BR112016011111B1 - Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS APRIMORADAS DE PIMOBENDAN. A presente invenção é direcionada a uma composição que compreende partículas de pimobendan com um revestimento integral de uma matriz de carreador que serve para assegurar uma dissolução rápida da substância ativa em cada condição de pH que representa o trato gastrointestinal e, portanto, uma absorção confiável, e a um método de microencapsulamento de pimobendan com o uso da tecnologia de congelamento por aspersão e que incorpora as partículas revestidas em formulações orais, por exemplo, em comprimidos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A invenção refere-se ao campo da medicina, em particular, ao campo da medicina veterinária. A invenção refere-se a aprimoramentos nas formulações orais do pimobendan inibidor de fosfodiestea- rase usado para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva que se origina a partir de insuficiência valvular ou cardiomiopatia dilatada, e a métodos de produção das formulações.
INFORMAÇÕES SOBRE ANTECEDENTES
[0002] O Pimobendan (4,5-di-hidro-6-(2-(4-metoxifenil)-1 H-benzi- midazol-5-il)-5-metil-3(2H))-piridazinona) é um derivado de benzimi- dazol-piridazona que foi descrito no documento EP 0 008 391 como uma substância que tem atividades cardiotônicas, hipotensivas e anti- trombóticas.
[0003] O documento EP 0 439 030 revela a baixa solubilidade de pimobendan em ambiente aquoso que ainda é caracterizada por uma natureza altamente dependente de pH. Dependendo do sistema de tampão usado, cerca de 100 a 300 mg/litro dissolvem em um pH entre 1 e 3, mas em pH 5 apenas cerca de 1 mg/litro dissolverá em água. Em humanos, esse fenômeno resultou em concentrações sanguíneas muito instáveis de modo que os níveis eram frequentemente muito baixos. Essas características de absorção insatisfatórias foram explicadas pela alta dependência de pH da solubilidade de pimobendan em meios aquosos e pelas condições de pH instáveis no trato gastrointestinal dos indivíduos de teste. De acordo com essa patente, a baixa solubilidade e a alta dependência de pH da solubilidade de pimobendan podem ser superadas usando-se uma mistura seca íntima de pimo- bendan em pó e ácido cítrico em pó, em que a dita mistura tem cerca de até uma parte em peso de pimobendan por não menos que cerca de cinco partes em peso de ácido cítrico e carreadores farmaceutica- mente ativos, sendo que é preenchida em cápsulas ou compactada em comprimidos para administração oral. Diz-se que as concentrações sanguíneas muito instáveis são evitadas pela microesfera ácida, que é ocasionada pela taxa de dissolução de ácido cítrico, formada em torno das partículas de pimobendan. A dita microesfera é sempre ácida e assegura uma dissolução e absorção de pimobendan confiáveis e praticamente independentes de pH. O documento WO 2005/084647 se refere a uma formulação sólida inovadora que compreende pimoben- dan que é disperso homogeneamente em um ácido polivalente selecionado a partir do grupo que consiste em ácido cítrico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico ou seu anidrido, e uma substância aro- matizante. De acordo com a dita publicação, a alta quantidade de ácido cítrico e o sabor ácido da mesma não são prontamente aceitos pela maior parte dos animais. Portanto, essas formulações precisam ser ingeridas à força pelos animais ou misturadas com alimentos antes da aplicação. De acordo com o documento WO 2005/084647, essas dificuldades podem ser superadas usando-se essa nova formulação, de preferência, na forma de comprimidos. O modo mais preferencial é um comprimido caracterizado pelo fato de que o comprimido compreende 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg de pimobendan, e compreende adicionalmente ácido cítrico, de preferência, e uma quantidade de 50 mg/g da formulação sólida, sabor de carne bovina artificial e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0004] O documento WO 2010/055119 revela uma formulação inovadora, que compreende pimobendan e um ácido carboxílico orgânico, em que o único ácido carboxílico orgânico é o ácido succínico, e a razão entre o peso de ácido succínico e de pimobendan é pelo menos 11:1.
[0005] O documento WO 2010/010257 se refere ao uso de uma composição de revestimento para aplicação em uma composição farmacêutica veterinária sólida produzida a partir de pimobendan por um método de revestimento de filme que compreende um material estimulante de pó, um aglutinante e um solvente.
[0006] O documento EP 2 338 493 fornece novas formas cristalinas de pimobendan, as características de solubilidade das quais são de tal modo que um ácido orgânico ou um anidrido do mesmo não é necessário para assegurar uma reabsorção satisfatória da substância.
[0007] Em relação as suas propriedades biofarmacêuticas, o pi- mobendan pode ser classificado em Classe IV nos sistemas de classificação biofarmacêuticos (BSC). Isso significa que o mesmo exibe propriedades moleculares desafiadoras, tais como baixa solubilidade e baixa permeabilidade; ambas as quais são consideradas etapas limitadoras de taxa para a absorção. No entanto, as características de absorção insatisfatórias de pimobendan podem ser explicadas principalmente pela alta dependência de pH de sua solubilidade em meios aquosos e pelas condições de pH instáveis nos tratos gastrointestinais dos animais alvo a serem tratados. Sabe-se que até mesmo o pH dos sucos gástricos pode variar em uma faixa relativamente ampla, ou seja, entre 1 e 5, dependendo da presença de alimento. Observou-se que o pH gástrico em jejum em cães varia entre 0,9 e 2,5, enquanto que o pH gástrico pode exibir uma elevação de 2 a 3 unidades de pH na primeira hora pós-prandial. Além disso, os sucos intestinais também são caracterizados por condições de pH instáveis na faixa de 3 a 7,5.
