TW201842908A - 尼拉帕尼(niraparib)調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於適用於經口投與之包含化合物尼拉帕尼(niraparib)作為活性醫藥成分之醫藥膠囊組合物，及其製備方法。本文中亦描述藉由所揭示方法形成之含有尼拉帕尼之膠囊調配物，及此等膠囊調配物用於治療各種病症及病狀之治療用途。尼拉帕尼實質上均勻分佈在膠囊調配物之醫藥上可接受之載劑中且展示良好長期穩定性及溶解性質。

Description

尼拉帕尼(NIRAPARIB)調配物
尼拉帕尼(niraparib)為經口活性且強效聚(ADP-核糖)聚合酶或PARP抑制劑。尼拉帕尼及其醫藥上可接受之鹽揭示於國際公開案第WO2007/113596號及歐洲專利第EP2007733B1號；國際公開案第WO2008/084261號及美國專利第8,071,623號；及國際公開案第WO2009/087381號及美國專利第8,436,185號中。製備尼拉帕尼及其醫藥上可接受之鹽之方法揭示於國際公開案第WO2014/088983號及第WO2014/088984號中。利用尼拉帕尼及其醫藥上可接受之鹽治療癌症之方法揭示於美國臨時專利申請案第62/356,461號、第62/402,427號、第62/470,141號及PCT申請案PCT/US17/40039中。上述參考文獻各者之內容以引用的方式全文併入本文中。
PARP為涉及細胞中許多功能之蛋白質家族，該等功能包括DNA修復、基因表現、細胞週期控制、細胞內運輸及能量代謝。PARP蛋白質於通過鹼基切除修復路徑之單股斷裂修復中起著關鍵作用。PARP抑制劑顯示作為對抗具有現有DNA修復缺陷(諸如BRCA1及BRCA2)之腫瘤之單藥療法及當與引起DNA損傷之抗癌劑一起投與時作為組合療法之活性。
儘管於治療卵巢癌中之若干進展，大多數患者仍最終復發，且對額外治療之後續反應經常在持續期間受限制。具有生殖系BRCA1或BRCA2突變之婦女發展高級別漿液性卵巢癌(HGSOC)之風險增加，且其腫瘤顯示對利用PARP抑制劑之治療特別敏感。此外，公開的科學文獻指示不具有生殖系BRCA1或BRCA2突變之患有鉑敏感性HGSOC之患者亦可經歷來自利用PARP抑制劑之治療之臨床效益。
據估計每年5%至10%之經診斷患有乳癌之婦女，或超過15,000名婦女攜帶其BRCA1或BRCA2基因中之生殖系突變。此等婦女中癌症之發展涉及稱為同源重組之關鍵DNA修復路徑之功能異常。雖然儘管同源重組路徑中斷，癌細胞仍可維持活力，但是若替代DNA修復路徑中斷，則其將變得特別易受化療影響。此稱為合成致死性，即一種如下情況，其中任一修復路徑之個別喪失與細胞活力相容；但是兩個路徑之同時喪失導致癌細胞死亡。因為在具有BRCA突變之癌細胞之情況下，PARP抑制劑阻斷DNA修復，所以PARP抑制導致合成致死性。出於此原因，具有BRCA基因之生殖系突變之患者顯示利用PARP抑制劑治療後之顯著臨床效益。
出人意料地發現，根據本發明之固體劑型具有以下所需性質：防止在囊封期間之堵塞及/或設備佔用、防止物質黏附於囊封組件且證實給藥裝置之適宜內含物均勻性、儲存穩定性、效力及溶解譜。
本文中提供一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括：獲得尼拉帕尼；獲得已用篩子過篩之乳糖單水合物；將該尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物；將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合；將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
於一些實施例中，獲得尼拉帕尼包括獲得經過篩之尼拉帕尼。於一些實施例中，將該尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合包括將未經過篩之尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合。於一些實施例中，將該尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合包括將經過篩之尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合。
本文中提供一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括：獲得尼拉帕尼或獲得經過篩之尼拉帕尼；獲得經過篩之乳糖單水合物；將該經過篩之尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物；將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合；將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。於一些實施例中，獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有大於425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。於一些實施例中，獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。於一些實施例中，獲得已利用篩子過篩之乳糖單水合物包括獲得已利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之經過篩的乳糖單水合物。於一些實施例中，超過約50%之經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。於一些實施例中，該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。於一些實施例中，該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。於一些實施例中，該方法另外包括在將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合之前過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。於一些實施例中，利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
本文中提供一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括：獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼；將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物；將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合；將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。於一些實施例中，在將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物之前過篩該乳糖單水合物。於一些實施例中，利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該經過篩之乳糖單水合物。於一些實施例中，超過約50%之該經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。於一些實施例中，獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。於一些實施例中，該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。於一些實施例中，該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。於一些實施例中，該方法另外包括在將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合之前過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。於一些實施例中，利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
本文中提供一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括：獲得經過篩之尼拉帕尼；將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物，將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合，將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂，及將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。於一些實施例中，該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。於一些實施例中，在將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物之前過篩該乳糖單水合物。於一些實施例中，利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該乳糖單水合物。於一些實施例中，超過約50%之該經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。於一些實施例中，獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。於一些實施例中，獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。於一些實施例中，該方法另外包括在將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合之前過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。於一些實施例中，利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
本文中提供一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括：獲得經過篩之尼拉帕尼；將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物；將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合；過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物；將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之過篩組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。於一些實施例中，利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。於一些實施例中，在將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物之前過篩該乳糖單水合物。於一些實施例中，利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該乳糖單水合物。於一些實施例中，超過約50%之該經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。於一些實施例中，獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。於一些實施例中，獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。於一些實施例中，該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。於一些實施例中，該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。於一些實施例中，該經過篩之尼拉帕尼經退火一或多次。
本文中提供一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括：獲得經過篩之尼拉帕尼，其中該尼拉帕尼經退火兩次或更多次；將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物；將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合；將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。於一些實施例中，利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。於一些實施例中，在將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物之前過篩該乳糖單水合物。於一些實施例中，利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該乳糖單水合物。於一些實施例中，超過約50%之該經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。於一些實施例中，獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。於一些實施例中，獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。於一些實施例中，該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。於一些實施例中，該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。於一些實施例中，該方法另外包括在將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合之前過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。於一些實施例中，利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
本文中提供一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括：獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼；獲得已利用篩子過篩之乳糖單水合物；將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物；將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合；過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物；將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之過篩組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂；及將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
於一些實施例中，該尼拉帕尼經退火一次或兩次或更多次。於一些實施例中，該尼拉帕尼經研磨。於一些實施例中，該尼拉帕尼經濕磨。
於一些實施例中，利用錐形磨機、振動篩或振盪篩過篩該尼拉帕尼。於一些實施例中，手動或機械地過篩該尼拉帕尼。
於一些實施例中，該方法另外包括將該摻合之包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物囊封入一或多個膠囊中。於一些實施例中，該方法另外包括將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該調配物囊封入一或多個膠囊中。於一些實例例中，該一或多個膠囊為硬殼膠囊。於另一實施例中，該等膠囊為軟殼膠囊。硬殼膠囊可為明膠膠囊。硬殼膠囊係以以下兩半製得：填充及然後使用更大直徑「蓋」密封之更小直徑「主體」。硬膠囊可為明膠膠囊。於一些實施例中，該囊封包括使用囊封器。於一些實施例中，該囊封包括產生至少約5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、100,000、150,000、200,000、300,000、400,000、500,000或1百萬個該一或多個膠囊。於一些實施例中，該囊封包括以至少約5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、75,000、100,000、150,000或200,000個該一或多個膠囊/小時之速率產生。於一些實施例中，該囊封包括自該囊封器中之包含包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物之批次產生該一或多個膠囊。於一些實施例中，使用該囊封器中之該批次之該體積的一部分來產生該一或多個膠囊。於一些實施例中，用於產生該一或多個膠囊之該囊封器中之該批次之該體積的該部分係小於該批次之總初始體積之約100%、99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%或75%。於一些實施例中，該囊封器之一或多個零件經塗料塗覆。於一些實施例中，該一或多個經塗覆之零件包括搗固銷、給藥盤或二者。於一些實施例中，該塗層包含鎳、鉻或其組合。於一些實施例中，該囊封包括自動囊封。於一些實施例中，相較於未經塗覆之囊封組件減少或防止該組合物至一或多個經塗覆之囊封組件之黏附。於一些實施例中，相較於具有未經塗覆之囊封組件之囊封器減少或防止具有經塗覆之囊封組件之囊封器之堵塞。
於一些實施例中，將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合包括摻合約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000轉。於一些實施例中，將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合包括摻合約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000轉。於一些實施例中，該乳糖單水合物之粒度係與該尼拉帕尼之粒度相同。於一些實施例中，該摻合包括使用摻合器，且其中該尼拉帕尼實質上均勻分佈該摻合器。
於一些實施例中，該一或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約50%。於一些實施例中，該一或多個膠囊中之該劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約40%。於一些實施例中，該一或多個膠囊中之該劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約30%。於一些實施例中，該一或多個膠囊中之該劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約20%。於一些實施例中，該一或多個膠囊中之該劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約10%。於一些實施例中，該一或多個膠囊中之該劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約5%。於一些實施例中，該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於10個或更少連續劑量或膠囊。於一些實施例中，該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於8個連續劑量或膠囊。於一些實施例中，該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於5個連續劑量或膠囊。於一些實施例中，該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於3個連續劑量或膠囊。於一些實施例中，該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於2個連續劑量或膠囊。
本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該膠囊包含根據本文中所述方法生產之包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物。本文中提供一種組合物，其包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該膠囊包含根據本文中所述方法生產之包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物。
本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼經退火兩次或更多次。本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有小於約1.3或小於約1.7之豪斯納比率(Hausner’s ratio)或其中該尼拉帕尼具有小於約1.3或小於約1.8之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.4或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.48或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.38或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.3至1.7之豪斯納比率。於一些實施例中，該平均為約1.5。
本文中提供一種調配物，其包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼經退火兩次或更多次。本文中提供一種調配物，其包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有小於約1.3或小於約1.7之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.48或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.38或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.3至1.7或約1.4至1.8之範圍之豪斯納比率。於一些實施例中，平均可為約1.5。
本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該膠囊中之調配物具有約1.8或更小之豪斯納比率。本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該膠囊中之調配物具有約1.63或更小之豪斯納比率或其中該膠囊中之調配物具有約1.18至1.63之範圍之豪斯納比率。於一些實施例中，該豪斯納比率為約平均1.41。
本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該膠囊中之調配物具有約1.7或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.67或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.64或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.52或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.47或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.43或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.41或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.3或更小之豪斯納比率。
本文中提供一種調配物，其包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有約1.7或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.67或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.64或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.52或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.47或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.43或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.41或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.3或更小之豪斯納比率。
本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該膠囊中之尼拉帕尼具有約29度或更高或約33.1度或更高之內摩擦角。
本文中提供一種調配物，其包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有約29度或更高或約33.1度或更高之內摩擦角。
本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該膠囊中之調配物具有小於約34度或小於約37度之內摩擦角。本文中提供一種調配物，其包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有小於約34度或小於約37度之內摩擦角。
本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有約3.5以上或約6.4以上之流函數比值(flow function ratio)。本文中提供一種調配物，其包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有約3.5以上或約6.4以上之流函數比值。
本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有約6.5以上或約14.4以上之流函數比值。本文中提供一種調配物，其包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有約6.5以上或約14.4以上之流函數比值。
本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有在約0.05之Ra下小於約29度或在約0.05之Ra下小於約35度之壁摩擦角。本文中提供一種調配物，其包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有在約0.05之Ra下小於約29度或在約0.05之Ra下小於約35度之壁摩擦角。
本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有在約0.05之Ra下小於約15度或在約0.05之Ra下小於約25度之壁摩擦角。本文中提供一種調配物，其包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有在約0.05之Ra下小於約15度或在約0.05之Ra下小於約25度之壁摩擦角。
本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有在約1.2之Ra下小於約26度或在約1.2之Ra下小於約30度之壁摩擦角。本文中提供一種調配物，其包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有在約1.2之Ra下小於約26度或在約1.2之Ra下小於約30度之壁摩擦角。
本文中提供一種調配物，其包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該乳糖單水合物具有(i)約0.2至0.8 mg/cm3 之容積密度及/或(ii)約0.3至0.9 mg/cm3 之振實密度。本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該乳糖單水合物具有(i)約0.2至0.8 mg/cm3 之容積密度及/或(ii)約0.3至0.9 mg/cm3 之振實密度。
本文中提供一種調配物，其包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物粒子及硬脂酸鎂；其中約50%或更多之該乳糖單水合物粒子具有至少約106微米之直徑，及/或約50%或更多之該乳糖單水合物粒子具有至多約250微米之直徑。本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物粒子及硬脂酸鎂；其中約50%或更多之該乳糖單水合物粒子具有至少約106微米之直徑，及/或約50%或更多之該乳糖單水合物粒子具有至多約250微米之直徑。
於一些實施例中，該調配物於5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後之尼拉帕尼降解性穩定。於一些實施例中，該組合物於5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一或多種尼拉帕尼降解產物。於一些實施例中，該調配物於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一或多種尼拉帕尼降解產物。於一些實施例中，該調配物於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一或多種尼拉帕尼降解產物。於一些實施例中，該調配物於約40℃及約75%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一或多種尼拉帕尼降解產物。於一些實施例中，該調配物於約5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。於一些實施例中，該調配物於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。於一些實施例中，該調配物於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。於一些實施例中，該調配物於約40℃及約75%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。於一些實施例中，該調配物於約5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指明尼拉帕尼降解產物。於一些實施例中，該調配物於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指明尼拉帕尼降解產物。於一些實施例中，該調配物於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指明尼拉帕尼降解產物。於一些實施例中，該調配物於約40℃及約75%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指明尼拉帕尼降解產物。
於一些實施例中，該單一未指明降解產物具有約1.84之相對滯留時間。於一些實施例中，該單一未指明降解產物具有約1.93之相對滯留時間。
於一些實施例中，該調配物於約5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約3重量%、2.5重量%、2重量%、1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總尼拉帕尼降解產物。於一些實施例中，該調配物於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總尼拉帕尼降解產物。於一些實施例中，該組合物於約40℃及約70%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約3重量%、2.5重量%、2.0重量%、1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總尼拉帕尼降解產物。
於一些實施例中，該調配物具有約60至約90%之尼拉帕尼絕對生物可用率。
於一些實施例中，於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存該調配物約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後，在溶解評估下，不少於約30%、35%、40%、45%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之尼拉帕尼於約5、10、15、20、30、45、60、90或120分鐘內溶解。
於一些實施例中，該組合物包含兩個或更多個膠囊，該等膠囊各者包含該調配物。於一些實施例中，調配物以占該組合物之約19.16重量%、38.32重量%、57.48重量%或76.64重量%之量包含尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
於一些實施例中，調配物以約19.2%至約38.3% w/w尼拉帕尼之量包含尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
於一些實施例中，調配物包含約50 mg至約300 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、約100 mg至約200 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物或約125 mg至約175 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
於一些實施例中，調配物包含約79.7 mg、約159.4 mg、約318.8 mg或約478.2 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
於一些實施例中，調配物包含約100 mg基於游離鹼之尼拉帕尼(例如，約159.4 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)。
於一些實施例中，調配物包含約61.2%至約80.3% w/w乳糖單水合物。
於一些實施例中，調配物包含至少約0.5% w/w硬脂酸鎂。
於實施例中，膠囊包含本文中所述任何調配物。
本文中提供一種治療癌症之方法，其包括對有需要之個體投與有效量之調配物或包含如本文中所述調配物之膠囊。
於一些實施例中，該調配物或膠囊以具有小於50%、小於40%、小於30%、小於20%、小於10%或小於5%之劑量間尼拉帕尼濃度變異之劑量投與。
於一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、睾丸癌、胰癌、食道癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、腦及中樞神經系統癌、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、橫紋肌樣癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、肝癌、腎癌、骨髓瘤、淋巴瘤及其組合。於一些實施例中，該癌症係選自由以下組成之群：卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌及其組合。於一些實施例中，該癌症為復發癌症。
於一些實例中，該個體為人類個體。於一些實施例中，該人類個體先前利用化療治療。於一些實施例中，該化療為基於鉑之化療。於一些實施例中，該人類個體對該化療具有完全或部分反應。
於一些實施例中，該個體具有約600 ng/mL至1000 ng/mL之尼拉帕尼之平均血漿高峰濃度(Cmax )。於一些實施例中，該個體於投藥後約0.5小時至6小時內具有平均血漿高峰濃度(Cmax )。於一些實施例中，約60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%之尼拉帕尼於投藥後結合至個體之人類血漿蛋白質。於一些實施例中，於投與人類個體後，尼拉帕尼之表觀分佈體積(Vd/F)為約500 L至約2000 L。於一些實施例中，尼拉帕尼於投藥後具有約30小時至約60小時之平均末端半衰期(t1/2 )。於一些實施例中，尼拉帕尼於投藥後具有約32至38小時之平均末端半衰期(t1/2 )。於一些實施例中，尼拉帕尼於投藥後具有約36小時之平均末端半衰期(t1/2 )。於一些實施例中，尼拉帕尼於投藥後具有約10 L/小時至約20 L/小時之表觀總清除率(CL/F)。於一些實施例中，至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼於投藥後約1分鐘內，或約5分鐘內，或約10分鐘內，或約15分鐘內，或約30分鐘內，或約60分鐘內或約90分鐘內自該組合物釋放。於一些實施例中，該個體於投藥後在穩態下具有約10 ng/ml至約100 ng/ml之Cmin 尼拉帕尼血漿濃度。於一些實施例中，至少約70%、80%、90%或95%之尼拉帕尼於投藥後約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18或24小時內吸收至該個體之血液中。
交叉參考
本申請案主張2017年3月27日申請之美國臨時申請案第62/477,425號之權利，其全文以引用的方式併入本文中。以引用的方式併入
本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案以引用的方式併入本文中，程度如同明確且個別指示各個別公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入般。
各種醫藥產品係呈用於口服劑量且於個體之身體內釋放醫藥活性組合物之膠囊之形式進行包裝。通常利用若干微米數量級之微粒材料或顆粒填充口服劑量醫藥膠囊。經囊封粒子通常含有選定量之一或多種醫藥活性組合物以及一或多種惰性賦形劑材料。於一典型囊封製程中，將待囊封之顆粒材料之來源或粒子自摻合器轉移至囊封器，其中該囊封器確定待添加至各膠囊之粒子之量。該囊封器將規定量之粒子轉移至開口膠囊(例如，膠囊之開口殼部分)中，及然後將該開口膠囊密封(例如，藉由將殼蓋放置在經粒子填充之開口殼部分上)。
取決於待囊封用於口服劑量產品之粒子之物理屬性(例如，顆粒材料之粒度、黏性、粒子表面幾何之不規則等之變化)，問題可於該囊封製程中發生，諸如囊封器之堵塞，例如，由於粉末之非所需流動特性。例如，當待囊封粒子具有非球形及/或不規則幾何表面時，隨著粒子通過囊封器饋入，粒子可彼此摩擦黏附或摩擦黏附至囊封器之壁，而非相對於彼此滑動。因此，可導致通過囊封器轉移至正生產之醫藥膠囊之粒子之一致性及數量的顯著且非所需偏離。於利用具有用於囊封之非所需流動特性之顆粒材料製備產品膠囊中，該等膠囊可(例如)在生產過程期間填充重量減少，或分離可發生。例如，於批次生產製程中之囊封期間，原始摻合物之分離可隨增加之生產時間發生。本文中描述一種確保顆粒材料於口服劑量醫藥產品(特定言之尼拉帕尼膠囊產品)之生產中之一致性及精確劑量之改良的系統及方法。口服劑量醫藥膠囊係根據本發明形成，其包含特定幾何及粒度分佈之粒子，同時實質上維持各膠囊之膠囊重量及粒度分佈於所需範圍內。較佳地，生產批次中之大多數膠囊偏離目標填充重量不超過約15%，且批次中之單個膠囊之平均填充重量偏離目標填充重量不超過約10%。
因此，應知曉粉末之流動性可對粉末粒子之形狀及平滑度及粉末中之粒子之尺寸分佈敏感。
因此，本發明之目標為提供用作醫藥之乾粉調配物，該等調配物具有(例如)促進申請專利當時之技術水平之高速生產設備之囊封的改善之流動及/或可壓縮性特性。 定義
術語「AUC」係指於投與醫藥組合物後，時間/血漿濃度曲線下之面積。AUC0 至無限 意指自時間0至無限之血漿濃度/時間曲線下之面積；AUC0 至 t 意指自時間0至時間t之血漿濃度/時間曲線下之面積。
「血漿濃度」係指於個體之血液之血漿組分中之本文中所提供化合物的濃度。
術語「生物等效」意指當於經適宜設計之研究中在類似條件下以相同莫耳劑量投與時，醫藥等效物或醫藥替代物中之活性成分或活性部分在藥物作用位點變得可得的速率及程度方面不存在顯著差異。實際上，若Cmax 、AUC或視情況地，Tmax 之90%信賴區間係於80.00%至125.00%之範圍內，則認為兩種產品係生物等效。
如本文中所用，「容積密度」係指未振實之粉末樣本之質量與其體積(包括顆粒間空隙體積之貢獻)之比率。容積密度指示可以每單位體積填充之粉末物質之質量。例如，存在於醫藥組合物中之顆粒可具有大於或等於0.2至0.8 g/cm3 之容積密度。
術語「Cmax 」係指投與醫藥組合物後血液中之異維甲酸之最大濃度。
術語「癌症」包括實體腫瘤及血液惡性腫瘤二者。癌症包括(但不限於)卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、睾丸癌、胰癌、食道癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、肺癌(例如，腺癌、NSCLC及SCLC)、骨癌(例如，骨肉瘤)、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、腦及中樞神經系統癌、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、橫紋肌樣癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤(例如，脂肪肉瘤)、肝癌(例如，肝細胞癌)、腎癌(例如，腎細胞癌)、類骨髓疾病(例如，AML、CML、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病)及淋巴疾病(例如，白血病、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、ALL、CLL、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、髮狀細胞淋巴瘤)。
術語「膠囊」意欲涵蓋利用呈粉末形式之藥劑填充之任何囊封殼。一般而言，膠囊係由如明膠(動物蛋白)及植物多醣之膠凝劑之液體溶液製得。此等包括改性形式之澱粉及纖維素及其他衍生物(如角叉菜膠)。膠囊成分可大體上分類為：(1)明膠膠囊：明膠膠囊係由自動物皮膚或骨之膠原蛋白製造之明膠製得。亦稱作凝膠蓋或囊形錠。於明膠膠囊中，針對其形狀、顏色及硬度亦可添加其他成分，如增塑劑、減少或增加膠囊之硬度之山梨醇、防腐劑、著色劑、潤滑劑及崩解劑；(2)植物膠囊：其係由羥丙甲纖維素(自纖維素調配之聚合物)製得。
如於醫藥組合物中，術語「組合物」意欲涵蓋包含尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑化物、多晶型物、立體異構物或混合物，及其他惰性成分(醫藥上可接受之賦形劑)之藥物產品。此等醫藥組合物係與「調配物」及「劑型」同義。本發明之醫藥組合物包括(但不限於)顆粒、錠劑(單層錠劑、多層錠劑、迷你錠劑、生物黏著錠劑、囊片、基質錠劑、錠劑內錠劑、黏膜黏著錠劑、改性釋放錠劑、經口崩解錠劑、脈動釋放錠劑、定時釋放錠劑、延遲釋放錠劑、控制釋放錠劑、延長釋放錠劑及持續釋放錠劑)、膠囊(硬及軟或液體填充軟明膠膠囊)、丸劑、口含錠、藥囊、粉劑、微膠囊、小錠劑、膠囊錠劑及微球體、基質組合物及類似者。於一些實施例中，醫藥組合物係指膠囊。於一些實施例中，醫藥組合物係指硬明膠膠囊或HPMC基膠囊。於一些實施例中，醫藥組合物係指硬明膠膠囊。
「D50 」意指50%之粒子係在限定量測值以下及50%之粒子係在限定量測值以上。D50 可用於描述不同參數(體積、長度、數量、面積等)。如本文中所用，D50 指示體積加權之中值直徑，例如，如藉由雷射/光散射方法或等效物所量測，其中50%之粒子(以體積計)具有更小直徑，而50%(以體積計)具有更大直徑。體積加權之D50 亦係指某一尺寸下之粒子之重量百分比。例如，500 nm之D50 意指50%之顆粒質量的直徑係小於500 nm及50%之顆粒質量的直徑係大於500 nm。粒度可藉由熟習此項技術者熟知之習知粒度量測技術量測。此等技術包括(例如)沉降場流分離、光子關聯光譜法、光散射(例如，利用Microtrac UPA 150)、雷射繞射及盤離心。出於本文中所述組合物、調配物及方法之目的，有效粒度為如使用雷射/光散射儀器及方法(例如，Horiba LA-910或Horiba LA-950)所測定之體積中值直徑。類似地，「D90 」為體積加權之直徑，其中90%之粒子(以體積計)具有更小直徑，而10% (以體積計)具有更大直徑及「D10 」為體積加權之直徑，其中10%之粒子(以體積計)具有更小直徑，而90% (以體積計)具有更大直徑。有時可用於表示於超音波處理後之D50 值。此低功率及短週期可破碎非常鬆散集料，其通常不對個體中之組合物之活體內性能具有負面影響。
「稀釋劑」增加組合物之體積以促進壓縮或創造足夠體積用於膠囊填充之均勻摻合。此等化合物包括(例如)乳糖、澱粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纖維素(諸如Avicel®)；磷酸氫鈣、磷酸二鈣二水合物；磷酸三鈣、磷酸鈣；無水乳糖、噴霧乾燥乳糖；預糊化澱粉、可壓縮糖(諸如Di-Pac® (Amstar))；甘露醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、蔗糖基稀釋劑、糖粉(confectioner's sugar)；一元硫酸鈣單水合物、硫酸鈣二水合物；乳酸鈣三水合物、葡聚糖；水解麩類固體、直鏈澱粉；粉狀纖維素、碳酸鈣；甘胺酸、高嶺土；甘露醇、氯化鈉；纖維醇、膨潤土及類似者。亦可使用一或多種稀釋劑之組合。
如本文中所用，術語「有效量」或「治療上有效量」係指期望將所治療之疾病或病狀之症狀中之一或多者緩解至一定程度所投與之尼拉帕尼的足夠量。例如，本文中所揭示之尼拉帕尼之投與結果為降低及/或減輕癌症之徵兆、症狀或原因。例如，用於治療用途之「有效量」為提供疾病症狀之減少或改善而無過度不良副作用所需之尼拉帕尼(包括如本文中所揭示之調配物)的量。術語「治療上有效量」包括(例如)預防上有效量。應瞭解於一些實施例中，「有效量」或「治療上有效量」個體間變化，由於所投與化合物之代謝、個體之年齡、體重、一般條件、所治療病狀、所治療病狀之嚴重度及處方醫師之判斷之變化。
術語「增強(enhance/enhancing)」係指增加或延長尼拉帕尼之所需效果之效力或持續時間，或減少基於治療劑之投與隨之發生之任何不良症狀。因此，關於增強本文中所揭示尼拉帕尼之效果，術語「增強」係指增加或延長與本文中所揭示尼拉帕尼組合使用之其他治療劑之效果在效力或持續時間方面的能力。如本文中所用，「增強-有效量」係指尼拉帕尼或其他治療劑的足以增強所需系統中之另一種治療劑或尼拉帕尼之效果之量。當於患者中使用時，有效用於此用途之量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重度及病程、先前療法、患者之健康狀態及對藥物之反應及治療醫師之判斷。
術語「賦形劑」意指藥理上不活性組分，諸如稀釋劑、潤滑劑、表面活性劑、載劑或類似者。可用於製備醫藥組合物之賦形劑一般係安全、無毒且可接受用於人類醫藥用途。提及賦形劑包括一種及一種以上此賦形劑二者。共加工賦形劑亦涵蓋於本發明之範圍內。
「填充劑」或「填料」包括諸如以下之化合物：乳糖、乳糖單水合物、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡聚糖、右旋糖苷、澱粉、預糊化澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇及類似者。
「潤滑劑」及「助流劑」為防止、減少或抑制物質之黏附或摩擦之化合物。示例性潤滑劑包括(例如)硬脂酸、硬脂酸鎂、氫氧化鈣、滑石、硬脂醯富馬酸鈉、烴(諸如礦物油)或氫化植物油(諸如氫化豆油(Sterotex®))、高碳數脂肪酸及其鹼金屬及鹼土金屬鹽(諸如鋁、鈣、鎂、鋅)、硬脂酸鈉、甘油、蠟、Stearowet®、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇(例如，PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇(諸如Carbowax™)、油酸鈉、二十二酸甘油酯、月桂基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉、膠態二氧化矽(諸如Syloid™、Cab-O-Sil®)、澱粉(諸如玉米澱粉)、聚矽氧油、表面活性劑及類似者。
「尼拉帕尼(Niraparib)」意欲包括尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑化物、多晶型物、立體異構物或其混合物。
「粒度」係指量測之粒子分佈及除非另有指明，否則通常表示為「體積加權中值」尺寸。
「藥效學」係指確定相對於藥物濃度觀察到之生物反應之因素。
「藥物動力學」係指確定達到及維持適宜藥物濃度之因素。
「備用」係指可使用無需在投與之前進一步改變、修改或最佳化組合物或產品(例如，通過稀釋、復原、殺菌等)之醫藥組合物或醫藥產品。
使用術語「個體」意指動物，較佳地哺乳動物，包括人類或非人類。術語患者及個體可互換使用。
「治療上有效量」或「有效量」為達成藥理效果之醫藥物劑之量。術語「治療上有效量」包括(例如)預防上有效量。尼拉帕尼之「有效量」為達成所需藥理效果或治療改善而無過度不良副作用所需之量。尼拉帕尼之有效量將藉由熟習此項技術者取決於特定患者及疾病選擇。應瞭解「有效量」或「治療上有效量」可個體間變化，由於尼拉帕尼之代謝、個體之年齡、體重、一般條件、所治療病狀、所治療病狀之嚴重度及處方醫師之判斷之變化。如本文中所用，藉由特定化合物或醫藥組合物之投與改善或減輕特定疾病、病症或病狀之症狀係指任何嚴重度之減少、發作之延遲、進展之減慢或持續時間之縮短，無論永久或暫時、持續或短暫，其歸因於化合物或組合物之投與或與之相關聯。
術語「tmax 」係指當投與醫藥組合物後達成Cmax 時之時間(單位為小時)。
如本文中所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」包括減輕、減少或改善疾病或病狀(例如，癌症)、症狀，預防額外症狀，改善或預防症狀之潛在代謝原因，抑制疾病或病狀(例如，阻止疾病或病狀之發展，緩解疾病或病狀，引起疾病或病狀之衰退，緩解由疾病或病狀引起之病狀，或預防上及/或治療上停止疾病或病狀之症狀)。
如本文中所用，「重量百分比」、「重量%」、「以重量計百分比」、「以重量計%」及其變型係指物質之濃度，其為物質之重量除以組合物之總重量並乘以100。
本文中所述方法及組合物之其他目標、特徵及優點將自以下詳細描述變得顯然。然而，應瞭解，詳細描述及特定實例，當指示特定實施例時，僅以例示之方式給出。 尼拉帕尼調配物
本發明認識到需提供具有所需溶解譜、藥物動力學特性、流動特性及/或良好儲存穩定性之尼拉帕尼之改良劑型。存在與作為最終調配物或組合物之尼拉帕尼之調配、製程及穩定性相關聯的多重挑戰。考量係相互關聯的及利用多方面努力(包括各種製造考量，諸如調配、製程及設備考量)來解決。尼拉帕尼呈現與其內聚性相關聯之製造挑戰，該內聚性導致粉末流動及分離挑戰。本發明解決此等挑戰且提供具有所需性質之尼拉帕尼之改良劑型。
本發明係關於製備包含聚(二磷酸腺苷[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)-1及-2抑制劑之固體、可經口投與醫藥組合物之方法，及其用於預防及/或治療疾病之用途。本發明係關於尼拉帕尼及其醫藥上可接受之鹽(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)之固體劑型，其具有展示有利儲存穩定性及溶解特性之所需藥物動力學特性。尼拉帕尼具有下列結構：。
尼拉帕尼為經口可用、選擇性聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) 1及2抑制劑。尼拉帕尼顯示各自以IC50 =3.8及2.1 nM之PARP 1及2抑制，及於全細胞檢定中，其以EC50 =4 nM抑制PARP活性且以10至100 nM範圍內之CC50 抑制具有突變體BRCA-1及BRCA-2之癌細胞之增殖(參見Jones等人，Journal Medicinal Chemistry, 2009, 52, 7170-7185)。對癌症患者投與尼拉帕尼之方法亦述於WO2018/005818中，其全文以引用的方式併入本文中。
尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之化學名稱為4-甲苯磺酸2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑7-甲醯胺水合物(1:1:1)且其具有下列化學結構：。
尼拉帕尼之經驗分子式為C26 H30 N4 O5 S及其分子量為510.61 g/mol。尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物原料藥為白色至灰白色，非吸濕結晶固體。尼拉帕尼溶解度在pKa 9.95以下係pH無關的，其中跨生理pH範圍之水性溶離鹼溶解度為0.7 mg/mL至1.1 mg/mL。
製備尼拉帕尼之方法包括於2017年4月24日申請之WO 2014/088983、WO 2014/088984、US 8,071,623、US 8,436,185、US 62/489,415；及Jones等人，J. Med. Chem., 52:7170-7185, 2009中所述之彼等，其各者以引用的方式全文併入。
製備尼拉帕尼之某些固體形式之方法述於2017年3月27日申請之U.S. 62/477,411中，其全文以引用的方式併入。於一些實施例中，提供尼拉帕尼為2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺之結晶I型。2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺之結晶I型為4-甲苯磺酸鹽且為單水合物。於一些實施例中，本文中所述組合物或調配物包含實質上2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺之無II型及III型的2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺之結晶I型。另一實施例提供該組合物，其中該2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺之結晶I型具有實質上如圖11中所示之X-射線粉末繞射圖。另一實施例提供該組合物，其中該2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺之結晶I型的特徵在於選自9.5±0.2、12.4±0.2、13.2±0.2、17.4±0.2、18.4±0.2、21.0±0.2、24.9±0.2、25.6±0.2、26.0±0.2及26.9±0.2之2θ值的至少一個X-射線繞射圖反射。
尼拉帕尼為選擇性聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) 1及2抑制劑，其選擇性殺死活體外及小鼠異種移植模型中之腫瘤細胞。PARP抑制導致不可修復雙股斷裂(DSB)、易錯DNA修復路徑之使用、所得基因組不穩定性及最終細胞死亡。此外，由於自體聚二磷酸腺苷核糖聚合反應(auto-PARylation)之抑制而受困於基因病變之PARP可導致細胞毒性。
指示ZEJULATM 用於維持或治療對基於鉑之化療完全或部分反應後患有復發性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之成人患者。各ZEJULATM 膠囊含有100 mg尼拉帕尼(呈甲苯磺酸鹽單水合物)。硬膠囊具有黑色墨水印刷之「100 mg」之白色主體及白色墨水印刷之「Niraparib (尼拉帕尼)」之紫色蓋。作為單藥療法之ZEJULATM 之建議劑量為每日一次口服三粒100 mg膠囊，相當於300 mg之每日總劑量。
本文中提供一種口服組合物，其包含尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該口服組合物包含用於治療病症或病狀(諸如癌症)之約20重量%至約60重量%之尼拉帕尼；及醫藥上可接受之載劑，其中該尼拉帕尼實質上均勻分佈在該醫藥上可接受之載劑中。
於一些實施例中，該病症或病狀為癌症，例如，卵巢癌。
於一些實施例中，該尼拉帕尼可為其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該醫藥上可接受之鹽為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
於一些實施例中，該醫藥組合物包含約50 mg至約300 mg之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。例如，該醫藥組合物可包含約100 mg至約200 mg之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。例如，該醫藥組合物可包含約125 mg至約175 mg之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
該調配物可包含一或多種組分，包括尼拉帕尼。可組合該等組分以產生用於填充膠囊之粉末摻合物。例如，可將該粉末摻合物填充入明膠膠囊(諸如0號明膠膠囊)中。
該尼拉帕尼可呈醫藥上可接受之鹽存在於調配物中。例如，該尼拉帕尼可為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
該調配物可包含一或多種稀釋劑。例如，該調配物可包含乳糖單水合物。
該調配物可包含一或多種潤滑劑。例如，該調配物可包含硬脂酸鎂。
本發明之示例性尼拉帕尼調配物包含100 mg尼拉帕尼(基於游離鹼，1.000 mg尼拉帕尼無水游離鹼相當於1.594 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)、乳糖單水合物及硬脂酸鎂。本發明之示例性尼拉帕尼調配物包含100 mg尼拉帕尼(基於游離鹼，1.000 mg尼拉帕尼無水游離鹼相當於1.594 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)、乳糖單水合物、硬脂酸鎂及酒石黃。藥效學
尼拉帕尼於活體外各自以3.8 nM (0.82 ng/mL)及2.1 nM (0.67 ng/mL)之IC50 抑制PARP-1及PARP-2酵素。尼拉帕尼以4 nM (1.28 mg/mL)之IC50 及50 nM (16 ng/mL)之IC90 抑制細胞內PARP活性。腫瘤模型中之50 mg/kg尼拉帕尼之單一劑量導致＞90% PARP抑制及利用每日給藥，腫瘤消退。在50 mg/kg之劑量下，6小時時達成~4567 ng/mL之腫瘤濃度，其超過PARP IC90 且導致腫瘤消退。於此相同模型中，75 mg/kg奧拉帕尼(olaparib)之劑量不導致腫瘤消退；當給藥轉換為50 mg/kg劑量之尼拉帕尼時，達成腫瘤消退。
如本文中所用，禁食人類藥物動力學研究包括單一劑量禁食人類藥物動力學研究及多劑量禁食人類藥物動力學研究二者。根據FDA指導文件及/或類似EMEA指導方針進行多劑量禁食人類藥物動力學研究。穩態值之藥物動力學參數可自多劑量禁食人類藥物動力學研究直接測定或可藉由使用標準方法或工業標準軟體(諸如WinNonlin版本5.3或更高)外推單一劑量數據方便地測定。
於一些實施例中，本文中所述尼拉帕尼組合物對人類個體之每日一次經口投與提供600 ng/mL至1000 ng/mL之平均血漿高峰濃度(Cmax )。例如，本文中所述尼拉帕尼組合物對人類個體之每日一次經口投與可提供以下平均血漿高峰濃度(Cmax )：約600 ng/mL、625 ng/mL、650 ng/mL、675 ng/mL、700 ng/mL、725 ng/mL、750 ng/mL、775 ng/mL、800 ng/mL、825 ng/mL、850 ng/mL、875 ng/mL、900 ng/mL、925 ng/mL、950 ng/mL、975 ng/mL或1000 ng/mL。例如，本文中所述尼拉帕尼組合物對人類個體之每日一次經口投與可提供約804 ng/mL之平均血漿高峰濃度(Cmax )。
於一些實施例中，本文中所述尼拉帕尼組合物對人類個體之每日一次經口投與於0.5至6小時內提供平均血漿高峰濃度(Cmax )。例如，本文中所述尼拉帕尼組合物對人類個體之每日一次經口投與可於以下時間內提供平均血漿高峰濃度(Cmax )：約0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75或6小時。
於一些實施例中，本文中所述組合物中提供之尼拉帕尼之絕對生物可用率為約60至90%。例如，本文中所述組合物中提供之尼拉帕尼之絕對生物可用率可為約60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%。例如，本文中所述組合物中提供之尼拉帕尼之絕對生物可用率可為約73%。
於一些實施例中，高脂肪餐之伴隨投與不顯著影響本文中所述尼拉帕尼組合物於投與本文中所述劑量後之藥物動力學。例如，高脂肪餐之伴隨投與可不顯著影響本文中所述尼拉帕尼組合物於投與約50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg或400 mg劑量之尼拉帕尼後之藥物動力學。
於一些實施例中，尼拉帕尼於投與人類個體後適度蛋白質結合至人血漿。例如，於投與人類個體後，約60%至90%之尼拉帕尼蛋白質結合至人血漿。例如，於投與人類個體後，約60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%之尼拉帕尼蛋白質結合至人血漿。例如，於投與人類個體後，約83%之尼拉帕尼蛋白質結合至人血漿。
於一些實施例中，尼拉帕尼於投與人類個體後之表觀分佈體積(Vd/F)為約500 L至約2000 L。例如，尼拉帕尼於投與人類個體後之表觀分佈體積(Vd/F)可為約500 L、550 L、600 L、650 L、700 L、750 L、800 L、850 L、900 L、950 L、1000 L、1100 L、1200 L、1300 L、1350 L、1400 L、1450 L、1500 L、1600 L、1700 L、1800 L、1900 L或2000 L。例如，尼拉帕尼於投與人類個體後之表觀分佈體積(Vd/F)可為約1220 L。例如，尼拉帕尼於投與患有癌症之人類個體後之表觀分佈體積(Vd/F)可為約1074 L。
於一些實施例中，在投與本文中所述組合物中提供之尼拉帕尼後，尼拉帕尼之平均末端半衰期(t1/2 )為約40至60小時。例如，在投與本文中所述組合物中提供之尼拉帕尼後，尼拉帕尼之平均末端半衰期(t1/2 )可為約40小時、42小時、44小時、46小時、48小時、50小時、52小時、54小時、56小時、58小時或60小時。例如，在投與本文中所述組合物中提供之尼拉帕尼後，尼拉帕尼之平均末端半衰期(t1/2 )可為約48至51小時。例如，在投與本文中所述組合物中提供之尼拉帕尼後，尼拉帕尼之平均末端半衰期(t1/2 )可為約48小時、49小時、50小時或51小時。
於一些實施例中，在投與本文中所述組合物中提供之尼拉帕尼後，尼拉帕尼之表觀總清除率(CL/F)為約10 L/小時至約20 L/小時。例如，在投與本文中所述組合物中提供之尼拉帕尼後，尼拉帕尼之表觀總清除率(CL/F)可為約10 L/小時、11 L/小時、12 L/小時、13 L/小時、14 L/小時、15 L/小時、16 L/小時、17 L/小時、18 L/小時、19 L/小時或20 L/小時。例如，在投與本文中所述組合物中提供之尼拉帕尼後，尼拉帕尼之表觀總清除率(CL/F)可為約16.2 L/小時。
於一些實施例中，本文中所揭示調配物提供尼拉帕尼於約1分鐘內，或於約5分鐘內，或於約10分鐘內，或於約15分鐘內，或於約30分鐘內，或於約60分鐘內或於約90分鐘內自該組合物釋放。於其他實施例中，治療上有效量之尼拉帕尼於約1分鐘內，或於約5分鐘內，或於約10分鐘內，或於約15分鐘內，或於約30分鐘內，或於約60分鐘內或於約90分鐘內自該組合物釋放。於一些實施例中，該組合物包含提供尼拉帕尼之立即釋放的尼拉帕尼膠囊調配物。於一些實施例中，該組合物包含提供尼拉帕尼於約1分鐘內，或於約5分鐘內，或於約10分鐘內，或於約15分鐘內，或於約30分鐘內，或於約60分鐘內或於約90分鐘內立即釋放之尼拉帕尼膠囊調配物。
本文中所述尼拉帕尼調配物及劑型顯示可導致在穩態下約10 ng/ml至約100 ng/ml之Cmin 尼拉帕尼血漿濃度之藥物動力學概況。於一實施例中，本文中所述尼拉帕尼調配物提供在緊接下一劑量之前在穩態下約25 ng/ml至約100 ng/ml之血漿濃度(Cmin )。於另一實施例中，本文中所述尼拉帕尼調配物提供在穩態下約40 ng/ml至約75 ng/ml之Cmin 血漿濃度。於又一實施例中，本文中所述尼拉帕尼調配物提供在穩態下約50 ng/ml之Cmin 血漿濃度。
本文中所述尼拉帕尼調配物根據以下投與及定劑量：良好醫療實務、考慮到個體患者之臨床病狀、投與之位點及方法、投與時間表及為開業醫師已知之其他因素。於人類療法中，本文中所述劑型遞送尼拉帕尼調配物，其維持在穩態下於血漿中至少10 ng/ml或通常至少約100 ng/ml之尼拉帕尼之治療上有效量同時減少與尼拉帕尼之上升Cmax 血漿濃度相關聯之副作用。
於一些實施例中，大於約95%；或大於約90%；或大於約80%；或大於約70%(以重量計)之所給藥尼拉帕尼於投與後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18或24小時內吸收至血液中。尼拉帕尼濃度 / 量
藉助本文中所述方法及組合物，可製得達成所需溶解特性及本文中所述目標藥物動力學譜之調配物。例如，可使用本文中所述之製造方法及組合物呈膠囊每日一次、兩次或三次投與治療上有效劑量之尼拉帕尼以達成此等結果。於一些實施例中，尼拉帕尼或其醫藥上可接受之前藥或鹽以以下量存在：約20至80重量%、45至70重量%、40至50重量%、45至55重量%、50至60重量%、55至65重量%、60至70重量%、65至75重量%、70至80重量%或40至60重量%。
於一些實施例中，本文中所述組合物具有以下尼拉帕尼或其醫藥上可接受之前藥或鹽之濃度：約1%至約50%、約5%至約50%、約10%至約50%、約15%至約50%、約20%至約50%、約25%至約50%、約30%至約50%、約35%至約50%、約40%至約50%或約45%至約50%，以組合物之重量計。
於一些實施例中，本文中所述組合物具有以下尼拉帕尼或其醫藥上可接受之前藥或鹽之濃度：約1%至約45%、約5%至約45%、約10%至約45%、約15%至約45%、約20%至約45%、約25%至約45%、約30%至約45%、約35%至約45%或約40%至約45%，以組合物之重量計。
於一些實施例中，本文中所述組合物具有以下尼拉帕尼或其醫藥上可接受之前藥或鹽之濃度：約1%至約40%、約5%至約40%、約10%至約40%、約15%至約40%、約20%至約40%、約25%至約40%、約30%至約40%、約35%至約40%，以組合物之重量計。
於一些實施例中，本文中所述組合物具有以下尼拉帕尼或其醫藥上可接受之前藥或鹽之濃度：約1%至約35%、約5%至約35%、約10%至約35%、約15%至約35%、約20%至約35%、約25%至約35%或約30%至約35%，以組合物之重量計。
於一些實施例中，本文中所述組合物具有以下尼拉帕尼或其醫藥上可接受之前藥或鹽之濃度：約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%，以組合物之重量計。於一些實施例中，本文中所述組合物具有占該組合物約19.16重量%之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物濃度。於一些實施例中，本文中所述組合物具有占該組合物約38.32重量%之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物濃度。於一些實施例中，本文中所述組合物具有占該組合物約57.48重量%之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物濃度。於一些實施例中，本文中所述組合物具有占該組合物約76.64重量%之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物濃度。
於一些實施例中，本文中所述組合物具有以下尼拉帕尼或其醫藥上可接受之前藥或鹽之量：約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。例如，本文中所述組合物可具有以下尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量：約1 mg至約1000 mg，例如，約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。
於一些實施例中，本文中所述組合物具有以下尼拉帕尼或其醫藥上可接受之前藥或鹽之量：約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、 200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。例如，本文中所述組合物可具有以下尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量：約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、 200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。
於一些實施例中，本文中所述組合物具有以下尼拉帕尼或其醫藥上可接受之前藥或鹽之量：約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg或約500 mg。例如，本文中所述組合物可具有以下尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量：約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg或約500 mg。於一些實施例中，本文中所述組合物具有約79.7 mg之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量。於一些實施例中，本文中所述組合物具有約159.4 mg之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量。於一些實施例中，本文中所述組合物具有約318.8 mg之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量。於一些實施例中，本文中所述組合物具有約478.2 mg之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之量。醫藥上可接受之鹽
於一些實施例中，於本文中所揭示組合物中使用之尼拉帕尼為游離鹼、醫藥上可接受之鹽、前藥、類似物或錯合物之形式。於一些實例中，尼拉帕尼包括醫藥上可接受之鹽之形式。於一些實施例中，相對於組合物中之尼拉帕尼，醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)其4-甲基苯磺酸鹽、硫酸鹽、苯磺酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽及其立體異構物或互變異構物。於一些實施例中，相對於組合物中之尼拉帕尼，醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)甲苯磺酸鹽。於一些實施例中，相對於組合物中之尼拉帕尼，醫藥上可接受之鹽包括(但不限於)甲苯磺酸鹽單水合物。於一些實施例中，甲苯磺酸尼拉帕尼之結晶形式為水合物。於一些實施例中，於一些實施例中，甲苯磺酸尼拉帕尼之結晶形式為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。膠囊
術語膠囊意欲涵蓋利用呈粉末形式之藥劑填充之任何囊封殼。一般而言，膠囊係由如明膠(動物蛋白)及植物多醣之膠凝劑之液體溶液製得。此等包括改性形式之澱粉及纖維素及其他衍生物(如角叉菜膠)。膠囊成分可大體上分類為：(1)明膠膠囊：明膠膠囊係由自動物皮膚或骨之膠原蛋白製造之明膠製得。明膠膠囊亦稱作凝膠蓋或囊形錠。於明膠膠囊中，針對其形狀、顏色及硬度亦可添加其他成分，諸如增塑劑、減少或增加膠囊之硬度之山梨醇、防腐劑、著色劑、潤滑劑及崩解劑；(2)植物膠囊：其係由羥丙甲纖維素(自纖維素調配之聚合物)製得。醫藥上可接受之賦形劑
於一些態樣中，本文中所揭示醫藥組合物包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。用於本文中所揭示醫藥組合物之目的之示例性醫藥上可接受之賦形劑包括(但不限於)黏合劑、崩解劑、超級崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、填料、調味劑、助流劑、吸附劑(sorbent)、增溶劑、螯合劑、乳化劑、增稠劑、分散劑、穩定劑、懸浮劑、吸收劑(adsorbent)、造粒劑、防腐劑、緩衝劑、著色劑及甜味劑或其組合。黏合劑之實例包括微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧乙烯基聚合物、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯聚吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、長角豆屬、殼聚糖、棉籽油、葡聚糖、糊精、乙基纖維素、明膠、葡萄糖、二十二酸甘油酯、半乳甘露聚糖多醣、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、菊粉、乳糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、聚卡波非(polycarbophil)、聚葡萄糖、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚甲基丙烯酸酯、藻酸鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、向日葵油、植物油、托可索侖(tocofersolan)、玉米蛋白或其組合。崩解劑之實例包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯羧甲基纖維素鈉、乙醇酸澱粉鈉、乳糖、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、藻酸鈉、澱粉或其組合。潤滑劑之實例包括硬脂酸、硬脂醯富馬酸鈉、二十二酸甘油酯、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸鎂、礦物油、棕櫚酸、豆蔻酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鈉、氯化鈉、月桂基硫酸鈉、滑石、硬脂酸鋅、苯甲酸鉀、硬脂酸鎂或其組合。稀釋劑之實例包括滑石、藻酸銨、碳酸鈣、乳酸鈣、磷酸鈣、矽酸鈣、硫酸鈣、纖維素、乙酸纖維素、玉米澱粉、葡聚糖、糊精、右旋糖、赤藻糖醇、乙基纖維素、果糖、富馬酸、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、異麥芽酮糖醇(isomalt)、高嶺土、乳糖醇、乳糖、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、麥芽糖、甘露醇、微晶纖維素、聚葡萄糖、聚甲基丙烯酸酯、聚二甲矽氧烷、藻酸鈉、氯化鈉、山梨醇、澱粉、蔗糖、磺基丁醚β-環糊精、黃蓍膠、海藻糖、木糖醇或其組合。於一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。於一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑為低取代之羥丙基纖維素(L-HPC)。於一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑為乳糖。於一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑為乳糖單水合物。於一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑為硬脂酸鎂。於一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑為乳糖單水合物及硬脂酸鎂。
各種可用的填料或稀釋劑包括(但不限於)碳酸鈣(Barcroft™、MagGran™、Millicarb™、Pharma- Carb™、Precarb™、Sturcal™、Vivapres Ca™)、磷酸氫鈣(無水) (Emcompress Anhydrous™、Fujicalin™)、磷酸氫鈣(二水合物) (Calstar™、Di-Cafos™、Emcompress™)、磷酸三鈣(Tri-Cafos™、TRI- TAB™)、硫酸鈣(Destab™、Drierite™、Snow White™、Cal-Tab™、Compactrol™)、粉狀纖維素(Arbocel™、Elcema™、Sanacet™)、矽化微晶纖維素、乙酸纖維素、可壓縮糖(Di- Pac™)、糖粉、葡聚糖(Candex™、Emdex™)、糊精(Avedex™、Caloreen™、Primogran W™)、右旋糖(Caridex™、Dextrofin™、Tab fine D-IOO™)、果糖(Fructofin™、Krystar™)、高嶺土(Lion™、Sim 90™)、乳糖醇(Finlac DC™、Finlac MCX™)、乳糖(Anhydrox™、CapsuLac™、Fast-Flo™、FlowLac™、GranuLac™、InhaLac™、Lactochem™、Lactohaie™、Lactopress™、Microfme™、Microtose™、Pharmatose™、Prisma Lac™、Respitose™、SacheLac™、SorboLac™、Super-Tab™、Tablettose™、Wyndale™、Zeparox™)、乳糖單水合物、碳酸鎂、氧化鎂(MagGran MO™)、麥芽糊精(C*Dry MD™、Lycatab DSH™、Maldex™、Maitagran™、Maltrin™、Maltrin QD™、Paselli MD 10 PH™、Star-Dri™)、麥芽糖(Advantose 100™)、甘露醇(Mannogem™、Pearlitol™)、微晶纖維素(Avicel PH™、Celex™、Celphere™、Ceolus KG™、Emcocel™、Pharmacel™、Tabulose™、Vivapur™)、聚葡萄糖(Litesse™)、聚二甲矽氧烷(Dow Corning Q7- 2243 LVA™、Cow Coming Q7-2587™、Sentry Simethicone™)、藻酸鈉(Keltone™、Protanal™)、氯化鈉(Alberger™)、山梨醇(Liponec 70-NC™、Liponic 76-NCv、Meritol™、Neosorb™、Sorbitol Instant™、Sorbogem™)、澱粉(Flufiex W™、Instant Pure-Cote™、Melojei™、Meritena Paygel 55™、Perfectamyl D6PH™、Pure- Cote™、Pure-Dent™、Pure-Gel™、Pure-Set™、Purity 21™、Purity 826™、Tablet White™)、預糊化澱粉、蔗糖、海藻糖及木糖醇，或其混合物。
於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約5至90重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約5至80重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約5至70重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約5至60重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約5至50重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約5至40重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約5至30重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約25至90重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約25至80重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約25至70重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約25至60重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約25至50重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約25至40重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約40至90重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約40至80重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約40至70重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約40至60重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約40至50重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約40重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約50重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約60重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約70重量%之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約80重量%之量存在。
於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以以下量存在：約25 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約100 mg至約1000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg或約500 mg至約1000 mg。例如，填料(諸如乳糖單水合物)可以以下量存在：約25 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約100 mg至約1000 mg、約150 mg至約1000 mg、約200 mg至約1000 mg、約250 mg至約1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約350 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約450 mg至約1000 mg或約500 mg至約1000 mg。
於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以以下量存在：約25 mg至約50 mg、約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約300 mg至約350 mg、約350 mg至約400 mg、約400 mg至約450 mg、約450 mg至約500 mg或約500 mg至約550 mg。例如，填料(諸如乳糖單水合物)可以以下量存在：約25 mg至約50 mg、約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約300 mg至約350 mg、約350 mg至約400 mg、約400 mg至約450 mg、約450 mg至約500 mg或約500 mg至約550 mg。
