JP5529884B2 - 微粉末の製造方法及び同方法で製造された微粉末 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品、化粧品、塗料、複写機、太陽電池、二次電池、記録媒体等の種々の分野の製品に使用される種々の原材料を微粉化し、これらの原材料の微粉末を生成するために使用される、微粉末の製造方法に関するものである。本発明は、また、この方法で製造された微粉末に関するものである。本発明は特に溶解性および混合均一性が著しく向上した微粉末の製造方法に関する。

現在の医薬品の候補化合物は、難溶解性のものが多い。難溶解性の医薬品は、消化管吸収率が低いため、投与量が多くなり、個体差による吸収のばらつきも大きくなる結果、医薬品として製品化が困難な場合がある。また、医薬品製剤においては、その医薬品の活性成分が占める割合が極めて少ない場合がある。したがって、各製剤における活性成分の含量均一性を確保することは、所期の薬効を得るために重要である。

従来、粒体や粉体等の種々の形態を備えた被粉砕原料の粒子を、更に細かく粉砕することにより、及び／又は、凝集した粒子を分散させることにより、被粉砕原料の微粉末が生成されている。このようにして微粉末を生成するための方法として、ジェットミルやハンマーミルに代表される乾式粉砕法や、ボールミル、サンドミル、ビーズミル等の固体粉砕媒体を用いる湿式媒体粉砕法が使用されている。ビーズミルを用いる湿式媒体粉砕法では、被粉砕原料を含むスラリーを、数百ミクロンから数ミリメートル程度の直径を有する球体で構成された多数のビーズと共に容器内で撹拌し、スラリー中を運動する多数のビーズの衝突等によって、被粉砕原料を粉砕し、また、凝集した二次粒子を分散させて、微粉末にする。このような粉砕用又は分散用のビーズとしては、従来、化学的に安定で硬度が高いジルコニア等で作られたセラミックスビーズや、金属コンタミネーションの発生が少ないウレタンやナイロン等で作られた樹脂ビーズや、耐摩耗性に優れたステンレス鋼等で作られた金属ビーズ等が使用されている。

一般に、湿式媒体粉砕法で使用される粉砕用又は分散用のビーズは、被粉砕原料の硬度よりも高い硬度を有する材料によって構成される。また、これらのビーズは、ビーズミル等の湿式媒体粉砕機の高速回転するディスクによって駆動され、これにより相応の運動量を付与されて、相応の速度で懸濁液中を移動する。この結果、ビーズは、湿式媒体粉砕機のベッセルの内壁やディスクの回転軸に衝突して、ベッセルの内壁やディスクの回転軸を摩耗させ、ベッセルの材料やディスクの回転軸の材料が懸濁液中に混入して、被粉砕原料を汚染する虞がある。また、ビーズ同士が衝突してビーズが摩耗し、ビーズの材料が懸濁液中に混入する虞がある。

特開平３−６８４４４号公報には、１００ミクロン未満、例えば１０ミクロン未満の粒度を有する微細粉末を極低温液体又は凝固点降下液体中に装入することにより、粉末粒子の凝集を防止し、異種粉末を均質に混合することができると記載されている。

特開２００１―４６８９９号公報は、湿式媒体粉砕機のベッセル等の摩耗を防止するために、筒状の撹拌槽内に所定間隔をおいて配置された複数の撹拌部材と、撹拌槽内に充填されたビーズ状の分散媒体と撹拌槽内に注入されるスラリー状の被分散材料を撹拌する撹拌部と、撹拌部の上部に配置され、分散媒体を被分散材料から遠心分離し、被分散材料を撹拌槽外に取り出す、遠心分離部と、遠心分離部の上面及び撹拌槽の内壁の摩耗を防止する摩耗防止手段とを有する、連続循環式のビーズミルを開示する。

特開２００２―３０６９４号公報は、未分散顔料による目詰まりや分散用ビーズによる摩耗を生じることなく、微小粒径の分散用ビーズを使用可能にするため、ローター外周とベゼル内周とによって画成される環状隙間から、ローターの内部を通ってベゼルの排出口に至る流路を形成し、ローター内のこの流路の途中に遠心分離装置を設け、遠心分離装置の羽根車の回転に伴う遠心力により分散ペーストから分散用ビーズを遠心分離し、遠心分離された分散用ビーズをローターに形成された循環用開口部から前述の環状隙間に送り出すように構成した、連続循環式のビーズミルを開示する。

次に、湿式媒体粉砕機によって生成された被粉砕原料の微粉末は、湿式媒体粉砕機のベッセル（粉砕室）に貯留された懸濁液中に、粉砕用又は分散用のビーズと混在する。したがって、同一の湿式媒体粉砕機を使用して他の被粉砕原料を微粉化するには、ベッセルから懸濁液とビーズを取り出し、ベッセルの洗浄を行うと共に、必要に応じて、湿式媒体粉砕機の洗浄運転や取り出されたビーズの洗浄等を行う。

特開２００７―２６８４０３号公報は、粉砕機のメンテナンスを容易化するため、粉砕機内に残留するスラリー原料をできる限り少なくすると共に、粉砕機から残留スラリーと微小ビーズを短時間で完全にかつ容易に取り出すことができるビーズミルを開示する。

前述のように、湿式媒体粉砕機によって生成された被粉砕原料の微粉末は、湿式媒体粉砕機のベッセルに貯留された懸濁液中に、粉砕用又は分散用のビーズと共に混在する。通常は、懸濁液から、先ず、ビーズを分離し、次いで、微粉末を分離する。懸濁液から分離された微粉末はスラリー状であるため、乾燥工程を経て、乾燥粉末にする必要がある。乾燥工程で加熱された粉体が再凝集する場合には、再度、粉砕又は分散処理を施す必要がある。

