.0 2 min 4 min Lähtöytiminä käytettiin sokeripallosten (Nonpareille) lisäksi seuraavia happoja tai happamesti reagoivia aineita: sitruunahappo, askorbiinihappo, omenahappo, meripihkahappo, natriumvetysul-faatti, betaiinihydrokloridi, edellämainittujen moniemäksisten orgaanisten happojen mononatrium - tai kaliumsuola.
Päälle lisätyn jauheseoksen happamina komponentteina voidaan käyttää fumaarihapon lisäksi kaikkia mainittuja happamesti reagoivia aineita, parhaiten kuitenkin fumaarihappoa, meripihkahap-poa ja betaiinihydrokloridia. Myös näiden happamien aineiden seoksia voidaan käyttää.
Dipyridamolista ja happamesti reagoivista komponenteista muodostuvan, ytimien päälle levitettävän seoksen suhde voi edellämainitun 8:2 asemesta olla myös seuraava: 10:0; 9:1; 7:3; 6:4; 5:5; 4:6; 3:7; 2:8; 1:9.
Myös lähtöaineen päälle levitettävän jauheseoksen määrää voidaan muuttaa. Kuitenkin on varmistauduttava siitä, että pelleteissä käytetään yhteensä yhtä dipyridamolimoolia kohti vähintään 5 ekvivalenttia hapanta apuainetta.
Esimerkki 7
Pyörrekerros granulaattorissa käsitellään kahden tunnin ajan 14 kg dipyridamolia, 0,5 kg pyrogeenista piihappoa (kauppanimi Aerosil), 0,7 kg maissitärkkelystä, 2,5 kg polyetyleeniglykoni-jauhetta 6000 ja 25 kg meripihkahappoa 70°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seulotaan 1,0 mm seulan läpi, sekoitetaan mukaan 0,4% magnesiumstearaattia ja täytetään kovagelatiini- pistokapseleihin.
ie 80829
Dipyridamoli- tehoaineen vapautuminen kovagelatiini- pistokap-seleista: pH- arvo 50 % > 90 % 1.2 9 min 18 min 4.0 12 min 22 min
Meripihkahapon asemesta voidaan käyttää myös fumaarihappoa, vety-sulfaattia ja natriumvetytartraattia. Dipyridamolin ja hapon tai happamen suolan suhde voi vaihdella mainituissa rajoissa muuttamalla seoksen koostumusta.
Esimerkki 8 1,9 kg esimerkin 6 mukaisia dipyridamoli- tehoainepellettejä suihkutetaan nopeasti pyörivässä, esteillä varustetussa rakeis-tusastiassa hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin (kauppanimi HP 55) 10%:lla liuoksella asetoni/isopropanoli 1:1. Pehmen-timenä lisätään triasetiinia.
4- paino-%:lla kuorella on tehoaineen vapautuminen seuraava: pH- arvo 25 % 50 % 75 % 90 % 1.2 19 min 40 min 63 min 87 min 4.0 17 min 35 min 64 min 90 min 5.0 14 min 30 min 55 min 85 min
Esimerkki 9
Valmistetaan granulaatti käyttämällä 5 kg dipyridamolia, 2,5 kg polyetyleeniglykolijauhetta 6000, 3 kg fumaarihappoa, 2 kg viinihappoa ja 0,3 kg pyrogeenista piihappoa (kauppanimi Aerosil). Seulomisen jälkeen lisätään 0,2 kg magnesiumstearaattia ja puris 80829 tetaan kuminaltakin puolen kuperiksi 10 mm:n ytimiksi, joiden paino on 260 mg = 100 mg dipyridamolia/ydin. Perusteellisen pölyn poistamisen jälkeen ytimet varustetaan rakeistusastiassa diffuu-siokalvolla. Ne suihkutetaan liuoksella, jonka koostumus on metakryylihappo - metakryylihappoesteri (R) sekapolymeerisaatti (Eudragit S ) ja ( r) hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti (HP 55 ) suhteessa 2:8 (asetoni/isopropanoli 1:1). Lakan kuiva-aineesta laskettuna lisätään pehmentimenä 25% polyetyleeniglykolia 6000 ja haluttaessa värilakkaa ja talkkia.
