BR112019020191A2 - formulações de niraparib - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a composições de cápsula farmacêutica que compreendem o composto niraparib como um ingrediente farmacêutico ativo, adequado para administração oral, bem como a métodos para sua preparação. também são aqui descritas formulações de cápsula contendo niraparib formado pelos métodos divulgados e usos terapêuticos dessas formulações de cápsula para o tratamento de diversos distúrbios e condições. o niraparib é distribuído com uniformidade substancial por todo um veículo farmaceuticamente aceitável das formulações de cápsula e apresenta boas estabilidade em longo prazo e propriedades de dissolução.

Description

“FORMULAÇÕES DE NIRAPARIB”
REFERÊNCIA CRUZADA [001].Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. nQ 62/477.425, depositado em 27 de março de 2017, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [002],O niraparib é uma poli (ADP-ribose) polimerase potente oralmente ativa, ou PARP, inibidor. Niraparib e os sais farmaceuticamente aceitáveis deste são divulgados na Publicação Internacional nQ W02007/113596 e Patente Européia nQ EP2007733B1; Publicação Internacional nQ W02008/084261 e Patente U.S. nQ 8.071.623; e Publicação Internacional nQ W02009/087381 e Patente U.S. nQ 8.436.185. Métodos de fabricação de niraparib e sais farmaceuticamente aceitáveis deste são divulgados na Publicação Internacional nQ WO2014/088983 e WO2014/088984. Métodos para tratar câncer com niraparib e sais farmaceuticamente aceitáveis destes são divulgados em Métodos para tratar câncer com niraparib e sais farmaceuticamente aceitáveis destes são divulgados no Pedido de Patente Provisório U.S. nQ 62/356.461, 62/402.427, 62/470.141 e pedido PCT/US17/40039. O conteúdo de cada uma das referências anteriores é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[003].PARP é uma família de proteínas envolvidas em muitas funções em uma célula, incluindo reparo de DNA, expressão gênica, controle de ciclo celular, tráfego intracelular e metabolismo de energia. As proteínas PARP desempenham papéis chave no reparo de ruptura de fita simples através da via de reparo de excisão de base. Inibidores da PARP mostraram atividade como uma monoterapia contra tumores com defeitos de reparo de DNA existentes, tais como BRCA1 e BRCA2, e como uma terapia de combinação quando administrada juntamente com agentes anticâncer que induzem danos ao DNA.
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2/224 [004].Apesar de vários avanços no tratamento de câncer de ovário, a maioria dos pacientes eventualmente recai, e as respostas subsequentes ao tratamento adicional são frequentemente limitadas na duração. Mulheres com mutações BRCA1 ou BRCA2 germinativas têm um risco aumentado de desenvolver câncer de ovário seroso de alto grau (HGSOC), e seus tumores parecem ser particularmente sensíveis ao tratamento com um inibidor da PARP. Além disso, a literatura científica publicada indica que pacientes com HGSOC sensível à platina que não possuem mutações BRCA1 ou BRCA2 da linhagem germinativa também podem experimentar benefício clínico do tratamento com um inibidor de PARP.
[005].Estima-se que 5% a 10% das mulheres que são diagnosticadas com câncer de mama, ou mais de 15,000 mulheres a cada ano, portem uma mutação de linhagem germinativa em seus genes BRCA1 ou BRCA2. O desenvolvimento de câncer nessas mulheres envolve a disfunção de uma via de reparo de DNA chave conhecida como recombinação homóloga. Embora as células cancerosas possam manter a viabilidade apesar da ruptura da via de recombinação homóloga, elas se tornam particularmente vulneráveis à quimioterapia se uma via alternativa de reparo do DNA for interrompida. Isso é conhecido como letalidade sintética - uma situação em que a perda individual de qualquer um dos via de reparo é compatível com viabilidade celular; mas a perda simultânea de ambos os cursos resulta em mortes de células cancerígenas. Uma vez que inibidores da PARP bloqueiam o reparo do DNA, no contexto de células cancerosas com a mutação BRCA, a inibição da PARP resulta em letalidade sintética. Por esta razão, pacientes com mutações de linhagem germinativa em um gene BRCA mostram benefício clínico marcado que segue o tratamento com um inibidor de PARP.
[006].Verificou-se que as formas de dosagem sólidas de acordo com a presente invenção têm propriedades desejáveis que impedem a formação de emperramento e/ou o equipamento durante a encapsulação, impedem a aderência do material
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3/224 aos componentes de encapsulação e demonstram uniformidade de conteúdo adequada das unidades de dosagem, estabilidade de armazenamento, potência e perfis de dissolução.
[007], É fornecido neste documento um método para fazer uma formulação compreendendo niraparib compreendendo: obter niraparib; obter lactose monoidratada que foi peneirada com uma peneira; combinar o niraparib com a lactose monoidratada peneirada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada; misturar a composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada; combinar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e misturar a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[008].Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado. Em algumas modalidades, combinar o niraparib com a lactose monoidratada peneirada compreende combinar niraparib não peneirado com a lactose monoidratada peneirada. Em algumas modalidades, combinar o niraparib com a lactose monoidratada peneirada compreende a combinação de niraparib peneirado com a lactose monoidratada peneirada.
[009].É fornecido neste documento um método de produção de uma formulação compreendendo niraparib compreendendo: obter niraparib ou obter niraparib que foi peneirado; obter lactose monoidratada que foi peneirada; combinar o niraparib peneirado com a lactose monoidratada peneirada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada; combinar a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; combinar a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e misturar a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de mag
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4/224 nésio. Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib que foi peneirado compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a 425 micra. Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra. Em algumas modalidades, a obtenção de lactose monoidratada que foi peneirada com uma peneira compreende a obtenção de lactose monoidratada peneirada que foi peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de, no máximo, cerca de 600 micra. Em algumas modalidades, cerca de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partículas com um diâmetro dentre cerca de 53 micra e 500 micra. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente peneirar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada antes de combinar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[010].É fornecido neste documento um método de produção de uma formulação compreendendo niraparib compreendendo: obter niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra; combinar o niraparib peneirado com lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada; combinar a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; combinar a composição
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5/224 compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e misturar a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a lactose monoidratada foi peneirada antes de combinar o niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada. Em algumas modalidades, a lactose monoidratada que foi peneirada foi peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de, no máximo, cerca de 600 micra. Em algumas modalidades, cerca de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partículas com um diâmetro dentre cerca de 53 micra e 500 micra. Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente peneirar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada antes de combinar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[011 ].É fornecido neste documento um método de produção de uma formulação compreendendo niraparib compreendendo: obter niraparib que foi peneirado; combinar o niraparib peneirado com lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada, misturar a composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada, combinar a composição misturada
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6/224 compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra, e misturar a composição que compreende niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra. Em algumas modalidades, a lactose monoidratada foi peneirada antes de combinar o niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada. Em algumas modalidades, a lactose monoidratada foi peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de, no máximo, cerca de 600 micra. Em algumas modalidades, cerca de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partículas com um diâmetro dentre cerca de 53 micra e 500 micra. Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib que foi peneirado compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra. Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente peneirar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada antes de combinar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[012],É fornecido neste documento um método de produção de uma formulação compreendendo niraparib compreendendo: obtenção de niraparib que foi peneirado; combinação do niraparib peneirado com lactose monoidratada para formar uma
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7/224 composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada; mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada; peneiramento da composição misturada compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra. Em algumas modalidades, a lactose monoidratada foi peneirada antes de combinar o niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada. Em algumas modalidades, a lactose monoidratada foi peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de, no máximo, cerca de 600 micra. Em algumas modalidades, cerca de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partículas com um diâmetro dentre cerca de 53 micra e 500 micra. Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib que foi peneirado compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra. Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra. Em algumas modalidades, o niraparib peneirado foi recozido uma ou mais vezes.
[013].É fornecido neste documento um método de produção de uma formulação compreendendo niraparib compreendendo: obter niraparib que foi peneirado, em
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8/224 que o niraparib foi recozido duas ou mais vezes; combinar o niraparib peneirado com monoidrato de lactose para formar uma composição compreendendo niraparib e monoidrato de lactose; misturar a composição compreendendo niraparib e monoidrato de lactose; combinar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada estearato de magnésio; e misturar a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra. Em algumas modalidades, a lactose monoidratada foi peneirada antes de combinar o niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada. Em algumas modalidades, a lactose monoidratada foi peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de, no máximo, cerca de 600 micra. Em algumas modalidades, cerca de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partículas com um diâmetro dentre cerca de 53 micra e 500 micra. Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib que foi peneirado compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra. Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente peneirar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada antes de combinar a
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9/224 composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[014],É fornecido neste documento um método de produção de uma formulação compreendendo niraparib compreendendo: obter niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra; obter lactose monoidratada que foi peneirada com uma peneira; combinar o niraparib com lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada; misturar a composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada; peneirar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada; combinar a composição peneirada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreenddendo nirapniraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra; e misturar a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[015].Em algumas modalidades, o niraparib foi recozido uma ou duas ou mais vezes. Em algumas modalidades, o niraparib foi moído. Em algumas modalidades, o niraparib foi moído a úmido.
[016].Em algumas modalidades, o niraparib é peneirado com um moinho cônico, um peneirador vibratório ou uma peneira oscilante. Em algumas modalidades, o niraparib é peneirado manualmente ou mecanicamente.
[017],Em algumas modalidades, o método compreende ainda encapsular a composição misturada compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio em uma ou mais cápsulas. Em algumas modalidades, o método com
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10/224 preende ainda encapsular a formulação compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio em uma ou mais cápsulas. Em algumas modalidades, uma ou mais cápsulas são cápsulas de invólucro duro. Em outra modalidade, as cápsulas são cápsulas de invólucro macio. Cápsulas duras abrigadas podem ser cápsulas de gelatina. Cápsulas duras são feitas em duas metades: um “corpo” de diâmetro inferior que é preenchido e então vedado usando uma “tampa” de diâmetro maior. Cápsulas duras podem ser cápsulas de gelatina. Em algumas modalidades, a encapsulação compreende usar um encapsulador. Em algumas modalidades, a encapsulação compreende produzir pelo menos cerca de 5.000, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000, 10.000, 11.000, 12.000, 13.000, 124.000, 15.000, 16.000, 17.000, 18.000, 19.000, 20.000, 21.000, 22.000, 23.000, 24.000, 25.000, 50.000, 100.000, 150.000, 200.000, 300.000, 400.000, 500.000 ou 1 milhão de uma ou mais cápsulas. Em algumas modalidades, a encapsulação compreende produzir a uma taxa de pelo menos cerca de 5.000, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000,10.000,11.000,12.000,13.000,124.000,15.000,16.000,17.000, 18.000, 19.000, 20.000, 21.000, 22.000, 23.000, 24.000, 25.000, 50.000, 75.000, 100.000, 150.000 ou 200.000 de uma ou mais cápsulas/hora. Em algumas modalidades, a encapsulação compreende produzir uma ou mais cápsulas de um lote compreendendo a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio que está no encapsulador. Em algumas modalidades, uma porção do volume do lote no encapsulador é usada para produzir uma ou mais cápsulas. Em algumas modalidades, a porção do volume do lote no encapsulador usado para produzir uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 80%, ou 75% de um volume inicial total do lote. Em algumas modalidades, uma ou mais partes do encapsulador são revestidas com um revestimento. Em algumas modalidades, uma ou mais partes revestidas compreendem um pino de manipulação, um disco de dosagem, ou ambos. Em algumas modalidades, o revestimento compreende níquel, cromo ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, a
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11/224 encapsulação compreende encapsulação automática. Em algumas modalidades, a aderência da composição a um ou mais componentes de encapsulação revestidos é reduzida ou impedida em comparação com componentes de encapsulação não revestidos. Em algumas modalidades, a obstrução de um encapsulador com componentes encapsulados revestidos é reduzida ou impedida em comparação com um encapsulador com componentes encapsulados não revestidos.
[018].Em algumas modalidades, a mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada compreende misturar por cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95,100,125,150,175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 ou 1000 revoluções. Em algumas modalidades, a mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio compreende a mistura por cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, ou 1000 revoluções. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula da lactose monoidratada é o mesmo que o tamanho de partícula do niraparib. Em algumas modalidades, a mistura compreende usar um misturador, e em que o niraparib é distribuído com uniformidade substancial por todo o misturador.
[019].Em algumas modalidades, uma variação de concentração de niraparib dose-a-dose em uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 50%. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose em uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 40%. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose em uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 30%. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose em uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 20%. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose em uma ou mais cápsulas é inferior a cerca
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12/224 de 10%. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-adose em uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 5%. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose é baseada em 10 ou menos doses ou cápsulas consecutivas. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose baseia-se em 8 doses ou cápsulas consecutivas. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose baseia-se em 5 doses ou cápsulas consecutivas. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose baseia-se em 3 doses ou cápsulas consecutivas. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose baseiase em 2 doses ou cápsulas consecutivas.
[020].É fornecida neste documento uma cápsula compreendendo uma formulação que compreende uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a cápsula compreende a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio produzido de acordo com um método descrito neste documento. É fornecida neste documento uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a cápsula compreende a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio produzido de acordo com um método descrito neste documento.
[021 ].É fornecida neste documento uma cápsula que compreende uma formulação que compreende uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib foi recozido duas ou mais vezes. É fornecida neste documento uma cápsula compreendendo uma formulação
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13/224 compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib tem uma razão de Hausner de menos de cerca de 1,3 ou menos do que cerca de 1,7 ou em que o niraparib tem uma razão de Hausner de menos do que cerca de 1,3 ou menos do que cerca de 1,8. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,4 ou menos. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,48 ou menos. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,38 ou menos. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,3- 1,7. Em algumas modalidades, a média é de cerca de 1,5.
[022],É fornecida neste documento uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib foi recozido duas ou mais vezes. É fornecida neste documento uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib tem uma razão de Hausner inferior a cerca de 1,3 ou inferior a cerca de 1,7. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,48 ou menos. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,38 ou menos. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,3-1,7 ou uma faixa de cerca de 1,4-1,8. Em algumas modalidades, a média pode ser de cerca de 1,5.
[023].É fornecida neste documento uma cápsula compreendendo uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação na cápsula tem uma razão
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14/224 de Hausner de cerca de 1,8 ou menos. É fornecida neste documento uma cápsula compreendendo uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,63 ou menos ou em que a formulação sobre a cápsula tem uma razão de Hausner na faixa de cerca de 1,18-1,63. Em algumas modalidades, a razão de Hausner é cerca de uma média de 1,41.
[024], É fornecida neste documento uma cápsula compreendendo uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,7 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,67 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,64 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,52 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,47 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,43 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,41 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,3 ou menos.
[025].É fornecida neste documento uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a tem uma razão de Hausner de cerca de 1,7 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,67 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de
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1,64 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,52 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,47 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,43 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,41 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,3 ou menos.
[026].É fornecida neste documento uma cápsula compreendendo uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib na cápsula tem um ângulo de atrito interno de cerca de 29 graus ou superior ou cerca de 33,1 graus ou superior.
[027],É fornecida neste documento uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib tem um ângulo de atrito interno de cerca de 29 graus ou superior ou cerca de 33,1 graus ou superior.
[028].É fornecida neste documento uma cápsula compreendendo uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monohidratada e estearato de magnésio; em que a formulação na cápsula tem um ângulo de atrito interno inferior a cerca de 34 graus ou inferior a cerca de 37 graus. É fornecida neste documento uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação tem um ângulo de atrito interno inferior a cerca de 34 graus ou inferior a cerca de 37 graus.
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16/224 [029],É fornecida neste documento uma cápsula que compreende uma formulação que compreende uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib tem um valor de razão de função de fluxo superior a cerca de 3,5 ou superior a cerca de 6,4. É fornecida neste documento uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib tem um valor de razão de função de fluxo superior a cerca de 3,5 ou superior a cerca de 6,4.
[030].É fornecida neste documento uma cápsula compreendendo uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação tem um valor de razão de função de fluxo superior a cerca de 6,5 ou superior a cerca de 14,4. É fornecida neste documento uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação tem um valor de razão de função de fluxo superior a cerca de 6,5 ou superior a cerca de 14,4.
[031 ].É fornecida neste documento uma cápsula compreendendo uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib tem um ângulo de atrito com a parede inferior a cerca de 29 em uma Ra de cerca de 0,05 ou inferior a cerca de 35 em uma Ra de cerca de 0,05. É fornecida neste documento uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e
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17/224 estearato de magnésio; em que o niraparib tem um ângulo de atrito com a parede inferior a cerca de 29 em uma Ra de cerca de 0,05 ou inferior a cerca de 35 em uma Ra de cerca de 0,05.
[032],É fornecida neste documento uma cápsula compreendendo uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação tem um ângulo de atrito com a parede inferior a cerca de 15 graus em uma Ra de cerca de 0,05 ou inferior a cerca de 25 graus em uma Ra de cerca de 0,05. É fornecida neste documento uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação tem um ângulo de atrito com a parede inferior a cerca de 15 graus em uma Ra de cerca de 0,05 de menos do que cerca de 25 graus a uma Ra de cerca de 0,05.
[033].É fornecida neste documento uma cápsula compreendendo uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação tem um ângulo de atrito com a parede inferior a cerca de 26 graus em uma Ra de cerca de 1,2 ou inferior a cerca de 30 graus em uma Ra de cerca de 1,2. É fornecida neste documento uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação tem um ângulo de atrito com a parede inferior a cerca de 26 graus em uma Ra de cerca de 1,2 ou inferior a cerca de 30 graus em uma Ra de cerca de 1,2.
[034],É fornecida neste documento uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase
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18/224 (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a lactose monoidratada tem (i) uma densidade de massa de cerca de 0,2-0,8 mg/cm3 e/ou (ii) uma densidade afunilada de cerca de 0,3-0,9 mg/cm3. É fornecida neste documento uma cápsula compreendendo uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a lactose monoidratada tem (i) uma densidade de massa de cerca de 0,2-0,8 mg/cm3 e/ou (ii) uma densidade afunilada de cerca de 0,3-0,9 mg/cm3.
[035].É fornecida neste documento uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, partículas monoidratadas de lactose e estearato de magnésio; em que cerca de 50% ou mais das partículas monoidratadas de lactose tem um diâmetro de pelo menos cerca de 106 microns e/ou cerca de 50% ou mais das partículas monoidratadas de lactose tem um diâmetro de, no máximo, cerca de 250 micra. É fornecida neste documento uma cápsula que compreende uma formulação que compreende uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, partículas monoidratadas de lactose e estearato de magnésio; em que cerca de 50% ou mais das partículas monoidratadas de lactose tem um diâmetro de pelo menos cerca de 106 micra, e/ou cerca de 50% ou mais das partículas de lactose monoidratada têm um diâmetro de no máximo cerca de 250 micra.
[036].Em algumas modalidades, a formulação é estável em relação à degradação após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 5 QC. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%,
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0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005% ou 0,001% em peso de um ou mais produtos de degradação do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 5 °C. Em algumas modalidades, a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005% ou 0,001% em peso de um ou mais produtos de degradação do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses em cerca de 25 QC e cerca de 60% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de um ou mais produtos de degradação do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 30 °C e cerca de 65% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005% ou 0,001% em peso de um ou mais produtos de degradação do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 40 QC e cerca de 75% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005% ou 0,001% em peso de impurezas após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 5 QC. Em algumas formulações, a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%,
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0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005% ou 0,001% em peso de impurezas após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 25 QC e cerca de 60% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005% ou 0,001% em peso de impurezas após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 30 QC e cerca de 65% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005% ou 0,001% em peso de impurezas após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 40 °C e cerca de 75% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de qualquer produto único de degradação do niraparib não especificado após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 5 QC. Em algumas modalidades, a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01 %, 0,005% ou 0,001 % em pesso de qualquer produto único de degradação do niraparib não especificado após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 25 QC e cerca de 60% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%,
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0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005% ou 0,001% em peso de qualquer produto único de degradação do niraparib especificado após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 30 °C e cerca de 65% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005% ou 0,001% em peso de qualquer produto único de degradação do niraparib especificado após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 40 °C e cerca de 75% de umidade relativa (RH).
[037],Em algumas modalidades, o produto único de degradação não especificado tem um tempo de retenção relativo de cerca de 1,84. Em algumas modalidades, o produto único de degradação não especificado tem um tempo de retenção relativo de cerca de 1,93.
[038].Em algumas modalidades, a formulação compreende menos do que cerca de 3%, 2,5% 2%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025% ou 0,001% em peso de produtos de degradação totais do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 5 QC. Em algumas modalidades, a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025% ou 0,001% em peso dos produtos de degradação totais do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 30 QC e cerca de 65% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a composição compreende menos que cerca de 3%, 2,5%, 2,0%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%,
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0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025% ou 0,001% em peso dos produtos de degradação totais do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 40 °C e 7, cerca de 0% de umidade relativa (RH).
[039].Em algumas modalidades, a formulação tem uma biodisponibilidade absoluta de niraparib de cerca de 60 a cerca de 90%.
[040].Em algumas modalidades, não menos do que cerca de 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65% 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100% do niraparib se dissolve em cerca de 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 ou 120 minutos sob avaliação de dissolução após o armazenamento da formulação por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 25 °C e cerca de 60% de umidade relativa (RH).
[041],Em algumas modalidades, a composição compreende duas ou mais cápsulas, cada uma compreendendo a formulação. Em algumas modalidades, uma formulação compreende o tosilato de niraparib monoidratado em uma quantidade que é de cerca de 19,16%, 38,32%, 57,48% ou 76,64% em peso da composição.
[042],Em algumas modalidades, uma formulação compreende o tosilato de niraparib monoidratado em uma quantidade que é de cerca de 19,2 a cerca de 38,3% p/p de niraparib.
[043].Em algumas modalidades, uma formulação compreende cerca de 50 mg a cerca de 300 mg de tosilato de niraparib monoidratado, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de tosilato de niraparib monoidratado, ou cerca de 125 mg a cerca de 175 mg de tosilato de niraparib monoidratado.
[044],Em algumas modalidades, uma formulação compreende cerca de 79,7 mg, cerca de 159,4 mg, cerca de 318,8 mg, ou cerca de 478,2 mg de tosilato de niraparib monoidratado.
[045].Em algumas modalidades, uma formulação compreende cerca de 100
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23/224 mg de niraparib com base na base livre (por exemplo, cerca de 159,4 mg de tosilato de niraparib monoidratado).
[046].Em algumas modalidades, uma formulação compreende cerca de 61,2 a cerca de 80,3% p/p de lactose monoidratada.
[047],Em algumas modalidades, uma formulação compreende pelo menos cerca de 0,5% p/p de estearato de magnésio.
[048].Nas modalidades, uma cápsula compreende qualquer formulação descrita neste documento.
[049],É fornecido neste documento um método de tratamento de câncer, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de uma formulação ou uma cápsula compreendendo uma formulação conforme descrito neste documento.
[050].Em algumas modalidades, a formulação ou cápsula é administrada em doses tendo uma variação de concentração de niraparib dose-a-dose inferior a 50%, inferior a 40%, inferior a 30%, inferior a 20%, inferior a 10%, ou inferior a 5%.
[051].Em algumas modalidades, o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer ovariano, câncer de mama, câncer do colo do útero, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer de testículo, câncer de pâncreas, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer dos ossos, câncer de cólon, câncer retal, câncer de tireoide, cânceres cerebral e do sistema nervoso central, glioblastoma, neuroblastoma, câncer neuroendrócrino, câncer rabdoide, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, seminoma, melanoma, sarcoma, câncer de bexiga, câncer de fígado, câncer de rim, mieloma, linfoma, e combinações destes. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer ovariano, câncer das trompas de Falópio, câncer peritoneal primário, e combinações destes. Em algumas modalidades, o câncer é um câncer recorrente.
[052],Em algumas modalidades, um sujeito é um sujeito humano. Em algumas
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24/224 modalidades, o sujeito humano foi tratado anteriormente com uma quimioterapia. Em algumas modalidades, a quimioterapia é uma quimioterapia à base de platina. Em algumas modalidades, o sujeito humano teve uma resposta completa ou parcial à quimioterapia.
[053].Em algumas modalidades, o sujeito tem uma concentração de pico de plasma média (Cmáx) de cerca de 600 ng/mL a 1000 ng/mL do niraparib. Em algumas modalidades, o sujeito tem a concentração de pico de plasma média (Cmax) dentro de cerca de 0,5 a 6 horas após a administração. Em algumas modalidades, cerca de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% ou 90% do niraparib está ligado à proteína plasmática humana do sujeito após a administração. Em algumas modalidades, um volume de distribuição aparente (Vd/F) do niraparib é de cerca de 500 L a cerca de 2000 L após a administração a um sujeito humano. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma meia-vida terminal média (ti/2) de cerca de 30 a cerca de 60 horas após a administração. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma meia-vida terminal média (ti/2) de cerca de 32-38 horas após a administração. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma meia-vida terminal média (ti/2) de cerca de 36 horas após a administração. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma depuração total aparente (CL/F) de cerca de 10 L/hora a cerca de 20 L/hora após a administração. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib é liberado da composição dentro de 1 minuto, ou dentro de 5 minutos, ou dentro de 10 minutos, ou dentro de 15 minutos, ou dentro de 30 minutos, ou dentro de 60 minutos ou dentro de 90 minutos após a administração. Em algumas modalidades, o sujeito tem um nível plasmático no sangue de niraparib em Cmín em estado estacionário de cerca de 10 ng/ml a cerca de 100 ng/ml após a administração. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 70%, 80%, 90% ou 95% do niraparib é absorvido na corrente sanguínea do sujeito dentro de cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 18 ou 24 horas após a administração.
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INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA [054].Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados neste documento por referência na mesma medida em que cada publicação individual, patente ou pedido de patente foi especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [055].As características da invenção são estabelecidas com particularidade nas reivindicações anexas. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida por referência à seguinte descrição detalhada que estabelece modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados e as figuras anexas das quais:
[056].Fig. 1A é um esquema de um processo de fabricação exemplificativo da cápsula de niraparib.
[057],Fig. 1B é um esquema de um processo de fabricação exemplificativo da cápsula de niraparib.
[058].Fig. 2 é um gráfico de exemplo dos resultados do teste de uniformidade estratificada durante a encapsulação do lote D. Mostra os valores percentuais médios, mínimos e máximos das informações declaradas no rótulo ao longo do processo de encapsulação.
[059].Fig. 3 é um gráfico exemplificativo do tamanho de partícula das misturas em pó dos lotes E, F, G, J, K e L.
[060].Fig. 4A é um diagrama exemplificativo de um nível de uma mistura em misturador mostrando um ponto exemplificativo onde o enchimento da cápsula pode ser cortado em algumas modalidades.
[061].Fig. 4B é um diagrama de um misturador exemplificativo anexado a um deslizador de transferência.
[062],Fig. 4C é um diagrama de um deslizador de transferência exemplificativo.
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O deslizador de transferência pode ser ligado a um misturador e uma mistura de pó pode ser transferida do misturador para um encapsulador através do deslizador de transferência.
[063].Fig. 4D é um diagrama de um deslizador de transferência exemplificative.
[064],Fig. 5 é um gráfico exemplificativo de dados de uniformidade de conteúdo estratificado individuais de lotes diferentes testados. Uma cápsula (do lote K) testada em 170 minutos resultou em um valor de ensaio de 88,3%, mas esta cápsula teria sido rejeitada durante a classificação de peso porque estava fora da faixa durante o processo. Amostras de uniformidade de conteúdo estratificado (SCU) não são classificadas em peso.
[065].Fig. 6 é um gráfico exemplificativo do local de amostragem do recipiente de dosagem do encapsulador para os lotes E, F, G, J, K e L.
[066].Fig. 7 é uma ilustração exemplificativa de um aparelho usado em uma avaliação de dissolução da USP.
[067],Figura 8 é uma ilustração exemplificativa de um aparelho usado em uma avaliação de dissolução da USP.
[068].Fig. 9 é uma ilustração exemplificativa de um aparelho usado em uma avaliação de dissolução da USP.
[069].Fig. 10A mostra uma imagem exemplificativa de microscópio eletrônico de varredura (SEM) de partículas de niraparib usadas em um lote.
[070].Fig. 10B mostra uma imagem exemplificativa de microscópio eletrônico de varredura (SEM) de partículas de niraparib usadas em um lote.
[071],Fig. 10C mostra uma imagem exemplificativa de microscópio eletrônico de varredura (SEM) de partículas de niraparib usadas em um lote.
[072],Fig. 10D mostra uma imagem exemplificativa de microscópio eletrônico de varredura (SEM) de partículas de niraparib usadas em um lote.
[073].Fig. 10E mostra uma imagem exemplificativa de microscópio eletrônico
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27/224 de varredura (SEM) de partículas de niraparib usadas em um lote.
[074],Fig. 10F retrata uma imagem exemplificativa de microscópio eletrônico de varredura (SEM) de partículas de niraparib usadas em um lote.
[075].Fig. 10G mostra uma imagem exemplificativa de microscópio eletrônico de varredura (SEM) de partículas de niraparib usadas em um lote.
[076].Fig. 10H mostra uma imagem exemplificativa de microscópio eletrônico de varredura (SEM) de partículas de niraparib usadas em um lote.
[077],Fig. 101 mostra uma imagem exemplificativa de microscópio eletrônico de varredura (SEM) de partículas de niraparib usadas em um lote.
[078].Figura 11 mostra um padrão de difração de pó de raios X exemplificative para a Forma cristalina I de 2-{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [079],Vários produtos farmacêuticos são embalados na forma de cápsulas para dosagem oral e liberação de uma composição farmaceuticamente ativa dentro do corpo de um sujeito. As cápsulas farmacêuticas de dosagem oral são tipicamente preenchidas com material microparticulado ou grânulos na ordem de vários micra. As partículas encapsuladas contêm tipicamente uma quantidade selecionada de uma ou mais composições farmaceuticamente ativas juntamente com um ou mais materiais de excipiente inertes. Em um processo de encapsulação típico, uma fonte de material particulado ou partículas a serem encapsuladas é transferida de um misturador para um encapsulador, onde o encapsulador determina a quantidade de partículas a serem adicionadas a cada cápsula. O encapsulador transfere a quantidade necessária de partículas em uma cápsula aberta (por exemplo, uma porção de camada aberta da cápsula) e a cápsula aberta é então vedada (por exemplo, colocando uma tampa de cobertura sobre a porção de cobertura aberta preenchida com partículas).
[080].Dependendo dos atributos físicos das partículas a serem encapsuladas para o produto de dosagem oral (por exemplo, variações no tamanho de partícula,
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28/224 pegajosidade do material particulado, irregularidades nas geometries de superfície de partículas, etc.), problemas podem ocorrer no processo de encapsulação, tal como obstrução do encapsulador, por exemplo, devido às propriedades de fluxo indesejadas do pó. Por exemplo, quando as partículas a serem encapsuladas têm superfícies geométricas não esféricas e/ou irregulares, as partículas podem aderir de forma friccional umas às outras ou as paredes do encapsulador, ao invés de deslizar em relação umas às outras, à medida que as partículas são alimentadas através do encapsulador. Podem resultar desvios significativos e indesejáveis na consistência e quantidade de partículas transferidas através do encapsulador e, portanto, para as cápsulas farmacêuticas que estão sendo produzidas. Na preparação de cápsulas do produto com material particulado que tem propriedades de fluxo indesejáveis para encapsulação, as cápsulas podem, por exemplo, diminuir no peso de preenchimento durante o processo de produção, ou a segregação pode ocorrer. Por exemplo, durante a encapsulação em um processo de produção de lote, a segregação da mistura original pode ocorrer com o aumento do tempo de produção. É descrito neste documento um sistema e método aprimorados para garantir quantidades de dosagem consistentes e precisas de material particulado na produção de produtos farmacêuticos de dosagem oral, particularmente produtos de cápsula de niraparib. As cápsulas farmacêuticas de dosagem oral são formadas de acordo com a presente invenção que contêm partículas de geometrias específicas e distribuições de tamanho de partícula, mantendo substancialmente o peso da cápsula e a distribuição do tamanho de partícula de cada cápsula dentro de uma faixa desejada. Preferencialmente, a maioria das cápsulas em um lote de produção não se desvia de um peso de preenchimento alvo em mais do que cerca de 15%, e o peso médio de preenchimento de uma única cápsula no lote não se desvia do peso de preenchimento alvo em mais do que cerca de 10%.
[081].Portanto, é reconhecido que a fluidez do pó pode ser sensível à forma e suavidade das partículas do pó e à distribuição de tamanho das partículas no pó.
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29/224 [082],Está, por conseguinte, entre os objetos da presente invenção fornecer formulações em pó seco para uso como produtos farmacêuticos, cujas formulações têm, por exemplo, características de fluxo e/ou compressibilidade aprimoradas que facilitam a encapsulação em equipamentos de produção de alta velocidade e de última geração.
Definições [083].O termo “AUC” refere-se à área sob a curva de concentração de tempo/plasma após a administração da composição farmacêutica. AUCo-infinito denota a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo do tempo 0 ao infinito; AUCo-t denota a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo do tempo 0 ao tempo t.
[084],“Concentração de plasma sanguíneo se refere à concentração de compostos fornecidos neste documento no componente de plasma do sangue de um sujeito.
[085].O termo “bioequivalente” significa a ausência de uma diferença significativa na taxa e na extensão em que o ingrediente ativo ou fração ativa em equivalentes farmacêuticos ou alternativas farmacêuticas se toma disponível no local da ação do fármaco quando administrado na mesma dose molar sob condições semelhantes em um estudo adequadamente projetado. Na prática, dois produtos são considerados bioequivalentes se o intervalo de confiança de 90% do Cmáx, AUC, ou, opcionalmente, Tmáx está dentro da faixa de 80,00% a 125,00%.
[086].“Densidade aparente”, conforme usado neste documento, refere-se à razão da massa de uma amostra de pó inexplorado e seu volume, incluindo a contribuição do volume vazio interparticulado. A densidade aparente indica a massa de um material em pó que pode ser preenchido por volume unitário. Por exemplo, grânulos presentes na composição farmacêutica podem ter uma densidade aparente maior ou igual a 0,2-0,8 g/cm.3.
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30/224 [087],O termo “Cmáx” refere-se à concentração máxima de isotretinoína no sangue após a administração da composição farmacêutica.
[088].O termo “câncer” inclui tumores sólidos e malignidades hematológicas. Os cânceres incluem, mas não estão limitados a, câncer de ovário, câncer de mama, câncer cervical, câncer de endométrio, câncer de próstata, câncer testicular, câncer pancreático, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, NSCLC e SCLC), câncer de osso (por exemplo, osteossarcoma), câncer de cólon, câncer do reto, câncer da tireoide, cânceres do sistema nervoso central e do cérebro, glioblastoma, neuroblastoma, câncer neuroendócrino, câncer rabdoide, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, seminoma, melanoma, sarcoma (por exemplo, lipossarcoma), câncer de bexiga, câncer de fígado (por exemplo, carcinoma hepatocelular), câncer de rins (por exemplo, carcinoma celular renal), distúrbios mieloides (por exemplo, AML, CML, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica) e distúrbios linfoides (por exemplo, leucemia, mieloma múltiplo, linfoma celular de manto, ALL, CLL, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, linfoma de células pilosas).
[089].O termo “cápsula” destina-se a abranger qualquer invólucro encapsulado preenchido com medicamentos na forma de pó. Geralmente, as cápsulas são feitas de soluções líquidas de agentes gelificantes como gelatina (proteína animal) e polissacarídeos vegetais. Estes incluem formas modificadas de amido e celulose e outros derivados como carrageninas. Os ingredientes da cápsula podem ser amplamente classificados como: (1) Cápsulas de Gelatina: Cápsulas de gelatina são feitas de gelatina fabricada a partir do colágeno de pele ou osso animal. Também conhecidas como cápsulas gelatinosas ou cápsulas de gel. Em cápsulas de gelatina, outros ingredientes também podem ser adicionados para sua forma, cor e dureza como plas
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31/224 tificantes, sorbitol para diminuir ou aumentar a dureza, conservantes, agentes de coloração, lubrificantes e desintegrantes da cápsula; (2) Cápsulas vegetais: Elas são feitas de hipromelose, um polímero formulado da celulose.
[090].O termo “composição”, como na composição farmacêutica, destina-se a abranger um produto farmacêutico compreendendo niraparib ou sais, ésteres, solvatos, polimorfos, estereoisômeros ou misturas farmaceuticamente aceitáveis destes e outros ingredientes inertes (excipientes farmaceuticamente aceitáveis). Tais composições farmacêuticas são sinônimo de “formulação” e “forma de dosagem”. A composição farmacêutica da invenção inclui, mas não está limitada a, grânulos, comprimidos (comprimidos de camada única, comprimidos de múltiplas camadas, mini comprimidos, comprimidos bioadesivos, cápsulas, comprimidos de matriz, comprimido dentro de um comprimido, comprimidos mucoadesivos, comprimidos de liberação modificada, comprimidos de desintegração oral, comprimidos de liberação pulsátil, comprimidos de liberação programada (comprimidos de liberação retardada, comprimidos de liberação controlada, comprimidos de liberação prolongada e comprimidos de liberação sustentada), cápsulas (cápsulas de gelatina duras e moles ou moles preenchidas com líquido), pílulas, trociscos, sachês, pós, microcápsulas, mini comprimidos, comprimidos em cápsulas e microesferas, composição de matriz e semelhantes. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica se refere às cápsulas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica se refere a cápsulas de gelatina duras ou cápsulas à base de HPMC. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica se refere a cápsulas de gelatina duras.
[091 ].“Dõo” significa que 50% das partículas estão abaixo e 50% das partículas estão acima de uma medição definida. Dso podem ser usados para descrever diferentes parâmetros (volume, comprimento, número, área, etc.). Dso, conforme usado neste documento, indica o diâmetro mediano ponderado por volume, por exemplo, conforme medido por um método de dispersão de laser/luz ou equivalente, em que 50% das
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32/224 partículas, por volume, têm um diâmetro menor, enquanto 50% em volume tem um diâmetro maior. O volume pesado de Dso também se refere à porcentagem de peso da partícula sob um certo tamanho. Por exemplo, um Dso de 500 nm significa que 50% da massa particularizada tem menos de 500 nm de diâmetro e 50% da massa particularizada tem mais de 500 nm de diâmetro. O tamanho de partícula pode ser medido por técnicas de medição de tamanho de partícula convencionais bem conhecidas pelos versados na técnica. Tais técnicas incluem, por exemplo, frionação de fluxo de campo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fótons, dispersão de luz (por exemplo, com um Microtrac UPA 150), centrifugação de difração a laser e disco. Para os fins das composições, formulações e métodos descritos neste documento, o tamanho de partícula eficaz é o diâmetro mediano de volume conforme determinado usando instrumentos e métodos de dispersão de laser/luz, por exemplo, um Horiba LA-910, ou Horiba LA-950. Da mesma forma, “D90” é 0 diâmetro pesado em volume, em que 90% das partículas, por volume, têm um diâmetro menor, enquanto que 10% em volume têm um diâmetro maior e “D10” é 0 diâmetro pesado em volume, em que 10% das partículas, por volume, têm um diâmetro menor, enquanto que 90% em volume tem um diâmetro maior. Às vezes é útil expressar 0 D50 após sonicação. Esta baixa energia e curto período podem quebrar agregados soltos que normalmente não têm um impacto negativo no desempenho in vivo da composição em um sujeito.
[092].“Diluentes” aumentam 0 massa da composição para facilitar a compressão ou criar massa suficiente para mistura homogênea para preenchimento de cápsulas. Tais compostos incluem, por exemplo, lactose, amido, manitol, sorbitol, dextrose, celulose microcristalina, tal como Avicel®; fosfato de cálcio dibásico, di-hidrato de fosfato dicálcico; fosfato tricálcico, fosfato de cálcio; lactose anidra, lactose seca por pulverização; amido pré-gelatinizado, açúcar compressível, tal como Di-Pac® (Amstar); manitol, hidroxipropilmetilcelulose, estearato de acetato de hidroxipropilmetilcelilose, diluentes à base de sacarose, açúcar de confeiteiro, monoidrato de sulfato
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33/224 básico, di-hidrato de sulfato de cálcio, tri-hidrato de lactato de cálcio, dextratos; sólidos cereais hidrolizados, amilose, celulose em pó, carbonato de cálcio; glicina, caolina; manitol, cloreto de sódio; inositol, bentonita e semelhantes. Combinações de um ou mais diluentes também podem ser usadas.
[093].Os termos “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz”, conforme usados neste documento, referem-se a uma quantidade suficiente de niraparib sendo administrada que seria esperada para aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas da doença ou condição sendo tratada. Por exemplo, o resultado da administração de niraparib divulgado neste documento é a redução e/ou alívio dos sinais, sintomas ou causas de câncer. Por exemplo, uma “quantidade eficaz” para usos terapêuticos é a quantidade de niraparib, incluindo uma formulação conforme divulgada neste documento, necessária para fornece uma diminuição ou melhoria nos sintomas da doença sem efeitos colaterais adversos indesejados. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” inclui, por exemplo, uma quantidade eficaz de forma profilática. Entende-se que uma “quantidade eficaz” ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” varia, em algumas modalidades, de sujeito a sujeito, devido à variação no metabolismo do composto administrado, idade, peso, condição geral do sujeito, condição sendo tratada, gravidade da condição sendo tratada e a opinião do médico de prescrição.
[094],Os termos “potencializar” ou “potencialização” se referem a um aumento ou prolongamento da potência ou duração de um efeito desejado de niraparib, ou uma diminuição de qualquer sintomatologia adversa que seja consequente mediante a administração do agente terapêutico. Portanto, no que diz respeito ao aumento do efeito de niraparib divulgado neste documento, o termo “potencialização” refere-se à capacidade de aumentar ou prolongar, seja em potência ou duração, o efeito de outros agentes terapêuticos que são usados em combinação com niraparib divulgado neste documento. Uma “quantidade eficaz”, conforme usado neste documento, refere-se a
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34/224 uma quantidade de niraparib ou outro agente terapêutico que é adequada para potencializar o efeito de outro agente terapêutico ou niraparib em um sistema desejado. Quando usado em um paciente, as quantidades eficazes para esse uso dependerão da gravidade e do curso da doença, distúrbio ou condição, terapia anterior, status de saúde do paciente e resposta aos medicamentos e a opinião do médico que está tratando.
[095].O termo “excipiente” significa um componente farmacologicamente inativo, tal como um diluente, lubrificante, surfactante, carreador ou semelhantes. Os excipientes que são úteis na preparação de uma composição farmacêutica são geralmente seguros, não tóxicos e são aceitáveis para uso farmacêutico humano. A referência a um excipiente inclui tanto um quanto mais de um determinado excipiente. Os excipientes co-processados também são abrangidos pelo escopo da presente invenção.
[096].“Agentes de preenchimento” ou “preenchedores” incluem compostos tais como lactose, lactose monoidratada, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, pó de celulose, dextrose, dextratos, dextrano, amidos, amido pré-gelatinizado, sacarose, xilitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, polietilenoglicol e semelhantes.
[097],“Lubrificantes” e “deslizantes” são compostos que impedem, reduzem ou inibem a adesão ou fricção de materiais. Lubrificantes exemplificativos incluem, por exemplo, ácido esteárico, estearato de magnésio, hidróxido de cálcio, talco, fumarato de estearil de sódio, um hidrocarboneto tal como óleo mineral ou óleo vegetal hidrogenado, tal como óleo de soja hidrogenado (Sterotex®), ácidos graxos superiores e sais de metal alcalino-metal e alcalino terroso destes, tal como alumínio, cálcio, magnésio, zinco, ácido esteárico, estearatos de sódio, glicerol, talco, ceras, Stearowet®, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, leucina, um poli
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35/224 etilenoglicol (por exemplo, PEG-4000) ou um metoxipolietilenoglicol, tal como Carbowax™, oleato de sódio, benzoato de sódio, behenato de gliceril, polietilenoglicol, magnésio ou lauril sulfato sódio, silica coloidal, tal como Syloid™, Cab-O-Sil®, um amido, tal como amido de milho, oléo de silicone, um surfactante e semelhantes.
[098].“Niraparib” destina-se a incluir para englobar niraparib ou seus sais, ésteres, solvatos, polimorfos, estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis ou misturas destes.
[099].“Tamanho de partícula” refere-se a uma distribuição medida de partículas e geralmente é expressa como o tamanho “mediano pesado em volume”, a menos que especificado de outra forma.
[0100].“Farmacodinâmica” refere-se aos fatores que determinam a resposta biológica observada em relação à concentração do fármaco.
[0101].“Farmacocinética” refere-se aos fatores que determinam o alcance e a manutenção da concentração apropriada do fármaco.
[0102],“Pronto para uso” refere-se a composições farmacêuticas ou produtos médicos que podem ser usados sem as necessidades de troca, modificação ou otimização da composição ou do produto antes da administração, por exemplo, através de diluição, reconstituição, esterilização, etc.
[0103].O termo “sujeito” é usado para significar um animal, preferencialmente um mamífero, incluindo um humano ou não humano. Os termos paciente e sujeito podem ser usados de forma intercambiável.
[0104],Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” é aquela quantidade de um agente farmacêutico para alcançar um efeito farmacológico. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” inclui, por exemplo, uma quantidade eficaz de forma profilática. Uma “quantidade eficaz” de niraparib é uma quantidade necessária para alcançar um efeito farmacológico desejado ou melhoria terapêutica sem efeitos colaterais adversos indesejados. A quantidade eficaz de um niraparib será
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36/224 selecionada pelos versados na técnica dependendo do paciente em particular e da doença. Entende-se que “uma quantidade eficaz” ou uma “quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar de sujeito a sujeito, devido à variação no metabolismo de niraparib, idade, peso, condição geral do sujeito, a condição sendo tratada, a gravidade da condição sendo tratada e a opinião do médico que está fazendo a prescrição. Conforme usado neste documento, a melhoria ou diminuição dos sintomas de uma doença, distúrbio ou condição em particular pela administração de um composto particular ou composição farmacêutica refere-se a qualquer diminuição de gravidade, atraso no início, retardamento da progressão ou encurtamento de duração, seja permanente ou temporária, duração ou transiente que seja atribuído ou associado à administração do composto ou composição.
[0105].O termo “t”máx” refere-se ao tempo em horas quando Cmáxé alcançada após a administração da composição farmacêutica.
[0106]. Os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento”, conforme usados neste documento, incluem aliviar, diminuir ou atenuar uma doença ou condição, por exemplo, sintomas de câncer, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes de sintomas, inibir a doença ou condição, por exemplo, suspender o desenvolvimento da doença ou condição, aliviar a doença ou condição, causar a regressão da doença ou condição, aliviar a doença ou condição, fazer com que a regressão da doença ou condição seja de forma profilática e/ou terapêutica.
[0107],Conforme usado neste documento, “porcentagem em peso”, “% em peso”, “porcentagem em peso”, “% em peso” e variações destes referem-se à concentração de uma substância como o peso da substância dividida pelo peso total da composição e multiplicada por 100.
[0108].Outros objetos, características e vantagens dos métodos e composições descritos neste documento se tornarão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada. Deve-se entender, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos
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37/224 específicos, enquanto indicam modalidades específicas, são dados somente a título de ilustração.
Formulações de Niraparib [0109].A presente invenção reconhece a necessidade de fornecer formas de dosagem aprimoradas de niraparib tendo perfis de dissolução desejáveis, características farmacocinéticas, propriedades de fluxo e/ou boa estabilidade de armazenamento. Há vários desafios associados à formulação, processo e estabilidade de niraparib como uma formulação ou composição final. As considerações são interrelacionadas e resolvidas com um esforço multiconcentrado compreendendo várias considerações de fabricação, como considerações sobre formulação, processo e equipamentos. O Niraparib apresenta desafios de fabricação associados à sua natureza coesiva, que levou a desafios de fluxo e segregação de pó. A presente invenção resolve esses desafios e fornece formas de dosagem aprimoradas de niraparib com propriedades desejáveis.
[0110]. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica sólida oralmente administrável, compreendendo um poli (inibidor de adenosina difosfato [ADP]-ribose) polimerase (PARP)-1 e -2, e uso deste para a profilaxia e/ou tratamento de doenças. A presente invenção refere-se a formas de dosagem sólidas de niraparib e sais farmaceuticamente aceitáveis destas (por exemplo, tosilato de niraparib monoidratado), tendo características farmacocinéticas desejáveis que exibem propriedades de dissolução e estabilidade de armazenamento favoráveis. Niraparib tem a seguinte estrutura:
Figure BR112019020191A2_D0001
[0111].O niraparib é um inibidor de poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) 1 e 2
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38/224 disponível para administração oral. O niraparib exibe inibição de PARP 1 e 2 com ICõo= 3,8 e 2,1 nM, respectivamente, e em um ensaio de célula total, inibiu atividade de PARP com ECso =4 nM e inibiu proliferação de células cancerígenas com BRCA-1 mutante e BRCA-2 com CCso na faixa de 10-100 nM (vide Jones et al., Journal Medicinal Chemistry, 2009, 52, 7170-7185). Métodos de administrar niraparib a pacientes com câncer também são descritos em WO2018/005818, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.
[0112],O nome químico do tosilato de niraparib monoidratado é o hidrato de 2-{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol 7-carboxamida 4-metilbenzenossulfonato (1:1:1) e tem a seguinte estrutura química:
Figure BR112019020191A2_D0002
[0113].A fórmula molecular empírica para niraparib é C26H30N4O5S e seu peso molecular é de 510,61 g/mol. O princípio ativo de tosilato monoidratado de niraparib é um sólido cristalino não higroscópico esbranquiçado. A solubilidade de niraparib é Ph independente abaixo do pKa de 9,95, com uma solubilidade de base livre aquosa de 0,7 mg/mL a 1,1 mg/mL em toda a faixa fisiológica de Ph.
[0114],Os métodos para a preparação de niraparib incluem aqueles descritos em WO 2014/088983; WO 2014/088984; US 8.071.623; US 8.436.185; US 62/489.415, depositado em 24 de abril de 2017; e Jones et al. J. Med. Chem., 52:7170-7185, 2009, que é incorporado por referência na sua totalidade.
[0115].Os métodos para a preparação de certas formas sólidas de niraparib são descritos em US 62/477,411, depositado em 27 de março de 2017, que é incor
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39/224 porado por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, o niraparib é fornecido como Forma cristalina I de 2-{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida. A Forma cristalina I de 2-{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida é o sal 4-toluenossulfonato e é um monoidrato. Em algumas modalidades, uma composição ou formulação descrita neste documento compreende Forma cristalina I de 2{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida substancialmente livre da Forma II e Forma III de 2-{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida. Outra modalidade fornece a composição em que a Forma cristalina I de 2-{4-[(3S)-pi peridi n3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida tem um padrão de difração de pó de raios X substancialmente conforme mostrado na Figura 11. Outra modalidade fornece a composição na qual a Forma cristalina I de 2-{4-[(3S)-piperidin-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida é caracterizada por pelo menos uma reflexão do padrão de difração de raiosX selecionada de um valor 2Θ de 9,5±0,2, 12,4±0,2, 13,2±0,2, 17,4±0,2, 18,4±0,2, 21,0±0,2, 24,9±0,2, 25,6±0,2, 26,0±0,2 e 26,9±0,2.
[0116].O niraparib é um inibidor seletivo de poli(ADP-ribose) polimerase (PARP) 1 e 2 que mata seletivamente células tumorais in vitro e em modelos de xenoenxerto de camundongo. A inibição da PARP leva a quebras de fita dupla irreparáveis (DSBs), uso da via de reparo de DNA propensa a erro, instabilidade genômica resultante e, finalmente, morte celular. Além disso, a PARP aprisionada em lesões genéticas como resultado da supressão da autoPARilação (PARIyation) pode contribuir para a citotoxicidade.
[0117].ZEJULA™ é indicada para a manutenção ou tratamento de pacientes adultos com câncer epitelial de ovário, tubo de falópio ou peritoneal primário recorrente após uma resposta completa ou parcial à quimioterapia à base de platina. Cada cápsula de ZEJULA™ contém 100 mg de niraparib (como tosilato monoidratado). As cápsulas duras têm um corpo branco com “100 mg” impresso em tinta preta e uma tampa roxa com “Niraparib” impressa em tinta branca. A dose recomendada de
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ZEJULA™ uma vez que a monoterapia é de três cápsulas de 100 mg administradas por via oral uma vez ao dia, equivalente a uma dose diária total de 300 mg.
[0118].É fornecida neste documento uma composição oral contendo niraparib ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste. Em algumas modalidades, a composição oral inclui de cerca de 20% em peso a cerca de 60% em peso de niraparib para tratamento de um distúrbio ou condição como câncer; e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que o niraparib é distribuído com uniformidade substancial por todo o carreador farmaceuticamente aceitável.
[0119],Em algumas modalidades, o distúrbio ou condição é câncer, por exemplo, câncer de ovário.
[0120].Em algumas modalidades, o niraparib pode ser um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável é o tosilato de niraparib monoidratado.
[0121],Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 50 mg a cerca de 300 mg de tosilato de niraparib monoidratado. Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de tosilato de niraparib monoidratado. Por exemplo, a composição farmacêutica pode compreender cerca de 125 mg a cerca de 175 mg de tosilato de niraparib monoidratado.
[0122].A formulação pode compreender um ou mais componentes, incluindo niraparib. Os componentes podem ser combinados para criar uma mistura de pó que é usada para preencher cápsulas. Por exemplo, a mistura de pó pode ser preenchida em cápsulas de gelatina, tais como cápsulas de gelatina de tamanho 0.
[0123].O niraparib pode estar presente na formulação como um sal farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, o niraparib pode ser o tosilato de niraparib monoidratado.
[0124].A formulação pode compreender um ou mais diluentes. Por exemplo,
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41/224 a formulação pode compreender lactose monoidratada.
[0125].A formulação pode compreender um ou mais lubrificantes. Por exemplo, a formulação pode compreender estearato de magnésio.
[0126].Uma formulação de niraparib exemplificativa da presente invenção compreende 100 mg de niraparib (com base na base livre, 1,000 mg de base livre anidra niraparib é equivalente a 1,594 mg de tosilato de niraparib monoidratado), lactose monoidratada e estearato de magnésio. Uma formulação de niraparib exemplificativa da presente invenção compreende 100 mg de niraparib (baseado na base livre, 1,000 mg de base livre anidra niraparib é equivalente a 1,594 mg de tosilato de niraparib monoidratado), lactose monoidratada, estearato de magnésio e tartrazina.
Farmacodinâmica [0127],O niraparib inibe as enzimas PARP-1 e PARP-2 in vitro com ICso de 3,8 nM (0,82 ng/mL) e 2,1 nM (0,67 ng/mL), respectivamente. O niraparib inibe a atividade de PARP intracelular, com um ICso de 4 nM (1,28 mg/mL) e um IC90 de 50 nM (16 ng/mL). Uma dose única de 50 mg/kg de niraparib em modelos tumorais resultou em >90% de inibição de PARP e com dosagem diária, regressão do tumor. Em uma dose de 50 mg/kg, as concentrações de tumor de -4567 ng/mL foram alcançadas em 6 horas, 0 que excede 0 PARP IC90 e resultou na regressão do tumor. Neste mesmo modelo, uma dose de 75 mg/kg de olaparib não resultou na regressão do tumor; a regressão do tumor foi alcançada quando a dosagem foi mudada para uma dose de 50 mg/kg de niraparib.
[0128].Conforme usado neste documento, estudos de farmacocinética em jejum em humanos incluem ambos os estudos de dose única, em jejum, de farmacocinética humana e de doses múltiplas, em jejum, de farmacocinética humana. Estudos de farmacocinética em dose múltipla, em jejum, são realizados de acordo com os documentos de orientação da FDA e/ou as diretrizes de EMEA análogas. Os parâmetros
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42/224 farmacocinéticos para valores de estado estacionário podem ser determinados diretamente a partir de estudos de farmacocinética em dose múltipla, em jejum, ou podem ser convenientemente determinados pela extrapolação de dados de dose única usando métodos padrão ou software padrão do setor como WinNonlin versão 5.3 ou superior.
[0129],Em algumas modalidades, uma administração oral uma vez ao dia de uma composição de niraparib descrita neste documento a um indivíduo humano fornece uma concentração de pico de plasma média (Cmáx) de 600 ng/mL a 1000 ng/mL. Por exemplo, uma administração oral uma vez ao dia de uma composição de niraparib descrita neste documento a um sujeito humano pode fornecer uma concentração média de plasma de pico (Cmáx) de cerca de 600 ng/mL, 625 ng/mL, 650 ng/mL, 675 ng/mL, 700 ng/mL, 725 ng/mL, 750 ng/mL, 775 ng/mL, 800 ng/mL, 825 ng/mL, 850 ng/mL, 875 ng/mL, 900 ng/mL, 925 ng/mL, 950 ng/mL, 975 ng/mL ou 1000 ng/mL. Por exemplo, uma administração oral uma vez ao dia de uma composição de niraparib descrita neste documento a um sujeito humano pode fornecer uma concentração média de plasma de pico (Cmáx) de cerca de 804 ng/mL.
[0130].Em algumas modalidades, uma administração oral uma vez ao dia de uma composição de niraparib descrita neste documento a um sujeito humano fornece uma concentração de pico de plasma média (Cmáx) em 0,5 a 6 horas. Por exemplo, uma administração oral uma vez ao dia de uma composição de niraparib descrita neste documento a um sujeito humano pode fornecer uma concentração média de plasma de pico (Cmáx) em cerca de 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 3,25, 3,5, 3,75, 4, 4,25, 4,5, 4,75, 5, 5,25, 5,5, 5,75 ou 6 horas.
[0131].Em algumas modalidades, uma biodisponibilidade absoluta de niraparib fornecida em uma composição descrita neste documento é de cerca de 60-90%. Por exemplo, uma biodisponibilidade absoluta de niraparib fornecida em uma composição descrita neste documento pode ser de cerca de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%,
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85% ou 90%. Por exemplo, uma biodisponibilidade absoluta de niraparib fornecida em uma composição descrita neste documento pode ser de cerca de 73%.
[0132],Em algumas modalidades, a administração concomitante de uma refeição com alto teor de gordura não afeta significativamente a farmacocinética de uma composição de niraparib descrita neste documento após a administração de uma dose descrita neste documento. Por exemplo, a administração concomitante de uma refeição com alto teor de gordura pode não afetar significativamente a farmacocinética de uma composição de niraparib descrita neste documento após a administração de uma dose de cerca de 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg ou 400 mg de niraparib.
[0133].Em algumas modalidades, o niraparib é moderadamente ligado através de proteína ao plasma humano após a administração a um sujeito humano. Por exemplo, após a administração a um sujeito humano, cerca de 60%-90% do niraparib é proteína ligada ao plasma humano. Por exemplo, após a administração a um sujeito humano de cerca de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% ou 90% do niraparib é proteína ligada ao plasma humano. Por exemplo, após a administração a um sujeito humano, cerca de 83% do niraparib é proteína ligada ao plasma humano.
[0134],Em algumas modalidades, um volume de distribuição aparente (Vd/F) de niraparib é de cerca de 500 L a cerca de 2000 L após a administração a um sujeito humano. Por exemplo, um volume de distribuição aparente (Vd/F) de niraparib pode ser de cerca de 500 L, 550 L, 600 L, 650 L, 700 L, 750 L, 800 L, 850 L, 900 L, 950 L, 1000 L, 1100 L, 1200 L, 1300 L, 1350 L, 1400 L, 1450 L, 1500 L, 1600 L, 1700 L, 1800 L, 1900 L ou 2000 L após a administração a um sujeito humano. Por exemplo, um volume de distribuição aparente (Vd/F) de niraparib pode ser de cerca de 1220 L após a administração a um sujeito humano. Por exemplo, um volume de distribuição aparente (Vd/F) de niraparib pode ser cerca de 1074 L após a administração a um sujeito humano com câncer.
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44/224 [0135].Em algumas modalidades, após a administração de niraparib fornecido em uma composição descrita neste documento, a meia-vida terminal média (ti/2) de niraparib é de cerca de 40 a 60 horas. Por exemplo, após a administração de niraparib fornecido em uma composição descrita neste documento, a meia-vida terminal média (ti/2) de niraparib pode ser de cerca de 40 horas, 42 horas, 44 horas, 46 horas, 48 horas, 50 horas, 52 horas, 54 horas, 56 horas, 58 horas ou 60 horas. Por exemplo, após a administração de niraparib fornecido em uma composição descrita neste documento, a meia-vida terminal média (ti/2) de niraparib pode ser de cerca de 48 a 51 horas. Por exemplo, após a administração de niraparib fornecido em uma composição descrita neste documento, a meia-vida terminal média (ti/2) de niraparib pode ser de cerca de 48 horas, 49 horas, 50 horas ou 51 horas.
[0136].Em algumas modalidades, após a administração de niraparib fornecido em uma composição descrita neste documento, a depuração total aparente (CL/F) de niraparib é de cerca de 10 L/hora a cerca de 20 L/hora. Por exemplo, após a administração de niraparib fornecido em uma composição descrita neste documento, a depuração total aparente (CL/F) de niraparib pode ser de cerca de 10 L/hora, 11 L/hora, 12 L/hora, 13 L/hora, 14 L/hora, 15 L/hora, 16 L/hora, 17L/hora, 18 L/hora, 19 L/hora ou 20 L/hora. Por exemplo, após a administração de niraparib fornecido em uma composição descrita neste documento, a depuração total aparente (CL/F) de niraparib pode ser de cerca de 16,2 L/hora.
[0137],Em algumas modalidades, as formulações divulgadas neste documento fornecem uma liberação de niraparib da composição dentro de cerca de 1 minuto, ou dentro de cerca de 5 minutos, ou dentro de cerca de 10 minutos, ou dentro de cerca de 15 minutos, ou dentro de cerca de 30 minutos, ou dentro de cerca de 60 minutos ou dentro de cerca de 90 minutos. Em outras modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparib é liberada da composição dentro de cerca de 1 minuto, ou dentro de cerca de 5 minutos, ou dentro de cerca de 10 minutos, ou dentro
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45/224 de cerca de 15 minutos, ou dentro de cerca de 30 minutos, ou dentro de cerca de 60 minutos ou dentro de cerca de 90 minutos. Em algumas modalidades, a composição compreende uma formulação de cápsula de niraparib que fornece liberação imediata de niraparib. Em algumas modalidades, a composição compreende uma formulação de cápsula de niraparib que fornece liberação imediata de niraparib dentro de cerca de 1 minuto, ou dentro de cerca de 5 minutos, ou dentro de cerca de 10 minutos, ou dentro de cerca de 15 minutos, ou dentro de cerca de 30 minutos, ou dentro de cerca de 60 minutos ou dentro de cerca de 90 minutos.
[0138].As formulações de niraparib e formas de dosagem descritas neste documento exibem perfis farmacocinéticos que podem resultar em níveis de plasma no sangue Cmin de niraparib em estado estacionário de cerca de 10 ng/mL a cerca de 100 ng/mL. Em uma modalidade, as formulações de niraparib descritas fornecem níveis de plasma no sangue imediatamente antes da próxima dose (Cmin) em estado estacionário de cerca de 25 ng/mL a cerca de 100 ng/mL. Em outra modalidade, as formulações de niraparib descritas neste documento fornecem níveis de plasma no sangue Cmin em estado estacionário de cerca de 40 ng/mL a cerca de 75 ng/mL. Em ainda outra modalidade, as formulações de niraparib descritas neste documento fornecem níveis de plasma no sangue Cmin em estado estacionário de cerca de 50 ng/mL.
[0139].As formulações de niraparib descritas neste documento são administradas e dosadas de acordo com boas práticas médicas, levando em conta a condição clínica do paciente individual, o local e o método de administração, agendamento de administração e outros fatores conhecidos pelos profissionais médicos. Na terapia humana, as formas de dosagem descritas neste documento distribuem formulações de niraparib que mantêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparib de pelo menos 10 ng/mL ou tipicamente pelo menos cerca de 100 ng/mL no plasma em estado estável enquanto reduz os efeitos colaterais associados a um nível de plasma no sangue C max de niraparib.
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46/224 [0140].Em algumas modalidades, mais de cerca de 95%; ou mais de cerca de 90%; ou mais de cerca de 80%; ou mais de cerca de 70% do niraparib dosado em peso é absorvido na corrente sanguínea dentro de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 16, 18 ou 24 horas após a administração.
Concentração/Quantidade de Niraparib [0141],Por meio dos métodos e composições descritos neste documento, podem ser feitas formulações que atinjam as características de dissolução desejadas e perfis farmacocinéticos alvo descritos neste documento. Por exemplo, doses terapeuticamente eficazes de niraparib podem ser administradas uma, duas ou três vezes ao dia em cápsulas usando os métodos de fabricação e composições que foram descritas neste documento para atingir esses resultados. Em algumas modalidades, o niraparib ou um profármaco farmaceuticamente aceitável ou sal deste está presente em uma quantidade de cerca de 20-80% em peso, 45-70% em peso, 40-50% em peso, 4555% em peso, 50-60% em peso, 55-65% em peso, 60-70% em peso, 65-75% em peso, 70-80% em peso ou 40-60% em peso.
[0142],Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma concentração de niraparib ou um profármaco farmaceuticamente aceitável ou sal deste de cerca de 1 % a cerca de 50%, de cerca de 5% a cerca de 50%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 15% a cerca de 50%, cerca de 20% a cerca de 50%, de cerca de 25% a cerca de 50%, de cerca de 30% a cerca de 50%, de cerca de 35% a cerca de 50%, de cerca de 40% a cerca de 50% ou cerca de 45% a cerca de 50% em peso da composição.
[0143].Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma concentração de niraparib ou um profármaco farmaceuticamente aceitável ou sal deste de cerca de 1 % a cerca de 45%, de cerca de 5% a cerca de 45%, de cerca de 10% a cerca de 45%, de cerca de 15% a cerca de 45%, de cerca de 20% a cerca de 45%, de cerca de 25% a cerca de 45%, de cerca de 30% a cerca de 45%,
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47/224 cerca de 35% a cerca de 45% ou de cerca de 40% a cerca de 45% em peso da composição.
[0144],Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma concentração de niraparib ou uma profármaco farmaceuticamente aceitável ou sal deste de cerca de 1 % a cerca de 40%, de cerca de 5% a cerca de 40%, de cerca de 10% a cerca de 40%, de cerca de 15% a cerca de 40%, de cerca de 20% a cerca de 40%, de cerca de 25% a cerca de 40%, de cerca de 30% a cerca de 40%, de cerca de 35% a cerca de 40% em peso da composição.
[0145].Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma concentração de niraparib ou uma profármaco farmaceuticamente aceitável ou sal deste de cerca de 1 % a cerca de 35%, de cerca de 5% a cerca de 35%, de cerca de 10% a cerca de 35%, de cerca de 15% a cerca de 35%, de cerca de 20% a cerca de 35%, de cerca de 25% a cerca de 35%, ou de cerca de 30% a cerca de 35% em peso da composição.
[0146].Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma concentração de niraparib ou uma profármaco farmaceuticamente aceitável ou sal deste de cerca de 1 %, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% ou 50% em peso da composição. Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma concentração de tosilato de niraparib monoidratado de cerca de 19,16% em peso da composição. Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma concentração de tosilato de niraparib monoidratado de cerca de 38,32% em peso da composição. Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma concentração de tosilato de niraparib monoidratado de cerca de 57,48% em peso da composição. Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma concentração de tosilato de niraparib monoidratado de cerca de 76,64% em peso da composição.
[0147],Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento
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48/224 têm uma quantidade de niraparib ou uma profármaco farmaceuticamente aceitável ou sal deste de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg. Por exemplo, as composições descritas neste documento podem ter uma quantidade de tosilato de niraparib monoidratado de cerca de 1 a cerca de 1000 mg, por exemplo, de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg.
[0148].Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma quantidade de niraparib ou uma profármaco farmaceuticamente aceitável ou sal deste de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg. Por exemplo, as composições descritas neste documento podem ter uma quantidade de tosilato de niraparib monoidratado de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300
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49/224 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg.
[0149],Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma quantidade de niraparib ou uma profármaco farmaceuticamente aceitável ou sal deste de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 500 mg. Por exemplo, as composições descritas neste documento podem ter uma quantidade de tosilato de niraparib monoidratado de cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma quantidade de tosilato de niraparib monoidratado de cerca de 79,7 mg. Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma quantidade de tosilato de niraparib monoidratado de cerca de 159,4 mg. Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma quantidade de tosilato de niraparib monoidratado de cerca de 318,8 mg. Em algumas modalidades, as composições descritas neste documento têm uma quantidade de tosilato de niraparib monoidratado de cerca de 478,2 mg.
Sais Farmaceuticamente Aceitáveis [0150].Em algumas modalidades, o niraparib usado em uma composição divulgada neste documento é a forma de uma base livre, sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, análogo ou complexo. Em alguns casos, o niraparib compreende a forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, em relação ao niraparib em uma composição, um sal farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado a, sais de 4-metilbenzenossulfonato, sais de sulfato, sais de benzenesulfato, sais de fumarato, sais de succinato e estereoisômeros ou tautômeros destes.
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Em algumas modalidades, em relação ao niraparib em uma composição, um sal farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado a, sais de tosilato. Em algumas modalidades, em relação ao niraparib em uma composição, um sal farmaceuticamente aceitável inclui, mas não está limitado a, sais de tosilato monoidratado. Em algumas modalidades, a forma cristalina do tosilato de niraparib é um hidrato. Em algumas modalidades, a forma cristalina do tosilato de niraparib é o tosilato de niraparib monoidratado.
Cápsulas [0151].O termo cápsula destina-se a abranger qualquer envoltório encapsulado preenchido com medicamentos na forma de pó. Geralmente, as cápsulas são feitas de soluções líquidas de agentes gelificantes como gelatina (proteína animal) e polissacarídeos vegetais. Estes incluem formas modificadas de amido e celulose e outros derivados como carrageninas. Os ingredientes da cápsula podem ser amplamente classificados como: (1) Cápsulas de Gelatina: As cápsulas de gelatina são feitas de gelatina fabricada a partir do colágeno de pele ou osso animal. As cápsulas de gelatina também são conhecidas como cápsulas gelatinosas ou cápsulas de gel. Em cápsulas de gelatina, outros ingredientes também podem ser adicionados para sua forma, cor e dureza, tais como plastificantes, sorbitol para diminuir ou aumentar a dureza, conservantes, agentes de coloração, lubrificantes e desintegrantes da cápsula; (2) Cápsulas vegetais: Elas são feitas de hipromelose, um polímero formulado da celulose.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis [0152],Em alguns aspectos, a composição farmacêutica divulgada neste documento compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis exemplificativos para as finalidades de composições farmacêuticas divulgadas neste documento incluem, mas não estão limita
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51/224 dos a, ligantes, desintegrantes, superdesintegrantes, lubrificantes, diluentes, preenchedores, aromatizantes, glidantes, sorventes, solubilizantes, agentes quelantes, emulsificantes, agentes espessantes, dispersantes, estabilizadores, agentes de suspensão, adsorventes, agentes de granulação, conservantes, tampões, agentes de coloração e edulcorantes ou combinações destes. Exemplos de ligantes incluem celulose microcristalina, hidroxipropil metilcelulose, polímero carboxivinílico, polivinilpirrolidona, polivinilpolipirrolidona, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, ceratonia, quitosana, óleo de semente de algodão, dextratos, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose, behenato de gliceril, polissacarídeo de galactomanana, hidroxietil celulose, hidroxietilmetil celulose, hidroxipropil celulose, hipromelose, inulina, lactose, silicato de magnésio e alumínio, maltodextrina, metilcelulose, poloxâmero, policarbofil, polidextrose, polietilenoglicol, óxido de polietileno, polimetacrilatos, alginato de sódiuo, sorbitol, amido, sacarose, óleo de girassol, óleo vegetal, tocofersolano, zeína ou combinações destes. Exemplos de desintegrantes incluem hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropil celulose pouco substituída (L-HPC), croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, lactose, silicato de alumínio e magnésio, metilcelulose, potássio de polacrilina, alginato de sódio, amido ou combinações destes. Exemplos de um lubrificante incluem ácido esteárico, fumarato de estearil de sódio, behenato de gliceril, estearato de cálcio, monoestearato de glicerina, palmitostearato de glicerila, lauril sulfato de magnésio, óleo mineiral, ácido palmítico, poloxâmero, polietilenoglicol, benzoato de sódio, cloreto de sódio, lauril sulfato de sódio, estearato de zinco, benzoato de potássio, estearato de magnésio ou combinações destes. Exemplos de diluentes incluem talco, alginato de amônio, carbonato de cálcio, lactato de cálcio, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, sulfato de cálcio, celulose, acetato de celulose, amido de milho, dextratos, dextrina, dextrose, eritritol, etilcelulose, frutose, ácido fumárico, palmitoestearato de glicerila, isomalte, caulim, lactitol, lactose, carbonato de
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52/224 magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, maltose, manitol, celulose microcristalina, polidextrose, polimetacrilatos, simeticona, alginato de sódio, cloreto de sódio, sorbitol, amido, sacarose, sulfobutileter β-ciclodextrina, tragacanto, trealose, xilitol ou combinações destes. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é hidroxipropil metilcelulose (HPMC). Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é hidroxipropilcelulose pouco substituída (L-HPC). Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é lactose. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é lactose monoidratada. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é estearato de magnésio. Em algumas modalidades, o excipiente farmaceuticamente aceitável é lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[0153]. Vários preenchedores ou diluentes úteis incluem, mas não estão limitados a carbonato de cálcio (Barcroft™, MagGran™, Millicarb™, Pharma- Carb™, Precarb™, Sturcal™, Vivapres Ca™), fosfato de cálcio, anidro dibásico (Emcompress™ Anhydrous™, Fujicalin™), fosfato de cálcio, di-hidrato dibásico (Calstar™, DiCafos™, Emcompress™), fosfato de cálcio dibásico (Tri-Cafos™, TRI- TAB™), sulfato de cálcio tribásico (Destab™, Drierite™, Snow White™, Cal-Tab™, Compactrol™), celulose em pó (Arbocel™, Elcema™, Sanacet™), celulose monocristalinasilicificada, acetato de celulose, açúcar compressível (Di- Pac™), açúcar de confeiteiro, dextratos (Candex™, Emdex™), dextrina (Avedex™, Caloreen™, Primogran W™), dextrose (Caridex™, Dextrofin™, Tab fine D-IOO™), frutose (Fructofin™, Krystar™), caulim (Lion™, Sim 90™), lactitol (Finlac DC™, Finlac MCX™), lactose (Anhydrox™, CapsuLac™, Fast-Flo™, FlowLac™, GranuLac™, InhaLac™, Lactochem™, Lactohaie™, Lactopress™, Microfme™, Microtose™, Pharmatose™, Prisma Lac™, Respitose™, SacheLac™, SorboLac™, Super-Tab™, Tablettose™, Wyndale™, Zeparox™) lactose monoidratada, carbonato de magnésio, óxido de magnésio (MagGran MO™),
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53/224 maltodextrina (C*Dry MD™, Lycatab DSH™, Maldex™, Maitagran™, Maltrin™, Maltrin QD™, Paselli MD 10 PH™, Star-Dri™), maltose (Advantose 100™), manitol (Mannogem™, Pearlitol™), celulose microcristalina (Avicel PH™, Celex™, Celphere™, Ceolus KG™, Emcocel™, Pharmacel™, Tabulose™, Vivapur™), polidextrose (Litesse™), simeticona (Dow Corning Q7- 2243 LVA™, Cow Coming Q7-2587™, Sentry Simethicone™), alginato de sódio (Keltone™, Protanal™), cloreto de sódio (Alberger™), sorbitol (Liponec 70-NC™, Liponic 76-NCv, Meritol™, Neosorb™, Sorbitol Instant™, Sorbogem™), amido (Flufiex W™, Instant Pure-Cote™, Melojei™, Meritena Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure- Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, PureSet™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™), amido pregelatinizado, sacarose, trealose e xilitol ou misturas destes.
[0154],Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 5-90% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 5-80% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 5-70% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 5-60% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 5-50% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 5-40% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 5-30% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 25-90% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 25-80% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada,
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54/224 está presente em uma quantidade de cerca de 25-70% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 25-60% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 25-50% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 25-40% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 40-90% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 40-80% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 40-70% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 40-60% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 40-50% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 40% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 50% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 60% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 70% em peso. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 80% em peso.
[0155].Em algumas modalidades, um preenchedor tal como lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 25 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 1000 mg, de
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55/224 cerca de 250 mg cerca de
1000 mg, de cerca de 300 mg a cerca de
1000 mg, de cerca de 350 mg cerca de
1000 mg, de cerca de 400 mg a cerca de
1000 mg, de cerca de 450 mg cerca de
1000 mg, ou de cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg.
Em algumas modalidades, um preenchedortal como lactose monoidratada pode estar presente em uma quantidade de cerca de 25 mg a cerca de 1000 mg, de cerca de 50 mg cerca de
1000 mg, de cerca de 100 mg cerca de
1000 mg, de cerca de 150 mg cerca de
1000 mg, de cerca de 200 mg cerca de
1000 mg, de cerca de 250 mg cerca de
1000 mg, de cerca de 300 mg cerca de
1000 mg, de cerca de 350 mg cerca de
1000 mg, de cerca de 400 mg cerca de
1000 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 1000 mg, ou de cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg.
[0156].Em algumas modalidades, um preenchedortal como lactose monoidra tada está presente em uma quantidade de cerca de 25 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, de cerca de 200 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 350 mg, de cerca de 350 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 450 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 500 mg, ou de cerca de 500 mg a cerca de 550 mg. Em algumas modalidades, um preenchedor tal como lactose monoidratada poder estar presente em uma quantidade de cerca de 25 mg a cerca de 50 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, de cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, de cerca de
200 mg a cerca de 250 mg, de cerca de 250 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 300 mg a cerca de 350 mg, de cerca de 350 mg a cerca de 400 mg, de cerca de 400 mg a cerca de 450 mg, de cerca de 450 mg a cerca de 500 mg, ou de cerca de 500 mg a cerca de 550 mg.
[0157],Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoi dratada, está presente em uma quantidade de cerca de 15 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg,
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56/224 cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, ou cerca de 500 mg. Por exemplo, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, pode estar presente em uma quantidade de cerca de 15 mg, cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg, cerca de 400 mg, cerca de 450 mg, ou cerca de 500 mg. Em algumas modalidades, um preenchedor tal como lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 334,2 mg. Em algumas modalidades, um preenchedor tal como lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 254,5 mg. Em algumas modalidades, um preenchedor tal como lactose monoidratada está presente em uma quantidade de cerca de 174,8 mg. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 95,1 mg. Em algumas modalidades, um preenchedor, tal como lactose monoidratada, está presente em uma quantidade de cerca de 15,4 mg.
[0158].Vários desintegrantes incluem, mas não estão limitados a ácido algínico (Protacid™, Satialgine H8™), fosfato de cálcio, tribásico (TRI-TAB™), carboximetilcelulose cálcica (ECG 505™), carboximetilcelulose sódica (Akucell™, Finnfix™, Nymcel Tylose CB™), dióxido de silicone coloidal (Aerosil™, Cab-O-Sil™, Wacker HDK™), croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol™, Pharmacel XL™, Primellose™, Solutab™, Vivasol™), crospovidona (Collison CL™, Collison CL-M™, Polyplasdone XL™), docusato sódico, gomaguar (Meyprodor™, Meyprofm™, Meyproguar™), hidroxipropil celulose pouco substituída,silicato de magnésio e alumínio (Magnabite™, Neusilin™, Pharmsorb™, Veegum™), metilcelulose (Methocel™, Metolose™), celulose microcristalina (Avicel PH™, Ceoius KG™, Emcoel™, Ethispheres™, Fibrocel™, Pharmacel™, Vivapur™), povidona (Collison™, Plasdone™) alginato de sódio (Kelcosol™, Ketone™, Protanal™), glicolato de amido de sódio, potássio de polacrilina (Amberlite IRP88™), celulose microcristalina silicificada (ProSotv™), amido (Aytex P™, Fluftex W™, Melojel™, Meritena™, Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure
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Cote™, Pure- Dent™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™) ou amido pregelatinizado (Lycatab PGS™, Merigel™, National 78-1551™, Pharma-Gel™, Prejel™, Sepistab ST 200™, Spress B820™, Starch 1500 G™, Tablitz™, Unipure LD™), ou mistura destes. Em algumas modalidades, um desintegrante é opcionalmente usado em uma quantidade de cerca de 0-10% em peso. Em algumas modalidades, um desintegrante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a 0,5 mg, 0,5 mg a 1 mg, 1 mg a 2 mg, 2 mg a 2,5 mg, 2,5 mg a 5 mg, 5 mg a 7,5 mg, 7 mg a 9,5 mg, 9 mg a 11,5 mg, 11 mg a 13,5 mg, 13 mg a 15,5 mg, 15 mg a 17,5 mg, 17 a 19,5 mg, 19 mg a 21,5 mg, 21 mg a 23,5 mg, 23 mg a 25,5 mg, 25 mg a 27,5 mg, 27 mg a 30 mg, 29 mg a 31,5 mg, 31 mg a 33,5 mg, 33 mg a 35,5 mg, 35 mg a 37,5 mg, 37 mg a 40 mg, 40 mg a 45 mg, 45 mg a 50 mg, 50 mg a 55 mg, 55 mg a 60 mg, 60 mg a 65 mg, 65 mg a 70 mg, 70 mg a 75 mg, 75 mg a 80 mg, 80 mg a 85 mg, 85 mg a 90 mg, 90 mg a 95 mg, ou 95 mg a 100 mg. Em algumas modalidades, um desintegrante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 11 mg, 13 mg, 15 mg, 17 mg, 19 mg, 21 mg, 23 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 31,5 mg, 33,5 mg, 35,5 mg, 37,5 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, ou 100 mg.
[0159].Vários lubrificantes úiteis incluem, mas não estão limitados a estearato de cálcio (HyQual™), monoestearato de glicerina (Imwitor™ 191e 900, Kessco GMS5™, 450 e 600, Myvaplex 600P™, Myvatex™, Rita GMS™, Stepan GMS™, Tegin™, Tegin™ 503 e 515, Tegin 4100™, Tegin M™, Unimate GMS™), behenato de gliceril (Compritol 888 ATO™),palmitoestearato de gliceril (Precirol ATO 5™), óleo de castor hidrogenado (Castorwax MP 80™, Croduret™, Cutina HR™, Fancol™, Simulsol 1293™), óleo vegetal hidrogenado 0 tipo I (Sterotex™, Dynasan P60™, Hydrocote™, Lipovol HS-K™, Sterotex HM™), laurel sulfato de magnésio, estearato de magnésio, triglicerídeos de cadeia média (Captex 300™, Labrafac CC™, Miglyol
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810™, Neobee M5™, Nesatol™, Waglinol 3/9280™), poloxâmero (Pluronic™, Synperonic™), polietileno glicol 5 (Carbowax Sentry™, Lipo™, Lipoxol™, Lutrol E™, Pluriol E™), benzoato de sódio (Antimol™), cloreto de sódio, laurel sulfato de sódio (Elfan 240™, Texapon Kl 2P™), fumarato estearil de sódio (Pruv™), ácido estárico (Hystrene™, industrene™, Kortacid 1895™, Pristerene™), talco (Altaic™, Luzenac™, Luzenac Pharma™, Magsil Osmanthus™, 0 Magsil Star™, Superiore™), estearato de sacarose (Surfhope SE Pharma D-1803 F™) e estearato de zinco (HyQual™) ou misturas destes. Exemplos de lubrificantes adequados incluem, mas não estão limitados a estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, ácido esteárico, talco, behenato de gliceril, polietilenoglicol, polímeros de óxido de polietileno, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, oleato de sódio, fumarato de estearil de sódio, DL-leucina, silica coloidal e outros, conforme conhecido na técnica. Em algumas modalidades, um lubrificante é estearato de magnésio.
[0160]. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1-5% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1-2% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em uma quantidade de cerca de 0,11% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1-0,75% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em uma quantidade de cerca de 0,1-5% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em uma quantidade de cerca de 0,2-5% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em uma quantidade de cerca de 0,2-2% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em
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59/224 uma quantidade de cerca de 0,2-1% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em uma quantidade de cerca de 0,2-0,75% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em uma quantidade de cerca de 0,3% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em uma quantidade de cerca de 0,4% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em uma quantidade de cerca de 0,6% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, está presente em uma quantidade de cerca de 0,7% em peso. Em algumas modalidades, um lubrificante está presente em uma quantidade de cerca de 0,01 mg a 0,05 mg, 0,05 mg a 0,1 mg, 0,1 mg a 0,2 mg, 0,2 mg a 0,25 mg, 0,25 mg a 0,5 mg, 0,5 mg a 0,75 mg, 0,7 mg a 0,95 mg, 0,9 mg a 1,15 mg, 1,1 mg a 1,35 mg, 1,3 mg a 1,5 mg, 1,5 mg a 1,75 mg, 1,75 a 1,95 mg, 1,9 mg a 2,15 mg, 2,1 mg a 2,35 mg, 2,3 mg a 2,55 mg, 2,5 mg a 2,75 mg,
2.7 mg a 3,0 mg, 2,9 mg a 3,15 mg, 3,1 mg a 3,35 mg, 3,3 mg a 3,5 mg, 3,5 mg a 3,75 mg, 3,7 mg a 4,0 mg, 4,0 mg a 4,5 mg, 4,5 mg a 5,0 mg, 5,0 mg a 5,5 mg, 5,5 mg a 6,0 mg, 6,0 mg a 6,5 mg, 6,5 mg a 7,0 mg, 7,0 mg a 7,5 mg, 7,5 mg a 8,0 mg, 8,0 mg a 8,5 mg, 8,5 mg a 9,0 mg, 9,0 mg a 9,5 mg, ou 9,5 mg a 10,0 mg. Em algumas modalidades, um lubrificante está presente em uma quantidade de cerca de 0,01 mg, 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,7 mg, 0,9 mg, 1,1 mg, 1,3 mg, 1,5 mg,
1.7 mg, 1,9 mg, 2 mg, 2,3 mg, 2,5 mg, 2,75 mg, 3,0 mg, 3,1 mg, 3,3 mg, 3,5 mg, 3,7 mg, 4,0 mg, 4,5 mg, 5,0 mg, 5,5 mg, 6,0 mg, 6,5 mg, 7,0 mg, 7,5 mg, 8,0 mg, 8,5 mg, 9,0 mg, 9,5 mg, ou 10,0 mg.
[0161].Vários deslizantes úteis incluem, mas não estão limitados a fosfato de cálcio tribásico (TRI- TAB™), silicato de cálcio, celulose em pó (Sanacel™, SolkaFloe™), dióxido de silicone coloidal (Aerosil™, Cab-O-Sil M-5P™, Wacker HDK™),
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60/224 silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, amido (Melojel™, Meritena™, Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure-Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™) e talco (Luzenac Pharma™, Magsil Osmanthus™, Magsil Star™, Superiore™), ou misturas destes. Em algumas modalidades, um deslizante é opcionalmente usado em uma quantidade de cerca de 0-15% em peso. Em algumas modalidades, um deslizante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a 0,5 mg, 0,5 mg a 1 mg, 1 mg a 2 mg, 2 mg a 2,5 mg,
2,5 mg a 5 mg, 5 mg a 7,5 mg, 7 mg a 9,5 mg, 9 mg a 11,5 mg, 11 mg a 13,5 mg, 13 mg a 15,5 mg, 15 mg a 17,5 mg, 17 a 19,5 mg, 19 mg a 21,5 mg, 21 mg a 23,5 mg, 23 mg a 25,5 mg, 25 mg a 27,5 mg, 27 mg a 30 mg, 29 mg a 31,5 mg, 31 mg a 33,5 mg, 33 mg a 35,5 mg, 35 mg a 37,5 mg, 37 mg a 40 mg, 40 mg a 45 mg, 45 mg a 50 mg, 50 mg a 55 mg, 55 mg a 60 mg, 60 mg a 65 mg, 65 mg a 70 mg, 70 mg a 75 mg, 75 mg a 80 mg, 80 mg a 85 mg, 85 mg a 90 mg, 90 mg a 95 mg, ou 95 mg a 100 mg. Em algumas modalidades, um deslizante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 11 mg, 13 mg, 15 mg, 17 mg, 19 mg, 21 mg, 23 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 31,5 mg, 33,5 mg, 35,5 mg, 37,5 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, ou 100 mg.
[0162].Surfactantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas são limitados a, surfactantes não iônicos e iônicos adequados para uso em formas de dosagem farmacêuticas. Surfactantes iônicos podem incluir um ou mais dentre surfactantes aniônicos, catiônicos ou zwitteriônicos. Vários surfactantes úteis incluem, mas não estão limitados a lauril sulfato de sódio, monooleato, monolaurato, monopalmitato, monoestearato ou outro éster de sorbitano de polioxietileno, dioctilsulfossuccinato de sódio (DOSS), lecitina, álcool esteárico, álcool cetoestearílico, colesterol, óleo de ricina de polioxietileno, glicerídeos de ácido graxo de polioxietileno, poloxâmero ou qualquer outro surfactante co-processado comercialmente disponível como SEPITRAP® 80 ou
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SEPITRAP® 4000 e misturas destes. Em algumas modalidades, o surfactante é opcionalmente usado em uma quantidade de cerca de 0-5% em peso. Em algumas modalidades, um surfactante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg a 0,5 mg, 0,5 mg a 1 mg, 1 mg a 2 mg, 2 mg a 2,5 mg, 2,5 mg a 5 mg, 5 mg a 7,5 mg, 7 mg a 9,5 mg, 9 mg a 11,5 mg, 11 mg, 13,5 mg, 13 mg a 15,5 mg, 15 mg a 17,5 mg, 17 a
19.5 mg, 19 mg a 21,5 mg, 21 mg a 23,5 mg, 23 mg a 25,5 mg, 25 mg a 27,5 mg, 27 mg a 30 mg, 29 mg a 31,5 mg, 31 mg a 33,5 mg, 33 mg a 35,5 mg, 35 mg a 37,5 mg, 37 mg a 40 mg, 40 mg a 45 mg, 45 mg a 50 mg, 50 mg a 55 mg, 55 mg a 60 mg, 60 mg a 65 mg, 65 mg a 70 mg, 70 mg a 75 mg, 75 mg a 80 mg, 80 mg a 85 mg, 85 mg a 90 mg, 90 mg a 95 mg, ou 95 mg a 100 mg. Em algumas modalidades, um surfactante está presente em uma quantidade de cerca de 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 2,5 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 11 mg, 13 mg, 15 mg, 17 mg, 19 mg, 21 mg, 23 mg, 25 mg,
27.5 mg, 30 mg, 31,5 mg, 33,5 mg, 35,5 mg, 37,5 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, ou 100 mg.
[0163].Em algumas modalidades, a formulação compreende uma combinação de excipientes selecionados dentre: ácido esteárico e lactose; ácido esteárico e lactose monoidratada; ácido esteárico e carbonato de cálcio; ácido esteárico e fosfato de cálcio; ácido esteárico e fosfato de cálcio dibásico; ácido esteárico e sulfato de cálcio;ácido esteárico e celulose microcristalina; ácido esteárico e pó de celulose; ácido esteárico e dextrose; ácido esteárico e dextratos; ácido esteárico e dextranoo; ácido esteárico e amidos; ácido esteárico e amido pregelatinizado; ácido esteárico e sacarose; ácido esteárico e xilitol; ácido esteárico e lactitol;ácido esteárico e manitol; ácido esteárico e sorbitol; ácido esteárico e cloreto de sódio;ácido esteárico e polietilenoglicol; fumarato de estearil de sódio e lactose; fumarato de estaril de sódio e lactose monoidratada; fumarato de estearil de sódio e carbonato de cálcio; fumarato de estearil de sódio e fosfato de cálcio; fumarato de estearil de sódio e fosfato de cálcio dibásico; fumarato de estearil de sódio e sulfato de cálcio; fumarato de estearil de sódio e
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62/224 celulose microcristalina; fumarato de estearil de sódio e pó de celulose; fumarato de estearil de sódio e dextrose; fumarato de estearil de sódio e dextratos; fumarato de estearil de sódio e dextrano; fumarato de estearil de sódio e amidos; fumarato de estearil de sódio e amido pregelatinizado; fumarato de estearil de sódio e sacarose; fumarato de estearil de sódio e xilitol; fumarato de estearil de sódio e lactitol; fumarato de estearil de sódio e manitol; fumarato de estearil de sódio e sorbitol; fumarato de estearil de sódio e cloreto de sódio; fumarato de estearil de sódio e polietilenoglicol; behenato de gliceril e lactose; behenato de gliceril e lactose monoidratada; behenato de gliceril e carbonato de cálcio; behenato de gliceril e fosfato de cálcio; behenato de gliceril e fosfato de cálcio dibásico; behenato de gliceril e sulfato de cálcio; behenato de gliceril e celulose microcristalina; behenato de gliceril e pó de celulose; behenato de gliceril e dextrose; behenato de gliceril e dextratos; behenato de gliceril e dextrano; behenato de gliceril e amidos; behenato de gliceril e amido pregelatinizado; behenato de gliceril e sacarose; behenato de gliceril e xilitol; behenato de gliceril e lactitol; behenato de gliceril e manitol; behenato de gliceril e sorbitol; behenato de gliceril e cloreto de sódio; behenato de gliceril e polietilenoglicol; estearato de cálcio e lactose; estearato de cálcio e lactose monoidratada; estearato de cálcio e carbonato de cálcio; estearato de cálcio e fosfato de cálcio; estearato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico; estearato de cálcio e sulfato de cálcio; estearato de cálcio e celulose microcristalina; estearato de cálcio e pó de celulose; estearato de cálcio e dextrose; estearato de cálcio e dextratos; estearato de cálcio e dextrano; estearato de cálcio e amidos; estearato de cálcio e amido pregelatinizado; estearato de cálcio e sacarose; estearato de cálcio e xilitol; estearato de cálcio e lactitol; estearato de cálcio e manitol; estearato de cálcio e sorbitol; estearato de cálcio e cloreto de sódio; estearato de cálcio e polietilenoglicol; monoestearato de glicerina e lactose; monoestearato de glicerina e lactose monoidratada; monoestearato de glicerina e carbonato de cálcio; monoestearato de glicerina e
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63/224 fosfato de cálcio; monoestearato de glicerina e fosfato de cálcio dibásico; monoestearato de glicerina e sulfato de cálcio; monoestearato de glicerina e celulose microcristalina; monoestearato de glicerina e pó de celulose; monoestearato de glicerina e dextrose; monoestearato de glicerina e dextratos; monoestearato de glicerina e dextrano; monoestearato de glicerina e amidos; monoestearato de glicerina e amido pregelatinizado; monoestearato de glicerina e sacarose; monoestearatode glicerina e xilitol; monoestearato de glicerina e lactitol; monoestearato de glicerina e manitol; monoestearato de glicerina e sorbitol; monoestearato de glicerina e cloreto de sódio; monoestearato de glicerina e polietilenoglicol; palmitoestearato de gliceril e lactose; palmitoestearato de gliceril e lactose monoidratada; palmitoestearato de gliceril e carbonato de cálcio; palmitoestearato de gliceril e fosfato de cálcio; palmitoestearato de gliceril e fosfato de cálcio dibásico; palmitoestearato de gliceril e sulfato de cálcio; palmitoestearato de gliceril e celulose microcristalina; palmitoestearato de gliceril e pó de celulose; palmitoestearato de gliceril e dextrose; palmitoestearato de gliceril e dextratos; palmitoestearato de gliceril e dextrano; palmitoestearato de gliceril e amidos; palmitoestearato de gliceril e amido pregelatinizado; palmitoestearato de gliceril e sacarose; palmitoestearato de gliceril e xilitol; palmitoestearato de gliceril e lactitol; palmitoestearato de gliceril e manitol; palmitoestearato de gliceril e sorbitol; palmitoestearato de gliceril e cloreto de sódio; palmitoestearato de gliceril e polietilenoglicol; lauril sulfato de magnésio e lactose; lauril sulfato de magnésio e lactose monoidratada; lauril sulfato de magnésio e carbonato de cálcio; lauril sulfato de magnésio e fosfato de cálcio; lauril sulfato de magnésio e fosfato de cálcio dibásico; lauril sulfato de magnésio e sulfato de cálcio; lauril sulfato de magnésio e celulose microcristalina; lauril sulfato de magnésio e pó de celulose; lauril sulfato de magnésio e dextrose; lauril sulfato de magnésio e dextratos; lauril sulfato de magnésio e dextrano; lauril sulfato de magnésio e amidos; lauril sulfato de magnésio e amido pregelatinizado; lauril sulfato de magnésio e saca
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64/224 rose; lauril sulfato de magnésio e xilitol; lauril sulfato de magnésio e lactitol; lauril sulfato de magnésio e manitol; lauril sulfato de magnésio e sorbitol; lauril sulfato de magnésio e cloreto de sódio; lauril sulfato de magnésio e polietilenoglicol; óleo mineral e lactose; óleo mineral e lactose monoidratada; óleo mineral e carbonato de cálcio; óleo mineral e fosfato de cálcio; óleo mineral e fosfato de cálcio dibásico; óleo mineral e sulfato de cálcio; óleo mineral e celulose microcristalina; óleomineral e pó de celulose; óleo mineral e dextrose; óleo mineral e dextratos; óleo mineral e dextrano; óleo mineral e amidos; óleo mineral e amido pregelatinizado; óleo mineral e sacarose; óleo mineral e xilitol; óleo mineral e lactitol; óleo mineral e manitol; óleo mineral e sorbitol; óleo mineral e cloreto de sódio; óleo mineral e polietilenoglicol; ácido palmitico e lactose; ácido palmitico e lactose monoidratada; ácido palmitico e carbonato de cálcio; ácido palmitico e fosfato de cálcio; ácido palmitico e fosfato de cálcio dibásico; ácido palmitico e sulfato de cálcio; ácido palmitico e celulose microcristalina; ácido palmitico e pó de celulose; ácido palmitico e dextrose; ácido palmitico e dextratos; ácido palmitico e dextrano; ácido palmitico e amidos; ácido palmitico e amido pregelatinizado; ácido palmitico e sacarose; ácido palmitico e xilitol; ácido palmitico e lactitol; ácido palmitico e manitol; ácido palmitico e sorbitol; ácido palmitico e cloreto de sódio; ácido palmitico e polietilenoglicol; ácido miristico e lactose; ácido miristico e lactose monoidratada; ácido miristico e carbonato de cálcio; ácido miristico e fosfato de cálcio; ácido miristico e fosfato de cálcio dibásico; ácido miristico e sulfato de cálcio; ácido miristico e celulose microcristalina; ácido miristico e pó de celulose; ácido miristico e dextrose; ácido miristico e dextratos; ácido miristico e dextrano; ácido miristico e amidos; ácido miristico e amido pregelatinizado; ácido miristico e sacarose; ácido miristico e xilitol; ácido miristico e lactitol; ácido miristico e manitol; ácido miristico e sorbitol; ácido miristico e cloreto de sódio; ácido miristico e polietilenoglicol; poloxâmero e lactose; poloxâmero e lactose monoidratada; poloxâmero e carbonato de cálcio; poloxâmero e fosfato de
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65/224 cálcio; poloxâmero e fosfato de cálcio dibásico; poloxâmero e sulfato de cálcio; poloxâmero e celulose microcristalina; poloxâmero e pó de celulose; poloxâmero e dextrose; poloxâmero e dextratos; poloxâmero e dextrano; poloxâmero e amidos; poloxâmero e amido pregelatinizado; poloxâmero e sacarose; poloxâmero e xilitol; poloxâmero e lactitol; poloxâmero e manitol; poloxâmero e sorbitol; poloxâmero e cloreto de sódio; poloxâmero e polietilenoglicol; polietilenoglicol e lactose; polietilenoglicol e lactose monoidratada; polietilenoglicol e carbonato de cálcio; polietilenoglicol e fosfato de cálcio; polietilenoglicol e fosfato de cálcio dibásico; polietilenoglicol e sulfato de cálcio; polietilenoglicol e celulose microcristalina; polietilenoglicol e pó de celulose; polietilenoglicol e dextrose; polietilenoglicol e dextratos; polietilenoglicol e dextrano; polietilenoglicol e amidos; polietilenoglicol e amido pregelatinizado; polietilenoglicol e sacarose; polietilenoglicol e xilitol; polietilenoglicol e lactitol; polietilenoglicol e manitol; polietilenoglicol e sorbitol; polietilenoglicol e cloreto de sódio; polietilenoglicol e polietilenoglicol; benzoato de sódio e lactose; benzoato de sódio e lactose monoidratada; benzoato de sódio e carbonato de cálcio; benzoato de sódio e fosfato de cálcio; benzoato de sódio e fosfato de cálcio dibásico; benzoato de sódio e sulfato de cálcio; benzoato de sódio e celulose microcristalina; benzoato de sódio e pó de celulose; benzoato de sódio e dextrose; benzoato de sódio e dextratos; benzoato de sódio e dextrano; benzoato de sódio e amidos; benzoato de sódio e amido pregelatinizado; benzoato de sódio e sacarose; benzoato de sódio e xilitol; benzoato de sódio e lactitol; benzoato de sódio e manitol; benzoato de sódio e sorbitol; benzoato de sódio e cloreto de sódio; benzoato de sódio e polietilenoglicol; cloreto de sódio e lactose; cloreto de sódio e lactose monoidratada; cloreto de sódio e carbonato de cálcio; cloreto de sódio e fosfato de cálcio; cloreto de sódio e fosfato de cálcio dibásico; cloreto de sódio e sulfato de cálcio; cloreto de sódio e celulose microcristalina; cloreto de sódio e pó de celulose; cloreto de sódio e dextrose; cloreto de sódio e dextratos; cloreto de sódio e dextrano; cloreto de sódio e amidos; cloreto de sódio e amido pregelatinizado; cloreto de sódio
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66/224 e sacarose; cloreto de sódio e xilitol; cloreto de sódio e lactitol; cloreto de sódio e manitol; cloreto de sódio e sorbitol; cloreto de sódio e cloreto de sódio; cloreto de sódio e polietilenoglicol; lauril sulfato de sódio e lactose; lauril sulfato de sódio e lactose monoidratada; lauril sulfato de sódio e carbonato de cálcio; lauril sulfato de sódio e fosfato de cálcio; lauril sulfato de sódio e fosfato de cálcio dibásico; lauril sulfato de sódio e sulfato de cálcio; lauril sulfato de sódio e celulose microcristalina; lauril sulfato de sódio e pó de celulose; lauril sulfato de sódio e dextrose; lauril sulfato de sódio e dextratos; lauril sulfato de sódio e dextrano; lauril sulfato de sódio e amidos; lauril sulfato de sódio e amido pregelatinizado; lauril sulfato de sódio e sacarose; lauril sulfato de sódio e xilitol; lauril sulfato de sódio e lactitol; lauril sulfato de sódio e manitol; lauril sulfato de sódio e sorbitol; lauril sulfato de sódio e cloreto de sódio; lauril sulfato de sódio e polietilenoglicol; talco e lactose; talco e lactose monoidratada; talco e carbonato de cálcio; talco e fosfato de cálcio; talco e fosfato de cálcio dibásico; talco e sulfato de cálcio; talco e celulose microcristalina; talco e pó de celulose; talco e dextrose; talco e dextratos; talco e dextrano; talco e amidos; talco e amido pregelatinizado; talco e sacarose; talco e xilitol; talco e lactitol; talco e manitol; talco e sorbitol; talco e cloreto de sódio; talco e polietilenoglicol; estearato de zinco e lactose; estearato de zinco e lactose monoidratada; estearato de zinco e carbonato de cálcio; estearato de zinco e fosfato de cálcio; estearato de zinco e fosfato de cálcio dibásico; estearato de zinco e sulfato de cálcio; estearato de zinco e celulose microcristalina; estearato de zinco e pó de celulose; estearato de zinco e dextrose; estearato de zinco e dextratos; estearato de zinco e dextrano; estearato de zinco e amidos; estearato de zinco e amido pregelatinizado; estearato de zinco e sacarose; estearato de zinco e xilitol; estearato de zinco e lactitol; estearato de zinco e manitol; estearato de zinco e sorbitol; estearato de zinco e cloreto de sódio; estearato de zinco e polietilenoglicol; benzoato de potássio e lactose; benzoato de potássio e lactose monoidratada; benzoato de potássio e carbonato de cálcio; benzoato de potássio e fosfato de cálcio; benzoato de potássio e
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67/224 fosfato de cálcio dibásico; benzoato de potássio e sulfato de cálcio; benzoato de potássio e celulose microcristalina; benzoato de potássio e pó de celulose; benzoato de potássio e dextrose; benzoato de potássio e dextratos; benzoato de potássio e dextrano; benzoato de potássio e amidos; benzoato de potássio e amido pregelatinizado; benzoato de potássio e sacarose; benzoato de potássio e xilitol; benzoato de potássio e lactitol; benzoato de potássio e manitol; benzoato de potássio e sorbitol; benzoato de potássio e cloreto de sódio; benzoato de potássio e polietilenoglicol;estearato de magnésio e lactose;estearato de magnésio e lactose monoidratada; estearato de magnésio e carbonato de cálcio;estearato de magnésio e fosfato de cálcio;estearato de magnésio e fosfato de cálcio dibásico;estearato de magnésio e sulfato de cálcio;estearato de magnésio e celulose microcristalina;estearato de magnésio e pó de celulose ;estearato de magnésio e dextrose;estearato de magnésio e dextratos;estearato de magnésio e dextrano;estearato de magnésio e amidos;estearato de magnésio e amido pregelatinizado;estearato de magnésio e sacarose;estearato de magnésio e xilitol ;estearato de magnésio e lactitol;estearato de magnésio e manitol;estearato de magnésio e sorbitol;estearato de magnésio e cloreto de sódio; e estearato de magnésio e polietilenoglicol. Outros excipientes também podem estar presentes na formulação mencionada acima.
[0164],Em algumas modalidades, uma formulação compreende uma combinação de excipientes selecionados da lista mencionada acima. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma combinação de excipientes selecionados da lista mencionada acima. Em algumas modalidades, uma cápsula de gelatina compreende uma formulação compreendendo uma combinação de excipientes selecionados da lista mencionada acima. Em algumas modalidades, uma cápsula de amido modificada compreende uma formulação compreendendo uma combinação de excipientes selecionados da lista mencionada acima. Em algumas modalidades, uma cápsula de carragenina compreende uma formulação
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68/224 compreendendo uma combinação de excipientes selecionados da lista mencionada acima. Em algumas modalidades, uma cápsula de HPMC compreende uma formulação compreendendo uma combinação de excipientes selecionados da lista mencionada acima.
Dissolução [0165].A dissolução de fármacos representa um fator crítico que afeta a taxa de absorção sistêmica. Uma variedade de métodos in vitro foi desenvolvida para avaliar as propriedades de dissolução das formulações farmacêuticas, e o teste de dissolução às vezes é usado como substituto para a avaliação direta da biodisponibilidade do fármaco. Ver, por exemplo, Emmanuel et al., Pharmaceutics (2010), 2:351 -363 e referências citadas neste. O teste de dissolução mede a porcentagem do API que foi liberado do produto farmacêutico (isto é, comprimido ou cápsula) e dissolvido no meio de dissolução sob condições de teste controlado durante um período de tempo definido. Para manter condições de pia, a solubilidade de saturação do fármaco no meio de dissolução deve ser pelo menos três vezes a concentração de fármaco. Para compostos de baixa solubilidade, a dissolução às vezes pode ser determinada sob condições não sink. A dissolução é afetada pelas propriedades do API (por exemplo, tamanho de partícula, forma cristalina, densidade aparente), composição do produto farmacêutico (por exemplo, carregamento de fármacos, excipientes), o processo de fabricação (por exemplo, forças de compressão) e a estabilidade sob condições de armazenamento (por exemplo, temperatura, umidade). O dosagem de cápsula a forma preparada pelos processos descritos neste documento pode ser submetida à avaliação de dissolução in vitro de acordo com o Teste 711 “Dissolução” na Farmacopeia dos Estados Unidos 37, a United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2014 (“USP 711”) para determinar a taxa na qual a substância ativa é liberada da forma de dosagem, e o conteúdo da substância ativa pode ser determinado em solução por cromatografia líquida de alto desempenho. Este teste é fornecido para
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69/224 determinar a conformidade com os requisitos de dissolução, onde indicado na monografia individual para formas de dosagem administradas oralmente. Neste capítulo geral, uma unidade de dosagem é definida como 1 comprimido ou 1 cápsula ou a quantidade especificada. Dos tipos de aparelhos descritos neste documento, use aquele especificado na monografia individual. Onde o rótulo declara que um artigo é revestido entérico e onde um teste de dissolução ou desintegração que não afirme especificamente que deve ser aplicado aos artigos de liberação retardada está incluído na monografia individual, é aplicado o procedimento e a interpretação dados para formas de dosagem de liberação retardada, a menos que especificado em contrário na monografia individual. Para cápsulas de gelatina duras ou macias e comprimidos revestidos com gelatina que não estão em conformidade com a especificação de Dissolução, repita o teste da seguinte forma. Onde água ou um meio com Ph inferior a 6,8 é especificado como o Meio na monografia individual, o mesmo Meio especificado pode ser usado com a adição de pepsina purificada que resulta em uma atividade de 750.000 Unidades ou menos por 1000 mL. Para meios com Ph de 6,8 ou maior, a pancreatina pode ser adicionada para produzir não mais de 1750 unidades USP de atividade da protease por 1000 mL.
Aparelho 1 USP 711 (Aparelho de Cesta) [0166].O conjunto pode compreender o seguinte: um recipiente, que pode ser coberto, feito de vidro ou outro material inerte e transparente; um motor; um eixo de acionamento metálico; e uma cesta cilíndrica. O recipiente é parcialmente imerso em um banho de água adequado de qualquer tamanho conveniente ou aquecido por um dispositivo adequado, tal como uma jaqueta de aquecimento. O banho de água ou o dispositivo de aquecimento permitem manter a temperatura dentro do recipiente a 37 ± 0,5 durante o teste e manter o fluido de banho em movimento constante e suave. Nenhuma parte do conjunto, incluindo o ambiente no qual o conjunto é colocado, con
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70/224 tribui com movimento significativo, agitação ou vibração além do que devido ao elemento de agitação liso. É preferível um aparelho que permite a observação do espécime e do elemento de agitação durante o teste. O recipiente pode ser cilíndrico, com um fundo hemisférico e com uma das seguintes dimensões e capacidades: para uma capacidade nominal de 1 L, a altura pode ser de 160 mm a 210 mm e seu diâmetro interno pode ser de 98 mm a 106 mm; para uma capacidade nominal de 2 L, a altura pode ser de 280 mm a 300 mm e o seu diâmetro interno pode ser de 98 mm a 106 mm; e para uma capacidade nominal de 4 L, a altura pode ser de 280 mm a 300 e seu diâmetro interno pode ser de 145 mm a 155 mm. Seus lados são flangeados na parte superior. Uma cobertura ajustada pode ser usada para retardar a evaporação. O eixo pode ser posicionado de modo que seu eixo não esteja mais do que 2 mm em qualquer ponto do eixo vertical do recipiente e gira suavemente e sem perda significativa que podería afetar os resultados. Um dispositivo regulador de velocidade pode ser usado que permite que a velocidade de rotação do eixo seja selecionada e mantida na taxa especificada dada na monografia individual, dentro de ± 4%.
[0167],Os componentes do eixo e da cesta do elemento de agitação podem ser fabricados de aço inoxidável, tipo 316 ou outro material inerte. Uma cesta com um revestimento dourado de cerca de 0,0001 polegada (2,5 pm) de espessura pode ser usada. Uma unidade de dosagem pode ser colocada em uma cesta seca no início de cada teste. A distância entre o fundo interno do recipiente e o fundo da cesta pode ser mantida a 25 ± 2 mm durante o teste.
Aparelho 2 USP 711 (Aparelho de Pá) [0168].Use o conjunto do Aparelho 1, exceto que uma pá formada de uma lâmina e um eixo é usada como o elemento de agitação. O eixo é posicionado de modo que seu eixo não esteja a mais de 2 mm do eixo vertical do recipiente em qualquer ponto e gira suavemente sem perda significativa que podería afetar os resultados. A linha central vertical da lâmina passa através do eixo de modo que o fundo da lâmina
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71/224 é nivelado com o fundo do eixo. A pá está de acordo com as especificações mostradas na Figura 8. A distância de 25 ± 2 mm entre o fundo da lâmina e o fundo interno do recipiente é mantida durante o teste. A lâmina e o eixo metálico, rígido e inerte compreendem uma entidade única. Um projeto adequado de duas partes destacável pode ser usado desde que o conjunto permaneça firmemente engatado durante o teste. A lâmina de pá e o eixo podem ser revestidos com um revestimento adequado de modo a tomá-los inertes. A unidade de dosagem é deixada afundar até o fundo do recipiente antes da rotação da lâmina ser iniciada. Uma peça pequena e solta de material não reativo, tal como não mais do que algumas voltas do hélice de fio, pode ser fixada às unidades de dosagem que, de outra forma, flutuariam. Um dispositivo de âncora alternativo é mostrado na Figura 9. Outros dispositivos de âncora validados podem ser usados.
[0169].Ao comparar os produtos de teste e de referência, os perfis de dissolução podem ser comparados usando um fator de similaridade (fz). O fator de similaridade é uma transformação de raiz quadrada recíproca logarítmica da soma do erro quadrado e é uma medição da similaridade no percentual (%) de dissolução entre as duas curvas. Dois perfis de dissolução podem ser considerados similares quando o Í2 valor é igual ou maior que 50.
f2 = 50 log {[1 + (l/n)Xt=i n (Rt - Tt)2]'0’5 100} [0170].Em alguns aspectos, as taxas de dissolução são medidas por um aparelho de pá rotativa USP 2 padrão, conforme divulgado na USP 711, Aparelho 2. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é adicionada a uma solução contendo um tampão, por exemplo, fosfato, HCI, acetato, borato, carbonato ou tampão de citrato. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é adicionada a uma solução contendo um tampão, por exemplo, fosfato, HCI, acetato, borato, carbonato ou tampão de citrato, com uma quantidade de enzima que resulta em uma atividade de protease desejada do meio de dissolução. Em algumas modalidades, em momentos apropriados após o
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72/224 início do teste (por exemplo, inserção da forma de dosagem no aparelho), alíquotas filtradas do meio de teste são analisadas para niraparib por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Os resultados de dissolução são relatados como a porcentagem da dose total de niraparib testada em função do tempo.
[0171],Em alguns aspectos, as taxas de dissolução são medidas por um aparelho de pá rotativa USP 2 padrão, conforme divulgado na USP 711, Aparelho 2. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é adicionada a uma solução contendo um tampão, por exemplo, fosfato, HCI, acetato, borato, carbonato ou tampão de citrato. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é adicionada a uma solução com um Ph de 2-13, 3-12, 4-10, 5-9, 6-8, 4,1-5,5 ou 5,8-8,8, por exemplo, uma solução com um Ph de 2, 3, 3,5 4, 4,1, 5, 5,8, 6, 7, 7,2, 7,5, 8, 8,3, 8,8, 9, 10, 11, 12 ou 13. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é adicionada a uma solução contendo um tampão, por exemplo, fosfato, HCI, acetato, borato, carbonato ou tampão de citrato, com uma quantidade de enzima que resulta na atividade de protease desejada. Em algumas modalidades, em momentos apropriados após o início do teste (por exemplo, inserção da forma de dosagem no aparelho), alíquotas filtradas do meio de teste são analisadas para niraparib por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Os resultados de dissolução são relatados como a porcentagem da dose total de niraparib testada em função do tempo. As taxas de dissolução das composições descritas neste documento podem ser consistentes, por exemplo, a dissolução das composições pode ser de pelo menos 90%, 95%, 98%, 99% ou 100% em 5, 10, 15, 30, 45, 60 ou 90 minutos.
[0172],Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em
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73/224 cerca de 5 minutos. Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 10 minutos.
[0173].Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 15 minutos.
[0174],Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 30 minutos.
[0175].Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em 45 minutos.
[0176].Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 60 minutos.
[0177],Em algumas modalidades, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de
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74/224 dissolução, dissolve: não menos que cerca de 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 90 minutos.
[0178].Em algumas modalidades, após ser armazenada a 25 °C/60% RH por cerca de 3 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% do niraparib em cerca de 5 minutos.
[0179],Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 3 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 10 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 3 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 15 minutos.
[0180].Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 3 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por 3 meses, a forma de dosagem sólida de
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75/224 qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 10 minutos.
[0181 ].Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 3 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 60 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por 3 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 90 minutos.
[0182],Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 6 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 5 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por 6 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 10 minutos.
[0183].Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60%
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76/224
RH por cerca de 6 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 15 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por 6 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 30 minutos.
[0184],Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 6 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 10 minutos.
[0185].Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 6 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 60 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por 6 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 90 minutos.
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77/224 [0186].Em algumas modalidades, após ser armazenada a 25 °C/60% RH por cerca de 9 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 5 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 9 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 10 minutos.
[0187],Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 9 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 15 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 9 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 30 minutos.
[0188].Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 9 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou
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100% do niraparib em cerca de 10 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 9 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%>, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 60 minutos.
[0189].Em algumas modalidades, após ser armazenada a 25 °C/60% RH por cerca de 9 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 90 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 12 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 5 minutos.
[0190].Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 12 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 10 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 12 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%,
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95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 15 minutos.
[0191 ].Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 12 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em 30 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 12 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 10 minutos.
[0192],Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 12 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 0 minuto. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 12 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 90 minutos.
[0193].Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 24 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%,
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50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 5 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 24 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 10 minutos.
[0194],Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 24 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 15 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 24 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 30 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 24 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 10 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 5 °C/60% RH por cerca de 24 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%,
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50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 60 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 24 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 90 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 36 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 5 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 36 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 10 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 36 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 15 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 36 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%,
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70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 30 minutos.
[0195].Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 36 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 10 minutos. Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 36 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 60 minutos.
[0196].Em algumas modalidades, após ser armazenada a cerca de 25 °C/60% RH por cerca de 36 meses, a forma de dosagem sólida de qualquer uma das modalidades descritas neste documento, sob as condições de avaliação de dissolução, dissolve: não menos que cerca de 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib em cerca de 90 minutos.
Estabilidade [0197],Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada neste documento é estável por pelo menos cerca de: 30 dias, 60 dias, 90 dias, 6 meses, 1 ano, 18 meses, 2 anos, 3 anos, 4 anos ou 5 anos, por exemplo, cerca de 80%-100%, tal como cerca de: 80%, 90%, 95% ou 100% do agente farmacêutico ativo na composição farmacêutica é estável, por exemplo, conforme medido por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC). Em algumas modalidades, cerca de 80%-100%
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83/224 (por exemplo, cerca de: 90%-100% ou 95-100%) de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele (por exemplo, tosilato de niraparib monoidratado) na composição farmacêutica divulgada neste documento é estável por pelo menos cerca de: 30, 60, 90, 180, 360, 540 ou 720 dias, por exemplo, mais de 90 dias, que podem ser medidos por HPLC. Em algumas modalidades, cerca de: 80%, 85%, 90%, 95% ou 100% (por exemplo, cerca de 95%) do niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele (por exemplo, o tosilato de niraparib monoidratado) é estável por 30 dias ou mais, o que pode ser medido por HPLC.
[0198].Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas descritas neste documento são estáveis em relação à degradação do composto (por exemplo, menos do que cerca de 30% de degradação, menos do que cerca de 25% de degradação, menos do que cerca de 20% de degradação, menos do que cerca de 15% de degradação, menos do que cerca de 10% de degradação, menos do que cerca de 8% de degradação, menos do que cerca de 5% de degradação, menos do que cerca de 3% de degradação, menos do que cerca de 2% de degradação ou menos do que cerca de 1 % de degradação) por um período de qualquer um dentre pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 4 dias, pelo menos cerca de 5 dias, pelo menos cerca de 6 dias, pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 4 semanas, pelo menos cerca de 5 semanas, pelo menos cerca de 6 semanas, pelo menos cerca de 7 semanas, pelo menos cerca de 8 semanas, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos de cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de 24 meses ou pelo menos cerca de 36 meses sob condições de armazenamento (por exemplo, temperatura ambiente). Em algumas modalidades, as formulações descritas
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84/224 neste documento são estáveis em relação à degradação do composto durante um período de pelo menos cerca de 1 semana. Em algumas modalidades, as formulações descritas neste documento são estáveis em relação à degradação do composto durante um período de pelo menos cerca de 1 mês. Em algumas modalidades, as formulações descritas neste documento são estáveis em relação à degradação do composto durante um período de pelo menos cerca de 3 meses. Em algumas modalidades, as formulações descritas neste documento são estáveis em relação à degradação do composto durante um período de pelo menos cerca de 6 meses. Em algumas modalidades, as formulações descritas neste documento são estáveis em relação à degradação do composto durante um período de pelo menos cerca de 9 meses. Em algumas modalidades, as formulações descritas neste documento são estáveis em relação à degradação do composto durante um período de pelo menos cerca de 12 meses.
[0199].Métodos para avaliar a estabilidade de armazenamento químico de formas de dosagem sólidas sob condições de envelhecimento acelerado foram descritos na literatura. Vide, por exemplo, S. T. Colgan, T. J. Watson, R. D. Whipple, R. Nosal, J. V. Beaman, D. De Antonis, “The Application of Science and Risk Based Concepts to Drug Substance Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 7:205-2013 (2012); Waterman KC, Carella AJ, Gumkowski MJ, et al. Improved protocol and data analysis for accelerated shelf-life estimation of solid dosage forms. Pharm Res 2007; 24(4):780-90; e S. T. Colgan, R. J. Timpano, D. Diaz, M. Roberts, R. Weaver, K. Ryan, K. Fields, G. Scrivens, Opportunities for Lean Stability Strategies” J. Pharm. Innov. 9:259-271 (2014).
[0200].Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005% ou 0,001% em peso da formação de um
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85/224 ou mais produtos de degradação, como um ou mais produtos de degradação do niraparib, após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 5°C. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso da formação de um ou mais produtos de degradação, como um ou mais produtos de degradação do niraparib, após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a aproximadamente 25°C e cerca de 60% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso da formação de um ou mais produtos de degradação, como um ou mais produtos de degradação do niraparib, após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a aproximadamente 30°C e cerca de 65% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso da formação de um ou mais produtos de degradação, como um ou mais produtos de degradação do niraparib, após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a aproximadamente 40°C e cerca de 75% de umidade relativa (RH).
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86/224 [0201].Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005% ou 0,001% em peso de formação de impurezas (por exemplo, impurezas exemplares descritas neste documento) após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 5°C. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005%, ou 0,001% em peso de formação de impurezas conhecidas após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 25°C e cerca de 60% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de formação de impurezas conhecidas após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 30°C e cerca de 65% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de formação de impurezas conhecidas após armazenamento por
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87/224 cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 40°C e cerca de 75% de umidade relativa (RH).
[0202],Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025% ou 0,001% em peso de formação de qualquer produto de degradação não especificado, como niraparib não especificado produtos de degradação após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 5°C. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025% ou 0,001% em peso de formação de qualquer produto de degradação não especificado, como quaisquer produtos de degradação do niraparib únicos não especificados após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 25°C e cerca de 60% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025% ou 0,001% em peso de formação de qualquer produto de degradação não especificado, como quaisquer produtos de degradação do niraparib únicos não especificados após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 30°C e cerca de 65% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%,
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1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025% ou 0,001% em peso de formação de qualquer produto de degradação não especificado, como quaisquer produtos de degradação do niraparib únicos não especificados após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 40°C e cerca de 75% de umidade relativa (RH).
[0203].Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 3,0%, 2,5%, 2,0%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025% ou 0,001 % em peso da formação de produtos de degradação totais, tais como produtos de degradação totais do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 5°C. Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025% ou 0,001% em peso da formação de produtos de degradação totais, como produtos de degradação totais do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 25°C e cerca de 60% de umidade relativa (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025% ou 0,001% em peso da formação de produtos de degradação totais, como produtos de degradação totais do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 30°C e cerca de 65% de umidade relativa
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89/224 (RH). Em algumas modalidades, a invenção fornece uma forma de dosagem oral compreendendo niraparib e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a forma de dosagem exibe menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025% ou 0,001% em peso da formação de produtos de degradação totais, como produtos de degradação totais do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 40°C e cerca de 70% de umidade relativa (RH).
Cápsulas [0204],Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é formulada em formas de dosagem farmacêuticas orais sólidas. As formas farmacêuticas sólidas de dosagem incluem, mas não estão limitadas a comprimidos, cápsulas, pós, grânulos e sachês. Por exemplo, a forma farmacêutica sólida oral sólida pode ser uma cápsula.
[0205].Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele administrada a um sujeito através de uma forma de dosagem sólida está na faixa de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele administrada a um sujeito através de uma forma de dosagem sólida está na faixa de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg. Em algumas modalidades, uma formulação de niraparib é administrada em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 100 mg como uma forma de dosagem sólida. Em algumas modalidades, a formulação de niraparib é administrada em uma quantidade de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg como uma forma de dosagem sólida. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele administrada a um sujeito por meio de uma forma de dosagem sólida pode ser de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135
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90/224 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparib monoidratado administrada a um sujeito por meio de uma forma de dosagem sólida pode ser de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, por exemplo, de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg. Em alguns aspectos, a forma de dosagem oral sólida pode ser administrada uma, duas ou três vezes por dia (b.i.d).
[0206].Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele administrada a um sujeito por meio de uma forma de dosagem sólida pode ser de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg. Por exemplo,
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91/224 uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparib monoidratado administrada a um sujeito por meio de uma forma de dosagem sólida pode ser de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg. Em alguns aspectos, a forma de dosagem oral sólida pode ser administrada uma, duas ou três vezes por dia (b.i.d).
[0207],Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele administrado a um sujeito por meio de uma forma de dosagem sólida pode ser de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparib monoidratado administrada a um sujeito por meio de uma forma de dosagem sólida pode ser de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355
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92/224 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparib monoidratado administrada a um sujeito por meio de uma forma de dosagem sólida é de cerca de 79,7 mg. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparib monoidratado administrada a um sujeito por meio de uma forma de dosagem sólida é de cerca de 159,4 mg. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparib monoidratado administrada a um sujeito por meio de uma forma de dosagem sólida é de cerca de 318,8 mg. Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de tosilato de niraparib monoidratado administrada a um sujeito por meio de uma forma de dosagem sólida é de cerca de 478,2 mg. Em alguns aspectos, a forma de dosagem oral sólida pode ser administrada uma, duas ou três vezes por dia (b.i.d).
[0208].Composições contempladas da presente invenção fornecem uma quantidade terapeuticamente eficaz de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele durante um intervalo de cerca de 30 minutos a cerca de 8 horas após a administração, permitindo, por exemplo, administração uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes por dia etc., se desejado.
[0209].As formulações descritas neste documento podem ser introduzidas em uma cápsula adequada usando um encapsulador, por exemplo, um encapsulador equipado com câmara de dosagem de pélete. Os tamanhos de cápsula podem ser 00, OOEL, 0, OEL, 1, 1EL, 2, 2EL, 3, 4 ou 5. Em algumas modalidades, as partículas na cápsula estão em um tamanho 0 ou menor, por exemplo, uma cápsula de tamanho 1 ou menor.
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93/224 [0210].Em alguns aspectos, a composição farmacêutica divulgada neste documento é encapsulada em unidades discretas. Em algumas modalidades, as unidades discretas são cápsulas ou pacotes. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada neste documento é encerrada por uma cápsula.
[0211],Em algumas modalidades, a cápsula é formada usando materiais que incluem, mas não estão limitados a gelatina natural ou sintética, pectina, caseína, colágeno, proteína, amido modificado, polivinilpirrolidona, polímeros acrílicos, derivados de celulose ou combinações destes. Em algumas modalidades, a cápsula é formada usando conservantes, corantes e agentes opacificantes, aromatizantes e edulcorantes, açúcares, substâncias gastroresistantes ou suas combinações. Em algumas modalidades, a cápsula é revestida. Em algumas modalidades, o revestimento que recobre a cápsula inclui, mas não está limitado a revestimentos de liberação imediata, revestimentos protetores, revestimentos antiaderentes entéricos ou retardados, revestimentos antiaderentes sustentados, revestimentos de barreira, revestimentos de vedação ou combinações destes. Em algumas modalidades, uma cápsula neste documento é dura ou macia. Em algumas modalidades, a cápsula é contínua sem emenda ou costura. Em algumas modalidades, a cápsula é quebrada de modo que as partículas são pulverizadas sobre alimentos moles e ingeridas sem mastigação. Em algumas modalidades, a forma e o tamanho da cápsula também variam. Exemplos de formas de cápsula incluem, mas não estão limitados a redonda, oval, tubular, oblonga, retorcida ou de uma forma não padronizada. O tamanho da cápsula pode variar de acordo com o volume das partículas. Em algumas modalidades, o tamanho da cápsula é ajustado com base no volume das partículas e pós. Cápsulas de gelatina duras ou moles podem ser fabricadas de acordo com métodos convencionais como uma única unidade de corpo compreendendo a forma de cápsula padrão. Uma cápsula de gelatina macia de corpo único normalmente pode ser fornecida, por exemplo, em tamanhos de 3 a 22 mínimos (1 mínimo sendo igual a 0,0616 ml) e em formas oval, oblonga ou
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94/224 outras. A cápsula de gelatina também pode ser fabricada de acordo com métodos convencionais, por exemplo, como uma cápsula de gelatina dura bicomponente, vedada ou não vedada, normalmente na forma padrão e em vários tamanhos padrão, convencionalmente designados como (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) e (5). O maior número corresponde ao tamanho menor. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada neste documento (por exemplo, cápsula) é engolida como um todo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada neste documento (por exemplo, cápsula) não se desintegra completamente na boca dentro de: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 minutos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada neste documento não é uma película. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada neste documento não é para administração bucal. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada neste documento (por exemplo, cápsula) se dissolve no estômago ou no intestino.
[0212],Em algumas modalidades, uma cápsula divulgada neste documento tem um peso líquido que varia de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg. Por exemplo, uma cápsula divulgada neste documento pode ter um peso líquido que varia de cerca de 50 mg a 150 mg, de cerca de 75 mg a cerca de 125 mg, cerca de 90 mg a cerca de 110 mg, cerca de 93 mg a cerca de 107 mg, cerca de 94 mg a cerca de 106 mg, ou cerca de 95 mg a cerca de 105 mg.
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95/224 [0213].Em algumas modalidades, uma cápsula divulgada neste documento tem um peso líquido de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg. Por exemplo, uma cápsula divulgada neste documento pode ter um peso líquido de cerca de 100 mg, cerca de 98 mg, cerca de 96 mg, cerca de 94 mg, cerca de 92 mg, cerca de 90 mg, cerca de 80 mg, cerca de 70 mg, cerca de 60 mg, ou cerca de 50 mg.
[0214],Em alguns casos, uma cápsula tem um volume que varia de cerca de 0,1 a 0,9 ml, por exemplo, cerca de 0,6 ml a cerca de 0,8 ml, cerca de 0,4 ml a cerca de 0,6 ml, cerca de 0,3 ml a cerca de 0,5 ml, cerca de 0,2 ml a cerca de 0,4 ml, ou cerca de 0,1 ml a cerca de 0,3 ml. Em alguns casos, a cápsula tem um volume de cerca de 0,9 ml, cerca de 0,8 ml, cerca de 0,7 ml, cerca de 0,6 ml, cerca de 0,5 ml, cerca de 0,4 ml, cerca de 0,35 ml, cerca de 0,3 ml, cerca de 0,25 ml, cerca de 0,2 ml, cerca de 0,15 ml, ou cerca de 0,1 ml. Em alguns casos, um corpo da cápsula varia de cerca de 9 mm a cerca de 20 mm de comprimento, por exemplo, cerca de 17 mm a cerca de 20 mm de comprimento, cerca de 17 mm a cerca de 19 mm de comprimento, cerca de 16 mm a cerca de 20 mm de comprimento, cerca de 15 mm a cerca de 19 mm de comprimento, cerca de 14 mm a cerca de 18 mm de comprimento, cerca de 13 mm a cerca de 17 mm de comprimento, cerca de 12 mm a cerca de 16 mm de comprimento, cerca de 11 mm a cerca de 15 mm de comprimento, cerca de 10 mm a cerca de 14 mm de comprimento, cerca de 9 mm a cerca de 13 mm de comprimento, cerca de 9 mm a cerca de 12 mm de comprimento, cerca de 9 mm a cerca de 11 mm de comprimento ou cerca de 9 mm a cerca de 10 mm de comprimento. Em alguns casos, o corpo da cápsula tem cerca de 18 mm de comprimento, cerca de 17 mm de comprimento, cerca de 16 mm de comprimento, cerca de 15 mm de comprimento, cerca de 14 mm de comprimento, cerca de 13 mm de comprimento, cerca de 12 mm
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96/224 de comprimento, cerca de 11 mm de comprimento, cerca de 10 mm de comprimento, ou cerca de 9 mm de comprimento. Em alguns casos, uma tampa da cápsula varia de cerca de 6 mm a cerca de 12 mm de comprimento, por exemplo, cerca de 10 mm a 12 mm de comprimento, cerca de 9 mm a cerca de 11 mm de comprimento, cerca de mm a cerca de 10 mm de comprimento, cerca de 7 mm a cerca de 9 mm de comprimento, ou cerca de 6 mm a cerca de 8 mm de comprimento. Em alguns casos, a tampa da cápsula tem cerca de 11 mm de comprimento, cerca de 10 mm de comprimento, cerca de 9 mm de comprimento, cerca de 8 mm de comprimento, cerca de 7 mm de comprimento, ou cerca de 6 mm de comprimento. Em alguns casos, o corpo da cápsula tem um diâmetro externo que varia de cerca de 4 mm a cerca de 9 mm, por exemplo, cerca de 6 mm a cerca de 8 mm, cerca de 7 mm a cerca de 9 mm, cerca de 7 mm a cerca de 8 mm, cerca de 5 mm a cerca de 7 mm, ou cerca de 4 mm a cerca de 6 mm. Em alguns casos, o corpo da cápsula tem um diâmetro externo de cerca de mm, cerca de 8 mm, cerca de 7 mm, cerca de 6 mm, cerca de 5 mm, ou cerca de 4 mm. Em alguns casos, uma tampa da cápsula tem um diâmetro externo que varia de cerca de 4 mm a cerca de 9 mm, por exemplo, cerca de 7 mm a cerca de 9 mm, cerca de 6 mm a cerca de 9 mm, cerca de 7 mm a cerca de 8 mm, cerca de 5 mm a cerca de 7 mm, ou cerca de 4 mm a cerca de 6 mm. Em alguns casos, a tampa da cápsula tem um diâmetro externo de cerca de 9 mm, cerca de 8 mm, cerca de 7 mm, cerca de 6 mm, cerca de 5 mm, ou cerca de 4 mm. Em alguns casos, um comprimento total fechado da cápsula varia de cerca de 10 mm a cerca de 24 mm, por exemplo, cerca de 20 mm a cerca de 24 mm ou cerca de 21 mm a cerca de 23 mm, cerca de 20 mm a cerca de 22 mm, cerca de 19 mm a cerca de 21 mm, cerca de 18 mm a cerca de 20 mm, cerca de 17 mm a cerca de 19 mm, cerca de 16 mm a cerca de 18 mm, cerca de 15 mm a cerca de 17 mm, cerca de 14 mm a cerca de 16 mm, cerca de 13 mm a cerca de 15 mm, cerca de 12 mm a cerca de 14 mm, cerca de 11 mm a cerca de 13 mm, ou cerca de 10 mm a cerca de 12 mm. Em alguns casos, o comprimento total fechado da
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97/224 cápsula é cerca de 22 mm, cerca de 24 mm, cerca de 23 mm, cerca de 21 mm, cerca de 20 mm, cerca de 19 mm, cerca de 18 mm, cerca de 17 mm, cerca de 16 mm, cerca de 15 mm, cerca de 14 mm, cerca de 13 mm, cerca de 12 mm, cerca de 11 mm, ou cerca de 10 mm.
[0215].Em alguns casos, a cápsula tem uma capacidade de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg. Em alguns casos, a cápsula tem uma capacidade de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg.
[0216]. Por exemplo, a cápsula pode ter uma capacidade de cerca de 50 mg a cerca de 800 mg, por exemplo, cerca de 400 mg a cerca de 800 mg, cerca de 350 mg a cerca de 450 mg, cerca de 300 mg a cerca de 500 mg, cerca de 300 mg a cerca de 400 mg, cerca de 250 mg a cerca de 350 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 200 mg a cerca de 250 mg, cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 600 g, cerca de 500 mg, cerca de 450 mg, cerca de 425 mg, cerca de 400 mg, cerca de 375 mg, cerca de 350 mg, cerca de 325 mg, cerca de 300 mg, cerca de 275 mg, cerca de 250 mg, cerca de 225 mg, cerca de 200 mg, cerca de 175 mg, cerca de 150 mg, cerca de 125 mg, cerca de 100 mg ou cerca de 75 mg.
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Em alguns casos, a cápsula compreende um pó com uma densidade de pó de cerca de 0,4 g/ml a cerca de 1,6 g/ml, por exemplo, cerca de 0,4 g/ml, g/ml 1,2 g/ml, 1 g/ml ou 0,8 g/ml. Em alguns casos, a cápsula é oblonga.
[0217],O método pode compreender a administração de uma composição de niraparib em 1,2, 3 ou 4 cápsulas uma, duas vezes ou três vezes ao dia; por exemplo, 1 ou 2 ou 3 cápsulas.
[0218].Em algumas modalidades, a razão de peso entre um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, tal como o tosilato de niraparib monoidratado) a um ingrediente farmacêutico não ativo (por exemplo, lactose monoidratada) é de cerca de 1:10 a cerca de 10:1, respectivamente, por exemplo, cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 1:4, cerca de 1:5, cerca de 1:6, cerca de 1:7, cerca de 1:8, cerca de 1:9, cerca de 1:10, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3:1 ou cerca de 2:1. Em algumas modalidades, a razão de peso entre um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, tal como o tosilato de niraparib monoidratado) a um ingrediente farmacêutico não ativo (por exemplo, estearato de magnésio) é de cerca de 10:1 a cerca de 100:1, respectivamente, por exemplo, cerca de 10:1, cerca de 20:1, cerca de 30:1, cerca de 40:1, cerca de 50:1, cerca de 60:1, cerca de 70:1, cerca de 80:1 ou cerca de 90:1. Em algumas modalidades, a razão de peso entre um ingrediente farmacêutico não ativo (por exemplo, lactose monoidratada ou estearato de magnésio) e um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, tal como o tosilato de niraparib monoidratado) é de cerca de 3:2 a cerca de 11:1, de cerca de 3:1 a cerca de 7:1, de cerca de 1:1 a cerca de 5:1, de cerca de 9:2 a cerca de 11:2, de cerca de 4:2 a cerca de 6:2, cerca de 5:1 ou cerca de 2,5:1. Em algumas modalidades, a razão de peso entre um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, tal como o tosilato de niraparib
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99/224 monoidratado) a um ingrediente farmacêutico não ativo (por exemplo, lactose monoidratada ou estearato de magnésio) é de cerca de 1:1,6. Em algumas modalidades, a razão de peso entre um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, tal como o tosilato de niraparib monoidratado) a um ingrediente farmacêutico não ativo (por exemplo, lactose monoidratada ou estearato de magnésio) é de cerca de 1:2. Em algumas modalidades, a razão de peso de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, tal como o tosilato de niraparib monoidratado para lactose monoidratada é de cerca de 38:61, por exemplo, 38,32:61,18. Em algumas modalidades, a razão de peso de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, tal como o tosilato de niraparib monoidratado para estearato de magnésio é cerca de 77:1, por exemplo, 76,64:1.
[0219],Em algumas modalidades, a razão de peso entre um primeiro ingrediente farmacêutico não ativo e um segundo ingrediente farmacêutico não ativo é de cerca de 5:1 a cerca de 200:1, respectivamente, por exemplo, cerca de 5:1, cerca de 10:1, cerca de 20:1, cerca de 40:1, cerca de 50:1, cerca de 75:1, cerca de 100:1, cerca de 110:1, cerca de 120:1, cerca de 130:1, cerca de 140:1, cerca de 150:1, cerca de 160:1, cerca de 170:1, cerca de 180:1, cerca de 190:1 ou cerca de 200:1. Em algumas modalidades, a razão de peso de lactose monoidratada e estearato de magnésio é de cerca de 120:1 a cerca de 125:1. Em algumas modalidades, a razão de peso entre lactose monoidratada e estearato de magnésio é de cerca de 122,36:1.
Indicações Adequadas para Tratamento [0220].Qualquer sujeito que tenha câncer, incluindo câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer do ovário epitelial, câncerdo tubo de falópio, câncer peritoneal primário, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer testicular, câncer pancreático, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, NSCLC e SCLC), câncer ósseo (por exemplo, osteossarcoma), câncer de cólon, câncer retal, câncer de tireoide,
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100/224 câncer no cérebro e no sistema nervoso central, glioblastoma, neuroblastoma, câncer neuroendócrino, câncer rabdoide, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, seminoma, melanoma, sarcoma (por exemplo, lipossarcoma), câncer de bexiga, câncer de fígado (por exemplo, carcinoma hepatocelular), câncer de rim (por exemplo, carcinoma de células renais), distúrbios mieloides (por exemplo, AML, CML, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica) e distúrbios linfoides (por exemplo, leucemia, mieloma múltiplo, linfoma de células do manto, ALL, CLL, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células pilosas) pode ser tratado com compostos e métodos descritos neste documento.
[0221],Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer de ovário. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer epitelial de ovário. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer de tubo de falópio. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer peritoneal primário.
[0222],Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer de ovário recorrente. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer epitelial de ovário recorrente. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer de tubo de falópio recorrente. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer peritoneal primário recorrente.
[0223].Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer de ovário recorrente após uma resposta completa ou parcial a uma quimioterapia, tal como uma quimioterapia à base de platina. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer epitelial de ovário recorrente após uma resposta completa ou parcial a uma quimioterapia, tal como uma quimioterapia à base de platina. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer de tubo de falópio recorrente após uma resposta completa ou parcial a
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101/224 uma quimioterapia, tal como uma quimioterapia à base de platina. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer peritoneal primário recorrente após uma resposta completa ou parcial a uma quimioterapia, tal como uma quimioterapia à base de platina.
[0224],Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer de ovário recorrente, câncer de ovário epitelial recorrente, câncer de tubo de falópio recorrente e/ou câncer peritoneal primário recorrente após uma resposta completa ou parcial a uma quimioterapia à base de platina, em que os sujeitos começam o tratamento em no máximo 8 semanas após o seu regime mais recente contendo platina. Por exemplo, os sujeitos podem iniciar o tratamento com niraparib cerca de 7 semanas após o seu regime mais recente contendo platina. Por exemplo, os sujeitos podem iniciar o tratamento com niraparib cerca de 6 semanas após o seu regime mais recente contendo platina. Por exemplo, os sujeitos podem iniciar o tratamento com niraparib cerca de 6 semanas após o seu regime mais recente contendo platina. Por exemplo, os sujeitos podem iniciar o tratamento com niraparib cerca de 5 semanas após o seu regime mais recente contendo platina. Por exemplo, os sujeitos podem iniciar o tratamento com niraparib cerca de 4 semanas após o seu regime mais recente contendo platina. Por exemplo, os sujeitos podem iniciar o tratamento com niraparib cerca de 3 semanas após o seu regime mais recente contendo platina. Por exemplo, os sujeitos podem iniciar o tratamento com niraparib cerca de 2 semanas após o seu regime mais recente contendo platina. Por exemplo, os sujeitos podem iniciar o tratamento com niraparib cerca de 1 semana após o seu regime mais recente contendo platina.
[0225].Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer de próstata.
[0226].Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com um câncer pediátrico. Cânceres pediátricos exemplares incluem, mas não estão
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102/224 limitados a, carcinoma adrenocortical, astrocitoma, tumor rabdoide teratoide atípico, tumores cerebrais, condroblastoma, tumor do plexo coroide, craniofaringioma, tumor desmoide, tumor neuroepitelial dismoplásico (DNT), ependimoma, fibrossarcoma, tumor de células germinativas do cérebro, glioblastoma multiforme, glioma pontino difuso, glioma de baixo grau, gliomatose cerebral, hepatoblastoma, histiocitose, tumor renal, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crônica (CML), lipossarcoma, câncer de fígado, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, histiocitoma fibroso maligno, melanoma, sindrome mielodisplásica, nefroblastoma, neuroblastoma, neurofibrosarcoma, osteossarcoma, astrocitoma pilocitico, retinoblastoma, tumor rabidoide do rim, rabdomiossarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma dos tecidos moles, sarcoma sinovial, tumor na medula espinhal e tumor de Wilms.
[0227],Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com um câncer com uma dosagem de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg de niraparib ou sal farmaceuticamente aceitável dele uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com um câncer com uma dosagem de cerca de 150 mg a 175 mg, 170 mg a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 a 295 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg ou 370 mg a 400 mg, ou três vezes ao dia, ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com um câncer com uma dosagem de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg ou 100 mg de niraparib ou sal farmaceuticamente aceitável dele
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103/224 uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia.
[0228].Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer com uma dosagem de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg de niraparib ou sal farmaceuticamente aceitável dele uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam sujeitos com câncer com uma dosagem de cerca de 5 mg a 7,5 mg, 7 mg a 9,5 mg, 9 mg a 11,5 mg, 11 mg a 13,5 mg, 13 mg a 15,5 mg, 15 mg a 17,5 mg, 17 a 19,5 mg, 19 mg a 21,5 mg, 21 mg a 23/5 mg, 23 mg a 25,5 mg, 25 mg a 27,5 mg, 27 mg a 30 mg, 30 mg a 35 mg, 35 mg a 40 mg, 40 mg a 45 mg, 45 mg a 50 mg, 50 mg a 55 mg, 55 mg a 60 mg, 60 a 65 mg, 65 mg a 70 mg, 70 mg a 75 mg, 75 mg a 80 mg, 80 mg a 85 mg, 85 mg a 90 mg, 90 mg a 95 mg ou 95 mg a 100 mg de niraparib ou sal farmaceuticamente aceitável dele uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia.
Administração das Composições [0229].A dose recomendada das formulações de cápsula de niraparib descritas neste documento (por exemplo, ZEJULA)™) como monoterapia são três cápsulas de 100 mg administradas por via oral uma vez ao dia, equivalente a uma dose diária total de 300 mg. Os pacientes podem ser incentivados a tomar a dose de ZEJULA™ aproximadamente no mesmo horário todos os dias. A administração de hora de dormir pode ser um método potencial para controlar náuseas.
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104/224 [0230].Conforme descrito neste documento, doses de 1 a 1000 mg de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele podem ser administradas para tratamento de sujeitos, e métodos e composições descritos neste documento podem compreender administração uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia de uma dose de até 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, a dose de niraparib ou sal farmaceuticamente aceitável dele é de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg, uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, os métodos da invenção tratam indivíduos com um câncer com uma dosagem de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg de niraparib ou sal farmaceuticamente aceitável dele, uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia.
[0231 ].Em algumas modalidades, uma dose diária total de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele de 1 mg a 1000 mg, por exemplo, ou 50 a 300 mg, é administrada. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparib ou um sal
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105/224 farmaceuticamente aceitável dele, administrada, excede 100 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, administrada, excede 200 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, administrada, excede 300 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, administrada, excede 400 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, administrada, excede 500 mg por dia.
[0232],Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, administrada, não excede 500 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, administrada, não excede 300 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, administrada, não excede 100 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, administrada, não excede 50 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose diária total de niraparib ou sal farmaceuticamente aceitável dele é de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg. A dose diária total de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele é de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450
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106/224 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg.
[0233].Uma dose terapeuticamente eficaz de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele pode ser de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, administrada, diariamente é de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg por dia.
[0234],Em algumas modalidades, a quantidade de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele administrada uma vez por dia é de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a
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1000 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de naraparibe ou um sal farmaceuticamente aceitável dele administrada uma vez ao dia é de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg.
[0235].Em algumas modalidades, a quantidade de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele administrado duas vezes ao dia é de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele administrada duas vezes ao dia é de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg.
[0236].Em algumas modalidades, a quantidade de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele administrada três vezes ao dia é de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg,
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350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg. Em algumas modalidades, a quantidade de niraparib ou urn sal farmaceuticamente aceitável dele administrada três vezes ao dia é de cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg,75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg.
[0237],Em algumas modalidades, o niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele está presente em uma dose de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, incluindo, mas não limitado a, cerca de 1 mg, 5 mg, 10,0 mg, 10,5 mg, 11,0 mg, 11,5 mg, 12,0 mg, 12,5 mg, 13,0 mg, 13,5 mg, 14,0 mg, 14,5 mg, 15,0 mg, 15,5 mg, 16 mg,
16.5 mg, 17 mg, 17,5 mg, 18 mg, 18,5 mg, 19 mg, 19,5 mg, 20 mg, 20,5 mg, 21 mg,
21.5 mg, 22 mg, 22,5 mg, 23 mg, 23,5 mg, 24 mg, 24,5 mg, 25 mg, 25,5 mg, 26 mg,
26.5 mg, 27 mg, 27,5 mg, 28 mg, 28,5 mg, 29 mg, 29,5 mg, 30 mg, 30,5 mg, 31 mg,
31.5 mg, 32 mg, 32,5 mg, 33 mg, 33,5 mg, 34 mg, 34,5 mg, 35 mg, 35,5 mg, 36 mg,
36.5 mg, 37 mg, 37,5 mg, 38 mg, 38,5 mg, 39 mg, 39,5 mg, 40 mg, 40,5 mg, 41 mg,
41.5 mg, 42 mg, 42,5 mg, 43 mg, 43,5 mg, 44 mg, 44,5 mg, 45 mg, 45,5 mg, 46 mg,
46.5 mg, 47 mg, 47,5 mg, 48 mg, 48,5 mg, 49 mg, 49,5 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 120,5 mg, 121 mg, 121,5 mg, 122 mg, 122,5 mg, 123 mg, 123,5 mg, 124 mg,
124.5 mg, 125 mg, 125,5 mg, 126 mg, 126,5 mg, 127 mg, 127,5 mg, 128 mg, 128,5 mg, 129 mg, 129,5 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou
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1000 mg.
[0238].Em algumas modalidades, o niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável dele está presente em uma dose de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 25 mg a 100 mg, 35 mg a 140 mg, 70 mg a 140 mg, 80 mg a 135 mg, 10 mg a 25 mg, 25 mg a 50 mg, 50 mg a 100 mg, 100 mg a 150 mg, 150 mg a 200 mg, 10 mg a 35 mg, 35 mg a 70 mg, 70 mg a 105 mg, 105 mg a 140 mg, 140 mg a 175 mg ou 175 mg a 200 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg, 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg.
Frequência de Administração [0239].Em algumas modalidades, uma composição divulgada neste documento é administrada a um sujeito em necessidade dela uma vez. Em algumas modalidades, uma composição divulgada neste documento é administrada a um sujeito em necessidade dela mais de uma vez. Em algumas modalidades, uma primeira administração de uma composição divulgada neste documento é seguida por uma segunda administração de uma composição divulgada neste documento. Em algumas modalidades, uma primeira administração de uma composição divulgada neste documento é seguida por uma segunda e terceira administração de uma composição divulgada neste documento. Em algumas modalidades, uma primeira administração de uma composição divulgada neste documento é seguida por uma segunda, terceira e quarta administração de uma composição divulgada neste documento. Em algumas
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110/224 modalidades, uma primeira administração de uma composição divulgada neste documento é seguida por uma segunda, terceira, quarta e quinta administração de uma composição divulgada neste documento. Em algumas modalidades, uma primeira administração de uma composição divulgada neste documento é seguida por um tempo de férias do fármaco.
[0240].O número de vezes que uma composição é administrada a um sujeito em necessidade dela depende da critério de um profissional médico, do distúrbio, da gravidade do distúrbio e da resposta do sujeito à formulação. Em algumas modalidades, uma composição divulgada neste documento é administrada uma vez a um sujeito em necessidade dela com uma condição aguda suave. Em algumas modalidades, uma composição divulgada neste documento é administrada mais de uma vez a um sujeito em necessidade dela com uma condição aguda moderada ou severa. No caso em que a condição do paciente não melhorar, a critério do médico, a administração de niraparib pode ser administrada cronicamente, ou seja, por um período prolongado, incluindo durante toda a duração da vida do paciente, a fim de melhorar ou controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.
[0241],Em algumas modalidades, a composição é administrada em intervalos de tempo predeterminados durante um período prolongado de tempo. Em algumas modalidades, a composição de niraparib é administrada uma vez por dia. Em algumas modalidades, a composição de niraparib é administrada a cada dois dias. Em algumas modalidades, a composição de niraparib é administrada ao longo de cerca de 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos, 10 anos, 11 anos ou 12-15 anos.
[0242],Em algumas modalidades, a composição de niraparib é administrada em doses com uma variação de concentração de niraparib dose-a-dose inferior a cerca de 50%, inferior a cerca de 40%, inferior a cerca de 30%, inferior a cerca de 20%, inferior a cerca de 10%, ou inferior a cerca de 5%.
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111/224 [0243].No caso em que o estado do paciente melhorar, a critério do médico, a administração do niraparib pode ser administrada continuamente; alternativamente, a dose de fármaco administrada pode ser temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por um determinado período de tempo (ou seja, um “tempo de férias do fármaco”). A extensão do tempo de férias do fármaco pode variar entre cerca de 2 dias e 1 ano, incluindo somente a título de exemplo, cerca de 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias e 365 dias. Uma primeira ou segunda redução de dose durante um tempo de férias do fármaco pode ser de 10%-100%, incluindo, a título de exemplo apenas, cerca de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% e 100%. Por exemplo, uma primeira ou segunda redução de dose durante um tempo de férias do fármaco pode ser uma dose reduzida de cerca de 5 mg a 1 mg, 10 mg a 5 mg, 20 mg a 10 mg, 25 mg a 10 mg, 50 mg a 25 mg, 75 mg a 50 mg, 75 mg a 25 mg, 100 mg a 50 mg, 150 mg a 75 mg, 100 mg a 25 mg, 200 mg a 100 mg, 200 a 50 mg, 250 mg a 100 mg, 300 mg a 50 mg, 300 mg a 100 mg, 300 mg a 200 mg, 400 mg a 50 mg, 400 mg a 100 mg, 400 mg a 200 mg, 500 mg a 50 mg, 500 mg a 100 mg, 500 mg a 250 mg, 1000 mg a 50 mg, 1000 mg a 100 mg ou 1000 mg a 500 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg. Por exemplo, uma primeira ou segunda redução de dose durante um tempo de férias do fármaco pode ser uma dose reduzida por cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg ou 1000 mg.
[0244],Uma vez que a melhora da condição do paciente ocorreu, uma dose
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112/224 de manutenção de niraparib será administrada, se necessário. Posteriormente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambos, é opcionalmente reduzida, em função dos sintomas, a um nível no qual os sintomas melhorados da doença, distúrbio ou condição são retidos. Em certas modalidades, os pacientes necessitam de tratamento intermitente em longo prazo após qualquer recorrência dos sintomas.
Tamanho da Partícula [0245].Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada neste documento compreende pluralidades de partículas. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende uma pluralidade de primeiras partículas e uma pluralidade de segundas partículas. Em algumas modalidades, a pluralidade de primeiras partículas compreende niraparib. Em algumas modalidades, a pluralidade de segundas partículas compreende lactose monoidratada. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica divulgada neste documento compreende uma pluralidade de terceiras partículas. Em algumas modalidades, a pluralidade de terceiras partículas compreende estearato de magnésio.
[0246].O tamanho de partícula das partículas de niraparib pode ser um fator importante que pode afetar a biodisponibilidade, propriedades de uniformidade, segregação e fluxo da mistura. Em geral, tamanhos de partículas menores de um fármaco aumentam a taxa de absorção de fármacos de drogas permeáveis com solubilidade em água substancialmente fraca, aumentando a área de superfície e a taxa de dissolução cinética. O tamanho de partícula de niraparib também pode afetar as propriedades de suspensão ou mistura da formulação farmacêutica. Por exemplo, partículas menores são menos propensas a se assentarem e, portanto, formam melhores suspensões. Em algumas modalidades, o niraparib pode opcionalmente ser niraparib peneirado. Em algumas modalidades, o niraparib não é peneirado.
[0247].As composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem partículas de niraparib. Em várias modalidades, as formulações de niraparib,
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113/224 em dispersões aquosas ou como pós secos (que podem ser administradas diretamente, como um pó para suspensão, ou usadas em uma forma de dosagem sólida), podem compreender niraparib com excipientes compatíveis.
[0248].As técnicas de redução de tamanho de partícula incluem, a título de exemplo, moagem, trituração (por exemplo, moagem por ar (moagem por jato), moagem por moinho de bolas), coacervação, coacervação complexa, homogeneização de alta pressão, secagem por pulverização e/ou cristalização de fluido supercrítico. Em alguns casos, as partículas são dimensionadas por impacto mecânico (por exemplo, por moinhos de martelo, moinhos de bolas e/ou moinhos de pino). Em alguns casos, as partículas são dimensionadas através de energia fluida (por exemplo, por moinhos de jato em espiral, moinhos de jato de circuito e/ou moinhos de jato de leito fluidizado).
[0249],Em algumas modalidades, o tamanho de partícula máximo e alvo, incluindo a distribuição de tamanho de partícula, é determinado através de peneiragem analítica de acordo com USP <786> ou outros métodos validados apropriadamente. Filtros exemplares usados em geração de tamanho de partícula inclui, sem limitação, as peneiras de malha de tamanho #16, #16, #18, #20, #25, #30 #40, #60, #80, #100, #120, #140, #160, #180, #200, #220 e #240. O diâmetro dos grânulos também pode ser determinado usando agitador de peneira magnética Retsch AS 200 a uma amplitude de 30 a 90 Hz com intervalo de tempo entre 5 e 30 minutos {Consultar: USP 29 <786> Particle size distribution estimation by analytical sieving).
[0250].Em algumas modalidades, as partículas de niraparib têm uma compactação inferior a 0,99 mg/mL, inferior a 0,98 mg/mL, inferior a 0,97 mg/mL, inferior a 0,96 mg/mL, inferior a 0,95 mg/mL, inferior a 0,94 mg/mL, inferior a 0,93 mg/mL, inferior a 0,92 mg/mL, inferior a 0,91 mg/mL, inferior a 0,90 mg/mL, inferior a 0,89 mg/mL, inferior a 0,88 mg/mL, inferior a 0,87 mg/mL, inferior a 0,86 mg/mL, inferior a 0,85 mg/mL, inferior a 0,84 mg/mL, inferior a 0,83 mg/mL, inferior a 0,82 mg/mL, inferior a
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0,81 mg/mL, inferior a 0, 80 mg/mL, inferior a 0,79 mg/mL, inferior a 0,78 mg/mL, inferior a 0,77 mg/mL, inferior a 0,76 mg/mL, inferior a 0,75 mg/mL, inferior a 0,74 mg/mL, inferior a 0,73 mg/mL, inferior a 0,72 mg/mL, inferior a 0,71 mg/mL, inferior a 0,70 mg/mL, inferior a 0,69 mg/mL, inferior a 0,68 mg/mL, inferior a 0,67 mg/mL, inferior a 0,66 mg/mL, inferior a 0,65 mg/mL, inferior a 0,64 mg/mL, inferior a 0,63 mg/mL, inferior a 0,62 mg/mL, inferior a 0,61 mg/mL, inferior a 0,60 mg/mL, inferior a 0,inferior a 0,59 mg/mL, inferior a 0,58 mg/mL, inferior a 0,57 mg/mL, inferior a 0,56 mg/mL, inferior a 0,55 mg/mL, inferior a 0,54 mg/mL, inferior a 0,53 mg/mL, inferior a 0,52 mg/mL, inferior a 0,51 mg/mL, inferior a 0,50 mg/mL, inferior a 0,49 mg/mL, inferior a 0,48 mg/mL, inferior a 0,47 mg/mL, inferior a 0,46 mg/mL, inferior a 0,45 mg/mL, inferior a 0,44 mg/mL, inferior a 0,43 mg/mL, inferior a 0,42 mg/mL, inferior a 0,41 mg/mL, inferior a 0,40 mg/mL, inferior a 0,39 mg/mL, inferior a 0,38 mg/mL, inferior a 0,37 mg/mL, inferior a 0,36 mg/mL, inferior a 0,35 mg/mL, inferior a 0,34 mg/mL, inferior a 0,33 mg/mL, inferior a 0,32 mg/mL, inferior a 0,31 mg/mL, inferior a 0,30 mg/mL, inferior a 0,29 mg/mL, inferior a 0,28 mg/mL, inferior a 0,27 mg/mL, inferior a 0,26 mg/mL, inferior a 0,25 mg/mL, inferior a 0,24 mg/mL, inferior a 0,23 mg/mL, inferior a 0,22 mg/mL, inferior a 0,21 mg/mL, inferior a 0,20 mg/mL, inferior a 0,19 mg/mL, inferior a 0,18 mg/mL, inferior a 0,17 mg/mL, inferior a 0,16 mg/mL, inferior a 0,15 mg/mL, inferior a 0,14 mg/mL, inferior a 0,13 mg/mL, inferior a 0,12 mg/mL, inferior a 0,11 mg/mL ou inferior a 0,10 mg/mL.
[0251].Em algumas modalidades, as partículas de niraparib têm uma densidade aparente inferior a 0,99 mg/mL, inferior a 0,98 mg/mL, inferior a 0,97 mg/mL, inferior a 0,96 mg/mL, inferior a 0,95 mg/mL, inferior a 0,94 mg/mL, inferior a 0,93 mg/mL, inferior a 0,92 mg/mL, inferior a 0,91 mg/mL, inferior a 0,90 mg/mL, inferior a 0,89 mg/mL, inferior a 0,88 mg/mL, inferior a 0,87 mg/mL, inferior a 0,86 mg/mL, inferior a 0,85 mg/mL, inferior a 0,84 mg/mL, inferior a 0,83 mg/mL, inferior a 0,82 mg/mL, inferior a 0,81 mg/mL, inferior a 0, 80 mg/mL, inferior a 0,79 mg/mL, inferior a 0,78
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115/224 mg/mL, inferior a 0,77 mg/mL, inferior a 0,76 mg/mL, inferior a 0,75 mg/mL, inferior a 0,74 mg/mL, inferior a 0,73 mg/mL, inferior a 0,72 mg/mL, inferior a 0,71 mg/mL, inferior a 0,70 mg/mL, inferior a 0,69 mg/mL, inferior a 0,68 mg/mL, inferior a 0,67 mg/mL, inferior a 0,66 mg/mL, inferior a 0,65 mg/mL, inferior a 0,64 mg/mL, inferior a 0,63 mg/mL, inferior a 0,62 mg/mL, inferior a 0,61 mg/mL, inferior a 0,60 mg/mL, inferior a 0,inferior a 0,59 mg/mL, inferior a 0,58 mg/mL, inferior a 0,57 mg/mL, inferior a 0,56 mg/mL, inferior a 0,55 mg/mL, inferior a 0,54 mg/mL, inferior a 0,53 mg/mL, inferior a 0,52 mg/mL, inferior a 0,51 mg/mL, inferior a 0,50 mg/mL, inferior a 0,49 mg/mL, inferior a 0,48 mg/mL, inferior a 0,47 mg/mL, inferior a 0,46 mg/mL, inferior a 0,45 mg/mL, inferior a 0,44 mg/mL, inferior a 0,43 mg/mL, inferior a 0,42 mg/mL, inferior a 0,41 mg/mL, inferior a 0,40 mg/mL, inferior a 0,39 mg/mL, inferior a 0,38 mg/mL, inferior a 0,37 mg/mL, inferior a 0,36 mg/mL, inferior a 0,35 mg/mL, inferior a 0,34 mg/mL, inferior a 0,33 mg/mL, inferior a 0,32 mg/mL, inferior a 0,31 mg/mL, inferior a 0,30 mg/mL, inferior a 0,29 mg/mL, inferior a 0,28 mg/mL, inferior a 0,27 mg/mL, inferior a 0,26 mg/mL, inferior a 0,25 mg/mL, inferior a 0,24 mg/mL, inferior a 0,23 mg/mL, inferior a 0,22 mg/mL, inferior a 0,21 mg/mL, inferior a 0,20 mg/mL, inferior a 0,19 mg/mL, inferior a 0,18 mg/mL, inferior a 0,17 mg/mL, inferior a 0,16 mg/mL, inferior a 0,15 mg/mL, inferior a 0,14 mg/mL, inferior a 0,13 mg/mL, inferior a 0,12 mg/mL, inferior a 0,11 mg/mL ou inferior a 0,10 mg/mL.
[0252],Em algumas modalidades, cerca de 10%, 50% ou 90% das partículas de um excipiente em peso têm um tamanho de partícula inferior a cerca de 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, 1000 pm, 1050 pm, 1100 pm, 1150 pm ou 1200 pm.
[0253].Em algumas modalidades, cerca de 10%, 50% ou 90% das partículas de um excipiente em peso têm um tamanho de partícula superior a cerca de 100 pm,
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125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 μιτι, 400 μιτι, 425 μιτι, 450 μιτι, 475 μιτι, 500 μιτι, 550 μιτι, 600 μιτι, 650 μιτι,
700 μιτι, 750 μιτι, 800 μιτι, 850 μιτι, 900 μιτι, 950 μιτι, 1000 μιτι, 1050 μιτι, 1100 μιτι,
1150 μιτι ou 1200 μιτι.
[0254],Em algumas modalidades, cerca de 10% das partículas de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula inferior a cerca de 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, 1000 pm, 1050 pm, 1100 pm, 1150 pm ou 1200 pm. Em algumas modalidades, cerca de 50% das partículas de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula inferior a cerca de 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, 1000 pm, 1050 pm, 1100 pm, 1150 pm ou 1200 pm. Em algumas modalidades, cerca de 90% das partículas de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula inferior a cerca de 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, 1000 pm, 1050 pm, 1100 pm, 1150 pm ou 1200 pm.
[0255].Em algumas modalidades, cerca de 10% das partículas de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula superior a cerca de 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm ou 1000 pm. Em algumas modalidades, cerca de 50% das partículas
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117/224 de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula superior a cerca de 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150pm,
175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm,400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750pm,
800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm ou 1000 pm. Em algumas modalidades, cerca de 90% das partículas de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula superior a cerca de 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm ou 1000 pm.
[0256].Em algumas modalidades, as partículas de lactose monoidratada têm uma densidade de compactação inferior a 0,99 mg/mL, inferior a 0,98 mg/mL, inferior a 0,97 mg/mL, inferior a 0,96 mg/mL, inferior a 0,95 mg/mL, inferior a 0,94 mg/mL, inferior a 0,93 mg/mL, inferior a 0,92 mg/mL, inferior a 0,91 mg/mL, inferior a 0,90 mg/mL, inferior a 0,89 mg/mL, inferior a 0,88 mg/mL, inferior a 0,87 mg/mL, inferior a 0,86 mg/mL, inferior a 0,85 mg/mL, inferior a 0,84 mg/mL, inferior a 0,83 mg/mL, inferior a 0,82 mg/mL, inferior a 0,81 mg/mL, inferior a 0, 80 mg/mL, inferior a 0,79 mg/mL, inferior a 0,78 mg/mL, inferior a 0,77 mg/mL, inferior a 0,76 mg/mL, inferior a 0,75 mg/mL, inferior a 0,74 mg/mL, inferior a 0,73 mg/mL, inferior a 0,72 mg/mL, inferior a 0,71 mg/mL, inferior a 0,70 mg/mL, inferior a 0,69 mg/mL, inferior a 0,68 mg/mL, inferior a 0,67 mg/mL, inferior a 0,66 mg/mL, inferior a 0,65 mg/mL, inferior a 0,64 mg/mL, inferior a 0,63 mg/mL, inferior a 0,62 mg/mL, inferior a 0,61 mg/mL, inferior a 0,60 mg/mL, inferior a 0,inferior a 0,59 mg/mL, inferior a 0,58 mg/mL, inferior a 0,57 mg/mL, inferior a 0,56 mg/mL, inferior a 0,55 mg/mL, inferior a 0,54 mg/mL, inferior a 0,53 mg/mL, inferior a 0,52 mg/mL, inferior a 0,51 mg/mL, inferior a 0,50 mg/mL, inferior a
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0,49 mg/mL, inferior a 0,48 mg/mL, inferior a 0,47 mg/mL, inferior a 0,46 mg/mL, inferior a 0,45 mg/mL, inferior a 0,44 mg/mL, inferior a 0,43 mg/mL, inferior a 0,42 mg/mL, inferior a 0,41 mg/mL, inferior a 0,40 mg/mL, inferior a 0,39 mg/mL, inferior a 0,38 mg/mL, inferior a 0,37 mg/mL, inferior a 0,36 mg/mL, inferior a 0,35 mg/mL, inferior a 0,34 mg/mL, inferior a 0,33 mg/mL, inferior a 0,32 mg/mL, inferior a 0,31 mg/mL, inferior a 0,30 mg/mL, inferior a 0,29 mg/mL, inferior a 0,28 mg/mL, inferior a 0,27 mg/mL, inferior a 0,26 mg/mL, inferior a 0,25 mg/mL, inferior a 0,24 mg/mL, inferior a 0,23 mg/mL, inferior a 0,22 mg/mL, inferior a 0,21 mg/mL, inferior a 0,20 mg/mL, inferior a 0,19 mg/mL, inferior a 0,18 mg/mL, inferior a 0,17 mg/mL, inferior a 0,16 mg/mL, inferior a 0,15 mg/mL, inferior a 0,14 mg/mL, inferior a 0,13 mg/mL, inferior a 0,12 mg/mL, inferior a 0,11 mg/mL ou inferior a 0,10 mg/mL.
[0257],Em algumas modalidades, as partículas de lactose monoidratada têm uma densidade de compactação inferior a 0,99 mg/mL, inferior a 0,98 mg/mL, inferior a 0,97 mg/mL, inferior a 0,96 mg/mL, inferior a 0,95 mg/mL, inferior a 0,94 mg/mL, inferior a 0,93 mg/mL, inferior a 0,92 mg/mL, inferior a 0,91 mg/mL, inferior a 0,90 mg/mL, inferior a 0,89 mg/mL, inferior a 0,88 mg/mL, inferior a 0,87 mg/mL, inferior a 0,86 mg/mL, inferior a 0,85 mg/mL, inferior a 0,84 mg/mL, inferior a 0,83 mg/mL, inferior a 0,82 mg/mL, inferior a 0,81 mg/mL, inferior a 0, 80 mg/mL, inferior a 0,79 mg/mL, inferior a 0,78 mg/mL, inferior a 0,77 mg/mL, inferior a 0,76 mg/mL, inferior a 0,75 mg/mL, inferior a 0,74 mg/mL, inferior a 0,73 mg/mL, inferior a 0,72 mg/mL, inferior a 0,71 mg/mL, inferior a 0,70 mg/mL, inferior a 0,69 mg/mL, inferior a 0,68 mg/mL, inferior a 0,67 mg/mL, inferior a 0,66 mg/mL, inferior a 0,65 mg/mL, inferior a 0,64 mg/mL, inferior a 0,63 mg/mL, inferior a 0,62 mg/mL, inferior a 0,61 mg/mL, inferior a 0,60 mg/mL, inferior a 0,inferior a 0,59 mg/mL, inferior a 0,58 mg/mL, inferior a 0,57 mg/mL, inferior a 0,56 mg/mL, inferior a 0,55 mg/mL, inferior a 0,54 mg/mL, inferior a 0,53 mg/mL, inferior a 0,52 mg/mL, inferior a 0,51 mg/mL, inferior a 0,50 mg/mL, inferior a
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0,49 mg/mL, inferior a 0,48 mg/mL, inferior a 0,47 mg/mL, inferior a 0,46 mg/mL, inferior a 0,45 mg/mL, inferior a 0,44 mg/mL, inferior a 0,43 mg/mL, inferior a 0,42 mg/mL, inferior a 0,41 mg/mL, inferior a 0,40 mg/mL, inferior a 0,39 mg/mL, inferior a 0,38 mg/mL, inferior a 0,37 mg/mL, inferior a 0,36 mg/mL, inferior a 0,35 mg/mL, inferior a 0,34 mg/mL, inferior a 0,33 mg/mL, inferior a 0,32 mg/mL, inferior a 0,31 mg/mL, inferior a 0,30 mg/mL, inferior a 0,29 mg/mL, inferior a 0,28 mg/mL, inferior a 0,27 mg/mL, inferior a 0,26 mg/mL, inferior a 0,25 mg/mL, inferior a 0,24 mg/mL, inferior a 0,23 mg/mL, inferior a 0,22 mg/mL, inferior a 0,21 mg/mL, inferior a 0,20 mg/mL, inferior a 0,19 mg/mL, inferior a 0,18 mg/mL, inferior a 0,17 mg/mL, inferior a 0,16 mg/mL, inferior a 0,15 mg/mL, inferior a 0,14 mg/mL, inferior a 0,13 mg/mL, inferior a 0,12 mg/mL, inferior a 0,11 mg/mL ou inferior a 0,10 mg/mL.
[0258].Em algumas modalidades, cerca de 10% das partículas de estearato de magnésio em peso têm um tamanho de partícula inferior a cerca de 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm,
375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, 1000 pm, 1050 pm, 1100 pm, 1150 pm ou 1200 pm. Em algumas modalidades, cerca de 50% das partículas de estearato de magnésio em peso têm um tamanho de partícula inferior a cerca de 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, 1000 pm, 1050 pm, 1100 pm, 1150 pm ou 1200 pm. Em algumas modalidades, cerca de 90% das partículas de estearato de magnésio em peso têm um tamanho de partícula inferior a cerca de 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, 1000 pm, 1050 pm, 1100 pm, 1150 pm ou 1200 pm.
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120/224 [0259].Em algumas modalidades, cerca de 10% das partículas de estearato de magnésio em peso têm um tamanho de partícula superior a cerca de 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm ou 1000 pm. Em algumas modalidades, cerca de 50% das partículas de estearato de magnésio em peso têm um tamanho de partícula superior a cerca de 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm ou 1000 pm. Em algumas modalidades, cerca de 90% das partículas de estearato de magnésio em peso têm um tamanho de partícula superior a cerca de 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm ou 1000 pm.
[0260].Em algumas modalidades, cerca de 10% das partículas de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula de 5 pm a 1000 pm, de 20 pm a 1000 pm, de 50 pm a 1000 pm, de 75 pm a 1000 pm, de 100 pm a 1000 pm, de 250 pm a 1000 pm, de 500 pm a 1000 pm ou de 750 pm a 1000 pm. Em algumas modalidades, cerca de 50% das partículas de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula de 5 pm a 1000 pm, de 20 pm a 1000 pm, de 50 pm a 1000 pm, de 75 pm a 1000 pm, de 100 pm a 1000 pm, de 250 pm a 1000 pm, de 500 pm a 1000 pm ou de 750 pm a 1000 pm. Em algumas modalidades, cerca de 90% das partículas
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121/224 de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula de 5 pm a 1000 pm, de 20 pm a 1000 pm, de 50 pm a 1000 pm, de 75 pm a 1000 pm, de 100 pm a 1000 pm, de 250 pm a 1000 pm, de 500 pm a 1000 pm ou de 750 pm a 1000 pm.
[0261 ].Em algumas modalidades, cerca de 10% das partículas de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula de 5 pm a 500 pm, de 20 pm a 500 pm, de 50 pm a 500 pm, de 75 pm a 500 pm, de 100 pm a 500 pm ou de 250 pm a 500 pm. Em algumas modalidades, 5 cerca de 0% das partículas de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula de 5 pm a 500 pm, de 20 pm a 500 pm, de 50 pm a 500 pm, de 75 pm a 500 pm, de 100 pm a 500 pm ou de 250 pm a 500 pm. Em algumas modalidades, cerca de 90% das partículas de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula de 5 pm a 500 pm, de 20 pm a 500 pm, de 50 pm a 500 pm, de 75 pm a 500 pm, de 100 pm a 500 pm ou de 250 pm a 500 pm.
[0262],Em algumas modalidades, cerca de 10% das partículas de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula de 5 pm a 250 pm, de 20 pm a 250 pm, de 50 pm a 250 pm, de 75 p a 250 pm ou de 100 pm a 250 pm. Em algumas modalidades, cerca de 50% das partículas de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula de 5 pm a 250 pm, de 20 pm a 250 pm, de 50 pm a 250 pm, de 75 p a 250 pm ou de 100 pm a 250 pm. Em algumas modalidades, cerca de 90% das partículas de lactose monoidratada em peso têm um tamanho de partícula de 5 pm a 250 pm, de 20 pm a 250 pm, de 50 pm a 250 pm, de 75 p a 250 pm ou de 100 pm a 250 pm.
[0263].Em algumas modalidades, cerca de 30%, 40%, 50%, 60%, 70% ou 80% das partículas monoidratadas de lactose em peso têm um tamanho de partícula de cerca de 53 pm a 500 pm.
[0264],Um método de produção de uma formulação compreendendo niraparib pode compreender a obtenção de niraparib; a obtenção de lactose monoidratada que
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122/224 foi peneirada com uma peneira; combinação do niraparib com a lactose monoidratada peneirada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada; mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio. Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado. Em algumas modalidades, combinar o niraparib com a lactose monoidratada peneirada compreende combinar niraparib não peneirado com a lactose monoidratada peneirada.
Características do Pó [0265].Como usado neste documento, “permeabilidade” é uma medida da resistência do pó ao fluxo de ar. O teste de permeabilidade utiliza o pistão ventilado para restringir a coluna de pó sob uma faixa de tensões normais aplicadas; enquanto o ar é passado através da coluna de pó. A diferença relativa na pressão de ar entre o fundo e o topo da coluna de pó é uma função da permeabilidade do pó. Os testes podem ser realizados sob uma variedade de tensões normais e taxas de fluxo de ar. Geralmente, uma queda de pressão mais baixa é indicativa de maior permeabilidade e, muitas vezes, melhores propriedades de fluxo.
[0266].Como usado aqui, o “índice de taxa de fluxo” (ou FRI) é uma medida da sensibilidade de um pó à taxa de fluxo variável e é obtida como a razão da energia total necessária para induzir o fluxo de pó a 10 mm/s e a velocidade de ponta de 100 mm/s. Um desvio maior de 1 indica maior sensibilidade de um pó para taxa de fluxo variável.
FRI = Energia de fluxo @ 10 mm/s/ Energia de fluxo @ 100 mm/* [0267],Como usado neste documento, “energia específica” ou SE é uma me
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123/224 dida do fluxo de pó em ambiente de baixa tensão e é derivada das forças de cisalhamento atuando sobre as lâminas conforme elas rodam para cima através do pó. A SE é registrada como a energia de fluxo do pó normalizado por seu peso em mJ/g durante o movimento espiral ascendente das lâminas em um Reômetro de Pó FT4 descrito acima. Uma SE mais baixa é uma indicação de um pó menos coesivo e melhores propriedades de fluxo.
[0268].Como usado neste documento, “função de fluxo” ou FF é um parâmetro comumente usado para classificar a fluidez do pó e é determinado usando um teste de cisalhamento. Os dados produzidos no teste de cisalhamento representam a relação entre tensão de cisalhamento e tensão normal, que pode ser plotada para definir o Lócus de Rendimento do pó. Encaixar círculos de tensão de Mohr ao lócus de rendimento identifica a Tensão de Princípio Maior (MPS) e a Resistência ao Rendimento Não Confinada (UYS). A função de fluxo é a razão de Tensão de Princípio Maior (MPS) com a Resistência ao Rendimento Não Confinada (UYS):
FF = MPS/UYS.
[0269].As características de fluxo podem ser avaliadas por testes diferentes, tais como ângulo de repouso, índice de Carr, razão de Hausner ou taxa de fluxo através de um orifício. Medidas que podem ser tomadas para garantir que as composições de acordo com a invenção tenham boas propriedades de fluxo e dispersão envolvem a preparação ou processamento de partículas de pó. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib tem uma razão de Hausner menor do que cerca de 1,3 ou menor do que cerca de 1,7 ou em que o niraparib tem uma razão de Hausner de menos do que cerca de 1,3 ou menor do que cerca de 1,8. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,4 ou menos. Em algumas modalidades, o niraparib
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124/224 tem uma razão de Hausner de cerca de 1,48 ou menos. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,38 ou menos. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,3- 1,7. Em algumas modalidades, a média é de cerca de 1,5. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib tem uma razão de Hausner de menos de cerca de 1,3 ou menos de cerca de 1,7. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,48 ou menos. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,38 ou menos. Em algumas modalidades, o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,3-1,7 ou uma faixa de cerca de 1,4-1,8. Em algumas modalidades, a média pode ser de cerca de 1,5. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,8 ou menos. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,63 ou menos ou em que a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner na faixa de cerca de 1,181,63. Em algumas modalidades, a razão de Hausner é cerca de uma média de 1,41. É fornecida neste documento uma cápsula compreendendo uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner
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125/224 de cerca de 1,7 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,67 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,64 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,52 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,47 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,43 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,41 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,3 ou menos. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação na cápsula tem uma razão de Hausner de cerca de 1,7 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,67 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,64 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,52 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,47 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,43 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,41 ou menos. Em algumas modalidades, a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,3 ou menos.
[0270].Em certas modalidades, a caracterização de pó descrita neste documento pode ser determinada usando um Reômetro de Pó FT4 (Freeman Technology), por exemplo, um Reômetro de Pó FT4 com o conjunto de recipiente de 25 mm com lâminas de diâmetro de 23,5 mm, pistão ventilado, um acessório de célula de cisalha
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126/224 mento rotacional segmentado e um recipiente de borossilicato de 10 ou 25 ml. O Reômetro de Pó FT4 é capaz de medir quantitativamente as características de fluidez das composições particuladas, e estas medições podem ser utilizadas para prever as características da composição particulada quando são transportadas pneumaticamente, por exemplo, em uma fase diluída. O Reômetro de Pó FT4 inclui um recipiente para reter uma amostra de pó e um rotor com uma pluralidade de lâminas que é configurada para mover-se na direção axial (por exemplo, verticalmente) através da amostra de pó enquanto gira as lâminas em relação ao recipiente. Ver, por exemplo, a Patente U.S. NQ 6.065.330 por Freeman et al., que é incorporada neste documento por referência em sua totalidade. O teste de pó pode ser geralmente dividido em três categorias: testes dinâmicos, teste de permeabilidade e teste de cisalhamento.
[0271],Por exemplo, testes dinâmicos podem usar as lâminas de diâmetro de
23,5 mm e uma amostra de pó de 25 ml no recipiente de teste de borosilicato. O pó é preenchido no recipiente e as lâminas são simultaneamente giradas e movidas axialmente para dentro da amostra de pó, uma vez que as forças axiais e rotativas são medidas e usadas para calcular os parâmetros de fluidez dinâmica, tais como índice de taxa de fluxo (FRI) e energia específica (SE).
[0272],Por exemplo, usando uma amostra de Pó FT4, várias misturas fabricadas podem ser submetidas aos seguintes testes, conforme descrito no manual do usuário FT4 e/ou na literatura da Freeman Technology associada: O teste de aeração FT4 determina Energia de Fluidez Básica, Energia Específica, Densidade Aparente Condicionada, Energia Aerada, Razão de Aeração e Sensibilidade à Aeração Normalizada. O programa padrão de Aeração de 25mm pode ser otimizado para alcançar melhor reprodutibilidade comparado ao método Freeman. O teste de Permeabilidade de FT4 determina a Queda de Pressão em pressões de compactação de 0,6 Kpa a 15 Kpa. O programa padrão de Permeabilidade de 25 mm pode ser otimizado para
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127/224 alcançar melhor reprodutibilidade comparado ao método Freeman. O teste de cisalhamento FT4 pode ser realizado usando o programa padrão de 25 mm de cisalhamento 3kPa que determina a tensão de cisalhamento incipiente até uma pressão de compactação de 3Kpa. O teste de compressibilidade FT4 pode ser realizado usando a Compressibilidade padrão de 25 mm 1-15 kPa, que determina a compressibilidade percentual até uma pressão de compactação de 15 Kpa. Por exemplo, o pó pode ser preenchido em um recipiente. O leito em pó com um pistão revestido pode ser exposto à variação da tensão normal aumentada em etapas, por exemplo, de 1 kPa a 15 kPa. A queda de pressão através do leito em pó pode ser medida enquanto o ar é jorrado através do pó a uma velocidade constante, por exemplo, 2 mm/s.
[0273].O teste de cisalhamento pode ser usado medir as propriedades de cisalhamento do pó que envolvem o limite de tensão necessário para iniciar um fluxo de pó. O teste de cisalhamento usa uma cabeça de célula de cisalhamento rotacional segmentada e uma amostra de pó de 10 ml no recipiente de teste de borossilicato. O pó é preenchido no recipiente. A cabeça de célula de cisalhamento é girada simultaneamente e movida axialmente sob a amostra de pó em tensões normais predeterminadas conforme as tensões de cisalhamento são medidas para calcular vários parâmetros, incluindo a função de fluxo (FF). Geralmente, pós de coesão baixa têm FF mais alta e que representa melhores propriedades de fluxo. O teste de permeabilidade pode medir a facilidade de transmissão de ar através de um pó em granel que pode estar relacionado à fluidez do pó. Por exemplo, um teste de permeabilidade pode usar um pistão ventilado com uma base de aeração e 10 mL de amostra de pó no recipiente de teste borossilicado.
[0274],BFE e SE são determinados pelo Reômetro de Pó FT4 usando o método de Estabilidade e Taxa de Fluxo Variável (“o método SVFR”). O método SVFR inclui sete ciclos de teste usando um método de estabilidade e quatro ciclos de teste usando um método de taxa de fluxo variável, em que cada ciclo de teste inclui uma
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128/224 etapa de condicionamento antes da medição ser tomada. A etapa de condicionamento homogeneiza as composições criando um empacotamento de baixa tensão uniforme de partículas por toda a amostra, que remove qualquer histórico de tensão ou excesso de ar arrastado antes da medição. O método de estabilidade inclui manter a velocidade de ponta da lâmina a cerca de 100 milímetros por segundo (mm/s) durante os ciclos de teste, enquanto que o método de taxa de fluxo variável envolve quatro medições usando velocidades de ponta de lâmina diferentes, ou seja, cerca de 100 mm/s, cerca de 70 mm/s, cerca de 40 mm/s e cerca de 10 mm/s. O teste mede a energia necessária para girar a lâmina através do pó da parte superior do recipiente para o fundo e para girar a lâmina através do pó do fundo até o topo do recipiente.
[0275].BFE é a energia total medida durante o sétimo ciclo durante as medições do método de estabilidade do método SVFR descrito acima (isto é, a uma velocidade de ponta ajustada a 100 mm/s) enquanto a lâmina está girando da parte superior do recipiente para o fundo. BFE é uma medição da energia necessária para estabelecer um padrão de fluxo específico em um pó (condicionado), que é estabelecido por um movimento descendente anti-horário da lâmina que coloca o pó sob uma tensão compressiva. A BFE, quando considerada em conjunto com outras características de pó, pode ser usada para prever as propriedades de transporte pneumáticas das composições descritas neste documento. Para algumas composições particuladas, quanto mais baixa a BFE, mais facilmente as composições descritas neste documento podem ser feitas para fluir de maneira regular e invariável, por exemplo, sem variações significativas na pressão da linha. No entanto, para as composições com um pequeno volume de partículas muito finas, a composição pode ser relativamente descompressível devido a uma falta de ar entranhado que iria circundar as partículas finas. Ou seja, as composições divulgadas neste documento podem começar em um estado de empacotamento relativamente eficiente e, portanto, o movimento de lâmina no reômetro não é acomodado pelos compartimentos de ar que existem em pós mais coesivos,
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129/224 isto é, pós contendo níveis mais elevados de partículas muito finas. Isso pode resultar em mais tensão de contato e, portanto, uma BFE maior do que pós que incluem muitas partículas muito finas.
[0276].A SE é o inverso da BFE, no sentido de que o padrão de fluxo é gerado por um movimento para cima, sentido horário da lâmina no reômetro de pó, gerando elevação suave e baixo fluxo de tensão da composição. Especificamente, SE é a energia total medida durante o sétimo ciclo durante as medições do método de estabilidade do método SVFR descrito acima (isto é, a uma velocidade de ponta ajustada a -100 mm/s) enquanto a lâmina está girando da parte inferior do recipiente para a parte superior. Assim como com a BFE, o número reduzido de partículas muito finas nas composições descritas neste documento pode criar um estado de empacotamento de partícula eficiente e a SE será aumentada em comparação com o mesmo pó ou pó similar que inclui um volume maior de partículas muito finas.
[0277],A densidade aparente condicionada (“CBD”) também pode ser medida com o Reômetro de Pó FT4 usando o método SVFR. A densidade aparente pode ser medida em várias condições de empacotamento, e medir a massa de um volume preciso de pó condicionado fornece a CBD. A CBD de uma composição com uma baixa porcentagem de partículas muito finas, por exemplo, que foi classificada para remover partículas muito finas, pode ser maior do que a CBD do mesmo pó que inclui uma porcentagem mais elevada de partículas muito finas (por exemplo, que não foi classificado para remover partículas muito finas). Assim, uma CBD mais alta pode indicar a presença de partículas de tamanho muito fino (por exemplo, < 5 pm) na composição.
[0278].AE é uma medida de quanto energia é necessária para um pó tornarse aerado, que está diretamente relacionado à força coesiva do pó (isto é, a tendência para as partículas “grudarem” juntas). A AE pode ser determinada no Reômetro de Pó FT4 usando o teste de aeração, que fornece uma velocidade de ar precisa à base do recipiente que contém o pó e mede a mudança na energia necessária para girar as
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130/224 lâminas através da amostra de pó conforme a velocidade do ar muda. Durante o teste de aeração, a velocidade do ar (por exemplo, em mm/s) é variada de uma faixa de cerca de 0,2 milímetros por segundo (mm/s) a cerca de 2,0 mm/s, por exemplo, em incrementos de 0,2 mm/s. Como regra geral, quanto menos coesa e, portanto, mais facilmente fluidificada a composição, menor a AE, e mais facilmente a composição em pó pode ser transportada pneumaticamente.
[0279],Outra medida de coesão é AR, que é uma quantidade unitária que expressa a razão de AE em velocidade de ar zero com AE a uma determinada velocidade de ar. Se AR for 1, então há muito pouca mudança na AE à medida que a velocidade do ar aumenta, e diz-se que a composição é coesiva. Os pós com ARs de 2 a 20 são considerados como tendo sensibilidade média à aeração, e a maioria dos pós está dentro desta faixa. Em uma AR acima de 20, pós são considerados sensíveis à aeração. Como regra geral, quanto maior a AR e quanto menor AE, menos coesivo o pó e, portanto, mais facilmente fluidificado e transportado por meio pneumático.
[0280].A queda de pressão, medida pelo teste de Permeabilidade, é uma medida da resistência ao fluxo de ar entre as partículas e através do leito em pó. A queda de pressão pode ser medida com o Reômetro de Pó FT4 usando um teste de Permeabilidade que mede a queda de pressão através do leito em pó em função da tensão normal aplicada (cinemática) em kPa. Quanto menor a queda de pressão que é medida, mais provável que o pó flua quando transportado pneumaticamente. Tipicamente, um pó com baixa permeabilidade irá gerar uma queda de pressão de mais de 50 mbar a partir de a cerca de 15 kPa e a uma velocidade de ar de 0,5 mm/s. Em contraste, pós permeáveis mal registrarão uma queda de pressão nesta velocidade de ar. A permeabilidade ao pó pode ser associada à sua tendência em relação à ligação ou segregação que são ocorrências altamente indesejadas durante a fabricação do produto de fármaco. O número de permeabilidade mede relativa facilidade para o ar viajar através de um leito em pó condicionado; o número baixo indica alta permeabilidade e,
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131/224 portanto, menos chances de ligação/segregação [0281].Compressibilidade é outra característica que pode afetar a fluidez e pode ser medida pelo Reômetro de Pó FT4 usando o teste de compressibilidade. Compressibilidade é uma medida de como a densidade aparente aumenta na compressão. Quanto menos compressível for um pó, maior será a probabilidade de fluir quando pneumaticamente transportado, porque há mais caminhos para o ar. Em outras palavras, materiais de fluxo livre tendem a ser insensíveis à compressibilidade. Por exemplo, uma composição altamente compressível com menor fluidez seria CARACTERIZADA por uma compressibilidade de cerca de 40% a 15 kPa; e uma amostra mais fluida teria uma compressibilidade inferior a 20% a 15 kPa.
Morfologia [0282].A morfologia tridimensional pode tornar partículas de niraparib moídas ou recozidas ou peneiradas ou composições misturadas da presente invenção mais adequadas para a fabricação do produto de fármaco, por exemplo, revestimento, mistura, compressão, extrusão, etc. do que partículas não moídas ou não recozidas ou não peneiradas ou composições misturadas.
[0283].As partículas de niraparib ou composições misturadas da presente invenção podem ser preparadas por qualquer processo adequado conhecido na técnica. Em certas modalidades, as partículas de niraparib ou composições misturadas da presente invenção são preparadas por um processo descrito neste documento. As partículas de niraparib podem ter uma forma de agulha em algumas modalidades. As partículas de niraparib podem ter uma forma de coluna em algumas modalidades. Em algumas modalidades, as partículas de niraparib são moldadas como colunas finas e placas e são birrefringentes sob luz polarizada cruzada.
[0284],Uma “razão de aspecto” é a razão de largura dividida pelo comprimento de uma partícula.
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132/224 [0285].“Alongamento” é definido como razão de aspecto 1 -. Formas simétricas em todos os eixos, tais como círculos ou quadrados, tenderão a ter um alongamento próximo a 0, enquanto partículas em forma de agulha terão valores mais próximos de 1. O alongamento é mais uma indicação da forma geral do que a rugosidade da superfície.
[0286].“Convexidade” é uma medição da rugosidade da superfície de uma partícula e é calculada dividindo-se o perímetro de uma faixa elástica imaginária em torno da partícula pelo perímetro verdadeiro da partícula. Uma forma suave, independentemente da forma, tem uma convexidade de 1 enquanto um objeto muito 'pontudo' ou irregular tem uma convexidade mais próxima a 0.
[0287],“Circularidade” ou “circularidade de alta sensibilidade” é uma medição da razão do perímetro real de uma partícula com o perímetro de um círculo da mesma área. Um círculo perfeito tem uma circularidade de 1 enquanto uma coluna muito estreita tem uma Circularidade de Alta Sensibilidade (HS) próxima a 0. Quanto maior o valor de Circularidade HS, mais próximo será de um círculo. Intuitivamente, circularidade é uma medida de irregularidade ou a diferença de um círculo perfeito.
Moagem [0288].Em algumas modalidades, uma composição aqui descrita compreende partículas de niraparib moídas, não moídas ou uma mistura de moídas e não trituradas. Em algumas modalidades, as partículas de niraparib de uma composição aqui descrita são partículas de niraparib não moídas. Em algumas modalidades, as partículas de niraparib de uma composição aqui descrita são partículas de niraparib moídas. Em algumas modalidades, as partículas de niraparib de uma composição aqui descrita são partículas moídas úmidas.
[0289].Em algumas modalidades, partículas de niraparib podem ser moídas com um aparelho de moagem. Vários aparelhos de moagem são conhecidos na técnica, incluindo, por exemplo, moinhos úmidos, moinhos de bolas, moinhos rotativos e
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133/224 sistemas de moagem por ar.
[0290].Uma modalidade do método inventivo compreende niraparib úmido para fornecer uma composição de niraparib moída a úmido. “Moagem úmida” também pode ser referida como “moagem de mídia” ou “moagem de esfera úmida”. Em uma modalidade da invenção, o método compreende moagem úmida do niraparib de qualquer maneira adequada. O moinhos exemplares que podem ser adequados para moagem úmida incluem, mas não estão limitadas a, moinho de bolas (ou microesfera), moinho de coluna, moinho de martelo, moinho coloidal, moinho de energia fluida, moinho de peneira mecânica de alta velocidade e moinho de classificador centrífugo. O tamanho e a quantidade de meio de moagem (por exemplo, esferas) podem variar, conforme apropriado, dependendo, por exemplo, do tamanho desejado das partículas de niraparib e da duração da moagem. Em algumas modalidades, os meios de moagem (por exemplo, grânulos) podem ser de cerca de 0,5 mm a cerca de 10 mm. O método pode compreender moagem úmida usando qualquer quantidade adequada de meio de moagem. Em algumas modalidades, o meio de moagem pode compreender de cerca de 30% a cerca de 70% do volume da câmara de moagem.
[0291],O método inventivo pode compreender a moagem úmida da mistura por qualquer duração adequada. A duração da moagem úmida pode ser variada, conforme apropriado, dependendo, por exemplo, do tamanho desejado das partículas de niraparib, do tamanho e/ou da quantidade de esferas/ou do tamanho do lote. Em algumas modalidades da invenção, a duração da moagem úmida pode ser de cerca de um minuto ou menos a cerca de 20 minutos ou mais. Em algumas modalidades, a duração da moagem úmida pode ser de cerca de 2 minutos a cerca de 15 minutos. Em uma modalidade da invenção, uma mudança em qualquer uma ou mais dentre velocidade de moagem (rotor/velocidade de ponta), tamanho ou quantidade do meio de moagem, a taxa em que mistura é introduzida no moinho, a viscosidade ou tempe
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134/224 ratura da mistura, quantidade de niraparib na mistura, e tamanho ou dureza de partículas de niraparib podem mudar a duração da moagem necessária para atingir o tamanho de partícula desejado.
[0292],Em algumas modalidades que incluem a moagem úmida de uma mistura de niraparib e carreador líquido aquoso, o método compreende secar a composição de niraparib moída a úmido tendo o tamanho de partícula de niraparib desejado. A secagem pode ser realizada de qualquer maneira adequada, incluindo, mas não se limitando a, secagem por pulverização. Uma modalidade do método compreende ainda processar a composição de niraparib moída a úmido em qualquer composição farmacêutica adequada.
[0293].Em algumas modalidades, um método pode compreender a reaeração da composição de niraparib moída a úmido. A desaeração é opcional e, em algumas modalidades, o método pode não ter uma etapa de reciclagem. A desaeração pode ser realizada de qualquer maneira adequada, tal como, por exemplo, pelo vácuo da mistura.
[0294],Em algumas modalidades, a reaeração da composição de niraparib moída a úmido fornece uma composição de primeira passagem de niraparib moída a úmido. Uma “passagem”, como usado neste documento, compreende uma moagem úmida uma vez e reaeração uma vez, como descrito neste documento. Os métodos inventivos podem compreender qualquer número adequado de passagens. O número de passagens não é limitado e, em algumas modalidades, os métodos inventivos podem compreender uma, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais passagens. A este respeito, o método inventivo pode compreender a repetição da moagem úmida e/ou a reaeração descrita aqui uma ou mais vezes. O número de passagens pode ser variado, conforme apropriado, dependendo do tamanho desejado das partículas de niraparib, o tamanho inicial das partículas de niraparib, a quantidade de niraparib na mistura, a quantidade de carreador líquido, a taxa na qual a mistura é
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135/224 adicionada ao moinho e/ou a temperatura da câmara de moagem. Em algumas modalidades, o método compreende o dimensionamento de uma amostra da composição de niraparib moída a úmido após cada passagem para determinar se as partículas de niraparib têm o intervalo de tamanho desejado. Se as partículas de niraparib forem muito grandes, o método pode compreender a repetição de moagem úmida para uma ou mais passagens adicionais. Se as partículas de niraparib têm um tamanho aceitável, o método pode compreender o processamento da composição de niraparib moída a úmido para fornece uma composição farmacêutica.
[0295].A moagem úmida do método inventivo, independentemente do número de passagens, pode fornecer partículas de niraparib com qualquer distribuição de tamanho cumulativa adequada.
[0296].Uma modalidade do método inventivo compreende processar a composição de niraparib moída a úmido para fornecer uma composição farmacêutica. O processamento do método inventivo pode estar em qualquer forma adequada para fornecer qualquer forma de dosagem adequada. Em algumas modalidades, o processamento da composição de niraparib moída a úmido compreende encapsular a composição de niraparib moída a úmido para fornecer uma cápsula. As composições farmacêuticas preparadas pelos métodos da presente invenção podem ser encapsuladas usando métodos de produção em larga escala. Métodos adequados de encapsulação incluem processos de placa, processos de molde rotativo, processos de microencapsulação e processos de encapsulação de máquina, como divulgado em Remington's.
[0297],Outra modalidade da invenção fornece um método de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo partículas de niraparib de moagem úmida em um carreador líquido para fornece uma composição de niraparib moída a úmido e processar a composição de niraparib moída a úmido para fornecer uma com
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136/224 posição farmacêutica. O método compreende a moagem úmida e processamento conforme descrito neste documento em relação a outros aspectos da invenção.
[0298].Um moinho de bolas é um dispositivo cilíndrico usado em materiais de moagem ou mistura. Moinhos de bolas normalmente giram em torno de um eixo horizontal, parcialmente preenchido com o material para ser moído além de qualquer meio de moagem, se usado. Diferentes materiais são usados como meio, incluindo bolas de cerâmica, tais como meio de alumina de alta densidade, espátulas flint e esferas de aço inoxidável. Um efeito em cascata interno reduz o material particulado a um pó mais fino. Moinhos de bolas industriais podem operar continuamente, alimentados em uma extremidade e descarregados na outra extremidade. Moinhos de bola grandes a médios são mecanicamente girados em seu eixo, mas os pequenos normalmente consistem em um recipiente cilíndrico tampado que fica em dois eixos de acionamento com correias usadas para transmitir o movimento giratório.
[0299],Moinhos rotativos, também referidos como moinhos de rebarba, moinhos de disco e moinhos de atrito, normalmente incluem duas placas de metal com pequenas projeções (ou seja, rebarbas). Alternativamente, pedras abrasivas podem ser empregadas como as placas de moagem. Uma placa pode ser estacionária enquanto as outros giram, ou ambas podem girar em direções opostas.
[0300].Um sistema de moagem por ar utiliza jatos livres turbulentos em combinação com um classificador centrífugo de alta eficiência em um alojamento comum. Um sistema de moagem de ar de fluido típico inclui uma entrada, câmara com rotor, peneira e uma saída. A alimentação pode ser introduzida no alojamento comum através de uma válvula “flapper” dupla ou injetor. Irrigar a zona de pulverização a um nível acima dos bicos de moagem forma a carga de moagem. Jatos livres turbulentos podem ser usados para acelerar as partículas ao seu impacto e ruptura. Após o impacto, o fluido e as partículas de tamanho reduzido deixam o leito e viajam para cima para o classificador centrífugo, onde a velocidade do rotor definirá qual tamanho continuará
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137/224 com o fluido através do rotor e qual será rejeitado de volta ao leito de partículas para redução de tamanho adicional. O alto grau de dispersão de partículas que sai da zona de pulverização auxilia na remoção eficiente de partículas finas pelo classificador. Os parâmetros operacionais da velocidade do rotor, pressão do bocal e nível de leito permitem otimizar a produtividade, o tamanho do produto e a forma de distribuição (inclinação). Uma purga de ar de baixa pressão pode ser usada para vedar a lacuna entre o rotor e a câmara de saída, eliminando as partículas que ignoram o rotor e permitem o controle de tamanho superior próximo.
[0301 ].À medida que o tamanho de partícula de um pó diminui, a área de superfície normalmente aumenta. No entanto, à medida que o tamanho de partícula de um pó diminui, a tendência de formar aglomerações também pode aumentar. Esta tendência para formar aglomerações pode compensar quaisquer benefícios obtidos pelo aumento da área de superfície.
[0302],Em algumas modalidades, as partículas moídas possuem uma densidade de empacotamento maior (isto é, em relação às mesmas partículas não moídas). Por exemplo, a densidade de empacotamento pode aumentar em 0,2, 0,4, 0,6, 0,8, 1,0 ou 1,2 g/cm3. Um aumento na densidade de empacotamento de até 5 ou 10% pode ser particularmente benéfico para reduzir o volume de materiais em pó para o transporte. Em algumas modalidades, a densidade de empacotamento de partículas moídas ou misturas de partículas é aumentada em pelo menos 20% em relação às mesmas partículas ou misturas de partículas que não são moídas.
Recozimento [0303].Em algumas modalidades, um método de produção de uma composição descrita neste documento, tal como uma formulação de cápsula de niraparib, compreende o recozimento das partículas de niraparib uma ou mais vezes. Por exemplo, um método de produção de uma formulação de cápsula de niraparib pode compreender aquecer e resfriar as partículas de niraparib um, dois, três, quatro, cinco ou mais
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138/224 vezes. Em algumas modalidades, as partículas de niraparib são recozidas após moagem, tal como moagem úmida.
[0304],O recozimento pode compreender aquecer e resfriar partículas de niraparib. Por exemplo, o recozimento pode compreender aquecer partículas de niraparib a uma temperatura de cerca de 50 °C, 51 °C, 52 °C, 53 °C, 54 °C, 55 °C, 56 °C, 57 °C, 58 °C, 59 °C, 60 °C, 61 °C, 62 °C, 63 °C, 64 °C, 65 °C, 66 °C, 67 °C, 68 °C, 69 °C, 70 °C, 71 °C, 72 °C, 73 °C, 74 °C, 75 °C, 76 °C, 77 °C, 78 °C, 79 °C, 80 °C, 81 °C, 82 °C, 83 °C, 84 °C, 85 °C, 86 °C, 87 °C, 88 °C, 89 °C, ou 90 °C por cerca de 1 hora, 1,5 hora, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 3,5 horas, 4 horas, 4,5 horas, 5 horas, 5,5 horas, 6 horas, 6,5 horas, 7 horas, 7,5 horas, 8 horas, 8,5 horas, 9 horas, 9,5 horas, 10 horas,
10.5 horas, 11 horas, 11,5 horas, 12 horas, 12,5 horas, 13 horas, 13,5 horas, ou 14 horas, seguido pelo resfriamento de partículas de niraparib.
[0305].Por exemplo, após aquecer as partículas de niraparib, as partículas de niraparib podem ser resfriadas a uma temperatura de cerca de 0 °C, 1 °C, 2 °C, 3 °C, °C, 5 °C, 6 °C, 7 °C, 8 °C, 9 °C, 10 °C, 11 °C, 12 °C, 13 °C, 14 °C, 15 °C, 16 °C, 17 °C, 18 °C, 19 °C, 20 °C, 21 °C, 22 °C, 23 °C, 24 °C, ou 25 °C durante um período de tempo. Por exemplo, após aquecer as partículas de niraparib, as partículas de niraparib podem ser resfriadas a uma temperatura de cerca de 0 °C, 1 °C, 2 °C, 3 °C, 4 °C, °C, 6 °C, 7 °C, 8 °C, 9 °C, 10 °C, 11 °C, 12 °C, 13 °C, 14 °C, 15 °C, 16 °C, 17 °C, 18 °C, 19 °C, 20 °C, 21 °C, 22 °C, 23 °C, 24 °C, ou 25 °C durante um período de cerca de 1 hora, 1,5 hora, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 3,5 horas, 4 horas, 4,5 horas, 5 horas,
5.5 horas, 6 horas, 6,5 horas, 7 horas, 7,5 horas, 8 horas, 8,5 horas, 9 horas, 9,5 horas, 10 horas, 10,5 horas, 11 horas, 11,5 horas, 12 horas, 12,5 horas, 13 horas, 13,5 horas, 14 horas, 15 horas, 15 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas ou mais.
[0306].Por exemplo, o recozimento pode compreender aquecer partículas de niraparib a uma temperatura de cerca de
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139/224 °C, 51 °C, 52 °C, 53 °C, 54 °C, 55 °C, 56 °C, 57 °C, 58 °C, 59 °C, 60 °C, 61 °C, 62 °C, 63 °C, 64 °C, 65 °C, 66 °C, 67 °C, 68 °C, 69 °C, 70 °C, 71 °C, 72 °C, 73 °C, 74 °C, 75 °C, 76 °C, 77 °C, 78 °C, 79 °C, 80 °C, 81 °C, 82 °C, 83 °C, 84 °C, 85 °C, 86 °C, 87 °C, 88 °C, 89 °C, ou 90 °C seguida de resfriamento das partículas de niraparib a uma temperatura de cerca de 0 °C, 1 °C, 2 °C, 3 °C, 4 °C, 5 °C, 6 °C, 7 °C, 8 °C, 9 °C, 10 °C, 11 °C, 12 °C, 13 °C, 14 °C, 15 °C, 16 °C, 17 °C, 18 °C, 19 °C, 20 °C, 21 °C, 22 °C, 23 °C, 24 °C, ou 25 °C durante um período de cerca de 1 hora, 1,5 hora, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 3,5 horas, 4 horas, 4,5 horas, 5 horas, 5,5 horas, 6 horas,
6,5 horas, 7 horas, 7,5 horas, 8 horas, 8,5 horas, 9 horas, 9,5 horas, 10 horas, 10,5 horas, 11 horas, 11,5 horas, 12 horas, 12,5 horas, 13 horas, 13,5 horas, 14 horas, 15 horas, 15 horas, 17 horas, 18 horas, 19 horas, 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas, 24 horas ou mais.
[0307],Em algumas modalidades, partículas de uma composição descritas neste documento, tais como partículas de niraparib, são recozidas (por exemplo, aquecidas e resfriadas) uma ou mais vezes. Por exemplo, as partículas de niraparib de uma composição descrita neste documento podem ser aquecidas e resfriadas uma, duas, três, quatro, cinco ou mais vezes.
[0308].Em algumas modalidades, as partículas recozidas exibem uma energia total menor do fluxo de pó (isto é, em relação às mesmas partículas não recozidas). Em algumas modalidades, as partículas recozidas duas ou mais vezes, tais como duas ou três ou quatro ou cinco ou mais vezes, exibem uma energia total menor do fluxo de pó (ou seja, em relação às mesmas partículas não recozidas ou recozidas uma vez). Isto equivale a menos gasto energético para manusear (por exemplo, transportar e misturar) materiais em pó. O recozimento duas ou mais vezes pode diminuir a energia total do fluxo de pó em cerca de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% ou mais.
[0309].Opó de livre dispersão pode exibir qualquer um ou uma combinação de
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140/224 propriedades melhoradas conforme apenas descrito. Em algumas modalidades, as partículas de niraparib da presente invenção têm uma morfologia tridimensional.
[0310].A medição do tamanho de partícula para formulações de niraparib descritas neste documento pode usar, por exemplo, método de difração a laser de dispersão úmida para determinação de tamanho de partícula usando um Analisador de Tamanho de Partícula Malvern Mastersizer 3000 equipado com a unidade de dispersão de amostra de Hydro MV. O analisador de tamanho de partícula pode determinar o tamanho da partícula usando dispersão de luz laser de baixo ângulo e calcular os resultados em % de volume com base em esferas equivalentes. Podem ser determinadas distribuições de volume para o Dio, Dso, D90, Ü4,3e Ü3,2. A suspensão é adicionada ao tanque até que 0 obscurecimento seja alcançado, almejando um obscurecimento de 10%. As medições são feitas uma vez que 0 obscurecimento permanece consistente.
[0311].A porcentagem de partículas mais espessas pode ser determinada usando um instrumento que mede 0 tamanho e a forma de partículas, tais como pela técnica de análise de imagem estática, por exemplo, um Instrumento Morphologi G3 da Malvern. A intensidade da luz pode ser quantificada por um fator de escala de cinza que depende da quantidade de luz que atinge 0 detector. A imagem em escala de cinza de uma partícula varia de 0 (preto) a 255 (branco) e está relacionada à espessura da partícula. Quanto menor 0 valor de intensidade mais escuro a imagem, portanto, mais espessa a partícula. Em certas modalidades, as partículas de niraparib ou composições misturadas da presente invenção têm mais do que cerca de 30%, mais do que cerca de 40%, mais do que cerca de 45% ou mais do que cerca de 50% das partículas com intensidade inferior a cerca de 80. Em uma modalidade, cerca de 30100%, 30-90%, 30-80%, 30%-70%, 30-60%, 40-60% ou 40-50% das partículas de niraparib ou composições misturadas da presente invenção possuem intensidade inferior a cerca de 80.
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141/224 [0312],Em algumas modalidades, partículas de niraparib moídas ou recozidas ou peneiradas em composições misturadas da presente invenção são ligeiramente mais alongadas, menos circulares e mais arrojadas ou ásperas, como indicado pela razão de aspecto baixa, circularidade de HS mais baixa e valores de convexidade baixos, respectivamente, do que partículas de niraparib não moídas ou não recozidas ou não peneiradas em composições misturadas. Em algumas modalidades, as partículas de niraparib em composições misturadas da presente invenção têm um valor de circularidade na faixa inferior a cerca de 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2 ou 0,1. Em outra modalidade, cerca de 40% das partículas de niraparib em composições misturadas por volume acumulado tem um valor de circularidade na faixa de cerca de 0,1 a 0,6. Em algumas modalidades, as partículas de niraparib em composições misturadas da presente invenção têm uma razão de aspecto na faixa de 0,55 a 1,0. Em algumas modalidades, as partículas de niraparib em composições misturadas da presente invenção tem um valor de convexidade na faixa de 0,95 a 1,0.
Ângulo de atrito interno [0313].Em algumas modalidades, um ângulo de atrito interno entre partículas de niraparib ou entre partículas de uma composição misturada descrita neste documento pode ser no máximo cerca de 28,0, 28,1,28,2, 28,3, 28,4, 28,5, 28,6, 28,7, 28,8,
28.9, 30,0, 29,1,29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9, 30,0, 30,1,30,2,30,3,
30.4, 30,5, 30,6, 30,7, 30,8, 30,9, 31,0, 31,1,31,2, 31,3, 31,4, 31,5, 31,6, 31,7,31,8,
31.9, 32,0, 32,1,32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9, 33,0, 33,1,33,2,33,3,
33.4, 33,5, 33,6, 33,7, 33,8, 33,9, 34,0, 34,1,34,2, 34,3, 34,4, 34,5, 34,6, 34,7,34,8,
34.9, 35,0, 35,1,35,2, 35,3, 35,4, 35,5, 35,6, 35,7, 35,8, 35,9, 36,0, 36,1,36,2,36,3,
36.4, 36,5, 36,6, 36,7, 36,8, 36,9, 37,0, 37,1,37,2, 37,3, 37,4, 37,5, 37,6, 37,7,37,8,
37.9, 38,0, 38,1,38,2, 38,3, 38,4, 38,5, 38,6, 38,7, 38,8, 38,9, 39,0, 39,1,39,2,39,3,
39.4, 39,5, 39,6, 39,7, 39,8, 39,9, 40,0, 40,1,40,2, 40,3, 40,4, 40,5, 40,6, 40,7,40,8,
40,9 ou 50,0 graus.
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142/224 [0314],Em algumas modalidades, um ângulo de atrito interno entre partículas de niraparib pode ser no máximo cerca de 28,0,28,1,28,2,28,3,28,4, 28,5, 28,6, 28,7,
28.8, 28,9, 30,0, 29,1,29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9, 30,0, 30,1,30,2,
30.3, 30,4, 30,5, 30,6, 30,7, 30,8, 30,9, 31,0, 31,1, 31,2, 31,3, 31,4, 31,5, 31,6, 31,7,
31.8, 31,9, 32,0, 32,1,32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9, 33,0, 33,1,33,2,
33.3, 33,4, 33,5, 33,6, 33,7, 33,8, 33,9, 34,0, 34,1, 34,2, 34,3, 34,4, 34,5, 34,6, 34,7,
34.8, 34,9, 35,0, 35,1,35,2, 35,3, 35,4, 35,5, 35,6, 35,7, 35,8, 35,9, 36,0, 36,1,36,2,
36.3, 36,4, 36,5, 36,6, 36,7, 36,8, 36,9, 37,0, 37,1, 37,2, 37,3, 37,4, 37,5, 37,6, 37,7,
37.8, 37,9, 38,0, 38,1,38,2, 38,3, 38,4, 38,5, 38,6, 38,7, 38,8, 38,9, 39,0, 39,1,39,2,
39.3, 39,4, 39,5, 39,6, 39,7, 39,8, 39,9, 40,0, 40,1,40,2, 40,3, 40,4, 40,5, 40,6, 40,7,
40.8, 40,9 ou 50,0 graus.
[0315].Em algumas modalidades, um ângulo de atrito interno entre partículas de uma mistura de partículas de niraparib e partículas de lactose monoidratada pode ser de, no máximo, cerca de 28,0, 28,1,28,2, 28,3, 28,4, 28,5, 28,6, 28,7, 28,8, 28,9, 30,0, 29,1,29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9, 30,0, 30,1,30,2, 30,3, 30,4,
30.5, 30,6, 30,7, 30,8, 30,9, 31,0, 31,1,31,2, 31,3, 31,4, 31,5, 31,6, 31,7, 31,8, 31,9,
32,0, 32,1,32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9, 33,0, 33,1,33,2, 33,3, 33,4,
33.5, 33,6, 33,7, 33,8, 33,9, 34,0, 34,1,34,2, 34,3, 34,4, 34,5, 34,6, 34,7, 34,8, 34,9,
35,0, 35,1,35,2, 35,3, 35,4, 35,5, 35,6, 35,7, 35,8, 35,9, 36,0, 36,1,36,2, 36,3, 36,4,
36.5, 36,6, 36,7, 36,8, 36,9, 37,0, 37,1,37,2, 37,3, 37,4, 37,5, 37,6, 37,7, 37,8, 37,9,
38,0, 38,1,38,2, 38,3, 38,4, 38,5, 38,6, 38,7, 38,8, 38,9, 39,0, 39,1,39,2, 39,3, 39,4,
39.5, 39,6, 39,7, 39,8, 39,9, 40,0, 40,1,40,2, 40,3, 40,4, 40,5, 40,6, 40,7, 40,8, 40,9 ou 50,0 graus. Em algumas modalidades, um ângulo de atrito interno entre partículas de uma mistura de partículas de niraparib e partículas de lactose monoidratada pode ser no máximo cerca de 28,0, 28,1,28,2, 28,3, 28,4, 28,5, 28,6, 28,7, 28,8, 28,9, 30,0,
29,1,29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9, 30,0, 30,1,30,2, 30,3, 30,4, 30,5,
30.6, 30,7, 30,8, 30,9, 31,0, 31,1,31,2, 31,3, 31,4, 31,5, 31,6, 31,7, 31,8, 31,9, 32,0,
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32,1,32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9, 33,0.
[0316].Em algumas modalidades, um ângulo de atrito interno entre partículas de uma mistura de partículas de niraparib, partículas de lactose monoidratada e partículas estearato de magnésio pode ser no máximo cerca de 28,0, 28,1, 28,2, 28,3,
28.4, 28,5, 28,6, 28,7, 28,8, 28,9, 30,0, 29,1,29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7,29,8,
29.9, 30,0, 30,1,30,2, 30,3, 30,4, 30,5, 30,6, 30,7, 30,8, 30,9, 31,0, 31,1,31,2,31,3,
31.4, 31,5, 31,6, 31,7, 31,8, 31,9, 32,0, 32,1,32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7,32,8,
32.9, 33,0, 33,1,33,2, 33,3, 33,4, 33,5, 33,6, 33,7, 33,8, 33,9, 34,0, 34,1,34,2,34,3,
34.4, 34,5, 34,6, 34,7, 34,8, 34,9, 35,0, 35,1,35,2, 35,3, 35,4, 35,5, 35,6, 35,7,35,8,
35.9, 36,0, 36,1,36,2, 36,3, 36,4, 36,5, 36,6, 36,7, 36,8, 36,9, 37,0, 37,1,37,2,37,3,
37.4, 37,5, 37,6, 37,7, 37,8, 37,9, 38,0, 38,1,38,2, 38,3, 38,4, 38,5, 38,6, 38,7,38,8,
38.9, 39,0, 39,1,39,2, 39,3, 39,4, 39,5, 39,6, 39,7, 39,8, 39,9, 40,0, 40,1,40,2,40,3,
40.4, 40,5, 40,6, 40,7, 40,8, 40,9 ou 50,0 graus. Em algumas modalidades, um ângulo de atrito interno entre partículas de uma mistura de partículas de niraparib, partículas de lactose monoidratada e partículas de estearato de magnésio pode ser no máximo cerca de 28,0, 28,1, 28,2, 28,3, 28,4, 28,5, 28,6, 28,7, 28,8, 28,9, 30,0, 29,1, 29,2,
29.3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9, 30,0, 30,1, 30,2, 30,3, 30,4, 30,5, 30,6, 30,7,
30,8, 30,9, 31,0, 31,1,31,2, 31,3, 31,4, 31,5, 31,6, 31,7, 31,8, 31,9, 32,0, 32,1,32,2,
32.3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9, 33,0. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib na cápsula tem um ângulo de atrito interno de cerca de 29 graus ou superior ou cerca de 33,1 graus ou superior. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib tem um ângulo de atrito
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144/224 interno de cerca de 29 graus ou superior ou cerca de 33,1 graus ou superior. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação na cápsula tem um ângulo de atrito interno inferior a cerca de 34 graus ou inferior a cerca de 37 graus. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação tem um ângulo de atrito interno inferior a cerca de 34 graus ou inferior a cerca de 37 graus.
Razão de Função de Fluxo (FF) [0317],Em algumas modalidades, a Razão de Função de Fluxo (FF) de partículas de niraparib ou de partículas de uma composição misturada descrita neste documento pode ser pelo menos cerca de 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9,
3,0, 3,1,3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1,4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7,4,8,
4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6,6,7,
6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5,8,6,
8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1,9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8, 9,9, 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4,
10.5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8,11,9,
12,0, 12,1, 12,2, 12,3, 12,4, 12,5, 12,6, 12,7, 12,8, 12,9, 13,0, 13,1, 13,2, 13,3,13,4,
13.5, 13,6, 13,7, 13,8, 13,9, 14,0, 14,1, 14,2, 14,3, 14,4, 14,5, 14,6, 14,7, 14,8,14,9,
15,0, 15,1, 15,2, 15,3, 15,4, 15,5, 15,6, 15,7, 15,8, 15,9, 16,0, 16,1, 16,2, 16,3,16,4,
16.5, 16,6, 16,7, 16,8, 16,9, 17,0, 17,1, 17,2, 17,3, 17,4, 17,5, 17,6, 17,7, 17,8,17,9,
18,0, 18,1, 18,2, 18,3, 18,4, 18,5, 18,6, 18,7, 18,8, 18,9, 19,0, 19,1, 19,2, 19,3,19,4,
19.5, 19,6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,0, 20,1,20,2, 20,3, 20,4, 20,5, 20,6, 20,7, 20,8, 20,9, 21,0, 21,1,21,2, 21,3, 21,4, 21,5, 21,6, 21,7, 21,8, 21,9, 22,0, 22,1,22,2, 22,3, 22,4,
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22.5, 22,6, 22,7, 22,8, 22,9, 23,0, 23,1,23,2, 23,3, 23,4, 23,5, 23,6, 23,7, 23,8, 23,9, 24,0, 24,1,24,2, 24,3, 24,4, 24,5, 24,6, 24,7, 24,8, 24,9, 25,0, 25,1,25,2, 25,3, 25,4,
25.5, 25,6, 25,7, 25,8, 25,9, ou 26,0.
[0318].Em algumas modalidades, a Razão de Função de Fluxo (FF) das partículas de niraparib pode ser de pelo menos cerca de 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4, 2,5,2,6,
2.7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1,3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1,4,2, 4,3, 4,4,4,5,
4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3,6,4,
6.5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1,7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1,8,2,8,3,
8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, ou 9,0.
[0319].Em algumas modalidades, a Razão de Função de Fluxo (FF) de partículas de uma mistura de partículas de niraparib e partículas de lactose monoidratada pode ser de pelo menos cerca de 2,0, 2,1,2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1,
3.2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1,4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9,5,0,
5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0, 6,1, 6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8,6,9,
7,0, 7,1,7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, 8,0, 8,1,8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7,8,8,
8,9,9,0,9,1,9,2,9,3, 9,4, 9,5,9,6,9,7,9,8,9,9, 10,0,10,1,10,2, 10,3,10,4,10,5,10,6,
10.7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9, 12,0,12,1,
12.2, 12,3, 12,4, 12,5, 12,6, 12,7, 12,8, 12,9, 13,0, 13,1, 13,2, 13,3, 13,4, 13,5,13,6,
13.7, 13,8, 13,9, 14,0, 14,1, 14,2, 14,3, 14,4, 14,5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9, 15,0,15,1,
15.2, 15,3, 15,4, 15,5, 15,6, 15,7, 15,8, 15,9, 16,0, 16,1, 16,2, 16,3, 16,4, 16,5,16,6,
16.7, 16,8, 16,9, 17,0, 17,1, 17,2, 17,3, 17,4, 17,5, 17,6, 17,7, 17,8, 17,9, 18,0,18,1,
18.2, 18,3, 18,4, 18,5, 18,6, 18,7, 18,8, 18,9, 19,0, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5,19,6,
19.7, 19,8, 19,9, 20,0, 20,1,20,2, 20,3, 20,4, 20,5, 20,6, 20,7, 20,8, 20,9, 21,0,21,1,
21.2, 21,3, 21,4, 21,5, 21,6, 21,7, 21,8, 21,9, 22,0, 22,1,22,2, 22,3, 22,4, 22,5,22,6,
22.7, 22,8, 22,9, 23,0, 23,1,23,2, 23,3, 23,4, 23,5, 23,6, 23,7, 23,8, 23,9, 24,0,24,1,
24.2, 24,3, 24,4, 24,5, 24,6, 24,7, 24,8, 24,9, 25,0, 25,1,25,2, 25,3, 25,4, 25,5,25,6,
25.7, 25,8, 25,9, ou 26,0. Em algumas modalidades, a Razão de Função de Fluxo (FF)
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146/224 de partículas de uma mistura de partículas de niraparib (por exemplo, partículas de niraparib moídas) e partículas de lactose monoidratada pode ser pelo menos cerca de 13,0, 13,1, 13,2, 13,3, 13,4, 13,5, 13,6, 13,7, 13,8, 13,9, 14,0, 14,1, 14,2, 14,3, 14,4,
14.5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9, 15,0, 15,1, 15,2, 15,3, 15,4, 15,5, 15,6, 15,7, 15,8,15,9,
16,0, 16,1, 16,2, 16,3, 16,4, 16,5, 16,6, 16,7, 16,8, 16,9, 17,0, 17,1, 17,2, 17,3,17,4,
17.5, 17,6, 17,7, 17,8, 17,9, 18,0, 18,1, 18,2, 18,3, 18,4, 18,5, 18,6, 18,7, 18,8,18,9,
19,0, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,0, 20,1,20,2, 20,3, 20,4,
20.5, 20,6, 20,7, 20,8, 20,9, 21,0, 21,1,21,2, 21,3, 21,4, 21,5, 21,6, 21,7, 21,8, 21,9,
22,0, 22,1,22,2, 22,3, 22,4, 22,5, 22,6, 22,7, 22,8, 22,9, 23,0, 23,1,23,2, 23,3, 23,4,
23.5, 23,6, 23,7, 23,8, 23,9, 24,0, 24,1,24,2, 24,3, 24,4, 24,5, 24,6, 24,7, 24,8, 24,9,
25,0, 25,1,25,2, 25,3, 25,4, 25,5, 25,6, 25,7, 25,8, 25,9, ou 26,0.
[0320].Em algumas modalidades, a Razão de Função de Fluxo (FF) de partículas de uma mistura de partículas de niraparib, partículas de lactose monoidratada e partículas de estearato de magnésio pode ser pelo menos cerca de 2,0, 2,1,2,2, 2,3,
2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1,4,2,
4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0,6,1,
6,2, 6,3, 6,4, 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1,7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9,8,0,
8,1, 8,2, 8,3, 8,4, 8,5, 8,6, 8,7, 8,8, 8,9, 9,0, 9,1, 9,2, 9,3, 9,4, 9,5, 9,6, 9,7, 9,8,9,9,
10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3,11,4,
11.5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9, 12,0, 12,1, 12,2, 12,3, 12,4, 12,5, 12,6, 12,7, 12,8,12,9,
13,0, 13,1, 13,2, 13,3, 13,4, 13,5, 13,6, 13,7, 13,8, 13,9, 14,0, 14,1, 14,2, 14,3,14,4,
14.5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9, 15,0, 15,1, 15,2, 15,3, 15,4, 15,5, 15,6, 15,7, 15,8,15,9,
16,0, 16,1, 16,2, 16,3, 16,4, 16,5, 16,6, 16,7, 16,8, 16,9, 17,0, 17,1, 17,2, 17,3,17,4,
17.5, 17,6, 17,7, 17,8, 17,9, 18,0, 18,1, 18,2, 18,3, 18,4, 18,5, 18,6, 18,7, 18,8,18,9,
19,0, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,0, 20,1,20,2, 20,3, 20,4,
20.5, 20,6, 20,7, 20,8, 20,9, 21,0, 21,1,21,2, 21,3, 21,4, 21,5, 21,6, 21,7, 21,8, 21,9,
22,0, 22,1,22,2, 22,3, 22,4, 22,5, 22,6, 22,7, 22,8, 22,9, 23,0, 23,1,23,2, 23,3, 23,4,
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147/224
23,5, 23,6, 23,7, 23,8, 23,9, 24,0, 24,1,24,2, 24,3, 24,4, 24,5, 24,6, 24,7, 24,8, 24,9, 25,0, 25,1,25,2, 25,3, 25,4, 25,5, 25,6, 25,7, 25,8, 25,9, ou 26,0. Em algumas modalidades, a Razão de Função de Fluxo (FF) de partículas de uma mistura de partículas de niraparib, partículas de lactose monoidratada e partículas de estearato de magnésio pode ser pelo menos cerca de 13,0, 13,1, 13,2, 13,3, 13,4, 13,5, 13,6, 13,7, 13,8,
13.9, 14,0, 14,1, 14,2, 14,3, 14,4, 14,5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9, 15,0, 15,1, 15,2,15,3,
15.4, 15,5, 15,6, 15,7, 15,8, 15,9, 16,0, 16,1, 16,2, 16,3, 16,4, 16,5, 16,6, 16,7,16,8,
16.9, 17,0, 17,1, 17,2, 17,3, 17,4, 17,5, 17,6, 17,7, 17,8, 17,9, 18,0, 18,1, 18,2,18,3,
18.4, 18,5, 18,6, 18,7, 18,8, 18,9, 19,0, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7,19,8,
19.9, 20,0, 20,1,20,2, 20,3, 20,4, 20,5, 20,6, 20,7, 20,8, 20,9, 21,0, 21,1,21,2, 21,3,
21.4, 21,5, 21,6, 21,7, 21,8, 21,9, 22,0, 22,1,22,2, 22,3, 22,4, 22,5, 22,6, 22,7, 22,8,
22.9, 23,0, 23,1,23,2, 23,3, 23,4, 23,5, 23,6, 23,7, 23,8, 23,9, 24,0, 24,1,24,2, 24,3,
24.4, 24,5, 24,6, 24,7, 24,8, 24,9, 25,0, 25,1,25,2, 25,3, 25,4, 25,5, 25,6, 25,7, 25,8,
25.9, ou 26,0. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib tem um valor de razão de função de fluxo superior a cerca de 3,5 ou superior a cerca de 6,4. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib tem um valor de razão de função de fluxo superior a cerca de 3,5 ou superior a cerca de 6,4. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação tem um valor de razão de função de fluxo superior a cerca de 6,5 ou superior a cerca de 14,4. Em algumas modalidades,
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148/224 uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que a formulação tem um valor de razão de função de fluxo superior a cerca de 6,5 ou superior a cerca de 14,4.
Atrito com a parede [0321],Um teste de atrito com a parede pode ser usado para fornecer uma medição da resistência de deslizamento entre um pó e a superfície do equipamento de processo, como um encapsulador ou misturador ou funil. Isso pode ser importante para compreender o comportamento de descarga de funis, continuidade do fluxo em calhas de transferência e forças de ejeção do comprimido. Também é útil ao investigar se um pó irá aderir à parede do equipamento de processo e várias outras superfícies, tais como o interior de sachês, cápsulas e outro material de embalagem. O princípio de medição é muito semelhante ao teste de célula de cisalhamento, mas em vez de cisalhar pó contra pó, neste teste um cupom de material que representa a parede do equipamento do processo é cisalhado contra o pó em questão. O acessório de atrito com a parede FT4 permite que uma variedade de amostras seja investigada e superfícies personalizadas podem ser fabricadas, se necessário. Os dados são geralmente representados como um gráfico de tensão de cisalhamento contra a tensão normal, permitindo a determinação do Ângulo de Atrito com a Parede (phi). Quanto maior o ângulo de atrito com a parede, maior será a resistência entre a amostra da parede e pó .
[0322],Os funis são usados extensivamente por todo o ambiente de processamento e, embora muitas vezes sejam consideradas sistemas simples, elas são responsáveis por causar uma grande quantidade de interrupção no processo e problemas de qualidade do produto. Se um pó possuir propriedades que não são otimizadas para a geometria do funil e a superfície do equipamento, então o fluxo do funil pode ser
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149/224 variável ou mesmo não existente. Dados de testes de células de cisalhamento e atrito com a parede podem ser usados para calcular as dimensões críticas do funil para garantir bom fluxo.
[0323].Um teste de atrito com a parede pode ser usado para medir a resistência ao deslizamento entre o pó e a superfície do equipamento do processo. Isto é particularmente importante para compreender o comportamento de descarga de funis, continuidade do fluxo em calhas de transferência e forças de ejeção do comprimido. Também é útil ao investigar se um pó irá aderir à parede do equipamento de processo e várias outras superfícies, tais como o interior de sachês, cápsulas e outro material de embalagem.
[0324],O princípio de medição é muito semelhante ao teste de célula de cisalhamento, mas em vez de cisalhar pó contra pó, neste teste, um cupom de material que representa a parede do equipamento do processo é cisalhado contra o pó em questão. O acessório de atrito com parede FT4 permite que uma variedade de amostras seja investigada. O atrito com a parede é normalmente representado como um gráfico de tensão de cisalhamento contra a tensão normal, permitindo a determinação de Ângulo de Atrito com a Parede (phi). Quanto maior o ângulo de atrito com a parede, maior será a resistência entre a amostra da parede e pó .
[0325].Em algumas modalidades, o ângulo de atrito com a parede de partículas de niraparib ou partículas de uma composição misturada descrita neste documento pode ser no máximo cerca de 10,0, 10,1,10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9, 12,0, 12,1, 12,2, 12,3, 12,4,
12.5, 12,6, 12,7, 12,8, 12,9, 13,0, 13,1, 13,2, 13,3, 13,4, 13,5, 13,6, 13,7, 13,8,13,9,
14,0, 14,1, 14,2, 14,3, 14,4, 14,5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9, 15,0, 15,1, 15,2, 15,3,15,4,
15.5, 15,6, 15,7, 15,8, 15,9, 16,0, 16,1, 16,2, 16,3, 16,4, 16,5, 16,6, 16,7, 16,8,16,9,
17,0, 17,1, 17,2, 17,3, 17,4, 17,5, 17,6, 17,7, 17,8, 17,9, 18,0, 18,1, 18,2, 18,3,18,4,
18.5, 18,6, 18,7, 18,8, 18,9, 19,0, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8,19,9,
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150/224
20,0, 20,1,20,2, 20,3, 20,4, 20,5, 20,6, 20,7, 20,8, 20,9, 21,0, 21,1,21,2, 21,3, 21,4,
21.5, 21,6, 21,7, 21,8, 21,9, 22,0, 22,1,22,2, 22,3, 22,4, 22,5, 22,6, 22,7, 22,8,22,9,
23,0, 23,1,23,2, 23,3, 23,4, 23,5, 23,6, 23,7, 23,8, 23,9, 24,0, 24,1,24,2, 24,3,24,4,
24.5, 24,6, 24,7, 24,8, 24,9, 25,0, 25,1,25,2, 25,3, 25,4, 25,5, 25,6, 25,7, 25,8,25,9,
26,0, 26,1,26,2, 26,3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,0, 27,1,27,2, 27,3,27,4,
27.5, 27,6, 27,7, 27,8, 27,9, 28,0, 28,1,28,2, 28,3, 28,4, 28,5, 28,6, 28,7, 28,8,28,9,
29,0, 29,1,29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9 ou 30,0, 30,1,30,2, 30,3, 30,4,
30.5, 30,6, 30,7, 30,8, 30,9, 31,0, 31,1,31,2, 31,3, 31,4, 31,5, 31,6, 31,7, 31,8,31,9,
32,0, 32,1,32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9, 33,0, 33,1,33,2, 33,3,33,4,
33.5, 33,6, 33,7, 33,8, 33,9, 34,0, 34,1,34,2, 34,3, 34,4, 34,5, 34,6, 34,7, 34,8,34,9,
35,0, 35,1, 35,2, 35,3, 35,4, 35,5, 35,6, 35,7, 35,8, 35,9 ou 36,0 graus. Em algumas modalidades, o ângulo de atrito com a parede de partículas de niraparib ou partículas de uma composição misturada descrita neste documento pode ser no máximo cerca de 10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,10,6,10,7, 10,8,10,9,11,0,11,1,11,2,11,3,11,4,
11.5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9, 12,0, 12,1, 12,2, 12,3, 12,4, 12,5, 12,6, 12,7, 12,8,12,9,
13,0, 13,1, 13,2, 13,3, 13,4, 13,5, 13,6, 13,7, 13,8, 13,9, 14,0, 14,1, 14,2, 14,3,14,4,
14.5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9, 15,0, 15,1, 15,2, 15,3, 15,4, 15,5, 15,6, 15,7, 15,8,15,9,
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17.5, 17,6, 17,7, 17,8, 17,9, 18,0, 18,1, 18,2, 18,3, 18,4, 18,5, 18,6, 18,7, 18,8,18,9,
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29.5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9 ou 30,0, 30,1,30,2, 30,3, 30,4, 30,5, 30,6, 30,7, 30,8, 30,9,
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31,0, 31,1,31,2, 31,3, 31,4, 31,5, 31,6, 31,7, 31,8, 31,9, 32,0, 32,1,32,2, 32,3,32,4,
32.5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9, 33,0, 33,1,33,2, 33,3, 33,4, 33,5, 33,6, 33,7, 33,8,33,9,
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35.5, 35,6, 35,7, 35,8, 35,9 ou 36,0 graus a um Ra de cerca de 0,05 ou a um Ra de cerca de 1,2.
[0326].Em algumas modalidades, o ângulo de atrito com a parede de partículas de niraparib pode ser no máximo cerca de 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6,
10.7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9, 12,0,12,1,
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28.7, 28,8, 28,9, 29,0, 29,1,29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9 ou 30,0,30,1,
30.2, 30,3, 30,4, 30,5, 30,6, 30,7, 30,8, 30,9, 31,0, 31,1,31,2, 31,3, 31,4, 31,5,31,6,
31.7, 31,8, 31,9, 32,0, 32,1,32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9, 33,0,33,1,
33.2, 33,3, 33,4, 33,5, 33,6, 33,7, 33,8, 33,9, 34,0, 34,1,34,2, 34,3, 34,4, 34,5,34,6,
34.7, 34,8, 34,9, 35,0, 35,1,35,2, 35,3, 35,4, 35,5, 35,6, 35,7, 35,8, 35,9 ou 36,0 graus. Em algumas modalidades, o ângulo de atrito com a parede de partículas de niraparib pode ser no máximo cerca de 10,0, 10,1,10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9, 12,0, 12,1, 12,2, 12,3, 12,4,
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12.5, 12,6, 12,7, 12,8, 12,9, 13,0, 13,1, 13,2, 13,3, 13,4, 13,5, 13,6, 13,7, 13,8,13,9,
14,0, 14,1, 14,2, 14,3, 14,4, 14,5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9, 15,0, 15,1, 15,2, 15,3,15,4,
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[0327],Em algumas modalidades, o ângulo de atrito com a parede de partículas uma mistura de niraparib e partículas de lactose monoidratada pode ser no máximo cerca de 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2,
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35.3, 35,4, 35,5, 35,6, 35,7, 35,8, 35,9 ou 36,0 graus. Em algumas modalidades, o ângulo de atrito com a parede de partículas uma mistura de niraparib e partículas de lactose monoidratada pode ser no máximo cerca de 10,0, 10,1,10,2, 10,3, 10,4, 10,5,
10.6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9,12,0,
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33,1,33,2, 33,3, 33,4, 33,5, 33,6, 33,7, 33,8, 33,9, 34,0, 34,1,34,2, 34,3, 34,4, 34,5,
34,6, 34,7, 34,8, 34,9, 35,0, 35,1,35,2, 35,3, 35,4, 35,5, 35,6, 35,7, 35,8, 35,9 ou 36,0 graus a um Ra de cerca de 0,05 ou a um Ra de cerca de 1,2. Em algumas modalidades, o ângulo de atrito com a parede de partículas de uma mistura de partículas de niraparib (por exemplo, partículas de niraparib moído) e partículas de lactose monoidratada pode ser no máximo cerca de 10,0, 10,1,10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9, 12,0, 12,1, 12,2, 12,3, 12,4,
12.5, 12,6, 12,7, 12,8, 12,9, 13,0, 13,1, 13,2, 13,3, 13,4, 13,5, 13,6, 13,7, 13,8,13,9,
14,0, 14,1, 14,2, 14,3, 14,4, 14,5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9, 15,0, 15,1, 15,2, 15,3,15,4,
15.5, 15,6, 15,7, 15,8, 15,9, 16,0, 16,1, 16,2, 16,3, 16,4, 16,5, 16,6, 16,7, 16,8,16,9,
17,0, 17,1, 17,2, 17,3, 17,4, 17,5, 17,6, 17,7, 17,8, 17,9, 18,0, 18,1, 18,2, 18,3,18,4,
18.5, 18,6, 18,7, 18,8, 18,9, 19,0, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8,19,9,
20,0, 20,1,20,2, 20,3, 20,4, 20,5, 20,6, 20,7, 20,8, 20,9, 21,0, 21,1,21,2, 21,3, 21,4,
21.5, 21,6, 21,7, 21,8, 21,9, 22,0, 22,1,22,2, 22,3, 22,4, 22,5, 22,6, 22,7, 22,8,22,9,
23,0, 23,1,23,2, 23,3, 23,4, 23,5, 23,6, 23,7, 23,8, 23,9, 24,0, 24,1,24,2, 24,3,24,4,
24.5, 24,6, 24,7, 24,8, 24,9, 25,0, 25,1,25,2, 25,3, 25,4, 25,5, 25,6, 25,7, 25,8,25,9,
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27.5, 27,6, 27,7, 27,8, 27,9, 28,0, 28,1,28,2, 28,3, 28,4, 28,5, 28,6, 28,7, 28,8,28,9,
29,0, 29,1,29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9 ou 30,0, 30,1,30,2, 30,3, 30,4,
30.5, 30,6, 30,7, 30,8, 30,9, 31,0, 31,1,31,2, 31,3, 31,4, 31,5, 31,6, 31,7, 31,8,31,9,
32,0, 32,1,32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9, 33,0, 33,1,33,2, 33,3,33,4,
33.5, 33,6, 33,7, 33,8, 33,9, 34,0, 34,1,34,2, 34,3, 34,4, 34,5, 34,6, 34,7, 34,8,34,9,
35,0, 35,1, 35,2, 35,3, 35,4, 35,5, 35,6, 35,7, 35,8, 35,9 ou 36,0 graus. Em algumas modalidades, o ângulo de atrito com a parede de partículas de uma mistura de partículas de niraparib (por exemplo, partículas de niraparib triturado) e partículas de lactose monoidratada pode ser no máximo cerca de 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5,
10.6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9, 12,0,
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12.1, 12,2, 12,3, 12,4, 12,5, 12,6, 12,7, 12,8, 12,9, 13,0, 13,1, 13,2, 13,3, 13,4,13,5,
13.6, 13,7, 13,8, 13,9, 14,0, 14,1, 14,2, 14,3, 14,4, 14,5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9,15,0,
15.1, 15,2, 15,3, 15,4, 15,5, 15,6, 15,7, 15,8, 15,9, 16,0, 16,1, 16,2, 16,3, 16,4,16,5,
16.6, 16,7, 16,8, 16,9, 17,0, 17,1, 17,2, 17,3, 17,4, 17,5, 17,6, 17,7, 17,8, 17,9,18,0,
18.1, 18,2, 18,3, 18,4, 18,5, 18,6, 18,7, 18,8, 18,9, 19,0, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4,19,5,
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21.1.21.2, 21,3, 21,4, 21,5, 21,6, 21,7, 21,8, 21,9, 22,0, 22,1,22,2, 22,3, 22,4,22,5,
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27.1.27.2, 27,3, 27,4, 27,5, 27,6, 27,7, 27,8, 27,9, 28,0, 28,1,28,2, 28,3, 28,4,28,5,
28.6, 28,7, 28,8, 28,9, 29,0, 29,1,29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9 ou30,0,
30.1.30.2, 30,3, 30,4, 30,5, 30,6, 30,7, 30,8, 30,9, 31,0, 31,1,31,2, 31,3, 31,4,31,5,
31.6, 31,7, 31,8, 31,9, 32,0, 32,1,32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9,33,0,
33.1.33.2, 33,3, 33,4, 33,5, 33,6, 33,7, 33,8, 33,9, 34,0, 34,1,34,2, 34,3, 34,4,34,5,
34.6, 34,7, 34,8, 34,9, 35,0, 35,1,35,2, 35,3, 35,4, 35,5, 35,6, 35,7, 35,8, 35,9 ou 36,0 graus a um Ra de cerca de 0,05 ou a um Ra de cerca de 1,2.
