KR840000692B1 - 디피리다몰 서방출형 제제의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

디피리다몰 서방출형 제제의 제조방법

제1도 디피리다몰 펠렛과 코팅정을 10명의 실험대상에게 100mg의 용량으로 투여했을때의 디피리다몰의 평균 혈중농도의 변화 그래프.

제2도 디피리다몰 펠렛을 6명의 대상에게 투여했을 때의 디피리다몰 혈중농도의 변화 그래프.

제3도 디피리다몰 핵을 6명의 대상에게 투여했을 때의 디피리다몰 혈중농도의 변화 그래프.

제4도 서방출형과 속방출형의 디피리다몰을 투여한 후의 평균 디피리다몰 혈중농도의 비교 그래프.

제5도 폴리아크릴산과 함께 타정한 디피리다몰 서방출 제제를 4명의 시험 대상에게 투여했을 때의 평균 디피리다몰 혈장농도 변화에 대한 그래프.

제6도 동일한 대상에게 폴리아크릴산 디피리다몰 서방출제제 및 본 발명의 서방출제제를 동일한 용량으로 투여했을 때의 디피리다몰 혈장농도 변화에 대한 그래프.

본 발명은 코팅되어 있으며 디피리다몰을 함유한 구형의 입자를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 입자는 투석막을 가지고 있으므로 경구 투여시 위장관내에서 조절 또는 지연된 방법으로 활성성분을 방출한다.

디피리다몰(2,6-비스(디에탄올 아미노)-4,8-디피페리디노-피리미도 [5,4-d]피리미딘)은 수년간 성공적으로 사용된 활성물질이다. 이 활성물질로 치료하는 질병은 일반적으로 장기간 치료를 요한다. 근래에는 속 방출형 제제를 1일에 3내지 4회 투여한다. 이 속방출형 제제와 비교할때 서방출형 제제는 다음과 같은 장점이 있다.

1일 약 투여 횟수가 감소됨으로써 용법이 간편해지는데 이것은 약물 치료를 요하는 환자에게는 매우 중요한 점이다.

흡수가 지연되면 혈중농도가 더 균일해진다. 즉 즉시 방출형 제제를, 특히 장시간의 간격으로(밤동안) 투여할 경우에, 부작용을 일으킬 수 있는 최대 혈중농도 또는 치료유효 농도 이하의 혈중 농도를 피할 수 있으므로 제제의 안전도, 병용성 및 유효도가 증가하게 된다.

디피리다몰의 서방출형 제제는 상기와 같이 명백한 장점을 지니므로 지금까지 이 서방출형 제제를 제조하려는 시도가 수많이 있었다.

자체내에 서방출성(예를들어 생물학적 반감기가 길거나, 또는 천천히 녹는 결정상 활성물질)을 가지지 못한 활성물질의 서방출 제제는 예를들어 다음과 같은 방법으로 제조해왔다.

1. 활성물질을 부형제와 함께, 예를들면 녹지않거나 천천히 녹는 기재에 넣어 천천히 방출되도록 제형한다.

2. 활성물질은 부형제와 함께 정제, 펠렛등으로 제형한 후 불용성 피막을 코팅하여 활성물질이 천천히 방출되도록 한다.

또한 고체 약물에 사용하는 코팅제는 공지되어 있으며(독일 특허명세서 제2, 415,490호 참조) 이것은 인테스틴에 가용성인 셀룰로즈 유도체와 침출용액에 불용성인 셀룰로즈 유도체로 구성되어 있으며 이 혼합물 중의 각 성분은 서로에 대하여 30 내지 70중량% 내지 70 내지 30중량%의 비율로 존재한다. 또한 위 장관내에서 활성성분을 일정하게 방출하는 경구용서방출 제제로서 위장관내의 범위에서 불용성이며 효소에 의해 분해되지 않는 셀룰로즈 에테르 15내지 70중량%와 43 내지 50중 량%의 알콕시 그룹 및 장관내의 알칼리 범위내에서만 용해되는 유기 셀룰로즈를 분자내에 함유하는 한가지 이상의 화합물 85 내지 30중량%와 하이드록시 프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트와 같은 유리 카복실그룹 5내지 40중량%를 함유하는 구형의 약물 입자가 알려져 있다(독일 제2,336,218호 참조).

일반적으로 활성성분을 서방출형 제제로서 사용하려 할때는 다음과 같은 조건들이 필요하다.

-전 위장관내에서 pH에 따른 용해도가 우수해야 한다.

-위장관내의 흡수부위내에서 흡수 속도가 변하지 않아야 한다.

그러나 디피리다몰은 다음과 같은 물리적 및 생화학적 특성 때문에 서방출형 제제로 제조하기에는 전혀 적합치 않다.

(a) 디피리다몰의 생물학적 반감기는 비교적 짧다. 즉 혈중농도가 급격히 낮아지며 활성성분이 일정하게 흡수될때에만 디피리다몰의 혈중 농도가 일정해진다.

(b) 디피리다몰은 산성 범위에서만 수성 매체에 용해되며 pH 4이상에서는 물에 실제상 녹지 않는다. 따라서 디피리다몰은 위장관중 상부에서만 흡수되며 pH 값이 높은 부위에서는 불용성이 되므로 흡수되지 않는다.

(c) 약물이 위 및 장관의 상부(충분한 산 pH범위)를 통과하는 시간은 비교적 짧으므로(약 0.5내지 2시간) 수시간에 걸쳐 흡수시키기는 어렵다. 더우기 위 및 장관의 여러 부위에서의 체류 시간은 상당히 크게 변화하므로 용해도가 pH에 따라 달라지는 물질의 경우에는 이 물질이 서방출 제제일때 혈중농도의 개인차 및 체내의 혈중농도 차이가 극히 크다.