Kuoren osuuden ollessa 4- paino -% saadaan seuraavat vapautumis-arvot: PH- arvo 25 % 50 % 75 % 90 % 1,2 25 min 44 min 68 min 95 min 4.0 30 min 48 min 74 min 105 min 6.0 27 min 39 min 54 min 77 min
Esimerkki 10
Dipyridamoli- filmitabletit, joissa on 60 mg viinihappoa/tabletti 1 tabletti sisältää: dipyridamolia 75 mg (tai dipyridamolihydrokloridia) 85 mg viinihappoa 80 mg tablettien apuaineita 250 mg
Valmistus:
Veden läsnäollessa rakeistetaan tehoaine tablettien apuaineiden kanssa lukuunottamatta voiteluainetta. Valmiiseen granulaattiin sekoitetaan mukaan voiteluaine sekä polyvinyylipyrrolidonilla ja talkilla päällystetty viinihappo (puristusvalmis seos). Tästä vai- ie 80829 mistetaan pyöreitä, kuminaltakin puolen kuperia puristeita, joiden halkaisija on 8 mm. Maun peittämiseksi nämä varustetaan hyd-roksipropyylimetyyliselluloosa- päällysteellä.
Esimerkki 11
Dipyridamoli- kalvotabletit, jotka sisältävät 60 mg fumaarihap-poa/tabletti 1 tabletti sisältää: dipyridamolia 75 mg (tai dipyridamodihydrokloridia) 85 mg fumaarihappoa 60 mg tablettien apuaineita 195 mg
Valmistus:
Dipyridamoli sekoitetaan fumaarihapon kanssa ja granuloidaan kosteana. Valmiiseen granulaattiin sekoitetaan loput suoraan tabletoitavista apuaineista = puristusvalmis seos. Tästä puristetaan pyöreitä, kummaltakin puolen kuperia ytimiä, joiden halkaisija on 8 mm, ja nämä varustetaan maun peittämiseksi.
Esimerkki 12
Dipyridamoli- filmitabletit, jotka sisältävät 120 mg kuparihap-poa/tabletti 1 tabletti sisältää: dipyridamolia 75 mg fumaarihappoa 120 mg tablettien apuaineita 225 mg
Valmistus:
Samalla tavoin kuin 60 mg fumaarihappoa sisältävät dipyridamoli-filmitabletit.
I
i9 80829
Esimerkki 13
Dipyridamoli- filmitabletit, jotka sisältävät 60 mg fumaarihap-poa/tabletti 1 tabletti sisältää: dipyridamolia 75 mg tablettien apuaineita 60 mg fumaarihappoa 60 mg
Valmistus:
Esimerkistä 11 poiketen granuloidaan dipyridamoli tavanomaisten tablettien apuaineiden kanssa. Tähän granulaattiin sekoitetaan fumaarihappo ja voiteluaine = puristusvalmis seos. Jatkokäsittely tapahtuu esimerkin 11 mukaisesti.
Esimerkki 14
Dipyridamoli- filmitabletit sisältävät 60 mg fumaarihappoa/ tabletti 1 tabletti sisältää: dipyridamolia 75 mg tablettien apuaineita 60 mg fumaarihappoa 60 mg
Esimerkin 2 mukaisesti valmistetaan kuiva granulaatti = puristusvalmis seos käyttämällä 75 kg dipyridamolia, 60 kq fumaari-happoa ja 60 kg suoraan tabletoitavia apuaineita (mm. polyvi-nyylipyrrolidoni, magnesiumstearaatti). Tästä puristetaan esimerkin 11 mukaisesti halkaisijaltaan 8,0 mm:n ytimiä, jotka varustetaan makua peittävällä päällysteellä.