特開２００３―１１２９号公報は、湿式媒体粉砕機を使用して被粉砕原料の乾燥した微粉末を生成するに際し、従来の乾燥工程を不要にするため、湿式媒体粉砕機に通常の粉砕用ビーズと共に低温の液化不活性ガスを注入し、液化不活性ガス内に被粉砕原料を分散させた懸濁液を生成し、この懸濁液を粉砕用ビーズと共に撹拌して被粉砕原料を粉砕し、その後、液化不活性ガスを気化させて乾燥粉末を生成する、微粉末の製造方法を開示する。

特開平３−６８４４４号公報 特開２００１−３６８９９号公報 特開２００２−３０６９４０号公報 特開２００７−２６８４０３号公報 特開２００３−１１２９号公報

湿式媒体粉砕機の遠心分離部の上面や撹拌槽の内壁の摩耗を防止する種々の手段が提案されているが、これらの摩耗防止手段によっては、粉砕又は分散動作中にビーズ同士が衝突して発生するビーズの摩耗を防止することはできない。ジルコニアは、硬く、耐摩耗性の高い、優れたビーズ材料であるが、たとえジルコニアビーズを使用しても、ある程度の摩耗は避けられない。医薬原体などの純度の高い微粉末を生成する場合には、人に対する安全性を担保するため、微粉末にビーズ材料が混入することを防止する必要がある。

また、湿式媒体粉砕機を使用した従来の湿式媒体粉砕法は、粉砕され、及び／又は、分散された微粉末を回収するために、遠心分離機等を使用して、懸濁液から粉砕用又は分散用のビーズを分離する工程を必要とする。媒体粉砕完了時に、粉砕用又は分散用のビーズは懸濁液中に残存し、生成された被粉砕原料の微粉末と懸濁液中に混在するためである。このようなビーズ分離工程は、湿式媒体粉砕法によって微粉末を生成するための工程数を増加させることになる。

更に、粉砕用又は分散用のビーズの表面には、生成された微粉末が付着しているため、懸濁液からビーズを分離すると、ビーズ表面に付着した微粉末はビーズと共に懸濁液から分離されてしまう。ビーズ表面に付着した微粉末を回収するには、更に別の工程が必要であり、また、微小なビーズ表面から微粉末を完全に回収することは困難である。したがって、懸濁液から粉砕媒体又は分散媒体としてのビーズを分離する工程を必要とする従来の湿式媒体粉砕法は、微粉末の回収率の低下が避けられないから、医薬原体等の高価な原料を微粉砕する方法として、必ずしも適当な方法ではない。

従来の湿式媒体粉砕法で使用される分散媒体は、主として、水であり、また、粉砕は常温で行われる。したがって、水分解性があり、かつ熱に弱い被粉砕原料を微粉化することができる粉砕法が求められている。また、分散媒体として水を使用したときには、懸濁液から微粉末を分離する工程が必要であり、更に、分離された微粉末はスラリー状であるから、特殊な乾燥工程を必要とする。また、スラリー状の微粉末は、乾燥後に凝集を生じやすいという欠点がある。

また、粉砕用又は分散用の固体ビーズを使用して被粉砕原料の微粉化を促進するには、微粉化が進むにつれて、より粒径の小さいビーズを使用して更なる微粉化を行う必要がある。換言すると、被粉砕原料の粉砕工程又は分散工程の途中で、ビーズを交換する必要がある。ビーズの粒径が小さい程、細かい微粉末を得ることができるからである。粉砕用又は分散用のビーズを交換するには、懸濁液からビーズを分離する工程と、より粒径の小さいビーズを懸濁液に投入する工程が必要である。したがって、微粉末の製造工程が増加するばかりでなく、ビーズに付着した微粉末の回収が困難になるから、微粉末の回収率が低下するという不都合を生じる。

本発明の第一の目的は、サブミクロンサイズからナノサイズまで粉砕可能であり、低融点の物質や水に溶けやすい物質を粉砕可能であり、より均一に微粉化することが可能であり、被粉砕物の結晶状態を維持したまま粉砕することが可能であり、固液分離操作を行なうことなく乾燥粉末を得ることが可能な、超低温媒体粉砕方法を提供することにある。

本発明の第二の目的は、医薬品材料の原末等の溶解性を格段に向上させることができる超低温媒体粉砕方法を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、不純物によって汚染される虞が少ない微粉末の製造方法と、この製造方法によって製造された微粉末を提供することにある。

本発明の他の目的は、粉砕用及び／又は分散用のビーズを懸濁液から分離する工程を不要にした微粉末の製造方法と、この製造方法によって製造された微粉末を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、微粉末の回収率が高い微粉末の製造方法と、この製造方法によって製造された微粉末を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、微粉末の乾燥が容易で、乾燥後に微粉末の凝集がほとんど発生しない、微粉末の製造方法と、この製造方法によって製造された微粉末を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、粉砕用及び／又は分散用のビーズを交換することなく、微粉化を促進することができる、微粉末の製造方法と、この製造方法によって製造された微粉末を提供することにある。

本発明の更に他の目的は、安価に、かつ容易に、少ない工程で製造することができる、微粉末の製造方法と、この製造方法によって製造された微粉末を提供することにある。

本発明の第一の態様では、医薬品の原末および分散剤等の添加剤などの被粉砕原料を液体窒素などの液化不活性ガス中に懸濁させ、これを超低温下で媒体粉砕法によって乾式粉砕処理し、サブミクロンサイズ乃至ナノサイズに微粉砕する。