[0008] De acordo com o estado da técnica, a absorção insatisfatória de pimobendan devido a sua alta dependência de pH de solubilidade é evitada administrando-se simultaneamente grandes quantidades de um ácido orgânico na formulação ou usando-se uma forma cristalina diferente (polimórfica) da substância.
[0009] O objetivo que fundamenta a presente invenção é, portanto, de fornecer uma formulação de pimobendan aprimorada, que supera os problemas da técnica anterior.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] De modo surpreendente, o inventor teve sucesso em superar a alta dependência de pH da solubilidade de pimobendan e assegurar uma taxa de dissolução muito satisfatória em todas as condições de pH que representam o trato gastrointestinal e, portanto, uma absorção satisfatória, mesma que haja flutuações de pH consideráveis no trato gastrointestinal, sem o uso de um ácido carboxílico orgânico ou sem modificar a forma cristalina da substância aplicando-se a abordagem de embutir lipídio (revestimento de lipídeo). As partículas embutidas em lipídeo de pimobendan são produzidas usando-se a tecnologia de congelamento por aspersão, por exemplo, conforme descrito no documento US 4 865 851. O congelamento por aspersão (também conhecido como resfriamento por aspersão) é um dos métodos usados para se produzir micropartículas ou, mais especificamente, microesfe- ras. Essas são partículas sólidas e aproximadamente esféricas com tamanhos na faixa de micrômetro, nas quais o fármaco é distribuído de maneira homogênea dentro de todo o volume da partícula. As partículas embutidas exibem uma dissolução rápida e substancial de pimo- bendan a partir de formulações orais em cada pH que representa o trato gastrointestinal de animais alvo, assegurando uma absorção adequada do fármaco independentemente das condições de pH alta-mente variantes. A tecnologia de congelamento por aspersão elaborada para a produção das partículas embutidas em lipídeo é rápida, fácil de se aumentar em escala e de baixo custo. A mesma é ecológica visto que nenhum solvente é necessário na formulação e no processo de fabricação. Com o uso das partículas embutidas em lipídeo foi possível formular formulações de pimobendan orais palatáveis que dissolvem rápida e substancialmente em todas as condições de pH que representam o(s) ambiente(s) do trato gastrointestinal sem incluir nenhum composto ácido.
[0011] Em um aspecto, o objetivo da presente invenção foi surpre-endentemente solucionado fornecendo-se uma composição que compreende pimobendan na forma de particulado revestido com uma matriz de carreador, em que a matriz de carreador consiste essencialmente em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir dos seguintes grupos: (a) glicerídeos poliglicolizados, (b) polietileno glicóis (PEGs).
[0012] Em outro aspecto, o objetivo da presente invenção foi sur-preendentemente solucionado fornecendo-se uma composição que compreende pimobendan na forma de particulado revestido com uma matriz de carreador, em que a matriz de carreador consiste essencialmente em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir dos seguintes grupos: (a) glicerídeos poliglicolizados, (b) polietileno glicóis (PEGs), e em que o revestimento com a matriz de carreador serve para assegurar uma dissolução rápida e substancial de pimobendan independentemente das condições de pH.
[0013] Em ainda outro aspecto, o objetivo da presente invenção foi solucionado surpreendentemente fornecendo-se um processo para o preparo de uma composição, conforme revelado no presente documento, que compreende (a) dispersar pimobendan particulado em uma matriz de carreador fundida, (b) atomizar a dispersão obtida na etapa (a), e (c) resfriar e coletar as partículas revestidas.
[0014] Em ainda outro aspecto, o objetivo da presente invenção foi solucionado surpreendentemente fornecendo-se a composição que compreende pimobendan na forma de particulado revestido com uma matriz de carreador obtenível pelos processos para a preparação de uma composição conforme revelado no presente documento.
[0015] Em ainda outro aspecto, o objetivo da presente invenção foi solucionado surpreendentemente fornecendo-se a composição farmacêutica para a administração oral a animais de sangue quente, de preferência, animais de estimação, em particular cães, que compreende uma quantidade veterinariamente eficaz da composição, conforme descrito no presente documento, um ou mais excipientes fisiologica- mente aceitáveis e, opcionalmente, quantidades veterinariamente eficazes de um ou mais ingredientes ativos adicionais selecionados a partir de inibidores de enzima de angiotensina (ACE), antagonistas de aldosterona e/ou diuréticos de alça.
[0016] Aplicando-se a composição farmacêutica, de acordo com a presente invenção, a baixa solubilidade e a alta dependência de pH da solubilidade de pimobendan podem ser superadas sem se administrar simultaneamente grandes quantidades de ácido orgânico ou sem o uso de uma forma cristalina diferente (polimórfica) da substância como é demonstrado pela dissolução rápida e substancial do composto ativo em cada pH que representa o(s) ambiente(s) do trato gastrointestinal de animais. A dissolução praticamente independente de pH assegura a absorção satisfatória mesmo em condições de pH instáveis dos indivíduos tratados.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0017] Antes de as modalidades da presente invenção serem descritas em maiores detalhes, deve-se observar que, conforme usado no presente documento e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", "uma", "o" e "a" incluem referências no plural a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[0018] A menos que seja definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente entendido por um indivíduo de habilidade comum na técnica a que esta invenção pertence. Todas as faixas e valores podem variar em 1 a 5% a menos que seja indicado de outra forma ou compreendido de outra forma pelo indivíduo versado na técnica, portanto, o termo "cerca de" foi, de modo geral, omitido da descrição e das reivindicações. Embora quaisquer métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles descritos no presente documento possam ser usados na prática ou no teste da presente invenção, os métodos, dispositivos e materiais preferenciais são agora descritos. Todas as publicações mencionadas no presente documento são incorporadas no mesmo a título de referência para o propósito de descrição e revelação das substâncias, excipientes, carreadores e metodologias, conforme relatado nas publicações, que possam ser usados em conexão com a invenção. Nada, no presente documento, deve ser interpretado como uma admissão de que a invenção não tem o direto à titularidade de antedatar tal descrição em virtude de invenção anterior.
[0019] Em um aspecto, o objetivo da presente invenção foi solucionado surpreendentemente fornecendo-se o processo para o preparo de uma composição, conforme revelado no presente documento, que compreende (a) dispersar pimobendan particulado, de preferência, com um tamanho de partícula médio menor que 20 μm, em uma matriz de carreador fundida, tal como glicerídeos poliglicolizados, de preferência, glicerídeos de estearoil macrogol-32, mais preferencialmente, Gelucire 50/13, e/ou polietileno glicóis, de preferência, com um peso molecular médio de 1.500 a 20.000 g/mol, mais preferencialmente, com um peso molecular médio de 4.000 a 6.000 g/mol, com máxima preferência, PEG 6000, em que a matriz de carreador tem, de preferência, um ponto de fusão de 40°C a 80°C, mais preferencialmente, de 50°C a 70°C, usando-se técnicas de dispersão convencionais, por exemplo, com o uso de um misturador de cisalhamento alto, para render uma dispersão, de preferência, uma suspensão homogênea; (b) atomizar a dispersão obtida na etapa (a) usando-se atomizadores convencionais, tais como atomizadores giratórios, bocais de pressão ou pneumáticos e/ou bocais sônicos, de preferência, ajustados em um aparelho de congelamento/resfriamento por aspersão padrão, mais preferencialmente, usando-se um sistema de atomização de bocal de pressão ou pneumático de dois fluidos ajustado em um aparelho de congelamento/resfriamento por aspersão padrão, com o uso de pressões de gás de atomização de 100 a 1.000 KPa (1 a 10 bar), de preferência, 200 a 800 KPa (2 a 8 bar) e, mais preferencialmente, 300 a 600 KPa (3 a 6 bar); e (c) resfriar e coletar as partículas revestidas através de técnicas de resfriamento e coleta convencionais, por exemplo, aplicando- se uma corrente de ar frio ou um gás inerte, tal como nitrogênio seco, de preferência, em uma temperatura de 0° a 30°C, ma is preferencialmente, em uma temperatura de 3° a 15°C, ainda mais preferencialmente, em uma temperatura de 5° a 15°C, com máxima preferência, em uma temperatura de 4° a 8°C, ao aparelho de aspe rsão e coletando-se as partículas, de preferência, em um separador ciclônico ou um filtro de mangas.
[0020] De acordo com um aspecto adicional, o objetivo da presente invenção foi solucionado surpreendentemente fornecendo-se uma composição que compreende partículas de pimobendan com um revestimento integral de uma matriz de carreador, em que a matriz de carreador consiste essencialmente em um ou mais carreadores farma- ceuticamente aceitáveis a partir de grupos de glicerídeos poliglicoliza- dos e polietileno glicóis, e em que o pimobendan exibe, a partir da composição ou das formas de fármaco relevantes, uma rápida e extensiva (veloz e substancial) dissolução em todas as condições de pH que representam o(s) ambiente(s) do trato gastrointestinal de animais alvo.
[0021] De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção fornece composições farmacêuticas para a administração oral em animais de estimação, particularmente em cães, que compreendem partículas embutidas em lipídeo de pimobendan em um veículo adequado.
[0022] De acordo com ainda outro aspecto, a invenção fornece um método de assegurar uma dissolução confiável rápida e substancial de pimobendan em cada condição de pH que representa o trato gastrointestinal de animais alvo que compreende o revestimento de pimoben- dan com um carreador adequado e a incorporação das partículas embutidas em formulações orais, por exemplo, em comprimidos.
[0023] A fim de se superar eficazmente a alta dependência de pH da solubilidade de pimobendan e fornecer partículas revestidas que exibem dissolução rápida e substancial em todas as condições de pH que representam o trato gastrointestinal de cães, o diâmetro médio das partículas de pimobendan revestidas deve ser, de preferência, menor que 50 μm.
[0024] O ponto de fusão do carreador deve ser suficientemente alto para impedir a fusão das partículas revestidas na boca, mas não tão alto de modo que o pimobendan em si funda e/ou se torne quimicamente degradado durante o processo de revestimento. Portanto, o carreador ou uma mistura de carreadores usada como a matriz de car- reador na presente invenção terá um ponto de fusão de 40°C a 80°C e, de preferência, de 50°C a 70°C.
[0025] Os carreadores adequados para o revestimento de pimo- bendan são selecionados a partir dos grupos de glicerídeos poliglicoli- zados e polietileno glicóis.
[0026] Os glicerídeos poliglicolizados são misturas de glicerídeos de ácidos graxos e ésteres de polioxietileno com ácidos graxos. Nessas misturas, os ácidos graxos são saturados ou insaturados e os gli- cerídeos são mono, di ou triglicerídeos ou misturas dos mesmos em quaisquer proporções. Exemplos de glicerídeos poliglicolizados adequados incluem, mas não se limitam a, glicerídeos de lauroil macrogol ou glicerídeos de estearoil macrogol.
[0027] Em um grupo particular de composições, os glicerídeos po- liglicolizados contidos na matriz de carreador têm um valor de equilíbrio de hidrofílico para lipofílico (HLB) maior que 10. Em grupos particulares adicionais de composições, os glicerídeos poliglicolizados contidos na matriz de carreador são dispersíveis em água. Em um grupo particular adicional de composições, os glicerídeos poliglicolizados são glicerídeos de estearoil macrogol. Em ainda outro grupo particular adicional de composições, o glicerídeo poliglicolizado é glicerídeos de es- tearoil macrogol-32 (por exemplo, Gelucire 50/13). Os glicerídeos de estearoil macrogol-32 são semissólidos-sólidos em temperatura ambiente, sendo que têm um ponto de fusão de 50°C.
[0028] Os polietileno glicóis USP (PEGs), conhecidos alternativamente como macrogols, são polímeros hidrofílicos de oxietileno. Os PEGs que têm um peso molecular médio maior que 900 g/mol são em geral semissólidos ou sólidos em temperatura ambiente. Uma faixa de peso molecular médio adequada para os PEGs na presente invenção é de 1.500 a 20.000 g/mol. Produtos disponíveis comercialmente adequados incluem, mas não se limitam a, PEG 1500, PEG 4000 e PEG 6000. Em um grupo particular de composições, os PEG(s) presentes na matriz de carreador têm uma faixa de peso molecular médio entre 4.000 e 6.000 g/mol. Em um grupo particular adicional de formulações dessa modalidade, esse PEG tem um peso molecular médio de cerca de 6.000 g/mol.
[0029] De acordo com uma modalidade da presente invenção, a matriz de carreador usada para o revestimento de pimobendan consiste em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir dos grupos de glicerídeos poliglicolizados e polietileno glicóis.
[0030] Em uma modalidade adicional da invenção, a matriz de car- reador é um glicerídeo poliglicolizado. De modo conveniente, o glicerí- deo poliglicolizado é glicerídeos de lauroil macrogol ou glicerídeos de estearoil macrogol, particularmente, glicerídeos de estearoil macrogol- 32.
[0031] Em ainda outra modalidade adicional da invenção, a matriz de carreador é um polietileno glicol, particularmente PEG 6000.
[0032] Em uma modalidade adicional da invenção, a matriz de car- reador compreende uma mistura de pelo menum glicerídeo poliglicoli- zado e pelo menum polietileno glicol. De modo conveniente, o glicerí- deo poliglicolizado presente nessa modalidade é glicerídeos de estea- roil macrogol-32 e, de modo adequado, os glicerídeos de estearoil ma- crogol-32 estão presentes em uma quantidade para compor 10 a 100% em peso do componente de matriz de carreador da composição, e, de preferência, representam 20 a 50% em peso do componente de matriz de carreador da composição. De modo conveniente, o polietile- no glicol presente nessa modalidade tem um peso molecular médio entre 4.000 e 6.000 g/mol e, de modo adequado, o PEG está presente em uma quantidade para compor 10 a 100% em peso do componente de matriz de carreador da composição e, de preferência, 30 a 80% em peso do componente de matriz de carreador da composição. De preferência, há apenas um glicerídeo poliglicolizado e um polietileno glicol presente nessa modalidade.
[0033] Em um grupo particular de formulações dessa modalidade, esse glicerídeo poliglicolizado pertence aos glicerídeos de estearoil macrogol-32 e o PEG tem um peso molecular médio de 6.000 g/mol. De preferência, os glicerídeos de estearoil macrogol-32 e o polietileno glicol 6000 estão presentes, independentemente um do outro, em quantidades para compor 10% em peso a 100% em peso do componente de matriz de carreador da composição, de preferência, 20% em peso a 75% em peso do componente de matriz de carreador da composição, mais preferencialmente, 20% em peso a 50% em peso do componente de matriz de carreador da composição.
[0034] As partículas revestidas por lipídeos, de acordo com a invenção, irão conter 1 a 80%, de preferência 5 a 30%, mais preferencialmente 10 a 20% de pimobendan em uma base peso por peso (p/p).
[0035] As partículas revestidas por lipídeos da invenção são caracterizadas por um valor médio (D50) de distribuição de tamanho de partícula, de modo geral, menor que 500 μm, de preferência, menor que 300 μm, mais preferencialmente, menor que 250 μm e, ainda mais preferencialmente, menor que 200 μm. O controle do tamanho de partícula é necessário para assegurar que a dissolução de pimobendan a partir do produto subsequentemente formulado será rápida e substancial em todas as condições de pH que representam o trato gastrointestinal dos animais alvo. As partículas revestidas que têm um valor de D50 menor que 200 μm são preferenciais nesse aspecto. O valor de D50 representa o tamanho de partícula médio em uma determinada distribuição de tamanho de partícula, isto é, o valor de tamanho de partícula do qual 50% de todas as partículas são menores. Por exemplo, um valor de D50 de 200 μm significa que 50% de todas as partículas tem um tamanho de partícula menor que 200 μm.
[0036] As partículas revestidas por lipídeos da invenção podem ser preparadas atomizando-se uma dispersão de pimobendan em uma matriz de carreador fundida e resfriando-se as partículas desse modo obtidas e tal processo constitui um recurso adicional da invenção. A dispersão pode ser preparada adicionando-se pimobendan particulado ao carreador ou à mistura de carreadores fundida ou, alternativamente, misturando-se os ingredientes da dispersão juntos no estado sólido e fundindo-se a matriz de carreador. O pimobendan particulado pode ser disperso na matriz de carreador fundida com o uso de técnicas convencionais, por exemplo, com o uso de um misturador de cisalha- mento alto. De modo geral, a temperatura da matriz de carreador fundida deve ser de 20 a 40°C acima de seu ponto de fu são. Em geral, o carreador ou a mistura de carreadores usada para o revestimento de partículas de pimobendan deve ter um ponto de fusão dentro da faixa de 40 a 80°C, de preferência, 50 a 70°C, e a temper atura da matriz de carreador fundida será de 20 a 40°C acima de seu po nto de fusão. As técnicas de atomização que podem ser aplicadas incluem o uso de atomizados convencionais, tais como atomizadores giratórios, bocais de pressão e bocais sônicos. O uso de um atomizador de bocal de dois fluidos ajustado em um aparelho de congelamento/resfriamento por aspersão padrão é particularmente conveniente.
[0037] No processo de atomização, a dispersão fundida irá, em geral, ser fornecida à cabeça de atomizador em uma temperatura na faixa de 70°C a 100°C, de preferência, 75°C a 95°C, mais preferencialmente, 75°C a 90°C, sendo que a temperatura preci sa depende da matriz de carreador específica usada. O gás de atomização fornecido ao bocal pode ser ar ou um gás inerte, tal como nitrogênio. A pressão do gás de atomização está entre 100 e 1.000 KPa (1 e 10 bar), de preferência, entre 200 e 800 KPa (2 e 8 bar) e, mais preferencialmente, entre 300 e 600 KPa (3 e 6 bar). A pressão de atomização é, de forma desejável, controlada a fim de se produzir partículas do tamanho preferencial.
[0038] As partículas revestidas podem ser solidificadas e coletadas por técnicas convencionais. As partículas revestidas podem, de modo conveniente, ser solidificadas aplicando-se uma corrente de ar frio ou nitrogênio seco à câmara de aspersão em uma temperatura entre 0°C e 30°C, de preferência, 3°C e 15°C, mais pr eferencialmente, 5°C e 15°C, com máxima preferência, 4°C e 8°C. As p artículas revestidas por lipídeos são coletadas como um pó de fluxo livre com o uso tanto de um separador ciclônico quanto de um filtro de mangas. As partículas revestidas são de formato esférico e têm um valor de D50 menor que 500 μm, de preferência, menor que 300 μm, mais preferencialmente, menor que 250 μm e, ainda mais preferencialmente, menor que 200 μm.
[0039] As partículas revestidas por lipídeos da invenção podem ser incorporadas em uma composição farmacêutica para a administração oral, com o uso de ingredientes farmacologicamente ativos e/ou carreadores fisiologicamente aceitáveis e/ou excipientes adicionais.
[0040] As composições, de acordo com a invenção, podem, por exemplo, incluir comprimidos, grânulos, pós, suspensões, pastas orais e géis. Os comprimidos que incluem comprimidos mastigáveis representam a forma de dosagem particularmente preferencial.
[0041] Consequentemente, a presente invenção se refere, em uma modalidade, a uma formulação de pimobendan oral, de preferência, um comprimido, que compreende - uma quantidade veterinariamente eficaz de pimobendan como a substância ativa na forma de particulado revestida por lipídeo, e - excipientes fisiologicamente aceitáveis.
[0042] A quantidade de pimobendan nas formulações orais está, de preferência, na faixa de 0,01% a 10% em peso, mais preferencialmente, 0,5% a 1,0% em peso, com base em toda a formulação.
[0043] As formulações de pimobendan orais da presente invenção também podem compreender quantidades veterinariamente eficazes de ingredientes ativos adicionais que podem ser selecionados a partir de inibidores de enzima de conversão de angiotensina (ACE), antagonistas de aldosterona e/ou diuréticos de alça. Exemplos não limitadores de ativos que podem ser usados em combinação com as partículas de pimobendan revestidas por lipídeo de acordo com a invenção são: benazepril (no CAS 86541-75-5), espironolactona (no CAS 52-01-7) e/ou furosemida (no CAS 54-31-9), todos, e independentemente uns dos outros, em forma livre ou na forma de um sal fisiologicamente aceitável que, de preferência, é embutido em uma matriz de carreador (de lipídeo). Ou seja, as substâncias ativas adicionais também podem ser adicionadas às formulações de pimobendan orais na forma de par-tículas embutidas em lipídeo, produzidas pelo uso da técnica de congelamento por aspersão, isto é, partículas revestidas com uma matriz de carreador (de lipídeo). De preferência, as formulações de pimoben- dan orais da presente invenção também compreendem quantidades veterinariamente eficazes de benazepril, em forma livre ou na forma de um sal fisiologicamente aceitável que, de preferência é embutido em uma matriz de carreador. As substâncias ativas adicionais podem estar presentes nas formulações orais da invenção na faixa de 0,01 a 50% em peso, de preferência, de 0,1 a 20% em peso, com base no peso total da formulação/composição.
[0044] As composições de pimobendan orais podem ser formuladas com o uso de excipientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais. Portanto, por exemplo, os comprimidos podem ser preparados usando-se agentes aglutinantes (por exemplo, amido pré-gelatinizado, polivinil pirrolidina ou hidroxipropil metil celulose), preenchedores (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato hidrogênio de cálcio), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica coloidal), desintegrantes (por exemplo, amido ou glicoato de amido de sódio) ou agentes umectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio). As formulações de comprimido da presente invenção contêm, além disso, um ou mais flavorizantes atraentes fisiologicamente aceitáveis naturais ou sintéticos. Os agentes flavorizantes preferenciais são sabor de carne bovina artificial, pó de fígado e levedura de fermentação. Os agentes flavorizantes estão presentes, de preferência, nas formulações de comprimido da invenção na faixa de 1,0% em peso a 60% em peso, mais preferencialmente, de 5,0% em peso a 30% em peso, com base no peso total da formulação/composição.