Claims (9)
1. Menetelmä valmistaa uusia oraalisia dipyridamolin instant-valmisteita granulaatteina, pelletteinä tai tabletteina, joiden suhteellinen biokäytettävyys on yli 100 % dipyridamoliliuoksista ja joilla on oleellisesti vähäisemmät yksittäisten muotojen sisäiset ja väliset verenkuvan vaihtelut, tunnettu siitä, että yksi mooli dipyridamolia ja 5 - 30 ekvivalenttia oraalisesti sopivaa hapanta apuainetta ja mahdollisesti lisäksi muita lisäaineita työstetään pelleteiksi tai granulaateiksi, joiden hiukkaskoko on välillä 0,1 - 2,0 mm ja näin saadut granu-laatit tai pelletit päällystetään tai puristetaan tableteiksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhtä moolia kohti dipyridamolia käytetään 10 - 30 ekvivalenttia oraalisesti sopivaa hapanta apuainetta.
3. Patenttivaatimuksen 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että apuaineena käytetään viinihappoa, fumaari-happoa, meripihkahappoa, natriumvetytartraattia, natriumvety-sulfaattia tai betaiinihydrokloridia tai näiden happamien apuaineiden seoksia, parhaiten kuitenkin fumaarihappoa.
4. Patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan granulaatti, jonka hiukkaskoko on halkaisijaltaan välillä 0,25 ja 1,25 mm, ja täytetään mahdollisesti kovagelatiinikapseleihin.
5. Patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan pellettejä, joiden hiukkaskoon halkaisija on välillä 0,5 ja 1,5 mm, ja mahdollisesti päällystetään lakalla, joka maha-suolikanavassa vapauttaa vähintään 90. tehoaineesta kahden tunnin aikana ja/tai mahdollisesti täytetään kovagelatiinikapseleihin. Il 2i 80829
6. Patenttivaatimusten 1-5 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että veteen liukenevina sideaineina lisätään poly-vinyylipyrrolidonia, polyetyleeniglykolia, polyakryylihappoa risiiniöljyä ja/tai limaa muodostavina apuaineina maissitärk-kelystä voiteluaineena magnesiumstearaattia.
7. Patenttivaatimusten 1-6 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että dipyridamoli työstetään yhdessä yhden tai useamman happamen apuaineen sekä muiden suoraan tabletoitavien apuaineiden sekä patenttivaatimuksen 6 mukaisen voiteluaineen kanssa suoraan tabletoitavaksi seokseksi ja tämä varustetaan tablettien ytimiksi puristamisen jälkeen makua peittävällä päällysteellä tai päällysteellä, joka maha-suolikanavassa vapauttaa vähintään 90 % tehoaineesta kahden tunnin aikana.
8. Patenttivaatimusten 1-6 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että dipyridamoli yhdessä yhden tai useamman happamen apuaineen kanssa muunnetaan märkä- tai kuivagranuloimalla granulaatiksi ja tämä puristetaan muiden apuaineiden mukaan sekoittamisen jälkeen ytimiksi ja saadut ytimet varustetaan makua peittävällä päällysteellä tai päällysteellä joka maha-suolikanavassa vapauttaa vähintään 90 % tehoaineesta kahden tunnin aikana.