[0328].Em algumas modalidades, o ângulo de atrito com a parede de uma mistura de partículas de niraparib, partículas de lactose monoidratada e partículas de estearato de magnésio pode ser no máximo cerca de 10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,10,5,
10.6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9,12,0,
12.1, 12,2, 12,3, 12,4, 12,5, 12,6, 12,7, 12,8, 12,9, 13,0, 13,1, 13,2, 13,3, 13,4,13,5,
13.6, 13,7, 13,8, 13,9, 14,0, 14,1, 14,2, 14,3, 14,4, 14,5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9,15,0,
15.1, 15,2, 15,3, 15,4, 15,5, 15,6, 15,7, 15,8, 15,9, 16,0, 16,1, 16,2, 16,3, 16,4,16,5,
16.6, 16,7, 16,8, 16,9, 17,0, 17,1, 17,2, 17,3, 17,4, 17,5, 17,6, 17,7, 17,8, 17,9,18,0,
18.1, 18,2, 18,3, 18,4, 18,5, 18,6, 18,7, 18,8, 18,9, 19,0, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4,19,5,
19.6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,0, 20,1,20,2, 20,3, 20,4, 20,5, 20,6, 20,7, 20,8, 20,9, 21,0,
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21.1.21.2, 21,3, 21,4, 21,5, 21,6, 21,7, 21,8, 21,9, 22,0, 22,1,22,2, 22,3, 22,4,22,5,
22.6, 22,7, 22,8, 22,9, 23,0, 23,1,23,2, 23,3, 23,4, 23,5, 23,6, 23,7, 23,8, 23,9,24,0,
24.1.24.2, 24,3, 24,4, 24,5, 24,6, 24,7, 24,8, 24,9, 25,0, 25,1,25,2, 25,3, 25,4,25,5,
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27.1.27.2, 27,3, 27,4, 27,5, 27,6, 27,7, 27,8, 27,9, 28,0, 28,1,28,2, 28,3, 28,4,28,5,
28.6, 28,7, 28,8, 28,9, 29,0, 29,1,29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9 ou30,0,
30.1.30.2, 30,3, 30,4, 30,5, 30,6, 30,7, 30,8, 30,9, 31,0, 31,1,31,2, 31,3, 31,4,31,5,
31.6, 31,7, 31,8, 31,9, 32,0, 32,1,32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9,33,0,
33.1.33.2, 33,3, 33,4, 33,5, 33,6, 33,7, 33,8, 33,9, 34,0, 34,1,34,2, 34,3, 34,4,34,5,
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10.7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2, 11,3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9, 12,0,12,1,
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13.7, 13,8, 13,9, 14,0, 14,1, 14,2, 14,3, 14,4, 14,5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9, 15,0,15,1,
15.2, 15,3, 15,4, 15,5, 15,6, 15,7, 15,8, 15,9, 16,0, 16,1, 16,2, 16,3, 16,4, 16,5,16,6,
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31.7, 31,8, 31,9, 32,0, 32,1,32,2, 32,3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9, 33,0, 33,1,
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11.3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9, 12,0, 12,1, 12,2, 12,3, 12,4, 12,5, 12,6,12,7,
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26.3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,0, 27,1, 27,2, 27,3, 27,4, 27,5, 27,6,27,7,
27.8, 27,9, 28,0, 28,1,28,2, 28,3, 28,4, 28,5, 28,6, 28,7, 28,8, 28,9, 29,0, 29,1,29,2,
29.3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9 ou 30,0, 30,1,30,2, 30,3, 30,4, 30,5, 30,6, 30,7,
30.8, 30,9, 31,0, 31,1,31,2, 31,3, 31,4, 31,5, 31,6, 31,7, 31,8, 31,9, 32,0, 32,1,32,2,
32.3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9, 33,0, 33,1, 33,2, 33,3, 33,4, 33,5, 33,6,33,7,
33.8, 33,9, 34,0, 34,1,34,2, 34,3, 34,4, 34,5, 34,6, 34,7, 34,8, 34,9, 35,0, 35,1,35,2,
35.3, 35,4, 35,5, 35,6, 35,7, 35,8, 35,9 ou 36,0 graus. Em algumas modalidades, o ângulo de atrito com a parede de uma mistura de partículas de niraparib, partículas de lactose monoidratada e partículas de estearato de magnésio pode ser no máximo cerca de 10,0, 10,1, 10,2, 10,3, 10,4, 10,5, 10,6, 10,7, 10,8, 10,9, 11,0, 11,1, 11,2,
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11.3, 11,4, 11,5, 11,6, 11,7, 11,8, 11,9, 12,0, 12,1, 12,2, 12,3, 12,4, 12,5, 12,6,12,7,
12.8, 12,9, 13,0, 13,1, 13,2, 13,3, 13,4, 13,5, 13,6, 13,7, 13,8, 13,9, 14,0, 14,1,14,2,
14.3, 14,4, 14,5, 14,6, 14,7, 14,8, 14,9, 15,0, 15,1, 15,2, 15,3, 15,4, 15,5, 15,6,15,7,
15.8, 15,9, 16,0, 16,1, 16,2, 16,3, 16,4, 16,5, 16,6, 16,7, 16,8, 16,9, 17,0, 17,1,17,2,
17.3, 17,4, 17,5, 17,6, 17,7, 17,8, 17,9, 18,0, 18,1, 18,2, 18,3, 18,4, 18,5, 18,6,18,7,
18.8, 18,9, 19,0, 19,1, 19,2, 19,3, 19,4, 19,5, 19,6, 19,7, 19,8, 19,9, 20,0, 20,1,20,2,
20.3, 20,4, 20,5, 20,6, 20,7, 20,8, 20,9, 21,0, 21,1, 21,2, 21,3, 21,4, 21,5, 21,6,21,7,
21.8, 21,9, 22,0, 22,1,22,2, 22,3, 22,4, 22,5, 22,6, 22,7, 22,8, 22,9, 23,0, 23,1,23,2,
23.3, 23,4, 23,5, 23,6, 23,7, 23,8, 23,9, 24,0, 24,1, 24,2, 24,3, 24,4, 24,5, 24,6,24,7,
24.8, 24,9, 25,0, 25,1,25,2, 25,3, 25,4, 25,5, 25,6, 25,7, 25,8, 25,9, 26,0, 26,1,26,2,
26.3, 26,4, 26,5, 26,6, 26,7, 26,8, 26,9, 27,0, 27,1, 27,2, 27,3, 27,4, 27,5, 27,6,27,7,
27.8, 27,9, 28,0, 28,1,28,2, 28,3, 28,4, 28,5, 28,6, 28,7, 28,8, 28,9, 29,0, 29,1,29,2,
29.3, 29,4, 29,5, 29,6, 29,7, 29,8, 29,9 ou 30,0, 30,1,30,2, 30,3, 30,4, 30,5, 30,6, 30,7,
30.8, 30,9, 31,0, 31,1,31,2, 31,3, 31,4, 31,5, 31,6, 31,7, 31,8, 31,9, 32,0, 32,1,32,2,
32.3, 32,4, 32,5, 32,6, 32,7, 32,8, 32,9, 33,0, 33,1, 33,2, 33,3, 33,4, 33,5, 33,6,33,7,
33.8, 33,9, 34,0, 34,1,34,2, 34,3, 34,4, 34,5, 34,6, 34,7, 34,8, 34,9, 35,0, 35,1,35,2,
35.3, 35,4, 35,5, 35,6, 35,7, 35,8, 35,9 ou 36,0 graus a um Ra de cerca de 0,05 ou a um Ra de cerca de 1,2. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib tem um ângulo de atrito com a parede inferior a cerca de 29 a uma Ra de cerca de 0,05 ou inferior a cerca de 35 a uma Ra de cerca de 0,05. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende uma formulação compreendendo uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um humano, lactose monoidratada e estearato de magnésio; em que o niraparib tem um ângulo de atrito com a parede inferior a cerca de 29 a uma Ra de cerca de 0,05 ou
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Compressibilidade [0329],Em algumas modalidades, a porcentagem de compressibilidade medida em 15kPade partículas de uma composição, tal como uma composição não moída ou moída descrita neste documento, pode ser no máximo ou pelo menos cerca de 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%,
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4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 8,2%, 8,3%, 8,4%, 8,5%, 8,6%, 8,7%, 9,5%, 9,6%, 9,7%, 9,8%, 9,9%, 10,0% 10,7%, 10,8%, 10,9%, 11,0%, 11,1 %, 11,8%, 11,9%, 12,0%, 12,1 %, 12,2%, 12,9%, 13,0%, 13,1%, 13,2%, 13,3%, 14,0%, 14,1%, 14,2%, 14,3%, 14,4%, 15,1%, 15,2%, 15,3%, 15,4%, 15,5%, 16,2%, 16,3%, 16,4%, 16,5%, 16,6%, 17,3%, 17,4%, 17,5%, 17,6%, 17,7%, 18,4%, 18,5%, 18,6%, 18,7%, 18,8%, 19,5%, 19,6%, 19,7%, 19,8%, 19,9%, 20,6%, 20,7%, 20,8%, 20,9%, 21,0%, 21,7%, 21,8%, 21,9%, 22,0%, 22,1%, 22,8%, 22,9%, 23,0%, 23,1%, 23,2%, 23,9%, 24,0%, 24,1%, 24,2%, 24,3%, 25,0%, 25,1%, 25,2%, 25,3%, 25,4%, 26,1%, 26,2%, 26,3%, 26,4%, 26,5%, 27,3%, 27,4%, 27,5%, 27,6%, 27,7%, 28,4%, 28,5%, 28,6%, 28,7%, 28,8%, 29,5%, 29,6%, 29,7%, 29,8%, 29,9%, 30,6%, 30,7%, 30,8%, 30,9%, 31,0%, 31,7%, 31,8%, 31,9%, 32,0%, 32,1%, 32,8%, 32,9%, 33,0%, 33,1%, 33,2%, 33,9%, 34,0%, 34,1%, 34,2%, 34,3%, , 4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, , 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, , 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9%, 8,0%, 8,1%, , 8,8%, 8,9%, 9,0%, 9,1%, 9,2%, 9,3%, 9,4%, , 10,1%, 10,2%, 10,3%, 10,4%, 10,5%, 10,6%, 11,2%, 11,3%, 11,4%, 11,5%, 11,6%, 11,7%, 12,3%, 12,4%, 12,5%, 12,6%, 12,7%, 12,8%, 13,4%, 13,5%, 13,6%, 13,7%, 13,8%, 13,9%, 14,5%, 14,6%, 14,7%, 14,8%, 14,9%, 15,0%, 15,6%, 15,7%, 15,8%, 15,9%, 16,0%, 16,1%, 16,7%, 16,8%, 16,9%, 17,0%, 17,1%, 17,2%, 17,8%, 17,9%, 18,0%, 18,1%, 18,2%, 18,3%, 18,9%, 19,0%, 19,1%, 19,2%, 19,3%, 19,4%, 20,0%, 20,1%, 20,2%, 20,3%, 20,4%, 20,5%, 21,1%, 21,2%, 21,3%, 21,4%, 21,5%, 21,6%, 22,2%, 22,3%, 22,4%, 22,5%, 22,6%, 22,7%, 23,3%, 23,4%, 23,5%, 23,6%, 23,7%, 23,8%, 24,4%, 24,5%, 24,6%, 24,7%, 24,8%, 24,9%, 25,5%, 25,6%, 25,7%, 25,8%, 25,9%, 26,0%, 26,6%, 26,7%, 26,8%, 26,9%, 27,1%, 27,2%, 27,8%, 27,9%, 28,0%, 28,1%, 28,2%, 28,3%, 28,9%, 30,0%, 29,1%, 29,2%, 29,3%, 29,4%, 30,0%, 30,1%, 30,2%, 30,3%, 30,4%, 30,5%, 31,1%, 31,2%, 31,3%, 31,4%, 31,5%, 31,6%, 32,2%, 32,3%, 32,4%, 32,5%, 32,6%, 32,7%, 33,3%, 33,4%, 33,5%, 33,6%, 33,7%, 33,8%, 34,4%, 34,5%, 34,6%, 34,7%, 34,8%, 34,9%,
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35,0%, 35,1%, 35,2%, 35,3%, 35,4%, 35,5%, 35,6%, 35,7%, 35,8%, 35,9%, 36,0%,
36,1%, 36,2%, 36,3%, 36,4%, 36,5%, 36,6%, 36,7%, 36,8%, 36,9%, 37,0%, 37,1%,
37,2%, 37,3%, 37,4%, 37,5%, 37,6%, 37,7%, 37,8%, 37,9%, 38,0%, 38,1%, 38,2%,
38,3%, 38,4%, 38,5%, 38,6%, 38,7%, 38,8%, 38,9%, 39,0%, 39,1%, 39,2%, 39,3%,
39,4%, 39,5%, 39,6%, 39,7%, 39,8%, 39,9%, 40,0%, 40,1%, 40,2%, 40,3%, 40,4%,
40,5%, 40,6%, 40,7%, 40,8%, 40,9% ou 50,0%.
[0330].Em algumas modalidades, a porcentagem de compressibilidade medida em 15kPa de partículas de niraparib moídas ou não moídas de uma composição descrita neste documento pode ser no máximo ou pelo menos cerca de 20,0%, 20,1 %, 20,2%, 20,3%, 20,4%, 20,5%, 20,6%, 20,7%, 20,8%, 20,9%, 21,0%, 21,1%, 21,2%,
21,3%, 21,4%, 21,5%, 21,6%, 21,7%, 21,8%, 21,9%, 22,0%, 22,1%, 22,2%, 22,3%,
22,4%, 22,5%, 22,6%, 22,7%, 22,8%, 22,9%, 23,0%, 23,1%, 23,2%, 23,3%, 23,4%,
23,5%, 23,6%, 23,7%, 23,8%, 23,9%, 24,0%, 24,1%, 24,2%, 24,3%, 24,4%, 24,5%,
24,6%, 24,7%, 24,8%, 24,9%, 25,0%, 25,1%, 25,2%, 25,3%, 25,4%, 25,5%, 25,6%,
25,7%, 25,8%, 25,9%, 26,0%, 26,1%, 26,2%, 26,3%, 26,4%, 26,5%, 26,6%, 26,7%,
26,8%, 26,9%, 27,1%, 27,2%, 27,3%, 27,4%, 27,5%, 27,6%, 27,7%, 27,8%, 27,9%,
28,0%, 28,1%, 28,2%, 28,3%, 28,4%, 28,5%, 28,6%, 28,7%, 28,8%, 28,9%, 30,0%,
29,1%, 29,2%, 29,3%, 29,4%, 29,5%, 29,6%, 29,7%, 29,8%, 29,9%, 30,0%, 30,1%,
30,2%, 30,3%, 30,4%, 30,5%, 30,6%, 30,7%, 30,8%, 30,9%, 31,0%, 31,1%, 31,2%,
31,3%, 31,4%, 31,5%, 31,6%, 31,7%, 31,8%, 31,9%, 32,0%, 32,1%, 32,2%, 32,3%,
32,4%, 32,5%, 32,6%, 32,7%, 32,8%, 32,9%, 33,0%, 33,1%, 33,2%, 33,3%, 33,4%,
33,5%, 33,6%, 33,7%, 33,8%, 33,9%, 34,0%, 34,1%, 34,2%, 34,3%, 34,4%, 34,5%,
34,6%, 34,7%, 34,8%, 34,9%, 35,0%, 35,1%, 35,2%, 35,3%, 35,4%, 35,5%, 35,6%,
35,7%, 35,8%, 35,9%, 36,0%, 36,1%, 36,2%, 36,3%, 36,4%, 36,5%, 36,6%, 36,7%,
36,8%, 36,9%, 37,0%, 37,1%, 37,2%, 37,3%, 37,4%, 37,5%, 37,6%, 37,7%, 37,8%,
37,9%, 38,0%, 38,1%, 38,2%, 38,3%, 38,4%, 38,5%, 38,6%, 38,7%, 38,8%, 38,9%,
39,0%, 39,1%, 39,2%, 39,3%, 39,4%, 39,5%, 39,6%, 39,7%, 39,8%, 39,9%, 40,0%,
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40,1%, 40,2%, 40,3%, 40,4%, 40,5%, 40,6%, 40,7%, 40,8%, 40,9% ou 50,0%.
[0331].Em algumas modalidades, a porcentagem de compressibilidade medida em 15kPa de partículas de niraparib não moídas ou moídas de uma composição descrita neste documento que foram recozidas uma vez pode ser pelo menos cerca de 20,0%, 20,1%, 20,2%, 20,3%, 20,4%, 20,5%, 20,6%, 20,7%, 20,8%, 20,9%, 21,0%, 21,1%, 21,2%, 21,3%, 21,4%, 21,5%, 21,6%, 21,7%, 21,8%, 21,9%, 22,0%, 22,1%,
22,2%, 22,3%, 22,4%, 22,5%, 22,6%, 22,7%, 22,8%, 22,9%, 23,0%, 23,1%, 23,2%,
23,3%, 23,4%, 23,5%, 23,6%, 23,7%, 23,8%, 23,9%, 24,0%, 24,1%, 24,2%, 24,3%,
24,4%, 24,5%, 24,6%, 24,7%, 24,8%, 24,9%, 25,0%, 25,1%, 25,2%, 25,3%, 25,4%,
25,5%, 25,6%, 25,7%, 25,8%, 25,9%, 26,0%, 26,1%, 26,2%, 26,3%, 26,4%, 26,5%,
26,6%, 26,7%, 26,8%, 26,9%, 27,1%, 27,2%, 27,3%, 27,4%, 27,5%, 27,6%, 27,7%,
27,8%, 27,9%, 28,0%, 28,1%, 28,2%, 28,3%, 28,4%, 28,5%, 28,6%, 28,7%, 28,8%,
28,9%, 30,0%, 29,1%, 29,2%, 29,3%, 29,4%, 29,5%, 29,6%, 29,7%, 29,8%, 29,9%,
30,0%, 30,1%, 30,2%, 30,3%, 30,4%, 30,5%, 30,6%, 30,7%, 30,8%, 30,9%, 31,0%,
31,1%, 31,2%, 31,3%, 31,4%, 31,5%, 31,6%, 31,7%, 31,8%, 31,9%, 32,0%, 32,1%,
32,2%, 32,3%, 32,4%, 32,5%, 32,6%, 32,7%, 32,8%, 32,9%, 33,0%, 33,1%, 33,2%,
33,3%, 33,4%, 33,5%, 33,6%, 33,7%, 33,8%, 33,9%, 34,0%, 34,1%, 34,2%, 34,3%,
34,4%, 34,5%, 34,6%, 34,7%, 34,8%, 34,9%, 35,0%, 35,1%, 35,2%, 35,3%, 35,4%,
35,5%, 35,6%, 35,7%, 35,8%, 35,9%, 36,0%, 36,1%, 36,2%, 36,3%, 36,4%, 36,5%,
36,6%, 36,7%, 36,8%, 36,9%, 37,0%, 37,1%, 37,2%, 37,3%, 37,4%, 37,5%, 37,6%,
37,7%, 37,8%, 37,9%, 38,0%, 38,1%, 38,2%, 38,3%, 38,4%, 38,5%, 38,6%, 38,7%,
38,8%, 38,9%, 39,0%, 39,1%, 39,2%, 39,3%, 39,4%, 39,5%, 39,6%, 39,7%, 39,8%,
39,9%, 40,0%, 40,1%, 40,2%, 40,3%, 40,4%, 40,5%, 40,6%, 40,7%, 40,8%, 40,9% ou 50,0%. Em algumas modalidades, a porcentagem de compressibilidade medida em 15kPa de partículas de niraparib não moídas ou moídas de uma composição descrita neste documento que foram recozidas uma vez pode ser no máximo de cerca de 30,0%, 29,1%, 29,2%, 29,3%, 29,4%, 29,5%, 29,6%, 29,7%, 29,8%, 29,9%, 30,0%,
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30,1%, 30,2%, 30,3%, 30,4%, 30,5%, 30,6%, 30,7%, 30,8%, 30,9%, 31,0%, 31,1%,
31,2%, 31,3%, 31,4%, 31,5%, 31,6%, 31,7%, 31,8%, 31,9%, 32,0%, 32,1%, 32,2%,
32,3%, 32,4%, 32,5%, 32,6%, 32,7%, 32,8%, 32,9%, 33,0%, 33,1%, 33,2%, 33,3%,
33,4%, 33,5%, 33,6%, 33,7%, 33,8%, 33,9%, 34,0%, 34,1%, 34,2%, 34,3%, 34,4%,
34,5%, 34,6%, 34,7%, 34,8%, 34,9%, 35,0%, 35,1%, 35,2%, 35,3%, 35,4%, 35,5%,
35,6%, 35,7%, 35,8%, 35,9%, 36,0%, 36,1%, 36,2%, 36,3%, 36,4%, 36,5%, 36,6%,
36,7%, 36,8%, 36,9%, 37,0%, 37,1%, 37,2%, 37,3%, 37,4%, 37,5%, 37,6%, 37,7%,
37,8%, 37,9%, 38,0%, 38,1%, 38,2%, 38,3%, 38,4%, 38,5%, 38,6%, 38,7%, 38,8%,
38,9%, 39,0%, 39,1%, 39,2%, 39,3%, 39,4%, 39,5%, 39,6%, 39,7%, 39,8%, 39,9%,
40,0%, 40,1%, 40,2%, 40,3%, 40,4%, 40,5%, 40,6%, 40,7%, 40,8%, 40,9%, 50,0%, ou 60%.
[0332],Em algumas modalidades, a porcentagem de compressibilidade medida em 15kPa de partículas de niraparib não moídas ou moídas de uma composição descrita neste documento que foram recozidas duas ou mais vezes pode ser pelo menos cerca de 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%,
5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%,
6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9%,
8,0%, 8,1%, 8,2%, 8,3%, 8,4%, 8,5%, 8,6%, 8,7%, 8,8%, 8,9%, 9,0%, 9,1%, 9,2%,
9,3%, 9,4%, 9,5%, 9,6%, 9,7%, 9,8%, 9,9%, 10,0%, 10,1%, 10,2%, 10,3%, 10,4%, 10,5%, 10,6%, 10,7%, 10,8%, 10,9%, 11,0%, 11,1 %, 11,2%, 11,3%, 11,4%, 11,5%,
11,6%, 11,7%, 11,8%, 11,9%, 12,0%, 12,1%, 12,2%, 12,3%, 12,4%, 12,5%, 12,6%,
12,7%, 12,8%, 12,9%, 13,0%, 13,1%, 13,2%, 13,3%, 13,4%, 13,5%, 13,6%, 13,7%,
13,8%, 13,9%, 14,0%, 14,1%, 14,2%, 14,3%, 14,4%, 14,5%, 14,6%, 14,7%, 14,8%,
14,9%, 15,0%, 15,1%, 15,2%, 15,3%, 15,4%, 15,5%, 15,6%, 15,7%, 15,8%, 15,9%,
16,0%, 16,1%, 16,2%, 16,3%, 16,4%, 16,5%, 16,6%, 16,7%, 16,8%, 16,9%, 17,0%,
17,1%, 17,2%, 17,3%, 17,4%, 17,5%, 17,6%, 17,7%, 17,8%, 17,9%, 18,0%, 18,1%,
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18,2%, 18,3%, 18,4%, 18,5%, 18,6%, 18,7%, 18,8%, 18,9%, 19,0%, 19,1%, 19,2%,
19,3%, 19,4%, 19,5%, 19,6%, 19,7%, 19,8%, 19,9%, 20,0%, 20,1%, 20,2%, 20,3%,
20,4%, 20,5%, 20,6%, 20,7%, 20,8%, 20,9%, 21,0%, 21,1%, 21,2%, 21,3%, 21,4%,
21,5%, 21,6%, 21,7%, 21,8%, 21,9%, 22,0%, 22,1%, 22,2%, 22,3%, 22,4%, 22,5%,
22,6%, 22,7%, 22,8%, 22,9%, 23,0%, 23,1%, 23,2%, 23,3%, 23,4%, 23,5%, 23,6%,
23,7%, 23,8%, 23,9%, 24,0%, 24,1%, 24,2%, 24,3%, 24,4%, 24,5%, 24,6%, 24,7%,
24,8%, 24,9%, 25,0%, 25,1%, 25,2%, 25,3%, 25,4%, 25,5%, 25,6%, 25,7%, 25,8%,
25,9%, 26,0%, 26,1%, 26,2%, 26,3%, 26,4%, 26,5%, 26,6%, 26,7%, 26,8%, 26,9%,
27,1%, 27,2%, 27,3%, 27,4%, 27,5%, 27,6%, 27,7%, 27,8%, 27,9%, 28,0%, 28,1%,
28,2%, 28,3%, 28,4%, 28,5%, 28,6%, 28,7%, 28,8%, 28,9%, 30,0%, 29,1%, 29,2%,
29,3%, 29,4%, 29,5%, 29,6%, 29,7%, 29,8%, 29,9% ou 30,0%. Em algumas modalidades, a porcentagem de compressibilidade medida em 15kPa de partículas de niraparib não moídas ou moídas de uma composição descrita neste documento que foram recozidas duas ou mais vezes pode ser de no máximo cerca de 10,0%, 10,1%, 10,2%, 10,3%, 10,4%, 10,5%, 10,6%, 10,7%, 10,8%, 10,9%, 11,0%, 11,1%, 11,2%, 11,3%,
11,4%, 11,5%, 11,6%, 11,7%, 11,8%, 11,9%, 12,0%, 12,1%, 12,2%, 12,3%, 12,4%,
12,5%, 12,6%, 12,7%, 12,8%, 12,9%, 13,0%, 13,1%, 13,2%, 13,3%, 13,4%, 13,5%,
13,6%, 13,7%, 13,8%, 13,9%, 14,0%, 14,1%, 14,2%, 14,3%, 14,4%, 14,5%, 14,6%,
14,7%, 14,8%, 14,9%, 15,0%, 15,1%, 15,2%, 15,3%, 15,4%, 15,5%, 15,6%, 15,7%,
15,8%, 15,9%, 16,0%, 16,1%, 16,2%, 16,3%, 16,4%, 16,5%, 16,6%, 16,7%, 16,8%,
16,9%, 17,0%, 17,1%, 17,2%, 17,3%, 17,4%, 17,5%, 17,6%, 17,7%, 17,8%, 17,9%,
18,0%, 18,1%, 18,2%, 18,3%, 18,4%, 18,5%, 18,6%, 18,7%, 18,8%, 18,9%, 19,0%,
19,1%, 19,2%, 19,3%, 19,4%, 19,5%, 19,6%, 19,7%, 19,8%, 19,9%, 20,0%, 20,1%,
20,2%, 20,3%, 20,4%, 20,5%, 20,6%, 20,7%, 20,8%, 20,9%, 21,0%, 21,1%, 21,2%,
21,3%, 21,4%, 21,5%, 21,6%, 21,7%, 21,8%, 21,9%, 22,0%, 22,1%, 22,2%, 22,3%,
22,4%, 22,5%, 22,6%, 22,7%, 22,8%, 22,9%, 23,0%, 23,1%, 23,2%, 23,3%, 23,4%,
23,5%, 23,6%, 23,7%, 23,8%, 23,9%, 24,0%, 24,1%, 24,2%, 24,3%, 24,4%, 24,5%,
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24,6%, 24,7%, 24,8%, 24,9%, 25,0%, 25,1%, 25,2%, 25,3%, 25,4%, 25,5%, 25,6%,
25,7%, 25,8%, 25,9%, 26,0%, 26,1%, 26,2%, 26,3%, 26,4%, 26,5%, 26,6%, 26,7%,
26,8%, 26,9%, 27,1%, 27,2%, 27,3%, 27,4%, 27,5%, 27,6%, 27,7%, 27,8%, 27,9%,
28,0%, 28,1%, 28,2%, 28,3%, 28,4%, 28,5%, 28,6%, 28,7%, 28,8%, 28,9%, 30,0%,
29,1%, 29,2%, 29,3%, 29,4%, 29,5%, 29,6%, 29,7%, 29,8%, 29,9% ou 30,0%.
[0333].Em algumas modalidades, a porcentagem de compressibilidade medida em 15kPa de partículas de niraparib pode ser no máximo ou pelo menos cerca de 20,0%, 20,1%, 20,2%, 20,3%, 20,4%, 20,5%, 20,6%, 20,7%, 20,8%, 20,9%, 21,0%, 21,1%, 21,2%, 21,3%, 21,4%, 21,5%, 21,6%, 21,7%, 21,8%, 21,9%, 22,0%, 22,1%,
22,2%, 22,3%, 22,4%, 22,5%, 22,6%, 22,7%, 22,8%, 22,9%, 23,0%, 23,1%, 23,2%,
23,3%, 23,4%, 23,5%, 23,6%, 23,7%, 23,8%, 23,9%, 24,0%, 24,1%, 24,2%, 24,3%,
24,4%, 24,5%, 24,6%, 24,7%, 24,8%, 24,9%, 25,0%, 25,1%, 25,2%, 25,3%, 25,4%,
25,5%, 25,6%, 25,7%, 25,8%, 25,9%, 26,0%, 26,1%, 26,2%, 26,3%, 26,4%, 26,5%,
26,6%, 26,7%, 26,8%, 26,9%, 27,1%, 27,2%, 27,3%, 27,4%, 27,5%, 27,6%, 27,7%,
27,8%, 27,9%, 28,0%, 28,1%, 28,2%, 28,3%, 28,4%, 28,5%, 28,6%, 28,7%, 28,8%,
28,9%, 30,0%, 29,1%, 29,2%, 29,3%, 29,4%, 29,5%, 29,6%, 29,7%, 29,8%, 29,9%,
30,0%, 30,1%, 30,2%, 30,3%, 30,4%, 30,5%, 30,6%, 30,7%, 30,8%, 30,9%, 31,0%,
31,1%, 31,2%, 31,3%, 31,4%, 31,5%, 31,6%, 31,7%, 31,8%, 31,9%, 32,0%, 32,1%,
32,2%, 32,3%, 32,4%, 32,5%, 32,6%, 32,7%, 32,8%, 32,9%, 33,0%, 33,1%, 33,2%,
33,3%, 33,4%, 33,5%, 33,6%, 33,7%, 33,8%, 33,9%, 34,0%, 34,1%, 34,2%, 34,3%,
34,4%, 34,5%, 34,6%, 34,7%, 34,8%, 34,9%, 35,0%, 35,1%, 35,2%, 35,3%, 35,4%,
35,5%, 35,6%, 35,7%, 35,8%, 35,9%, 36,0%, 36,1%, 36,2%, 36,3%, 36,4%, 36,5%,
36,6%, 36,7%, 36,8%, 36,9%, 37,0%, 37,1%, 37,2%, 37,3%, 37,4%, 37,5%, 37,6%,
37,7%, 37,8%, 37,9%, 38,0%, 38,1%, 38,2%, 38,3%, 38,4%, 38,5%, 38,6%, 38,7%,
38,8%, 38,9%, 39,0%, 39,1%, 39,2%, 39,3%, 39,4%, 39,5%, 39,6%, 39,7%, 39,8%,
39,9%, 40,0%, 40,1%, 40,2%, 40,3%, 40,4%, 40,5%, 40,6%, 40,7%, 40,8%, 40,9% ou 50,0%.
Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 170/273
166/224 [0334],Em algumas modalidades, a porcentagem de compressibilidade medida em 15kPa de partículas de uma mistura de partículas de niraparib e partículas de lactose monoidratada pode no máximo ou pelo menos cerca de 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1 %, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%,
4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%,
5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%,
7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9%, 8,0%, 8,1%, 8,2%, 8,3%, 8,4%,
8,5%, 8,6%, 8,7%, 8,8%, 8,9%, 9,0%, 9,1%, 9,2%, 9,3%, 9,4%, 9,5%, 9,6%, 9,7%,
9,8%, 9,9%, 10,0%, 10,1%, 10,2%, 10,3%, 10,4%, 10,5%, 10,6%, 10,7%, 10,8%, 10,9%, 11,0%, 11,1 %, 11,2%, 11,3%, 11,4%, 11,5%, 11,6%, 11,7%, 11,8%, 11,9%,
12,0%, 12,1%, 12,2%, 12,3%, 12,4%, 12,5%, 12,6%, 12,7%, 12,8%, 12,9%, 13,0%,
13,1%, 13,2%, 13,3%, 13,4%, 13,5%, 13,6%, 13,7%, 13,8%, 13,9%, 14,0%, 14,1%,
14,2%, 14,3%, 14,4%, 14,5%, 14,6%, 14,7%, 14,8%, 14,9%, 15,0%, 15,1%, 15,2%,
15,3%, 15,4%, 15,5%, 15,6%, 15,7%, 15,8%, 15,9%, 16,0%, 16,1%, 16,2%, 16,3%,
16,4%, 16,5%, 16,6%, 16,7%, 16,8%, 16,9%, 17,0%, 17,1%, 17,2%, 17,3%, 17,4%,
17,5%, 17,6%, 17,7%, 17,8%, 17,9%, 18,0%, 18,1%, 18,2%, 18,3%, 18,4%, 18,5%,
18,6%, 18,7%, 18,8%, 18,9%, 19,0%, 19,1%, 19,2%, 19,3%, 19,4%, 19,5%, 19,6%,
19,7%, 19,8%, 19,9% ou 20,0%. Em algumas modalidades, a porcentagem de compressibilidade medida em 15kPa de uma mistura de partículas de niraparib (por exemplo, partículas de niraparib moídas) e partículas de lactose monoidratada pode ser de no máximo cerca de 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%,
5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%,
6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%,
7,9%, 8,0%, 8,1%, 8,2%, 8,3%, 8,4%, 8,5%, 8,6%, 8,7%, 8,8%, 8,9%, 9,0%, 9,1%,
9,2%, 9,3%, 9,4%, 9,5%, 9,6%, 9,7%, 9,8%, 9,9%, 10,0%, 10,1%, 10,2%, 10,3%, 10,4%, 10,5%, 10,6%, 10,7%, 10,8%, 10,9%, 11,0%, 11,1 %, 11,2%, 11,3%, 11,4%,
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11,5%, 11,6%, 11,7%, 11,8%, 11,9%, 12,0%, 12,1 %, 12,2%, 12,3%, 12,4%, 12,5%, 12,6%, 12,7%, 12,8%, 12,9% ou 13,0%. Em algumas modalidades, a porcentagem de compressibilidade medida em 15kPa de uma mistura de partículas de niraparib (por exemplo, partículas de niraparib moídas) e partículas de lactose monoidratada pode ser pelo menos cerca de 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%,
5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%,
7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9%, 8,0%, 8,1%, 8,2%, 8,3%, 8,4%,
8,5%, 8,6%, 8,7%, 8,8%, 8,9%, 9,0%, 9,1%, 9,2%, 9,3%, 9,4%, 9,5%, 9,6%, 9,7%,
9,8%, 9,9%, 10,0%, 10,1%, 10,2%, 10,3%, 10,4%, 10,5%, 10,6%, 10,7%, 10,8%, 10,9%, 11,0%, 11,1 %, 11,2%, 11,3%, 11,4%, 11,5%, 11,6%, 11,7%, 11,8%, 11,9%,
12,0%, 12,1%, 12,2%, 12,3%, 12,4%, 12,5%, 12,6%, 12,7%, 12,8%, 12,9%, 13,0%,
13,1%, 13,2%, 13,3%, 13,4%, 13,5%, 13,6%, 13,7%, 13,8%, 13,9%, 14,0%, 14,1%,
14,2%, 14,3%, 14,4%, 14,5%, 14,6%, 14,7%, 14,8%, 14,9%, 15,0%, 15,1%, 15,2%,
15,3%, 15,4%, 15,5%, 15,6%, 15,7%, 15,8%, 15,9%, 16,0%, 16,1%, 16,2%, 16,3%,
16,4%, 16,5%, 16,6%, 16,7%, 16,8%, 16,9%, ou 17,0%.
[0335].Em algumas modalidades, a porcentagem de compressibilidade medida em 15kPa de uma mistura de partículas de niraparib, partículas de lactose monoidratada e partículas de estearato de magnésio pode ser no máximo ou pelo menos cerca de 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%, 4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%,
5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%,
6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9%, 8,0%,
8,1%, 8,2%, 8,3%, 8,4%, 8,5%, 8,6%, 8,7%, 8,8%, 8,9%, 9,0%, 9,1%, 9,2%, 9,3%,
9,4%, 9,5%, 9,6%, 9,7%, 9,8%, 9,9%, 10,0%, 10,1%, 10,2%, 10,3%, 10,4%, 10,5%,
10,6%, 10,7%, 10,8%, 10,9%, 11,0%, 11,1 %, 11,2%, 11,3%, 11,4%, 11,5%, 11,6%,
11,7%, 11,8%, 11,9%, 12,0%, 12,1%, 12,2%, 12,3%, 12,4%, 12,5%, 12,6%, 12,7%,
12,8%, 12,9%, 13,0%, 13,1%, 13,2%, 13,3%, 13,4%, 13,5%, 13,6%, 13,7%, 13,8%,
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13,9%, 14,0%, 14,1%, 14,2%, 14,3%, 14,4%, 14,5%, 14,6%, 14,7%, 14,8%, 14,9%,
15,0%, 15,1%, 15,2%, 15,3%, 15,4%, 15,5%, 15,6%, 15,7%, 15,8%, 15,9%, 16,0%,
16,1%, 16,2%, 16,3%, 16,4%, 16,5%, 16,6%, 16,7%, 16,8%, 16,9%, 17,0%, 17,1%,
17,2%, 17,3%, 17,4%, 17,5%, 17,6%, 17,7%, 17,8%, 17,9%, 18,0%, 18,1%, 18,2%,
18,3%, 18,4%, 18,5%, 18,6%, 18,7%, 18,8%, 18,9%, 19,0%, 19,1%, 19,2%, 19,3%,
19,4%, 19,5%, 19,6%, 19,7%, 19,8%, 19,9% ou 20,0%. Em algumas modalidades, a porcentagem de compressibilidade medida em 15kPa de partículas de uma mistura de partículas de niraparib, partículas de lactose monoidratada e partículas de estearato de magnésio, pode ser no máximo cerca de 3,0%, 3,1%, 3,2%, 3,3%, 3,4%, 3,5%, 3,6%, 3,7%, 3,8%, 3,9%, 4,0%, 4,1%, 4,2%, 4,3%, 4,4%, 4,5%, 4,6%, 4,7%, 4,8%,
4,9%, 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%,
6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%,
7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9%, 8,0%, 8,1%, 8,2%, 8,3%, 8,4%, 8,5%, 8,6%, 8,7%,
8,8%, 8,9%, 9,0%, 9,1%, 9,2%, 9,3%, 9,4%, 9,5%, 9,6%, 9,7%, 9,8%, 9,9%, 10,0%, 10,1%, 10,2%, 10,3%, 10,4%, 10,5%, 10,6%, 10,7%, 10,8%, 10,9%, 11,0%, 11,1%, 11,2%, 11,3%, 11,4%, 11,5%, 11,6%, 11,7%, 11,8%, 11,9%, 12,0%, 12,1 %, 12,2%, 12,3%, 12,4%, 12,5%, 12,6%, 12,7%, 12,8%, 12,9% ou 13,0%.
[0336].Em algumas modalidades, a porcentagem de compressibilidade medida em 15kPa de partículas de uma mistura de partículas de niraparib, partículas de lactose monoidratada e partículas de estearato de magnésio, pode ser pelo menos cerca de 5,0%, 5,1%, 5,2%, 5,3%, 5,4%, 5,5%, 5,6%, 5,7%, 5,8%, 5,9%, 6,0%, 6,1%, 6,2%, 6,3%, 6,4%, 6,5%, 6,6%, 6,7%, 6,8%, 6,9%, 7,0%, 7,1%, 7,2%, 7,3%, 7,4%, 7,5%, 7,6%, 7,7%, 7,8%, 7,9%, 8,0%, 8,1%, 8,2%, 8,3%, 8,4%, 8,5%, 8,6%, 8,7%, 8,8%, 8,9%, 9,0%, 9,1%, 9,2%, 9,3%, 9,4%, 9,5%, 9,6%, 9,7%, 9,8%, 9,9%, 10,0%,
10,1%, 10,2%, 10,3%, 10,4%, 10,5%, 10,6%, 10,7%, 10,8%, 10,9%, 11,0%, 11,1%,
11,2%, 11,3%, 11,4%, 11,5%, 11,6%, 11,7%, 11,8%, 11,9%, 12,0%, 12,1 %, 12,2%,
12,3%, 12,4%, 12,5%, 12,6%, 12,7%, 12,8%, 12,9%, 13,0%, 13,1%, 13,2%, 13,3%,
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13,4%, 13,5%, 13,6%, 13,7%, 13,8%, 13,9%, 14,0%, 14,1%, 14,2%, 14,3%, 14,4%,
14,5%, 14,6%, 14,7%, 14,8%, 14,9%, 15,0%, 15,1%, 15,2%, 15,3%, 15,4%, 15,5%,
15,6%, 15,7%, 15,8%, 15,9%, 16,0%, 16,1%, 16,2%, 16,3%, 16,4%, 16,5%, 16,6%,
16,7%, 16,8%, 16,9%, ou 17,0%.
Métodos de Fabricação de Formulações de Niraparib [0337],São fornecidos neste documento métodos de fabricação de composições de cápsula de niraparib para o tratamento de cânceres. Também são descritas neste documento formulações em cápsula de niraparib contendo tosilato de niraparib monoidratado, lactose monoidratada e estearato de magnésio formado por métodos divulgados, e o uso terapêutico de tal formulação oralmente. A formulação divulgada pode ser uma mistura de pó seco em uma cápsula contendo niraparib como um ingrediente farmacêutico ativo (API), um excipiente tal como lactose monoidratada e lubrificante tal como estearato de magnésio. A composição em cápsula de niraparib pode conter 19,2 ~ 38,3% p/p de niraparib, 61,2 ~ 80,3% p/p de lactose e pelo menos 0,5% p/p de estearato de magnésio.
[0338].O processo de fabricação pode compreender a mistura de lactose peneirada com niraparib seguido por uma combinação e mistura com estearato de magnésio peneirado e seguido ainda por encapsulação, em que a lactose é peneirada através de uma peneira de malha, por exemplo, tendo um tamanho de malha de no máximo 600 micra, e estearato de magnésio é peneirado através de uma peneira de malha, por exemplo, tendo um tamanho maior que 250 micra. O processo de fabricação pode compreender a mistura de lactose peneirada com niraparib peneirado seguido pela combinação e mistura com estearato de magnésio peneirado e, ainda, seguido por encapsulação, em que a lactose é peneirada através de uma peneira de malha, por exemplo, com um tamanho de malha de no máximo 600 micra, e o niraparib é peneirado através de uma peneira de malha, por exemplo, tendo um tamanho maior que 425 micra, e o estearato de magnésio é peneirado através de uma peneira de
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170/224 malha, por exemplo, com um tamanho maior que 250 micra. Em algumas modalidades, o processo de fabricação compreende a obtenção de lactose peneirada que foi peneirada através de uma peneira de malha, por exemplo, com um tamanho de cerca de 600 micra, e a obtenção de niraparib peneirado que foi peneirado através de uma peneira de malha, por exemplo, com um tamanho de cerca de 1180 micra, e obtenção de estearato de magnésio peneirado que foi peneirado através de uma peneira de malha, por exemplo, com um tamanho de cerca de 600 micra. Um diagrama exemplar mostrando o processo de fabricação é representado na Figura 1.
[0339].Diferentes métodos de peneiramento podem ser usados para peneiramento de niraparib, por exemplo, um moinho cônico, uma peneira vibratória ou uma peneira oscilante onde o processo de fabricação utiliza niraparib peneirado.
[0340].Vários misturadores podem ser usados para misturar as composições misturadas, por exemplo, misturador em V e misturador de cone duplo. Diferentes condições de mistura podem ser usadas para misturadores com tamanhos diferentes, incluindo variações de tamanho, velocidade e tempo de mistura.
[0341],Em algumas modalidades, os tempos de retenção entre a mistura e a encapsulação são cerca de 1,2, 3 ou 4 dias. Em algumas modalidades, os tempos de retenção entre a mistura e a encapsulação são menos de 1,2, 3 ou 4 dias.
[0342],Uma variedade de encapsuladores são usados, incluindo encapsuladores manuais, semiautomáticos e automáticos completos. Em algumas modalidades, uma máquina de encapsulação manual é usada. E em algumas outras modalidades, um encapsulador automatizado é usado. Em algumas modalidades, uma máquina de encapsulação manual Profill (Torpac, Fairfield, NJ) é usada. E em algumas outras modalidades, um encapsulador de preenchimento de pó Bosch GKF 330 automatizado é usado. A velocidade do encapsulador pode ser ajustada para auxiliar no fluxo de pó não ideal. O encapsulador depende da força centrífuga para mover o pó do funil através do recipiente de dosagem, onde o pó preenche então os furos no disco de
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171/224 dosagem. Aumentar a velocidade do encapsulador aumenta a velocidade rotacional da tigela e a força centrífuga associada. O aumento da força tem o potencial de melhorar o fluxo de pó e reduzir a segregação.
[0343].Em algumas modalidades, a velocidade do encapsulador é superior a cerca de 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 124,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 50,000, 75,000, 100,000, 150,000 ou 200,000 cápsulas/hora. Em algumas modalidades, a velocidade do encapsulador varia de cerca de 12,000 a 18,000 cápsulas/hora.
[0344].A altura do disco de dosagem pode ser ajustada a uma altura inferior a
17,5 mm para evitar o excesso de enchimento. Durante a fabricação, a adesão aos pinos compactador e ao disco de dosagem foi observada em certos lotes. Para mitigar o potencial de aderência, um revestimento pode ser adicionado aos pinos compactadores e ao disco de dosagem e o peneiramento do princípio ativo pode ser realizado. O pino compactador e o disco de dosagem podem ser revestidos com níquel e revestimento cromado, o que ajuda a eliminar o acúmulo e possível aderência durante a encapsulação. Para eliminar ou reduzir o fluxo de pó não ideal e aderência durante a encapsulação que pode ter sido o resultado da carga estática, o peneiramento pode ser introduzido para descaroçar o princípio ativo. Devido à agitação mecânica reduzida, o peneiramento pode reduzir o potencial de triboeletrificação do princípio ativo.
[0345].Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente invenção é preparada pela mistura do niraparib com excipientes. A mistura dos componentes acima pode preferencialmente ser realizada em um misturador, por exemplo, em um misturador de tambor. A densidade aparente e a densidade compactada podem ser determinadas de acordo com a USP 24, Teste 616 “Densidade Aparente e Densidade Compactada”.
[0346].Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas da presente
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172/224 invenção podem estar na forma de um pó (incluindo um pó estéril embalado, um pó dispersível, ou um pó efervescente), ou uma cápsula (incluindo cápsulas macias ou duras, por exemplo, cápsulas feitas de gelatina derivada de animal ou HPMC derivado de plantas ou “cápsulas sprinkle”). Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica está na forma de um pó. Além disso, formulações farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas como uma forma de dosagem em única cápsula ou em múltiplas cápsulas. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica é administrada em uma, ou duas, ou três, ou quatro, cápsulas.