(d) 디피리다몰을 녹여서 장관의 여러 부위에 주입한다해도 흡수속도는 십이지장에서 부터 결장의 순으로 감소된다.

상기와 같은 이유들로 인하여 종래에는 당 분야의 숙련가들은 디피리다몰을 효과적으로 서방출 시키는 것이 불가능한 것으로 간주해 왔다. 현재 공지되어 있는 소위 디피리다몰의 서방출형 제제에서도 이점이 지적되었다.

따라서 상기(1)의 방법, 즉 디피리다몰을 상품명 카보폴(Carbopol)인, 기지의 팽창 폴리아크릴산 기질과 함께 정제로 타정하여 제조한 소위 서방출형 제제가 알려져 있다. 그러나 이것을 시험관내에서 방출 실험한 결과 이 제제는 정제가 위장의 산성 메체내의 위치할때만 디피리다몰이 용해되므로 디피리다몰 서방출제로는 적합치 못하다는 것이 밝혀졌다. 이 기질 정제가 소장에 도달했을때 활성물질이 방출되면 이 활성물질의 흡수는 사실상 중단된다.

이것은 제5도 및 제6도에 설명되어 있다. 제5도에서는 4사람에게 상기 기술한 형태의 폴리아크릴산 함유제제를 1일 2×200mg의 디피리다몰의 용량으로 투여했을때 나타난 디피리다몰의 혈장 농도를 나타내고 있으며 제6도는 제5도의 4번째 시험대상(G.B)에서 나타난 디피리다몰 농도를 이후에 기술할 본 발명의 제제를 동일 대상에게 동일 용량으로 투여 했을때 나타난 농도와 비교한 것이다. 제5도로부터 3명의 실험대상은 상대적 생물학적 활성도(곡선 이하의 부분의 면적으로 계산) 및 최대 혈중농도가 완전히 치료적 실패임이 뚜렷하며 본 발명에 의한 제제에서 얻어진 결과의 10%이하임을 알 수 있다.(표 6 참조). 4번째 대상(G.B)는 약간 높은 혈중 농도를 나타냈으나 역시 불충분하다(상대적 생물학적 활성도 30%). 그러므로 종래의 제제는 모두 효능이 낮고 얻어지는 혈중농도의 굴곡이 심하므로 치료에 사용하기가 적합치 않다. 그러나 본 발명에 의한 제제는 디피리다몰의 혈중 농도가 훨씬 높고 지속성이 있다. 더우기 생물학적 활성도도 상당히 증가한다.

프랑스 특허원 제7528462호(상기 (2)방법을 기초로함)에는 최근 디피리다몰의 펠렛형 서방출 제제를 기술하고 있다.

이것은 활성물질을 불활성의 핵에 입히고 다시 서방출제 코팅을 입힌 것이다. 이 문헌에 의하면 유란드(Eurand) 공정(펠렛을 폴리머로 코팅함)에 의해 제조한 펠렛이 디피리다몰 서방출제로서 적합하다는 것이다. 그러나 제1도 및 그 관련 도면에 설명한 바와 같이 디피리다몰의 상기와 같은 서방출 펠렛에 의한 혈중농도는 처음에는 서방출용이 아닌 시판용 제제에 의한 농도 보다 낮으며 지속성도 없다.

따라서 이러한 제제는 진정한 디피리다몰의 서방출 제제라 할수 없으며 특히 상대적 생물학적 활성도를 통상의 코팅정제(즉, 즉시 방출형 제제)에서와 비교할때 약 반정도 밖에 되지 않는다.

따라서 제1도는 10명의 지원자에게 (a) 통상의 코팅정제 즉 즉시 방출형제제 및 (b) 유란드 공정에 의해 제조한 소위 서방출 제제인 펠렛을 투여한 후 경과된 시간과 디피리다몰의 혈중 농도의 관계에 관한 그래프이다. 각 제제는 100mg의 활성성분을 함유한 것으로 사용한다. 어떠한 방법으로든지 환자의 혈중농도의 상세한 변화곡선은 확인할 수가 없다. 이 임의의 단편적인 대조에서 볼수 있는 바와 같이 소위 디피리다몰의 서방출제인 펠렛에 의해 얻어진 농도는 통상의 즉시 방출형 제제를 사용했을때에 얻어진 농도보다 처음에는 현저히 낮으며(약

)지속성도 없다.

따라서 다른 유효 성분의 서방출 제제의 제조에는 유효한 방법이라 할지라도 종래에 공지되어 있는 소위 디피리다몰 서방출제는 치료에는 전혀 적합하지 않음이 증명되었다. 이러한 종래의 소위 서방출제제로는 pH치가 높아지는 소장에 주입된 후에는 디피리다몰이 용해되지 않는다. 따라서 소장에서부터는 활성성분의 흡수가 중단되므로 혈중농도가 원하는만큼 오래 지속될 수가 없다.

본 발명자들은 이러한 디피리다몰의 특성에 맞으며 상기 공지된 디피리다몰 서방출 제제들의 결점을 감소 또는 해결한 디피리다몰 서방출제를 제조하였다. 이 신규의 제제는 특유의 약학적 방법에 의해 디피리다몰의 혈중농도를 오래 지속시켜준다.

본 발명의 요점은 다음과 같다.

1. 위장관중 pH치가 높은 하부 부위에서는 산성화물질을 첨가함으로써 디피리다몰의 불용성을 보충한다.