9. Patenttivaatimusten 1-6 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että dipyridamoli yhdessä patenttivaatimuksen 6 mukaisten apuaineiden kanssa muunnetaan märkä- tai kuivagranuloimalla granulaatiksi ja tämä puristetaan yhden tai useamman happamen apuaineen sekä voiteluaineen lisäämisen jälkeen ytimiksi ja saadut ytimet varustetaan makua peittävällä päällysteellä tai päällysteellä joka maha-suolikanavassa vapauttaa vähintään 90 % tehoaineesta kahden tunnin aikana. 22 80829
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813124090 DE3124090A1 (de) | 1981-06-19 | 1981-06-19 | Neue orale dipyridamolformen |
| DE3124090 | 1981-06-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI822173A0 FI822173A0 (fi) | 1982-06-17 |
| FI822173L FI822173L (fi) | 1982-12-20 |
| FI80829B true FI80829B (fi) | 1990-04-30 |
| FI80829C FI80829C (fi) | 1990-08-10 |
Family
ID=6134913
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI822173A FI80829C (fi) | 1981-06-19 | 1982-06-17 | Foerfarande foer att framstaella nya orala instatnpreparat av dipyridamol. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4427648A (fi) |
| EP (1) | EP0068191B2 (fi) |
| JP (1) | JPS5849312A (fi) |
| KR (1) | KR880001090B1 (fi) |
| AR (1) | AR228779A1 (fi) |
| AT (1) | ATE17317T1 (fi) |
| AU (1) | AU555951B2 (fi) |
| CA (1) | CA1200496A (fi) |
| DD (1) | DD202505A5 (fi) |
| DE (2) | DE3124090A1 (fi) |
| DK (1) | DK158540C (fi) |
| ES (1) | ES513235A0 (fi) |
| FI (1) | FI80829C (fi) |
| GB (1) | GB2101484B (fi) |
| GR (1) | GR76503B (fi) |
| HU (1) | HU186078B (fi) |
| IE (1) | IE53543B1 (fi) |
| IL (1) | IL66075A (fi) |
| IN (1) | IN158513B (fi) |
| MA (1) | MA19503A1 (fi) |
| MX (1) | MX160712A (fi) |
| MY (1) | MY8700727A (fi) |
| NZ (1) | NZ201008A (fi) |
| PH (1) | PH25637A (fi) |
| PT (1) | PT75077B (fi) |
| SU (1) | SU1151193A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA824315B (fi) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
| DE3237575A1 (de) * | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale mopidamolformen |
| KR880002139B1 (ko) * | 1983-04-08 | 1988-10-17 | 베링거 인겔하임 리미티드 | 경구 투여용 정제의 제조방법 |
| DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
| DE3320583A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3320582A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS6051106A (ja) * | 1983-08-31 | 1985-03-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸アモスラロ−ル持続性製剤 |
| US4867984A (en) * | 1984-11-06 | 1989-09-19 | Nagin K. Patel | Drug in bead form and process for preparing same |
| CA1323833C (en) * | 1987-04-28 | 1993-11-02 | Yatindra M. Joshi | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| GB8813032D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Boehringer Ingelheim Int | Antiviral pharmaceutical composition |
| US5064656A (en) * | 1989-11-14 | 1991-11-12 | Dr. Gergely & Co. | Uncoated pharmaceutical reaction tablet |
| JPH0674206B2 (ja) * | 1989-12-28 | 1994-09-21 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤およびその製法 |
| US5364646A (en) * | 1990-01-10 | 1994-11-15 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Oral pharmaceutical forms of pimobendan |
| US6300361B1 (en) | 1990-07-25 | 2001-10-09 | Novartis Ag | Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors |
| HU222489B1 (hu) * | 1990-07-25 | 2003-07-28 | Novartis Ag. | Stabilizált gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra |
| ES2073301T3 (es) * | 1991-05-20 | 1995-08-01 | Marion Laboratories Inc | Composicion multi-capa de liberacion controlada. |
| US5302393A (en) * | 1991-07-11 | 1994-04-12 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for inhibiting biological degradation of implantation polymeric material, inhibitor thereof and implantation polymeric material containing the inhibitor |
| US5270047A (en) * | 1991-11-21 | 1993-12-14 | Kauffman Raymond F | Local delivery of dipyridamole for the treatment of proliferative diseases |
| DE19845358A1 (de) | 1998-10-02 | 2000-04-06 | Roehm Gmbh | Überzogene Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
| EP1093814A1 (en) * | 1999-10-22 | 2001-04-25 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Use of dipyridamole or mopidamol in the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of fibrin-dependent microcirculation disorders |