於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以以下量存在：約15 mg、約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg或約500 mg。例如，填料(諸如乳糖單水合物)可以以下量存在：約15 mg、約25 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg或約500 mg。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約334.2 mg之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約254.5 mg之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約174.8 mg之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約95.1 mg之量存在。於一些實施例中，填料(諸如乳糖單水合物)係以約15.4 mg之量存在。
各種可用的崩解劑包括(但不限於)藻酸(Protacid™、Satialgine H8™)、磷酸三鈣(TRI-TAB™)、羧甲基纖維素鈣(ECG 505™)、羧甲基纖維素鈉(Akucell™、Finnfix™、Nymcel Tylose CB™)、膠態二氧化矽(Aerosil™、Cab-O-Sil™、Wacker HDK™)、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol™、Pharmacel XL™、Primellose™、Solutab™、Vivasol™)、交聯聚乙烯吡咯啶酮(Collison CL™、Collison CL-M™、Polyplasdone XL™)、多庫酯鈉、瓜爾膠(Meyprodor™、Meyprofm™、Meyproguar™)、低取代之羥丙基纖維素、矽酸鎂鋁(Magnabite™、Neusilin™、Pharmsorb™、Veegum™)、甲基纖維素(Methocel™、Metolose™)、微晶纖維素(Avicel PH™、Ceoius KG™、Emcoel™、Ethispheres™、Fibrocel™、Pharmacel™、Vivapur™)、聚乙烯吡咯啶酮(Collison™、Plasdone™)、藻酸鈉(Kelcosol™、Ketone™、Protanal™)、乙醇酸澱粉鈉、波拉克林鉀(Amberlite IRP88™)、矽化微晶纖維素(ProSotv™)、澱粉(Aytex P™、Fluftex W™、Melojel™、Meritena™、Paygel 55™、Perfectamyl D6PH™、Pure-Bind™、Pure- Cote™、Pure- Dent™、Purity 21™、Purity 826™、Tablet White™)或預糊化澱粉(Lycatab PGS™、Merigel™、National 78-1551™、Pharma-Gel™、Prejel™、Sepistab ST 200™、Spress B820™、Starch 1500 G™、Tablitz™、Unipure LD™)或其混合物。於一些實施例中，崩解劑視情況地係以約0至10重量%之量使用。於一些實施例中，崩解劑係以以下量存在：約0.1 mg至0.5 mg、0.5 mg至1 mg、1 mg至2 mg、2 mg至2.5 mg、2.5 mg至5 mg、5 mg至7.5 mg、7 mg至9.5 mg、9 mg至11.5 mg、11 mg至13.5 mg、13 mg至15.5 mg、15 mg至17.5 mg、17至19.5 mg、19 mg至21.5 mg、21 mg至23.5 mg、23 mg至25.5 mg、25 mg至27.5 mg、27 mg至30 mg、29 mg至31.5 mg、31 mg至33.5 mg、33 mg至35.5 mg、35 mg至37.5 mg、37 mg至40 mg、40 mg至45 mg、45 mg至50 mg、50 mg至55 mg、55 mg至60 mg、60 mg至65 mg、65 mg至70 mg、70 mg至75 mg、75 mg至80 mg、80 mg至85 mg、85 mg至90 mg、90 mg至95 mg或95 mg至100 mg。於一些實施例中，崩解劑係以以下量存在：約0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、7 mg、9 mg、11 mg、13 mg、15 mg、17 mg、19 mg、21 mg、23 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、31.5 mg、33.5 mg、35.5 mg、37.5 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg。
各種可用的潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣(HyQual™)、單硬脂酸甘油酯(Imwitor™ 191及900、Kessco GMS5™ 450及600、Myvaplex 600P™、Myvatex™、Rita GMS™、Stepan GMS™、Tegin™、Tegin™ 503及515、Tegin 4100™、Tegin M™、Unimate GMS™)、二十二酸甘油酯(Compritol 888 ATO™)、棕櫚醯硬脂酸甘油酯(Precirol ATO 5™)、氫化蓖麻油(Castorwax MP 80™、Croduret™、Cutina HR™、Fancol™、Simulsol 1293™)、氫化植物油I型(Sterotex™、Dynasan P60™、Hydrocote™、Lipovol HS-K™、Sterotex HM™)、月桂基硫酸鎂、硬脂酸鎂、中鏈三酸甘油酯(Captex 300™、Labrafac CC™、Miglyol 810™、Neobee M5™、Nesatol™、Waglinol 3/9280™)、泊洛沙姆(Pluronic™、Synperonic™)、聚乙二醇(Carbowax Sentry™、Lipo™、Lipoxol™、Lutrol E™、Pluriol E™)、苯甲酸鈉(Antimol™)、氯化鈉、月桂基硫酸鈉(Elfan 240™、Texapon Kl 2P™)、硬脂醯富馬酸鈉(Pruv™)、硬脂酸(Hystrene™、industrene™、Kortacid 1895™、Pristerene™)、滑石(Altaic™、Luzenac™、Luzenac Pharma™、Magsil Osmanthus™、Magsil Star™、Superiore™)、蔗糖硬脂酸酯(Surfhope SE Pharma D-1803 F™)及硬脂酸鋅(HyQual™)或其混合物。適宜潤滑劑之實例包括(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石、二十二酸甘油酯、聚乙二醇、聚環氧乙烷聚合物、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、油酸鈉、硬脂醯富馬酸鈉、DL-白胺酸、膠態二氧化矽及如此項技術中所知之其他潤滑劑。於一些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.1至5重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.1至2重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.1至1重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.1至0.75重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.1至5重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.2至5重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.2至2重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.2至1重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.2至0.75重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.3重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.4重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.5重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.6重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)係以約0.7重量%之量存在。於一些實施例中，潤滑劑係以以下量存在：約0.01 mg至0.05 mg、0.05 mg至0.1 mg、0.1 mg至0.2 mg、0.2 mg至0.25 mg、0.25 mg至0.5 mg、0.5 mg至0.75 mg、0.7 mg至0.95 mg、0.9 mg至1.15 mg、1.1 mg至1.35 mg、1.3 mg至1.5 mg、1.5 mg至1.75 mg、1.75至1.95 mg、1.9 mg至2.15 mg、2.1 mg至2.35 mg、2.3 mg至2.55 mg、2.5 mg至2.75 mg、2.7 mg至3.0 mg、2.9 mg至3.15 mg、3.1 mg至3.35 mg、3.3 mg至3.5 mg、3.5 mg至3.75 mg、3.7 mg至4.0 mg、4.0 mg至4.5 mg、4.5 mg至5.0 mg、5.0 mg至5.5 mg、5.5 mg至6.0 mg、6.0 mg至6.5 mg、6.5 mg至7.0 mg、7.0 mg至7.5 mg、7.5 mg至8.0 mg、8.0 mg至8.5 mg、8.5 mg至9.0 mg、9.0 mg至9.5 mg或9.5 mg至10.0 mg。於一些實施例中，潤滑劑係以以下量存在：約0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.7 mg、0.9 mg、1.1 mg、1.3 mg、1.5 mg、1.7 mg、1.9 mg、2. mg、2.3 mg、2.5 mg、2.75 mg、3.0 mg、3.1 mg、3.3 mg、3.5 mg、3.7 mg、4.0 mg、4.5 mg、5.0 mg、5.5 mg、6.0 mg、6.5 mg、7.0 mg、7.5 mg、8.0 mg、8.5 mg、9.0 mg、9.5 mg或10.0 mg。
各種可用的助流劑包括(但不限於)磷酸三鈣(TRI-TAB™)、矽酸鈣、粉狀纖維素(Sanacel™、Solka- Floe™)、膠態二氧化矽(Aerosil™、Cab-O-Sil M-5P™、Wacker HDK™)、矽酸鎂、三矽酸鎂、澱粉(Melojel™、Meritena™、Paygel 55™、Perfectamyl D6PH™、Pure-Bind™、Pure-Cote™、Pure-Dent™、Pure-Gel™、Pure-Set™、Purity 21™、Purity 826™、Tablet White™)及滑石(Luzenac Pharma™、Magsil Osmanthus™、Magsil Star™、Superiore™)或其混合物。於一些實施例中，助流劑視情況地係以約0至15重量%之量使用。於一些實施例中，助流劑係以以下量存在：約0.1 mg至0.5 mg、0.5 mg至1 mg、1 mg至2 mg、2 mg至2.5 mg、2.5 mg至5 mg、5 mg至7.5 mg、7 mg至9.5 mg、9 mg至11.5 mg、11 mg至13.5 mg、13 mg至15.5 mg、15 mg至17.5 mg、17至19.5 mg、19 mg至21.5 mg、21 mg至23.5 mg、23 mg至25.5 mg、25 mg至27.5 mg、27 mg至30 mg、29 mg至31.5 mg、31 mg至33.5 mg、33 mg至35.5 mg、35 mg至37.5 mg、37 mg至40 mg、40 mg至45 mg、45 mg至50 mg、50 mg至55 mg、55 mg至60 mg、60 mg至65 mg、65 mg至70 mg、70 mg至75 mg、75 mg至80 mg、80 mg至85 mg、85 mg至90 mg、90 mg至95 mg或95 mg至100 mg。於一些實施例中，助流劑係以以下量存在：約0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、7 mg、9 mg、11 mg、13 mg、15 mg、17 mg、19 mg、21 mg、23 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、31.5 mg、33.5 mg、35.5 mg、37.5 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg。
醫藥上可接受之表面活性劑包括(但不限於)適用於醫藥劑型之非離子表面活性劑及離子表面活性劑二者。離子表面活性劑可包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑或兩性離子表面活性劑中之一或多者。各種可用的表面活性劑包括(但不限於)月桂基硫酸鈉、聚氧乙烯脫水山梨糖醇之單油酸酯、單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯或另一種酯、二辛基磺基琥珀酸鈉(DOSS)、卵磷脂、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、膽固醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆或任何其他可市面上購得之共加工表面活性劑(如SEPITRAP® 80或SEPITRAP® 4000)及其混合物。於一些實施例中，表面活性劑視情況地係以約0至5重量%之量使用。於一些實施例中，表面活性劑係以以下量存在：約0.1 mg至0.5 mg、0.5 mg至1 mg、1 mg至2 mg、2 mg至2.5 mg、2.5 mg至5 mg、5 mg至7.5 mg、7 mg至9.5 mg、9 mg至11.5 mg、11 mg至13.5 mg、13 mg至15.5 mg、15 mg至17.5 mg、17至19.5 mg、19 mg至21.5 mg、21 mg至23.5 mg、23 mg至25.5 mg、25 mg至27.5 mg、27 mg至30 mg、29 mg至31.5 mg、31 mg至33.5 mg、33 mg至35.5 mg、35 mg至37.5 mg、37 mg至40 mg、40 mg至45 mg、45 mg至50 mg、50 mg至55 mg、55 mg至60 mg、60 mg至65 mg、65 mg至70 mg、70 mg至75 mg、75 mg至80 mg、80 mg至85 mg、85 mg至90 mg、90 mg至95 mg或95 mg至100 mg。於一些實施例中，表面活性劑係以以下量存在：約0.1 mg、0.5 mg、1 mg、2 mg、2.5 mg、5 mg、7 mg、9 mg、11 mg、13 mg、15 mg、17 mg、19 mg、21 mg、23 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、31.5 mg、33.5 mg、35.5 mg、37.5 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg。
於一些實施例中，調配物包含選自以下之賦形劑之組合：硬脂酸及乳糖；硬脂酸及乳糖單水合物；硬脂酸及碳酸鈣；硬脂酸及磷酸鈣；硬脂酸及磷酸氫鈣；硬脂酸及硫酸鈣；硬脂酸及微晶纖維素；硬脂酸及纖維素粉；硬脂酸及右旋糖；硬脂酸及葡聚糖；硬脂酸及右旋糖苷；硬脂酸及澱粉；硬脂酸及預糊化澱粉；硬脂酸及蔗糖；硬脂酸及木糖醇；硬脂酸及乳糖醇；硬脂酸及甘露醇；硬脂酸及山梨醇；硬脂酸及氯化鈉；硬脂酸及聚乙二醇；硬脂醯富馬酸鈉及乳糖；硬脂醯富馬酸鈉及乳糖單水合物；硬脂醯富馬酸鈉及碳酸鈣；硬脂醯富馬酸鈉及磷酸鈣；硬脂醯富馬酸鈉及磷酸氫鈣；硬脂醯富馬酸鈉及硫酸鈣；硬脂醯富馬酸鈉及微晶纖維素；硬脂醯富馬酸鈉及纖維素粉；硬脂醯富馬酸鈉及右旋糖；硬脂醯富馬酸鈉及及葡聚糖；硬脂醯富馬酸鈉及右旋糖苷；硬脂醯富馬酸鈉及澱粉；硬脂醯富馬酸鈉及預糊化澱粉；硬脂醯富馬酸鈉及蔗糖；硬脂醯富馬酸鈉及木糖醇；硬脂醯富馬酸鈉及乳糖醇；硬脂醯富馬酸鈉及及甘露醇；硬脂醯富馬酸鈉及山梨醇；硬脂醯富馬酸鈉及氯化鈉；硬脂醯富馬酸鈉及聚乙二醇；二十二酸甘油酯及乳糖；二十二酸甘油酯及乳糖單水合物；二十二酸甘油酯及碳酸鈣；二十二酸甘油酯及及磷酸鈣；二十二酸甘油酯及磷酸氫鈣；二十二酸甘油酯及硫酸鈣；二十二酸甘油酯及微晶纖維素；二十二酸甘油酯及纖維素粉、二十二酸甘油酯及右旋糖；二十二酸甘油酯及葡聚糖；二十二酸甘油酯及右旋糖苷；二十二酸甘油酯及澱粉；二十二酸甘油酯及預糊化澱粉；二十二酸甘油酯及蔗糖；二十二酸甘油酯及木糖醇；二十二酸甘油酯及乳糖醇；二十二酸甘油酯及甘露醇；二十二酸甘油酯及山梨醇；二十二酸甘油酯及氯化鈉；二十二酸甘油酯及聚乙二醇；硬脂酸鈣及乳糖；硬脂酸鈣及乳糖單水合物；硬脂酸鈣及碳酸鈣；硬脂酸鈣及磷酸鈣；硬脂酸鈣及磷酸氫鈣；硬脂酸鈣及硫酸鈣；硬脂酸鈣及微晶纖維素；硬脂酸鈣及纖維素粉；硬脂酸鈣及右旋糖；硬脂酸鈣及葡聚糖；硬脂酸鈣及右旋糖酐；硬脂酸鈣及澱粉；硬脂酸鈣及預糊化澱粉；硬脂酸鈣及蔗糖；硬脂酸鈣及木糖醇；硬脂酸鈣及乳糖醇；硬脂酸鈣及甘露醇；硬脂酸鈣及山梨醇；硬脂酸鈣及氯化鈉；硬脂酸鈣及聚乙二醇；單硬脂酸甘油酯及乳糖；單硬脂酸甘油酯及乳糖單水合物；單硬脂酸甘油酯及碳酸鈣；單硬脂酸甘油酯及磷酸鈣；單硬脂酸甘油酯及磷酸氫鈣；單硬脂酸甘油酯及硫酸鈣；單硬脂酸甘油酯及微晶纖維素；單硬脂酸甘油酯及纖維素粉；單硬脂酸甘油酯及右旋糖；單硬脂酸甘油酯及葡聚糖；單硬脂酸甘油酯及右旋糖苷；單硬脂酸甘油酯及澱粉；單硬脂酸甘油酯及預糊化澱粉；單硬脂酸甘油酯及蔗糖；單硬脂酸甘油酯及木糖醇；單硬脂酸甘油酯及乳糖醇；單硬脂酸甘油酯及甘露醇；單硬脂酸甘油酯及山梨醇；單硬脂酸甘油酯及氯化鈉；單硬脂酸甘油酯及聚乙二醇；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及乳糖；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及乳糖單水合物；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及碳酸鈣；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及磷酸鈣；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及磷酸氫鈣；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及硫酸鈣；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及微晶纖維素；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及纖維素粉；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及右旋糖；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及葡聚糖；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及右旋糖苷；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及澱粉；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及預糊化澱粉；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及蔗糖；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及木糖醇；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及乳糖醇；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及甘露醇；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及山梨醇；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及氯化鈉；棕櫚醯硬脂酸甘油酯及聚乙二醇；月桂基硫酸鎂及乳糖；月桂基硫酸鎂及乳糖單水合物；月桂基硫酸鎂及碳酸鈣；月桂基硫酸鎂及磷酸鈣；月桂基硫酸鎂及磷酸氫鈣；月桂基硫酸鎂及硫酸鈣；月桂基硫酸鎂及微晶纖維素；月桂基硫酸鎂及纖維素粉；月桂基硫酸鎂及右旋糖；月桂基硫酸鎂及葡聚糖；月桂基硫酸鎂及右旋糖苷；月桂基硫酸鎂及澱粉；月桂基硫酸鎂及預糊化澱粉；月桂基硫酸鎂及蔗糖；月桂基硫酸鎂及木糖醇；月桂基硫酸鎂及乳糖醇；月桂基硫酸鎂及甘露醇；月桂基硫酸鎂及山梨醇；月桂基硫酸鎂及氯化鈉；月桂基硫酸鎂及聚乙二醇；礦物油及乳糖；礦物油及乳糖單水合物；礦物油及碳酸鈣；礦物油及磷酸鈣；礦物油及磷酸氫鈣；礦物油及硫酸鈣；礦物油及微晶纖維素；礦物油及纖維素粉；礦物油及右旋糖；礦物油及葡聚糖；礦物油及右旋糖苷；礦物油及澱粉；礦物油及預糊化澱粉；礦物油及蔗糖；礦物油及木糖醇；礦物油及乳糖醇；礦物油及甘露醇；礦物油及山梨醇；礦物油及氯化鈉；礦物油及聚乙二醇；棕櫚酸及乳糖；棕櫚酸及乳糖單水合物；棕櫚酸及碳酸鈣；棕櫚酸及磷酸鈣；棕櫚酸及磷酸氫鈣；棕櫚酸及硫酸鈣；棕櫚酸及微晶纖維素；棕櫚酸及纖維素粉；棕櫚酸及右旋糖；棕櫚酸及葡聚糖；棕櫚酸及右旋糖苷；棕櫚酸及澱粉；棕櫚酸及預糊化澱粉；棕櫚酸及蔗糖；棕櫚酸及木糖醇；棕櫚酸及乳糖醇；棕櫚酸及甘露醇；棕櫚酸及山梨醇；棕櫚酸及氯化鈉；棕櫚酸及聚乙二醇；豆蔻酸及乳糖；豆蔻酸及乳糖單水合物；豆蔻酸及碳酸鈣；豆蔻酸及磷酸鈣；豆蔻酸及磷酸氫鈣；豆蔻酸及硫酸鈣；豆蔻酸及微晶纖維素；豆蔻酸及纖維素粉；豆蔻酸及右旋糖；豆蔻酸及葡聚糖；豆蔻酸及右旋糖苷；豆蔻酸及澱粉；豆蔻酸及預糊化澱粉；豆蔻酸及蔗糖；豆蔻酸及木糖醇；豆蔻酸及乳糖醇；豆蔻酸及甘露醇；豆蔻酸及山梨醇；豆蔻酸及氯化鈉；豆蔻酸及聚乙二醇；泊洛沙姆及乳糖；泊洛沙姆及乳糖單水合物；泊洛沙姆及碳酸鈣；泊洛沙姆及磷酸鈣；泊洛沙姆及磷酸氫鈣；泊洛沙姆及硫酸鈣；泊洛沙姆及微晶纖維素；泊洛沙姆及纖維素粉；泊洛沙姆及右旋糖；泊洛沙姆及葡聚糖；泊洛沙姆及右旋糖苷；泊洛沙姆及澱粉；泊洛沙姆及預糊化澱粉；泊洛沙姆及蔗糖；泊洛沙姆及木糖醇；泊洛沙姆及乳糖醇；泊洛沙姆及甘露醇；泊洛沙姆及山梨醇；泊洛沙姆及氯化鈉；泊洛沙姆及聚乙二醇；聚乙二醇及乳糖；聚乙二醇及乳糖單水合物；聚乙二醇及碳酸鈣；聚乙二醇及磷酸鈣；聚乙二醇及磷酸氫鈣；聚乙二醇及硫酸鈣；聚乙二醇及微晶纖維素；聚乙二醇及纖維素粉；聚乙二醇及右旋糖；聚乙二醇及葡聚糖；聚乙二醇及右旋糖苷；聚乙二醇及澱粉；聚乙二醇及預糊化澱粉；聚乙二醇及蔗糖；聚乙二醇及木糖醇；聚乙二醇及乳糖醇；聚乙二醇及甘露醇；聚乙二醇及山梨醇；聚乙二醇及氯化鈉；聚乙二醇及聚乙二醇；苯甲酸鈉及乳糖；苯甲酸鈉及乳糖單水合物；苯甲酸鈉及碳酸鈣；苯甲酸鈉及磷酸鈣；苯甲酸鈉及磷酸氫鈣；苯甲酸鈉及硫酸鈣；苯甲酸鈉及微晶纖維素；苯甲酸鈉及纖維素粉；苯甲酸鈉及右旋糖；苯甲酸鈉及葡聚糖；苯甲酸鈉及右旋糖苷；苯甲酸鈉及澱粉；苯甲酸鈉及預糊化澱粉；苯甲酸鈉及蔗糖；苯甲酸鈉及木糖醇；苯甲酸鈉及乳糖醇；苯甲酸鈉及甘露醇；苯甲酸鈉及山梨醇；苯甲酸鈉及氯化鈉；苯甲酸鈉及聚乙二醇；氯化鈉及乳糖；氯化鈉及乳糖單水合物；氯化鈉及碳酸鈣；氯化鈉及磷酸鈣；氯化鈉及磷酸氫鈣；氯化鈉及硫酸鈣；氯化鈉及微晶纖維素；氯化鈉及纖維素粉；氯化鈉及右旋糖；氯化鈉及葡聚糖；氯化鈉及右旋糖苷；氯化鈉及澱粉；氯化鈉及預糊化澱粉；氯化鈉及蔗糖；氯化鈉及木糖醇；氯化鈉及乳糖醇；氯化鈉及甘露醇；氯化鈉及山梨醇；氯化鈉及氯化鈉；氯化鈉及聚乙二醇；月桂基硫酸鈉及乳糖；月桂基硫酸鈉及乳糖單水合物；月桂基硫酸鈉及碳酸鈣；月桂基硫酸鈉及磷酸鈣；月桂基硫酸鈉及磷酸氫鈣；月桂基硫酸鈉及硫酸鈣；月桂基硫酸鈉及微晶纖維素；月桂基硫酸鈉及纖維素粉；月桂基硫酸鈉及右旋糖；月桂基硫酸鈉及葡聚糖；月桂基硫酸鈉及右旋糖苷；月桂基硫酸鈉及澱粉；月桂基硫酸鈉及預糊化澱粉；月桂基硫酸鈉及蔗糖；月桂基硫酸鈉及木糖醇；月桂基硫酸鈉及乳糖醇；月桂基硫酸鈉及甘露醇；月桂基硫酸鈉及山梨醇；月桂基硫酸鈉及氯化鈉；月桂基硫酸鈉及聚乙二醇；滑石及乳糖；滑石及乳糖單水合物；滑石及碳酸鈣；滑石及磷酸鈣；滑石及磷酸氫鈣；滑石及硫酸鈣；滑石及微晶纖維素；滑石及纖維素粉；滑石及右旋糖；滑石及葡聚糖；滑石及右旋糖苷；滑石及澱粉；滑石及預糊化澱粉；滑石及蔗糖；滑石及木糖醇；滑石及乳糖醇；滑石及甘露醇；滑石及山梨醇；滑石及氯化鈉；滑石及聚乙二醇；硬脂酸鋅及乳糖；硬脂酸鋅及乳糖單水合物；硬脂酸鋅及碳酸鈣；硬脂酸鋅及磷酸鈣；硬脂酸鋅及磷酸氫鈣；硬脂酸鋅及硫酸鈣；硬脂酸鋅及微晶纖維素；硬脂酸鋅及纖維素粉；硬脂酸鋅及右旋糖；硬脂酸鋅及葡聚糖；硬脂酸鋅及右旋糖苷；硬脂酸鋅及澱粉；硬脂酸鋅及預糊化澱粉；硬脂酸鋅及蔗糖；硬脂酸鋅及木糖醇；硬脂酸鋅及乳糖醇；硬脂酸鋅及甘露醇；硬脂酸鋅及山梨醇；硬脂酸鋅及氯化鈉；硬脂酸鋅及聚乙二醇；苯甲酸鉀及乳糖；苯甲酸鉀及乳糖單水合物；苯甲酸鉀及碳酸鈣；苯甲酸鉀及磷酸鈣；苯甲酸鉀及磷酸氫鈣；苯甲酸鉀及硫酸鈣；苯甲酸鉀及微晶纖維素；苯甲酸鉀及纖維素粉；苯甲酸鉀及右旋糖；苯甲酸鉀及葡聚糖；苯甲酸鉀及右旋糖苷；苯甲酸鉀及澱粉；苯甲酸鉀及預糊化澱粉；苯甲酸鉀及蔗糖；苯甲酸鉀及木糖醇；苯甲酸鉀及乳糖醇；苯甲酸鉀及甘露醇；苯甲酸鉀及山梨醇；苯甲酸鉀及氯化鈉；苯甲酸鉀及聚乙二醇；硬脂酸鎂及乳糖；硬脂酸鎂及乳糖單水合物；硬脂酸鎂及碳酸鈣；硬脂酸鎂及磷酸鈣；硬脂酸鎂及磷酸氫鈣；硬脂酸鎂及硫酸鈣；硬脂酸鎂及微晶纖維素；硬脂酸鎂及纖維素粉；硬脂酸鎂及右旋糖；硬脂酸鎂及葡聚糖；硬脂酸鎂及右旋糖苷；硬脂酸鎂及澱粉；硬脂酸鎂及預糊化澱粉；硬脂酸鎂及蔗糖；硬脂酸鎂及木糖醇；硬脂酸鎂及乳糖醇；硬脂酸鎂及甘露醇；硬脂酸鎂及山梨醇；硬脂酸鎂及氯化鈉；及硬脂酸鎂及聚乙二醇。上述調配物中亦可存在其他賦形劑。
於一些實施例中，調配物包含選自上述清單之賦形劑之組合。於一些實施例中，膠囊包含包含選自上述清單之賦形劑之組合的調配物。於一些實施例中，明膠膠囊包含包含選自上述清單之賦形劑之組合的調配物。於一些實施例中，改性澱粉膠囊包含包含選自上述清單之賦形劑之組合的調配物。於一些實施例中，角叉菜膠膠囊包含包含選自上述清單之賦形劑之組合的調配物。於一些實施例中，HPMC膠囊包含包含選自上述清單之賦形劑之組合的調配物。溶解
藥物溶解表示影響全身吸收速率之關鍵因素。已開發多種活體外方法用於評估醫藥調配物之溶解性質，及有時使用溶解測試作為藥物生物可用率之直接評價之代替。參見，例如，Emmanuel等人，Pharmaceutics (2010), 2:351 -363，及該文中引用之參考文獻。溶解測試量測自藥物產品(即，錠劑或膠囊)釋放且在控制測試條件下歷時限定時間段於溶解介質中溶解之API之百分比。為維持漏槽條件，藥物於溶解介質中之飽和溶解度應至少三倍於藥物濃度。針對低溶解度化合物，有時可在非漏槽條件下測定溶解。溶解係受API之性質(例如，粒度、晶型、容積密度)、藥物產品之組成(例如，載藥劑、賦形劑)、製造製程(例如，壓縮力)及在儲存條件(例如，溫度、濕度)下之穩定性影響。藉由本文中所述方法製備之膠囊劑型可根據美國藥典37(United States Pharmacopoeia 37), United States Pharmacopoeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2014中之Test 711 「Dissolution」 (「USP 711」)經受活體外溶解評估以測定活性物質自該劑型釋放之速率，且活性物質之含量可藉由高效液相層析法於溶液中測定。提供此測試以確定遵守於個別專論中針對經口投與劑型所申明之溶解要求。於此通則中，劑量單位經限定為1個錠劑或1個膠囊或指定量。本文中所述裝置之類型使用個別專論中指定者。在標籤申明製品經腸衣塗覆之情況下，及在未明確申明可適用延遲釋放製品之溶解或崩解測試包含於個別專論中之情況下，除非於個別專論中另有指定，否則應用針對延遲-釋放劑型給定之程序及解釋。針對不符合溶解規格之硬或軟明膠膠囊及經明膠塗覆錠劑而言，如下重複該測試。在於個別專論中將具有小於6.8之pH之水或介質指定為介質之情況下，可使用所指定之相同介質，其中添加導致750,000單位或更少/1000 mL之活性之純化胃蛋白酶。針對具有6.8或更大pH之介質，可添加胰酶以產生不超過1750 USP單位/1000 mL之蛋白酶活性。 USP 711 裝置 1 ( 籃式裝置 )
該組件可包括以下：容器，其可經覆蓋，由玻璃或其他惰性透明材料製成；馬達；金屬驅動軸及圓柱形籃。該容器部分浸沒於任何方便尺寸或藉由適宜裝置(諸如加熱夾套)加熱之適宜水浴中。水浴或加熱裝置允許在測試期間保持容器內部之溫度在37 ± 0.5且保持浴液恆定、平滑運動。該組件之零件(包括其中放置組件之環境)不貢獻顯著運動、攪動或振動(除了由於平滑旋轉攪拌元件外)。允許在測試期間觀察樣本及攪拌元件之裝置係較佳的。該容器可係圓柱形，具有半球形底部且具有下列尺寸及容量中之一者：針對1 L之標稱容量，高度可為160 mm至210 mm且其內部直徑可為98 mm至106 mm；針對2 L之標稱容量，高度可為280 mm至300 mm且其內部直徑可為98 mm至106 mm；及針對4 L之標稱容量，高度可為280 mm至300 mm且其內部直徑可為145 mm至155 mm。其兩側在頂部處為凸緣。貼合蓋可用於延遲蒸發。可定位該軸使得其軸線在任何點處距離容器之垂直軸線不超過2 mm且平滑旋轉及無可影響結果之顯著搖擺。可使用速度調節裝置，該裝置允許選擇軸旋轉速度並將其維持在個別專論中給定之指定速率的±4%內。
攪拌元件之軸及籃組件可用316型不銹鋼或其他惰性材料製造。可使用具有約0.0001英寸(2.5 µm)厚之金塗層之籃。可在各測試開始時將劑量單位放置於乾燥籃中。在測試期間，容器之內底部與籃之底部之間之距離可維持在25 ± 2 mm。 U S P 711 裝置 2 ( 槳式裝置 )
使用來自裝置1之組件，不同之處是自葉片形成之槳及軸係用作攪拌元件。定位該軸使得其軸線在任何點處距離容器之垂直軸線不超過2 mm且平滑旋轉而無可影響結果之顯著搖擺。葉片之垂直中心線穿過該軸之軸線使得葉片之底部與軸之底部平齊。槳符合圖8中所示之規格。在測試期間維持葉片之底部與容器之內底部之間之距離為25 ± 2 mm。金屬或適宜惰性、剛性葉片及軸包括單一實體。可使用適宜兩部分可卸設計，條件為組件在測試期間保持緊密接合。可利用適宜塗料塗覆槳葉片及軸以便使其為惰性。允許劑量單位在葉片旋轉開始之前下沉至容器底部。小型鬆散片之非反應性材料 (諸如不超過幾圈螺旋絲)可附接至劑量單位，否則其將漂浮。一個替代下沉裝置示於圖9中。可使用其他驗證之下沉裝置。
當比較測試及參考產品時，可使用相似因子(f2 )比較溶解譜。相似因子為平方誤差總和之對數倒數平方根轉換且為兩個曲線之間之溶解百分比(%)之相似性的量測。當f2 值等於或大於50時，可認為兩個溶解譜相似。 f2 = 50 · log {[1 + (l/n)∑t=1 n (Rt - Tt )2 ]-0.5 · 100}
於一些態樣中，藉由如UAP 711，裝置2中所揭示之標準USP 2旋轉槳式裝置量測溶解速率。於一些實施例中，將劑型添加至含有緩衝劑(例如，磷酸鹽、HCl、乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑)之溶液中。於一些實施例中，將劑型添加至含有緩衝劑(例如，磷酸鹽、HCl、乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑)與導致溶解介質之所需蛋白酶活性之一定量酵素的溶液中。於一些實施例中，在測試開始(例如，將劑型插入裝置中)後適宜時間時，藉由高效液相層析法(HPLC)針對尼拉帕尼分析來自測試介質之經過濾之等分試樣。以溶解之經測試尼拉帕尼之總劑量的百分比對時間報告溶解結果。
於一些態樣中，藉由如USP 711，裝置2中所揭示之標準USP 2旋轉槳式裝置量測溶解速率。於一些實施例中，將劑型添加至含有緩衝劑(例如，磷酸鹽、HCl、乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑)之溶液中。於一些實施例中，將劑型添加至pH為2至13、3至12、4至10、5至9、6至8、4.1至5.5或5.8至8.8之溶液(例如，pH為2、3、3.5、4、4.1、5、5.8、6、7、7.2、7.5、8、8.3、8.8、9、10、11、12或13之溶液)中。於一些實施例中，將劑型添加至含有緩衝劑(例如，磷酸鹽、HCl、乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑)與導致所需蛋白酶活性之一定量酵素之溶液中。於一些實施例中，在測試開始(例如，將劑型插入裝置中)後適宜時間，藉由高效液相層析法(HPLC)針對尼拉帕尼分析來自測試介質之經過濾之等分試樣。以溶解之經測試尼拉帕尼之總劑量的百分比對時間報告溶解結果。本文中所述組合物之溶解速率可係一致的，例如，組合物之溶解可為於5、10、15、30、45、60或90分鐘內至少90%、95%、98%、99%或100%。
於一些實施例中，在溶解評估下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約5分鐘內溶解不少於約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約10分鐘內溶解不少於約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約15分鐘內溶解不少於約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約30分鐘內溶解不少於約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約45分鐘內溶解不少於約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約60分鐘內溶解不少於約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約90分鐘內溶解不少於約25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於25℃/60% RH下儲存約3個月後，在溶解評估下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約5分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約3個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約10分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約3個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約15分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約3個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約30分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約3個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約10分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約3個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約60分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約3個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約90分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約6個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約5分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存6個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約10分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約6個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約15分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存6個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約30分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約6個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約10分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約6個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約60分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存6個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約90分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於25℃/60% RH下儲存約9個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約5分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約9個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約10分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約9個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約15分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約9個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約30分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約9個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約10分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約9個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約60分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於25℃/60% RH下儲存約9個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約90分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約12個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約5分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約12個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約10分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約12個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約15分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約12個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約30分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約12個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約10分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約12個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約60分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約12個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約90分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約24個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約5分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約24個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約10分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約24個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約15分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約24個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約30分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約24個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約10分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約5℃/60% RH下儲存約24個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約60分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約24個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約90分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約36個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約5分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約36個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約10分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約36個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約15分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約36個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約30分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約36個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約10分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約36個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約60分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