2. 디피리다몰과 산성화물질을, 산성화 물질이 다량의 장액에 의해 빨리 중화되는 것을 방지하며 빨리 녹아버리는 산성화물질을 충분한 시간동안 녹지 않도록하는 격막내에 병합시킨다.

3. 디피리다몰과 산성화 물질을 입자화하고 방출 특성을 가지며 특히 디피리다몰에 적합한 격막을 입힌다.

따라서 본 발명에 의한 디피리다몰 서방출 제제의 한 예로는 여러개의 구형 입자로서 각 구형입자는 다음과 같은 성분으로 구성되어 있다.

(a) 디피리다몰 또는 이들의 염과 생리적으로 무독한 산물질을 디피리다몰 또는 이들의 염 1몰당 산물질 최소한 1당량의 비율로 함유하는 핵.

(b) 이 핵을 싸고 있는 코팅으로서 산-불용성이며 장액에 가용성인 락카 50 내지 100중량%와 위액 및 장액에 불용성인 락카 0내지 50중량%로 구성되며, 단 위액 및 장액에 불용성인 락카는 에틸셀룰로즈로 구성되고 이 에틸셀룰로즈의 존재량은 코팅 총량의 14중량 %를 초과하지 않는 코팅, 바람직하기로는 이 코팅은 구형입자 총중량의 3내지 30중량 %인 것이 좋다.

본 발명에 의한 디피리다몰 서방출제제는 주로 입자 크기가 같거나 다른 일련의 구형입자로 구성되며 각 입자는 디피리다몰 또는 이의 염, 바람직하기로는 결정화된 염과 산성물질 예를들어 하나 이상의 식용 유기산을 디피리다몰 또는 이들의 염 1몰당 적어도 1당량의 산성물질의 비율로 구성된다. 필요한 경우 산성분은 디피리다몰 또는 이의 염 1몰당 1당량 이상 바람직하기로는 3내지 10당량의 비율이 되게 할 수 있다. 투석막은 이 구형입자 핵을 싸고 있으며 pH에 따라 디피리다몰의 방출을 조절한다.

구형입자를 제조하기 위해서는 예를들면 디피리다몰을 하나 이상의 시트르산, 타타르산 등의 식용 유기산과 같은 산물질과 상기 언급한 것과 같은 비율로 혼합한다. 락토즈나 마그네슘 스테아레이트와 같은 부형제를 임의로 첨가한 후 이 과립을 예를들면 직경 2mm의 굽은 형태의 핵으로 타정한다. 이 구형입자는 또한 더 큰 구형결정형(예 : 디피리다몰의 결정형 염을 사용했을때)이나 작은 구슬모양의 둥근 과립형(소위펠렛)으로 만들 수도 있다. 이러한 제제형태는 기지의 방법으로 제조할 수 있으며 직경 0.1mm 내지 3mm, 바람직하기로는 0.8 내지 1.5mm의 작은 펠렛이 좋다. 산성 물질로서 바람직한 것은 푸르마산, 말산, 타타르산, 시트르산, 석신산, 아스코르브산과 같은 독물학적으로 무독한산, 타타르산 및 시트르산의 나트륨염, 칼륨 하이드로 겐설페이트, 베타인 하이드로클로라이드 및 모노나트륨 염 및 모노칼륨염 등과 같은 산성염이 있다.

이러한 산성 화합물들은 단독으로 또는 혼합물로서 사용할 수 있다.

각 경우 디피리다몰의 산성염을 사용할 수 있으며 이때 디피리다몰의 산성염은 디피리다몰의 공급원일뿐 아니라 산성 물질로서도 작용하므로 산성물질은 디피리다몰 1몰당 1당량 이하를 사용하는 것이 좋다. 이와 같이 디피리다몰의 산성염을 사용하는 변형된 방법은 본 발명의 범주에 속한다.

필요한 경우 핵은 중심에 소위 ˝출발제˝핵으로 구성될 수 있으며 바람직하기로는 주로 산성물질과 결합제로 형성시키고 디피리다몰 또는 이의 염과 ˝출발제˝핵에 있는 산성물질과 같거나 다른 산성물질의 혼합분말을 부착시킨다.

특히 ˝출발제˝핵으로서 적합한 것은 거의 구형과 유사한 형태를 가지는 물질, 예를들어 타타르산, 시트르산, 말산, 석신산, 아스코르브산, 다염기성 산의 나트륨 또는 칼륨 하이드로겐 설페이트, 모노나트륨 또는 모노칼륨염 또는 베타인 하이드로 클로라이드가 있다.

디피리다몰의 산성물질에 대한 비용은 디피리다몰의 방출을 지연시키기 원하는 정도에 따라 선택한다. 디피리다몰의 방출은 이후에 상세히 기술할 코팅의 형태에 따라 다르다.

상기에 언급한 바와 같이 구형입자는 공지의 방법, 예를들어 메루메리자( Merumeriza) 공정에 의해 산물질과 디피리다몰 분말로 결합체를 사용하여 제조한다. 또한 예를들어 펠렛화판이나 특유의 진탕기가 있는 습식 혼합장치를 사용하여 제조할 수도 있다. 그러나 바람직한 방법은 활성물질을 통상의 불활성물질, 예를들어 슈가, 슈가알콜, 등으로 구성된 출발제 핵에 부착시키거나 상기언급한 바와 같이 산성물질로 구성된 핵에 결합제 존재하에 부착시켜 제조하는 방법이다.

산성물질을 사용하면 다음 두 가지의 특별한 잇점이 있다.