| US7064130B2 (en) * | 2001-04-20 | 2006-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of radical-scavenging compounds for treatment and prevention of NO-dependent microcirculation disorders |
| DE10149674A1 (de) | 2001-10-09 | 2003-04-24 | Apogepha Arzneimittel Gmbh | Orale Darreichungsformen für Propiverin oder seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen mit verlängerter Wirkstoffreisetzung |
| JP4331930B2 (ja) * | 2001-10-17 | 2009-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 酸に不安定な薬物の高含量顆粒 |
| US20030181488A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| WO2004069254A2 (en) | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of mmp-9-dependent disorders |
| DE10306179A1 (de) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe |
| EP1622621A2 (en) | 2003-04-24 | 2006-02-08 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of thrombin receptors |
| DE10339862A1 (de) * | 2003-08-29 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| EP1579862A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure |
| US8980894B2 (en) | 2004-03-25 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure |
| KR20070026577A (ko) * | 2004-05-13 | 2007-03-08 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 혈소판 억제제 저항성 치료를 위한 디피리다몰의 용도 |
| BG860Y1 (bg) * | 2004-09-17 | 2007-02-28 | "Софарма" Ад | Лекарствена форма на дипиридамол |
| AU2006226293B2 (en) | 2005-03-22 | 2011-04-07 | Losan Pharma Gmbh | Solubilized ibuprofen |
| US20070087056A1 (en) * | 2005-08-09 | 2007-04-19 | Claudia Guthmann | Pharmaceutical form with sustained pH-independent active ingredient release for active ingredients having strong pH-dependent solubility |
| US20090214645A1 (en) * | 2005-08-22 | 2009-08-27 | Andrea Kramer | Pharmaceutical compositions comprising a ph-dependent drug, a ph modifier and a retarding agent |
| GB0517204D0 (en) * | 2005-08-22 | 2005-09-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| KR20140088230A (ko) * | 2006-01-27 | 2014-07-09 | 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 | 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 |
| US20070190145A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-16 | Eurand, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids |
| EP1820506B1 (en) * | 2006-02-09 | 2008-03-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dipyridamole extended-release formulations and process for preparing same |
| EP1920785A1 (en) | 2006-11-07 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin |
| AU2008343787B2 (en) | 2007-12-28 | 2014-01-30 | Impax Laboratories, Llc | Controlled release formulations of levodopa and uses thereof |
| WO2009097156A1 (en) * | 2008-02-01 | 2009-08-06 | Barr Laboratories, Inc. | Pharmaceutical capsules comprising extended release dipyridamole pellets |
| US8133506B2 (en) * | 2008-03-12 | 2012-03-13 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids |
| WO2010036975A2 (en) * | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same |
| US20110003005A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Gopi Venkatesh | Methods of Treating PDNV and PONV with Extended Release Ondansetron Compositions |
| US20110027771A1 (en) * | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Artemis Health, Inc. | Methods and compositions for cell stabilization |
| EP2361615A1 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-31 | Alfred E. Tiefenbacher GmbH & Co. KG | Dipyridamole prolonged-release tablet |
| US20120301541A1 (en) * | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Haronsky Elina | Compressed core for pharmaceutical composition |
| ES2924478T3 (es) | 2012-03-15 | 2022-10-07 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Formulación de comprimidos farmacéuticos para el sector médico veterinario, método de producción y uso de los mismos |
| CN105377235A (zh) | 2013-07-19 | 2016-03-02 | 勃林格殷格翰动物保健有限公司 | 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物 |
| EP3054929B1 (en) | 2013-10-07 | 2020-08-05 | Impax Laboratories, LLC | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| BR112016011111B1 (pt) | 2013-12-04 | 2022-11-16 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan |
| US10537570B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-01-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2157201C3 (de) * | 1970-11-13 | 1974-12-12 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verbesserte feste orale Applikationsform von Raubasin |
| DE2700433A1 (de) * | 1977-01-07 | 1978-07-20 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Arzneimittelzubereitungen mit verbesserten resorptionseigenschaften |
| LU77353A1 (fi) * | 1977-05-16 | 1979-01-19 | ||
| DD146547A5 (de) | 1978-07-15 | 1981-02-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen |
| IE48715B1 (en) * | 1978-12-22 | 1985-05-01 | Elan Corp Plc | New galencial forms for administration of medicaments by oral route,with programmed release and processes for preparing same |
| DE3000979A1 (de) | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS6116368A (ja) * | 1984-07-02 | 1986-01-24 | Mitsubishi Electric Corp | 画像処理装置の検査装置 |
-
1981
- 1981-06-19 DE DE19813124090 patent/DE3124090A1/de active Granted
-
1982
- 1982-06-08 AT AT82105000T patent/ATE17317T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-08 DE DE8282105000T patent/DE3268380D1/de not_active Expired
- 1982-06-08 EP EP82105000A patent/EP0068191B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-11 IN IN440/DEL/82A patent/IN158513B/en unknown
- 1982-06-14 DD DD82240722A patent/DD202505A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-06-15 DK DK269682A patent/DK158540C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-17 US US06/389,282 patent/US4427648A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-06-17 FI FI822173A patent/FI80829C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-06-17 PH PH27760A patent/PH25637A/en unknown
- 1982-06-17 SU SU823452105A patent/SU1151193A3/ru active
- 1982-06-17 IL IL66075A patent/IL66075A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 GB GB08217665A patent/GB2101484B/en not_active Expired
- 1982-06-18 MX MX193236A patent/MX160712A/es unknown
- 1982-06-18 AU AU84965/82A patent/AU555951B2/en not_active Expired
- 1982-06-18 HU HU822003A patent/HU186078B/hu unknown
- 1982-06-18 AR AR289716A patent/AR228779A1/es active
- 1982-06-18 KR KR8202716A patent/KR880001090B1/ko active
- 1982-06-18 JP JP57105258A patent/JPS5849312A/ja active Granted
- 1982-06-18 IE IE1453/82A patent/IE53543B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 PT PT75077A patent/PT75077B/pt unknown
- 1982-06-18 ZA ZA824315A patent/ZA824315B/xx unknown
- 1982-06-18 MA MA19710A patent/MA19503A1/fr unknown
- 1982-06-18 ES ES513235A patent/ES513235A0/es active Granted
- 1982-06-18 CA CA000405445A patent/CA1200496A/en not_active Expired
- 1982-06-18 GR GR68477A patent/GR76503B/el not_active IP Right Cessation
- 1982-06-18 NZ NZ201008A patent/NZ201008A/en unknown
-
1987
- 1987-12-30 MY MY727/87A patent/MY8700727A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80829B (fi) | Foerfarande foer att framstaella nya orala instatnpreparat av dipyridamol. | |
| FI79650C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av mopidamols instantformer. | |
| US11839597B2 (en) | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics | |
| US6576260B2 (en) | Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate | |
| AU760006B2 (en) | Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle | |
| KR101489401B1 (ko) | 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템 | |
| FI96274B (fi) | Menetelmä valmistaa pimobendaanin oraalisia lääkeainemuotoja | |
| EP0156077B1 (en) | Controlled absorption pharmaceutical formulation | |
| EP0078079B1 (en) | Nitrofurantoin dosage form | |
| PL192648B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny o kontrolowanym uwalnianiu, zawierający inhibitor ACE jako substancję aktywną | |
| CN102247366B (zh) | 包括依那普利和非洛地平的药物组合物缓释制剂 | |
| US20080118554A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising a combination of piperidinoalkanol and decongestant | |
| US20070160667A1 (en) | Controlled release formulation of divalproex sodium | |
| NZ207768A (en) | Sustained release tablets comprising dipyridamole | |
| EP1815850A1 (en) | Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives | |
| AU2006335344A1 (en) | Controlled release formulation of divalproic acid and its derivatives | |
| KR840000692B1 (ko) | 디피리다몰 서방출형 제제의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |