JP5227569B2 - 微粒子乾式コーティング製剤 - Google Patents
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- Medicinal Preparation (AREA)
Description
コーティング法には、乾式と湿式があるが、核粒子に薬物をコーティングするコーティング製剤において、湿式では薬物を溶媒に溶解または懸濁した溶液を核粒子に処理するため、その溶媒が水である場合には処理後の蒸発に多くのエネルギーが必要となることや、核粒子中に水によって劣化する成分が含まれている場合にはこれが劣化するためそのような成分の使用が制限されるなどの問題があった。また、その溶媒が有機溶媒の場合には、有機溶媒の除去を完全にしないと製剤中に有機溶媒が残存するという問題があった。
平均粒子径10〜30μmの核粒子と、
該核粒子の50体積%以下のメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー、エチルセルロース、ヒマシ油水添ワックス(硬化ヒマシ油)、合成ワックス、サラシミツロウ、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマーおよびポリエチレングリコールから選ばれた1種以上の粉末状コーティング剤と、
該核粒子の50体積%以下の第15改正日本薬局方の通則において「溶けにくい」とされている溶解度以下である薬物と、
からなる混合物を撹拌するに際し、
該撹拌羽根外縁の周速度を20m/sec以上とし、
該キャビティ中の該混合物の流れを層流とする平均粒子径100μm以下の微粒子乾式コーティング製剤の製造方法であって、
前記微粒子乾式コーティング製剤中の前記薬物の結晶化率が90%以上であることを特徴とする微粒子乾式コーティング製剤の製造方法である。
アセチルグリセリン脂肪酸エステル、メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カカオ脂、ヒマシ油水添ワックス(硬化ヒマシ油)、カラメル、カルナウバロウ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥乳状白ラック、乾燥メタクリル酸コポリマーLD、グリセリン脂肪酸エステル、鯨ロウ、硬化油、合成ワックス、硬ロウ、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、サラシミツロウ、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリン酸マグネシウム、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、ゼイン、セタノール、ゼラチン、セラック、ソルビタン脂肪酸エステル、D-ソルビトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、テルペン樹脂、白色セラック、パラフィン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ブドウ糖、プルラン、ポビドン、ポリエチレンオキサイド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール(部分けん化物)、ポリエチレングリコール600、ポリエチレングリコール1000、ポリエチレングリコール1500、ポリエチレングリコール1540、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000、ポリエチレングリコール20000、ポリエチレングリコール35000、末端水酸基置換メチルポリシロキサンシリコーン樹脂共重合体、ミツロウ、ミリスチルアルコール、メタクリル酸コポリマーL、メタクリル酸コポリマーLD、メタクリル酸コポリマーS、メチルセルロース、2−メチル−5−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー、メチルメタアクリレート・メタクリル酸コポリマー、モクロウ、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モンタン酸エステルワックス、ラウロマクロゴール、DL-リンゴ酸、ロジン、アクリル酸ポリマー、アクリル酸アミドポリマー、メタアクリル酸ポリマー、メタアクリル酸アミドポリマー
が挙げられる。
コーティング剤の使用量は、核粒子に対して200体積%以下が好ましく、より好ましくは50体積%以下である。
前記 薬物の使用量は、特に制限はないが、核粒子に対して200体積%以下が好ましく、より好ましくは50体積%以下である。
分散装置100は、図1ないし図4に示すように、円筒形のキャビティ111を有する容器110と、キャビティ111と同軸状に回転自在に軸支されていてキャビティ111の内部に配置されている撹拌部材200と、撹拌部材200を回転駆動する回転駆動部(図示せず)と、を有する。
0≦B≦A/2
を満足している。
A≒Csinθ
を満足している。
0≦B≦A/2
を満足している。
このため、回転軸体210の軸心を中心に60度の六つの位置に羽根220が配置されていること、45度の八つの位置に羽根220が配置されていること、等でもよい(図示せず)。
なお、キャビティの容積は、撹拌部材の容積を含めずに57mlで、キャビティの外壁には冷却水を通して冷却できるようにした。
実施例および比較例では、核粒子としてコーンスターチ(日本食品化工株式会社、平均粒子径16μm)、薬物としてフロセミド(和光純薬工業株式会社)、およびコーティング剤としてポリエチレングリコール(マクロゴール6000、日本油脂株式会社)を用いた。
上記分散装置に投入したコーンスターチ、フロセミドおよびポリエチレングリコールのキャビティ中の充填率は、各々の投入量とかさ密度から体積を計算し、その体積とキャビティの容積から計算した。
微粒子乾式コーティング製剤、核粒子、コーティング剤、薬物等の粒子径はレーザー散乱式粒度分布測定器(LMS24、株式会社セイシン企業)を用い乾式で測定した。
実施例で得られた微粒子乾式コーティング製剤および比較例の物理的混合物について粉末X線回折装置(RINT−Ultima 3、株式会社リガク)を用いて測定した。
粉末X線回折を測定し、フロセミドに由来し、コーンスターチおよびポリエチレングリコールに由来する回折線と重ならない回折線2θ=25degについて、その強度から、比較例の物理的混合物を100%として実施例の結晶化率を評価した。
フロセミド、微粒子乾式コーティング製剤または比較例の物理的混合物について、200号ふるい(目開き75μm)を用いて粗大粒子を除去した調製微粒子をフロセミド溶出速度評価の試料とした。
フロセミドの定量は、溶媒としてメタノールを用い、分光光度法(277nm)にて行なった。
この定量結果からフロセミド量が1mg相当となる試料について、日局パドル法(パドル回転数50rpm、37℃)で900mlの蒸留水を試験液とし、溶出試験器(NTR−1000 富山産業株式会社)を用いたフローセル法にて開始から1時間、分光光度法(277nm)によりフロセミド溶出量の変化を経時的に測定した。
コーンスターチ6.00g、フロセミド2.00gおよびポリエチレングリコール1.50gを上記分散装置に投入し、28000rpmで5分間撹拌して微粒子乾式コーティング製剤を得た。処理中の温度はキャビティ外壁に冷却水を通すことにより25〜30℃の範囲に保つよう調節した。キャビティ充填率および得られた製剤の平均粒子径を表1に記載した。
表1の組成で実施例1と同様に処理して微粒子乾式コーティング製剤を得た。表1にキャビティ充填率および得られた製剤の平均粒子径を記載した。なお、実施例1〜5は、コーンスターチ、フロセミドおよびポリエチレングリコールの配合比は体積で6/2/2とし、キャビティ充填率を変化させたものである。
表2の組成で実施例1と同様に処理して微粒子乾式コーティング製剤を得た。表2に得られた製剤における薬物(フロセミド)の結晶化率を記載した。なお、実施例6〜12のキャビティ充填率は、いずれも32.2%である。
表3に記載の組成の材料をポリエチレン袋に入れ、5分間室温で手振り混合して物理的混合物(PM)を得た。
111 キャビティ
110 容器
200 撹拌部材
210 回転軸体
220 羽根
220a 羽根
220b 羽根
220c 羽根
220d 羽根
221 羽根の軸心方向と直交した平面
222 羽根の外縁
223 羽根の前縁
224 羽根の後縁
300 分散装置
310 分散装置
Claims (3)
- 円筒形のキャビティを有する容器中で回転する撹拌羽根を備えた分散装置において、
平均粒子径10〜30μmの核粒子と、
該核粒子の50体積%以下のメタアクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリル酸ジメチルアミノエチルコポリマー、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルコポリマー、エチルセルロース、ヒマシ油水添ワックス(硬化ヒマシ油)、合成ワックス、サラシミツロウ、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマーおよびポリエチレングリコールから選ばれた1種以上の粉末状コーティング剤と、
該核粒子の50体積%以下の第15改正日本薬局方の通則において「溶けにくい」とされている溶解度以下である薬物と、
からなる混合物を撹拌するに際し、
該撹拌羽根外縁の周速度を20m/sec以上とし、
該キャビティ中の該混合物の流れを層流とする平均粒子径100μm以下の微粒子乾式コーティング製剤の製造方法であって、
前記微粒子乾式コーティング製剤中の前記薬物の結晶化率が90%以上であることを特徴とする微粒子乾式コーティング製剤の製造方法。 - 前記核粒子がデンプン粒子であることを特徴とする請求項1記載の微粒子乾式コーティング製剤の製造方法。
- 前記デンプン粒子がコーンスターチであることを特徴とする請求項1または2記載の微粒子乾式コーティング製剤の製造方法。
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