[0347],Em algumas modalidades, as formas de dosagem sólidas, por exemplo, cápsulas, são preparadas pela mistura de partículas de niraparib com um ou mais excipientes farmacêuticos para formar uma composição de mistura da massa. Ao se referir a estas composições de mistura da massa como homogênea, quer-se dizer que as partículas de niraparib são dispersas uniformemente por toda a composição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem únicas igualmente eficazes, tais como cápsulas. As doses únicas individuais também podem compreender revestimentos de película, que se desintegram mediante ingestão oral ou mediante contato com diluentes.
[0348].Técnicas farmacêuticas não limitantes para a preparação de formas de dosagem sólidas incluem, por exemplo, um ou uma combinação de métodos: (1) mistura a seco, (2) compressão direta, (3) moagem, (4) granulação seca ou não aquosa, (5) granulação úmida, ou (6) fusão. Ver, por exemplo, Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986). Outros métodos incluem, por exemplo, secagem por pulverização, revestimento em bandeja, granulação por fusão, granulação, secagem ou revestimento por pulverização de leito fluidizado (por exemplo, revestimento wurster), revestimento tangencial, pulverização superior, produção de comprimidos, extrusão e similares.
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173/224 [0349].A invenção não deve ser considerada limitada a estas condições particulares para a combinação dos componentes e será entendido, com base nesta divulgação que as propriedades vantajosas podem ser alcançadas através de outras condições desde que os componentes retenham suas propriedades básicas e a homogeneidade substancial dos componentes da formulação misturada da formulação seja alcançada de outra forma sem qualquer segregação significativa.
[0350].Em uma modalidade para preparar a mistura, os componentes são pesados e colocados em um recipiente de mistura. A mistura é realizada por um período de tempo para produzir uma mistura homogênea usando equipamento de mistura adequado. Opcionalmente, a mistura é passada através de uma peneira de malha para descaroçar a mistura. A mistura peneirada pode ser retornada ao recipiente de mistura e misturada por um período adicional de tempo. O lubrificante pode então ser adicionado e a mistura misturada por um período adicional de tempo.
[0351].Na indústria farmacêutica, a moagem é frequentemente usada para reduzir o tamanho de partícula de materiais sólidos. Muitos tipos de moinhos estão disponíveis, incluindo moinhos de cone, moinhos de pino, moinhos de martelo e moinhos de jato. Um dos tipos de moinho mais comumente usados é o moinho de martelo. O moinho de martelo utiliza um rotor de alta velocidade no qual um número de martelos fixos ou oscilantes é fixado. Os martelos podem ser fixados de modo que a face de faca ou a face de martelo entre em contato com o material. À medida que o material é introduzido no moinho, ele se choca aos martelos giratórios e se quebra em partículas menores. Uma peneira está localizada abaixo dos martelos, o que permite que as partículas menores passem pelas aberturas na peneira. Partículas maiores são retidas no moinho e continuam a ser quebradas pelos martelos até que as partículas estejam suficientemente finas para passar através da peneira. O material pode opcionalmente ser peneirado. No peneiramento, o material é colocado através de uma peneira de malha ou uma série de peneiras de malha para obter o tamanho de partícula desejado.
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174/224 [0352].A cápsula pode ser preparada, por exemplo, colocando a formulação de mistura da massa de niraparib, descrita acima, dentro de uma cápsula. Em algumas modalidades, as formulações de niraparib (suspensões e soluções não aquosas) são colocadas em uma cápsula de gelatina mole. Em outras modalidades, as formulações de niraparib são colocadas em cápsulas de gelatina padrão ou cápsulas não gelatinosas. Em outras modalidades, as formulações de niraparib são colocadas em uma cápsula sprinkle, em que a cápsula pode ser ingerida inteira ou a cápsula pode ser aberta e o conteúdo aspergido no alimento antes da refeição. Em algumas modalidades da presente invenção, a dose terapêutica é dividida em múltiplas (por exemplo, duas, três ou quatro) cápsulas. Em algumas modalidades, toda a dose da formulação de niraparib é administrada em uma forma de cápsula. Por exemplo, a cápsula pode compreender entre cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a cápsula compreende de cerca de 1 mg a 5 mg, 5 mg a 10 mg, 10 mg a 20 mg, 20 mg a 25 mg, 35 mg a 50 mg, 50 mg a 75 mg, 70 mg a 95 mg, 90 mg a 115 mg, 110 mg a 135 mg, 130 mg a 155 mg, 150 mg a 175 mg, 170 a 195 mg, 190 mg a 215 mg, 210 mg a 235 mg, 230 mg a 255 mg, 250 mg a 275 mg ou 270 mg a 300 mg, 290 mg a 315 mg, 310 mg a 335 mg, 330 mg a 355 mg, 350 mg a 375 mg, 370 mg a 400 mg, 400 mg a 450 mg, 450 mg a 500 mg, 500 mg a 550 mg, 550 mg a 600 mg, 600 mg a 650 mg, 650 mg a 700 mg, 700 mg a 750 mg, 750 mg a 800 mg, 800 mg a 850 mg, 850 mg a 900 mg, 900 mg a 950 mg ou 950 mg a 1000 mg de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a cápsula compreende de cerca de 1 a cerca de 300 mg de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a cápsula compreende de cerca de 300 mg a cerca de 1000 mg de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a cápsula compreende cerca de 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg a 275
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175/224 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, ou 1000 mg de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0353].Outra modalidade da presente invenção também fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, tosilato de niraparib monoidratado), compreendendo as etapas de obtenção de niraparib que foi peneirado; obtenção de lactose monoidratada que foi peneirada com uma peneira; combinação do niraparib peneirado com a lactose monoidratada peneirada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada; combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição que compreende niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio. O método pode compreender ainda encapsular a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[0354],Outra modalidade da presente invenção também fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, tosilato de niraparib monoidratado), compreendendo as etapas de obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra; combinação do niraparib peneirado com lactose monoidratada para formar uma composição que compreende niraparib e lactose monoidratada; mistura da composição que compreende niraparib e lactose monoidratada, combinação da composição misturada que compreende niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição que compreende niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e mistura da composição que compreende niraparib, lactose monoidratada e estearato
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176/224 de magnésio. O método pode compreender ainda encapsular a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[0355].Outra modalidade da presente invenção também fornece um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de niraparib ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, tosilato de niraparib monoidratado), compreendendo as etapas de obtenção de niraparib que foi peneirado; combinação do niraparib peneirado com a lactose monoidratada peneirada para formar uma composição que compreende o niraparib e a lactose monoidratada, mistura da composição que compreende o niraparib e lactose monoidratada, combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio é o estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a que cerca de 250 micra, e mistura da composição que compreende niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[0356].Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib que foi peneirado compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm ou 1000 pm. Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib que foi peneirado compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a 425 pm.
[0357],Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib que foi peneirado compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um
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177/224 tamanho de malha de cerca 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, ou 1000 pm. Em algumas modalidades, a obtenção de niraparib que foi peneirado compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 1180 micra.
[0358].Em algumas modalidades, a obtenção de lactose monoidratada peneirada que foi peneirada com uma peneira compreende a obtenção de lactose monoidratada peneirada que foi peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de no máximo cerca de 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm,
350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, ou 1000 pm. Em algumas modalidades, a obtenção de lactose monoidratada peneirada que foi peneirada com uma peneira compreende a obtenção de lactose monoidratada peneirada que foi peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de, no máximo, cerca de 600 micra.
[0359].Em algumas modalidades, a obtenção de lactose monoidratada peneirada que foi peneirada com uma peneira compreende a obtenção de lactose monoidratada peneirada que foi peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm,
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750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, ou 1000 pm. Em algumas modalidades, a obtenção de lactose monoidratada peneirada que foi peneirada com uma peneira compreende a obtenção de lactose monoidratada peneirada que foi peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra. Em algumas modalidades, mais de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partículas com um diâmetro de entre 53 micra e 500 micra.
[0360].Em algumas modalidades, o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, ou 1000 pm. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha maior que 250 micra.
[0361].Em algumas modalidades, o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, ou 1000 pm. Em algumas modalidades, o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[0362],Em algumas modalidades, o método compreende ainda a obtenção de lactose monoidratada que foi peneirada antes de combinar o niraparib peneirado com
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179/224 a lactose monoidratada peneirada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula da lactose monoidratada é aproximadamente o mesmo que o tamanho de partícula do niraparib.
[0363].Em algumas modalidades, a composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de no máximo cerca de 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, ou 1000 pm.
[0364],Em algumas modalidades, a composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 5 pm, 10 pm, 15 pm, 20 pm, 25 pm, 30 pm, 35 pm, 40 pm, 45 pm, 50 pm, 55 pm, 60 pm, 65 pm, 70 pm, 75 pm, 80 pm, 85 pm, 90 pm, 95 pm, 100 pm, 125 pm, 150 pm, 175 pm, 200 pm, 225 pm, 250 pm, 275 pm, 300 pm, 325 pm, 350 pm, 375 pm, 400 pm, 425 pm, 450 pm, 475 pm, 500 pm, 550 pm, 600 pm, 650 pm, 700 pm, 750 pm, 800 pm, 850 pm, 900 pm, 950 pm, ou 1000 pm.
[0365].Em algumas modalidades, o niraparib peneirado é peneirado com um moinho de cone, uma peneira vibratória ou uma peneira oscilante.
[0366].Em algumas modalidades, o método compreende ainda encapsular a composição misturada que compreende niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[0367],Em algumas modalidades, a encapsulação compreende encapsular a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio em uma cápsula compreendendo gelatina.
[0368].Em algumas modalidades, o número de revoluções de mistura para
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180/224 misturar niraparib e um excipiente é cerca de 5 revoluções, 10 revoluções, 15 revoluções, 20 revoluções, 25 revoluções, 30 revoluções, 35 revoluções, 40 revoluções, 45 revoluções, 50 revoluções, 55 revoluções, 60 revoluções, 65 revoluções, 70 revoluções, 75 revoluções, 80 revoluções, 85 revoluções, 90 revoluções, 95 revoluções, 100 revoluções, 125 revoluções, 150 revoluções, 175 revoluções, 200 revoluções, 225 revoluções, 250 revoluções, 275 revoluções, 300 revoluções, 325 revoluções, 350 revoluções, 375 revoluções, 400 revoluções, 425 revoluções, 450 revoluções, 475 revoluções, 500 revoluções, 550 revoluções, 600 revoluções, 650 revoluções, 700 revoluções, 750 revoluções, 800 revoluções, 850 revoluções, 900 revoluções, 950 revoluções, ou 1000 revoluções.
[0369].Em algumas modalidades, o número de revoluções de mistura para misturar niraparib e lactose monoidratada é cerca de 5 revoluções, 10 revoluções, 15 revoluções, 20 revoluções, 25 revoluções, 30 revoluções, 35 revoluções, 40 revoluções, 45 revoluções, 50 revoluções, 55 revoluções, 60 revoluções, 65 revoluções, 70 revoluções, 75 revoluções, 80 revoluções, 85 revoluções, 90 revoluções, 95 revoluções, 100 revoluções, 125 revoluções, 150 revoluções, 175 revoluções, 200 revoluções, 225 revoluções, 250 revoluções, 275 revoluções, 300 revoluções, 325 revoluções, 350 revoluções, 375 revoluções, 400 revoluções, 425 revoluções, 450 revoluções, 475 revoluções, 500 revoluções, 550 revoluções, 600 revoluções, 650 revoluções, 700 revoluções, 750 revoluções, 800 revoluções, 850 revoluções, 900 revoluções, 950 revoluções, ou 1000 revoluções.
[0370].Em algumas modalidades, o número de revoluções de mistura para a mistura de uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio é de cerca de 5 revoluções, 10 revoluções, 15 revoluções, 20 revoluções, 25 revoluções, 30 revoluções, 35 revoluções, 40 revoluções, 45 revoluções, 50 revoluções, 55 revoluções, 60 revoluções, 65 revoluções, 70 revoluções, 75
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181/224 revoluções, 80 revoluções, 85 revoluções, 90 revoluções, 95 revoluções, 100 revoluções, 125 revoluções, 150 revoluções, 175 revoluções, 200 revoluções, 225 revoluções, 250 revoluções, 275 revoluções, 300 revoluções, 325 revoluções, 350 revoluções, 375 revoluções, 400 revoluções, 425 revoluções, 450 revoluções, 475 revoluções, 500 revoluções, 550 revoluções, 600 revoluções, 650 revoluções, 700 revoluções, 750 revoluções, 800 revoluções, 850 revoluções, 900 revoluções, 950 revoluções, ou 1000 revoluções.
Uniformidade Dose-a-Dose [0371],Cápsulas normais são embaladas e administradas oralmente. Por exemplo, uma única administração (ou seja, uma dose única) de uma cápsula de niraparib pode incluir uma única cápsula, duas cápsulas, três cápsulas ou mais tomadas oralmente pelo indivíduo.
[0372], A presente divulgação reconhece ainda os desafios presentes na formulação de cápsulas, em que cada uma contém concentrações substancialmente semelhantes de niraparib ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em particular, é desejável alcançar a uniformidade dose-a-dose em cada cápsula em termo de teor e/ou distribuição de niraparib.
[0373].A variabilidade dose-a-dose pode ser um desafio. Especificamente, não é desejável que uma ou mais cápsulas de uma remessa ou lote de cápsulas tenham variações significativas do teor de fármaco de uma cápsula para outra. Por exemplo, não é desejável que uma ou mais cápsulas de uma remessa ou lote de cápsulas encapsuladas em momentos tardios durante o processo de encapsulação incluam concentrações mais elevadas de niraparib do que uma ou mais ou todas as cápsulas encapsuladas durante momentos precoces anteriores durante o processo de encapsulação. Não é desejável que uma ou mais cápsulas de uma remessa ou lote de cápsulas encapsuladas em determinados momentos durante o processo de encapsulação incluam concentrações mais elevadas de niraparib do que uma ou mais
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182/224 ou todas as cápsulas encapsuladas durante outros momentos durante o processo de encapsulação.
[0374],Sem ser limitado quanto à teoria, há pelo menos duas possibilidades que poderíam resultar nas variações do teor do fármaco de uma cápsula para outra. A variação pode resultar da segregação de niraparib no recipiente de massa ou resultar da segregação de niraparib durante o próprio processo de encapsulação. A segregação de uma mistura física pode ocorrer por muitas razões, mas normalmente envolve dois atributos principais e às vezes cocontribuintes: as propriedades físicas dos componentes da formulação e o processo de fabricação.
[0375].Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de niraparib dose-a-dose inferior a cerca de 50%. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de niraparib dose-a-dose inferior a cerca de 40%. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de niraparib dose-a-dose inferior a cerca de 30%. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de niraparib dose-a-dose inferior a cerca de 20%. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de niraparib dose-a-dose inferior a cerca de 10%. Em algumas modalidades, a composição tem uma variação de concentração de niraparib dose-a-dose inferior a 5%.
[0376].Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose é baseada em 10 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose é baseada em 8 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose é baseada em 5 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose é baseada em 3 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação da concentração de niraparib dose-a-dose é baseada em 2 doses consecutivas.
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Kits/Artigos de fabricação [0377],Se desejado, o niraparib pode ser fornecido em um kit. Os kits incluem uma dose terapeuticamente eficaz de niraparib para tratar doenças e condições, tais como câncer. As formas de dosagem podem ser embaladas em carteias de comprimidos para conveniência de administração diária e para melhorar a aderência.
[0378].A divulgação também fornece kits para prevenir, tratar ou melhorar os sintomas de uma doença ou distúrbio em um mamífero. Tais kits geralmente compreenderão uma ou mais composições ou dispositivos de niraparib divulgados neste documento e instruções para usar o kit. A divulgação também contempla o uso de uma ou mais composições de niraparib, na fabricação de medicamentos para tratar, suspender, reduzir ou melhorar os sintomas de uma doença, disfunção ou distúrbio em um mamífero, tal como um humano que tenha, é suspeito de ter, ou em risco de desenvolver câncer.
[0379],Em algumas modalidades, um kit inclui um ou mais recipientes adicionais, cada um com um ou mais de vários materiais (tais como reagentes, opcionalmente em forma concentrada e/ou dispositivos) desejáveis a partir de um ponto de vista comercial e do usuário para uso de uma formulação descrita neste documento. Exemplos não limitantes desses materiais incluem, mas não se limitam a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; rótulos de tubo, carreador, embalagem, recipiente e/ou frasco que listem teores e/ou instruções para uso e bula com instruções de uso. Um conjunto de instruções está incluído opcionalmente. Em outra modalidade, um rótulo está no ou associado ao recipiente. Em ainda outra modalidade, um rótulo está em um recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo estão fixados, moldados ou gravados no próprio recipiente; um rótulo é associado a um recipiente quando está presente dentro de um receptáculo ou carreador que também mantém o recipiente, por exemplo, como uma bula. Em outras modalidades, um
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184/224 rótulo é usado para indicar que o conteúdo deve ser usado para uma aplicação terapêutica específica. Em ainda outra modalidade, um rótulo também indica direções para uso do conteúdo, tais como nos métodos descritos neste documento.
[0380].Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são apresentadas em um dispositivo de embalagem ou frasco que contém uma ou mais formas de dosagem unitária contendo um composto fornecido neste documento. Em outra modalidade, a embalagem, por exemplo, contém folha de plástico ou metal, tal como uma embalagem de comprimidos. Em outra modalidade, a o dispositivo de frasco ou embalagem é acompanhado por instruções para administração. Em ainda outra modalidade, a embalagem ou frasco também é acompanhado com um aviso associado ao recipiente na forma prescrita por uma agência governamental regulando a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, o que depende da aprovação da agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Em outra modalidade, tal notificação, por exemplo, é a rotulagem aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA para fármacos de prescrição ou a bula aprovada. Em ainda outra modalidade, composições contendo um composto fornecido neste documento formulado em um carreador farmacêutico compatível também são preparadas, colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas para tratamento de uma condição indicada.
[0381].Embora as modalidades preferidas da presente invenção tenham sido mostradas e descritas neste documento, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são fornecidas a título de exemplo apenas. Numerosas variações, alterações e substituições ocorrerão aos versados na técnica sem se afastar da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da invenção descritas neste documento podem ser empregadas na prática da invenção. Pretendese que as seguintes reivindicações definem o escopo da invenção e que os métodos e estruturas dentro do escopo destas reivindicações e seus equivalentes sejam assim abordados
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EXEMPLOS [0382],Os exemplos a seguir ilustram algumas modalidades e aspectos da invenção. Será evidente para aqueles versados na técnica que várias modificações, adições, substituições e similares podem ser realizadas sem alterar o espírito ou escopo da invenção, e tais modificações e variações são englobadas com a invenção, conforme definido nas reivindicações que seguem. A invenção divulgada neste documento é ilustrada ainda pelos exemplos a seguir, que de nenhuma maneira devem ser interpretados como sendo limitativos.
Exemplo 1:
[0383].Lotes diferentes de cápsulas de 100 mg de niraparib com vários tamanhos de lote foram gerados pelos processos descritos neste documento. O tamanho do lote variou de cerca de 10,000 cápsulas a cerca de 300,000 cápsulas usando-se misturadores em V ou misturadores de cone duplo. Para todos os lotes, todos os componentes (API, lactose e estearato de magnésio) foram peneirados. Ambos os encapsuladores manuais e automáticos foram usados. Lotes diferentes produzidos neste documento estão resumidos na Tabela 1.
Tabela 1. Lotes de cápsulas de 100 mg de niraparib produzidas
Número do lote Tamanho do Lote (cápsulas) Processo de Peneiramento Misturador Encapsulador
A 108,000 API - peneirada com uma peneira de malha Lactose - peneirada ou usado um separador redondo cone duplo encapsulador manual
M 115,000 cone duplo encapsulador automatizado
B 250,000 Misturador em V
C 185,000 Misturador em V
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H 18,750 Estearato de magnésio - peneirado com peneira de malha Misturador em V
1 55,000 Misturador em V
Exemplo 2:
[0384],Um teste de uniformidade de mistura foi realizado em um tambor de retenção em massa em dois pontos de tempo. As amostras foram tiradas do topo, do meio e do fundo do tambor. Os resultados do teste de uniformidade estão resumidos na Tabela 2. Pode-se ver que os resultados na coluna de % de recuperação variam mais de 5,9% para as três amostras tiradas.
Tabela 2. Resultados de uniformidade da mistura do tambor de retenção em massa
Local da Amostra Peso da amostra (mg) % de Recuperação
Topo 884,45 100,9
Meio 821,17 98,7
Fundo 504,30 95,0
Média NA 98,2
Desvio Padrão NA 2,98
Exemplo 3:
[0385].Os testes de ensaio e uniformidade são descritos na Tabela 3.
Tabela 3. Ensaio e uniformidade de conteúdo de dois lotes
Número do Lote Ensaio (% das Informações Declaradas no Rótulo) Uniformidade do Conteúdo
A 98,0 6,3
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187/224
M 99,7 2,6
Exemplo 4:
[0386].Foram produzidos dois lotes de escala maior. Com a escala aumentada, a amostragem do material misturado foi realizada para confirmar que os parâmetros do processo usados resultaram em uma mistura uniforme. A amostragem adicional incluiu uniformidade da mistura no misturador em V e no recipiente que recebe a massa. Densidade aparente e densidade compactada foram medidas e usadas para calcular a Razão Hausner e o índice Carr. Os dados resultantes demonstram uma densidade aparente de 0,525-0,590 g/cm3, uma densidade compactada de 0,8200,900 g/cm3, uma razão de Hausner de 1,52-1,67 e um índice de Carr de 34-40. A uniformidade da mistura de pré-lubrificação após adição de estearato de magnésio foi uniforme
Exemplo 5:
[0387].Após as etapas de mistura e amostragem, a mistura da massa para lotes B e C foi separada em vários recipientes e amostrada para uniformidade da mistura antes da encapsulação. Todos os recipientes demonstram uma uniformidade semelhante em cerca de 100% com um desvio padrão baixo. Ambos os lotes exibiram perfis de dissolução semelhantes.
Exemplo 6:
[0388].A uniformidade da mistura foi observada após a mistura inicial e após o lubrificante ser adicionado. A mistura descarregada foi então testada no recipiente da massa para uniformidade. A encapsulação foi cortada em um ponto pré-especificado para garantir o ensaio uniforme em cápsulas durante a execução de encapsulação. As Figuras 1A e 1B ilustram o processo de fabricação básico. A mistura foi misturada uniformemente antes e depois que o lubrificante foi adicionado. O conteúdo foi descarregado em um único recipiente para ambos os lotes para preparar para a enPetição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 192/273
188/224 capsulação. O recipiente único foi amostrado para uniformidade e os resultados indicaram que a mistura de massa foi uniforme após a transferência para o recipiente de volume final. Densidade aparente e densidade compactada foram medidas e usadas para calcular a Razão Hausner e o índice Carr. Densidade aparente e densidade compactada foram medidas e usadas para calcular a Razão Hausner e o índice Carr. Os dados resultantes demonstram uma densidade aparente de 0,516-0,582 g/cm3, uma densidade compactada de 0,831 -0,0,846 g/cm3, uma razão de Hausner de 1,43-1,64, um índice de Carr de 20-22 e um Flowdex de 20-22 mm.
Exemplo 7:
[0389].Na preparação de certos lotes do produto do fármaco, a segregação da mistura ocorreu durante o enchimento da cápsula, particularmente durante o final do preenchimento da mistura de pó. Portanto, a medição da uniformidade do conteúdo estratificado (SCU) das cápsulas e amostragem da tigela de dosagem foi realizada no final da execução. Resultados de amostragem demonstraram que o conteúdo de niraparib em toda a configuração e encapsulação foi uniforme. O conteúdo de niraparib das medições de uniformidade de conteúdo estratificado (SCU) foi de 98,7% a 105,6% em toda a configuração e encapsulação. Os resultados da tigela de dosagem no final da execução demonstraram um teor ligeiramente maior de niraparib em comparação com os resultados do teste de uniformidade da mistura do recipiente de massa (104,9% a 105,1%). A dissolução desses lotes foi uniforme.
Exemplo 8:
[0390].Um ou mais lotes foram produzidos na escala de cápsula 185,000 usando um misturador em V e um encapsulador automatizado. Amostragem no processo foi realizada para avaliar a uniformidade das cápsulas durante todo o processo de encapsulação. Não menos do que vinte amostras de uniformidade do conteúdo estratificadas (SCU) foram tiradas ao longo do processo de encapsulação do lote D.
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Os resultados da uniformidade da mistura foram comprovados, demonstrando uniformidade da mistura na mistura pré-lubrificação e a mistura final com um desvio padrão relativamente baixo em todos os momentos de amostragem. As características de pó da mistura de pó foram medidas e calculadas. Os dados resultantes demonstram uma densidade aparente de 0,525-0,590 g/cm3, uma densidade compactada de 0,80860,900 g/cm3, uma razão de Hausner de 1,41 -1,67 e um índice de Carr de 29-40, e um Flowdex de 20-22 mm. Durante a fabricação de um ou mais lotes, uniformidade de conteúdo estratificado (SCU) foi consistente em toda(s) a(s) execução(ões) até os pontos de tempo posteriores e em particular os últimos dois pontos de tempo (855 e 885 minutos). A Figura 3 ilustra os valores percentuais médios, mínimos e máximos das informações declaradas no rótulo ao longo do processo de encapsulação de um lote.
Exemplo 9:
[0391].Lotes adicionais foram produzidos para minimizar a segregação da mistura. Estes lotes foram divididos em sublotes em vários intervalos de tempo e cada sublote foi analisado quanto à uniformidade do conteúdo. Os lotes usados são descritos na Tabela 4. O tosilato de niraparib monoidratado tinha um diâmetro médio de volume de cerca de 34,4 micra a cerca de 58,4 micra, um D(3,2) de cerca de 14,9 micra a cerca de 23,4 micra, uma densidade aparente de 0,34-0,45 g/cm3 e/ou uma densidade compactada de 0,53-0,66 g/cm3.
Tabela 4. Exemplos de lotes fabricados
Número do lote Tamanho do lote (cápsulas) Processo de pe- neiramento Misturador Encapsulador
E 185,000 Princípio ativo peneirado com peneira de malha Misturador em V Encapsulador automatizado
F 185,000
G 185,000
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J 55,000 Lactose - separador redondo usado ou peneirado Estearato de Magnésio (peneirado com malha) Misturador em V (200 cápsulas/minuto)
K 185,000 Misturador em V
L 185,000
Exemplo 10:
[0392].Após a mistura inicial da mistura pré-lubrificada com API e lactose (antes do estearato de magnésio), as amostras foram removidas para análise de uniformidade da mistura. Todos os resultados demonstraram uma mistura uniforme antes que do lubrificante, estearato de magnésio, ser adicionado. Em qualquer lote exibindo caroços, toda a mistura é removida do misturador em V, peneirada através de uma peneira de malha e colocada de volta no misturador em V para mistura adicional. Quaisquer alterações no teor de umidade, se observadas durante o armazenamento da mistura, não afetaram a encapsulação ou o produto de fármaco final. Após a aceitação da mistura de pré-lubrificação, estearato de magnésio foi adicionado e misturado em misturadores em V. O misturador em V foi amostrado de várias posições dentro do misturador para uniformidade da mistura final e os resultados demonstraram que a mistura final foi uniformemente misturada. Após a mistura final, são coletadas amostras para análise que demonstram que a densidade dos lotes foi muito semelhante. O tamanho da partícula é apresentado graficamente na Figura 4. A mistura final é descarregada em recipientes de massa após a coleta das amostras de mistura final e mostra que a mistura permanece uniforme após a descarga nos recipientes de massa antes da encapsulação. A % de recuperação média para todas as amostras colhidas para os lotes foi de 96,8% a 101,7%, indicando uma mistura razoavelmente uniforme.
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Exemplo 11:
[0393].A uniformidade estratificada dos lotes de amostra acima foi testada. Para abordar a segregação potencial observada durante a encapsulação, as cápsulas foram divididas em sublotes. Uma vez que o funil de mistura atingiu um nível definido, a coleta das cápsulas foi interrompida. O ponto de corte predefinido foi onde a mistura de pó atinge a extremidade da porção cilíndrica do funil de mistura. Todas as cápsulas testadas antes do corte foram aprovadas nos critérios de aceitação no processo. A segregação não foi observada em nenhum dos lotes.
Exemplo 12:
[0394].A estabilidade da retenção da massa foi realizada em certos lotes em uma configuração de embalagem representativa de embalagem comercial. As cápsulas foram testadas para ensaio, produtos de degradação e dissolução no intervalo regular para avaliação de estabilidade da massa. Foram tomadas medições do estudo de retenção da massa de lotes armazenados a 5 °C, 25 °C/60% RH, 30 °C/65% RH, 40 °C/75% RH. Os resultados demonstraram que menos de 0,05% peso/peso de impurezas estavam presentes inicialmente e menos de 0,05% peso/peso estava presente após armazenamento por 1 e 3 meses, e 0,1% após armazenamento por 6, 9 e 12 meses a 5 °C, 25 °C/60% RH, 30 °C/65% RH, 40 °C/75% RH para todas as amostras testadas. Menos ou cerca de 0,06% em peso/peso de qualquer produto de degradação única estava presente inicialmente e menos de 0,1% em peso/peso de qualquer produto de degradação única estava presente após armazenamento por 1, 3, 6, 9 e 12 meses a 5 °C, 25 °C/60% RH, 30 °C/65% RH, 40 °C/75% RH para todas as amostras testadas. Menos ou cerca de 0,06% em peso/peso do produto de degradação total estava presente inicialmente e menos de 0,1% em peso/peso do produto de degradação total estava presente após armazenamento por 1,3, 6, 9 e 12 meses a 5 °C, 25 °C/60% RH, 30 °C/65% RH, 40 °C/75% RH para todas as amostras testadas. Toda a dissolução foi aprovada nos critérios de aceitação.
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Exemplo 13: Dados de Dissolução [0395].Cápsulas de 100 mg de niraparib foram fabricadas. No momento da fabricação, as cápsulas foram testadas e liberadas pelo Aparelho 2 USP 711 usando uma solução tamponada. Os perfis de dissolução das cápsulas de niraparib foram obtidos na liberação da massa, após embalar na embalagem comercial designada e durante o armazenamento de estabilidade em intervalos de teste designados. Toda a dissolução foi aprovada nos critérios de aceitação.
Exemplo 14: Determinação das Características da Composição em Pó [0396].Amostras de composições em pó foram preparadas para avaliar as composições em pó divulgadas neste documento. Os seguintes testes/medições foram realizados usando um reômetro de pó FT-4 da tecnologia Freeman.
Tabela 5: Testes/medições realizadas usando um reômetro de pó FT-4
Teste Peso da amostra (mg)
Estabilidade e taxa de fluxo variável Perfil de estabilidade e índice de estabilidade Energia de fluidez básica Densidade aparente condicionada índice de taxa de fluxo Energia específica
Atrito com a Parede Força vs. torque e ângulo de atrito contra a parede, realizado usando fixadores de extrema rugosidade (mais polido e mais rugoso)
Permeabilidade Gráficos de tensão normal vs. queda de pressão
Ae ração Gráficos de velocidade do ar vs. energia Razão de aeração Energia aerada
Compressibilidade Gráficos de tensão normal vs. compressibilidade índice de compressibilidade
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Célula de Cisalhamento Análise com o círculo de Mohr completa
[0397].A coesão (kPa), resistência ao rendimento não confinado (UYS) (kPa), tensão do princípio principal (MPS) (kPa), função de fluxo (FF) (MPS/UYS), ângulo de atrito interno (AIF) e densidade aparente (BD) (g/cm3) foram determinados realizando testes de células de cisalhamento usando um reômetro de pó FT-4 e os resultados podem ser vistos nas tabelas abaixo:
Tabela 6: Resultados de testes de células de cisalhamento para niraparib indicado
Material Coesão, kPa UYS, kPa MPS, kPa FF AIF,Q BD, g/cm3
Moído, Recozido 0,87 3,32 17,83 5,37 34,60 0,33
Moído, Recozido 0,82 3,04 17,24 5,67 33,26 0,40
Não moído, recozido A 1,02 3,97 18,50 4,66 35,80 0,37
Não moído, recozido A 1,10 4,36 18,64 4,27 36,54 0,38
Moído, Não Recozido 1,44 6,09 20,76 3,41 39,51 0,82
Moído, Não Recozido 1,14 5,07 21,68 4,27 41,44 0,54
Não moído, não recozido 2,84 10,46 19,48 1,86 32,94 0,53
Não moído, não recozido 2,67 10,20 20,05 1,96 34,74 0,55
Moído, Recozido 0,75 2,98 18,81 6,31 36,91 0,54
Moído, Recozido 0,84 3,30 19,12 5,79 36,11 0,54
Não moído, recozido 0,65 2,70 18,87 6,99 38,33 0,51
Não moído, recozido 0,61 2,54 19,35 7,62 38,91 0,50
Não moído, recozido C 0,97 3,44 15,95 4,63 31,07 0,50
Não moído, recozido C 0,98 3,44 15,66 4,56 30,37 0,50
Não moído, recozido D 1,14 3,99 16,44 4,12 30,49 0,44
Não moído, recozido D 1,06 3,76 16,24 4,32 31,30 0,46
Não moído, recozido B 1,26 4,56 16,70 3,66 31,99 0,50
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Não moído, recozido B 1,13 4,10 16,62 4,05 32,24 0,50
AIF = ângulo de atrito interno; BD = densidade aparente; UYS = resistência à tensão não confinada; MPS = tensão do princípio principal; FF = função de fluxo (MPS/UYS)
Tabela 7: Resultados de testes de células de cisalhamento para as misturas eitas com o niraparib indicado
Material Coesão, kPa UYS, kPa MPS, kPa FF AIF,Q BD, g/cm3
Não moído, recozido 0,37 1,34 14,99 11,15 32,49 0,59
Não moído, recozido 0,32 1,15 14,61 12,67 31,43 0,57
Moído, Recozido 0,19 0,67 13,82 20,63 30,52 0,63
Moído, Recozido 0,21 0,73 14,27 19,45 30,55 0,65
Moído, Recozido 0,51 1,91 15,46 8,11 33,71 0,50
Moído, Recozido 0,41 1,56 15,49 9,96 34,98 0,52
Não moído, recozido A 0,40 1,54 15,64 10,14 35,25 0,49
Não moído, recozido A 0,32 1,27 15,61 12,32 36,25 0,51
Não moído, não recozido 0,72 2,80 16,73 5,98 35,31 0,62
Não moído, não recozido 0,75 2,86 16,89 5,91 34,53 0,61
Moído, Não Recozido 0,33 1,32 16,29 12,34 36,29 0,59
Moído, Não Recozido 0,56 2,17 16,27 7,50 35,00 0,60
Não moído, recozido B 0,58 2,18 14,99 6,88 33,93 0,59
Não moído, recozido B 0,57 2,17 15,11 6,97 34,60 0,60
Não moído, recozido C 0,55 2,05 14,94 7,28 33,38 0,61
Não moído, recozido C 0,32 1,16 14,41 12,40 32,84 0,62
Não moído, recozido D 0,37 1,34 14,36 10,69 32,49 0,58
Não moído, recozido D 0,27 1,01 14,51 14,35 33,85 0,58
AIF = ângulo de atrito interno; BD = densidade aparente; UYS = resistência à
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195/224 tensão não confinada; MPS = tensão do princípio principal; FF = função de fluxo (MPS/UYS)
Exemplo 15: Testes de atrito com a parede [0398].Um método de teste de atrito com a parede foi desenvolvido para avaliar a interação entre a o princípio ativo e o aço inoxidável. O aparelho usado é um reômetro de pó FT-4 da tecnologia Freeman. Várias partículas de niraparib e misturas de niraparib obtidas pelos processos da presente invenção foram colocadas em um recipiente contendo a amostra e um cabeçote de atrito de parede para induzir ambas tensões verticais e rotacionais. A amostra de pó foi preparada por condicionamento e, em seguida, pré-consolidação usando a lâmina FT4 padrão e pistão ventilado.
[0399].O cabeçote de atrito com a parede equipado com uma rugosidade média de 1,2 micra de discos 316 de aço inoxidável se move para baixo para a superfície da amostra e induz uma tensão normal conforme o disco entra em contato com o topo da amostra. O cabeçote continua a se mover para baixo até que a tensão normal necessária seja estabelecida. A rotação lenta do cabeçote de atrito com a parede então começa, induzindo a tensão de cisalhamento. Um plano de cisalhamento é estabelecido entre o disco e as superfícies da amostra. Conforme o leito de pó resiste à rotação do cabeçote de atrito com a parede, o torque aumenta até que a resistência seja eventualmente superada. Neste ponto, um torque máximo é observado. O cabeçote de atrito com a parede continua a girar a 18 graus/min durante 5 minutos. O torque necessário para manter esta rotação é medido, o que permite que uma tensão de cisalhamento em “estado estacionário” seja calculada. A tensão normal é mantida constante na tensão aplicada ao alvo para cada etapa durante essa etapa. Uma série de valores de tensão de cisalhamento é medida para uma faixa de tensões aplicadas ao alvo. Devido à natureza das amostras e ao fato de que é improvável que um torque rotacional constante exato seja alcançado, o software determina um valor médio du
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196/224 rante 10% do tempo de cisalhamento. O ângulo de atrito com a parede é então calculado ao extrair uma linha de melhor ajuste através dos pontos de dados no gráfico e ao medir o ângulo subinclinado entre esta linha de melhor ajuste e a horizontal. Os resultados foram plotados. Estes resultados sugerem que as partículas da invenção exibem comportamento menos pegajoso em superfícies metálicas e, assim, melhoraram a processabilidade, por exemplo, para automatizar a encapsulação de formulações de niraparib descritas neste documento.
Tabela 8: Resultados dos testes de atrito com a parede para os lotes de niraparib indicados
Material Ra WFA,Q BD, g/cm3
Não moído, recozido 0,05 24,32 0,51
Não moído, recozido 0,05 22,60 0,50
Não moído, recozido 0,05 21,91 0,49
Moído, Recozido 0,05 25,26 0,33
Moído, Recozido 0,05 29,53 0,65
Moído, Recozido 0,05 28,57 0,33
Não moído, recozido A 0,05 0,56 0,37
Não moído, recozido A 0,05 25,19 0,38
Não moído, recozido A 0,05 33,40 0,39
Não moído, não recozido 0,05 37,05 0,53
Não moído, não recozido 0,05 38,17 0,55
Não moído, não recozido 0,05 38,86 -0,73
Moído, Não Recozido 0,05 32,16 0,48
Moído, Não Recozido 0,05 34,29 0,51
Moído, Não Recozido 0,05 31,26 0,50
Moído, Recozido 0,05 15,77 0,53
Moído, Recozido 0,05 17,30 0,54
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Moído, Recozido 0,05 19,94 0,53
Não moído, recozido B 0,05 16,71 0,50
Não moído, recozido B 0,05 29,20 0,49
Não moído, recozido B 0,05 30,86 0,48
Não moído, recozido C 0,05 29,60 0,50
Não moído, recozido C 0,05 29,83 0,50
Não moído, recozido C 0,05 30,54 0,49
Não moído, recozido D 0,05 27,29 0,44
Não moído, recozido D 0,05 31,10 0,46
Não moído, recozido D 0,05 30,98 0,45
WFA = ângulo de atrito com a parede; BD = densidade aparente
Tabela 9: Resultados de testes de atrito com a parede para misturas de pó feitas com lotes de niraparib indicados.
Material Ra WFA,Q BD, g/cm3
Não moído, recozido B 0,05 8,15 0,59
Não moído, recozido B 0,05 14,09 0,60
Não moído, recozido B 0,05 11,63 0,59
Não moído, recozido B 1,2 24,39 0,59
Não moído, recozido B 1,2 24,25 0,59
Não moído, recozido B 1,2 24,15 0,61
Não moído, recozido C 0,05 11,00 0,58
Não moído, recozido C 0,05 13,05 0,63
Não moído, recozido C 0,05 15,52 0,62
Não moído, recozido C 1,2 25,21 0,62
Não moído, recozido C 1,2 25,72 0,63
Não moído, recozido C 1,2 24,38 0,62
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Moído, Recozido 0,05 8,79 0,65
Moído, Recozido 0,05 17,36 0,65
Moído, Recozido 1,2 24,03 0,66
Moído, Recozido 1,2 25,02 0,65
Não moído, recozido 0,05 13,22 0,64
Não moído, recozido 0,05 16,37 0,63
Não moído, recozido 1,2 24,80 0,62
Não moído, recozido 1,2 24,70 0,63
Moído, Recozido 0,05 19,00 0,51
Moído, Recozido 0,05 22,77 0,54
Moído, Recozido 1,2 26,65 0,50
Moído, Recozido 1,2 27,23 0,87
Não moído, recozido 0,05 14,17 0,49
Não moído, recozido 0,05 22,72 0,52
Não moído, recozido 1,2 26,96 0,50
Não moído, recozido 1,2 27,78 0,54
Não moído, não recozido 0,05 15,90 0,61
Não moído, não recozido 0,05 21,46 0,62
Não moído, não recozido 1,2 25,27 0,60
Não moído, não recozido 1,2 25,57 0,59
Moído, Não Recozido 0,05 13,40 0,60
Moído, Não Recozido 0,05 15,66 0,60
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Moído, Não Recozido 1,2 27,17 0,60
Moído, Não Recozido 1,2 26,86 0,61
WFA = ângulo de atrito com a parede; BD = densidade aparente
Tabela 10: Resultados de testes de atrito com a parede para misturas de pó de acabamento liso feitas com lotes de niraparib indicados.
Nome de série Ra WFA,Q BD, g/cm3
Moído, Recozido 0,05 8,79 0,65
Moído, Recozido 0,05 17,21 0,64
Moído, Recozido 0,05 17,36 0,65
Não moído, não recozido 0,05 19,00 0,51
Não moído, não recozido 0,05 22,77 0,54
Não moído, não recozido 0,05 19,52 0,50
Não moído, recozido 0,05 14,17 0,49
Não moído, recozido 0,05 22,72 0,52
Não moído, recozido 0,05 18,84 0,53
Não moído, não recozido 0,05 24,11 0,59
Não moído, não recozido 0,05 15,90 0,61
Não moído, não recozido 0,05 21,46 0,62
Moído, Não Recozido 0,05 13,40 0,60
Moído, Não Recozido 0,05 14,95 0,60
Moído, Não Recozido 0,05 15,66 0,60
Não moído, recozido 0,05 13,22 0,64
Não moído, recozido 0,05 16,37 0,63
Não moído, recozido 0,05 17,73 0,63
WFA = ângulo de atrito com a parede; BD = densidade aparente
Exemplo 16: Determinação de compressibilidade
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200/224 [0400].Compressibilidade é uma medida de como a densidade muda em função da tensão normal aplicada. Por definição, a compressibilidade é a variação percentual em volume após a compressão (%). As medições foram realizadas usando um reômetro de pó FT-4 da tecnologia Freeman.
[0401].Partículas de niraparib e misturas da mesma foram colocadas em um recipiente e um pistão ventilado foi usado para comprimir as partículas. O pistão ventilado é projetado de tal modo que a face de compressão é construída a partir de uma malha de tecido de aço inoxidável e permite que o ar ocluso no pó escape uniformemente por toda a superfície do leito de pó. Uma tensão normal foi aplicada em 8 etapas de compressão sequenciais, começando em 0,5 kPa e terminando em 15 kPa. Em cada etapa, a tensão normal foi mantida constante por 60 segundos e a compressibilidade foi calculada automaticamente como uma variação percentual no volume. Os resultados foram plotados e a porcentagem de compressibilidade medida em 15 kPa para várias composições em pó de niraparib.
Como é ilustrado pelos dados acima nos Exemplos 14-16, verificou-se que usar os métodos descritos neste documento para produzir composições em pó aumenta significativamente a fluidez, como evidenciado por mudanças favoráveis nas características identificadas acima, especialmente pós de niraparib.
Exemplo 17: Formas Sólidas de Niraparib [0402],Formas sólidas cristalinas de niraparib podem ser usadas para preparar as formulações e cápsulas descritas neste documento.
[0403].A Forma Cristalina I do tosilato de niraparib monoidratado pode ser preparada de acordo com o seguinte procedimento representativo. Um lote de tosilato de 2-{4-[(3S)-piperidina-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida é dissolvido em água:DMSO/200:1 para atingir uma concentração de cerca de 0,15 Μ. A mistura resultante é aquecida até que ocorra a dissolução e é então resfriada a cerca de 25 °C durante à noite para fornecer a forma cristalina I de tosilato de niraparib monoidratado.
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201/224
A forma cristalina I pode ser caracterizada por difração de pó por raio-x, calorimetria de varredura diferencial, espectroscopia Raman, espectroscopia infravermelha, sorção dinâmica de vapor de água ou qualquer combinação destas. Por exemplo, a Figura 11 mostra um padrão de difração de pó por raios X exemplar para a Forma cristalina I de 2-{4-[(3S)-piperidina-3-il]fenil}-2H-indazol-7-carboxamida.
Parágrafos das Modalidades [0404],Um método para realizar uma formulação compreendendo niraparib, compreendendo:
a. obtenção de niraparib;
b. obtenção de lactose monoidratada que foi peneirada com uma peneira;
c. combinação do niraparib com a lactose monoidratada peneirada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada;
d. mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
e. combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e
f. mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[0405].O método do parágrafo [00404], em que a obtenção de niraparib compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado.
[0406].O método do parágrafo [00404], em que a combinação do niraparib com a lactose monoidratada peneirada compreende combinar niraparib não peneirado com a lactose monoidratada peneirada.
[0407],Um método para realizar uma formulação compreendendo niraparib, compreendendo:
a. obtenção de niraparib, em que o niraparib é opcionalmente niraparib que
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202/224 foi peneirado;
b. obtenção de lactose monoidratada que foi peneirada com uma peneira;
c. combinação do niraparib peneirado com a lactose monoidratada peneirada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada;
d. mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
e. combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e
f. mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[0408].O método do parágrafo [00407], em que a obtenção de niraparib compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado.
[0409].O método do parágrafo [00408], em que a obtenção de niraparib que foi peneirado compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra.
[0410].O método do parágrafo [00409], em que a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra.
[0411],O método de qualquer um dos parágrafos [00404]-[00410], em que a obtenção de lactose monoidratada que foi peneirada com uma peneira compreende a obtenção de lactose monoidratada peneirada que foi peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de, no máximo, cerca de 600 micra.
[0412],O método do parágrafo [00411], em que mais de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partículas com um diâmetro de entre cerca
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203/224 de 53 micra e cerca de 500 micra.
[0413].O método de qualquer um dos parágrafos [00404]-[00412], em que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra.
[0414],O método do parágrafo [00413], em que o estearato de magnésio é estearato de magnésio, peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[0415].O método de qualquer um dos parágrafos [00404]-[00414], em que o método compreende ainda o peneiramento da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada antes de combinar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio.
[0416].O método do parágrafo [00415], em que a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[0417],Um método para realizar uma formulação compreendendo niraparib, compreendendo:
a. obtenção de niraparib, em que o niraparib é opcionalmente o niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra;
b. combinação do niraparib com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada;
c. mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
d. combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e
e. mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada
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204/224 e estearato de magnésio.
[0418].O método do parágrafo [00417], em que a lactose monoidratada foi peneirada antes de combinar o niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada.
[0419],O método do parágrafo [00418], em que a lactose monoidratada que foi peneirada foi peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de, no máximo, cerca de 600 micra.
[0420].O método do parágrafo [00418] ou [00419], em que mais de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partículas com um diâmetro de entre cerca de 53 micra e 500 micra.
[0421],O método de qualquer um dos parágrafos [00417]-[00420], em que a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra.
[0422],O método de qualquer um dos parágrafos [00417]-[00421 ], em que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra.
[0423].O método do parágrafo [00422], em que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[0424],O método de qualquer um dos parágrafos [00417]-[00423], em que o método compreende ainda o peneiramento da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada antes de combinar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio.
[0425].O método do parágrafo [00424], em que a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira com um
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205/224 tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[0426].Um método para realizar uma formulação compreendendo niraparib, compreendendo:
a. obtenção do niraparib, em que, opcionalmente, o niraparib é o niraparib que foi peneirado;
b. combinação do niraparib com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada,
c. mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada,
d. combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio é o estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra, e
e. mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[0427],O método do parágrafo [00426], em que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[0428].O método do parágrafo [00426] ou [00427], em que a lactose monoidratada foi peneirada antes de combinar o niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada.
[0429],O método do parágrafo [00428], em que a lactose monoidratada foi peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de, no máximo, cerca de 600 micra.
[0430].O método do parágrafo [00428] ou [00429], em que mais de 50% da
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206/224 lactose monoidratada peneirada está presente como partículas com um diâmetro de entre cerca de 53 micra e 500 micra.
