JP2016034922A - 医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子の製造方法及び同方法で製造された複合粒子 - Google Patents

Abstract

【課題】医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子の製造工程を簡略化し、医薬品原末の粉砕工程で生じる汚染を排除することができる、医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子の製造方法を提供する。【解決手段】医薬品原末と医薬品添加剤との混合物に乾式複合化処理を施す間に、医薬品添加剤を粉砕媒体として医薬品原末を粉砕し、かつ、粉砕された医薬品原末を医薬品添加剤の表面に付着させることを特徴とする、医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子の製造方法及びこの製造方法で製造された複合粒子である。医薬品原末は難溶性医薬品の原末に限定されない。医薬品添加剤は、コーンスターチ等の各種スターチ、デンプングリコール酸ナトリウムやカルボキシメチルスタートナトリウム等の各種部分的構造改変スターチ類等を利用できる。更に、この混合物にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）原末やアエロジル等を混合することができる。【選択図】図３

Description

本発明は、乾式複合化処理によって医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子を製造する方法に関し、更に、この方法によって製造された複合粒子に関するものである。

粒子径の異なる粉体の混合物に乾式複合化処理を施し、大径粒子（母粒子）の表面に小径粒子（子粒子）を付着させることにより、大径粒子の表面を小径粒子で被覆した複合粒子の製造方法は公知である。例えば、特開２０１３−１５５１２４号公報には、液化不活性ガス中でサブミクロンサイズ乃至ナノサイズに媒体粉砕された薬物の微粒子を、乾式複合化処理によって核粒子の表面に分散させて固定することを特徴とする、医薬品の原末の製造方法が開示されている。

また、特開２０１０−２２９０７６号公報には、機械的せん断力の大きい装置を使用することによるメカノケミカルな被覆方法により、イミダフェナシン、三二酸化鉄及び帯電防止剤を含む粒子を製造する方法が開示されている。

粉体工学会誌第４８号（２０１１年）第９号に掲載された研究論文「メカノフュージョン処理による粒子表面物性変化の評価」には、乾式粒子コーティング技術の一つであるメカノフュージョン（ＭＦ）処理によって低成形性で難溶性のモデル医薬品としてのメフェナム酸（ＭＡ）を核粒子とし、この核粒子の表面に無機物のベントナイト（ＢＮ）と合成ケイ酸アルミニウム（ＳＡＳ）をコーティング剤として生成された複合粒子が開示されている。

また、製剤機械技術研究会誌第７４号 Ｖｏｌ．２０ Ｎｏ．３（２０１１）に掲載された研究論文「ＯＤ錠製造のための乾式粒子複合化技術」には、乾式粒子複合化装置によって、ＯＤ錠の賦形剤として用いられるマンニトール顆粒に、滑沢剤の一種であるステアリン酸マグネシウム粒子を固定化処理して生成された複合粒子が記載されている。

特開２０１３−１５５１２４号公報 特開２０１０−２２９０７６号公報

研究論文、藤永真由美、吉橋泰生、米持悦生、寺田勝英 共著、「メカノフュージョン処理による粒子表面物性変化の評価」、粉体工学会誌代４８巻(２０１１年)第９号 研究論文、井上義之著、「ＯＤ錠製造のための乾式粒子複合化技術」、製剤機械技術研究会誌第７４号 Ｖｏｌ．２０ Ｎｏ．３（２０１１）

従来、乾式複合化処理によって大径粒子（母粒子）の表面を小径粒子（子粒子）で被覆した複合粒子を製造するには、乾式複合化処理工程とは別の工程で、予め小径粒子(子粒子)を生成しておく必要がある。例えば、特開２０１３−１５５１２４号公報に記載された発明では、核粒子の表面に付着させる薬物の粉粒体は、乾式複合化処理に先立って、液化不活性ガス中でサブミクロンサイズ乃至ナノサイズに媒体粉砕される。すなわち、従来、複合粒子を製造するには、乾式複合化処理工程とは別に、粉砕工程を行う必要がある。

この粉砕工程は、従来、ハンマーミル法、ボールミル法、ジェットミル法等で行われるが、ハンマーミル法やボールミル法では、硬質体の素材であるステンレス鋼や粉砕媒体として使用されるセラミックボールの磨耗片が粉砕粒子に混入し、粉砕粒子を汚染する場合がある。また、従来の粉砕工程で生成された粉砕粒子は、粉体としての取り扱い易さ（粉体物性）が低下し、粉砕工程に続く打錠工程等で不都合を生じる場合がある。

そこで、本発明の目的は、医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子の製造工程を簡略化し、医薬品原末の粉砕工程で生じる汚染を排除することができる、医薬品原末と医薬品添加剤の複合素子の製造方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、粉砕された小径粒子が核粒子の表面に積層状に堆積したオーダードミクスチャー型の複合粒子から成る、医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子の製造方法を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、医薬品原末の被覆効果が高く、薬物溶出性が良好な、医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子の製造方法を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、薬物高含有量の球形粒から成り、溶出制御用高分子による物理的コーティング処理を施し易く、苦味の隠蔽(マスキング)や徐放性等の薬物放出制御機能を有する微粒子の設計に利用することができる、医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子の製造方法を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、汚染物質を含まない医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、粉砕された小径粒子が核粒子の表面に積層状に堆積したオーダードミクスチャー型の複合粒子から成る、医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、医薬品原末の被覆効果が高く、薬物溶出性が良好な、医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、薬物高含有の球形粒から成り、溶出制御用高分子による物理的コーティング処理を施し易く、苦味の隠蔽(マスキング)や徐放性等の薬物放出制御機能を有する微粒子の設計に利用することができる、医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子を提供することにある。

本発明の医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子の製造方法は、医薬品原末と医薬品添加剤との混合物に乾式複合化処理を施す間に、前記医薬品添加剤を粉砕媒体として前記医薬品原末を粉砕し、かつ、粉砕された前記医薬品原末を前記医薬品添加剤の表面に付着させることを特徴とする。

本発明の製造方法は、また、前記医薬品原末が難溶性医薬品の原末であることを特徴とする。

本発明の製造方法は、また、前記医薬品添加剤が、コーンスターチ等の各種スターチ、デンプングリコール酸ナトリウムやカルボキシメチルスタートナトリウム等の各種部分的構造改変スターチ類、クロスカルメロースナトリウム等の各種カルメロース類、乳糖等の糖類、又は、マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコールであることを特徴とする。

本発明の製造方法は、また、前記医薬品原末と前記医薬品添加剤との混合物に、更に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）原末等の水溶性添加剤又はアエロジル等の親水性微粒子を混合することを特徴とする。

本発明の製造方法は、また、前記乾式複合化処理を高速撹拌せん断装置によって行うことを特徴とする。

本発明の製造方法は、また、前記医薬品原末としてフェニトイン原末を使用し、前記医薬品添加剤としてコーンスターチを使用し、前記乾式複合化処理により前記コーンスターチを粉砕媒体として前記フェニトイン原末を粉砕し、粉砕された前記フェニトイン原末を前記乾式複合化処理により前記コーンスターチの表面に付着させることを特徴とする。

本発明の製造方法は、また、前記フェニトイン原末と前記コーンスターチの混合物にジェットミルで粉砕されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を添加し、前記乾式複合化処理により前記コーンスターチを粉砕媒体として前記フェニトイン原末と前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を粉砕し、粉砕された前記フェニトイン原末と前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を前記乾式複合化処理により前記コーンスターチの表面に積層状に堆積させた、オーダードミクスチャー型の複合粒子を製造することを特徴とする。

そして、本発明の複合粒子は、前述のいずれかの製造方法で製造された複合粒子であることを特徴とする。

本発明の医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子の製造方法によれば、医薬品原末と医薬品添加物の混合物に乾式複合化処理を施す間に、医薬品添加物が医薬品原末の粉砕媒体として機能し、医薬品原末を粉砕するから、乾式複合化処理を施す前に別工程として医薬品原末の粉砕工程を設ける必要がない。よって、医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子を単一工程の操作にて製造することができる。