本発明の第二の態様では、被粉砕原料および添加剤を、液体窒素などの液化不活性ガス中でジルコニアビーズ等の粉砕材によって個別粉砕あるいは共粉砕し、粉砕材を除去し、液化不活性ガスを蒸発させる。これにより、サブミクロン領域乃至ナノ領域への微粉砕を実現することができるとともに、被粉砕物質と添加剤とが均一に混合された混合物を得る。粉砕材は、好ましくは、ジルコニア、メノウ、石英、チタニア、タングステンカーバイト、窒化ケイ素、アルミナ、ステンレス鋼、ソーダガラス、低ソーダガラス、ソーダレスガラス、高比重ガラス、又は、ドライアイス（二酸化炭素、亜酸化窒素）などのビーズである。ビーズの粒径は、好ましくは、０．０３乃至２５ｍｍの範囲にあり、より好ましくは、０．０３乃至２ｍｍの範囲にある。上記液化不活性ガスは、液体窒素、液体ヘリウム、液体ネオン、液体アルゴン、液体クリプトン、液体キセノンなどである。上記添加剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メタアクリル酸ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、微結晶セルロース（ＭＭＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）又は乳糖を始めとする医薬品用水溶性添加剤あるいは分散促進剤である。

本発明の第三の態様では、液化不活性ガスを分散媒体として被粉砕原料と粒状ドライアイスの懸濁液を生成し、前記懸濁液を粉砕機で撹拌することにより、前記懸濁液中で前記被粉砕原料を微粉化する。ここで、被粉砕原料の微粉化とは、被粉砕原料の粉砕と分散のいずれか一方又は双方を意味する。従来の粉砕用のビーズに代えて、粒状ドライアイスを使用することにより、粉砕機の粉砕容器の内壁や回転軸等が従来のビーズの衝突によって摩耗し、それらの材料粉が懸濁液に混入することや、従来のビーズ同士が衝突して、ビーズが摩耗し、ビーズの材料粉が懸濁液に混入することを防止することができる。ここにいう従来のビーズとは、アルミナ、メノウ、ジルコニア、窒化珪素、チタニア等の材料で構成されたセラミックビーズや、スチール、タングステンカーバイト、ステンレス鋼等の材料で構成された金属ビーズや、ソーダガラス、石英ガラス等の材料で構成されたガラス系ビーズや、ウレタン等の材料で構成された樹脂ビーズを含む。これらの従来のビーズの使用に際しては、被粉砕材料よりも硬度が高い材料で構成されたビーズが選択される。これらのビーズは、衝撃圧縮、摩擦、剪断、ずり応力等を利用して被粉砕原料を粉砕するから、ビーズの材料の硬度が被粉砕材料の硬度よりも低いと、ビーズが粉砕されて異物が発生するという問題を生じるからである。これに対し、本発明で使用する粒状ドライアイスは、微粉化後に昇華して消滅するから、生成された微粉末を汚染しない。

本発明のこの態様では、更に、懸濁液中で被粉砕原料を微粉化した後、前記懸濁液から前記液化不活性ガスを気化させ、かつ前記粒状ドライアイスを昇華させて、前記被粉砕原料の乾燥した微粉末を生成することを特徴とする。液化不活性ガスの気化及びドライアイスの昇華は、懸濁液を室温で放置することによっても行うことができる。懸濁液中で被粉砕原料を微粉化した後、懸濁液から液化不活性ガスを気化させ、ドライアイスを昇華させれば、微粉化された被粉砕原料が残るから、被粉砕原料の微粉末を直接回収することができる。換言すると、被粉砕原料の微粉末を回収するため、懸濁液から液化不活性ガスを分離する工程や、懸濁液からドライアイスを分離する工程を必要としないから、微粉化された被粉砕原料が液化不活性ガスやドライアイスと共に懸濁液中から外部に排出されることを確実に防止することができる。よって、被粉砕原料の微粉末の回収率を著しく向上させることができる。更に、回収された微粉末の水分含有率は低いから、容易に乾燥させることができると共に、乾燥後に微粉末の凝集が発生することを防止することができる。

本発明は、分散媒体として液化不活性ガスを使用するが、好ましい液化不活性ガスとして、液体窒素、液体ヘリウム、液体ネオン、液体アルゴン、液体クリプトン、液体キセノンを挙げることができる。

本発明で使用するドライアイスとしては、二酸化炭素又は亜酸化窒素を挙げることができるが、固体二酸化炭素が好ましい。

本発明で使用するドライアイスは、ドライアイス粉末を金型等で成型した、所謂、「硬いドライアイス」を、適当な方法で粉砕して形成することができる。本発明で使用する粒状ドライアイスの平均粒径は、例えば、０．０１乃至２５．０ｍｍに設定することができる。この粒状ドライアイスの平均粒径は、また、０．１０乃至１．００ｍｍであることができる。粉砕を主たる目的とするときは、粒状ドライアイスの平均粒径を０．３０乃至１．００ｍｍに設定することができる。また、分散を主たる目的とするときは、粒状ドライアイスの平均粒径を０．０３乃至０．３０ｍｍに設定することができる。なお、粒状ドライアイスの代わりに塊状ドライアイスを用意し、粉砕機を使用して塊状ドライアイスと被粉砕原料を液化不活性ガス中で撹拌することにより、塊状ドライアイスを粒状ドライアイスに粉砕すると共に、この粒状ドライアイスで被粉砕原料を破砕し、及び／又は、分散させて、所望の粒径の微粉末を得ることもできる。更に、液化不活性ガス中にジルコニアビース等の粉砕用ビーズと塊状又は粒状ドライアイスを投入し、粉砕機を使用して、所定時間、ドライアイスを粉砕し、その後、粉砕用ビーズを分離することによって、ドライアイスの粒径を所定範囲に調整することもできる。なお、予め、粒状ドライアイスに被粉砕物質を内包させておくこともできる。

この実施態様で使用する粒状ドライアイスは、液化ガス保存容器中に液化窒素を充填し、この液化窒素中に例えばショットブラスト用ドライアイス（ショットドライ）を投入し、１２時間浸漬することによって生成することができる。このとき、液化窒素とドライアイスの容積比率が２：１になるように混合する。１２時間浸漬した後、液化窒素を分離すると粒状ドライアイスを得ることができる。こうして得られた粒状ドライアイスは、粉砕用ドライアイスビーズとして使用することができる。例えば、この方法で、直径３．０ｍｍ、長さ５．０乃至３０．０ｍｍの円柱形状のショットブラスト用ドライアイス(ショットドライ)を液化窒素中に１２時間浸漬させると、平均粒子径が０．５乃至１．５ｍｍの粒状ドライアイスが生成される。

本発明の微粉末の製造方法は、また、液化不活性ガスを分散媒体として被粉砕原料と粒状ドライアイスの懸濁液を生成し、前記懸濁液を粉砕機で撹拌することにより、前記懸濁液中で前記被粉砕原料を微粉化する間に、前記粒状ドライアイスの粒径が減少することを特徴とする。粒状ドライアイスの粒径が摩耗等によって徐々に減少すると、従来、粒径の小さいビーズに交換して微粉化を促進していたのと同様の作用を生じ、被粉砕原料はより微細な粉末に微粉化される。したがって、本発明の微粉末の製造方法によれば、粉砕用及び／又は分散用のビーズを交換することなく、粉砕機の運転時間を延長するのみで、効果的に微粉化を促進することができる。

また、本発明の微粉末の製造方法は、液化不活性ガスを分散媒体として被粉砕原料の懸濁液を生成し、前記懸濁液を粉砕機によって粉砕用又は分散用ビーズと共に撹拌することにより、前記懸濁液中で前記被粉砕原料を微粉化する、微粉末の製造方法において、前記粉砕用又は分散用ビーズの全部又は一部に代えて粒状ドライアイスを使用することを特徴とする。粉砕機で従来から使用されている粉砕用又は分散用ビーズの全部又は一部を粒状ドライアイスで置換することにより、粉砕用又は分散用ビーズの使用量を減少させることができるから、ビーズ等の摩耗量を減少させ、微粉末の汚染度を軽減することができる。また、粉砕用又は分散用ビーズの一部を粒状ドライアイスで置換することにより、ビーズによる粉砕や分散と粒状ドライアイスによる粉砕や分散とを同時に行うことができる。ここで、液化不活性ガスを液体窒素とし、粉砕機をビーズミルとすることができる。また、粒状ドライアイスは、０．３０乃至１．００ｍｍの粒径を有する、二酸化炭素の固体粒子で構成することができる。

本発明によれば、超低温下での物質の低温脆性と粒子細部まで浸透した分散媒の凝集障壁効果により、従来の粉砕方法では達成できないサブミクロン領域乃至ナノ領域への微粉砕を実現することができる。

従来の粉砕方法では、粉砕後に原末の非晶質化が認められるが、本発明の方法では、粉砕の前後で、原末の結晶転移や結晶性の低下は認められない。換言すると、本発明の方法によれば、原末の結晶形・結晶性を維持したまま原末の粉砕を行なうことができる。

本発明の方法によれば、低融点の物質や水に溶けやすい物質を粉砕することができる。また、本発明の方法によれば、常温粉砕方法で粉砕するよりも、均一に微粉化をすることができる。更に、液体窒素などの液化不活性ガスは自然蒸発するから、粉砕処理後にそのまま乾燥粉末を得ることができる。これにより、医薬品原末の溶解性の向上を図ることができるから、特に、難溶性の医薬品原末の溶解性の向上に伴う経口投与時の生物学的利用能の改善を図った製剤の開発に資することができる。これにより、本発明の方法は、医薬品の有効成分の溶出性を劇的に改善することができる他、工業材料に適用すれば、工業材料の溶解性乃至溶解速度を格段に向上させることができる。

本発明の微粉末の製造方法によれば、被粉砕物質と添加剤のサブミクロン領域乃至ナノ領域への微粉砕が可能であるから、その溶解性を格段に向上させることができると同時に、簡便な操作で、サブミクロン領域乃至ナノ領域に微粉砕された被粉砕物質と添加剤の均一な混合物を得ることができる。

本発明の微粉末の製造方法によれば、より安価に、かつ、より容易に、更に、より少ない工程で、微粉末を製造することができる。また、本発明で粉砕可能な原料は特に制限されるものではないが、従来の湿式媒体粉砕法によっては粉砕が困難な水溶性の被粉砕原料や、微量の不純物の混入も避けなければならない医薬品原体を効果的に粉砕し、及び／又は、分散させることができる。特に、近年、医薬品原体として使用される難容性医薬が増加している。これらの難容性医薬は、微粉化により、その溶出性を向上させることが切望されている。本発明の微粉末の製造方法によれば、従来のビーズ交換をすることなく、粉砕時間を延長するのみで微粉化を促進することができるから、微粉化度の制御が容易になり、ひいては難容性医薬の溶解度や溶解速度を向上させることが期待される。また、本発明の微粉末の製造方法は、高価な医薬品原末を汚染することがないばかりか、その微粉末の回収率を向上させることができる。なお、本発明の微粉末の製造方法は、液化不活性ガスを分散媒体として使用するから、分散媒体に高分子分散剤や界面活性剤等の凝集防止剤を混入させることなく、被粉砕原料を微粉化することができる。よって、生成される微粉末が分散を促進する異成分によって汚染されることはない。