1. 각 경우 이러한 서방출 제제로서 디피리다몰을 투여할때의 바람직한 용량은 150내지 250mg이다. 일반적으로 거의 동량(중량으로)의 산물질이 필요하므로 이 두성분을 합한 중량은 삼키기 쉬운 캡슐에 충진 시킨다고 할때 디피리다몰과 산성성분의 중량은 핵의 90내지 95%를 차지해야하는 용량이다. 이것은 출발제 핵을 불활성물질로 만들때는 불가능하다.

2. 산물질로 만든 출발제핵을 사용하고 이것을 디피리다몰/산물질 혼합물로 입히면 다른 방법으로는 쉽게 달성되지 않는 디피리다몰의 완전 방출이 촉진된다.

출발제핵의 성형에 사용되기에 적합한 결합제는 전분 페이스트, 슈가시럽 및 젤라틴, 구아검, 셀룰로즈에테르(예 : 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈)의 용액 또는 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 점성용액이다.

핵을 제조하는 바람직한 방법도 적절한 용기내에서 평균직경 0.3내지 1mm 바람직하기로는 0.5 내지 7mm인 구형의 타타르산 알콜성폴리비닐 피롤리돈 용액을 균일하게 분무한후 80부의 디피리다몰과 20부의 타타르산의 혼합물과, 핵이 자유로이 구를때까지 혼합한다. 건조 시킨 후 원하는 분량의 활성 물질이 부착될때까지 이 과정을 반복한다. 수득된 디피리다몰 펠렛은 일반적으로 0.9내지 1.2mm의 크기를 가지며 바람직한 것은 1.0 : 1.1 비율의 활성물질과 산성물질 적어도 95%로 구성된 것이다.

또한 활성물질을 점착성 용액에 녹이거나 현탁시키고 이 용액이나 현탁액을 출발제핵의 균일하게 부착시킬 수도 있다.

광범위한 생체 및 시험관내 시험에 의해 코팅의 조성이 특히 중요함을 알 수 있다.

활성물질을 점착성 용액에 녹이거나 현탁시키고 이 용액이나 현탁액을 출발제핵의 표면에 균일하게 부착시킬 수도 있다.

광범위한 생체내 및 시험관내 시험에 의해 코팅의 조성이 특히 중요함을 알 수 있다. 핵에 부착되는 코팅은 위장관중 흡수 가능 부위에서는 용해되지 않아야 하며 장관내에 실제상 모든 활성 성분이 방출될 때까지 잔존해야 한다. 이 코팅은 핵에 위치한 산성물질이 디피리다몰이 완전히 방출될때 까지 남아 있도록 해야 한다. 코팅이 너무 빨리 용해되거나 투과성이 나타나기 시작하면 다량의 장액이 구형입자 속으로 스며들어 그 속의 산물질을 중화시키게 된다. 이때 장내의 pH 범위에서는 디피리다몰이 사실상 불용이므로 활성물질이 더이상 녹아 흡수되지 않는다. 입자내에 존재하는 산물질과 입자속으로 흘러들어온 산물질은 차례로 디피리다몰을 녹여서 방출입자의 격막밖으로 이끌어 낸다.

장관내에서는 이 코팅의 투과성이 증가하므로 디피리다몰이 녹아 있는 산물질의 용액은 이 제제가 통과함에 따라 장관이 하부 부위에서 더 많은 분량의 디피리다몰을 방출하게 된다.

pH 6.0 내지 7.0의 인공 장액내에서의 방출시험(시험관내)핵을 때, 활성물질인 디피리다몰은 실제상 pH4 이상에서 불용성임에도 불구하고 구형입자로 부터 방출된다. 확실히 장액은 입자내로 스며들어 산물질에 의해 완충된다. 따라서 서방출 제제의 주위에 pH6.0 내지 7.0의 장액이 있더라도 입자내의 산성매체가 우세하므로 결국 디피리다몰은 용해되어 용해된 형태로 입자밖으로 방출되게 된다.

따라서 장관내에 흡수 가능하도록 용해된 디피리다몰이 계속적으로 방출된다. 장액내에 주입된 미세화 디피리다몰도 흡수되지 않았음을 볼때 디피리다몰이 흡수 가능한 형태로 이와 같이 오랫동안 방출되는 것은 매우 놀라운 일이며 종래에는 없었던 일이다. 이론적 제한을 하는 것은 아니나 이와 같은 예상외의 효과의 원인은 시험관내 시험에서 볼수 있는 바와 같이 장액이 장시간 동안 디피리다몰로 과포화되기 때문이거나 디피리다몰이 그 분산분자로 침전되며, 이 침전은 미세하게 분산된 형태로 흡수될 수 있기 때문인 것으로 추측된다.

용해된 디피리다몰은 특히 위를 통과한 직후 장관의 최상단 부위에서 빨리 흡수되므로 이때 최대 혈중 농도 피크가 나타날 수 있으며 또한 장관의 하부 부위에서는 흡수 속도가 현저히 떨어지므로 서방출 코팅은 처음에는 활성성분의 코팅을 지연시키고 나중에는 방출을 가속화 하도록 할 필요가 있다.

따라서 디피리다몰의 특수한 성질에 적합하며 pH에 따라 활성성분의 방출을 조절할 수 있는 새로운 형태의 투석격막이 필요하게 된다. 본 발명에 의한 제제에 사용되는 코팅 조성성분은 pH 범위 4.5 이하에서는 활성성분의 방출을 지연시키며그후에는 pH치가 증가함에 따라 방출속도를 가속화시킬 수 있도록 선택한다. 약물의 위장 및 장관의 여러 부위에서의 체류시간은 사람에 따라, 또는 투여 시간에 따라 민감하게 다르다. 따라서 pH에 대한 방출율의 의존도가 높으면 혈중농도 초과 시간의 차이가 커지게 된다.