於一些實施例中，於約25℃/60% RH下儲存約36個月後，在溶解評估之條件下，本文中所述任一實施例之固體劑型於約90分鐘內溶解不少於約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。 穩定性
於一些實施例中，本文中所揭示之醫藥組合物穩定達至少約：30天、60天、90天、6個月、1年、18個月、2年、3年、4年或5年，例如，醫藥組合物中約80%至100% (諸如約：80%、90%、95%或100%)之活性醫藥劑係穩定的，例如，如藉由高效液相層析法(HPLC)所量測。於一些實施例中，本文中所揭示醫藥組合物中約80%至100%(例如，約：90%至100%或95%至100%)之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)穩定達至少約：30、60、90、180、360、540或720天，例如，大於90天，其可藉由HPLC量測。於一些實施例中，約：80%、85%、90%、95%或100%(例如，約95%)之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)穩定達30天或更多，其可藉由HPLC量測。
於一些實施例中，本文中所述醫藥調配物在儲存條件(例如，室溫)下歷時任一以下時間段：至少約1天、至少約2天、至少約3天、至少約4天、至少約5天、至少約6天、至少約1週、至少約2週、至少約3週、至少約4週、至少約5週、至少約6週、至少約7週、至少約8週、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月、至少約12個月、至少約24個月或至少約36個月關於化合物降解係穩定的(例如，少於約30% 降解、少於約25%降解、少於約20%降解、少於約15%降解、少於約10%降解、少於約8%降解、少於約5%降解、少於約3%降解、少於約2%降解或少於約1%降解)。於一些實施例中，本文中所述調配物歷時至少約1週之時間段關於化合物降解係穩定的。於一些實施例中，本文中所述調配物歷時至少約1個月之時間段關於化合物降解係穩定的。於一些實施例中，本文中所述調配物歷時至少約3個月之時間段關於化合物降解係穩定的。於一些實施例中，本文中所述調配物歷時至少約6個月之時間段關於化合物降解係穩定的。於一些實施例中，本文中所述調配物歷時至少約9個月之時間段關於化合物降解係穩定的。於一些實施例中，本文中所述調配物歷時至少約12個月之時間段關於化合物降解係穩定的。
用於評估固體劑型在加速老化條件下之化學儲存穩定性之方法已述於文獻中。參見，例如，S. T. Colgan、T. J. Watson、R. D. Whipple、R. Nosal、J. V. Beaman、D. De Antonis, 「The Application of Science and Risk Based Concepts to Drug Substance Stability Strategies」 J. Pharm. Innov. 7:205-2013 (2012)；Waterman KC、Carella AJ、Gumkowski MJ等人，Improved protocol and data analysis for accelerated shelf-life estimation of solid dosage forms. Pharm Res 2007; 24(4):780-90；及S. T. Colgan、R. J. Timpano、D. Diaz、M. Roberts、R. Weaver、K. Ryan、K. Fields、G. Scrivens，「Opportunities for Lean Stability Strategies」 J. Pharm. Innov. 9:259-271 (2014)。
於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.005%或0.001% (以重量計)之一或多種降解產物(諸如一或多種尼拉帕尼降解產物)。於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.005%或0.001%(以重量計)之一或多種降解產物(諸如一或多種尼拉帕尼降解產物)。於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.005%或0.001%(以重量計)之一或多種降解產物(諸如一或多種尼拉帕尼降解產物)。於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約40℃及約75%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.005%或0.001%(以重量計)之一或多種降解產物(諸如一或多種尼拉帕尼降解產物)。
於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.005%或0.001%(以重量計)之雜質(例如，本文中所述示例性雜質)。於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.005%或0.001%(以重量計)之已知雜質。於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.005%或0.001%(以重量計)之已知雜質。於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約40℃及約75%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.005%或0.001%(以重量計)之已知雜質。
於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、0.025%或0.001%(以重量計)之任何單一未指示降解產物(諸如任何單一未指示尼拉帕尼降解產物)。於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、0.025%或0.001%(以重量計)之任何單一未指示降解產物(諸如任何單一未指示尼拉帕尼降解產物)。於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、0.025%或0.001%(以重量計)之任何單一未指示降解產物(諸如任何單一未指示尼拉帕尼降解產物)。於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約40℃及約75%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、0.025%或0.001%(以重量計)之任何單一未指示降解產物(諸如任何單一未指示尼拉帕尼降解產物)。
於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約3.0%、2.5%、2.0%、1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、0.025%或0.001%(以重量計)之總降解產物(諸如總尼拉帕尼降解產物)。於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、0.025%或0.001%(以重量計)之總降解產物(諸如總尼拉帕尼降解產物)。於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、0.025%或0.001%(以重量計)之總降解產物(諸如總尼拉帕尼降解產物)。於一些實施例中，本發明提供一種包含尼拉帕尼及醫藥上可接受之載劑之口服劑型，其中該劑型於約40℃及約70%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後展示形成少於約1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1.0%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、0.025%或0.001%(以重量計)之總降解產物(諸如總尼拉帕尼降解產物)。膠囊
於一些實施例中，醫藥組合物經調配成固體口服醫藥劑型。固體口服醫藥劑型包括(但不限於)錠劑、膠囊、粉劑、顆粒及藥囊。例如，該固體口服醫藥劑型可為膠囊。
於一些實施例中，經由固體劑型對個體投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之治療上有效量係於約1 mg至約1000 mg之範圍內。於一些實施例中，經由固體劑型對個體投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之治療上有效量係於約50 mg至約300 mg之範圍內。於一些實施例中，尼拉帕尼調配物呈固體劑型以約50 mg至約100 mg之量投與。於一些實施例中，尼拉帕尼調配物呈固體劑型以約100 mg至約300 mg之量投與。例如，經由固體劑型對個體投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之治療上有效量可為：約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。例如，經由固體劑型對個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之治療上有效量可為約1 mg至約1000 mg，例如，約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。於一些態樣中，可一天一次、兩次或三次(b.i.d)投與該固體口服劑型。
例如，經由固體劑型對個體投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之治療上有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。例如，經由固體劑型對個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之治療上有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。於一些態樣中，可一天一次、兩次或三次(b.i.d)投與該固體口服劑型。
例如，經由固體劑型對個體投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之治療上有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。例如，經由固體劑型對個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之治療上有效量可為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。於一些實施例中，經由固體劑型對個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之治療上有效量為約79.7 mg。於一些實施例中，經由固體劑型對個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之治療上有效量為約159.4 mg。於一些實施例中，經由固體劑型對個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之治療上有效量為約318.8 mg。於一些實施例中，經由固體劑型對個體投與之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之治療上有效量為約478.2 mg。於一些態樣中，可一天一次、兩次或三次(b.i.d)投與該固體口服劑型。
本發明之所設想組合物提供治療上有效量之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽於投與後約30分鐘至約8小時之間隔內，使若所需，則能(例如)一天一次、一天兩次、一天三次等投與。
可藉由使用囊封器(例如，配備有丸粒給藥室之囊封器)將本文中所述調配物引入適宜膠囊中。膠囊尺寸可為00、00EL、0、0EL、1、1EL、2、2EL、3、4或5。於一些實施例中，膠囊中之粒子係於尺寸0或更小(例如，尺寸1或更小)膠囊中。
於一些態樣中，本文中所揭示醫藥組合物經囊封成離散單元。於一些實施例中，離散單元為膠囊或小包。於一些實施例中，本文中所揭示醫藥組合物封閉於膠囊中。
於一些實施例中，使用包括但不限於以下之材料形成膠囊：天然或合成明膠、膠質、酪蛋白、膠原蛋白、蛋白質、改性澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、丙烯酸系聚合物、纖維素衍生物或其組合。於一些實施例中，使用防腐劑、著色及遮光劑、調味及甜味劑、糖、抗胃物質或其組合形成膠囊。於一些實施例中，膠囊經塗覆。於一些實施例中，覆蓋膠囊之塗層包括(但不限於)立即釋放塗層、保護塗層、腸或延遲釋放塗層、持續釋放塗層、屏障塗層、密封塗層或其組合。於一些實施例中，本文中膠囊係硬或軟的。於一些實施例中，膠囊係無縫的。於一些實施例中，破壞膠囊使得顆粒噴灑在軟食物上且不咀嚼吞下。於一些實施例中，膠囊之形狀及尺寸亦變化。膠囊形狀之實例包括(但不限於)圓形、橢圓形、管形、長方形、扭曲或非標準形狀。膠囊之尺寸可根據顆粒之體積變化。於一些實施例中，基於顆粒及粉末之體積調整膠囊之尺寸。可根據習知方法呈包括標準膠囊形狀之單體單元製造硬或軟明膠膠囊。通常可(例如)以3至22量滴(1量滴等於0.0616 ml)之尺寸及以橢圓形、長方形或其他形狀提供單體軟明膠膠囊。亦可根據習知方法(例如)，通常以標準形狀及各種標準尺寸(習知上稱為(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)及(5))之呈密封或未密封的兩片式硬明膠膠囊製造明膠膠囊。最大數字對應於最小尺寸。於一些實施例中，本文中所揭示醫藥組合物(例如，膠囊)作為整體經吞下。於一些實施例中，本文中所揭示醫藥組合物(例如，膠囊)於口中於約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20分鐘內不完全崩解。於一些實施例中，本文中所揭示醫藥組合物非膜。於一些實施例中，本文中所揭示醫藥組合物係不用於頰投與。於一些實施例中，本文中所揭示醫藥組合物(例如，膠囊)於胃或腸中溶解。
於一些實施例中，本文中所揭示膠囊具有以下範圍之淨重：約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。例如，本文中所揭示膠囊可具有以下範圍之淨重：約50 mg至150 mg、約75 mg至約125 mg、約90 mg至約110 mg、約93 mg至約107 mg、約94 mg至約106 mg或約95 mg至約105 mg。
於一些實施例中，本文中所揭示膠囊具有以下淨重：約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。例如，本文中所揭示膠囊可具有以下淨重：約100 mg、約98 mg、約96 mg、約94 mg、約92 mg、約90 mg、約80 mg、約70 mg、約60 mg或約50 mg。
於一些情況下，膠囊具有以下範圍之體積：約0.1至0.9 ml，例如，約0.6 ml至約0.8 ml、約0.4 ml至約0.6 ml、約0.3 ml至約0.5 ml、約0.2 ml至約0.4 ml或約0.1 ml至約0.3 ml。於一些情況下，膠囊具有以下體積：約0.9 ml、約0.8 ml、約0.7 ml、約0.6 ml、約0.5 ml、約0.4 ml、約0.35 ml、約0.3 ml、約0.25 ml、約0.15 ml或約0.1 ml。於一些情況下，膠囊之主體範圍約9 mm至約20 mm長、例如，約17 mm至約20 mm長、約17 mm至約19 mm長、約16 mm至約20 mm長、約15 mm至約19 mm長、約14 mm至約18 mm長、約13 mm至約17 mm長、約12 mm至約16 mm長、約11 mm至約15 mm長、約10 mm至約14 mm長、約9 mm至約13 mm長、約9 mm至約12 mm長、約9 mm至約11 mm長或約9 mm至約10 mm長。於一些情況下，膠囊之主體係約18 mm長、約17 mm長、約16 mm長、約15 mm長、約14 mm長、約13 mm長、約12 mm長、約11 mm長、約10 mm長或約9 mm長。於一些情況下，膠囊之蓋範圍約6 mm至約12 mm長，例如，約10 mm至12 mm長、約9 mm至約11 mm長、約8 mm至約10 mm長、約7 mm至約9 mm長或約6 mm至約8 mm長。於一些情況下，膠囊之蓋係約11 mm長、約10 mm長、約9 mm長、約8 mm長、約7 mm長或約6 mm長。於一些情況下，膠囊之主體具有以下範圍之外部直徑：約4 mm至約9 mm，例如，約6 mm至約8 mm、約7 mm至約9 mm、約7 mm至約8 mm、約5 mm至約7 mm或約4 mm至約6 mm。於一些情況下，膠囊之主體具有以下外部直徑：約9 mm、約8 mm、約7 mm、約6 mm、約5 mm或約4 mm。於一些情況下，膠囊之蓋具有以下範圍之外部直徑：約4 mm至約9 mm，例如，約7 mm至約9 mm、約6 mm至約9 mm、約7 mm至約8 mm、約5 mm至約7 mm或約 4 mm至約6 mm。於一些情況下，膠囊之蓋具有以下外部直徑：約9 mm、約8 mm、約7 mm、約6 mm、約5 mm或約4 mm。於一些情況下，膠囊之總閉合長度範圍約10 mm至約24 mm，例如，約20 mm至約24 mm，或約 21 mm至約23 mm、約20 mm至約22 mm、約19 mm至約21 mm、約18 mm至約20 mm、約17 mm至約19 mm、約16 mm至約18 mm、約15 mm至約17 mm、約14 mm至約16 mm、約13 mm至約15 mm、約12 mm至約14 mm、約11 mm至約13 mm或約10 mm至約12 mm。於一些情況下，膠囊之總閉合長度為約22 mm、約24 mm、約23 mm、約21 mm、約20 mm、約19 mm、約18 mm、約17 mm、約16 mm、約15 mm、約14 mm、約13 mm、約12 mm、約11 mm或約10 mm。
於一些情況下，膠囊具有以下容量：約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。於一些情況下，膠囊具有以下容量：約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg 375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。
例如，膠囊可具有以下容量：約50 mg至約800 mg，例如，約400 mg至約800 mg、約350 mg至約450 mg、約300 mg至約500 mg、約300 mg至約400 mg、約250 mg至約350 mg、約200 mg至約300 mg、約200 mg至約250 mg、約150 mg至約200 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg至約150 mg、約50 mg至約100 mg、約600 mg、約500 mg、約450 mg、約425 mg、約400 mg、約375 mg、約350 mg、約325 mg、約300 mg、約275 mg、約250 mg、約225 mg、約200 mg、約175 mg、約150 mg、約125 mg、約100 mg或約75 mg。於一些情況下，膠囊包含具有約0.4 g/ml至約1.6 g/ml(例如，約0.4 g/ml、1.2 g/ml、1 g/ml或0.8 g/ml)之粉末密度之粉末。於一些情況下，膠囊係長方形。
該方法可包括每日一次、兩次或三次投與呈1、2、3或4個膠囊之尼拉帕尼組合物；例如，1個或2個或3個膠囊。
於一些實施例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物))與非活性醫藥成分(例如，乳糖單水合物)之重量比係約1:10至約10:1，分別地，例如，約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1或約2:1。於一些實施例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物))與非活性醫藥成分(例如，硬脂酸鎂)之重量比係約10:1至約100:1，分別地，例如，約10:1、約20:1、約30:1、約40:1、約50:1、約60:1、約70:1、約80:1或約90:1。於一些實施例中，非活性醫藥成分(例如，乳糖單水合物或硬脂酸鎂)與活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物))之重量比係約3:2至約11:1、約3:1至約7:1、約1:1至約5:1、約9:2至約11:2、約4:2至約6:2、約5:1或約2.5:1。於一些實施例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物))與非活性醫藥成分(例如，乳糖單水合物或硬脂酸鎂)之重量比係約1:1.6。於一些實施例中，活性醫藥成分(例如，尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物))與非活性醫藥成分(例如，乳糖單水合物或硬脂酸鎂)之重量比係約1:2。於一些實施例中，尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與乳糖單水合物之重量比係約38:61，例如，38.32:61.18。於一些實施例中，尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽(諸如尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)與硬脂酸鎂之重量比係約77:1，例如，76.64:1。
於一些實施例中，第一非活性醫藥成分與第二非活性醫藥成分之重量比係約5:1至約200:1，分別地，例如，約5:1、約10:1、約20:1、約40:1、約50:1、約75:1、約100:1、約110:1、約120:1、約130:1、約140:1、約150:1、約160:1、約170:1、約180:1、約190:1或約200:1。於一些實施例中，乳糖單水合物與硬脂酸鎂之重量比係約120:1至約125:1。於一些實施例中，乳糖單水合物與硬脂酸鎂之重量比係約122.36:1。適用於治療之適應症
患有包括以下之癌症之任何個體可利用本文中所述化合物及方法進行治療：乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、上皮卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、子宮內膜癌、前列腺癌、睾丸癌、胰癌、食道癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、肺癌(例如，腺癌、NSCLC及SCLC)、骨癌(例如，骨肉瘤)、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、腦及中樞神經系統癌、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、橫紋肌樣癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤(例如，脂肪肉瘤)、肝癌(例如，肝細胞癌)、腎癌(例如，腎細胞癌)、類骨髓疾病(例如，AML、CML、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病)及淋巴疾病(例如，白血病、多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤、ALL、CLL、B-細胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、髮狀細胞淋巴瘤)。
於一些實施例中，本發明之方法治療患有卵巢癌之個體。於一些實施例中，本發明之方法治療患有上皮卵巢癌之個體。於一些實施例中，本發明之方法治療患有輸卵管癌之個體。於一些實施例中，本發明之方法治療患有原發性腹膜癌之個體。
於一些實施例中，本發明之方法治療患有復發性卵巢癌之個體。於一些實施例中，本發明之方法治療患有復發性上皮卵巢癌之個體。於一些實施例中，本發明之方法治療患有復發性輸卵管癌之個體。於一些實施例中，本發明之方法治療患有復發性原發性腹膜癌之個體。
於一些實施例中，本發明之方法治療在對化療(諸如基於鉑之化療)完全或部分反應後患有復發性卵巢癌之個體。於一些實施例中，本發明之方法治療在對化療(諸如基於鉑之化療)完全或部分反應後患有復發性上皮卵巢癌之個體。於一些實施例中，本發明之方法治療在對化療(諸如基於鉑之化療)完全或部分反應後患有復發性輸卵管癌之個體。於一些實施例中，本發明之方法治療在對化療(諸如基於鉑之化療)完全或部分反應後患有復發性原發性腹膜癌之個體。
於一些實施例中，本發明之方法治療在對基於鉑之化療完全或部分反應後患有復發性卵巢癌、復發性上皮卵巢癌、復發性輸卵管癌及/或復發性原發性腹膜癌之個體，其中該等個體於其最近含鉑療法後不晚於8週開始該治療。例如，個體可於其最近含鉑療法後約7週開始尼拉帕尼治療。例如，個體可於其最近含鉑療法後約6週開始尼拉帕尼治療。例如，個體可於其最近含鉑療法後約5週開始尼拉帕尼治療。例如，個體可於其最近含鉑療法後約4週開始尼拉帕尼治療。例如，個體可於其最近含鉑療法後約3週開始尼拉帕尼治療。例如，個體可於其最近含鉑療法後約2週開始尼拉帕尼治療。例如，個體可於其最近含鉑療法後約1週開始尼拉帕尼治療。
於一些實施例中，本發明之方法治療患有前列腺癌之個體。
於一些實施例中，本發明之方法治療患有小兒癌症之個體。示例性小兒癌症包括(但不限於)腎上腺皮質癌、星形細胞癌、非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤、腦瘤、軟骨母細胞瘤、脈絡叢腫瘤、顱咽管瘤、硬纖維瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤(DNT)、室管膜瘤、纖維肉瘤、腦生殖細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、彌漫性橋腦膠質瘤、低級別膠質瘤、大腦神經膠質瘤、肝母細胞瘤、組織細胞增多、腎腫瘤、急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、脂肪肉瘤、肝癌、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、黑色素瘤、骨髓發育不良症候群、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維肉瘤、骨肉瘤、毛細胞性星形細胞瘤、視網膜母細胞瘤、腎橫紋肌樣瘤、橫紋肌肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing sarcoma)、軟組織肉瘤、滑膜肉瘤、脊髓瘤及威爾姆氏瘤(Wilm's tumor)。
於一些實施例中，本發明之方法利用以下劑量治療患有癌症之個體：約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg 至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽，每日一次、每日兩次或每日三次。於一些實施例中，本發明之方法利用以下劑量治療患有癌症之個體：約150 mg至175 mg、170 mg至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270至295 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg或370 mg至400 mg尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽，每日一次、每日兩次或每日三次。於一些實施例中，本發明之方法利用以下劑量治療患有癌症之個體：5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、22.5 mg、25 mg、27.5 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg或100 mg尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽，每日一次、每日兩次或每日三次。
於一些實施例中，本發明之方法利用以下劑量治療患有癌症之個體：約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽，每日一次、每日兩次或每日三次。於一些實施例中，本發明之方法利用以下劑量治療患有癌症之個體：約5 mg至7.5 mg、7 mg至9.5 mg、9 mg至11.5 mg、11 mg至13.5 mg、13 mg至15.5 mg、15 mg至17.5 mg、17至19.5 mg、19 mg至21.5 mg、21 mg至23/5 mg、23 mg至25.5 mg、25 mg至27.5 mg、27 mg至30 mg、30 mg至35 mg、35 mg至40 mg、40 mg至45 mg、45 mg至50 mg、50 mg至55 mg、55 mg至60 mg、60至65 mg、65 mg至70 mg、70 mg至75 mg、75 mg至80 mg、80 mg至85 mg、85 mg至90 mg、90 mg至95 mg或95 mg至100 mg尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽，每日一次、每日兩次或每日三次。 組合物之投與
本文中所述尼拉帕尼膠囊調配物作為單藥療法(例如，ZEJULATM )之建議劑量為每日一次口服三粒100 mg膠囊，相當於300 mg每日總劑量。可鼓勵患者每天約相同時間服用其劑量之ZEJULATM 。就寢時間投與可為用於管理噁心之潛在方法。
如本文中所述，可投與1至1000 mg劑量之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽用於治療個體，且本文中所述之方法及組合物可包括投與多達以下之劑量：1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg，每日一次、每日兩次或每日三次。於一些實施例中，尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之劑量為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg，每日一次、每日兩次或每日三次。於一些實施例中，本發明之方法利用以下劑量治療患有癌症之個體：1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽，每日一次、每日兩次或每日三次。
於一些實施例中，投與1 mg至1000 mg(例如)或50至300 mg之每日總劑量之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之每日總劑量超過100 mg/天。於一些實施例中，投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之每日總劑量超過200 mg/天。於一些實施例中，投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之每日總劑量超過300 mg/天。於一些實施例中，投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之每日總劑量超過400 mg/天。於一些實施例中，投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之每日總劑量超過500 mg/天。
於一些實施例中，投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之每日總劑量不超過500 mg/天。於一些實施例中，投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之每日總劑量不超過300 mg/天。於一些實施例中，投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之每日總劑量不超過100 mg/天。於一些實施例中，投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之每日總劑量不超過50 mg/天。於一些實施例中，尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之每日總劑量為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之每日總劑量為約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。
尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之治療上有效劑量可為約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg/天。於一些實施例中，每日投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之量為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg/天。
於一些實施例中，每日一次投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之量為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。於一些實施例中，每日一次投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之量為約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。
於一些實施例中，每日兩次投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之量為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。於一些實施例中，每日兩次投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之量為約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。
於一些實施例中，每日三次投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之量為約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。於一些實施例中，每日三次投與之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽之量為約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。
於一些實施例中，尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽係以約1 mg至約1000 mg之劑量存在，該劑量包括(但不限於)約1 mg、5 mg、10.0 mg、10.5 mg、11.0 mg、11.5 mg、12.0 mg、12.5 mg、13.0 mg、13.5mg、14.0 mg、14.5 mg、15.0 mg、15.5 mg、16 mg、16.5 mg、17 mg、17.5 mg、18 mg、18.5 mg、19 mg、19.5 mg、20 mg、20.5 mg、21 mg、21.5 mg、22 mg、22.5 mg、23 mg、23.5 mg、24 mg、24.5 mg、25 mg、25.5 mg、26 mg、26.5 mg、27 mg、27.5 mg、28 mg、28.5 mg、29 mg、29.5 mg、30 mg、30.5 mg、31 mg、31.5 mg、32 mg、32.5 mg、33 mg、33.5 mg、34 mg、34.5 mg、35 mg、35.5 mg、36 mg、36.5 mg、37 mg、37.5 mg、38 mg、38.5 mg、39 mg、39.5 mg、40 mg、40.5 mg、41 mg、41.5 mg、42 mg、42.5 mg、43 mg、43.5 mg、44 mg、44.5 mg、45 mg、45.5 mg、46 mg、46.5 mg、47 mg、47.5 mg、48 mg、48.5 mg、49 mg、49.5 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、120.5 mg、121 mg、121.5 mg、122 mg、122.5 mg、123 mg、123.5 mg、124 mg、124.5 mg、125 mg、125.5 mg、126 mg、126.5 mg、127 mg、127.5 mg、128 mg、128.5 mg、129 mg、129.5 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。
於一些實施例中，尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽係以以下劑量存在：約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、25 mg至100 mg、35 mg至140 mg、70 mg至140 mg、80 mg至135 mg、10 mg至25 mg、25 mg至50 mg、50 mg至100 mg、100 mg至150 mg、150 mg至200 mg、10 mg至35 mg、35 mg至70 mg、70 mg至105 mg、105 mg至140 mg、140 mg至175 mg或175 mg至200 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。 投與頻率
於一些實施例中，本文中所揭示之組合物對有需要之個體投與一次。於一些實施例中，本文中所揭示之組合物對有需要之個體投與一次以上。於一些實施例中，本文中所揭示之組合物之第一次投與後，接著第二次投與本文中所揭示組合物。於一些實施例中，本文中所揭示組合物之第一次投與後，接著第二次及第三次投與本文中所揭示組合物。於一些實施例中，本文中所揭示組合物之第一次投與後，接著第二次、第三次及第四次投與本文中所揭示組合物。於一些實施例中，本文中所揭示組合物之第一次投與後，接著第二次、第三次、第四次及第五次投與本文中所揭示組合物。於一些實施例中，本文中所揭示組合物之第一次投與後，接著一個藥物假期(drug holiday)。
對有需要之個體投與組合物之次數取決於醫學專家之裁量、病症、病症之嚴重度及個體對調配物之反應。於一些實施例中，本文中所揭示組合物對患有輕度急性病狀之有需要之個體投與一次。於一些實施例中，本文中所揭示組合物對患有中度或嚴重急性病狀之有需要之個體投與一次以上。於患者之病狀不改善之情況下，為改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀之症狀，在醫生之裁量下可長期投與尼拉帕尼，即，持續延長之時間段，包括整個患者生命期間。
於一些實施例中，在預定時間間隔歷時延長時間段投與該組合物。於一些實施例中，每天一次投與尼拉帕尼組合物。於一些實施例中，每隔一天投與尼拉帕尼組合物。於一些實施例中，歷時以下時間投與尼拉帕尼組合物：約1週、2週、1個月、2個月、3個月、6個月、1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年或12至15年。
於一些實施例中，以具有小於50%、小於40%、小於30%、小於20%、小於10%或小於5%之劑量間尼拉帕尼濃度變異之劑量投與尼拉帕尼組合物。
於患者之狀態不改善之情況下，在醫生之裁量下，可連續投與尼拉帕尼；或者，所投與藥物之劑量可暫時減少或暫時暫停某段時間長(即，「藥物假期」)。藥物假期之長度可在約2天與1年之間變化，包括(僅舉例而言)約2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天及365天。在藥物假期期間第一或第二劑量減少可為10%至100%，包括(僅舉例而言)約10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%及100%。例如，在藥物假期期間第一或第二劑量減少可為減少以下之劑量：約5 mg至1 mg、10 mg至5 mg、20 mg至10 mg、25 mg至10 mg、50 mg至25 mg、75 mg至50 mg、75 mg至25 mg、100 mg至50 mg、150 mg至75 mg、100 mg至25 mg、200 mg至100 mg、200至50 mg、250 mg至100 mg、300 mg至50 mg、300 mg至100 mg、300 mg至200 mg、400 mg至50 mg、400 mg至100 mg、400 mg至200 mg、500 mg至50 mg、500 mg至100 mg、500 mg至250 mg、1000 mg至50 mg、1000 mg至100 mg或1000 mg至500 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg。例如，在藥物假期期間第一或第二劑量減少可為減少以下之劑量：約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg。
一旦患者之病狀之改善發生，視需要投與維持尼拉帕尼劑量。隨後，視情況地減少投與劑量或頻率或二者(作為症狀之函數)至保持改善疾病、病症或病狀之程度。於某些實施例中，基於症狀之任何復發，患者需長期間歇治療。粒度
於一些實施例中，本文中所揭示之醫藥組合物包含複數個顆粒。於一些實施例中，該醫藥組合物包含複數個第一顆粒及複數個第二顆粒。於一些實施例中，複數個第一顆粒包括尼拉帕尼。於一些實施例中，複數個第二顆粒包括乳糖單水合物。於一些實施例中，本文中所揭示醫藥組合物包含複數個第三顆粒。於一些實施例中，複數個第三顆粒包括硬脂酸鎂。
尼拉帕尼粒子之粒度可為影響生物可用率、摻合均勻性、分離及流動特性之重要因素。一般而言，藥物之更小粒度藉由增加表面積及動力溶解速率增加具有實質上差水溶性之可滲透藥物之藥物吸收率。尼拉帕尼之粒度亦可影響醫藥調配物之懸浮或摻合性質。例如，更小粒子較少可能沉降及因此形成更佳懸浮液。於一些實施例中，尼拉帕尼可視情況地為經過篩之尼拉帕尼。於一些實施例中，尼拉帕尼未經過篩。
本文中所揭示之醫藥組合物包含尼拉帕尼粒子。於各種實施例中，呈水性分散液或呈乾粉末之尼拉帕尼調配物(其可直接投與，作為用於懸浮液之粉末，或呈固體劑型使用)可包含尼拉帕尼與相容賦形劑。
粒度減少技術包括(舉例而言)磨削、研磨(例如，空氣摩擦研磨(噴射研磨)、球磨)、凝聚、錯合凝聚、高壓均質法、噴霧乾燥及/或超臨界流體結晶。於一些實例中，粒子藉由機械衝擊(例如，藉由錘磨機、球磨機及/或銷磨機)定尺寸。於一些實例中，粒子經由流體能量(例如，藉由螺旋噴射磨機、環噴射磨機及/或流化床噴射磨機)定尺寸。
於一些實施例中，根據USP ＜786＞或其他適宜經驗證方法通過分析篩分測定目標及最大粒度(包括粒度分佈)。於顆粒尺寸產生中使用之示例性過濾器包括(不限於) #16、#18、#20、#25、#30、#40、#60、#80、#100、#120、#140、#160、#180、#200、#220及#240尺寸篩目篩子。顆粒直徑亦可使用Retsch AS 200磁篩振動篩在30至90 Hz之振幅下以5與30分鐘之間之時間間隔測定(參考：USP 29 ＜786＞藉由分析篩分之粒度分佈評估(Particle size distribution estimation by analytical sieving))。
於一些實施例中，尼拉帕尼粒子具有以下振實密度：少於0.99 mg/mL、少於0.98 mg/mL、少於0.97 mg/mL、少於0.96 mg/mL、少於0.95 mg/mL、少於0.94 mg/mL、少於0.93 mg/mL、少於0.92 mg/mL、少於0.91 mg/mL、少於0.90 mg/mL、少於0.89 mg/mL、少於0.88 mg/mL、少於0.87 mg/mL、少於0.86 mg/mL、少於0.85 mg/mL、少於0.84 mg/mL、少於0.83 mg/mL、少於0.82 mg/mL、少於0.81 mg/mL、少於0.80 mg/mL、少於0.79 mg/mL、少於0.78 mg/mL、少於0.77 mg/mL、少於0.76 mg/mL、少於0.75 mg/mL、少於0.74 mg/mL、少於0.73 mg/mL、少於0.72 mg/mL、少於0.71 mg/mL、少於0.70 mg/mL、少於0.69 mg/mL、少於0.68 mg/mL、少於0.67 mg/mL、少於0.66 mg/mL、少於0.65 mg/mL、少於0.64 mg/mL、少於0.63 mg/mL、少於0.62 mg/mL、少於0.61 mg/mL、少於0.60 mg/mL、少於0.59 mg/mL、少於0.58 mg/mL、少於0.57 mg/mL、少於0.56 mg/mL、少於0.55 mg/mL、少於0.54 mg/mL、少於0.53 mg/mL、少於0.52 mg/mL、少於0.51 mg/mL、少於0.50 mg/mL、少於0.49 mg/mL、少於0.48 mg/mL、少於0.47 mg/mL、少於0.46 mg/mL、少於0.45 mg/mL、少於0.44 mg/mL、少於0.43 mg/mL、少於0.42 mg/mL、少於0.41 mg/mL、少於0.40 mg/mL、少於0.39 mg/mL、少於0.38 mg/mL、少於0.37 mg/mL、少於0.36 mg/mL、少於0.35 mg/mL、少於0.34 mg/mL、少於0.33 mg/mL、少於0.32 mg/mL、少於0.31 mg/mL、少於0.30 mg/mL、少於0.29 mg/mL、少於0.28 mg/mL、少於0.27 mg/mL、少於0.26 mg/mL、少於0.25 mg/mL、少於0.24 mg/mL、少於0.23 mg/mL、少於0.22 mg/mL、少於0.21 mg/mL、少於0.20 mg/mL、少於0.19 mg/mL、少於0.18 mg/mL、少於0.17 mg/mL、少於0.16 mg/mL、少於0.15 mg/mL、少於0.14 mg/mL、少於0.13 mg/mL、少於0.12 mg/mL、少於0.11 mg/mL或少於0.10 mg/mL。
於一些實施例中，尼拉帕尼粒子具有以下容積密度：少於0.99 mg/mL、少於0.98 mg/mL、少於0.97 mg/mL、少於0.96 mg/mL、少於0.95 mg/mL、少於0.94 mg/mL、少於0.93 mg/mL、少於0.92 mg/mL、少於0.91 mg/mL、少於0.90 mg/mL、少於0.89 mg/mL、少於0.88 mg/mL、少於0.87 mg/mL、少於0.86 mg/mL、少於0.85 mg/mL、少於0.84 mg/mL、少於0.83 mg/mL、少於0.82 mg/mL、少於0.81 mg/mL、少於0.80 mg/mL、少於0.79 mg/mL、少於0.78 mg/mL、少於0.77 mg/mL、少於0.76 mg/mL、少於0.75 mg/mL、少於0.74 mg/mL、少於0.73 mg/mL、少於0.72 mg/mL、少於0.71 mg/mL、少於0.70 mg/mL、少於0.69 mg/mL、少於0.68 mg/mL、少於0.67 mg/mL、少於0.66 mg/mL、少於0.65 mg/mL、少於0.64 mg/mL、少於0.63 mg/mL、少於0.62 mg/mL、少於0.61 mg/mL、少於0.60 mg/mL、少於0.59 mg/mL、少於0.58 mg/mL、少於0.57 mg/mL、少於0.56 mg/mL、少於0.55 mg/mL、少於0.54 mg/mL、少於0.53 mg/mL、少於0.52 mg/mL、少於0.51 mg/mL、少於0.50 mg/mL、少於0.49 mg/mL、少於0.48 mg/mL、少於0.47 mg/mL、少於0.46 mg/mL、少於0.45 mg/mL、少於0.44 mg/mL、少於0.43 mg/mL、少於0.42 mg/mL、少於0.41 mg/mL、少於0.40 mg/mL、少於0.39 mg/mL、少於0.38 mg/mL、少於0.37 mg/mL、少於0.36 mg/mL、少於0.35 mg/mL、少於0.34 mg/mL、少於0.33 mg/mL、少於0.32 mg/mL、少於0.31 mg/mL、少於0.30 mg/mL、少於0.29 mg/mL、少於0.28 mg/mL、少於0.27 mg/mL、少於0.26 mg/mL、少於0.25 mg/mL、少於0.24 mg/mL、少於0.23 mg/mL、少於0.22 mg/mL、少於0.21 mg/mL、少於0.20 mg/mL、少於0.19 mg/mL、少於0.18 mg/mL、少於0.17 mg/mL、少於0.16 mg/mL、少於0.15 mg/mL、少於0.14 mg/mL、少於0.13 mg/mL、少於0.12 mg/mL、少於0.11 mg/mL或少於0.10 mg/mL。
於一些實施例中，約10重量%、50重量%或90重量%之賦形劑粒子具有以下粒度：少於約100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。
於一些實施例中，約10重量%、50重量%或90重量%之賦形劑粒子具有以下粒度：超過約100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。
於一些實施例中，約10重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：少於約100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。於一些實施例中，約50重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：少於約100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。於一些實施例中，約90重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：少於約100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。
於一些實施例中，約10重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：超過約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。於一些實施例中，約50重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：超過約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。於一些實施例中，約90重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：超過約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。
於一些實施例中，乳糖單水合物粒子具有以下振實密度：少於0.99 mg/mL、少於0.98 mg/mL、少於0.97 mg/mL、少於0.96 mg/mL、少於0.95 mg/mL、少於0.94 mg/mL、少於0.93 mg/mL、少於0.92 mg/mL、少於0.91 mg/mL、少於0.90 mg/mL、少於0.89 mg/mL、少於0.88 mg/mL、少於0.87 mg/mL、少於0.86 mg/mL、少於0.85 mg/mL、少於0.84 mg/mL、少於0.83 mg/mL、少於0.82 mg/mL、少於0.81 mg/mL、少於0.80 mg/mL、少於0.79 mg/mL、少於0.78 mg/mL、少於0.77 mg/mL、少於0.76 mg/mL、少於0.75 mg/mL、少於0.74 mg/mL、少於0.73 mg/mL、少於0.72 mg/mL、少於0.71 mg/mL、少於0.70 mg/mL、少於0.69 mg/mL、少於0.68 mg/mL、少於0.67 mg/mL、少於0.66 mg/mL、少於0.65 mg/mL、少於0.64 mg/mL、少於0.63 mg/mL、少於0.62 mg/mL、少於0.61 mg/mL、少於0.60 mg/mL、少於0.少於0.59 mg/mL、少於0.58 mg/mL、少於0.57 mg/mL、少於0.56 mg/mL、少於0.55 mg/mL、少於0.54 mg/mL、少於0.53 mg/mL、少於0.52 mg/mL、少於0.51 mg/mL、少於0.50 mg/mL、少於0.49 mg/mL、少於0.48 mg/mL、少於0.47 mg/mL、少於0.46 mg/mL、少於0.45 mg/mL、少於0.44 mg/mL、少於0.43 mg/mL、少於0.42 mg/mL、少於0.41 mg/mL、少於0.40 mg/mL、少於0.39 mg/mL、少於0.38 mg/mL、少於0.37 mg/mL、少於0.36 mg/mL、少於0.35 mg/mL、少於0.34 mg/mL、少於0.33 mg/mL、少於0.32 mg/mL、少於0.31 mg/mL、少於0.30 mg/mL、少於0.29 mg/mL、少於0.28 mg/mL、少於0.27 mg/mL、少於0.26 mg/mL、少於0.25 mg/mL、少於0.24 mg/mL、少於0.23 mg/mL、少於0.22 mg/mL、少於0.21 mg/mL、少於0.20 mg/mL、少於0.19 mg/mL、少於0.18 mg/mL、少於0.17 mg/mL、少於0.16 mg/mL、少於0.15 mg/mL、少於0.14 mg/mL、少於0.13 mg/mL、少於0.12 mg/mL、少於0.11 mg/mL或少於0.10 mg/mL。
於一些實施例中，乳糖單水合物粒子具有以下容積密度：少於0.99 mg/mL、少於0.98 mg/mL、少於0.97 mg/mL、少於0.96 mg/mL、少於0.95 mg/mL、少於0.94 mg/mL、少於0.93 mg/mL、少於0.92 mg/mL、少於0.91 mg/mL、少於0.90 mg/mL、少於0.89 mg/mL、少於0.88 mg/mL、少於0.87 mg/mL、少於0.86 mg/mL、少於0.85 mg/mL、少於0.84 mg/mL、少於0.83 mg/mL、少於0.82 mg/mL、少於0.81 mg/mL、少於0.80 mg/mL、少於0.79 mg/mL、少於0.78 mg/mL、少於0.77 mg/mL、少於0.76 mg/mL、少於0.75 mg/mL、少於0.74 mg/mL、少於0.73 mg/mL、少於0.72 mg/mL、少於0.71 mg/mL、少於0.70 mg/mL、少於0.69 mg/mL、少於0.68 mg/mL、少於0.67 mg/mL、少於0.66 mg/mL、少於0.65 mg/mL、少於0.64 mg/mL、少於0.63 mg/mL、少於0.62 mg/mL、少於0.61 mg/mL、少於0.60 mg/mL、少於0.少於0.59 mg/mL、少於0.58 mg/mL、少於0.57 mg/mL、少於0.56 mg/mL、少於0.55 mg/mL、少於0.54 mg/mL、少於0.53 mg/mL、少於0.52 mg/mL、少於0.51 mg/mL、少於0.50 mg/mL、少於0.49 mg/mL、少於0.48 mg/mL、少於0.47 mg/mL、少於0.46 mg/mL、少於0.45 mg/mL、少於0.44 mg/mL、少於0.43 mg/mL、少於0.42 mg/mL、少於0.41 mg/mL、少於0.40 mg/mL、少於0.39 mg/mL、少於0.38 mg/mL、少於0.37 mg/mL、少於0.36 mg/mL、少於0.35 mg/mL、少於0.34 mg/mL、少於0.33 mg/mL、少於0.32 mg/mL、少於0.31 mg/mL、少於0.30 mg/mL、少於0.29 mg/mL、少於0.28 mg/mL、少於0.27 mg/mL、少於0.26 mg/mL、少於0.25 mg/mL、少於0.24 mg/mL、少於0.23 mg/mL、少於0.22 mg/mL、少於0.21 mg/mL、少於0.20 mg/mL、少於0.19 mg/mL、少於0.18 mg/mL、少於0.17 mg/mL、少於0.16 mg/mL、少於0.15 mg/mL、少於0.14 mg/mL、少於0.13 mg/mL、少於0.12 mg/mL、少於0.11 mg/mL或少於0.10 mg/mL。
於一些實施例中，約10重量%之硬脂酸鎂粒子具有以下粒度：少於約100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。於一些實施例中，約50重量%之硬脂酸鎂粒子具有以下粒度：少於約100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。於一些實施例中，約90重量%之硬脂酸鎂粒子具有以下粒度：少於約100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm、1000 µm、1050 µm、1100 µm、1150 µm或1200 µm。
於一些實施例中，約10重量%之硬脂酸鎂粒子具有以下粒度：超過約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。於一些實施例中，約50重量%之硬脂酸鎂粒子具有以下粒度：超過約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。於一些實施例中，約90重量%之硬脂酸鎂粒子具有以下粒度：超過約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。
於一些實施例中，約10重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：5 µm至1000 µm、20 µm至1000 µm、50 µm至1000 µm、75 µm至1000 µm、100 µm至1000 µm、250 µm至1000 µm、500 µm至1000 µm或750 µm至1000 µm。於一些實施例中，約50重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：5 µm至1000 µm、20 µm至1000 µm、50 µm至1000 µm、75 µm至1000 µm、100 µm至1000 µm、250 µm至1000 µm、500 µm至1000 µm或750 µm至1000 µm。於一些實施例中，約90重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：5 µm至1000 µm、20 µm至1000 µm、50 µm至1000 µm、75 µm至1000 µm、100 µm至1000 µm、250 µm至1000 µm、500 µm至1000 µm或750 µm至1000 µm。
於一些實施例中，約10重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：5 µm至500 µm、20 µm至500 µm、50 µm至500 µm、75 µm至500 µm、100 µm至500 µm或250 µm至500 µm。於一些實施例中，約50重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：5 µm至500 µm、20 µm至500 µm、50 µm至500 µm、75 µm至500 µm、100 µm至500 µm或250 µm至500 µm。於一些實施例中，約90重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：5 µm至500 µm、20 µm至500 µm、50 µm至500 µm、75 µm至500 µm、100 µm至500 µm或250 µm至500 µm。
於一些實施例中，約10重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：5 µm至250 µm、20 µm至250 µm、50 µm至250 µm、75 µm至250 µm或100 µm至250 µm。於一些實施例中，約50重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：5 µm至250 µm、20 µm至250 µm、50 µm至250 µm、75 µm至250 µm或100 µm至250 µm。於一些實施例中，約90重量%之乳糖單水合物粒子具有以下粒度：5 µm至250 µm、20 µm至250 µm、50 µm至250 µm、75 µm至250 µm或100 µm至250 µm。
於一些實施例中，約30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%或80重量%之乳糖單水合物粒子具有約53 µm至500 µm之粒度。
一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法可包括獲得尼拉帕尼；獲得已利用篩子過篩之乳糖單水合物；將尼拉帕尼與經過篩之乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物；將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物摻合；將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。於一些實施例中，獲得尼拉帕尼包括獲得經過篩之尼拉帕尼。於一些實施例中，將尼拉帕尼與經過篩之乳糖單水合物組合包括將未經過篩之尼拉帕尼與經過篩之乳糖單水合物組合。粉末特性
如本文中所用，「滲透性」為粉末對空氣流之抗性之量度。滲透性測試利用排氣活塞以在一系列施加正應力下約束粉末管柱；同時空氣穿過粉末管柱。粉末管柱之底部與頂部之間之空氣壓力的相對差為粉末滲透性之函數。測試可在一系列正應力及空氣流量下進行。通常，較低壓降指示較高滲透性且經常更佳之流動性。
如本文中所用，「流量指數」(或FRI)為粉末對可變流量之敏感性之量度且獲得為在10 mm/s及100 mm/s葉片尖端速度下引起粉末流動所需之總能量之比率。與1之更大偏差指示粉末對可變流量之更大敏感性。 FRI =流動能在10mm /s 下/流動能在100mm /*下
如本文中所用，「比能」或SE為低應力環境中粉末流動之量度且源自當葉片向上通過粉末旋轉時，作用於葉片上之剪切力。將SE記錄為於上述FT4粉末流變儀中在葉片向上螺旋運動期間藉由其重量歸一化之粉末之流動能(單位為mJ/g) 。較低SE指示較少內聚粉末及更佳流動性。
如本文中所用，「流函數」或FF為通常用於對粉末之流動性排序之參數且使用剪切測試測定。於剪切測試中產生之數據表示剪切應力與正應力之間之關係，其可經繪製以限定粉末之屈服軌跡。將莫爾(Mohr)應力圓擬合至屈服軌跡識別最大主應力(MPS)及無側限屈服強度(UYS)。流函數為最大主應力(MPS)與無側限屈服強度(UYS)之比率： FF = MPS/UYS。
流動特性可藉由不同測試(諸如靜止角、卡爾指數(Carr's index)、豪斯納比率(Hausner ratio)或通過孔口之流量)評價。為確保根據本發明之組合物具有良好流動及分散性質可採取之措施涉及粉末粒子之製備或加工。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有小於約1.3或小於約1.7之豪斯納比率或其中該尼拉帕尼具有小於約1.3或小於約1.8之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.4或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.48或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.38或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.3至1.7之豪斯納比率。於一些實施例中，平均為約1.5。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有小於約1.3或小於約1.7之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.48或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.38或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該尼拉帕尼具有約1.3至1.7或約1.4至1.8範圍之豪斯納比率。於一些實施例中，平均可為約1.5。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該膠囊中之調配物具有約1.8或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該膠囊中之調配物具有約1.63或更小之豪斯納比率或其中該膠囊中之調配物具有約1.18至1.63範圍之豪斯納比率。於一些實施例中，豪斯納比率係約平均1.41。本文中提供一種包含調配物之膠囊，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該膠囊中之調配物具有約1.7或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.67或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.64或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.52或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.47或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.43或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.41或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該膠囊中之調配物具有約1.3或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有約1.7或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.67或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.64或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.52或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.47或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.43或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.41或更小之豪斯納比率。於一些實施例中，該調配物具有約1.3或更小之豪斯納比率。
於某些實施例中，本文中所述粉末特性可使用FT4粉末流變儀(Freeman Technology)測定，例如，利用具有23.5 mm直徑葉片、排氣活塞、分段旋轉剪切單元附件及10或25 ml硼矽酸容器之25 mm容器組件之FT4粉末流變儀。FT4粉末流變儀能定量量測顆粒組合物之流動性特性，及可利用此等量測值預測當氣動輸送時(例如，於稀釋相中)顆粒組合物之特性。FT4粉末流變儀包括用於固持粉末樣本之容器及具有複數個葉片之轉子，該轉子經配置以當相對於容器旋轉葉片時於軸向(例如，垂直地)移動通過粉末樣本。參見，例如，Freeman等人之美國專利第6,065,330號，其全文以引用的方式併入本文中。粉末測試一般可分成三類：動態測試、滲透性測試及剪切測試。
例如，動態測試可使用23.5 mm直徑葉片及硼矽酸測試容器中之25 mL粉末樣本。將粉末填充入容器中及同時旋轉葉片並軸向移動至粉末樣本中，因為軸向力及旋轉力為量度並用於計算動態流動性參數，諸如流量指數(FRI)及比能(SE)。
例如，使用FT4粉末樣本，各種經製造摻合物可經受如於FT4使用者手冊及/或相關Freeman Technology文獻中所述之下列測試：FT4充氣測試確定基本流動性能量、比能、條件容積密度、充氣能、充氣比率及歸一化充氣敏感性。可最佳化標準25 mm充氣程序以達成優於弗裡曼(Freeman)方法之改善可重現性。FT4滲透性測試確定在0.6 kPa至15 kPa之壓實壓力下之壓降。可最佳化標準25 mm滲透性程序以達成優於弗裡曼方法之改善可重現性。可使用標準25 mm剪切3 kPa程序進行FT4剪切測試，該程序確定多達3 kPa之壓實壓力的初期剪切應力。可使用標準25mm壓縮性1至15 kPa進行FT4壓縮性測試，該程序確定多達15 kPa之壓實壓力的百分比可壓縮性。例如，可將粉末填充入容器中。可將具有排氣活塞之粉末床暴露於逐步增加之變化正應力，例如，1 kPa至15 kPa。當空氣以恆定速率(例如，2 mm/s)流過粉末時，可量測跨粉末床之壓降。
可使用剪切測試量測粉末剪切性質，其涉及引發粉末流動所需之應力限制。剪切測試使用硼矽酸測試容器中之分段旋轉剪切單元頭及10 ml粉末樣本。將粉末填充入容器中。同時將剪切單元頭旋轉並在預定正應力下在粉末樣本下軸向移動，同時量測剪切應力以計算若干參數(包括流函數(FF))。通常，低內聚之粉末具有更高FF且表示更佳流動性。滲透性測試可量測空氣傳輸通過散裝粉末之方便性，其可與粉末之流動性相關。例如，滲透性測試可使用具有充氣底座之排氣活塞及硼矽酸測試容器中之10 mL粉末樣本。
藉由FT4粉末流變儀使用穩定性及可變流量方法(「SVFR方法」)測定BFE及SE。SVFR方法包括使用穩定性方法之七個測試循環及使用可變流量方法之四個測試循環，其中各測試循環包括在量測之前之調理步驟。該調理步驟在整個樣本中產生低應力之均勻粒子堆積，使組合物均質化，其在量測之前移除任何應力史或過量夾帶空氣。穩定性方法包括在測試循環期間，維持葉片尖端速度在約100毫米/秒(mm/s)，然而可變流量方法涉及使用不同葉片尖端速度(即，約100 mm/s、約70 mm/s、約40 mm/s及約10 mm/s)之四個量測。測試量測自容器頂部至底部旋轉葉片通過粉末及自容器底部至頂部旋轉葉片通過粉末所需之能量。
BFE為在上述SVFR方法之穩定性方法量測(即，以設置在100 mm/s之尖端速度)期間在第七個循環期間量測之總能量，同時葉片自容器頂部至底部旋轉。BFE為建立(經調理)粉末之特定流動模式所需能量之量測，其藉由將粉末置於壓實應力下之葉片之向下逆時針運動建立。當結合其他粉末特性考慮時，BFE可用於預測本文中所述組合物之氣動輸送性質。針對一些顆粒組合物，BFE越低，可越容易使本文中所述組合物以規則及不變方式(例如，無線壓之顯著變化)流動。然而，針對具有小體積之超細粒子之組合物，該組合物可係相對不可壓縮，由於缺少夾帶空氣，否則該夾帶空氣將包圍該等細粒子。即，本文中所揭示組合物可以相對有效堆積狀態開始，及因此流變儀中之葉片運動不由存在於更內聚粉末(即，含有更高水平之超細粒子之粉末)中之氣穴滿足。此可導致更多接觸應力，及因此較包含許多超細粒子之粉末更高的BFE。
SE係BFE的反面，意指流動模式係由粉末流變儀中之葉片之向上順時針運動產生，其產生組合物之平緩提升及低應力流動。具體而言，SE為在上述SVFR方法之穩定性方法量測期間在第七循環期間(即，以設置在-100 mm/s之尖端速度)量測之總能量，同時葉片自容器底部至頂部旋轉。如同BFE，本文中所述組合物中之減少數目之超細粒子可創造有效粒子堆積狀態及相較於包含大體積超細粒子之相同或類似粉末，SE將增加。
條件容積密度(「CBD」)亦可利用FT4粉末流變儀使用SVFR方法量測。容積密度可在各種堆積條件下量測，及量測精確體積之條件粉末之質量提供CBD。具有低百分比超細粒子之組合物(例如，歸類為移除超細粒子)之CBD可高於包含更高百分比超細粒子之相同粉末(例如，未歸類為移除超細粒子)之CBD。因此，更高CBD可指示組合物中更少超細尺寸粒子(例如，＜5 µm)之存在。
AE為粉末變成充氣所需之多少能量之量度，其直接與粉末之內聚強度(即，將粒子「黏連」在一起之傾向)有關。AE可於FT4粉末流變儀中使用充氣測試測定，該充氣測試提供至含有粉末之容器底座之精確空氣速度且量測當空氣速度改變時，旋轉葉片通過粉末樣本所需之能量變化。在充氣測試期間，空氣速度(例如，單位為mm/s)在約0.2毫米/秒(mm/s)至約2.0 mm/s(例如，以0.2 mm/s增量)範圍變化。作為通例，內聚越少，及因此越容易使組合物流化，AE越低，及可越容易氣動傳輸粉末。
內聚性之另一量度為AR，其為表示在0空氣速度下之AE與在給定空氣速度下之AE之比率的無單位量。若AR為1，則當空氣速度增加時，AE變化非常小，且組合物據稱係內聚。具有2至20之AR之粉末據稱具有平均充氣敏感性，且大多數粉末落於此範圍內。在20以上之AR下，認為粉末對充氣敏感。作為通例，AR越大且AE越低，內聚越少及因此更容易使粉末流化及氣動傳輸。
藉由滲透性測試量測之壓降為對粒子之間及通過粉末床之空氣流動之抗性的量度。壓降可利用FT4粉末流變儀使用滲透性測試量測，該測試量測作為施加正應力(動態)函數之跨粉末床之壓降(單位kPa)。量測之壓降越少，當氣動傳輸時，粉末越可能流動。通常，具有低滲透性之粉末將自約15 kPa及0.5 mm/s之空氣速度下產生50 mbar以上之壓降。相比之下，可滲透粉末在此空氣速度下幾乎無壓降。粉末滲透性可與其朝向橋接或分離之傾向相關聯，該橋接或分離在藥物產品之製造期間高度不期望發生。滲透性數字量測空氣行經條件粉末床之相對容易性；低數字指示高滲透性及因此更少機會橋接/分離。
可壓縮性為可影響流動性之另一特性及可藉由FT4粉末流變儀使用可壓縮性測試量測。可壓縮性為壓縮時容積密度如何增加之量度。粉末係越不可壓縮，當氣動傳輸時，其越可能流動，因為存在更多空氣路徑。換言之，自由流動材料傾向於對可壓縮性不敏感。例如，具有較低流動性之高度可壓縮組合物的特徵在於在15 kPa下約40%之可壓縮性；及更可流動樣本具有在15 kPa下少於20%之可壓縮性。形態學
三維形態可使本發明之經研磨或經退火或經過篩之尼拉帕尼粒子或經摻合組合物較未經研磨或未經退火或未經過篩之尼拉帕尼粒子或經摻合組合物更適用於藥物產品製造，例如，塗覆、混合、壓縮、擠出等。
本發明之尼拉帕尼粒子或經摻合組合物可藉由此項技術中已知之任何適宜方法製備。於某些實施例中，本發明之尼拉帕尼粒子或經摻合組合物藉由本文中所述方法製備。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子可具有針形狀。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子可具有桿形狀。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子形狀似細桿及板且在交叉偏振光下係雙折射。
「縱橫比」為粒子之長度除以寬度之比率。
「伸長率」經定義為1-縱橫比。以所有軸形狀對稱(諸如圓或正方形)將傾向於具有接近於0之伸長率，然而針狀粒子將具有接近1之值。伸長率較表面粗糙度更多指示整體形式。
「凸度」為粒子之表面粗糙度之量測及藉由粒子周圍之假想彈性帶之周長除以粒子之真實周長計算。光滑形狀(不管形式)具有1之凸度，而非常「尖」或不規則物體具有接近於0之凸度。
「圓度」或「高靈敏度圓度」為粒子之實際周長與相同面積之圓之周長之比率的量測。正圓具有1之圓度，而非常窄桿具有接近於0之高靈敏度(HS)圓度。HS圓度值越高，其越接近於圓。直觀地，圓度為不規則或與正圓差異性之量度。研磨
於一些實施例中，本文中所述組合物包含未經研磨、經研磨之尼拉帕尼粒子或經研磨與未經研磨之尼拉帕尼粒子之混合物。於一些實施例中，本文中所述組合物之尼拉帕尼粒子為未經研磨之尼拉帕尼粒子。於一些實施例中，本文中所述組合物之尼拉帕尼粒子為經研磨之尼拉帕尼粒子。於一些實施例中，本文中所述組合物之尼拉帕尼粒子為經濕磨粒子。
於一些實施例中，可利用研磨裝置研磨尼拉帕尼粒子。各種研磨裝置於此項技術中已知，其包括(例如)濕磨機、球磨機、旋轉磨機及流體空氣研磨系統。
本發明方法之一實施例包括濕磨尼拉帕尼以提供經濕磨之尼拉帕尼組合物。「濕磨」亦可稱為「介質研磨」或「濕珠研磨」。於本發明之一實施例中，該方法包括以任何適宜方式濕磨尼拉帕尼。可適用於濕磨之示例性磨機包括(但不限於)球(或珠)磨機、桿磨機、錘磨機、膠體磨、流體能磨機、高速機械過篩磨機及離心分級磨機。研磨介質(例如，珠)之尺寸及量可取決於(例如)尼拉帕尼粒子之所需尺寸及研磨之持續時間視情況變化。於一些實施例中，研磨介質(例如，珠)可為約0.5 mm至約10 mm。該方法可包括使用任何適宜量之研磨介質濕磨。於一些實施例中，研磨介質可占磨機室體積之約30%至約70%。
本發明方法可包括濕磨混合物持續任何適宜持續時間。濕磨之持續時間可取決於(例如)尼拉帕尼粒子之所需尺寸、珠之尺寸及/或量及/或批次尺寸視情況變化。於本發明之一些實施例中，濕磨之持續時間可為約1分鐘或更少至約20分鐘或更多。於一些實施例中，濕磨之持續時間可為約2分鐘至約15分鐘。於本發明之一實施例中，研磨速度(葉輪/尖端速度)、研磨介質之尺寸或量、混合物饋入磨機之速率、混合物之黏度或溫度、混合物中之尼拉帕尼之量及尼拉帕尼粒子之尺寸或硬度中之任一者或多者之變化可改變達成所需粒度所需研磨之持續時間。
於一些實施例中，其包括濕磨尼拉帕尼與水性液體載劑之混合物，該方法包括將經濕磨之具有所需尼拉帕尼粒度之尼拉帕尼組合物乾燥。可以任何適宜方式進行乾燥，該方式包括(但不限於)噴霧乾燥。該方法之一實施例另外包括將經濕磨之尼拉帕尼組合物加工成任何適宜醫藥組合物。
於一些實施例中，方法可包括將經濕磨之尼拉帕尼組合物再充氣。除氣係視情況可選的及於一些實施例中，該方法可缺少再充氣步驟。除氣可以任何適宜方式(諸如，例如，藉由真空處理混合物)進行。
於一些實施例中，將經濕磨之尼拉帕尼組合物再充氣提供第一次通過、濕磨尼拉帕尼組合物。如本文中所用，「通過」包括如本文中所述之一次濕磨及一次再充氣。本發明方法可包括任何適宜次數之通過。通過次數不受限制及於一些實施例中，本發明方法可包括一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次或更多次通過。就此而言，本發明方法可包括重複本文中所述濕磨及/或再充氣一或多次。通過次數可取決於尼拉帕尼粒子之所需尺寸、尼拉帕尼粒子之起始尺寸、混合物中之尼拉帕尼之量、液體載劑之量、混合物添加至磨機之速率及/或磨機室之溫度視情況變化。於一些實施例中，該方法包括於各通過後將經濕磨之尼拉帕尼組合物之樣本定尺寸以確定尼拉帕尼粒子是否具有所需尺寸範圍。若尼拉帕尼粒子係太大，則該方法可包括重複濕磨進行一或多次額外通過。若尼拉帕尼粒子具有可接受尺寸，則該方法可包括加工該經濕磨之尼拉帕尼組合物以提供醫藥組合物。
本發明方法之濕磨(不管通過次數)可提供具有適宜累積尺寸分佈之尼拉帕尼粒子。
本發明方法之一實施例包括加工經濕磨之尼拉帕尼組合物以提供醫藥組合物。本發明方法之加工可係以提供任何適宜劑型之任何適宜方式。於一些實施例中，加工經濕磨之尼拉帕尼組合物包括囊封該經濕磨之尼拉帕尼組合物以提供膠囊。可使用大規模生產方法囊封藉由本發明之方法製備之醫藥組合物。囊封之適宜方法包括如於Remington's中所揭示之板工藝、轉模工藝、微囊封工藝及機器囊封工藝。
本發明之另一實施例提供製備醫藥組合物的方法，該方法包括於液體載劑中濕磨尼拉帕尼粒子以提供經濕磨之尼拉帕尼組合物及加工該經濕磨之尼拉帕尼組合物以提供醫藥組合物。該方法包括相對於本發明之其他態樣之如本文中所述之濕磨及加工。
球磨機為用於研磨或混合材料之圓柱形裝置。球磨機通常圍繞水平軸旋轉，除了任何研磨介質(若使用)外，部分填充待研磨之材料。用作介質之不同材料包括陶瓷球(諸如高密度氧化鋁介質)、燧卵石及不銹鋼球。內部級聯效應減小顆粒材料成更細粉末。工業球磨機可連續操作，在一端進料及在另一端出料。雖然大至中等尺寸球磨機繞其軸機械旋轉，但是小球磨機通常由坐落在兩個驅動軸上的圓柱形加蓋容器組成，該驅動軸具有用於傳輸旋轉運動之帶。
旋轉磨機亦稱作毛刺磨機、圓盤磨機及磨碎機，通常包括兩個具有小突起(即，毛刺)之金屬板。或者，可採用磨石作為研磨板。一個板可係固定而另一個旋轉，或二者可以相反方向旋轉。
流體空氣研磨系統利用湍流自由噴射，結合普通住所中之高效離心分級器。典型流體空氣研磨系統包括進口、具有轉子之室、篩子及出口。可將進料通過雙擋板閥或注射器引入普通住所。將粉碎區溢流至研磨噴嘴以上之位面形成磨機負荷。湍流自由噴射可用於加速粒子衝擊及破碎。於衝擊後，流體及尺寸減少粒子離開床及向上移動至離心分級器，其中轉子速度將限定繼續利用流體通過轉子之尺寸及將被拒絕返回至粒子床用於進一步尺寸減少的尺寸。離開粉碎區之高程度粒子分散幫助細粒子藉由分級器之有效移除。轉子速度、噴嘴壓力及床位面之操作參數允許最佳化生產力、產品尺寸及分佈形狀(傾斜)。低壓空氣淨化可用於密封轉子與出口增壓室之間之間隙，其消除粒子繞過轉子且允許接近最大尺寸控制。
當粉末之粒度減少時，表面積通常增加。然而，當粉末之粒度減少時，形成團聚之趨勢亦可增加。此形成團聚之趨勢可抵消藉由增加表面積獲得之任何利益。
於一些實施例中，經研磨之粒子具有更高堆積密度(即，相對於未經研磨之相同粒子)。例如，堆積密度可增加0.2、0.4、0.6、0.8、1.0或1.2 g/cc。甚至5或10%之堆積密度之增加可特別有利於減少運送之粉末材料之體積。於一些實施例中，經研磨之粒子或粒子摻合物之堆積密度相對於未經研磨之相同粒子或粒子摻合物增加至少20%。退火
於一些實施例中，製備本文中所述組合物(諸如尼拉帕尼膠囊調配物)之方法包括將尼拉帕尼粒子退火一或多次。例如，製備尼拉帕尼膠囊調配物之方法可包括將尼拉帕尼粒子加熱及冷卻一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。於一些實施例中，於研磨(諸如濕磨)後將尼拉帕尼粒子退火。
退火可包括將尼拉帕尼粒子加熱及冷卻。例如，退火可包括將尼拉帕尼粒子加熱至以下之溫度：約50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃或90℃持續約1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、5.5小時、6小時、6.5小時、7小時、7.5小時、8小時、8.5小時、9小時、9.5小時、10小時、10.5小時、11小時、11.5小時、12小時、12.5小時、13小時、13.5小時或14小時，接著將尼拉帕尼粒子冷卻。
例如，於加熱尼拉帕尼粒子後，可歷時一段時間將尼拉帕尼粒子冷卻至以下之溫度：約0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃。例如，於加熱尼拉帕尼粒子後，可將尼拉帕尼粒子冷卻至以下之溫度：約0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃，歷時以下之時間段：約1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、5.5小時、6小時、6.5小時、7小時、7.5小時、8小時、8.5小時、9小時、9.5小時、10小時、10.5小時、11小時、11.5小時、12小時、12.5小時、13小時、13.5小時、14小時、15小時、15小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時或24小時或更長。