本発明のその他の特徴及び作用効果は、以下の実施例の説明から明らかになる。

図１は、本発明の超低温媒体粉砕方法を実施するための装置の模式図である。 図２は、難溶性薬物としてのフェニトイン（Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）を走査型電子顕微鏡によって撮影した図面代用写真であり、図２（Ａ）は、フェニトイン原末の３０００倍の電子顕微鏡写真であり、図２（Ｂ）は、本発明の超低温媒体粉砕方法によって粉砕されたフェニトインの１００００倍の電子顕微鏡写真であり、図２（Ｃ）は、乾式ジェットミル法によって粉砕されたフェニトインの１００００倍の電子顕微鏡写真である。 図３は、難溶性薬物としてのイブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）を走査型電子顕微鏡によって撮影した図面代用写真であり、図３（Ａ）は、イブプロフェン原末の１０００倍の電子顕微鏡写真であり、図３（Ｂ）は、本発明の超低温媒体粉砕方法によって粉砕されたイブプロフェンの５０００倍の電子顕微鏡写真であり、図３（Ｃ）は、乾式ジェットミル法によって粉砕されたイブプロフェンの５０００倍の電子顕微鏡写真である。 図４は、水溶性薬物としての硫酸サルブタモール（Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）を走査型電子顕微鏡によって撮影した図面代用写真であり、図４（Ａ）は、硫酸サルブタモール原末の１０００倍の電子顕微鏡写真であり、図４（Ｂ）は、本発明の超低温媒体粉砕方法によって粉砕された硫酸サルブタモールの５０００倍の電子顕微鏡写真であり、図４（Ｃ）は、乾式ジェットミル法によって粉砕された硫酸サルブタモールの５０００倍の電子顕微鏡写真である。 図５は、フェニトインとヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）との混合粉砕物の溶出性を示す図である。（実施例１２） 図６は、フェニトインを粉砕した粉砕物の溶出性を示す図である。（参考例１） 図７は、フェニトインと市販の添加剤（乳糖とＬ−ＨＰＣ）との混合物の溶出性を示す図である。（参考例２） 図８は、フェニトインとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）との混合粉砕物の溶出性を示す図である。（実施例１３） 図９は、フェニトインとメタアクリル酸ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００）との混合粉砕物の溶出性を示す図である。（実施例１４） 図１０は、フェニトインとカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）との混合粉砕物の溶出性を示す図である。（実施例１５） 図１１は、フェニトインと微結晶セルロース（ＭＣＣ）との混合粉砕物の溶出性を示す図である。（実施例１６） 図１２は、フェニトインと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）との混合粉砕物の溶出性を示す図である。（実施例１７） 図１３は、フェニトインとヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）との混合粉砕物の溶出性を示す図である。（実施例１８）。 図１４は、被粉砕物質と添加剤の溶解度を示す図である。（実施例１９） 図１５は、化合物（フェニトイン）と添加剤（ＰＶＰ）を共粉砕した試料と、それぞれを別々に単独粉砕し、液体窒素を乾燥させる前に混合した試料の溶出性を示す図である。（実施例２０） 図１６は、化合物（フェニトイン）だけ粉砕し、未処理の添加剤（ＰＶＰ）を添加した場合の溶出性を示す図である。（実施例２１） 図１７は、本発明の微粉末の製造方法に使用可能な湿式媒体撹拌ミルの全体図である。図１７（Ａ）は、その正面図であり、図１７（Ｂ）は、その左側面図である。 図１８は、図１７の湿式媒体撹拌ミルの粉砕容器の縦断面図である。 図１９は、図１７及び図１８の湿式媒体撹拌ミルの標準ディスクの図面代用写真である。 図２０は、図１７及び図１８の湿式媒体撹拌ミルの旋回翼付きディスクの図面代用写真である。 図２１は、微粉化前のドライアイス粒子をデジタル式光学顕微鏡（倍率１００倍）で撮影した図面代用写真である。 図２２は、微粉化後のドライアイス粒子をデジタル式光学顕微鏡（倍率１００倍）で撮影した図面代用写真である。 図２３は、本発明の微粉末の製造方法に従って３０分間粉砕したフェニトインを電子顕微鏡（１０，０００倍）で撮影した図面代用写真である。 図２４は、本発明の微粉末の製造方法に従って６０分間粉砕したフェニトインを電子顕微鏡（１０，０００倍）で撮影した図面代用写真である。 図２５は、本発明の微粉末の製造方法に従って１２０分間粉砕したフェニトインを電子顕微鏡（１０，０００倍）で撮影した図面代用写真である。 図２６は、本発明の微粉末の製造方法に従ってフェニトインを粒状ドライアイスによって３０分間粉砕し、液体窒素を気化させた後に、フェニトインとドライアイスが混じった状態をデジタル式光学顕微鏡（倍率１００倍）で撮影した図面代用写真である。 図２７は、本発明の微粉末の製造方法に従って６０分間粉砕したインドメタシンを電子顕微鏡（１０，０００倍）で撮影した図面代用写真である。 図２８は、本発明の微粉末の製造方法に従って１２０分間粉砕したインドメタシンを電子顕微鏡（１０，０００倍）で撮影した図面代用写真である。

本発明の方法によって粉砕可能な被粉砕原料は、特に限定されるものではないが、特に難溶出性の医薬物質に適用すると有効である。かかる難溶出性の物質としては、例えば、フェニトイン（Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、イブプロフェン（Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）などが挙げられる。

本発明で使用される添加剤は、例えば、医薬品の添加剤として通常使用されているものを使用することができる。このような添加剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メタアクリル酸ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、乳糖などが挙げられる。添加剤は、共粉砕する被粉砕物質の種類によって適宜選択するのがよい。

本発明において使用可能なビーズとして、例えば、ジルコニア、メノウ、石英、チタニア、タングステンカーバイト、窒化ケイ素、アルミナ、ステンレス鋼、ソーダガラス、低ソーダガラス、ソーダレスガラス、高比重ガラス、ドライアイス（二酸化炭素、亜酸化窒素）ビーズが考えられる。また、ビーズの粒径は、０．０３乃至２５ｍｍ、好ましくは０．０３乃至２ｍｍの範囲にあるのが適当であると考えられる。使用するビーズの種類や粒径は、被粉砕物質ならびに添加剤の種類、粉砕物質の目標粒度などにより適宜選択される。

本発明の方法は、液化不活性ガスによる超低温下で行われることから、使用できる液化不活性ガスとしては、例えば、液体窒素、液体ヘリウム、液体ネオン、液体アルゴン、液体クリプトン、液体キセノンなどをあげることができ、このうちでも液体窒素が好ましい。

本発明の粉砕方法は、被粉砕物質と添加物とを液化不活性ガスによる超低温下でビーズ媒体を使用して粉砕した後、その媒体を当該技術分野で慣用されている手段で除去し、液化不活性ガスを蒸発、好ましくは自然蒸発させることによって均一に混合された粉砕物を得ることができる。

被粉砕物質と添加物とを液化不活性ガスによる超低温下でビーズ媒体を使用して共粉砕すると、被粉砕物質と添加物とを同時にサブミクロンからナノサイズまでの広い領域に粉砕可能であり、溶解性が改善された粉砕物を製造することができる。被粉砕物質と添加物との共粉砕後、その媒体を当該技術分野で慣用されている手段で除去し、液化不活性ガスを蒸発、好ましくは自然蒸発させることによって、溶解性が改善され、均一に混合された粉砕物を得ることができる。

被粉砕物質および添加剤を、液化不活性ガスによる超低温下でビーズ媒体を使用して個別に粉砕し、その媒体を当該技術分野で慣用されている手段で除去した後、粉砕された被粉砕物を含有する懸濁液と粉砕された添加物を含有する懸濁液を混合し、液体窒素を蒸発させ、好ましくは自然蒸発させることによって、均一に混合された粉砕物を得ることができる。

なお、本発明の方法は、ビーズミル等を使用し、当該技術分野において慣用されている操作手法に従って実施することができるので、本明細書では、その操作手法についての詳細な説明は省略する。

実施例１から４の概要
材料について
難溶性薬剤としてフェニトイン及びイブプロフェン（低融点：７６℃）を用い、水溶性薬剤として硫酸サルブタモールを使用した。また、粉砕媒体として、０．１、０．３、０．６、１．０ｍｍφの各サイズのジルコニア製ビーズ（小球体）（ＹＴＺボール、ニッカトー）を使用した。

粉砕装置について
図１に模式的に示した超低温媒体粉砕装置（ＬＮ２ビーズミル）を使用した。この粉砕装置は、バッチ式ビーズ粉砕機（レディーミル ＲＭＢ−０４、アイメックス）を液体窒素粉砕用に改良したもので、容器（ベッセル）１と回転軸（シャフト）２と回転盤（ディスク）３を備え、これらの容器１、回転軸２及び回転盤３は、すべてジルコニア製である。

液体窒素（ＬＮ２）の基礎物性について
低反応性・無毒性：接触物質と反応しない。
沸点：−１９６℃
低溶解能：ほとんどの固体物質を溶解させない。
表面張力：１０．５ｍＮ／ｍ（水の約１／７であり、粉体への濡れ性が高い。）
粘度：０．１５×１０―２ｐｏｉｓｅ（水の約１／７であり、細孔内へ浸潤し易い。）
蒸発潜熱：４７．７ｋｃａｌ／ｋｇ（水の１／１１であり、常温常圧で急速に蒸発する。）

超低温媒体粉砕による粉砕方法について
図１の超低温媒体粉砕装置（ＬＮ２ビーズミル）の４００ｍＬの容量を有する容器１に、直径０．１、０．３、０．６、あるいは１．０ｍｍφのジルコニア製ビーズ（小球体）４を嵩体積として１８０ｍＬ分（重量として６５８ｇ）充填し、ここに嵩体積として５０ｍＬ分（重量として１５乃至２０ｇ）の薬物を仕込んだ。容器１の体積の９０％が満たされるように液体窒素５を充填し、設定速度で回転軸２を回転させ、媒体粉砕（ビーズミル）を行なった。気化による損失分の液体窒素５を随時補充しながら、３０分間回転を連続させた。粉砕後、ジルコニアビーズ径に応じた目開きの篩を用いてビーズを篩別し、篩過した懸濁液を室温・大気圧下で放置して液体窒素を揮発させ、粉砕粒子から成る乾燥粉末を得た。

ジェットミルによる乾式粉砕方法について
薬物原末２０ｇを０．７ＭＰａの空気圧でジェットミル粉砕（Ａ−Ｏ ｊｅｔ ｍｉｌｌ、セイシン企業）し、超低温媒体粉砕の結果と比較対照した。

粉砕粒子の評価方法について
（１）電子顕微鏡（ＳＥＭ）による観察
白金蒸着した粉砕粒子の外観を走査型電子顕微鏡（ＪＳＭ−６０６０、日本電子）によって観察した。
（２）粒度分布
粉砕粒子を圧縮空気（０．４ＭＰａ）で分散させ、レーザー回折式粒度分布装置（ＬＭＳ−３０、セイシン企業）によって乾式粒度分布を測定した。一方、精製水に超音波分散（３０秒）させた懸濁液をレーザー回折式粒度分布装置（ＳＡＬＤ−２１００、島津製作所）によって湿式粒度分布を測定した。
（３）結晶特性
粉末Ｘ線回析装置（ＲＡＤ−２ＶＣ、リガク）、及び示差走査熱量計（ＤＳＣ−６０、島津製作所）によって原末と粉砕粒子の結晶状態を測定した。なお、ＤＣＳ曲線の融点ピーク面積から融解熱量（Ｊ／ｇ）を算出し、結晶化度の指標とした。