그러나 활성성분의 총 용량을 여러 부분으로, 예를들어 수백 개의 독립적인 서방출 소입자로 만들면 통계적으로 균일한 서방출제제가 위장관을 통과하는 것과 거의 일정하다고 볼 수 있다. 이러한 방법으로 pH의 변화 및 각 환자의 위장관 운동성의 차이에 의한 디피리다몰 혈중농도에 대한 영향은 실제상 보상될 수 있다. 따라서 디피리다몰 pH에 따라 방출하는 제제를 얻기 위해서는 구형의 과립이나 펠렛과 같은 수많은 구형 입자를 사용할 필요가 있다.

이러한 사실은 생체내에, 동일한 코팅을 가지는 소수의 핵(직경 6mm)과 다수의 소형 펠렛을 각각 투여한 후 혈중 농도를 비교함으로써 설명할 수 있다. 제2도 및 3도에서 이 비교결과를 나타내었다. 따라서 제2도와 3 또는 6명의 시험대상에게 디피리다몰과 산물질을 1:1의 비율로 함유하는 제제를 투여한 후의 디피리다몰 혈중농도를 나타낸다. 제2도는 수백개의 펠렛을 충진시킨 캡슐을 형태로 투여한 결과이다. 투여용량은 측정한기 전날에 2×200mg의 디피리다몰을 투여한고 이어서 측정직전에 200mg을 더 투여한다. 제3도 6개의 대형액을 충진시킨 캡슐을 사용한 것이다. 용량은 측정하는 날 200mg의 디피리다몰을 1회 투여한다. 그 결과 제2도에서의 혈중농도가 제3도에서의 혈중농도보다 훨씬 더 균일함을 알 수 있다. 제3도는 또한 동일한 시험대상의 다른날의 혈중농도의 차이에 대하여도 설명하고 있다. 더우기 6개의 핵을 투여했을때에 비해 표면적이 훨씬 크도록 다량의 펠렛을 투여했을때의 혈중농도가 현저히 높았으며 지속성이 있음을 알수 있다.

(제4도 및 이후 기술할 내용 참조)

각 입자를 싸고 있는 투석 격막은 대부분(50내지 100중량%)의 산-불용성, 장액가용성 락카로 구성되어 있다. 특히 코팅은 50내지 90중량%의, 상품명 Eudragit S로 알려진 메타아크릴산/메타아크릴레이트 코폴리머(산가 180내지 200)와 상품명 HP55로 알려진 하이드록시 프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트 50내지 10중량%로 구성된 것이 유리하다.

이러한 코팅은 예를들어 이 두성분의 10내지 15% 용액을 핵 위에 분무하여 부착시킬수 있다.

놀랍게도, 이 코팅은 장액에 가용성인 성분들로만 구성되었을 지라도, 장관의 흡수 가능부위에서는 녹지 않는다. 이 경우에 특히 적합한 상기와 같은 코팅이 가능한 것은 다음과 같은 두 가지 이유에서이다.

1. DE-PS 2,415,490에 의하면 장액에 대하여 안정한 코팅을 제조하기 위해서는 코팅 성분중 적어도 30%, 바람직하기로는 적어도 40%가 장액에 불용성이어야 한다.

2. 산은 내부에서 지속적으로 용해되어 막을 통해 확산되므로 도대체 산불용성 락카가 어느정도 방출되었는가를 예지할 수 없다.

장액에 용성인 적절한 산 불용성 락카 성분으로는 상기 언급된 성분외에 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 석시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 하이드록 시프로필 메틸셀룰로즈 헥사하이드로프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 헥사하이드로프탈레이트, 하이드록시프로메틸 셀룰로즈 트리멜리테이트 및 메타크릴 산/메타크릴레이트 공중합체(산가 300내지 330, 또한 Eudragit L로 공지되어 있음)가 단독 또는 혼합물로써 사용된다.

장액에 용성인 락카중의 일부는 위 및 장에 불용성인 락카로 대치시킬 수 있으나 적절히 서방출되지 않고 효과를 매우 많이 나타내게 된다. 이러한 락카로써는 에틸 셀룰로즈외에 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트를 기본으로 하는 락카 물질 즉 상품명 Eudragit retard S 및 Eudragit retard L로 공지된 락카가 적합하다. 이러한 경우 산 및 장액중에 불용인 락카 성분은 중량으로 50%까지, 바람직하게는 30까지 함유시킬 수 있다. 그러나 에틸 셀룰로즈는 피복제 총 중량의 14%이하의 양만이 사용될 수 있다.

후술되는 실시예 7에서 설명되는 바와 같이, 연속적으로 제조된 피복제에 의해 디피리다몰은 장관저부에서 처음에는 약화되었다가 다음에는 가속화되어 방출된다. 따라서 에틸 셀룰로즈 중량으로 14%와 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트 중량으로 86%로 구성되는 첫 피복제에 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트로 구성되는 피복제를 분무하여 위 및 장관 상부에서의 디피리다몰 방출이 약회되도록 한다.

그러나 장액에 용성인 락카 성분비가 너무 적을 경우에는 즉 중량으로 50% 이하로 될 경우에는 서방출 입자로 부터의 디피리다몰 방출이 후술되는 시험관내 시험(실시예 8 및 9 참조) 및 생체내 시험에서 설명되는 바와 같이 만족스럽지 못하며 이는 생물학적 활성도가 나쁨을 나타낸다.(즉시 방출되는 제제의 <70%), 이러한 좋지않은 방출작용으로 산 물질이 막을 통해 매우 신속히 확산될 수 있다. 그 결과 디피리다몰의 비산성 매질중에서의 불용성으로 인해 활성물질이 용해되어 막을 통해 확산될 수 없다. 이를 시정하기 위하여 장액에 용성인 락카 성분을 증가시키거나 과립 또는 소환 제조시 사용되는 산 ˝출발제˝핵에 처음에는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 용액 또는 Eudragit retard S 및 Eudragit S의 혼합 락카(예를들면 1:1 비율로)를 분무시키고 다음에는 이러한 서방출화된 산 ˝출발제˝핵에 디피리다몰 적용시킴으로써 서방출 락카층을 만든다.