例如，退火可包括將尼拉帕尼粒子加熱至以下之溫度：約50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃或90℃，接著將尼拉帕尼粒子冷卻至以下之溫度：約0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃，歷時以下之時間段：約1小時、1.5小時、2小時、2.5小時、3小時、3.5小時、4小時、4.5小時、5小時、5.5小時、6小時、6.5小時、7小時、7.5小時、8小時、8.5小時、9小時、9.5小時、10小時、10.5小時、11小時、11.5小時、12小時、12.5小時、13小時、13.5小時、14小時、15小時、15小時、17小時、18小時、19小時、20小時、21小時、22小時、23小時或24小時或更長。
於一些實施例中，將本文中所述組合物之粒子(諸如尼拉帕尼粒子)退火(例如，加熱及冷卻)一或多次。例如，可將本文中所述組合物之尼拉帕尼粒子加熱及冷卻一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。
於一些實施例中，經退火之粒子展示較低粉末流動總能量(即，相對於未經退火之相同粒子)。於一些實施例中，經退火兩次或更多次(諸如兩次或三次或四次或五次或更多次)之粒子展示較低粉末流動總能量(即，相對於未經退火或經退火一次之相同粒子)。此等於用於處理(例如，傳輸及混合)粉末材料之更少能量支出。退火兩次或更多次可降低粉末流動總能量約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%或更多。
自由流動粉末可展示正如所述之改善性質中之任一者或組合。於一些實施例中，本發明之尼拉帕尼粒子具有三維形態。
本文中所述尼拉帕尼調配物之粒度之量測可使用(例如)用於粒度測定之濕分散雷射繞射方法，該方法使用配備有Hydro MV樣本分散單元之Malvern Mastersizer 3000粒度分析儀。粒度分析儀可使用低角度雷射光散射測定粒度及基於等效球面以體積%計算結果。可測定D10 、D50 、D90 、D4,3 及D3,2 之體積分佈。將懸浮液添加至罐中直至視障係於範圍內，目標10%視障。一旦視障保持一致，就進行量測。
可使用量測粒子之尺寸及形狀之儀器，諸如藉由靜態圖像分析技術(例如，Malvern Instrument Morphologi G3)測定較厚粒子之百分比。可藉由取決於到達檢測器之光之量的灰度因子定量光強度。粒子之灰度圖像範圍自0 (黑色)至255 (白色)及其係與粒子之厚度有關。強度值越低，圖像越暗，因此粒子越厚。於某些實施例中，本發明之尼拉帕尼粒子或經摻合組合物具有大於約30%、大於約40%、大於約45%或大於約50%之強度小於約80的粒子。於一實施例中，本發明之尼拉帕尼粒子或經摻合組合物之約30至100%、30至90%、30至80%、30至70%、30至60%、40至60%或40至50%具有小於約80之強度。
於一些實施例中，本發明之經摻合組合物中之經研磨或經退火或經過篩之尼拉帕尼粒子分別較經摻合組合物中之未經研磨或未經退火或未經過篩之尼拉帕尼粒子稍微更拉長、更少圓形及更鋒利或粗糙、如所指示更低縱橫比、更低HS圓度及更低凸度值。於一些實施例中，本發明之經摻合組合物中之尼拉帕尼粒子具有小於約0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1範圍之圓度值。於另一實施例中，摻合組合物中之約40%之尼拉帕尼粒子(以累積體積計)具有約0.1至0.6範圍之圓度值。於一些實施例中，本發明之經摻合組合物中之尼拉帕尼粒子具有0.55至1.0範圍之縱橫比。於一些實施例中，本發明之摻合組合物中之尼拉帕尼粒子具有0.95至1.0範圍之凸度值。 內摩擦角
於一些實施例中，尼拉帕尼粒子之間或本文中所述經摻合組合物之粒子之間之內摩擦角可為至多約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9或50.0度。
於一些實施例中，尼拉帕尼粒子之間之內摩擦角可為至多約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9或50.0度。
於一些實施例中，尼拉帕尼粒子與乳糖單水合物粒子之摻合物粒子之間之內摩擦角可為至多約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9或50.0度。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子與乳糖單水合物粒子之摻合物粒子之間之內摩擦角可為至多約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0。
於一些實施例中，尼拉帕尼粒子、乳糖單水合物粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物粒子之間之內摩擦角可為至多約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9或50.0度。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子、乳糖單水合物粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物粒子之間之內摩擦角可為至多約28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、30.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該膠囊中之尼拉帕尼具有約29度或更高或約33.1度或更高之內摩擦角。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有約29度或更高或約33.1度或更高之內摩擦角。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該膠囊中之調配物具有小於約34度或小於約37度之內摩擦角。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有小於約34度或小於約37度之內摩擦角。 流函數(FF)比率
於一些實施例中，本文中所述尼拉帕尼粒子或經摻合組合物之粒子之流函數(FF)比率可為至少約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0。
於一些實施例中，尼拉帕尼粒子之流函數(FF)比率可為至少約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9或9.0。
於一些實施例中，尼拉帕尼粒子與乳糖單水合物粒子之摻合物粒子之流函數(FF)比率可為至少約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子(例如，經研磨之尼拉帕尼粒子)與乳糖單水合物粒子之摻合物粒子之流函數(FF)比率可為至少約13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0。
於一些實施例中，尼拉帕尼粒子、乳糖單水合物粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物粒子之流函數(FF)比率可為至少約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子、乳糖單水合物粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物粒子之流函數(FF)比率可為至少約13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9或26.0。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有約3.5以上或約6.4以上之流函數比值。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有約3.5以上或約6.4以上之流函數比值。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有約6.5以上或約14.4以上之流函數比值。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有約6.5以上或約14.4以上之流函數比值。壁摩擦
壁摩擦測試可用於提供粉末與加工設備(諸如囊封器或摻合器或料斗)之表面之間之滑動阻力的量測。此對於理解來自料斗之出料行為、轉運滑槽中之流動連續性及錠劑射出力可係重要的。當研究粉末是否黏附於加工設備之壁及各種其他表面(諸如小袋、膠囊及其他包裝材料之內部)時，其亦係有用。量測原理係非常類似於剪切單元測試，但是並非抵靠粉末剪切粉末，於此測試中，將表示加工設備壁之材料試件抵靠有關粉末剪切。FT4壁摩擦附件允許研究一系列試件，且若需要，則可製造訂製表面。數據通常表示為剪切應力對正應力之圖，這允許測定壁摩擦角 (phi)。壁摩擦角越大，粉末與壁試件之間之阻力越高。
整個加工環境中廣泛使用料斗及同時經常認為其為簡單系統，其對引起大量製程中斷及產品品質問題負責。若粉末具有未針對料斗幾何及設備表面最佳化之性質，則來自料斗之流動可係可變或甚至不存在。來自剪切單元及壁摩擦測試之數據可用於計算臨界料斗尺寸以確保良好流動。
壁摩擦測試可用於量測粉末與加工設備之表面之間之滑動阻力。此對於理解來自料斗之出料行為、轉運滑槽中之流動連續性及錠劑射出力可係特別重要。當研究粉末是否黏附於加工設備之壁及各種其他表面(諸如小袋、膠囊及其他包裝材料之內部)時，其亦係有用。
量測原理係非常類似於剪切單元測試，但是並非抵靠粉末剪切粉末，於此測試中，將表示加工設備壁之材料試件抵靠有關粉末剪切。FT4壁摩擦附件允許研究一系列試件。壁摩擦通常表示為剪切應力對正應力之圖，這允許測定壁摩擦角 (phi)。壁摩擦角越大，粉末與壁試件之間之阻力越高。
於一些實施例中，本文中所述尼拉帕尼粒子或經摻合組合物粒子之壁摩擦角可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。於一些實施例中，本文中所述尼拉帕尼粒子或經摻合組合物粒子之壁摩擦角在約0.05之Ra下或在約1.2之Ra下可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。
於一些實施例中，尼拉帕尼粒子之壁摩擦角可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子之壁摩擦角在約0.05之Ra下或在約1.2之Ra下可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。
於一些實施例中，尼拉帕尼粒子與乳糖單水合物粒子之摻合物粒子之壁摩擦角可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子與乳糖單水合物粒子之摻合物粒子之壁摩擦角在約0.05之Ra下或在約1.2之Ra下可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子(例如，經研磨之尼拉帕尼粒子)與乳糖單水合物粒子之摻合物粒子之壁摩擦角可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子(例如，經研磨之尼拉帕尼粒子)與乳糖單水合物粒子之摻合物粒子之壁摩擦角在約0.05之Ra下或在約1.2之Ra下可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。
於一些實施例中，尼拉帕尼粒子、乳糖單水合物粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物粒子之壁摩擦角可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子、乳糖單水合物粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物粒子之壁摩擦角在約0.05之Ra下或在約1.2之Ra下可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子、乳糖單水合物粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物粒子之壁摩擦角可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。於一些實施例中，尼拉帕尼粒子、乳糖單水合物粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物粒子之壁摩擦角在約0.05之Ra下或在約1.2之Ra下可為至多約10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9或30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9或36.0度。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有在約0.05之Ra下小於約29度或在約0.05之Ra下小於約35度之壁摩擦角。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該尼拉帕尼具有在約0.05之Ra下小於約29度或在約0.05之Ra下小於約35度之壁摩擦角。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有在約0.05之Ra下小於約15度或在約0.05之Ra下小於約25度之壁摩擦角。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有在約0.05之Ra下小於約15度或在約0.05之Ra下小於約25度之壁摩擦角。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有在約1.2之Ra下小於約26度或在約1.2之Ra下小於約30度之壁摩擦角。於一些實施例中，膠囊包含一種調配物，該調配物包含當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂；其中該調配物具有在約1.2之Ra下小於約26度或在約1.2之Ra下小於約30度之壁摩擦角。可 壓縮性
於一些實施例中，在15 kPa下量測之組合物(諸如本文中所述之未經研磨或經研磨之組合物)之粒子之可壓縮性百分比可為至多或至少約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%、20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%或50.0%。
於一些實施例中，在15 kPa下量測之本文中所述組合物之經研磨或未經研磨之尼拉帕尼粒子的可壓縮性百分比可為至多或至少約20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%或50.0%。
於一些實施例中，在15 kPa下量測之本文中所述組合物之未經研磨或經研磨之尼拉帕尼粒子(已經退火一次)的可壓縮性百分比可為至少約20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%或50.0%。於一些實施例中，在15 kPa下量測之本文中所述組合物之未經研磨或經研磨之尼拉帕尼粒子(已經退火一次)的可壓縮性百分比可為至多約30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%、50.0%或60%。
於一些實施例中，在15 kPa下量測之本文中所述組合物之未經研磨或經研磨之尼拉帕尼粒子(已經退火兩次或更多次)的可壓縮性百分比可為至少約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%、20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%或30.0%。於一些實施例中，在15 kPa下量測之本文中所述組合物之未經研磨或經研磨之尼拉帕尼粒子(已經退火兩次或更多次)的可壓縮性百分比可為至多約10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%、20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%或30.0%。
於一些實施例中，在15 kPa下量測之尼拉帕尼粒子之可壓縮性百分比可為至多或至少約20.0%、20.1%、20.2%、20.3%、20.4%、20.5%、20.6%、20.7%、20.8%、20.9%、21.0%、21.1%、21.2%、21.3%、21.4%、21.5%、21.6%、21.7%、21.8%、21.9%、22.0%、22.1%、22.2%、22.3%、22.4%、22.5%、22.6%、22.7%、22.8%、22.9%、23.0%、23.1%、23.2%、23.3%、23.4%、23.5%、23.6%、23.7%、23.8%、23.9%、24.0%、24.1%、24.2%、24.3%、24.4%、24.5%、24.6%、24.7%、24.8%、24.9%、25.0%、25.1%、25.2%、25.3%、25.4%、25.5%、25.6%、25.7%、25.8%、25.9%、26.0%、26.1%、26.2%、26.3%、26.4%、26.5%、26.6%、26.7%、26.8%、26.9%、27.1%、27.2%、27.3%、27.4%、27.5%、27.6%、27.7%、27.8%、27.9%、28.0%、28.1%、28.2%、28.3%、28.4%、28.5%、28.6%、28.7%、28.8%、28.9%、30.0%、29.1%、29.2%、29.3%、29.4%、29.5%、29.6%、29.7%、29.8%、29.9%、30.0%、30.1%、30.2%、30.3%、30.4%、30.5%、30.6%、30.7%、30.8%、30.9%、31.0%、31.1%、31.2%、31.3%、31.4%、31.5%、31.6%、31.7%、31.8%、31.9%、32.0%、32.1%、32.2%、32.3%、32.4%、32.5%、32.6%、32.7%、32.8%、32.9%、33.0%、33.1%、33.2%、33.3%、33.4%、33.5%、33.6%、33.7%、33.8%、33.9%、34.0%、34.1%、34.2%、34.3%、34.4%、34.5%、34.6%、34.7%、34.8%、34.9%、35.0%、35.1%、35.2%、35.3%、35.4%、35.5%、35.6%、35.7%、35.8%、35.9%、36.0%、36.1%、36.2%、36.3%、36.4%、36.5%、36.6%、36.7%、36.8%、36.9%、37.0%、37.1%、37.2%、37.3%、37.4%、37.5%、37.6%、37.7%、37.8%、37.9%、38.0%、38.1%、38.2%、38.3%、38.4%、38.5%、38.6%、38.7%、38.8%、38.9%、39.0%、39.1%、39.2%、39.3%、39.4%、39.5%、39.6%、39.7%、39.8%、39.9%、40.0%、40.1%、40.2%、40.3%、40.4%、40.5%、40.6%、40.7%、40.8%、40.9%或50.0%。
於一些實施例中，在15 kPa下量測之尼拉帕尼粒子與乳糖單水合物粒子之摻合物粒子之可壓縮性百分比可為至多或至少約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%或20.0%。於一些實施例中，在15 kPa下量測之尼拉帕尼粒子(例如，經研磨之尼拉帕尼粒子)與乳糖單水合物粒子之摻合物之可壓縮性百分比可為至多約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%或13.0%。於一些實施例中，在15 kPa下量測之尼拉帕尼粒子(例如，經研磨之尼拉帕尼粒子)與乳糖單水合物粒子之摻合物之可壓縮性百分比可為至少約5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%或17.0%。
於一些實施例中，在15 kPa下量測之尼拉帕尼粒子、乳糖單水合物粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物之可壓縮性百分比可為至多或至少約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%、17.0%、17.1%、17.2%、17.3%、17.4%、17.5%、17.6%、17.7%、17.8%、17.9%、18.0%、18.1%、18.2%、18.3%、18.4%、18.5%、18.6%、18.7%、18.8%、18.9%、19.0%、19.1%、19.2%、19.3%、19.4%、19.5%、19.6%、19.7%、19.8%、19.9%或20.0%。於一些實施例中，在15 kPa下量測之尼拉帕尼粒子、乳糖單水合物粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物粒子之可壓縮性百分比可為至多約3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%或13.0%。
於一些實施例中，在15 kPa下量測之尼拉帕尼粒子、乳糖單水合物粒子及硬脂酸鎂粒子之摻合物粒子之可壓縮性百分比可為至少約5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、5.5%、5.6%、5.7%、5.8%、5.9%、6.0%、6.1%、6.2%、6.3%、6.4%、6.5%、6.6%、6.7%、6.8%、6.9%、7.0%、7.1%、7.2%、7.3%、7.4%、7.5%、7.6%、7.7%、7.8%、7.9%、8.0%、8.1%、8.2%、8.3%、8.4%、8.5%、8.6%、8.7%、8.8%、8.9%、9.0%、9.1%、9.2%、9.3%、9.4%、9.5%、9.6%、9.7%、9.8%、9.9%、10.0%、10.1%、10.2%、10.3%、10.4%、10.5%、10.6%、10.7%、10.8%、10.9%、11.0%、11.1%、11.2%、11.3%、11.4%、11.5%、11.6%、11.7%、11.8%、11.9%、12.0%、12.1%、12.2%、12.3%、12.4%、12.5%、12.6%、12.7%、12.8%、12.9%、13.0%、13.1%、13.2%、13.3%、13.4%、13.5%、13.6%、13.7%、13.8%、13.9%、14.0%、14.1%、14.2%、14.3%、14.4%、14.5%、14.6%、14.7%、14.8%、14.9%、15.0%、15.1%、15.2%、15.3%、15.4%、15.5%、15.6%、15.7%、15.8%、15.9%、16.0%、16.1%、16.2%、16.3%、16.4%、16.5%、16.6%、16.7%、16.8%、16.9%或17.0%。製備尼拉帕尼調配物之方法
本文中提供製造用於治療癌症之尼拉帕尼膠囊組合物之方法。本文中亦描述藉由所揭示方法形成之包含尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之尼拉帕尼膠囊調配物，及此經口調配物之治療用途。所揭示調配物可為呈膠囊之乾粉末摻合物，該膠囊包含作為活性醫藥成分(API)之尼拉帕尼、賦形劑(諸如乳糖單水合物)及潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。尼拉帕尼膠囊組合物可包含19.2至38.3% w/w尼拉帕尼、61.2至80.3% w/w乳糖及至少0.5% w/w硬脂酸鎂。
製造製程可包括將經過篩之乳糖與尼拉帕尼摻合，接著與經過篩之硬脂酸鎂混合及摻合及另外接著囊封，其中乳糖通過(例如)具有至多600微米之篩目尺寸之篩目篩子過篩，且硬脂酸鎂通過(例如)具有大於250微米之尺寸之篩目篩子過篩。製造製程可包括將經過篩之乳糖與經過篩之尼拉帕尼摻合，接著與經過篩之硬脂酸鎂混合及摻合及另外接著囊封，其中乳糖通過(例如)具有至多600微米之篩目尺寸之篩目篩子過篩，且尼拉帕尼通過(例如)具有大於425微米之尺寸之篩目篩子過篩，且硬脂酸鎂通過(例如)具有大於250微米之尺寸之篩目篩子過篩。於一些實施例中，製造製程包括獲得經過篩之乳糖，該乳糖通過(例如)具有約600微米之尺寸之篩目篩子過篩，及獲得經過篩之尼拉帕尼，該尼拉帕尼通過(例如)具有約1180微米之尺寸之篩目篩子過篩，及獲得經過篩之硬脂酸鎂，該硬脂酸鎂通過(例如)具有約600微米之尺寸之篩目篩子過篩。顯示製造製程之示例性圖示於圖 1 中。
在製造製程利用經過篩之尼拉帕尼的情況下，不同過篩方法可用於過篩尼拉帕尼，例如，錐形磨機、振動篩或振盪篩。
各種摻合器可用於摻合經混合組合物，例如，V形摻合器及雙錐摻合器。不同摻合條件可用於具有不同尺寸之摻合器，其包括尺寸、速度及摻合時間方面之變化。
於一些實施例中，摻合與囊封之間之保持時間係約1天、2天、3天或4天。於一些實施例中，摻合與囊封之間之保持時間係少於1天、2天、3天或4天。
使用各種囊封器，包括手動、半自動及全自動囊封器。於一些實施例中，使用手動囊封機。及於一些其他實施例中，使用自動囊封器。於一些實施例中，使用Profill (Torpac, Fairfield, NJ)手動囊封機。及於一些其他實施例中，使用自動Bosch GKF 330粉末填充囊封器。可調整囊封器之速度以幫助非理想粉末流動。囊封器依靠離心力自料斗跨給藥碗移動粉末，然後粉末填充給藥盤中之孔。增加囊封器之速度會增加碗之旋轉速率及相關聯之離心力。增加的力具有改善粉末流動及降低分離之潛力。
於一些實施例中，囊封器之速度係大於約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、2,000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、75,000、100,000、150,000或200,000個膠囊/小時。於一些實施例中，囊封器之速度範圍自約12,000至18,000個膠囊/小時。
給藥盤之高度可設置在低於17.5 mm之高度以防止溢出。在製造期間，於某些批次中注意到黏連在搗固銷及給藥盤上。為減輕黏連潛力，可添加塗層至搗固銷及給藥盤且可進行原料藥之過篩。可利用鎳及鉻塗料塗覆搗固銷及給藥盤，其幫助消除在囊封期間之積聚及可能黏連。為消除或減少在囊封期間之非理想粉末流動及黏連(其可為靜電之結果)，可引入過篩以脫塊原料藥。由於減少機械攪拌，過篩可降低原料藥之摩擦生電之潛力。
於一些實施例中，藉由將尼拉帕尼與賦形劑摻合製備本發明之醫藥組合物。可較佳地於混合器(例如，於滾筒摻合器中)中進行上述組分之摻合。可根據USP 24，Test 616 「容積密度及振實密度(Bulk Density and Tapped Density)」測定容積密度及振實密度。
於一些實施例中，本發明之固體劑型可係呈粉末(包括無菌包裝粉、可分配粉或起泡粉)或膠囊(包括軟或硬膠囊二者，例如，自衍生自動物之明膠或衍生自植物之HPMC製得之膠囊或「噴灑膠囊」)之形式。於一些實施例中，醫藥調配物係呈粉末之形式。此外，本發明之醫藥調配物可呈單一膠囊或多個膠囊劑型投與。於一些實施例中，醫藥調配物係呈一個或兩個或三個或四個膠囊投與。
於一些實施例中，藉由將尼拉帕尼粒子與一或多種醫藥賦形劑混合以形成散裝摻合組合物來製備固體劑型(例如，膠囊)。當提及此等散裝摻合組合物為均勻時，其意指整個組合物中之尼拉帕尼粒子均勻分散使得該組合物可容易細分為同等有效單位劑型(諸如膠囊)。個別單位劑量亦可包括膜塗層，其在經口攝取時或在與稀釋劑接觸時崩解。
用於製備固體劑型之非限制性醫藥技術包括(例如)以下方法中之一者或組合：(1)乾混合，(2)直接壓縮，(3)研磨，(4)乾或非水造粒，(5)濕法造粒或(6)融合。參見，例如，Lachman等人，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)。其他方法包括(例如)噴霧乾燥、平盤塗覆、熔融造粒、造粒、流化床噴霧乾燥或塗覆(例如，沃斯特塗覆(wurster coating))、切向塗覆、頂部噴霧、製錠、擠出及類似者。
不應將本發明視為限於用於組合組分之此等特殊條件且應瞭解，基於本發明，有利性質可通過其他條件達成，只要組分保留其基本性質及以其他方式達成調配物之經摻合調配物組分之實質均勻性而無任何顯著分離。
於製備摻合物之一實施例中，將組分稱重並放入摻合容器中。使用適宜混合設備進行摻合一段時間以產生均勻摻合物。視情況地，使摻合物通過篩目篩子以將摻合物脫塊。經過篩之摻合物可返回至摻合容器並再摻合一段時間。然後可添加潤滑劑並將摻合物再混合一段時間。
於醫藥工業中，經常使用研磨以減少固體材料之粒度。許多類型之磨機係可得的，其包括錐形磨機、銷磨機、錘磨機及噴射磨機。最常用類型之磨機中之一者為錘磨機。錘磨機利用附接許多固定或擺動錘之高速轉子。可附接錘使得刀面或錘面接觸材料。當將材料饋入磨機時，其碰撞旋轉錘並打碎成較小粒子。篩子係位於錘下方，其允許較小粒子通過篩子之開口。較大粒子保留於磨機中並藉由錘繼續打碎直至粒子足夠細以流過篩子。可視情況地過篩材料。過篩時，材料通過一個篩目篩子或一系列篩目篩子放置以獲得所需粒度。
可(例如)藉由將上述散裝摻合物尼拉帕尼調配物放置於膠囊之內部來製備膠囊。於一些實施例中，將尼拉帕尼調配物(非水性懸浮液及溶液)放置於軟明膠膠囊中。於其他實施例中，將尼拉帕尼調配物放置於標準明膠膠囊或非明膠膠囊中。於其他實施例中，將尼拉帕尼調配物放置於噴灑膠囊中，其中可將該膠囊整個吞下或可打開該膠囊並在飯前將內容物灑在食物上。於本發明之一些實施例中，將治療劑量分成多個(例如，兩個、三個或四個)膠囊。於一些實施例中，尼拉帕尼調配物之全部劑量係呈膠囊形式遞送。例如，膠囊可包含約1 mg至約1000 mg尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，膠囊包含約1 mg至5 mg、5 mg至10 mg、10 mg至20 mg、20 mg至25 mg、35 mg至50 mg、50 mg至75 mg、70 mg至95 mg、90 mg至115 mg、110 mg至135 mg、130 mg至155 mg、150 mg至175 mg、170至195 mg、190 mg至215 mg、210 mg至235 mg、230 mg至255 mg、250 mg至275 mg、或270 mg至300 mg、290 mg至315 mg、310 mg至335 mg、330 mg至355 mg、350 mg至375 mg、370 mg至400 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至750 mg、750 mg至800 mg、800 mg至850 mg、850 mg至900 mg、900 mg至950 mg或950 mg至1000 mg尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，膠囊包含約1至約300 mg尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，膠囊包含約300 mg至約1000 mg尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，膠囊包含約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、35 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg、250 mg至275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、475 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一實施例亦提供製備尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)之醫藥組合物之方法，其包括以下步驟：獲得經過篩之尼拉帕尼；獲得已利用篩子過篩之乳糖單水合物；將該經過篩之尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物；將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合；將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。該方法可另外包括將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物囊封。
本發明之另一實施例亦提供製備尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)之醫藥組合物之方法，其包括以下步驟：獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼；將經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物；將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合；將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。該方法可另外包括將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物囊封。
本發明之另一實施例亦提供製備尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽(例如，尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物)之醫藥組合物之方法，其包括以下步驟：獲得經過篩之尼拉帕尼；將該經過篩之尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物；將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合；將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂；及將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
於一些實施例中，獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有以下篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼：大於約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。於一些實施例中，獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有大於425 µm之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
於一些實施例中，獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有以下篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼：約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。於一些實施例中，獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
於一些實施例中，獲得已利用篩子過篩之經過篩之乳糖單水合物包括獲得已利用具有以下篩目尺寸之篩子過篩之經過篩的乳糖單水合物：至多約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。於一些實施例中，獲得已利用篩子過篩之經過篩之乳糖單水合物包括獲得已利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之經過篩的乳糖單水合物。
於一些實施例中，獲得已利用篩子過篩之經過篩之乳糖單水合物包括獲得已利用具有以下篩目尺寸之篩子過篩之經過篩的乳糖單水合物：約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。於一些實施例中，獲得已利用篩子過篩之經過篩之乳糖單水合物包括獲得已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之經過篩的乳糖單水合物。於一些實施例中，超過50%之經過篩之乳糖單水合物係呈具有53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。
於一些實施例中，硬脂酸鎂為已利用具有以下篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂：5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。於一些實施例中，硬脂酸鎂為已利用具有大於250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
於一些實施例中，硬脂酸鎂為已利用具有以下篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂：約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。於一些實施例中，硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
於一些實施例中，該方法另外包括在將經過篩之尼拉帕尼與經過篩之乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物之前獲得經過篩之乳糖單水合物。於一些實施例中，乳糖單水合物之粒度係約與尼拉帕尼之粒度相同。
於一些實施例中，利用具有以下篩目尺寸之篩子過篩包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物：至多約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。
於一些實施例中，利用具有以下篩目尺寸之篩子過篩包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物：約5 µm、10 µm、15 µm、20 µm、25 µm、30 µm、35 µm、40 µm、45 µm、50 µm、55 µm、60 µm、65 µm、70 µm、75 µm、80 µm、85 µm、90 µm、95 µm、100 µm、125 µm、150 µm、175 µm、200 µm、225 µm、250 µm、275 µm、300 µm、325 µm、350 µm、375 µm、400 µm、425 µm、450 µm、475 µm、500 µm、550 µm、600 µm、650 µm、700 µm、750 µm、800 µm、850 µm、900 µm、950 µm或1000 µm。
於一些實施例中，利用錐形磨機、振動篩或振盪篩過篩該經過篩之尼拉帕尼。
於一些實施例中，該方法另外包括囊封該摻合之包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物。
於一些實施例中，該囊封包括將該摻合之包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物囊封入包括明膠之膠囊中。
於一些實施例中，用於摻合尼拉帕尼及賦形劑之摻合轉數為約5轉、10轉、15轉、20轉、25轉、30轉、35轉、40轉、45轉、50轉、55轉、60轉、65轉、70轉、75轉、80轉、85轉、90轉、95轉、100轉、125轉、150轉、175轉、200轉、225轉、250轉、275轉、300轉、325轉、350轉、375轉、400轉、425轉、450轉、475轉、500轉、550轉、600轉、650轉、700轉、750轉、800轉、850轉、900轉、950轉或1000轉。
於一些實施例中，用於摻合尼拉帕尼及乳糖單水合物之摻合轉數為約5轉、10轉、15轉、20轉、25轉、30轉、35轉、40轉、45轉、50轉、55轉、60轉、65轉、70轉、75轉、80轉、85轉、90轉、95轉、100轉、125轉、150轉、175轉、200轉、225轉、250轉、275轉、300轉、325轉、350轉、375轉、400轉、425轉、450轉、475轉、500轉、550轉、600轉、650轉、700轉、750轉、800轉、850轉、900轉、950轉或1000轉。
於一些實施例中，用於摻合包含尼拉帕尼及乳糖單水合物與硬脂酸鎂之組合物之摻合轉數為約5轉、10轉、15轉、20轉、25轉、30轉、35轉、40轉、45轉、50轉、55轉、60轉、65轉、70轉、75轉、80轉、85轉、90轉、95轉、100轉、125轉、150轉、175轉、200轉、225轉、250轉、275轉、300轉、325轉、350轉、375轉、400轉、425轉、450轉、475轉、500轉、550轉、600轉、650轉、700轉、750轉、800轉、850轉、900轉、950轉或1000轉。劑量間均勻性
典型膠囊係經包裝及經口投與。例如，尼拉帕尼膠囊之單一投與(即，單一劑量)可包括經個體口服之單一膠囊、兩個膠囊、三個膠囊或更多。
本發明另外認識到膠囊之調配中存在之挑戰，其中膠囊各者包含實質上相似濃度之尼拉帕尼或其醫藥上可接受之鹽。特定言之，期望依據尼拉帕尼含量及/或分佈達成各膠囊中之劑量間均勻性。
劑量間可變性可為一個挑戰。具體而言，不期望一批(lot/batch)膠囊中之一或多個膠囊具有自一個膠囊至另一個膠囊之藥物含量之顯著變化。例如，不期望在囊封製程期間之較後時間囊封之一批膠囊中之一或多個膠囊較在囊封製程期間之較早時間囊封之膠囊中之一或多者或所有包含更高濃度的尼拉帕尼。不期望在囊封製程期間之某些時間囊封之一批膠囊中之一或多個膠囊較在囊封製程期間之其他時間囊封之膠囊中之一或多者或所有包含更高濃度的尼拉帕尼。
不受限於理論，存在可導致自一個膠囊至另一個膠囊之藥物含量變化之至少兩種可能。變化可源自散裝容器中之尼拉帕尼分離或源自囊封過程自身期間之尼拉帕尼分離。物理摻合物之分離可出於許多原因發生，但是通常涉及兩個主要及有時共同貢獻屬性：調配物組分之物理性質及製造製程。
於一些實施例中，組合物具有小於約50%之劑量間尼拉帕尼濃度變異。於一些實施例中，組合物具有小於約40%之劑量間尼拉帕尼濃度變異。於一些實施例中，組合物具有小於約30%之劑量間尼拉帕尼濃度變異。於一些實施例中，組合物具有小於約20%之劑量間尼拉帕尼濃度變異。於一些實施例中，組合物具有小於約10%之劑量間尼拉帕尼濃度變異。於一些實施例中，組合物具有小於5%之劑量間尼拉帕尼濃度變異。