また、医薬品添加剤が粉砕媒体として機能し、従来の粉砕法で用いられている金属製やセラミック製の硬質体を使用しないため、医薬品原末の粉砕時に汚染物質を生成しない。よって、製造される複合粒子が汚染されることを防止することができる。

また、医薬品添加剤として汎用されている日本薬局方トウモロコシデンプン（コーンスターチ）（ＣＳ）等の添加剤の微小粒を粉砕媒体とし、フェニトイン等の医薬品原末とともに乾式複合化処理を施すことにより、医薬品原末のみが微細化されてゆき、最終的にはコーンスターチ等の医薬品添加剤粒を核として、その表面に積層状に堆積したオーダードミクスチャー型の複合粒子を得ることができる。

また、処理系内に水溶性のワックス様添加剤であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等を配合することで、核粒子表面の被覆効果が増大するとともに、生成された複合粒子からの薬物溶出性が大幅に改善される。更に、水溶性のワックス様添加剤であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等を配合することにより、粉砕と表面展延とによって、核粒子表面の濡れに関わる薬物の有効表面積を拡大しつつ、生成された複合粒子はコーンスターチ等の核粒子の粒径（２０乃至３０μｍ）を保持させることができることから、流動性や充填性等の粉体物性の低下を生じない。

また、本発明の製造方法によれば、複合粒子として薬物高含有量から成る球形粒を得ることができる。この粒子は、溶出制御用高分子による物理的コーティング処理を施しやすいから、薬物に由来する苦味の隠蔽（マスキング）や徐放性等の薬物放出制御機能を有する粒径１００μｍ以下の微粒子の設計に利用することができる。すなわち、薬物放出制御機能を保持し、口腔内でざらつき感を生じない微粒子設計が可能になる。これは、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）の開発に利用することができることを意味する。

薬物高含有量から成る球形粒は、従来、市販の賦形剤の球形粒に薬物溶液又は懸濁液を流動層コーティングすることによって製造されているが、本発明によれば、水を使用することなく複合粒子を製造することができるから、水に不安定な薬物の加工に使用することができる。更に、本発明の製造方法によって製造された複合粒子の薬物は、その結晶性を保持するから、経時的な保存安定性を有する。換言すると、本発明の製造方法によって製造された医薬品の複合粒子は、保存安定性を損なうことなく、溶出性が改善されるということができる。加えて、流動層コーティングと比べ、コーティングに要する時間が大幅に短縮できるため、作業効率が格段に向上する。