본 발명에 따르는 피복제는 경우에 따라 연화제, 습윤제 및 염료등의 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 예를들면 글리세롤 프탈레이트, 포스페이트 또는 시트레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 계열과 같은 약물학적으로 무해한 연화제가 적합하며 이중 글리세롤 트리아세테이트가 바람직하다.

투석막은 공지된 방법에 의해 구형 약품 입자에 적용시킬 수 있다. 따라서 예를들면 신속히 회전하는 용기중에서 또는 락카 용액에 투석막을 분무시킴으로써 유체화 배드 공정법에 의해 시행한다.

제형당 활성물질 디피리다몰의 용량은 예를들면 50내지 500mg일수 있으나 150내지 250mg이 바람직하다. 위에 설명된 공정에 따라 제조된 구형입자는 투석막을 설치한 후 경 젤라틴 캡슐에 충진시킬 수 있다. 이렇게 함으로써 서로 다른 지연속도의 입자를 혼합할 수 있으며 또한 소위 출발용량으로서 지연되지 않는 활성물질을 임의로 가할수도 있다. 그러나 디피리다몰 서방출입자는 약제학적 부형제와 혼합되어 정제로 압축될 수 있다. 이것은 투석막에 인지할 수 있을 정도의 손상을 주지않는 1.5mm이하 바람직하게는 1mm이하의 직경을 가지는 이러한 캡슐은 구형 디피리다몰 입자를 방출한다.

최적 산물질, 산물질의 최적양, 최적의 제피조성물 및 최적의 제피 두께를 선택하는데 있어서 특히 난 검은 이들 4변수는 서로 독립적으로 변할수는 없으나 서로서로 영향을 줄수는 있다. 그러므로 그 분야의 숙련가도 서방출 제제가 서로 다른 기법의 이러한 조합에 의해 얻어질 수 있으리라고 예견할 수는 없다.

따라서 상호 관련되는 여러가지의 문제의 각각을 극복하는 것이 필요하다. 따라서 우리는 다음과 같은 것을 발견했다.

a) 디피리다몰이 위장관의 pH와는 상관없이 용해되는 상황을 만드는 것이 가능했다.

b) 확산 제피는 대과량으로 존재하는 장액에 의한 너무 이를 완충작용에 대해 수시간 동안 산물질을 보호한다는 것을 알았다. 제피는 용해된 디피리다몰이 서방출 입자를 완전히 남기도록하며 위장관의 개별적 부분에서 디피리다몰 재흡수속도의 차이가 처음에는 지연방출에 의해 다음에는 장관의 하부속으로 침투할 때의 가속화 방출에 의해 보상된다. 따라서 발명된 제피는 활성물질의 일차 방출대신 pH-의존 방출을 야기한다.

c) 활성물질의 대량의 단일 서방출 용량 다시 말해서 구형입자 형태로의 분포에 기인해서 혈당 수준에 대한 서로 다른 잔류시간 및 위장관 중 pH 변화의 영향은 이동속도의 퉁계학적 분포에 의해 같아진다.

제4도는 (a) 220mg의 활성물질을 함유하는 본 발명에 따르는 서방출 제형 및 (b)150mg의 활성 물질을 함유하는 통상 제피정(속방출 제형)의 투여에 의해 달성되는 혈당 수준의 비교를 나타낸다. 서방출 제형에서 고용량에도 불구하고 저혈당 수준 최대치에 도달한다는 것을 알게될 것이다. 더우기, 본 발명에 따르는 서방출 제형으로 혈당수준은 수시간에 걸쳐 높은 수준으로 유지된다. 본 발명에 따르는 서방출 제형의 생물학적 이용도(곡선 하부면적으로 계산됨)는 90내지 110%이다(동일 용량에서 속방출제형과 비교).

다음의 비 한정적인 실시예들은 본 발명을 설명한다.

[실시예 1]

입자도가 0.6 내지 0.8mm인 타타르산 구형 ˝출발제˝핵 200kg을 10% 알콜성 폴리비닐피롤리돈 용액(저급알콜이 목적에 적절하다)으로 회전용기 중에서 균일하게 적시고, 8부의 디피리다몰 및 2부의 타타르산의 미세 혼합물을, 펠렛이 원활히 구를때까지 뿌린다. 잠시 건조한 후, 접착성 용액을 다시 분무하고 분말을 더 뿌린다. 300kg의 분말 혼합물을 이와 같은 방법으로 적용하는데, 약 150ℓ의 접착성 용액이 필요하다. 제조한 활성물질 펠레트의 크기는 0.9 내지 1.2mm이며 약 46%의 디피리다몰 및 50%의 타타르산을 함유한다. 분말의 최종 처리후 펠렛을 완전 건조시킨다.