於一些實施例中，該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於10個連續劑量。於一些實施例中，該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於8個連續劑量。於一些實施例中，該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於5個連續劑量。於一些實施例中，該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於3個連續劑量。於一些實施例中，該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於2個連續劑量。 套組/製品
若所需，則可呈套組提供尼拉帕尼。套組包含用於治療疾病及病狀(諸如癌症)之治療上有效劑量之尼拉帕尼。出於每日投與方便性且改善黏附，可在吸塑卡上包裝劑型。
本發明亦提供用於預防、治療或改善哺乳動物之疾病或病症之症狀的套組。此等套組一般將包括本文中所揭示尼拉帕尼組合物或裝置中之一或多者，及使用該套組之說明。本發明亦涵蓋尼拉帕尼組合物中之一或多者於製造用於治療、減輕、減少或改善哺乳動物(諸如患有癌症、疑似患有癌症或處於發展癌症風險之人)之疾病、功能障礙或病症之症狀之藥劑的用途。
於一些實施例中，套組包括一或多個額外容器，各者具有自商業及使用者觀點用於本文中所述調配物之用途所需之各種材料(諸如試劑，視情況地呈濃縮形式，及/或裝置)中之一或多者。此等材料之非限制性實例包括(但不限於)緩衝劑、稀釋劑、填料、針、注射器；載體、包裝、容器、小瓶及/或列出含量及/或使用說明之管標及帶有使用說明之包裝插入物。視情況地包含一組說明。於另一實施例中，標籤係在容器上或與其相關聯。於又一實施例中，當將形成標籤之字母、數字或其他字符附接、模製或蝕刻至容器自身時，標籤係在容器上；當標籤存在於亦固持容器之接受器或載體內(例如，作為包裝插入物)時，標籤係與容器相關聯。於其他實施例中，標籤係用於指示用於特定治療應用所使用之含量。於又一實施例中，標籤亦指示該等含量之使用指導，諸如以本文中所述方法。
於某些實施例中，醫藥組合物係於包含含有本文中所提供化合物之一或多個單位劑型之包裝或分配器裝置中存在。於另一實施例中，該包裝(例如)包含金屬或塑膠箔，諸如吸塑包裝。於另一實施例中，該包裝或分配器裝置隨附投與說明。於又一實施例中，該包裝或分配器亦以由規範醫藥製造、使用或銷售之政府機構規定之形式隨附與容器相關聯之通知，該通知反映由機構批准用於人類或獸醫投與之藥物形式。於另一實施例中，此通知(例如)為由美國食品與藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准之用於處方藥物之標籤或經批准之產品插入物。於又一實施例中，亦製備於相容醫藥載劑中調配之包含本文中所提供化合物之組合物，將其放入適宜容器中，並標記用於治療指示之病狀。
雖然本文中已顯示及描述本發明之較佳實施例，但是對於熟習此項技術者顯然的是僅以舉例方式提供此等實施例。現對於熟習此項技術者而言，眾多變化、改變及置換將在不背離本發明下發生。應瞭解，可採用本文中所述本發明之實施例之各種替代方案實施本發明。意欲下列申請專利範圍限定本發明之範圍且此等申請專利範圍之範圍內之方法及結構及其等效物由此涵蓋。實例
下列實例說明本發明之一些實施例及態樣。對於熟習相關技術者顯而易見可在不更改本發明之精神或範圍下進行各種修改、添加、置換等等，且此等修改及變化涵蓋於如以下申請專利範圍中所限定之發明內。本文中所揭示發明進一步藉由下列實例說明，該等實例決不以任何方式解釋為限制性。實例 1 ：
藉由本文中所述製程產生具有各種批次大小之不同批次之尼拉帕尼100 mg膠囊。使用V形摻合器或雙錐形摻合器使批次大小範圍自約10,000個膠囊至約300,000個膠囊。針對所有批次，過篩所有組分(API、乳糖及硬脂酸鎂)。使用手動及自動囊封器二者。本文中所生產之不同批次概述於表1中。表 1. 生產之 100 mg 尼拉帕尼膠囊之批次 實例 2 ：
在散裝容積鼓上在兩個時間點進行摻合物均勻性測試。自鼓之上部、中間及底部取樣。均勻性測試結果概述於表2中。可看出針對所取之三種樣本，以回收率%為單位之結果的管柱範圍超過5.9%。表 2. 散裝容積鼓之摻合物均勻性結果 實例 3 ：
檢定及均勻性測試述於表3中。表 3. 兩個批次之檢定及含量均勻性 實例 4 ：
生產兩個更大規模批次。在增加規模下，進行經摻合材料之取樣以證實導致均勻摻合使用之製程參數。額外取樣包含V形摻合器及散裝接收容器中之摻合物均勻性。量測容積密度及振實密度並用於計算豪斯納比率及卡爾指數。所得資料證實0.525至0.590 g/cc之容積密度、0.820至0.900 g/cc之振實密度、1.52至1.67之豪斯納比率及34至40之卡爾指數。於添加硬脂酸鎂後之預潤滑摻合物均勻性係均勻的。實例 5 ：
於摻合及取樣步驟後，將批次B及C之散裝摻合物各者分離至若干容器中並取樣用於摻合物均勻性，然後囊封。所有容器證實具有低標準差之約100%之相似均勻性。兩個批次展示相似溶解譜。實例 6 ：
於初始摻合後及於添加潤滑劑後取摻合物均勻性。然後針對均勻性於散裝容器中測試排放的摻合物。囊封在預指定點截止以確保囊封運行期間膠囊中之均勻檢定。圖1A及1B說明基本製造製程。在添加潤滑劑之前及之後將摻合物均勻摻合。將內容物排放至兩個批次的單一容器中以準備囊封。單一容器針對均勻性取樣及結果指示散裝摻合物於轉移至最終散裝容器後係均勻的。量測容積密度及振實密度並用於計算豪斯納比率及卡爾指數。所得數據證實0.516至0.582 g/cc之容積密度、0.831至0.846 g/cc之振實密度、1.43至1.64之豪斯納比率、20至22之卡爾指數及20至22 mm之流動指數。實例 7 ：
於製備某些藥物產品批次中，摻合物之分離在膠囊填充期間，尤其在粉末摻合物之填充結束期間發生。因此，在運行結束時進行膠囊之分層含量均勻性(SCU)的量測及自給藥碗取樣。取樣結果證實在設置及囊封全程之尼拉帕尼含量係均勻的。在設置及囊封全程來自分層含量均勻性(SCU)量測之尼拉帕尼含量為約98.7%至105.6%。在運行結束時來自給藥碗之結果證實相較於散裝容器摻合物均勻性測試結果稍高之尼拉帕尼含量(104.9%至105.1%)。此等批次之溶解係均勻的。實例 8 ：
使用V形摻合器及自動囊封器在185,000個膠囊規模下生產一或多個批次。進行處理中取樣以評價囊封製程期間膠囊之均勻性。在批次D之囊封製程中取至少二十個分層含量均勻性(SCU)處理中樣本。進行摻合均勻性測試，結果證實預潤滑摻合物及最終摻合物中之摻合均勻性在所有取樣時間具有相對低標準差。量測並計算粉末摻合物之粉末特性。所得資料證實0.525至0.590 g/cc之容積密度、0.8086至0.900 g/cc之振實密度、1.41至1.67之豪斯納比率及29至40之卡爾指數，及20至22 mm之流動指數。在一或多個批次之製造期間，整個運行中分層含量均勻性(SCU)係一致的直至較晚時間點及特定言之最後兩個時間點(855及885分鐘)。圖3說明批次之跨囊封製程之平均、最小及最大百分比標示量值。實例 9 ：
生產額外批次以使摻合物分離最小化。將此等批次分成在各種時間間隔之小批(sub-lot)並分析各小批之含量均勻性。使用之批次述於表4中。尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物具有約34.4微米至約58.4微米之體積平均直徑、約14.9微米至約23.4微米之D(3,2) 、0.34至0.45 g/cc之容積密度及/或0.53至0.66 g/cc之振實密度。表 4. 製造之批次之實例 實例 10 ：
取含API之預先潤滑摻合物與乳糖先混合後(在硬脂酸鎂之前)，取出樣本用於分析摻合均勻性。所有結果證實在添加潤滑劑(硬脂酸鎂)之前為均勻摻合物。若任何批次出現結塊時，從V形摻合器中移出全部摻合物，通過篩目篩子過篩後再放回V形摻合器中，再進行摻合。若在摻合物儲存期間觀察到任何水分含量變化，不會影響囊封或最終藥物產品。在接受預先潤滑之摻合物後，添加硬脂酸鎂並於V形摻合器中摻合。從V形摻合器之摻合器內各種位置取樣，用於最終摻合物均勻性，且結果證實最終摻合物已經均勻混合。於最終摻合後，取樣用於分析，且證實該等批次之密度非常相似。粒度以圖解形式示於圖4中。取得最終摻合物樣本後，將最終摻合物排放至散裝容器中，及顯示摻合物於排放至散裝容器後，在囊封之前仍保持均勻性。針對該等批次取得所有樣本之平均回收%為96.8%至101.7%，其指示合理均勻的摻合物。實例 11 ：
測試以上樣本批次之分層均勻性。為解決在囊封期間觀察到之可能分離，將膠囊分成小批。一旦摻合料斗到達指定程度，就停止收集膠囊。預先限定之截止點為粉末摻合物到達摻合料斗之圓柱形部分之末端時。在截止之前之所有試驗膠囊均通過處理中驗收標準。任何批次均未觀察到分離。實例 12 ：
在代表商業包裝之包裝配置中對某些批次實施散裝容積(bulk hold)穩定性。評估散裝穩定性時，以規律間隔時間測試膠囊，分析降解產物及溶解性。從在5℃、25℃/60% RH、30℃/65% RH、40℃/75% RH下儲存之批次取得散裝容積試驗量測值。結果證實所有測試樣本在5℃、25℃/60% RH、30℃/65% RH、40℃/75% RH下，最初之雜質含量少於0.05% wt/wt，儲存1個月及3個月後之含量少於0.05% wt/wt，及在儲存6、9及12個月後之含量為0.1%。所有測試樣本在5℃、25℃/60% RH、30℃/65% RH、40℃/75% RH下，最初之任何單一降解產物含量少於或約0.06% wt/wt，儲存1個月、3個月、6個月、9個月及12個月後之任何單一降解產物含量少於0.1% wt/wt。所有測試樣本在5℃、25℃/60% RH、30℃/65% RH、40℃/75% RH下，最初之總降解產物含量少於或約0.06% wt/wt，於儲存1個月、3個月、6個月、9個月及12個月後之總降解產物含量少於0.1% wt/wt。所有溶解性均通過驗收標準。實例 13 ：溶解資料
製造100 mg尼拉帕尼膠囊。在製造時，藉由USP 711裝置2使用緩衝溶液測試及釋放膠囊。於指定商業包裝之包裝後及在指定測試間隔時之穩定性儲存期間獲得在散裝釋放下之尼拉帕尼膠囊之溶解譜。所有溶解通過驗收標準。實例 14 ：粉末組合物特性之測定
製備粉末組合物之樣本以評價本文中所揭示粉末組合物。使用來自Freeman technology之FT-4粉末流變儀作出下列測試/量測。表 5 ：使用 FT-4 粉末流變儀作出測試 / 量測
藉由使用FT-4粉末流變儀實施剪切單元測試來測定內聚(kPa)、無側限屈服強度(UYS) (kPa)、最大主應力(MPS) (kPa)、流函數(FF) (MPS/UYS)、內摩擦角(AIF)及容積密度(BD) (g/cm³)且結果可見於下表中：表 6 ：所指示尼拉帕尼之剪切單元測試之結果 AIF =內摩擦角；BD =容積密度；UYS =無側限屈服強度；MPS =最大主應力；FF =流函數(MPS/UYS)表 7 ：利用所指示尼拉帕尼製備之摻合物之剪切單元測試的結果 AIF =內摩擦角；BD =容積密度；UYS =無側限屈服強度；MPS =最大主應力；FF =流函數(MPS/UYS)實例 15 ：壁摩擦測試
開發壁摩擦測試方法以評估原料藥與不銹鋼之間之相互作用。使用之裝置為來自Freeman technology之FT-4粉末流變儀。將藉由本發明之製程獲得之各種尼拉帕尼粒子及尼拉帕尼摻合物放置於含有樣本及引起垂直及旋轉應力之壁摩擦頭之容器中。藉由使用標準FT4葉片及排氣活塞調節及然後預固結來製備粉末樣本。
配備有1.2微米平均粗糙度之316不銹鋼圓盤之壁摩擦頭向下移動至樣本表面及當圓盤接觸樣本頂部時引起正應力。該頭繼續向下移動直至建立所需正應力。然後壁摩擦頭之緩慢旋轉開始，其引起剪切應力。在圓盤與樣本表面之間建立剪切平面。當粉末床抵抗壁摩擦頭之旋轉時，扭矩增加直至最終克服阻力。在此點時，觀察到最大扭矩。壁摩擦頭繼續以18度/分鐘旋轉5分鐘。量測維持此旋轉所需之扭矩，其使能計算「穩定-狀態」剪切應力。針對一系列目標施加應力量測一系列剪切應力值。由於樣本之性質及不可能達成精確恆定旋轉扭矩之事實，軟體測定在10%剪切時間期間之平均值。然後藉由通過圖上之數據點繪製最佳擬合線來計算壁摩擦角，及量測此最佳擬合線與水平線之間之夾角。繪製結果的曲線。此等結果表明本發明之粒子展示對金屬表面較少黏結行為且因此具有改善的可加工性，例如，用於本文中所述尼拉帕尼調配物之自動囊封。表 8 ：所指示尼拉帕尼批次之壁摩擦測試之結果 WFA =壁摩擦角；BD =容積密度表 9 ：利用所指示尼拉帕尼批次製備之粉末摻合物之壁摩擦測試的結果 WFA =壁摩擦角；BD =容積密度表 10 ：利用所指示尼拉帕尼批次製備之光面精整粉末摻合物之壁摩擦測試的結果 WFA =壁摩擦角；BD =容積密度實例 16 ： 可 壓縮性測定
可壓縮性為密度作為所施加正應力之函數之如何變化之量度。可壓縮性定義為於壓縮後體積之變化百分比(%)。使用來自Freeman technology之FT-4粉末流變儀作出量測。
將尼拉帕尼粒子及其摻合物放置於容器中並使用排氣活塞壓縮該等粒子。設計排氣活塞使得自編織不銹鋼篩網構造壓縮面並允許粉末中之夾帶空氣跨粉末床之表面均勻逃脫。於0.5 kpa下開始及15 kpa下結束之8個連續壓縮步驟中施加正應力。於各步驟中，保持正應力恆定60秒及以體積變化百分比自動計算可壓縮性。將結果繪圖及針對各種尼拉帕尼粉末組合物在15 kpa下量測可壓縮性百分比。 如藉由實例14至16中之以上資料所說明，已發現使用本文中所述方法製備粉末組合物顯著增加流動性，如藉由以上所識別特性中之有利變化所證明，尤其尼拉帕尼粉末。實例 17 ：尼拉帕尼之固體形式
尼拉帕尼之結晶固體形式可用於製備本文中所述調配物及膠囊。
根據下列代表性程序可製備尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之結晶I型。將一批甲苯磺酸2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺溶解於水:DMSO / 200:1中以達到約0.15M之濃度。將所得混合物加熱直至溶解發生及然後將其冷卻至約25℃過夜以提供尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之結晶I型。結晶I型可藉由x-射線粉末繞射、示差掃描量熱法、拉曼光譜法(Raman spectroscopy)、紅外光譜法、動態水蒸氣吸附或其任何組合表徵。例如，圖11顯示2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺之結晶I型之示例性X-射線粉末繞射圖。實施例之段落
一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括： a.獲得尼拉帕尼； b.獲得已利用篩子過篩之乳糖單水合物； c.將該尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物； d.將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合； e.將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及 f.將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
如段落[00404]之方法，其中獲得尼拉帕尼包括獲得已經過篩之尼拉帕尼。
如段落[00404]之方法，其中將該尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合包括將未經過篩之尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合。
一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括： a.獲得尼拉帕尼，其中該尼拉帕尼視情況地為已經過篩之尼拉帕尼； b.獲得已利用篩子過篩之乳糖單水合物； c.將該經過篩之尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物； d.將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合； e.將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及 f.將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
如段落[00407]之方法，其中獲得尼拉帕尼包括獲得已經過篩之尼拉帕尼。
如段落[00408]之方法，其中獲得已經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
如段落[00409]之方法，其中獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
如段落[00404]至[00410]中任一項之方法，其中獲得已利用篩子過篩之乳糖單水合物包括獲得已利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之經過篩的乳糖單水合物。
如段落[00411]之方法，其中超過50%之該經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與約500微米之間之直徑的粒子存在。
如段落[00404]至[00412]中任一項之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
如段落[00413]之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
如段落[00404]至[00414]中任一項之方法，其中該方法另外包括在將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合之前過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
如段落[00415]之方法，其中利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括： a.獲得尼拉帕尼，其中該尼拉帕尼為視情況地已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼； b.將該尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物； c.將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合； d.將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及 e.將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
如段落[00417]之方法，其中在將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物之前已過篩該乳糖單水合物。
如段落[00418]之方法，其中已利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該經過篩之乳糖單水合物。
如段落[00418]或[00419]之方法，其中超過50%之經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。
如段落[00417]至[00420]中任一項之方法，其中獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
如段落[00417]至[00421]中任一項之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
如段落[00422]之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
如段落[00417]至[00423]中任一項之方法，其中該方法另外包括在將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合之前過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
如段落[00424]之方法，其中利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括： a.獲得尼拉帕尼，其中視情況地尼拉帕尼為已經過篩之尼拉帕尼； b.將該尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物， c.將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合， d.將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂，及 e.將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
如段落[00426]之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
如段落[00426]或[00427]之方法，其中在將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物之前過篩該乳糖單水合物。
如段落[00428]之方法，其中利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該乳糖單水合物。
如段落[00428]或[00429]之方法，其中超過50%之經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。
如段落[00426]至[00430]中任一項之方法，其中獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
如段落[00431]之方法，其中獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
如段落[00426]至[00432]中任一項之方法，其中該方法另外包括在將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合之前過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
如段落[00433]之方法，其中利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括： a.獲得尼拉帕尼，其中視情況地尼拉帕尼為經過篩之尼拉帕尼； b.將該尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物； c.將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合； d.過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物； e.將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之過篩組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；且 f.將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
如段落[00435]之方法，其中利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
如段落[00435]或[00436]之方法，其中在將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物之前過篩該乳糖單水合物。
如段落[00437]之方法，其中利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該乳糖單水合物。
如段落[00437]或[00438]之方法，其中超過50%之經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。
如段落[00435]至[00439]中任一項之方法，其中獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼
如段落[00440]之方法，其中獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
如段落[00435]至[00441]中任一項之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
如段落[00442]之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
如段落[00404]至[00443]中任一項之方法，其中該經過篩之尼拉帕尼經退火一或多次。
一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括： a.獲得尼拉帕尼，其中視情況地尼拉帕尼為經過篩之尼拉帕尼，其中該尼拉帕尼經退火兩次或更多次； b.將該尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物； c.將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合； d.將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；且 e.將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
如段落[00445]之方法，其中利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
如段落[00445]或[00446]之方法，其中在將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物之前過篩該乳糖單水合物。
如段落[00447]之方法，其中利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該乳糖單水合物。
如段落[00447]或[00448]之方法，其中超過50%之經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。
如段落[00445]至[00449]中任一項之方法，其中獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
如段落[00450]之方法，其中獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
如段落[00445]至[00451]中任一項之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
如段落[00452]之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
如段落[00445]至[00453]中任一項之方法，其中該方法另外包括在將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合之前過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
如段落[00454]之方法，其中利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括： a.獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼； b.獲得經過篩之乳糖單水合物； c.將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物； d.將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合； e.過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物； f.將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之過篩組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂；且 g.將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
如段落[00456]之方法，其中該尼拉帕尼經退火一或多次。
如段落[00404]至[00457]中任一項之方法，其中該尼拉帕尼經研磨。
如段落[00458]之方法，其中該尼拉帕尼經濕磨。
如段落[00404]至[00459]中任一項之方法，其中該尼拉帕尼經過篩，其中該過篩可為脫塊或其他手動或機械處理此等粉末。
如段落[00404]至[00460]中任一項之方法，其中該方法另外包括將該摻合之包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物囊封至一或多個膠囊中。
如段落[00461]之方法，其中該一或多個膠囊為明膠膠囊。
如段落[00461]或[00462]之方法，其中該囊封包括使用囊封器。
如段落[00461]至[00463]中任一項之方法，其中該囊封包括囊封至少約5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、100,000、150,000、200,000、300,000、400,000或500,000個該一或多個膠囊。
如段落[00461]至[00464]中任一項之方法，其中該囊封包括以至少約5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、75,000、100,000、150,000或200,000個該一或多個膠囊/小時之速率囊封。
如段落[00461]至[00465]中任一項之方法，其中該囊封包括囊封來自包含於囊封器中之包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物之批次的一或多個膠囊。
如段落[00466]之方法，其中使用該囊封器中之該批次之該體積的一部分囊封該一或多個膠囊。
如段落[00467]之方法，用於囊封該一或多個膠囊之該囊封器中之該批次之該體積的該部分係少於約100%、99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%或75%之該批次之總初始體積。
如段落[00461]至[00468]中任一項之方法，其中該囊封器之一或多個零件經塗料塗覆。
如段落[00469]之方法，其中該一或多個經塗覆零件包括搗固銷、給藥盤或二者。
如段落[00469]或[00470]之方法，其中該塗層包括鎳、鉻或其組合。
如段落[00461]至[00471]中任一項之方法，其中該囊封包括自動囊封。
如段落[00461]至[00472]中任一項之方法，其中減少或防止該組合物黏附一或多個囊封組件。
如段落[00461]至[00473]中任一項之方法，其中減少或防止該囊封器之堵塞。
如段落[00404]至[00474]中任一項之方法，其中摻合包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物包括摻合約5轉、10轉、15轉、20轉、25轉、30轉、35轉、40轉、45轉、50轉、55轉、60轉、65轉、70轉、75轉、80轉、85轉、90轉、95轉、100轉、125轉、150轉、175轉、200轉、225轉、250轉、275轉、300轉、325轉、350轉、375轉、400轉、425轉、450轉、475轉、500轉、550轉、600轉、650轉、700轉、750轉、800轉、850轉、900轉、950轉或1000轉。
如段落[00404]至[00475]中任一項之方法，其中摻合包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物包括摻合約5轉、10轉、15轉、20轉、25轉、30轉、35轉、40轉、45轉、50轉、55轉、60轉、65轉、70轉、75轉、80轉、85轉、90轉、95轉、100轉、125轉、150轉、175轉、200轉、225轉、250轉、275轉、300轉、325轉、350轉、375轉、400轉、425轉、450轉、475轉、500轉、550轉、600轉、650轉、700轉、750轉、800轉、850轉、900轉、950轉或1000轉。
如段落[00404]至[00476]中任一項之方法，其中該摻合包括使用摻合器，且其中該尼拉帕尼實質上均勻分佈該摻合器。
如段落[00461]至[00477]中任一項之方法，其中該一或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約50%。
如段落[00478]之方法，其中該一或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約40%。
如段落[00478]之方法，其中該一或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約30%。
如段落[00478]之方法，其中該一或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約20%。
如段落[00478]之方法，其中該一或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約10%。
如段落[00478]之方法，其中該一或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約5%。
如段落[00478]至[00483]中任一項之方法，其中該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於10個連續劑量或更少。
如段落[00484]之方法，其中該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於8個連續劑量。
如段落[00484]之方法，其中該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於5個連續劑量。
如段落[00484]之方法，其中該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於3個連續劑量。
如段落[00484]之方法，其中該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於2個連續劑量。
一種調配物，其包含： a.當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， b.乳糖單水合物，及 c.硬脂酸鎂； 其中包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該調配物根據段落[00404]至[00488]中任一項之方法製備。
一種調配物，其包含： a.當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， b.乳糖單水合物，及 c.硬脂酸鎂。
一種調配物，其包含： a.當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， b.乳糖單水合物，及 c.硬脂酸鎂； 其中該尼拉帕尼經退火兩次或更多次。
一種調配物，其包含： a.當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， b.乳糖單水合物，及 c.硬脂酸鎂； 其中該膠囊中之尼拉帕尼具有小於約1.7之豪斯納比率。
如段落[00492]之調配物，其中該尼拉帕尼具有約1.48或更小之豪斯納比率。
如段落[00492]之調配物，其中該尼拉帕尼具有約1.38或更小之豪斯納比率。
一種調配物，其包含： a.當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， b.乳糖單水合物，及 c.硬脂酸鎂； 其中該調配物具有約1.7或更小之豪斯納比率。
如段落[00495]之調配物，其中該調配物具有約1.64或更小之豪斯納比率。
如段落[00495]之調配物，其中該調配物具有約1.52或更小之豪斯納比率。
如段落[00495]之調配物，其中該調配物具有約1.47或更小之豪斯納比率。
如段落[00495]之調配物，其中該調配物具有約1.43或更小之豪斯納比率。
如段落[00495]之調配物，其中該調配物具有約1.41或更小之豪斯納比率。
一種調配物，其包含： a.當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， b.乳糖單水合物，及 c.硬脂酸鎂； 其中該乳糖單水合物具有(i)約0.2至0.8 mg/cm3 之容積密度及/或(ii)約0.3至0.9 mg/cm3 之振實密度。
一種調配物，其包含： a.當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， b.乳糖單水合物粒子，及 c.硬脂酸鎂； 其中約50%或更多之該乳糖單水合物粒子具有至少約53微米至約500微米之直徑，及/或約50%或更多之該乳糖單水合物粒子具有至多約250微米之直徑。
如段落[00489]至[00502]中任一項之調配物，其中該尼拉帕尼具有約33.1度或更高之內摩擦角。
如段落[00489]至[00503]中任一項之調配物，其中該調配物具有小於約34度之內摩擦角。
如段落[00489]至[00504]中任一項之調配物，其中該尼拉帕尼具有約6.4以上之流函數比值。
如段落[00489]至[00505]中任一項之調配物，其中該調配物具有約14.4以上之流函數比值。
如段落[00489]至[00506]中任一項之調配物，其中該尼拉帕尼在約0.05之Ra下具有小於約29度之壁摩擦角。
如段落[00489]至[00507]中任一項之調配物，其中該調配物在約0.05之Ra下具有小於約15度之壁摩擦角。
如段落[00489]至[00508]中任一項之調配物，其中該調配物在約1.2之Ra下具有小於約26度之壁摩擦角。
如段落[00489]至[00509]中任一項之調配物，其中該調配物於儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後之尼拉帕尼降解性穩定。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後之尼拉帕尼降解性穩定。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量% 、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一或多種尼拉帕尼降解產物。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一或多種尼拉帕尼降解產物。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一或多種尼拉帕尼降解產物。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約40℃及約75%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一或多種尼拉帕尼降解產物。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約40℃及約75%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量% 、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指定尼拉帕尼降解產物。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指定尼拉帕尼降解產物。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指定尼拉帕尼降解產物。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約40℃及約75%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指定尼拉帕尼降解產物。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約5℃下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約3.0重量%、2.5重量%、2.0重量%、1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總尼拉帕尼降解產物。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總尼拉帕尼降解產物。
如段落[00510]之調配物，其中該調配物於約40℃及約70%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量% 1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總尼拉帕尼降解產物。
如段落[00489]至[00526]中任一項之調配物，其中該調配物具有約60至約90%之尼拉帕尼之絕對生物可用率。
如段落[00489]至[00527]中任一項之調配物，其中在溶解評估下，不少於約30%、35%、40%、45%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之尼拉帕尼於約5、10、15、20、30、45、60、90或120分鐘內溶解。
如段落[00528]或[00529]之調配物，其中於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存該組合物約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後，在溶解評估下，不少於約30%、35%、40%、45%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之尼拉帕尼於約5、10、15、20、30、45、60、90或120分鐘內溶解。
如段落[00489]至[00529]中任一項之調配物，其以占該組合物之約19.16重量%、38.32重量%、57.48重量%或76.64重量%之量包含尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
如段落[00489]至[00529]中任一項之調配物，其以約19.2至約38.3% w/w尼拉帕尼之量包含尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
如段落[00489]至[00529]中任一項之調配物，其包含約50 mg至約300 mg之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、約100 mg至約200 mg之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物，或約125 mg至約175 mg之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