[0431].O método de qualquer um dos parágrafos [00426]-[00430], em que a obtenção de niraparib que foi peneirado compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra.
[0432],O método do parágrafo [00431], em que a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra.
[0433].O método de qualquer um dos parágrafos [00426]-[00432], em que o método compreende ainda o peneiramento da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada antes de combinar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio.
[0434],O método do parágrafo [00433], em que a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[0435].Um método para realizar uma formulação compreendendo niraparib, compreendendo:
a. obtenção do niraparib, em que, opcionalmente, o niraparib é o niraparib que foi peneirado;
b. combinação do niraparib com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada;
c. mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
d. peneiramento da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
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e. combinação da composição peneirada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e
f. mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[0436].O método do parágrafo [00435], em que a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[0437],O método do parágrafo [00435] ou [00436], em que a lactose monoidratada foi peneirada antes de combinar o niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada.
[0438].O método do parágrafo [00437], em que a lactose monoidratada foi peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de, no máximo, cerca de 600 micra.
[0439].O método do parágrafo [00437] ou [00438], em que mais de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partículas com um diâmetro de entre cerca de 53 micra e 500 micra.
[0440].O método de qualquer um dos parágrafos [00435]-[00439], em que a obtenção de niraparib que foi peneirado compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra.
[0441],O método do parágrafo [00440], em que a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra.
[0442],O método de qualquer um dos parágrafos [00435]-[00441], em que o
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208/224 estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra.
[0443].O método do parágrafo [00442], em que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[0444],O método de qualquer um dos parágrafos [00404]-[00443], em que o niraparib peneirado foi recozido uma ou mais vezes.
[0445].Um método para realizar uma formulação compreendendo niraparib, compreendendo:
a. obtenção de niraparib, em que, opcionalmente, o niraparib é o niraparib que foi peneirado, em que o niraparib foi recozido duas ou mais vezes;
b. combinação do niraparib com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada;
c. mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
d. combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e
e. mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[0446].O método do parágrafo [00445], em que a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[0447],O método do parágrafo [00445] ou [00446], em que a lactose monoidratada foi peneirada antes de combinar o niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada.
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209/224 [0448].O método do parágrafo [00447], em que a lactose monoidratada foi peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de, no máximo, cerca de 600 micra.
[0449],O método do parágrafo [00447] ou [00448], em que mais de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partículas com um diâmetro de entre cerca de 53 micra e 500 micra.
[0450].O método de qualquer um dos parágrafos [00445]-[00449], em que a obtenção de niraparib que foi peneirado compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra.
[0451].O método do parágrafo [00450], em que a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra.
[0452],O método de qualquer um dos parágrafos [00445]-[00451], em que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra.
[0453].O método do parágrafo [00452], em que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
[0454],O método de qualquer um dos parágrafos [00445]-[00453], em que o método compreende ainda o peneiramento da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada antes de combinar a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio.
[0455].O método do parágrafo [00454], em que a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
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210/224 [0456].Um método para realizar uma formulação compreendendo niraparib, compreendendo:
a. obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de peneira superior a cerca de 425 micra;
b. obtenção de lactose monoidratada que foi peneirada com uma peneira;
c. combinação do niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada;
d. mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
e. peneiramento da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
f. combinação da composição peneirada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio é o estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra; e
g. mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
[0457],O método do parágrafo [00456], em que o niraparib foi recozido uma ou mais vezes.
[0458].O método de qualquer um dos parágrafos [00404]-[00457], em que o niraparib foi moído.
[0459].O método do parágrafo [00458], em que o niraparib foi moído a úmido.
[0460].O método de qualquer um dos parágrafos [00404]-[00459], em que o niraparib é peneirado, em que o peneiramento pode ser descaroçar ou outro manuseio do pó tal manual ou mecanicamente.
[0461].O método de qualquer um dos parágrafos [00404]-[00460], em que o
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211/224 método compreende ainda encapsular a composição misturada compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio em uma ou mais cápsulas.
[0462],O método do parágrafo [00461], em que uma ou mais cápsulas são cápsulas de gelatina.
[0463].O método do parágrafo [00461] ou [00462], em que a encapsulação compreende usar um encapsulador.
[0464],O método de qualquer um dos parágrafos [00461 ]-[00463], em que a encapsulação compreende encapsular pelo menos cerca de 5,000, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 124,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 50,000, 100,000, 150,000, 200,000, 300,000, 400,000, ou 500,000 de uma ou mais cápsulas.
[0465].O método de qualquer um dos parágrafos [00461 ]-[00464], em que a encapsulação compreende encapsular a uma taxa de pelo menos cerca de 5,000, 6,000,7,000,8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 124,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 50,000, 75,000, 100,000, 150,000 ou 200,000 de uma ou mais cápsulas/hora.
[0466].O método de qualquer um dos parágrafos [00461 ]-[00465], em que a encapsulação compreende encapsular a uma ou mais cápsulas a partir de um lote compreendendo a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio que está no encapsulador.
[0467],O método do parágrafo [00466], em que uma porção do volume do lote no encapsulador é usada para encapsular uma ou mais cápsulas.
[0468].O método do parágrafo [00467], a porção do volume do lote no encapsulador usado para encapsular a uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 80%, ou 75% de um volume inicial total do lote.
[0469].O método de qualquer um dos parágrafos [00461 ]-[00468], em que
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212/224 uma ou mais partes do encapsulador são revestidas com um revestimento.
[0470].O método do parágrafo [00469], em que a uma ou mais partes revestidas compreendem um pino compactador, um disco de dosagem, ou ambos.
[0471],O método do parágrafo [00469] ou [00470], em que o revestimento compreende níquel, cromo ou uma combinação destes.
[0472],O método de qualquer um dos parágrafos [00461 ]-[00471], em que a encapsulação compreende encapsulação automática.
[0473].O método de qualquer um dos parágrafos [00461 ]-[00472], em que a aderência da composição a um ou mais componentes de encapsulação é reduzida ou impedida.
[0474],O método de qualquer um dos parágrafos [00461 ]-[00473], em que a obstrução do encapsulador é reduzida ou impedida.
[0475].O método de qualquer um dos parágrafos [00404]-[00474], em que a mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada compreende misturar para cerca de 5 revoluções, 10 revoluções, 15 revoluções, 20 revoluções, 25 revoluções, 30 revoluções, 35 revoluções, 40 revoluções, 45 revoluções, 50 revoluções, 55 revoluções, 60 revoluções, 65 revoluções, 70 revoluções, 75 revoluções, 80 revoluções, 85 revoluções, 90 revoluções, 95 revoluções, 100 revoluções, 125 revoluções, 150 revoluções, 175 revoluções, 200 revoluções, 225 revoluções, 250 revoluções, 275 revoluções, 300 revoluções, 325 revoluções, 350 revoluções, 375 revoluções, 400 revoluções, 425 revoluções, 450 revoluções, 475 revoluções, 500 revoluções, 550 revoluções, 600 revoluções, 650 revoluções, 700 revoluções, 750 revoluções, 800 revoluções, 850 revoluções, 900 revoluções, 950 revoluções, ou 1000 revoluções.
[0476].O método de qualquer um dos parágrafos [00404]-[00475], em que a mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato
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213/224 de magnésio compreende misturar para cerca de 5 revoluções, 10 revoluções, 15 revoluções, 20 revoluções, 25 revoluções, 30 revoluções, 35 revoluções, 40 revoluções, 45 revoluções, 50 revoluções, 55 revoluções, 60 revoluções, 65 revoluções, 70 revoluções, 75 revoluções, 80 revoluções, 85 revoluções, 90 revoluções, 95 revoluções, 100 revoluções, 125 revoluções, 150 revoluções, 175 revoluções, 200 revoluções, 225 revoluções, 250 revoluções, 275 revoluções, 300 revoluções, 325 revoluções, 350 revoluções, 375 revoluções, 400 revoluções, 425 revoluções, 450 revoluções, 475 revoluções, 500 revoluções, 550 revoluções, 600 revoluções, 650 revoluções, 700 revoluções, 750 revoluções, 800 revoluções, 850 revoluções, 900 revoluções, 950 revoluções, ou 1000 revoluções.
[0477],O método de qualquer um dos parágrafos [00404]-[00476], em que a mistura compreende usar um misturador, e em que o niraparib é distribuído com uniformidade substancial por todo o misturador.
[0478].O método de qualquer um dos parágrafos [00461 ]-[00477], em que uma variação de concentração dose-a-dose de niraparib em uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 50%.
[0479],O método do parágrafo [00478], em que a variação de concentração dose-a-dose de niraparib em uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 40%.
[0480].O método do parágrafo [00478], em que a variação de concentração dose-a-dose de niraparib em uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 30%.
[0481].O método do parágrafo [00478], em que a variação de concentração dose-a-dose de niraparib em uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 20%.
[0482],O método do parágrafo [00478], em que a variação de concentração dose-d-dose de niraparib em uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 10%.
[0483].O método do parágrafo [00478], em que a variação de concentração dose-a-dose de niraparib em uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 5%.
[0484],O método de qualquer um dos parágrafos [00478]-[00483], em que a
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214/224 variação da concentração dose-a-dose de niraparib é baseada em 10 doses consecutivas ou menos.
[0485].O método do parágrafo [00484], em que a variação da concentração dose-a-dose de niraparib é baseada em 8 doses consecutivas.
[0486].O método do parágrafo [00484], em que a variação da concentração dose-a-dose de niraparib é baseada em 5 doses consecutivas.
[0487],O método do parágrafo [00484], em que a variação da concentração dose-a-dose de niraparib é baseada em 3 doses consecutivas.
[0488].O método do parágrafo [00484], em que a variação da concentração dose-a-dose de niraparib é baseada em 2 doses consecutivas.
[0489].Uma formulação compreendendo
a. uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano,
b. lactose monoidratada, e
c. estearato de magnésio;
em que a formulação compreende niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio produzido de acordo com o método de qualquer um dos parágrafos [00404]-[00488].
[0490].Uma formulação compreendendo
a. uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano,
b. lactose monoidratada, e
c. estearato de magnésio.
[0491],Uma formulação compreendendo
a. uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano,
b. lactose monoidratada, e
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c. estearato de magnésio;
em que o niraparib foi recozido duas ou mais vezes.
[0492],Uma formulação compreendendo
a. uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano,
b. lactose monoidratada, e
c. estearato de magnésio;
em que o niraparib na cápsula tem uma razão de Hausner de menos de cerca de 1,7.
[0493].A formulação do parágrafo [00492], em que o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,48 ou menos.
[0494].A formulação do parágrafo [00492], em que o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,38 ou menos.
[0495].Uma formulação compreendendo
a. uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano,
b. lactose monoidratada, e
c. estearato de magnésio;
em que a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,7 ou menos.
[0496].A formulação do parágrafo [00495], em que a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,64 ou menos.
[0497].A formulação do parágrafo [00495], em que a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,52 ou menos.
[0498].A formulação do parágrafo [00495], em que a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,47 ou menos.
[0499].A formulação do parágrafo [00495], em que a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,43 ou menos.
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216/224 [0500].A formulação do parágrafo [00495], em que a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,41 ou menos.
[0501].Uma formulação compreendendo
a. uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano,
b. lactose monoidratada, e
c. estearato de magnésio;
em que a lactose monoidratada tem (i) uma densidade aparente de cerca de 0,2 - 0,8 mg/cm3 e/ou (ii) uma densidade compactada de cerca de 0,3 - 0,9 mg/cm3.
[0502],Uma formulação compreendendo
a. uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano,
b. partículas de lactose monoidratada, e
c. estearato de magnésio;
em que cerca de 50% ou mais das partículas de lactose monoidratada tem um diâmetro de pelo menos cerca de 53 micra a cerca de 500 micra, e/ou cerca de 50% ou mais das partículas de lactose monoidratada tem um diâmetro de no máximo cerca de 250 micra.
[0503].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00502], em que o niraparib tem um ângulo de atrito interno de cerca de 33,1 graus ou superior.
[0504].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00503], em que a formulação tem um ângulo de atrito interno inferior a cerca de 34 graus.
[0505].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00504], em que o niraparib tem um valor de razão de função de fluxo superior a cerca de 6,4.
[0506].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00505], em que a formulação tem um valor de razão de função de fluxo superior a cerca de 14,4.
[0507].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00506], em que
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217/224 o niraparib tem um ângulo de atrito de parede inferior a cerca de 29 em uma Ra de cerca de 0,05.
[0508].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00507], em que a formulação tem um ângulo de atrito com a parede inferior a cerca de 15 graus em uma Ra de cerca de 0,05.
[0509].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00508], em que a formulação tem um ângulo de atrito com a parede inferior a cerca de 26 graus em uma Ra de cerca de 1,2.
[0510].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00509], em que a formulação é estável em relação à degradação de niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses.
[0511 ].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação é estável em relação à degradação do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a 5 °C.
[0512].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de um ou mais produtos de degradação do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 5 °C.
[0513].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de um ou mais produtos de degradação do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 25 °C e cerca de 60% de umidade relativa (RH).
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218/224 [0514].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de um ou mais produtos de degradação do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 30 °C e cerca de 65% de umidade relativa (RH).
[0515].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005%, ou 0,001% em peso de um ou mais produtos de degradação do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 40 °C e cerca de 75% de umidade relativa (RH) [0516].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005%, ou 0,001% em peso de impurezas após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 5 °C.
[0517].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de impurezas após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 25 °C e cerca de 60% de umidade relativa (RH).
[0518].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende
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219/224 menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005%, ou 0,001% em peso de impurezas após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 30 °C e cerca de 65% de umidade relativa (RH).
[0519].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de impurezas após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 40QC e cerca de 75% de umidade relativa (RH).
[0520].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de qualquer produto único inespecífico de degradação do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 5 QC.
[0521 ].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de qualquer produto único inespecífico de degradação do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 25 °C e cerca de 60% de umidade relativa (RH).
[0522].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%,
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220/224
0,02%, 0,01%, 0,005%, ou 0,001% em peso de qualquer produto único inespecífico de degradação do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 30 °C e cerca de 65% de umidade relativa (RH).
[0523].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos do que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,005%, ou 0,001% em peso de qualquer produto único inespecífico de degradação do niraparib após armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 40 °C e cerca de 75% de umidade relativa (RH).
[0524].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos do que cerca de 3,0%, 2,5%, 2,0%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1 %, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025%, ou 0,001% em peso de produtos de degradação totais do niraparib após armazenamento de cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de QC.
[0525].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025%, ou 0,001% em peso de produtos de degradação totais do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses ou 36 meses a cerca de 30 QC e cerca de 65% de umidade relativa (RH).
[0526].A formulação do parágrafo [00510], em que a formulação compreende menos de cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025%, ou 0,001% em peso de produtos de degradação totais do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses,
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221/224 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 40 QC e cerca de 70% de umidade relativa (RH).
[0527].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00526], em que a formulação tem uma biodisponibilidade absoluta de niraparib de cerca de 60 a cerca de 90%.
[0528].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00527], em que não menos do que cerca de 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65% 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100% do niraparib se dissolve em cerca de 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 ou 120 minutos sob avaliação de dissolução.
[0529].A formulação do parágrafo [00528] ou [00529], em que não menos do que cerca de 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65% 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 100% do niraparib se dissolve em cerca de 5,10,15, 20, 30, 45, 60, 90, 120 minutos sob avaliação de dissolução após armazenamento da composição por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 25 °C e cerca de 60% de umidade relativa (RH).
[0530].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00529], compreendendo o tosilato de niraparib monoidratado em uma quantidade que é de cerca de 19,16%, 38,32%, 57,48% ou 76,64% em peso da composição.
[0531 ].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00529], compreendendo o tosilato de niraparib monoidratado em uma quantidade que é de cerca de 19,2 a cerca de 38,3% p/p de niraparib.
[0532].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00529], compreendendo cerca de 50 mg a cerca de 300 mg de tosilato de niraparib monoidratado, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de tosilato de niraparib monoidratado, ou cerca de 125 mg a cerca de 175 mg de tosilato de niraparib monoidratado.
[0533].A formulação do parágrafo [00532], compreendendo cerca de 79,7 mg, cerca de 159,4 mg, cerca de 318,8 mg, ou cerca de 478,2 mg de tosilato de niraparib
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222/224 monoidratado.
[0534].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00529], compreendendo cerca de 100 mg de niraparib com base na base livre.
[0535].A formulação do parágrafo [00534], compreendendo cerca de 159,4 mg de tosilato de niraparib monoidratado.
[0536].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00535], compreendendo cerca de 61,2 a cerca de 80,3% p/p de lactose monoidratada.
[0537].A formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00536], compreendendo pelo menos cerca de 0,5% p/p de estearato de magnésio.
[0538].Cápsula compreendendo a formulação de qualquer um dos parágrafos [00489]-[00537].
[0539].Um método para tratamento de câncer, compreendendo a administração a um sujeito em necessidade do mesmo, de acordo com qualquer um dos parágrafos [00489]-[00537] ou a cápsula do parágrafo [00538].
[0540].O método do parágrafo [00539], em que a cápsula é administrada em doses com uma variação de concentração dose-a-dose de niraparib inferior a 50%, inferior a 40%, inferior a 30%, inferior a 20%, inferior a 10%, ou inferior a 5%.
[0541],O método do parágrafo [00539] ou [00540], em que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de ovário, câncer de mama, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer testicular, câncer pancreático, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer de osso, câncer de cólon, câncer de reto, câncer de tireoide, câncer de cabeça e sistema nervoso central, glioblastoma, neuroblastoma, câncer neuroendocrine, câncer raboide, ceratoacantoma, câncer epidermoide, seminoma, melanoma, sarcoma, câncer de bexiga, câncer de fígado, câncer de rim, mieloma, linfoma e combinações dos mesmos.
[0542],O método de qualquer um dos parágrafos [00539]-[00541], em que o
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223/224 câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer de ovário, câncer das trompas de Falópio, câncer peritoneal primário e combinações dos mesmos.
[0543].O método de qualquer um dos parágrafos [00539]-[00542], em que o câncer é um câncer recorrente.
[0544],O método de qualquer um dos parágrafos [00539]-[00543], em que o sujeito é um sujeito humano.
[0545].O método do parágrafo [00544], em que o sujeito humano foi tratado anteriormente com uma quimioterapia.
[0546].O método do parágrafo [00545], em que uma quimioterapia é uma quimioterapia à base de platina.
[0547],O método do parágrafo [00545] ou [00546], em que o sujeito humano teve uma resposta completa ou parcial à quimioterapia.
[0548].O método de qualquer um dos parágrafos [00539]-[00547], em que o sujeito tem uma concentração de pico de plasma média (Cmax) de 600 ng/MI a 1000 ng/MI do niraparib.
[0549],O método do parágrafo [00548], em que o sujeito tem a concentração de pico de plasma média (Cmax) dentre 0,5 a 6 horas após a administração.
[0550].O método de qualquer um dos parágrafos [00539]-[00549], em que cerca de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% ou 90% do niraparib está ligado à proteína plasmática humana do sujeito após a administração.
[0551].O método de qualquer um dos parágrafos [00539]-[00550], em que um volume de distribuição aparente (Vd/F) do niraparib é de cerca de 500 L a cerca de 2000 L após a administração a um sujeito humano.
[0552],O método de qualquer um dos parágrafos [00539]-[00551], em que o niraparib tem uma meia-vida terminal média (t1 /2) de cerca de 30 a cerca de 60 horas após a administração.
[0553].O método de qualquer um dos parágrafos [00539]-[00552], em que o
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224/224 niraparib tem uma depuração total aparente (CL/F) de cerca de 10 L/hora a cerca de 20 L/hora após a administração.
[0554],O método de qualquer um dos parágrafos [00539]-[00553], em que pelo menos cerca de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% do niraparib é liberado a partir da composição dentro de 1 minuto, ou dentro de 5 minutos, ou dentro de 10 minutos, ou dentro de 15 minutos, ou dentro de 30 minutos, ou dentro de 60 minutos, ou dentro de 90 minutos após a administração.
[0555].O método de qualquer um dos parágrafos [00539]-[00554], em que o indivíduo tem um nível de plasma sanguíneo de Cmin de niraparib em estado estacionário de cerca de 10 ng/ml a cerca de 100 ng/ml após a administração.
[0556].O método de qualquer um dos parágrafos [00539]-[00555], em que pelo menos cerca de 70%, 80%, 90% ou 95% do niraparib é absorvido na corrente sanguínea do sujeito dentro de 1,2, 3, 4, 5,6,7,8,9,10,11,12,16,18 ou 24 horas após a administração.

Claims (153)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método de produção de uma formulação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende niraparib compreendendo:
    (a) obtenção de niraparib;
    (b) obtenção de lactose monoidratada que foi peneirada com uma peneira;
    (c) combinação do niraparib com a lactose monoidratada peneirada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada;
    (d) mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
    (e) combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e (f) mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
  2. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a obtenção do niraparib compreende a obtenção do niraparib que foi peneirado.
  3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a combinação do niraparib com a lactose monoidratada peneirada compreende a combinação do niraparib não peneirado com a lactose monoidratada peneirada.
  4. 4. Método de produção de uma formulação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende niraparib compreendendo:
    (a) obtenção do niraparib, em que o niraparib é opcionalmente o niraparib que foi peneirado;
    (b) obtenção de lactose monoidratada que foi peneirada com uma peneira;
    (c) combinação do niraparib peneirado com a lactose monoidratada peneirada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada;
    (d) mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
    (e) combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose
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    2/26 monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e (f)mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
  5. 5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a obtenção do niraparib compreende a obtenção do niraparib que foi peneirado.
  6. 6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que a obtenção do niraparib que foi peneirado compreende a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha (“mesh”) superior a cerca de 425 micra.
  7. 7. Método, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra.
  8. 8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, CARACTERIZADO pelo fato de que a obtenção da lactose monoidratada que foi peneirada com uma peneira compreende a obtenção de lactose monoidratada que foi peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de no máximo cerca de 600 micra.
  9. 9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que mais de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partícula com um diâmetro entre cerca de 53 micra e cerca de 500 micra.
  10. 10. Método, de acordo com qualquer um das reivindicações 1-9, CARACTERIZADO pelo fato de que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra.
    Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 231/273
    3/26
  11. 11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
  12. 12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende ainda o peneiramento da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada antes da combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com o estearato e magnésio.
  13. 13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
  14. 14. Método de produção de uma formulação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende niraparib compreendendo:
    (a) obtenção de niraparib, em que o niraparib é opcionalmente o niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra;
    (b) combinação do niraparib com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada;
    (c) mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
    (d) combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e (e) mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
  15. 15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a lactose monoidratada foi peneirada antes da combinação do niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo o
    Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 232/273
    4/26 niraparib e a lactose monoidratada.
  16. 16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a lactose monoidratada que foi peneirada foi peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de no máximo cerca de 600 micra.
  17. 17. Método, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que mais de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partícula com um diâmetro entre cerca de 53 micra e 500 micra.
  18. 18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14-17, CARACTERIZADO pelo fato de que a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra.
  19. 19. Método, de acordo com qualquer um das reivindicações 14-18, CARACTERIZADO pelo fato de que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra.
  20. 20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
  21. 21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14-20, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende ainda o peneiramento da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada antes da combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com o estearato e magnésio.
  22. 22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
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    5/26
  23. 23. Método de produção de uma formulação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende niraparib compreendendo:
    (a) obtenção do niraparib, em que, opcionalmente, o niraparib é o niraparib que foi peneirado;
    (b) combinação do niraparib com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada, (c) mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada, (d) combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio é o estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra, e (e) mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
  24. 24. Método, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
  25. 25. Método, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, CARACTERIZADO pelo fato de que a lactose monoidratada foi peneirada antes da combinação do niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada.
  26. 26. Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a lactose monoidratada foi peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de no máximo cerca de 600 micra.
  27. 27. Método, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, CARACTERIZADO pelo fato de que mais de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partícula com um diâmetro entre cerca de 53 micra e 500 micra.
    Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 234/273
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  28. 28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-27, CARACTERIZADO pelo fato de que a obtenção do niraparib que foi peneirado compreende a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra.
  29. 29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra.
  30. 30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23-29, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende ainda o peneiramento da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada antes da combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com o estearato e magnésio.
  31. 31. Método, de acordo com a reivindicação 30, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
  32. 32. Método de produção de uma formulação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende niraparib compreendendo:
    (a) obtenção do niraparib, em que, opcionalmente, o niraparib é o niraparib que foi peneirado;
    (b) combinação do niraparib com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada;
    (c) mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
    (d) peneiramento da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
    (e) combinação da composição peneirada compreendendo niraparib e lactose
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    7/26 monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e (f)mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
  33. 33. Método, de acordo com a reivindicação 32, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
  34. 34. Método, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, CARACTERIZADO pelo fato de que a lactose monoidratada foi peneirada antes da combinação do niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada.
  35. 35. Método, de acordo com a reivindicação 34, CARACTERIZADO pelo fato de que a lactose monoidratada foi peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de no máximo cerca de 600 micra.
  36. 36. Método, de acordo com a reivindicação 34 ou 35, CARACTERIZADO pelo fato de que mais de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partícula com um diâmetro entre cerca de 53 micra e 500 micra.
  37. 37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32-36, CARACTERIZADO pelo fato de que a obtenção do niraparib que foi peneirado compreende a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra.
  38. 38. Método, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra.
  39. 39. Método, de acordo com qualquer um das reivindicações 32-38,
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    CARACTERIZADO pelo fato de que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra.
  40. 40. Método, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato de que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
  41. 41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-40, CARACTERIZADO pelo fato de que o niraparib peneirado foi recozido uma ou mais vezes.
  42. 42. Método de produção de uma formulação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende niraparib compreendendo:
    (a) obtenção de niraparib, em que, opcionalmente, o niraparib é o niraparib que foi peneirado, em que o niraparib foi recozido duas ou mais vezes;
    (b) combinação do niraparib com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada;
    (c) mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
    (d) combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio; e (e) mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
  43. 43. Método, de acordo com a reivindicação 42, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
  44. 44. Método, de acordo com a reivindicação 42 ou 43, CARACTERIZADO pelo fato de que a lactose monoidratada foi peneirada antes da combinação do niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo
    Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 237/273
    9/26 o niraparib e a lactose monoidratada.
  45. 45. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que a lactose monoidratada foi peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de no máximo cerca de 600 micra.
  46. 46. Método, de acordo com a reivindicação 44 ou 45, CARACTERIZADO pelo fato de que mais de 50% da lactose monoidratada peneirada está presente como partícula com um diâmetro entre cerca de 53 micra e 500 micra.
  47. 47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42-46, CARACTERIZADO pelo fato de que a obtenção do niraparib que foi peneirado compreende a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra.
  48. 48. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha superior a cerca de 425 micra compreende a obtenção do niraparib que foi peneirado com uma peneira com um tamanho de malha de cerca de 850 micra ou cerca de 1180 micra.
  49. 49. Método, de acordo com qualquer um das reivindicações 42-48, CARACTERIZADO pelo fato de que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra.
  50. 50. Método, de acordo com a reivindicação 49, CARACTERIZADO pelo fato de que o estearato de magnésio é estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
  51. 51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42-50, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende ainda o peneiramento da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada antes da
    Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 238/273
    10/26 combinação da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com o estearato e magnésio.
  52. 52. Método, de acordo com a reivindicação 51, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada é peneirada com uma peneira tendo um tamanho de malha de cerca de 600 micra.
  53. 53. Método de produção de uma formulação CARACTERIZADO pelo fato de que compreende niraparib compreendendo:
    (a) obtenção de niraparib que foi peneirado com uma peneira tendo um tamanho de peneira superior a cerca de 425 micra;
    (b) obtenção de lactose monoidratada que foi peneirada com uma peneira;
    (c) combinação do niraparib peneirado com a lactose monoidratada para formar uma composição compreendendo o niraparib e a lactose monoidratada;
    (d) mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
    (e) peneiramento da composição misturada compreendendo niraparib e lactose monoidratada;
    (f) combinação da composição peneirada compreendendo niraparib e lactose monoidratada com estearato de magnésio para formar uma composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio é o estearato de magnésio peneirado com uma peneira tendo um tamanho de malha superior a cerca de 250 micra; e (g) mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio.
  54. 54. Método, de acordo com a reivindicação 53, CARACTERIZADO pelo fato de que o niraparib foi recozido uma ou mais vezes.
  55. 55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-54, CARACTERIZADO pelo fato de que o niraparib foi moído.
  56. 56. Método, de acordo com a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato
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    11/26 de que o niraparib foi moído a úmido.
  57. 57. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-56, CARACTERIZADO pelo fato de que o niraparib é peneirado, em que o peneiramento pode ser o desagrupamento ou outro manuseio de pós manual ou mecânico.
  58. 58. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-57, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende ainda a encapsulação da composição misturada compreendendo o niraparib, a lactose monoidratada e o estearato de magnésio em uma ou mais cápsulas.
  59. 59. Método, de acordo com a reivindicação 58, CARACTERIZADO pelo fato de que a uma ou mais cápsulas são cápsulas gelatinosas.
  60. 60. Método, de acordo com a reivindicação 58 ou 59, CARACTERIZADO pelo fato de que a encapsulação compreende o uso de um encapsulador.
  61. 61. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58-60, CARACTERIZADO pelo fato de que a encapsulação compreende a encapsulação de pelo menos cerca de 5.000, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000, 10.000, 11.000, 12.000, 13.000, 124.000, 15.000, 16.000, 17.000, 18.000, 19.000, 20.000, 21.000, 22.000, 23.000, 24.000, 25.000, 50.000, 100.000, 150.000, 200.000, 300.000, 400.000, ou 500.000 da uma ou mais cápsulas.
  62. 62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58-61, CARACTERIZADO pelo fato de que a encapsulação compreende a encapsulação a uma taxa de pelo menos cerca de 5.000, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000, 10.000, 11.000, 12.000, 13.000, 124.000, 15.000, 16.000, 17.000, 18.000, 19.000, 20.000, 21.000, 22.000, 23.000, 24.000, 25.000, 50.000, 75.000,100.000, 150.000 ou 200.000 da uma ou mais cápsulas/hora.
  63. 63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58-62, CARACTERIZADO pelo fato de que a encapsulação compreende a encapsulação da
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    12/26 uma ou mais cápsulas a partir de um lote compreendendo a composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio que está no encapsulador.
  64. 64. Método, de acordo com a reivindicação 63, CARACTERIZADO pelo fato de que uma porção do volume do lote no encapsulador é usada para encapsular a uma ou mais cápsulas.
  65. 65. Método, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADO pelo fato de que a porção do volume do lote no encapsulador usada para encapsular a uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 90%, 85%, 80%, ou 75% de um volume inicial total do lote.
  66. 66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações58-65, CARACTERIZADO pelo fato de que a uma ou mais partes do encapsulador são revestidas com um revestimento.
  67. 67. Método, de acordo com a reivindicação 66, CARACTERIZADO pelo fato de que a uma ou mais partes revestidas compreendem um pino compactador, um disco dosador, ou ambos.
  68. 68. Método, de acordo com a reivindicação 66 ou 67, CARACTERIZADO pelo fato de que o revestimento compreende níquel, cromo, ou uma combinação destes.
  69. 69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58-68, CARACTERIZADO pelo fato de que a encapsulação compreende encapsulação automática.
  70. 70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58-69, CARACTERIZADO pelo fato de que a aderência da composição a um ou mais componentes da encapsulação é reduzida ou impedida.
  71. 71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58-70, CARACTERIZADO pelo fato de que o esmagamento do encapsulador é reduzido ou impedido.
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  72. 72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-71, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura da composição compreendendo niraparib e lactose monoidratada compreende misturar por cerca de 5 revoluções, 10 revoluções, 15 revoluções, 20 revoluções, 25 revoluções, 30 revoluções, 35 revoluções, 40 revoluções, 45 revoluções, 50 revoluções, 55 revoluções, 60 revoluções, 65 revoluções, 70 revoluções, 75 revoluções, 80 revoluções, 85 revoluções, 90 revoluções, 95 revoluções, 100 revoluções, 125 revoluções, 150 revoluções, 175 revoluções, 200 revoluções, 225 revoluções, 250 revoluções, 275 revoluções, 300 revoluções, 325 revoluções, 350 revoluções, 375 revoluções, 400 revoluções, 425 revoluções, 450 revoluções, 475 revoluções, 500 revoluções, 550 revoluções, 600 revoluções, 650 revoluções, 700 revoluções, 750 revoluções, 800 revoluções, 850 revoluções, 900 revoluções, 950 revoluções, ou 1000 revoluções.
  73. 73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-72, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura da composição compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio compreende misturar por cerca de 5 revoluções, 10 revoluções, 15 revoluções, 20 revoluções, 25 revoluções, 30 revoluções, 35 revoluções, 40 revoluções, 45 revoluções, 50 revoluções, 55 revoluções, 60 revoluções, 65 revoluções, 70 revoluções, 75 revoluções, 80 revoluções, 85 revo- luções, 90 revoluções, 95 revoluções, 100 revoluções, 125 revoluções, 150 revoluções, 175 revoluções, 200 revoluções, 225 revoluções, 250 revoluções, 275 revoluções, 300 revoluções, 325 revoluções, 350 revoluções, 375 revoluções, 400 revoluções, 425 revoluções, 450 revoluções, 475 revoluções, 500 revoluções, 550 revoluções, 600 revoluções, 650 revoluções, 700 revoluções, 750 revoluções, 800 revoluções, 850 revoluções, 900 revoluções, 950 revoluções, ou 1000 revoluções.
  74. 74.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-73,
    CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura compreende o uso de um misturador, e em que o niraparib é distribuído com uniformidade substancial por todo o misturador.
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  75. 75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58-74, CARACTERIZADO pelo fato de que uma variação da concentração de dose-paradose de niraparib na uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 50%.
  76. 76. Método, de acordo com a reivindicação 75, CARACTERIZADO pelo fato de que a variação da concentração de dose-para-dose de niraparib na uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 40%.
  77. 77. Método, de acordo com a reivindicação 75, CARACTERIZADO pelo fato de que a variação da concentração de dose-para-dose de niraparib na uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 30%.
  78. 78. Método, de acordo com a reivindicação 75, CARACTERIZADO pelo fato de que a variação da concentração de dose-para-dose de niraparib na uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 20%.
  79. 79. Método, de acordo com a reivindicação 75, CARACTERIZADO pelo fato de que a variação da concentração de dose-para-dose de niraparib na uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 10%.
  80. 80. Método, de acordo com a reivindicação 75, CARACTERIZADO pelo fato de que a variação da concentração de dose-para-dose de niraparib na uma ou mais cápsulas é inferior a cerca de 5%.
  81. 81. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 75-80, CARACTERIZADO pelo fato de que a variação da concentração de dose-para-dose de niraparib é baseada em 10 doses consecutivas ou menos.
  82. 82. Método, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato de que a variação da concentração de dose-para-dose de niraparib é baseada em 8 doses consecutivas.
  83. 83. Método, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato de que a variação da concentração de dose-para-dose de niraparib é baseada em 5 doses consecutivas.
    Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 243/273
    15/26
  84. 84. Método, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato de que a variação da concentração de dose-para-dose de niraparib é baseada em 3 doses consecutivas.
  85. 85. Método, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato de que a variação da concentração de dose-para-dose de niraparib é baseada em 2 doses consecutivas.
  86. 86. Formulação CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (a) uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano, (b) lactose monoidratada, e (c) estearato de magnésio;
    em que a formulação compreendendo niraparib, lactose monoidratada e estearato de magnésio é produzida de acordo com o método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-85.
  87. 87. Formulação CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (a) uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano, (b) lactose monoidratada, e (c) estearato de magnésio.
  88. 88. Formulação CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (a) uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano, (b) lactose monoidratada, e (c) estearato de magnésio;
    em que o niraparib foi recozido duas ou mais vezes.
  89. 89. Formulação CARACTERIZADA pelo fato de que compreende
    Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 244/273
    16/26 (a) uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano, (b) lactose monoidratada, e (c) estearato de magnésio;
    em que o niraparib na cápsula tem uma razão de Hausner inferior a cerca de 1,7.
  90. 90.Formulação, de acordo com a reivindicação 89, CARACTERIZADA pelo fato de que o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,48 ou menos.
  91. 91 .Formulação, de acordo com a reivindicação 89, CARACTERIZADA pelo fato de que o niraparib tem uma razão de Hausner de cerca de 1,38 ou menos.
  92. 92. Formulação CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (a) uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano, (b) lactose monoidratada, e (c) estearato de magnésio;
    em que a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,7 ou menos.
  93. 93. Formulação, de acordo com a reivindicação 92, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,64 ou menos.
  94. 94. Formulação, de acordo com a reivindicação 92, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,52 ou menos.
  95. 95. Formulação, de acordo com a reivindicação 92, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,47 ou menos.
  96. 96. Formulação, de acordo com a reivindicação 92, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,43 ou menos.
  97. 97. Formulação, de acordo com a reivindicação 92, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação tem uma razão de Hausner de cerca de 1,41 ou menos.
  98. 98. Formulação CARACTERIZADA pelo fato de que compreende
    Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 245/273
    17/26 (a) uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano, (b) lactose monoidratada, e (c) estearato de magnésio;
    em que a lactose monoidratada tem (i) uma densidade aparente de cerca de 0,2 - 0,8 mg/cm3 e/ou (ii) uma densidade compactada de cerca de 0,3 - 0,9 mg/cm3.
  99. 99. Formulação CARACTERIZADA pelo fato de que compreende (a) uma quantidade eficaz de niraparib para inibir a poliadenosina difosfato ribose polimerase (PARP) quando administrada a um ser humano, (b) partículas de lactose monoidratada, e (c) estearato de magnésio;
    em que cerca de 50% ou mais das partículas de lactose monoidratada tem um diâmetro de pelo menos cerca de 53 micra a cerca de 500 micra, e/ou cerca de 50% ou mais das partículas de lactose monoidratada tem um diâmetro de no máximo cerca de 250 micra.
  100. 100. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-99, CARACTERIZADA pelo fato de que o niraparib tem um ângulo de atrito interno de cerca de 33,1 graus ou mais.
  101. 101 .Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-100, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação tem um ângulo de atrito interno inferior a cerca de 34 graus.
  102. 102. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-101, CARACTERIZADA pelo fato de que o niraparib tem um valor de razão de função de fluxo maior que cerca de 6,4.
  103. 103. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-102, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação tem um valor de razão de função de fluxo maior que cerca de 14,4.
    Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 246/273
    18/26
  104. 104. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-103, CARACTERIZADA pelo fato de que o niraparib tem um ângulo de atrito com a parede inferior a cerca de 29 em um Ra de cerca de 0,05.
  105. 105. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-104, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação tem um ângulo de atrito com a parede inferior a cerca de 15 graus em um Ra de cerca de 0,05.
  106. 106. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-105, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação tem um ângulo de atrito com a parede inferior a cerca de 26 graus em um Ra de cerca de 1,2.
  107. 107. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-106, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação é estável em relação à degradação do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses.
  108. 108. Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação é estável em relação à degradação do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a 5°C.
  109. 109. Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de um ou mais produtos de degradação do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 5 °C.
  110. 110. Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%,
    Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 247/273
    19/26
    0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de um ou mais produtos de degradação do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 25 °C e cerca de 60% de umidade relativa (RH).
  111. 111 .Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de um ou mais produtos de degradação do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 30 °C e cerca de 65% de umidade relativa (RH).
  112. 112. Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de um ou mais produtos de degradação do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 40 °C e cerca de 75% de umidade relativa (RH).
  113. 113. Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de impurezas após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 5 °C.
  114. 114. Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%,
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    20/26
    0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de impurezas após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 25 °C e cerca de 60% de umidade relativa (RH).
  115. 115. Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de impurezas após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 30 °C e cerca de 65% de umidade relativa (RH).
  116. 116. Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de impurezas após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 40 °C e cerca de 75% de umidade relativa (RH).
  117. 117. Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de qualquer produto único de degradação não especificado do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 5 °C
  118. 118. Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%
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    1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de qualquer produto único de degradação não especificado do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 25 °C e cerca de 60% de umidade relativa (RH).
  119. 119. Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de qualquer produto único de degradação não especificado do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 30 °C e cerca de 65% de umidade relativa (RH).
  120. 120. Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01% 0,005%, ou 0,001% em peso de qualquer produto único de degradação não especificado do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 40 °C e cerca de 75% de umidade relativa (RH).
  121. 121 .Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 3,0%, 2,5%, 2,0%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025%, ou 0,001% em peso de produtos de degradação totais do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 5 °C.
  122. 122.Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%,
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    1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025%, ou 0,001% em peso de produtos de degradação totais do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 30 °C e cerca de 65% de umidade relativa (RH).
  123. 123. Formulação, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação compreende menos que cerca de 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2% 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%, 0,025%, ou 0,001% em peso de produtos de degradação totais do niraparib após o armazenamento por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 40 °C e cerca de 70% de umidade relativa (RH).
  124. 124. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-123, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação tem uma biodisponibilidade absoluta de niraparib de cerca de 60 a cerca de 90%.
  125. 125. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-124, CARACTERIZADA pelo fato de que não menos que cerca de 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65% 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou 100% do niraparib se dissolve em cerca de 5,10,15, 20, 30, 45, 60, 90, ou 120 minutos sob avaliação da dissolução.
  126. 126. Formulação, de acordo com a reivindicação 125 ou 126, CARACTERIZADA pelo fato de que não menos que cerca de 30%, 35%, 40%, 45%, 55%, 60%, 65% 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou 100% do niraparib se dissolve em cerca de 5,10,15, 20, 30, 45, 60, 90, ou 120 minutos sob avaliação da dissolução após o armazenamento da composição por cerca de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 24 meses, ou 36 meses a cerca de 25 °C e cerca de 60% de umidade relativa (RH).
  127. 127. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-126, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende tosilato monoidratado de niraparib em uma quantidade que seja de cerca de 19,16%, 38,32%, 57,48%, ou 76,64% em
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    23/26 peso da composição.
  128. 128. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-126, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende tosilato monoidratado de niraparib em uma quantidade que seja de cerca de 19,2 a cerca de 38,3% p/p de niraparib.
  129. 129. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-126, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende cerca de 50 mg a cerca de 300 mg de tosilato monoidratado de niraparib, de cerca de 100 mg a cerca de 200 mg de tosilato monoidratado de niraparib, ou de cerca de 125 mg a cerca de 175 mg de tosilato monoidratado de niraparib.
  130. 130. Formulação, de acordo com a reivindicação 129, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende cerca de 79,7 mg, cerca de 159,4 mg, cerca de 318,8 mg, ou cerca de 478,2 mg de tosilato monoidratado de niraparib.
  131. 131 .Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-126, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende cerca de 100 mg de niraparib com base em base livre.
  132. 132. Formulação, de acordo com a reivindicação 131, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende cerca de 159,4 mg de tosilato monoidratado de niraparib.
  133. 133. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-132, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende cerca de 61,2 a cerca de 80,3% p/p de lactose monoidratada.
  134. 134. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-133, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos cerca de 0,5% p/p de estearato de magnésio.
  135. 135. Cápsula CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a formulação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 86-134.
  136. 136. Método de tratamento de câncer CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração a um sujeito em necessidade da formulação, de acordo
    Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 252/273
    24/26 com qualquer uma das reivindicações 86-134, ou da cápsula, de acordo com a reivindicação 135.
  137. 137. Método, de acordo com a reivindicação 136, CARACTERIZADO pelo fato de que a cápsula é administrada em doses tendo uma variação da concentração de dose-para-dose de niraparib inferior a 50%, inferior a 40%, inferior a 30%, inferior a 20%, inferior a 10%, ou inferior a 5%.
  138. 138. Método, de acordo com a reivindicação 136 ou 137, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer ovariano, câncer de mama, câncer do colo do útero, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer de testículo, câncer de pâncreas, câncer de esôfago, câncer de cabeça e pescoço, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer dos ossos, câncer de cólon, câncer retal, câncer de tireoide, cânceres cerebral e do sistema nervoso central, glioblastoma, neuroblastoma, câncer neuroendrócrino, câncer rabdoide, ceratoacantoma, carcinoma epidermoide, seminoma, melanoma, sarcoma, câncer de bexiga, câncer de fígado, câncer de rim, mieloma, linfoma, e combinações destes.
  139. 139. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 136-138, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo consistindo em câncer ovariano, câncer das trompas de Falópio, câncer peritoneal primário, e combinações destes.
  140. 140. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 136-139, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é um câncer recorrente.
  141. 141. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 136-140, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito é um sujeito humano.
  142. 142. Método, de acordo com a reivindicação 141, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito humano foi previamente tratado com uma quimioterapia.
  143. 143. Método, de acordo com a reivindicação 142, CARACTERIZADO pelo fato de que a quimioterapia é uma quimioterapia à base de platina.
    Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 253/273
    25/26
  144. 144. Método, de acordo com a reivindicação 142 ou 143, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito humano teve resposta completa ou parcial à quimioterapia.
  145. 145. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 136-144, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem uma concentração plasmática de pico média (Cmáx) de 600 ng/mL a 1000 ng/mL do niraparib.
  146. 146. Método, de acordo com a reivindicação 145, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem uma concentração plasmática de pico média (Cmáx) dentro de 0,5 a 6 horas após a administração.
  147. 147. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 136-146, CARACTERIZADO pelo fato de que cerca de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% ou 90% do niraparib está ligado à proteína plasmática humana do sujeito após a administração.
  148. 148. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 136-147, CARACTERIZADO pelo fato de que um volume de distribuição aparente (Vd/F) do niraparib é de cerca de 500 L a cerca de 2000 L após a administração a um sujeito humano.
  149. 149. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 136-148, CARACTERIZADO pelo fato de que o niraparib tem uma meia-vida terminal média (ti/2) de cerca de 30 a cerca de 60 horas após a administração.
  150. 150. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 136-149, CARACTERIZADO pelo fato de que o niraparib tem uma depuração aparente total (CL/F) de cerca de 10 L/hora a cerca de 20 L/hora após a administração.
  151. 151. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 136-150, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos cerca de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100% do niraparib é liberado da composição dentro de 1 minuto, ou dentro de 5 minutos, ou dentro de 10 minutos, ou dentro de 15 minutos, ou dentro de 30 minutos, ou dentro de 60 minutos ou dentro de 90
    Petição 870190121406, de 22/11/2019, pág. 254/273
    26/26 minutos após a administração.
  152. 152. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 136-151, CARACTERIZADO pelo fato de que o sujeito tem um nível plasmático no sangue de niraparib em Cmín em estado estacionário de cerca de 10 ng/ml a cerca de 100 ng/ml após a administração.
  153. 153. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 136-152, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos cerca de 70%, 80%, 90%, ou 95% do niraparib é absorvido para a corrente sanguínea do sujeito dentro de 1,2, 3, 4, 5, 6,7,8,9,10,11,12,16,18, ou 24 horas após a administração.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112019020211A2 (pt) 2017-03-27 2020-04-22 Tesaro Inc composições de niraparib
BR112019022320A2 (pt) 2017-04-24 2020-05-26 Tesaro, Inc. Métodos de fabricação de niraparibe
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EP3749352A1 (en) 2018-02-05 2020-12-16 Tesaro Inc. Pediatric niraparib formulations and pediatric treatment methods
CA3087392A1 (en) 2019-07-16 2021-01-16 Apotex Inc. Crystalline forms of niraparib tosylate
MX2022009818A (es) * 2020-02-14 2022-09-05 Ksq Therapeutics Inc Combinaciones terapeuticas que comprenden inhibidores de proteasa 1 de procesamiento especifico de ubiquitina (usp1) e inhibidores de poli (adp-ribosa) polimerasa (parp).
KR102306319B1 (ko) 2020-12-01 2021-09-30 주식회사 진원온원 포즈 추정 매핑 데이터를 생성하는 방법, 프로그램 및 컴퓨팅 장치
US11738014B2 (en) 2021-11-10 2023-08-29 Crititech, Inc. Niraparib particles and uses thereof
WO2023159066A1 (en) 2022-02-15 2023-08-24 Tesaro, Inc. Use of niraparib for the treatment of brain cancer

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0606663D0 (en) * 2006-04-03 2006-05-10 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0700432D0 (en) * 2007-01-10 2007-02-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
RU2495035C2 (ru) * 2008-01-08 2013-10-10 Мерк Шарп Энд Домэ Лтд Фармацевтически приемлемые соли 2-{4-[(3s)-пиперидин-3-ил]фенил}-2н-индазол-7-карбоксамида
CA2779052A1 (en) * 2012-05-31 2013-11-30 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing
EP2928473B1 (en) * 2012-12-07 2017-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Regioselective n-2 arylation of indazoles
HRP20211511T1 (hr) * 2015-07-02 2021-12-24 Acerta Pharma B.V. Čvrsti oblici i formulacije (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirolidin-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-n-(piridin-2-il)benzamida

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