[실시예 2]

입자도가 0.5내지 0.63mm인 비구형 시트르산 출발제핵 200kg을 실시예 1과 동일한 조건하에 300kg의 디피리다몰 및 시트르산의 8 : 2비 분말 혼합물로 코팅하여 0.8 내지 1.0mm 크기의 펠렛을 제조한다. 다음 산물질 역시 ˝출발제˝핵(각각 200kg)으로 사용될 수 있다. 아스코르빈산, 말산, 석신산, 나트륨 또는 칼륨하이드로겐 설페이트, 베타인 하이드로클로라이드, 상기 언급한 다가 유기산의 모노나트륨 또는 모노칼륨염 8부의 디피리다몰 및 2부의 산의 혼합물의 산성분으로는 타타르산 또는 시트르산 외에도 상기 언급한 산 및 염을 사용한다. 또한 이들 화합물을 산성분으로 사용할 수도 있다. 핵에 처리할 디피리다몰 및 산물질의 혼합비는 상기한 8 : 2외에도 다음 비를 사용할 수 있다. 10 : 1, 9 : 1, 7 : 3, 6 : 4, 5 : 5, 4 : 6, 4 : 7, 4 : 8, 1 : 9. 또한 300kg의 상기 분말 혼합물 외에도 다음 양의 상기 조성물을 200kg의 출발제핵에 적용할 수 있다. 100kg, 200kg, 400kg, 500kg, 600kg. 이와 같이하여 제조할 활성물질 펠렛의 크기는 0.7내지 1.5mm이다. 디피리다몰의 산물질에 대한 비는 3 : 1(200kg의 출발제핵에 대해 600kg의 디피리다몰) 내지 1 : 25 이다.

[실시예 3]

15kg의 디피리다몰 분말을 17kg의 타타르산 분말과 유동층 입화 장치중에서 혼화한다. 25kg의 5% 하이드록시프로필에틸 셀룰로즈 용액(에틸렌 클로라이드/이소프로판올)을 천천히 분무하면 구조적 입화물이 생성된다. 건조 구형 과립의 90%가 0.6내지 1.0mm이다. 디피리다몰의 함량은 약 4%이다. 타타르산 대신, 시트르산, 아스코르빈산, 푸마르산, 말산, 석신산, 상기의 다가산의 모노나트륨 및 모노칼륨염, 나트륨 또는 칼륨 하이드로겐 설페이트 및 베타인 하이드로클로라이드를 사용할 수도 있다. 디피리다몰의 함량 역시 혼합물 조성 변화에 따라 달라진다. 10%, 20%, 30%, 40%, 60%, 70%.

[실시예 4]

실시예 1 및 2에 따른 19kg의 디피리다몰 활성물질 펠렛을 배플판에 부착된 빠른 속도로 회전하는 코팅기중에서 8.5kg의 아세톤/이소프로판올(1 : 1)중 675g의 메타크릴산/메타크릴레이트 공중합체(유드라지트 S) 및 675g 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트 용액으로 분무한다. 150g의 트리아세틴을 연화제로 가한다. 제조 과립으로부터 활성물질이 방출되는 속도로 USP XX의 패들법(분당 100회전)으로 측정한다. 다른 지시가 없는한, 방출 측정조건은 다음과 같다.

1시간 pH 2.0 1시간 pH 4.5 나머지 pH 6.0

포화 Na₂HPO₄용액을 완충액으로 사용하면 효과적이다.

다음과 같은 디피리다몰 방출제를 얻는다.

1시간 5.0% 2시간 23.1% 3시간 48.0% 4시간 63.0% 5시간 75.1% 6시간 84.0% 7시간 89.0%

[실시예 4a]

실시예 1에 따른 276kg의 디피리다몰 활성물질 펠렛트를 회전 용기중에서 300kg의 아세톤/이소프로판올(3 : 7)중 다음 성분의 용액으로 분무한다. 메타크릴산/메타크릴레이트 공중합체(유드라지트 S) 19.92kg

하이드록시 프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트(Hp 55) 4.08kg

8.16kg의 트리아세틴을 연화제로, 4.08kg의 탈크를 분리제로 가한다.

다음과 같은 디피리다몰 방출치가 얻어진다.(Rotating basket 방법, USP XX 100회전/분)

1시간, pH1.2(USP위액) 2내지 8시간 pH 5.5(포스페이트 완충액)

[실시예 5]

19kg의 실시예 1에 따른 디피리다몰 활성물질 펠렛에 다음과 같이 제조된 용액으로 유동상 장치내에서 분무한다.

에틸셀룰로즈(에폭시 그룹함량 48내지 49.5%) 200g

아크릴레이트 및 메타아크릴레이트의 공중합체(Eudragit retard S) 100g

메타아크릴/메타아크릴레이트 공중합체(Eudragit S) 100g

하이드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트Hp55) 1200g 상기 물질을 18kg의 아세톤/에탄올(1 : 1)에 용해하고 400g의 트리아세틴을 연화제로서 가한다.

디피리다몰에 대한 방출치는 다음과 같다.

1h 2.9% 2h 30.0% 3h 77.6% 4h 88.5% 5h 93.0%

[실시예 6]

실시예 1에 따른 19kg의 디피리다몰 활성물질 펠렛에 다음과 같이 제조된 용액으로 신속하게 회전하는, 배플판이 있는 코팅 용기내에서 분무한다.

아크릴레이트 및 메타아크릴레이트의 중합체(Eudragit retard S) 200g

메타아크릴산/메타아크릴레이트 공중합체(Eudragit S) 200g

하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트(HP55) 1200g

상기 물질을 14kg의 아세톤/이소프로판올(1 : 1)에 용해하고 400g의 트리아세틴을 연화제로서 가한다.

디피리다몰에 대한 방출치는 다음과 같다.

1h 2.3% 2h 14.3% 3h 50.1% 4h 70.8% 5h 79.5% 6h 89.2% 7h 93.1%

유사하게 다음 조성물을 실시예 1에서 3에 따라 제조된 펠렛 및 입제에 분무한다.