本発明のその余の特徴は、以下の実施例の説明から明らかになる。

図１（Ａ）は、コーンスターチ粒子（ＣＳ）を５０００倍に拡大した電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）であり、図１（Ｂ）は、フェニトイン粒子（Ｐｈｅ）を３０００倍に拡大した電子顕微鏡写真であり、図１（Ｃ）は、マクロゴール（ポリエチレングリコール）（ＰＥＧ）粒子を２０００倍に拡大した電子顕微鏡写真である。 図２（Ａ）は、図1（Ａ）のコーンスターチ粒子のみを乾式複合化装置（ホソカワミクロン製ノビルタ―ｍｉｎｉ）によって単独処理し（５０００ｒｐｍ、１０分間）、処理後のコーンスターチ粒子を６０００倍に拡大した電子顕微鏡写真であり、図２（Ｂ）は、図1（Ｂ）のフェニトイン粒子のみを乾式複合化装置（ホソカワミクロン製ノビルタ―ｍｉｎｉ）によって単独処理し（５０００ｒｍｐ、１０分間）、処理後のフェニトイン粒子を３０００倍に拡大した電子顕微鏡写真である。 図３は、ＣＳ：Ｐｈｅの質量割合が９：１、８：２、７：３となるように混合し、かさ体積がそれぞれ３０ｍＬになるように調整された混合物を、乾式複合化装置（ホソカワミクロン製ノビルタ―ｍｉｎｉ）によって、回転数５０００ｒｐｍで１０分間処理したときに、処理後に生成された粒子の電子顕微鏡写真であり、図３（Ａ）は、ＣＳ：Ｐｈｅの質量割合を９：１としたときに生成された粒子の電子顕微鏡写真であり、図３（Ｂ）は、ＣＳ：Ｐｈｅの質量割合を８：２としたときに生成された粒子の電子顕微鏡写真であり、図３（Ｃ）は、ＣＳ：Ｐｈｅの質量割合を７：３としたときに生成された粒子の電子顕微鏡写真である。 図４は、ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧの質量比率が９：１：１、８：２：１、７：３：１となるように混合し、かさ体積がそれぞれ３０ｍＬになるように調整された混合物を、乾式複合化装置（ホソカワミクロン製ノビルタ―ｍｉｎｉ）によって、回転数５０００ｒｐｍで１０分間処理したときに、処理後に生成された粒子の電子顕微鏡写真であり、図４（Ａ）は、ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧの質量割合を９：１：１としたときに生成された粒子の電子顕微鏡写真であり、図４（Ｂ）は、ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧの質量割合を８：２：１としたときに生成された粒子の電子顕微鏡写真であり、図４（Ｃ）は、ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧの質量割合を７：３：１としたときに生成された粒子の電子顕微鏡写真である。 図５（Ａ）は、ＣＳ：Ｐｈｅの質量割合を９：１とし、ＰＥＧを含有しない混合物を、乾式複合化装置（ホソカワミクロン製ノビルタ―ｍｉｎｉ）によって、回転数５０００ｒｐｍで１０分間処理し、処理後の試料を分散液に投入し、ボルテックスミキサーで１分間撹拌し、得られた懸濁液を遠心分離機で３００ｒｐｍ、１分間遠心分離し、これによって得られた上澄み液の電子顕微鏡写真であり、図５（Ｂ）は、ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧの質量割合を９：１：１とした混合物を同様に処理することによって得られた上澄み液の電子顕微鏡写真である。 図６は、本発明の乾式複合化処理を施す前後の試料の粒度分布と粒子径を示す線図である。 図７は、ＣＳ：Ｐｈｅの質量割合が９：１に調整された試料の乾式複合化処理品のボルテックス分散前後及び遠心分離後の粒度分布を示す線図である。 図８は、ＣＳ：Ｐｈｅの質量割合が９：１、８：２、７：３に調整された試料の乾式複合化処理品の遠心分離後の粒度分布を示す線図である。 図９（Ａ）は、ＣＳ：Ｐｈｅの質量割合が９：１、８：２、７：３に調整された試料の乾式複合化処理品の日本薬局方 崩壊試験 第１液（第１液）での溶出試験の結果を示す線図であり、図９（Ｂ）は、これらの試料の日本薬局方 崩壊試験 第２液（第２液）での溶出試験の結果を示す線図である。 図１０は、ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧの質量割合が９：１：１に調整された試料の粒度分布と粒子径を他の試料と比較した線図である。 図１１は、ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧの質量割合が９：１：１に調整された試料の分散性を、ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧの質量割合が９：１：０に調整されたＰＥＧを含まない試料の分散性と比較した線図である。 図１２（Ａ）は、ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧの質量割合を９：１：０と９：１：１とに調整した試料の乾式複合化処理品と物理混合品（ＰＭ）の第１液における溶出挙動を示す線図であり、図１２（Ｂ）は、これらの試料の第２液における溶出挙動を示す線図である。 図１３（Ａ）は、ＣＳ：Ｐｈｅが８：２及び７：３の系に１重量のＰＥＧを添加した試料の乾式複合化処理品と、ＰＥＧを添加しない試料の乾式複合化処理品の第１液における溶出挙動を示す線図であり、図１３（Ｂ）は、これらの乾式複合化処理品の第２液における溶出挙動を示す線図である。

以下、フェニトイン（Ｐｈｅ）とコーンスターチ（ＣＳ）との混合処理品（実施例１）と、フェニトイン（Ｐｈｅ）とコーンスターチ（ＣＳ）と水溶性添加剤（ＰＥＧ）の混合処理品（実施例２）について、本発明の特徴を説明する。
これらの実施例の背景・目的、及び、これらの実施例で使用された試料、調製法、評価法は、次の通りである。