[0045] A formulação de pasta oral ou gel da presente invenção pode conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo espessantes (por exemplo, goma xantana, polivinilpirrolidonas, polia- crilatos, tais como carbopols, amido de milho, celulose microcristalina, hidroxietil celulose, dióxido de silício ou combinações dos mesmos), umectantes (por exemplo, glicerol), preservativos (por exemplo, álcool benzílico, ácido benzoico, benzoatos ou p-hidroxibenzoatos, agentes de ajuste de pH (bases ou ácidos), aglutinantes, preenchedores, agentes ativos ou de dispersão de superfície. Os ditos excipientes farma- ceuticamente aceitáveis são conhecidos pelos indivíduos versados na técnica de tecnologia de formulação veterinária. As formulações de pasta oral e gel da presente invenção também contêm flavorizantes atraentes veterinariamente aceitáveis. Os agentes flavorizantes adequados dentro das composições da invenção são, por exemplo, sabor de carne bovina artificial, extratos de alimento, tais como fígado dissecado ou sabores de extrato de malte e mel.
[0046] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas de acordo com técnicas convencionais bem conhecidas na indústria farmacêutica. Portanto, por exemplo, os comprimidos podem ser preparados por compressão direta de uma mistura seca das partí- culas de pimobendan revestidas por lipídeo com excipientes e, opcionalmente, com substâncias ativas adicionais por granulação úmida. As formulações de pasta oral ou gel podem ser obtidas dispersando-se as partículas revestidas por lipídeos de pimobendan e, opcionalmente, os ingredientes ativos adicionais em veículos adequados.
[0047] As composições para o uso de acordo com a presente invenção podem, se desejado, ser apresentadas em uma embalagem ou dispositivo dispensador que pode conter uma ou mais doses unitárias. A embalagem pode, por exemplo, compreender folha de metal ou de plástico, tal como uma embalagem blister.
[0048] As formulações da presente invenção são adequadas para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva que se origina a partir de insuficiência valvular ou cardiomiopatia dilatada em animais de estimação, em particular em cães.
[0049] A eficácia é baseada em uma dissolução e subsequente absorção satisfatórias da substância ativa. Os perfis de dissolução da formulação de comprimido, de acordo com a presente invenção, e aqueles de comprimidos disponíveis comercialmente, ambos contendo 5 mg de pimobendan, foram comparados em tampões de pH 1,2, 4,5 e 7,5, isto é, em condições de pH que representam diferentes par- tes/ambientes do trato gastrointestinal de animais de estimação. As concentrações dissolvidas de pimobendan foram determinadas por um método de UHPLC validado.
[0050] As formulações orais, de acordo com a presente invenção, exibem uma palatabilidade alta, o que significa a aceitação ou ingestão voluntária das formulações por animais de sangue quente, por exemplo, animais de estimação, em particular por cães. A aceitação das formulações orais que contêm partículas de pimobendan revestidas por lipídeo e ingredientes adicionais adequados, de acordo com a presente invenção, foi testada em cães.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0051] Figura 1: Perfis de dissolução comparativos de formulações de comprimido que contêm 5 mg de pimobendan preparadas de acordo com o Exemplo 3 da invenção e disponíveis comercialmente como comprimidos mastigáveis, respectivamente, em região de pH altamente ácido (pH 1,2). Condições de teste: V=1000 ml, velocidade de rota- ção=100 rpm, condições cromatográficas: Agilent Infinity 1290 UHPLC, RP18, 50x3,0 mm, coluna de 1,7 μm, 27:73 v/v% de acetonitrila: tampão de fosfato como a fase móvel, 0,4 ml/min de taxa de fluxo, detecção de comprimento de onda de 290 nm.
[0052] Figura 2: Perfis de dissolução comparativos de formulações de comprimido que contêm 5 mg de pimobendan preparadas de acordo com o Exemplo 3 da invenção e disponíveis comercialmente como comprimidos mastigáveis, respectivamente, na região de pH moderadamente ácido (pH 4,5). As condições de teste são as mesmas que na Figura 1.
[0053] Figura 3: Perfis de dissolução comparativos de formulações de comprimido que contêm 5 mg de pimobendan preparadas de acordo com o Exemplo 3 da invenção e disponíveis comercialmente como comprimidos mastigáveis, respectivamente, na região de pH ácido neutro (pH 7,5). As condições de teste são as mesmas que na Figura 1.
EXEMPLOS
[0054] Os exemplos a seguir servem para ilustrar adicionalmente a presente invenção; porém, os mesmos não devem ser interpretados como uma limitação do escopo da invenção revelada no presente documento.
EXEMPLO 1 - REVESTIMENTO POR LIPÍDEO DE PIMOBENDAN
[0055] Gelucire 50/13 (18,0 kg) foi fundido em um vaso de aço inoxidável e a temperatura elevada para 85°C. Pimob endan (2,0 kg) com um tamanho de partícula médio < 20 μm foi adicionado ao lipídeo fundido. A dispersão fundida foi misturada com um misturador de cisa- lhamento alto para render uma suspensão homogênea e bombeada para um aparelho de congelamento por aspersão. A mistura foi atomi- zada com o uso de um sistema de atomização de bocal de dois fluidos em pressões de gás de atomização de 300 a 600 KPa (3 a 6 bar). As gotículas atomizadas foram resfriadas com o uso do ar alimentado na câmara de aspersão em uma temperatura de 5 a 10°C e as partículas sólidas foram coletadas em um separador ciclônico. O pimobendan revestido por lipídeo compreendeu partículas esféricas com um tamanho de partícula médio de 90 μm.