[실시예 7]

실시예 2의 디피리다몰 펠렛 2.0kg에, 에틸셀룰로즈(에톡시 그룹의 함량 48 내지 49.5%) 28g과 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트(HP55) 172g을 1.8kg의 아세톤/에탄올(1 : 1)에 녹인 용액을 배플판(baffle plate)이 장치된 급속회전 코팅용 기내에서 분무한다.

디피리다몰의 방출율은 다음과 같다.

1h 8.0% 2h 28.1% 3h 80.3% 4h 90.3% 5h 96.5%

방출율은 초기에서 신속하여 3시간이내에 약 80%가 방출되나 이 펠렛에, 80g의 셀룰로즈 아세테이트프탈레이트를 720ml의 아세톤/이소프로판올(1 : 4)에 녹인 용액을 다시 분무할 경우 방출율은 다음과 같이 감소된다.

1h 4.1% 2h 17.5% 3 35.7% 4 55.3% 5 65.6% 6 77.9% 7 86.3% 8 91.2%

[실시예 8]

본 발명에 따른 것이 아닌 제제

실시예 1의 디피리다몰 펠렛 2.0kg에, 아크릴레이트 및 메타아크릴레이트의 코폴리머(Eudragit 지연제 S) 200g과 아크릴레이트 및 메타아크릴레이트의 코폴리머(Eudragit 지연제) 100g을 2.7kg의 아세톤/이소프로판올(4 : 6)에 녹인 용액을 배플판 이 장치된 금속회전 코팅 용기내에서 분무한 다음 30g의 디부틸프탈레이트를 연화제로서 가한다.

디피리다몰의 방출율은 다음과 같다.

1h 19.2% 2h 38.7% 3h 46.7% 4h 49.0% 5h 52.7% 6h 54.1% 7h 55.0% 8h 55.1%

[실시예 9]

본 발명에 따른 것이 아닌 제제

실시예 1의 디피리다몰 펠렛 2.0kg에 아크릴레이트 및 메타아크릴레이트의 코폴리머(Eudragit 지연제 S) 180g과 아크릴산/메타아크릴산 코폴리머(Eudragit L) 90g을 2.7kg의 아세톤/이소프로판올(1 : 1)에 녹인 용액을 배플판에 장치된 금속회전 코팅용기내에서 분무한 다음 30g의 트리아세틴을 연화제로서 가한다.

피리다몰의 방출율은 다음과 같다.

1h 10.4% 2h 22.5% 3h 35.8% 4h 45.1% 5h 54.2% 6h 61.1% 7h 65.0% 8h 67.2%

[실시예 10]

a) 입자크기가 0.6 내지 0.8mm인 구형의 타타르산 ˝출발제˝핵 2.0kg에, 메타아크릴산/메타아크릴레이트 코폴리머(Eudragit S) 35g과 아크릴레이트 및 메타아크릴레이트의 코폴리머(Eudragit 지연제 S) 35g을 620g의 아세톤/이소프로판올(1 : 1)에 녹인 용액을 회전용기내에서 분무한 다음 10g의 트리아세틴을 염화제로서 가한다.

b) 실시예 10a)에 따른 코팅된 타타르산 ˝출발제˝핵 2.0kg을 회전 용기내에서 10% 알콜성 폴리비닐 피롤리돈 용액으로 균일하게 적신다음 실시예 1과 유사한 방법으로 8부의 디피리다몰과 2부의 타타르산으로 이루어진 분말화 화합물 3kg을 가한다. 펠렛의 95%는 0.9내지 1.25mm이고 디피리다몰의 함량이 4.56%, 타타르산은 50.2%이다.

c) 실시예 10b)에 따른 디피리다몰 펠렛 2.0kg에 아크릴레이트 및 메타아크릴레이트의 코폴리머(Eudragit 지연제 S) 80g과 메타아크릴산/메타아크릴레이트 코폴리머(Eudragit L)100g을 1.8kg의 아세톤/이소프로판올(1 : 1)에 녹인 용액을 회전 용매내에서 분무한 다음 20g의 트리아세틴을 연화제로서 가한다.

디피리다몰의 방출율은 다음과 같다.

1h 8.1% 2h 27.3% 3h 52.1% 4h 64.7% 5h 74.0% 6h 81.7% 7h 88.4%

[실시예 11]

디피리다몰 함량이 42.0%인 실시예 4의 코팅된 디피리다몰 펠렛 2kg을 1.5kg의 미세결정성 셀룰로즈, 0.4kg의 옥수수전분 및 0.1kg의 폴리비닐피롤리돈과 혼합하고 20g의 마그네슘스테아레이트를 가한후 5분간 더 혼합한다. 중(重)장방형 7×13mm 정제 718mg을 약한 압력으로 압축시킨다. 정제는 45초내에 분해되며 디피리다몰의 방출율은 약간 가속된다.

Claims (1)

1. 디피리다몰 또는 이들의 염과 생리적으로 무독한 산물질을, 디피리다몰 또는 이의 염 1몰당 산물질 적어도 1당량의 비율로 함유하는 다수의 구형핵을 만들고 50 내지 100중량%의 산에 불용성이며, 장액에 가용성인 락카와 0내지 50중량%의 위액 및 장액에 불용성인 락카로 구성되는 코팅조성물을 이 핵에 코팅하여 디피리다몰의 서방출 제제를 제조하는 방법(단, 코팅 조성물에서 위액 및 장액에 불용성 락카는 에틸셀룰로즈로 구성되는데 그 중량은 총코팅 중량의 14중량%를 초과하지 않아야 한다).

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