１．背景・目的
難溶性薬物の溶解性を改善する。

２．試料
核粒子（母粒子）・粉砕媒体＝コーンスターチ（ＣＳ）（図１Ａ参照）
子粒子＝難溶性薬物（Ｐｈｅ）（図１Ｂ参照）
添加剤＝マクロゴール（ＰＥＧ）(図１Ｃ参照)

３．調製法
方式＝乾式複合化
装置＝ホソカワミクロン株式会社 ノビルタ−mini
円筒状容器と回転羽根の組み合わせ＝撹拌・せん断力
粉体かさ体積＝３０ｍＬ
回転数＝５０００ｒｐｍ
処理時間＝１０分間
粉砕物中のＣＳ：Ｐｈｅの質量割合＝９：１、８：２、７：３の三処方
対照粉砕物＝ＣＳ単体、Ｐｈｅ単体

表１に示すように、粉体投入量として、粉砕物中のＣＳ：Ｐｈｅの質量割合が９：１、８：２、７：３の三処方及び対照粉砕物としてのＣＳ単体、Ｐｈｅ単体共に、かさ体積が３０ｍＬになるように統一した。

４．評価法
粒子形態＝ＳＥＭ 走査型電子顕微鏡（ＪＳＭ−６０６０，ＪＥＯＬ）
粒子径・粒度分布＝乾式法（圧縮空気圧：０．４ＭＰａ）のレーザー回折散乱法（ＬＭＳ−３０、Ｓｅｉｓｈｉｎ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ）
分散性＝遠心分離法（テーブルトップマイクロ冷却遠心機３５００、ＫＵＢＯＴＡ）＋湿式法（分散媒：Ｐｈｅ飽和溶液）によるレーザー回折散乱法（ＬＭＳ−３０、Ｓｅｉｓｈｉｎ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ）
溶出性＝第１６改正日本薬局方パドル法

以下、ＰｈｅとＣＳの混合処理品について試験結果を示す。この混合処理品の粒子形態、粒度分布及び粒子径、分散性、溶出性は、次の通りである。

（１）粒子形態
ＣＳ単独処理＝やや丸みを帯びるが大きな形態変化なし（図２Ａ参照）
Ｐｈｅ単独処理＝粉砕されず、元の形態を維持（図２Ｂ参照）
混合処理品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１）＝Ｐｈｅ特有のブロック状結晶が消失し、ＣＳ粒の表面に堆積状の構造が観察された。（図３Ａ参照）
混合処理品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝８：２）＝同上（図３Ｂ参照）
混合処理品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝７：３）＝同上（Ｐｈｅ量が増大すると堆積層の厚さが増大する様子が観察された。）（図３Ｃ参照）

（２）粒度分布及び粒子径
図６に、処理前後の粒度分布とＤ５０値を示す線図が記載されている。
図６に示されているように、ＣＳ単独品は、処理後に大粒子側の分布が消失したが、これは粒度分布測定時において粒子間の凝集が解砕されたためと思われる。
図６に示されているように、Ｐｈｅ単独品は、処理前後にわたり、ほとんど粒度変化がない。
図６に示されているように、ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１、ＣＳ：Ｐｈｅ＝８：２、ＣＳ：Ｐｈｅ＝７：３は、いずれもＣＳ単独処理品の分布と一致した。粒子形態のＳＥＭ写真と併せ考察すると、乾式処理することにより、ＣＳ粒がＰｈｅ粒子を粉砕し、粉砕されたＰｈｅ微粒子がＣＳ表面を被覆し、両者が複合化したと推察される。この粉砕・乾式複合化の処理工程は、ＣＳ粒が粉砕媒体としてＰｈｅ粒子を粉砕し、次いで、微粉化されたＰｈｅ粒子がＣＳ粒の表面を被覆し、オーダードミクスチャーを形成したと考えられる。

（３）分散性
評価方法：薬物粒子ＰｈｅがＣＳ粒によって粉砕されたことを確認するため、分散試験を行った。この分散試験では、試料を分散液（０．５％ＰＶＰ＋０．１％ＳＬＳ）に投入し、ボルテックスミキサーによって１分間撹拌し（分散させ）、得られた懸濁液を３００ｒｐｍで１分間遠心分離し、ＣＳ粒と粗大Ｐｈｅ粒を沈降させた。ボルテックスミキサーによる撹拌前後の上澄液と、遠心分離後の上澄み液を採取し、粒度分布と薬物（Ｐｈｅ）含量の定量を行った。この遠心分離条件をストークス式に当てはめると、沈降粒子径、すなわちカットオフ径は、１７．５μｍとなる。