EXEMPLO 2 - REVESTIMENTO POR LIPÍDEO DE PIMOBENDAN
[0056] Gelucire 50/13 (4,5 kg) e PEG 6000 (13,5 kg) foram fundidos em um vaso de aço inoxidável enquanto se aumentava a temperatura para 90°C. Foi adicionado a isso pimobendan (2 kg) com um tamanho de partícula de < 20 μm. A dispersão fundida foi submetida a uma mistura de cisalhamento alta para se obter uma suspensão homogênea e essa mistura foi resfriada por aspersão, conforme descrito no Exemplo 1, para render um produto revestido por lipídeo que tem um tamanho de partícula e formato semelhante. Por exemplo, três lotes diferentes foram produzidos com valores de D50 de 118 μm, 136 μm e 166 μm, respectivamente.
EXEMPLO 3 - FORMULAÇÃO DE COMPRIMIDO
[0057] O pimobendan embutido em uma matriz de carreador que compreende Gelucire 50/13 e PEG 6000 foi mesclado com sabor de fígado de porco, pó de levedura e excipientes adicionais em um in uma batedeira giratória. A mistura resultante foi compactada em comprimidos como o uso de uma prensa de comprimidos adequada e perfuradores adequados.
Figure img0001
EXEMPLO 4 - FORMULAÇÃO DE COMPRIMIDO
[0058] O pimobendan revestido com Gelucire 50/13, furosemida e os excipientes foram mesclados em um misturador giratório e, então, a mescla foi compactada em comprimidos com o uso de uma prensa de comprimidos adequada e perfuradores adequados.
Figure img0002
EXEMPLO 5 - FORMULAÇÃO DE COMPRIMIDO
[0059] As partículas embutidas em lipídeo de pimobendan prepa- radas de acordo com o Exemplo 2 foram mescladas com benazepril revestido por lipídeo, as partículas do qual foram embutidas em uma matriz de carreador que compreende diestearato de glicerol, pó de levedura, aroma de fígado sintético e excipientes adicionais, em uma batedeira giratória e, então, a mistura resultada foi compactada em comprimidos como o uso de uma prensa de comprimido adequada.
Figure img0003
EXEMPLO 6 - DISSOLUÇÃO IN VITRO
[0060] A absorção de pimobendan dependente altamente da taxa de dissolução da substância ativa em condições de pH variantes que representam o trato gastrointestinal. Os perfis de dissolução de pimo- bendan de comprimidos preparados de acordo com o Exemplo 3 da presente invenção e comprimidos mastigáveis disponíveis comercialmente, ambos contendo 5 mg de substância ativa, foram comparados em diferentes condições de pH que representam o trato gastrointestinal. Os resultados estão apresentados nas Figuras 1 a 3. Conforme pode ser visto a partir desses dados, a taxa de dissolução de pimo- bendan da formulação de comprimido preparada de acordo com a presente invenção foi rápida e substancial em cada pH testado. Em pH 1,2, a velocidade e a taxa de dissolução da formulação de acordo com a presente invenção e dos comprimidos mastigáveis disponíveis co-mercialmente foram praticamente as mesmas. No entanto, em pH 4,5 e 7,5, a dissolução da substância ativa foi mais rápida e mais extensiva da formulação de comprimido de acordo com a invenção do que aquela do produto de referência. Esses resultados demonstram claramente que a formulação de comprimido preparada de acordo com a invenção assegura uma dissolução muito satisfatória de pimobendan em todas as condições que representam o trato gastrointestinal, mesmo que hajam consideráveis flutuações de pH no mesmo, sem compreender qualquer ácido carboxílico orgânico, que está presente em grandes quantidades no produto disponível comercialmente.
Figure img0004
EXEMPLO 7 - DISSOLUÇÃO IN VITRO
[0061] Os perfis de dissolução de pimobendan e benazepril de comprimidos preparados de acordo com o Exemplo 5 e que contêm 2,5 mg de pimobendan e 5 mg de benazepril foram comparados com as formulações de comprimido mastigáveis comercialmente disponíveis em tampões de pH 1,2, 4,5 e 7,5. Os resultados obtidos a partir do presente estudo demonstram que a dissolução de pimobendan e benazepril da formulação que contêm ambas as substâncias ativas na forma embutida por lipídeo é mais lenta do que nas formulações co-merciais correspondentes que só contêm uma substância ativa, isto é, tanto pimobendan quanto benazepril, a taxa de dissolução de ambos os compostos ativos em 45 minutos de dissolução é mais alta proveniente da combinação do que das monoformulações comerciais em cada condição de pH que representa o trato gastrointestinal de cães.
Figure img0005
Pimo=pimobendan; Bena=benazepril
Figure img0006
Pimo=pimobendan; Bena=benazepril
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Pimo=pimobendan; Bena=benazepril
EXEMPLO 8 - TESTE (DE ACEITAÇÃO) DE PALATABILIDADE
[0062] 30 cães machos e fêmeas de diferentes raças e idades fo ram testados em um ambiente de abrigo. O indivíduo de teste ofereceu a cada cão uma dose diária única da formulação de comprimido, preparada de acordo com o Exemplo 3 da invenção, que foi adaptada para o peso corporal do animal, por 3 dias. No caso de formulações de comprimido da presente invenção, em uma primeira instância, o comprimido foi oferecido pela mão por 30 segundos. Se o cão não tomasse a formulação, a mesma era oferecida ao cão em sua tigela vazia. Novamente, o cão teria 30 segundos para tomar a formulação. Se uma das ofertas mencionadas acima ocasionasse na ingestão voluntária do comprimido pelo cão, isso seria avaliado como aceitação ou ingestão voluntária do comprimido. Se o cão cuspisse o comprimido, seria rela-tado como não aceitação. Uma ingestão voluntária foi observada em 82 das 90 oportunidades possíveis (isto é, quando oferecida a 30 animais por 3 dias). Isso se compara a uma taxa de aceitação de 91,1%. REFERÊNCIAS 1. Documento EP 0 008 391 2. Documento EP 0 439 030 3. Documento EP 2 338 493 4. Documento WO 2005/084647 5. Documento WO 2010/010257 6. Documento WO 2010/055119

Claims (13)

1. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende pimobendan em forma de particulado revestida com uma matriz de carreador, em que a matriz de carreador consiste em carreador(es) farmaceuticamente aceitável(is) selecionado(s) a partir dos seguintes grupos: (i) glicerídeos poliglicolizados selecionados de lauroil macrogol glicerídeos e/ou estearoil macrogol glicerídeos, (ii) uma mistura de glicerídeo(s) poliglicolizado(s) selecionado(s) de lauroil macrogol glicerídeos e/ou estearoil macrogol glicerídeos e polietileno glicol(óis) (PEG).