如段落[00532]之調配物，其包含約79.7 mg、約159.4 mg、約318.8 mg或約478.2 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
如段落[00489]至[00529]中任一項之調配物，其包含約100 mg基於游離鹼之尼拉帕尼。
如段落[00534]之調配物，其包含約159.4 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
如段落[00489]至[00535]中任一項之調配物，其包含約61.2至約80.3% w/w乳糖單水合物。
如段落[00489]至[00536]中任一項之調配物，其包含至少約0.5% w/w硬脂酸鎂。
一種膠囊，其包含如段落[00489]至[00537]中任一項之調配物。
一種治療癌症之方法，其包括對有需要之個體投與如段落[00489]至[00537]中任一項之調配物或如段落[00538]之膠囊。
如段落[00539]之方法，其中該膠囊以具有小於50%、小於40%、小於30%、小於20%、小於10%或小於5%之劑量間尼拉帕尼濃度變異之劑量投與。
如段落[00539]或[00540]之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、睾丸癌、胰癌、食道癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、腦及中樞神經系統癌、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、橫紋肌樣癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、肝癌、腎癌、骨髓瘤、淋巴瘤及其組合。
如段落[00539]至[00541]中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌及其組合。
如段落[00539]至[00542]中任一項之方法，其中該癌症為復發癌症。
如段落[00539]至[00543]中任一項之方法，其中該個體為人類個體。
如段落[00544]之方法，其中該人類個體過去曾經接受化療治療。
如段落[00545]之方法，其中該化療為基於鉑之化療。
如段落[00545]或[00546]之方法，其中該人類個體具有對該化療之完全或部分反應。
如段落[00539]至[00547]中任一項之方法，其中該個體具有600 ng/mL至1000 ng/mL之尼拉帕尼之平均血漿高峰濃度(Cmax )。
如段落[00548]之方法，其中該個體於投與後0.5至6小時內具有該平均血漿高峰濃度(Cmax )。
如段落[00539]至[00549]中任一項之方法，其中約60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%之尼拉帕尼於投與後結合至個體之人類血漿蛋白。
如段落[00539]至[00550]中任一項之方法，其中於投與人類個體後，該尼拉帕尼之表觀分佈體積(Vd/F)為約500 L至約2000 L。
如段落[00539]至[00551]中任一項之方法，其中該尼拉帕尼於投藥後具有約30至約60小時之平均末端半衰期(t1/2)。
如段落[00539]至[00552]中任一項之方法，其中該尼拉帕尼於投藥後具有約10 L/小時至約20 L/小時之表觀總清除率(CL/F)。
如段落[00539]至[00553]中任一項之方法，其中至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼於投藥後1分鐘內，或5分鐘內，或10分鐘內，或15分鐘內，或30分鐘內，或60分鐘內或90分鐘內自該組合物釋放。
如段落[00539]至[00554]中任一項之方法，其中該個體於投藥後在穩態下具有約10 ng/ml至約100 ng/ml之Cmin 尼拉帕尼血漿濃度。
如段落[00539]至[00555]中任一項之方法，其中至少約70%、80%、90%或95%之尼拉帕尼於投藥後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18或24小時內吸收至該個體之血液中。
於隨附申請專利範圍中以特殊性闡述本發明之特徵。本發明之特徵及優點之更好理解將藉由參考以下闡述說明性實施例之詳細說明(其中利用本發明之原理)及其附圖獲得，該附圖中：
圖 1A 為尼拉帕尼膠囊之示例性製造製程之示意圖。
圖 1B 為尼拉帕尼膠囊之示例性製造製程之示意圖。
圖 2 為批次D之囊封期間之分層均勻性測試結果的示例圖。其顯示跨囊封製程之平均、最小及最大百分比標示量值。
圖 3 為批次E、F、G、J、K及L之粉末摻合物之粒度的示例圖。
圖 4A 為摻合器中之摻合物之水平的示例圖，其顯示膠囊填充於一些實施例中可截止之示例點。
圖 4B 為附接至轉運滑槽之示例性摻合器之圖。
圖 4C 為示例性轉運滑槽之圖。該轉運滑槽可附接至摻合器且粉末摻合物可通過該轉運滑槽自該摻合器轉移至囊封器。
圖 4D 為示例性轉運滑槽之圖。
圖 5 為來自所測試之不同批次之個別分層含量均勻性資料的示例圖。在170分鐘時測試之一個膠囊(來自批次K)導致88.3%之檢定值，但是此膠囊在重量分選期間被拒絕，因為其在處理中(in-process)範圍外。分層含量均勻性(SCU)樣本未經重量分選。
圖 6 為批次E、F、G、J、K及L之囊封器定劑量碗之取樣位置的示例圖。
圖 7 為於USP溶解評估中使用之裝置之示例性說明。
圖 8 為於USP溶解評估中使用之裝置之示例性說明。
圖 9 為於USP溶解評估中使用之裝置之示例性說明。
圖 10A 描述於批次中使用之尼拉帕尼粒子之示例性掃描電子顯微鏡(SEM) 影像。
圖 10B 描述於批次中使用之尼拉帕尼粒子之示例性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖 10C 描述於批次中使用之尼拉帕尼粒子之示例性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖 10D 描述於批次中使用之尼拉帕尼粒子之示例性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖 10E 描述於批次中使用之尼拉帕尼粒子之示例性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖 10F 描述於批次中使用之尼拉帕尼粒子之示例性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖 10G 描述於批次中使用之尼拉帕尼粒子之示例性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖 10H 描述於批次中使用之尼拉帕尼粒子之示例性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖 10I 描述於批次中使用之尼拉帕尼粒子之示例性掃描電子顯微鏡(SEM)影像。
圖 11 顯示2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲醯胺之結晶I型的示例性X-射線粉末繞射圖。

Claims (153)

  1. 一種製備包含尼拉帕尼(niraparib)之調配物之方法，其包括： (a)獲得尼拉帕尼； (b)獲得已利用篩子過篩之乳糖單水合物； (c)將該尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物； (d)將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合； (e)將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及 (f)將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
  2. 如請求項1之方法，其中獲得尼拉帕尼包括獲得經過篩之尼拉帕尼。
  3. 如請求項1之方法，其中將該尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合包括將未經過篩之尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合。
  4. 一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括： (a)獲得尼拉帕尼，其中該尼拉帕尼視情況地為經過篩之尼拉帕尼； (b)獲得已利用篩子過篩之乳糖單水合物； (c)將該經過篩之尼拉帕尼與該經過篩之乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物； (d)將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合； (e)將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及 (f)將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
  5. 如請求項4之方法，其中獲得尼拉帕尼包括獲得經過篩之尼拉帕尼。
  6. 如請求項5之方法，其中獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
  7. 如請求項6之方法，其中獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中獲得已利用篩子過篩之乳糖單水合物包括獲得已利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之乳糖單水合物。
  9. 如請求項8之方法，其中超過50%之該經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與約500微米之間之直徑的粒子存在。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
  11. 如請求項10之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該方法另外包括在將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合之前先過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
  13. 如請求項12之方法，其中利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
  14. 一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括： (a)獲得尼拉帕尼，其中該尼拉帕尼視情況地為已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼； (b)將該尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物； (c)將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合； (d)將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及 (e)將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
  15. 如請求項14之方法，其中在將該經過篩之尼拉帕尼與該乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物之前先過篩該乳糖單水合物。
  16. 如請求項15之方法，其中利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該已經過篩之乳糖單水合物。
  17. 如請求項15或16之方法，其中超過50%之該經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。
  18. 如請求項14至17中任一項之方法，其中獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
  19. 如請求項14至18中任一項之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
  20. 如請求項19之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
  21. 如請求項14至20中任一項之方法，其中該方法另外包括在將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合之前過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
  22. 如請求項21之方法，其中利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
  23. 一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括： (a)獲得尼拉帕尼，其中視情況地尼拉帕尼為經過篩之尼拉帕尼； (b)將該尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物； (c)將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合； (d)將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂，及 (e)將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
  24. 如請求項23之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
  25. 如請求項23或24之方法，其中在將該經過篩之尼拉帕尼與該乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物之前已過篩該乳糖單水合物。
  26. 如請求項25之方法，其中利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該乳糖單水合物。
  27. 如請求項25或26之方法，其中超過50%之該經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。
  28. 如請求項23至27中任一項之方法，其中獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
  29. 如請求項28之方法，其中獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
  30. 如請求項23至29中任一項之方法，其中該方法另外包括在將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合之前過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
  31. 如請求項30之方法，其中利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
  32. 一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括： (a)獲得尼拉帕尼，其中視情況地尼拉帕尼為經過篩之尼拉帕尼； (b)將該尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物； (c)將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合； (d)過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物； (e)將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之過篩組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及 (f)將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
  33. 如請求項32之方法，其中利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
  34. 如請求項32或33之方法，其中在將該經過篩之尼拉帕尼與該乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物之前過篩該乳糖單水合物。
  35. 如請求項34之方法，其中利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該乳糖單水合物。
  36. 如請求項34或35之方法，其中超過50%之該經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。
  37. 如請求項32至36中任一項之方法，其中獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
  38. 如請求項37之方法，其中獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
  39. 如請求項32至38中任一項之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
  40. 如請求項39之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
  41. 如請求項1至40中任一項之方法，其中該經過篩之尼拉帕尼經退火一或多次。
  42. 一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括： (a)獲得尼拉帕尼，其中視情況地尼拉帕尼為經過篩之尼拉帕尼，其中該尼拉帕尼經退火兩次或更多次； (b)將該尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物； (c)將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合； (d)將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物；及 (e)將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
  43. 如請求項42之方法，其中利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
  44. 如請求項42或43之方法，其中在將該經過篩之尼拉帕尼與該乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物之前過篩該乳糖單水合物。
  45. 如請求項44之方法，其中利用具有至多約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該乳糖單水合物。
  46. 如請求項44或45之方法，其中超過50%之該經過篩之乳糖單水合物係呈具有約53微米與500微米之間之直徑的粒子存在。
  47. 如請求項42至46中任一項之方法，其中獲得經過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
  48. 如請求項47之方法，其中獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼包括獲得已利用具有約850微米或約1180微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼。
  49. 如請求項42至48中任一項之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
  50. 如請求項49之方法，其中該硬脂酸鎂為已利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂。
  51. 如請求項42至50中任一項之方法，其中該方法另外包括在將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物與硬脂酸鎂組合之前過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
  52. 如請求項51之方法，其中利用具有約600微米之篩目尺寸之篩子過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物。
  53. 一種製備包含尼拉帕尼之調配物之方法，其包括： (a)獲得已利用具有大於約425微米之篩目尺寸之篩子過篩之尼拉帕尼； (b)獲得已利用篩子過篩之乳糖單水合物； (c)將該經過篩之尼拉帕尼與乳糖單水合物組合以形成包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之組合物； (d)將包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物摻合； (e)過篩該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之摻合組合物； (f)將該包含尼拉帕尼與乳糖單水合物之過篩組合物與硬脂酸鎂組合以形成包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物，其中該硬脂酸鎂為已利用具有大於約250微米之篩目尺寸之篩子過篩之硬脂酸鎂；及 (g)將包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物摻合。
  54. 如請求項53之方法，其中該尼拉帕尼已經退火一或多次。
  55. 如請求項1至54中任一項之方法，其中該尼拉帕尼已經研磨。
  56. 如請求項55之方法，其中該尼拉帕尼已經濕磨。
  57. 如請求項1至56中任一項之方法，其中過篩該尼拉帕尼，其中該過篩可為以手動或機械脫塊或其他處理此等粉末。
  58. 如請求項1至57中任一項之方法，其中該方法另外包括將該摻合之包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物囊封入一或多個膠囊中。
  59. 如請求項58之方法，其中該一或多個膠囊為明膠膠囊。
  60. 如請求項58或59之方法，其中該囊封包括使用囊封器。
  61. 如請求項58至60中任一項之方法，其中該囊封包括囊封至少約5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、100,000、150,000、200,000、300,000、400,000或500,000個該一或多個膠囊。
  62. 如請求項58至61中任一項之方法，其中該囊封包括以至少約5,000、6,000、7,000、8,000、9,000、10,000、11,000、12,000、13,000、124,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、50,000、75,000、100,000、150,000或200,000個該一或多個膠囊/小時之速率囊封。
  63. 如請求項58至62中任一項之方法，其中該囊封包括囊封來自該囊封器中之批次的一或多個膠囊，該批次包括包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之組合物。
  64. 如請求項63之方法，其中使用該囊封器中之該批次之一部分體積來囊封該一或多個膠囊。
  65. 如請求項64之方法，用於囊封該一或多個膠囊之囊封器中之該批次之一部分體積係少於約100%、99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%或75%之該批次之總初始體積。
  66. 如請求項58至65中任一項之方法，其中該囊封器之一或多個零件經塗料塗覆。
  67. 如請求項66之方法，其中該一或多個經塗覆零件包括搗固銷(tamping pin)、給藥盤(dosing disc)或二者。
  68. 如請求項66或67之方法，其中該塗層包括鎳、鉻或其組合。
  69. 如請求項58至68中任一項之方法，其中該囊封包括自動囊封。
  70. 如請求項58至69中任一項之方法，其中減少或防止該組合物黏附至一或多個囊封裝組件。
  71. 如請求項58至70中任一項之方法，其中減少或防止該囊封器之堵塞。
  72. 如請求項1至71中任一項之方法，其中摻合包含尼拉帕尼及乳糖單水合物之該組合物包括摻合約5轉、10轉、15轉、20轉、25轉、30轉、35轉、40轉、45轉、50轉、55轉、60轉、65轉、70轉、75轉、80轉、85轉、90轉、95轉、100轉、125轉、150轉、175轉、200轉、225轉、250轉、275轉、300轉、325轉、350轉、375轉、400轉、425轉、450轉、475轉、500轉、550轉、600轉、650轉、700轉、750轉、800轉、850轉、900轉、950轉或1000轉。
  73. 如請求項1至72中任一項之方法，其中摻合包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該組合物包括摻合約5轉、10轉、15轉、20轉、25轉、30轉、35轉、40轉、45轉、50轉、55轉、60轉、65轉、70轉、75轉、80轉、85轉、90轉、95轉、100轉、125轉、150轉、175轉、200轉、225轉、250轉、275轉、300轉、325轉、350轉、375轉、400轉、425轉、450轉、475轉、500轉、550轉、600轉、650轉、700轉、750轉、800轉、850轉、900轉、950轉或1000轉。
  74. 如請求項1至73中任一項之方法，其中該摻合包括使用摻合器，且其中該尼拉帕尼實質上均勻分佈於該摻合器中。
  75. 如請求項58至74中任一項之方法，其中該一或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約50%。
  76. 如請求項75之方法，其中該一或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約40%。
  77. 如請求項75之方法，其中該一或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約30%。
  78. 如請求項75之方法，其中該一或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約20%。
  79. 如請求項75之方法，其中該一或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約10%。
  80. 如請求項75之方法，其中該一或多個膠囊中之劑量間尼拉帕尼濃度變異係小於約5%。
  81. 如請求項75至80中任一項之方法，其中該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於10個或更少個連續劑量。
  82. 如請求項81之方法，其中該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於8個連續劑量。
  83. 如請求項81之方法，其中該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於5個連續劑量。
  84. 如請求項81之方法，其中該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於3個連續劑量。
  85. 如請求項81之方法，其中該劑量間尼拉帕尼濃度變異係基於2個連續劑量。
  86. 一種調配物，其包含 (a)當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， (b)乳糖單水合物，及 (c)硬脂酸鎂； 其中包含尼拉帕尼、乳糖單水合物及硬脂酸鎂之該調配物係如請求項1至85中任一項之方法產生。
  87. 一種調配物，其包含 (a)當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， (b)乳糖單水合物，及 (c)硬脂酸鎂。
  88. 一種調配物，其包含 (a)當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， (b)乳糖單水合物，及 (c)硬脂酸鎂； 其中該尼拉帕尼經退火兩次或更多次。
  89. 一種調配物，其包含 (a)當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， (b)乳糖單水合物，及 (c)硬脂酸鎂； 其中該膠囊中之尼拉帕尼具有小於約1.7之豪斯納比率(Hausner’s ratio)。
  90. 如請求項89之調配物，其中該尼拉帕尼具有約1.48或更小之豪斯納比率。
  91. 如請求項89之調配物，其中該尼拉帕尼具有約1.38或更小之豪斯納比率。
  92. 一種調配物，其包含 (a)當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， (b)乳糖單水合物，及 (c)硬脂酸鎂； 其中該調配物具有約1.7或更小之豪斯納比率。
  93. 如請求項92之調配物，其中該調配物具有約1.64或更小之豪斯納比率。
  94. 如請求項92之調配物，其中該調配物具有約1.52或更小之豪斯納比率。
  95. 如請求項92之調配物，其中該調配物具有約1.47或更小之豪斯納比率。
  96. 如請求項92之調配物，其中該調配物具有約1.43或更小之豪斯納比率。
  97. 如請求項92之調配物，其中該調配物具有約1.41或更小之豪斯納比率。
  98. 一種調配物，其包含 (a)當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， (b)乳糖單水合物，及 (c)硬脂酸鎂； 其中該乳糖單水合物具有(i)約0.2至0.8 mg/cm3 之容積密度及/或(ii)約0.3至0.9 mg/cm3 之振實密度(tapped density)。
  99. 一種調配物，其包含 (a)當投與人類時可抑制聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)之有效量尼拉帕尼， (b)乳糖單水合物粒子，及 (c)硬脂酸鎂； 其中約50%或更多之該乳糖單水合物粒子具有至少約53微米至約500微米之直徑，及/或約50%或更多之該乳糖單水合物粒子具有至多約250微米之直徑。
  100. 如請求項86至99中任一項之調配物，其中該尼拉帕尼具有約33.1度或更高之內摩擦角。
  101. 如請求項86至100中任一項之調配物，其中該調配物具有小於約34度之內摩擦角。
  102. 如請求項86至101中任一項之調配物，其中該尼拉帕尼具有超過約6.4之流函數比值(flow function ratio value)。
  103. 如請求項86至102中任一項之調配物，其中該調配物具有約14.4以上之流函數比值。
  104. 如請求項86至103中任一項之調配物，其中該尼拉帕尼在約0.05之Ra下具有小於約29度之壁摩擦角。
  105. 如請求項86至104中任一項之調配物，其中該調配物在約0.05之Ra下具有小於約15度之壁摩擦角。
  106. 如請求項86至105中任一項之調配物，其中該調配物在約1.2之Ra下具有小於約26度之壁摩擦角。
  107. 如請求項86至106中任一項之調配物，其中該調配物於儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後尼拉帕尼降解穩定。
  108. 如請求項107之調配物，其中該調配物於5℃儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後尼拉帕尼降解穩定。
  109. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約5℃儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一或多種尼拉帕尼降解產物。
  110. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一或多種尼拉帕尼降解產物。
  111. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一或多種尼拉帕尼降解產物。
  112. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約40℃及約75%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之一或多種尼拉帕尼降解產物。
  113. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約5℃儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。
  114. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。
  115. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。
  116. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約40℃及約75%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之雜質。
  117. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約5℃儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指明尼拉帕尼降解產物。
  118. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指明尼拉帕尼降解產物。
  119. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指明尼拉帕尼降解產物。
  120. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約40℃及約75%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.09重量%、0.08重量%、0.07重量%、0.06重量%、0.05重量%、0.04重量%、0.03重量%、0.02重量%、0.01重量%、0.005重量%或0.001重量%之任何單一未指明尼拉帕尼降解產物。
  121. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約5℃儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約3.0重量%、2.5重量%、2.0重量%、1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總尼拉帕尼降解產物。
  122. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約30℃及約65%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總尼拉帕尼降解產物。
  123. 如請求項107之調配物，其中該調配物於約40℃及約70%相對濕度(RH)下儲存約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後包含少於約1.5重量%、1.4重量%、1.3重量%、1.2重量%、1.1重量%、1.0重量%、0.9重量%、0.8重量%、0.7重量%、0.6重量%、0.5重量%、0.4重量%、0.3重量%、0.2重量%、0.1重量%、0.05重量%、0.025重量%或0.001重量%之總尼拉帕尼降解產物。
  124. 如請求項86至123中任一項之調配物，其中該調配物具有約60至約90%之尼拉帕尼之絕對生物可用率。
  125. 如請求項86至124中任一項之調配物，其中在溶解評估下，不少於約30%、35%、40%、45%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之尼拉帕尼於約5、10、15、20、30、45、60、90或120分鐘內溶解。
  126. 如請求項125或126之調配物，其中於約25℃及約60%相對濕度(RH)下儲存該組合物約1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、24個月或36個月後，在溶解性分析，不少於約30%、35%、40%、45%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之該尼拉帕尼於約5、10、15、20、30、45、60、90或120分鐘內溶解。
  127. 如請求項86至126中任一項之調配物，其中尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之含量占該組合物之約19.16重量%、38.32重量%、57.48重量%或76.64重量%。
  128. 如請求項86至126中任一項之調配物，其中尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物含量為約19.2至約38.3% w/w之尼拉帕尼。
  129. 如請求項86至126中任一項之調配物，其包含約50 mg至約300 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、約100 mg至約200 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物、或約125 mg至約175 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
  130. 如請求項129之調配物，其包含約79.7 mg、約159.4 mg、約318.8 mg或約478.2 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
  131. 如請求項86至126中任一項之調配物，其包含約100 mg基於游離鹼之尼拉帕尼。
  132. 如請求項131之調配物，其包含約159.4 mg尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
  133. 如請求項86至132中任一項之調配物，其包含約61.2%至約80.3% w/w乳糖單水合物。
  134. 如請求項86至133中任一項之調配物，其包含至少約0.5% w/w硬脂酸鎂。
  135. 一種膠囊，其包含如請求項86至134中任一項之調配物。
  136. 一種治療癌症之方法，其包括對有需要之個體投與如請求項86至134中任一項之調配物或如請求項135之膠囊。
  137. 如請求項136之方法，其中投與膠囊劑量之劑量間尼拉帕尼濃度變異小於50%、小於40%、小於30%、小於20%、小於10%或小於5%。
  138. 如請求項136或137之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：卵巢癌、乳癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌、睾丸癌、胰癌、食道癌、頭頸癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、甲狀腺癌、腦及中樞神經系統癌、神經膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、橫紋肌樣癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、精原細胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、肝癌、腎癌、骨髓瘤、淋巴瘤及其組合。
  139. 如請求項136至138中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌及其組合。
  140. 如請求項136至139中任一項之方法，其中該癌症為復發癌症。
  141. 如請求項136至140中任一項之方法，其中該個體為人類個體。
  142. 如請求項141之方法，其中該人類個體先前經化療治療。
  143. 如請求項142之方法，其中化療為以鉑主之化療。
  144. 如請求項142或143之方法，其中該人類個體對化療具有完全或部分反應。
  145. 如請求項136至144中任一項之方法，其中該個體之平均血漿高峰濃度(Cmax )為600 ng/mL至1000 ng/mL之尼拉帕尼。
  146. 如請求項145之方法，其中該個體於投藥後0.5至6小時內具有該平均血漿高峰濃度(Cmax )。
  147. 如請求項136至146中任一項之方法，其中於投藥後約60%、65%、70%、75%、80%、85%或90%之尼拉帕尼與個體之人類血漿蛋白質結合。
  148. 如請求項136至147中任一項之方法，其中於投與人類個體後，該尼拉帕尼之表觀分佈體積(Vd/F)為約500 L至約2000 L。
  149. 如請求項136至148中任一項之方法，其中於投藥後該尼拉帕尼具有約30至約60小時之平均末端半衰期(mean terminal half-life)(t1/2 )。
  150. 如請求項136至149中任一項之方法，其中於投藥後該尼拉帕尼具有約10 L/小時至約20 L/小時之表觀總清除率(CL/F)。
  151. 如請求項136至150中任一項之方法，其中於投藥後1分鐘內、或5分鐘內、或10分鐘內、或15分鐘內、或30分鐘內、或60分鐘內或90分鐘內，該組合物釋放至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之尼拉帕尼。
  152. 如請求項136至151中任一項之方法，其中於投藥後該個體在穩態下具有約10 ng/ml至約100 ng/ml之Cmin 尼拉帕尼血漿濃度。
  153. 如請求項136至152中任一項之方法，其中於投藥後1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、18或24小時內，該個體之血液中吸收至少約70%、80%、90%或95%之尼拉帕尼。
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