図７は、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１）のボルテックス分散前後の上澄液と遠心分離後の上澄液の粒度分布を示す。図７の凡例には、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１）のＤ５０値が記載されている。Ｄ５０値は、ボルテックス分散前は１６．７４μｍであり、ボルテックス分散後は１４．７９μｍであったが、遠心分離後は８．６２μｍであり、これにより、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１）から薬物粒子が遊離し、水中において微細粒子となって分散していることが示唆されている。図７には記載されていないが、ＣＳ単独処理品は、ボルテックス分散後及び遠心分離後にほとんどの粒子が沈降し、それらの上澄み液からは分散粒子が検出されなかった。よって、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１）の遠心分離後の上澄み液から検出された分散粒子は、コーンスターチに由来する粒子ではないと考えられる。

図８とその凡例には、各複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１）、（ＣＳ：Ｐｈｅ＝８：２）、（ＣＳ：Ｐｈｅ＝７：３）を、前記分散試験に従って、ボルテックス分散し、更に、遠心分離を施した後の粒度分布を示す。図８とその凡例の記載から、薬物（Ｐｈｅ）組成比が低い程、換言すると、ＣＳ粒の比率が高い程、微細化が促進されていることが分かる。

表２は、薬物（Ｐｈｅ）粒子濃度を示す。薬物粒子濃度については、それぞれの試料において計測した。ボルテックス分散後で、かつ、遠心分離前の薬物濃度を１００％とすると、遠心分離後に沈降せずに上澄み液に残存していた薬物粒子の比率は、試料（ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１）では５２．４％、試料（ＣＳ：Ｐｈｅ＝８：２）では５１．６％、試料（ＣＳ：Ｐｈｅ＝７：３）では４５．９％であった。すなわち、これらの試料の場合には、約５０％のＰｈｅ粒子がカットオフ径以下の微細粒子に粉砕されて分散する。これに対し、対照試料であるＰｈｅ単独処理品の場合には、遠心分離後に沈降せずに上澄み液に残存していた薬物粒子の比率は５．３％であり、ほとんどの薬物粒子が沈降している結果となった。Ｐｈｅ単独処理品の場合には、Ｐｈｅ粒子の微粉化が促進されなかったと考えられる。これにより、Ｐｈｅ粒子はＣＳ粒が存在するときのみ粉砕され、粉砕されたＰｈｅ粒子はＣＳ粒の表面を被覆し、オーダードミクスチャーを形成していると考えられる。

（４）溶出性
図９（Ａ）及び（Ｂ）は、溶出試験の結果を示す。図９（Ａ）は、第１液（ｐＨ１．２）における溶出試験の結果を示し、図９（Ｂ）は、第２液（ｐＨ６．８）における溶出試験の結果を示す。図９（Ａ）及び（Ｂ）に記載されているように、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１）とＰｈｅ原末の溶出性を比較すると、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１）の溶出性が劇的に改善したことが分かる。この理由は、Ｐｈｅ粒子が微細化されて表面積が増大したことに加えて、ＣＳ表面に展延して、ぬれに関わる有効表面積が増大したためと考えられる。これに対し、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝８：２）及び（ＣＳ：Ｐｈｅ＝７：３）の場合には、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１）程には溶出性の改善がなされなかった。これは薬物堆積層の厚さが増し、溶出液の複合粒子内部への侵入が遅延したためと推測している。

以下、ＰｈｅとＣＳと水溶性添加剤（ＰＥＧ）の混合処理品について試験結果を示す。この混合処理品の粒子形態、粒度分布及び粒子径、分散性、溶出性は、次の通りである。

（１）粒子形態
ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１の系に１重量のＰＥＧを仕込み、ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１とした。ＣＳ粒とＰｈｅ粒子に水溶性添加剤（ＰＥＧ）を配合した意図は、医薬品原末Ｐｈｅの被覆効果を改善し、水中での分散性を更に向上させることにある。具体的には、ＣＳ粒の表面を医薬品原末Ｐｈｅの微粒子とＰＥＧの微粒子とで被覆する。