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a matriz de carreador compreende ambos dentre os seguintes: glicerídeos de estearoil macrogol-32 e polietileno glicol 6000; e, de preferência, é uma mistura de glicerídeos de estearoil macrogol-32 e polietileno glicol 6000.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que os glicerídeos de estearoil macrogol-32 e o polietileno glicol 6000 estão presentes, independentemente um do outro, em quantidades para compor 10% em peso a 100% em peso do componente de matriz de carreador da composição, de preferência, 20% em peso a 75% em peso do componente de matriz de carreador da composição, mais preferencialmente, 20% em peso a 50% em peso do componente de matriz de carreador da composição.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que consiste em
Figure img0008
Figure img0009
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o valor de distribuição de tamanho de partícula médio (valor de D50) das partículas revestidas, isto é, pimobendan na forma de particulado revestido com uma matriz de carreador, é menor que 500 μm, de preferência, menor que 300 μm, mais preferencialmente, menor que 250 μm e, ainda mais preferencialmente, menor que 200 μm; e em que, de preferência, as partículas revestidas são de formato esférico.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o teor de pimobendan das partículas revestidas está na faixa de 1% em peso a 80% em peso, de preferência, de 5% em peso a 30% em peso, mais preferencialmente, de 10% em peso a 20% em peso.
7. Processo para o preparo de uma composição, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende (a) dispersar pimobendan particulado em uma matriz de carreador fundida, (b) atomizar a dispersão obtida na etapa (a), e (c) resfriar e coletar as partículas revestidas.
8. Processo para o preparo de uma composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende (a) dispersar pimobendan particulado, de preferência, com um tamanho de partícula médio menor que 20 μm, em uma matriz de carreador fundida, tal como (i) glicerídeos poliglicolizados, de preferência, glicerídeos de estearoil macrogol-32, mais preferencialmente, Gelucire 50/13, ou (ii) glicerídeos poliglicolizados, preferivelmente glicerídeos estearoil macrogol-32, mais preferivelmente Gelucire 50/13, e polietileno glicóis, de preferência, com um peso molecular médio de 1.500 a 20.000 g/mol, mais preferencialmente, com um peso molecular médio de 4.000 a 6.000 g/mol, com máxima preferência, PEG 6000, em que a matriz de carreador tem, de preferência, um ponto de fusão de 40°C a 80°C, mais preferencialmente, de 50°C a 70°C, usando-se técnicas de dispersão convencionais, por exemplo, com o uso de um misturador de cisalhamento alto, para render uma dispersão, de preferência, uma suspensão homogênea; (b) atomizar a dispersão obtida na etapa (a) usando-se atomizadores convencionais, tais como atomizadores giratórios, bocais de pressão ou pneumáticos e/ou bocais sônicos, de preferência, ajustados em um aparelho de congelamento/resfriamento por aspersão padrão, mais preferencialmente, usando-se um sistema de atomização de bocal de pressão ou pneumático de dois fluidos ajustado em um aparelho de congelamento/resfriamento por aspersão padrão, com o uso de pressões de gás de atomização de 100 a 1.000 KPa (1 a 10 bar), de preferência, 200 a 800 KPa (2 a 8 bar) e, mais preferencialmente, 300 a 600 KPa (3 a 6 bar); e (c) resfriar e coletar as partículas revestidas através de técnicas de resfriamento e coleta convencionais, por exemplo, aplicando-se uma corrente de ar frio ou um gás inerte, tal como nitrogênio seco, de preferência, em uma temperatura de 0° a 30°C, mais preferencialmente, em uma temperatura de 3° a 15°C, ainda mais preferencialmente, em uma temperatura de 5° a 15°C, com máxima preferência, em uma temperatura de 4° a 8°C, ao aparelho de aspersão e coletando-se as partículas, de preferência, em um separador ciclônico ou um filtro de mangas.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que é para administração oral a animais de sangue quente, de preferência, animais de estimação, em particular, cães, que compreende uma quantidade veterinariamente eficaz da composição, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, excipiente(s) fisiologicamente aceitável(is) e, opcionalmente, quantidades veterinariamente eficazes de benazepril .
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o benazepril, e/ou derivados do mesmo, está na forma livre ou na forma de um sal fisiologicamente aceitável, que é preferencialmente embutido em uma matriz de carreador.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que se encontra na forma de comprimidos.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que compreende pimobendan na faixa de 0,01% em peso a 10% em peso com base no peso de toda a composição farmacêutica, de preferência, de 0,5% em peso a 1,0% em peso com base no peso de toda a composição farmacêutica.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizada pelo fato de que o benazepril está presente na composição na faixa de 0,01% em peso a 50% em peso com base no peso de toda a composição farmacêutica, de preferência, de 0,1% em peso a 20% em peso com base no peso de toda a composição farmacêutica.
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