図２は、フェニトインの原末と粉砕粒子のＳＥＭ写真を示す。図２（Ｂ）、（Ｃ）を比較すると、ジェットミルによる粉砕品よりも、ＬＮ２媒体粉砕品の方が粒度が細かく、長短度が小さい形状の揃った粒子を形成していることが解る。図２（Ｂ）に示したフェニトインのＬＮ２粉砕品では、１μｍ以下の粒子が多数を占め、通常の乾式粉砕では困難と言われているサブミクロンサイズへの粉砕が達成されていることが解る。

表１は、回転軸２の回転速度がフェニトインの粉砕粒子寸法に与える影響を表わす乾式粒度分布を示し、表２は、回転盤３の回転速度がフェニトインの粉砕粒子寸法に与える影響を表わす湿式粒度分布を示す。前述のように、乾式粒度分布は、レーザー回折散乱法（乾式法：Ｄｒｙ ｍｅｔｈｏｄ）によって測定され、湿式粒度分布は、レーザー回折法（湿式法：Ｗｅｔ ｍｅｔｈｏｄ）によって測定された。

表３は、ビーズ径がフェニトインの粉砕粒子寸法に与える影響を表わす湿式粒度分布を示す。この湿式粒度分布は、前述のように、レーザー回折法（湿式法：Ｗｅｔ ｍｅｔｈｏｄ）によって測定された。

表４は、フェニトイン原末（ＯｒｉＢ）の粒度分布と、フェニトインを乾式ジェットミルで粉砕した粉砕品（Ｊｅｔ）の粒度分布と、フェニトインを本発明の超低温媒体粉砕装置（ＬＮ２ビーズミル）で粉砕した粉砕品（ＬＮ２）の粒度分布を、前述の乾式法（Ｄｒｙ ｍｅｔｈｏｄ）で測定した結果を示す。表５は、フェニトイン原末（ＯｒｉＢ）の粒度分布と、フェニトインを乾式ジェットミルで粉砕した粉砕品（Ｊｅｔ）の粒度分布と、フェニトインを本発明の超低温媒体粉砕装置（ＬＮ２ビーズミル）で粉砕した粉砕品（ＬＮ２）の粒度分布を、前述の湿式法（Ｗｅｔ ｍｅｔｈｏｄ）で測定した結果を示す。フェニトインの粉砕品（ＬＮ２）の粒度分布は、乾式法、湿式法ともに、０．３μｍ程度から１０μｍまでブロード化し、ＳＥＭ画像とは整合しない結果となっている。これは、一部凝集体としての粒度を測定しているためと推測される。ただし、１μｍ以下の粒子が占める質量割合（サブミクロン率）は、湿式法で最大３２％となり、ジェットミル品と比較して３．５倍となり、粉砕効果が優れていることが示唆された。また、ジルコニアビーズ径を変更した際の粉砕効果は、０．３乃至１ｍｍφでは大きく変わらないものの、０．１ｍｍφではやや劣る結果となった。ビーズ間の衝突回数と、ビーズ１個の衝突力が粉砕を引き起こしていると推測される。

表６は、フェニトイン原末（ＯｒｉＢ）と、フェニトインを乾式ジェットミルで粉砕した粉砕品（Ｊｅｔ）と、フェニトインを本発明の超低温媒体粉砕装置（ＬＮ２ビーズミル）で粉砕した粉砕品（ＬＮ２）を、粉末Ｘ線回析装置（ＲＡＤ−２ＶＣ、リガク）で計測した粉末Ｘ線回析（ＸＲＰＤ）の結果を示す。また、表７は、フェニトイン原末（ＯｒｉＢ）と、フェニトインを乾式ジェットミルで粉砕した粉砕品（Ｊｅｔ）と、フェニトインを本発明の超低温媒体粉砕装置（ＬＮ２ビーズミル）で粉砕した粉砕品（ＬＮ２）を、示差走査熱量分析装置（ＤＳＣ−６０、島津製作所）で計測した示差走査熱量を示す。表７に添付されたサンプル値から明らかなように、オリジナルバルク（フェニトイン原末）のΔＨ値とＬＮ２ビーズミルによって粉砕された粉砕品（ＬＮ２）のΔＨ値の差は微少であり、ＬＮ２ビーズミルによって粉砕された粉砕品に結晶性の低下は見られない。これに対し、乾式ジェットミルで粉砕された粉砕品（Ｊｅｔ）のΔＨ値とオリジナルバルク（フェニトイン原末）のΔＨ値とは大きく異なり、乾式ジェットミルで粉砕したときには、結晶化度は８１％にまで低減することが認められた。このように、ＬＮ２ビーズミルによる粉砕の前後で結晶転移や結晶性の低下は全く見られず、フェニトイン原末の結晶形・結晶性が維持されたまま粉砕が進行することが解る。

図３は、イブプロフェンの原末と粉砕粒子のＳＥＭ写真を示す。図３（Ｂ）、（Ｃ）を比較すると、ジェットミルによる粉砕品よりも、ＬＮ２媒体粉砕品の方が粒度が細かく、長短度が小さい形状の揃った粒子を形成していることが解る。また、イブプロフェンのような低融点（７６℃）化合物でも、粉砕時の発熱を直ちに緩和することが可能であり、微粉砕が促進された。

図４は、硫酸サルブタモールの原末と粉砕粒子のＳＥＭ写真を示す。図４（Ｂ）、（Ｃ）を比較すると、ジェットミルによる粉砕品よりも、ＬＮ２媒体粉砕品の方が粒度が細かく、長短度が小さい形状の揃った粒子を形成していることが解る。また、硫酸サルブタモールのような水溶性薬物に対しても、本発明方法は有効であることが解る。