図３（Ａ）は複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：０）を示し、図４（Ａ）は複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）を示すＳＥＭ写真である。水溶性添加剤（ＰＥＧ）を加えた複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）は、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：０）と同様に、ＣＳ粒の表面に堆積状構造を観察することができる。これは、ＰＥＧ粒子もオーダードミックスされていることを示唆する。

（２）粒度分布及び粒子径
図１０及びその凡例に示されているように、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：０）の粒度分布は、ＣＳ単独処理品の粒度分布とほぼ一致している。複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）の粒度分布は、大粒子側へ若干シフトした（図１０の矢印参照）。すなわち、Ｄ５０値は１５．８５から１６．７８になっている。これは、ワックス状のＰＥＧを配合することによって、ＣＳ表面に対する被覆量が増加したことを示していると考える。

（３）分散性
図１１とその凡例に示されているように、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）のボルテックス分散後のＤ５０値は１４．６１であり、遠心分離後のＤ５０値は２．２４である。その差は１２μｍである。複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：０）のボルテックス分散後のＤ５０値と遠心分離後のＤ５０値の差は６μｍであったから、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）の分散性が大幅に向上していることが分かる。この結果、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）のサブミクロン率は１０．９％となり、乾式複合化処理後、１μｍ以下の粒子が生成されたことがわかる。

表３は、複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）の薬物（Ｐｈｅ）粒子濃度を示す。表２に示したとおり、ＰＥＧを含まない複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：０）の薬物粒子残存率は約５０％であるが、ＰＥＧを配合された複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）の薬物粒子残存率は約９０％である。これに対し、同組成の物理混合品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１ＰＭ）の薬物粒子残存率は３．６％であり、ほとんどの薬物が沈降していることが明らかとなった。複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）中の薬物粒子は、親水性のＰＥＧを配合することで、より微細な粒子となって水中分散し、１７．５μｍより細かい粒子は９０％程度まで上昇することが示唆される。

図５（Ａ）は、ＰＥＧを含まない複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：０）の上澄み液に残留した粒子の形態を示し、図５（Ｂ）はＰＥＧが配合された複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）の上澄み液に残留した粒子の形態を示す。ＰＥＧを含まない複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：０）では、Ｐｈｅ原末（図１Ｃ参照）と比較して、粉砕が進行していることが分かる。ＰＥＧを含む複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）では、更に粒子サイズが小さくなり、２乃至３μｍあるいはそれ以下の粒子を観察することができ、上記の分散試験での遠心分離後の薬物残存率が向上した結果を実証している。このように、上澄み液の粒度分布を考慮に入れて、複合化により薬物粒子が微細化されること、及び、ＰＥＧを配合することによって微細化が更に促進されることが分かる。

（４）溶出性
図１２（Ａ）は、第１液（ｐＨ１．２）における複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）の溶出試験の結果を示し、図１２（Ｂ）は、第２液（ｐＨ６．８）における複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）の溶出試験の結果を示す。複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：１）の溶出性は、（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝９：１：０）と同様に、改善していることが分かる。

図１３（Ａ）は、第１液（ｐＨ１．２）における複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝８：２：１）及び（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝７：３：１）の溶出試験の結果を示し、図１３（Ｂ）は、第２液（ｐＨ６．８）における複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝８：２：１）及び（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝７：３：１）の溶出試験の結果を示す。これらの複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝８：２：１）及び（ＣＳ：Ｐｈｅ：ＰＥＧ＝７：３：１）は、ＣＳ：Ｐｈｅ＝８．２及び７．３の系に１重量のＰＥＧを添加した処理品である。これらの系では、親水性ＰＥＧによって溶出性が改善され、特に、薬物含量が高い処方においても溶解性の改善が達成されることを示している。ＰＥＧを配合することで、薬物粒子堆積層にＰＥＧ微粒子が包埋され、溶出液中でＰＥＧ粒子が急速に溶解し、薬物層にミクロポアが形成されるため、複合粒子内部への水の侵入が促進されたためと考察する。

実施例１及び２から、本発明の乾式複合化処理により、ＣＳ粒の表面に薬物粒子が被覆したオーダードミクスチャー型の粒子が形成されることがわかる。被覆された薬物粒子はサブミクロンサイズを含む１０μｍ以下の粒子から成るから、本発明によれば、薬物を効果的に粉砕することができることがわかる。ここで、ＣＳ粒は、薬物粒子を担持する母粒子として機能するのみでなく、薬物粒子を粉砕するための粉砕媒体としても機能している。

表４に、フェニトイン原末とコーンスターチ原末及び本発明の複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１）のかさ密度とタップ密度を示す。かさ密度とタップ密度を計測するための処理条件は、タップ回数が５００回、メスシリンダー５ｍＬである。かさ密度とタップ密度が大きいほど、その粉体の充填性が良好である（充填され易い）。表５に、フェニトイン原末とコーンスターチ原末及び本発明の複合化品（ＣＳ：Ｐｈｅ＝９：１）の安息角を示す。安息角が小さいほど、その粉体は流動性が良好である（流動し易い）。表４及び５から、本発明の複合化品は、フェニトイン原末やコーンスターチ原末に比較して、充填性及び流動性が向上し、粉体としての取り扱い易さが増大したということができる。これは、本発明の複合化品の粒子径が、それぞれの原末に比較して大きくなったことに加え、乾式処理によって粒子自体が圧密化され、粒子密度が増加したことに起因する。

本発明は、難溶性医薬品の溶解性を改善した固形医薬品製剤を製造するために利用することができる。本発明は、また、口腔内崩壊錠（ＯＤ錠）に配合する苦味マスキング粒を製造するために使用することもできる。

Claims (8)

1. 医薬品原末と医薬品添加剤との混合物に乾式複合化処理を施す間に、前記医薬品添加剤を粉砕媒体として前記医薬品原末を粉砕し、かつ、粉砕された前記医薬品原末を前記医薬品添加剤の表面に付着させることを特徴とする、医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子の製造方法。
2. 請求項１に記載の製造方法において、前記医薬品原末は難溶性医薬品の原末又は水に対する易溶医薬品の原末であることを特徴とする、前記製造方法。
3. 請求項１又は２に記載の製造方法において、前記医薬品添加剤は、コーンスターチ等の各種スターチ、デンプングリコール酸ナトリウムやカルボキシメチルスタートナトリウム等の各種部分的構造改変スターチ類、クロスカルメロースナトリウム等の各種カルメロース類、乳糖等の糖類、又は、マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコールであることを特徴とする、前記製造方法。
4. 請求項１乃至３のうちのいずれか一項に記載の製造方法において、前記医薬品原末と前記医薬品添加剤との混合物に、更に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）原末等の水溶性添加剤又はアエロジル等の親水性微粒子を混合することを特徴とする、前記製造方法。
5. 請求項１乃至４のうちのいずれか一項に記載の製造方法において、前記乾式複合化処理を高速撹拌せん断装置によって行うことを特徴とする、前記製造方法。
6. 請求項１乃至５のうちのいずれか一項に記載の製造方法において、前記医薬品原末としてフェニトイン原末を使用し、前記医薬品添加剤としてコーンスターチを使用し、前記乾式複合化処理により前記コーンスターチを粉砕媒体として前記フェニトイン原末を粉砕し、粉砕された前記フェニトイン原末を前記乾式複合化処理により前記コーンスターチの表面に付着させることを特徴とする、前記製造方法。
7. 請求項６に記載の製造方法において、前記フェニトイン原末と前記コーンスターチの混合物にジェットミルで粉砕されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を添加し、前記乾式複合化処理により前記コーンスターチを粉砕媒体として前記フェニトイン原末と前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を粉砕し、粉砕された前記フェニトイン原末と前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を前記乾式複合化処理により前記コーンスターチの表面に積層状に堆積させた、オーダードミクスチャー型の複合粒子を製造することを特徴とする、前記製造方法。
8. 請求項１乃至７のうちのいずれか一項の製造方法で製造された前記複合粒子。