本発明の超低温媒体粉砕方法の実施態様の一つとして、医薬品の原末等に分散剤等の添加剤を混合した後、原末と添加剤の混合物を液体窒素中に懸濁させ、この混合物を超低温下で媒体粉砕法によって乾式粉砕処理し、サブミクロンサイズ乃至ナノサイズに微粉砕することができる。従来、難溶性医薬の溶解性を向上させるため、薬剤をナノサイズに微粉化し、薬剤の表面積を増大させるという手法が採られているが、単に薬剤を微粉化すると、表面積が増大した分だけ薬剤表面が活性化し、微粉化した薬剤の凝集が起こる傾向が認められる。凝集した薬剤は、溶解性が低下するから、薬剤を微粉化した効果が十分に発揮されない場合がある。しかしながら、例えば、薬剤の原末に分散剤を混合し、薬剤の原末と分散剤との混合物を、本発明の超低温媒体粉砕方法によって微粉化すると、微粉化された原末と原末の間に分散剤が介在し、原末の凝集を防止することが期待される。また、薬剤の原末と分散剤という異種物質を共粉砕することによって、両者の物性の相異から、原末と分散剤の粒子径を更に小さくすることができると考えられる。これにより、原末の表面積が更に増大するから、体内で原末の分散が極めて急速に行なわれ、薬剤の溶解性を劇的に向上させることができる。更に、分散剤の種類を選択することにより、体内の所望の個所で粉砕薬物粒子の分散を起こすことができるから、所望の薬効を確実に得ることができる。本発明の超低温媒体粉砕方法によって薬剤の原末を微粉化した第一の試料と、本発明の超低温媒体粉砕方法によって薬剤の原末と分散剤を個々に微粉化した後に、微粉化された薬剤の原末と微粉化された分散剤を混合した、第二の試料と、薬剤の原末に分散剤を混合した後、この混合物を本発明の超低温媒体粉砕方法によって微粉化した、第三の試料を用意し、これらの試料の溶解度を時間に関してグラフ化すると、第一の試料の溶解度は、時間の経過と共に、緩やかに、ほぼ直線的に上昇するのに対し、第二の試料の溶解度は、溶解初期において比較的鋭角的に上昇し、その後、次第に緩やかに上昇した後、第一の試料の溶解度の１．３倍程度の値に収束する。これに対し、第三の試料の溶解度は、溶解初期において第二の試料の溶解度の５倍程度の値まで、ほぼ直線的に、極めて急速に増大し、次いで、第二の試料の溶解度の２倍程度の値まで弧を描いて上昇し、その後、第二の試料の溶解度の１．４倍程度の値まで緩やかに上昇することが期待される。溶解初期において、第一の試料の溶解度は１％程度であり、第二の試料の溶解度は１０％程度であるのに対し、第三の試料の溶解度は５０乃至６０％であることが期待される。

被粉砕化合物として医薬品のフェニトインを、また添加剤としてヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を用いて、混合比率１：１（重量比）の割合で混合し、全体量１５ｇを仕込んで微粉砕して、その微粉砕フェニトインの溶解性、特に溶解速度もしくは溶出速度の改善度合いを調べた。粉砕条件は、媒体としてのビーズとしてはジルコニウムビーズ（ビーズ径：０．６ｍｍ；ビーズ量：１５０ｃｃ）を用い、回転数１６００ｒｐｍ、粉砕時間１５分で実験を行った。またビーズを除去するために使用した液体窒素は６Ｌであった。得られた粉砕フェニトインの粒子径は表８に示す通りである（乾式気中分散レーザー回折評価による。以下同じ。）。

実施例５と実質的に同様にして、添加剤としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を使用して、フェニトインを微粉砕した。得られた粉砕フェニトインの粒子径は表８に示す通りである。

実施例５と実質的に同様にして、添加剤としてメタアクリル酸ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００）を使用して、フェニトインを微粉砕した。得られた粉砕フェニトインの粒子径は表８に示す通りである。

実施例５と実質的に同様にして、添加剤としてカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を使用してフェニトインを微粉砕した。得られた粉砕フェニトインの粒子径は表８に示す通りである。

実施例５と実質的に同様にして、添加剤として微結晶セルロース（ＭＣＣ）を使用してフェニトインを微粉砕した。得られた粉砕フェニトインの粒子径は表８に示す通りである。

実施例５と実質的に同様にして、添加剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を使用してフェニトインを微粉砕した。得られた粉砕フェニトインの粒子径は表８に示す通りである。

実施例５と実質的に同様にして、添加剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）を使用してフェニトインを微粉砕した。得られた粉砕フェニトインの粒子径は表８に示す通りである。

表８において、Ｎａｎｏ％は粉砕物質の粒径が１μｍ以下の存在割合を示す．Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０は、累積粒度分布曲線におけるそれぞれ１０％、５０％、９０％粒子径を意味する。なお、フェニトイン単独粉砕に比べて、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００共粉砕の場合以外においては、若干の粗大粒子が観測されたが、これは添加剤自身が粉砕されにくい性質を持つため、その存在が全体の粒子径を大きく見せる結果になっている。

実施例５で得られた供試化合物（フェニトイン）と添加物（ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ））との共粉砕で得られた共粉砕物の溶出性の改善度合いを確かめるために、以下のように溶出試験を実施した。試料３３．３ｍｇを０．１％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を含まない水に懸濁させて、得られた懸濁液を試験液（５０Ｍｍ リン酸緩衝液、ｐＨ６．８）９００ｍＬに投入して、薬局方第二法（パドル法）に従って、７５回転の条件下で試験をした。得られた結果を図５に示す。

（参考例１）
被粉砕化合物（フェニトイン）のみからなる試料を実施例５に示した条件にて単独粉砕し、粉砕して得られた粉砕物を用いて溶出試験を実施した。試料６６．７ｍｇを０．１％（ｗ／ｖ）のＴｗｅｅｎ８０を含む水に懸濁して、得られた懸濁液を試験液９００ｍＬに投入して、薬局方第二法（パドル法）に従って、７５回転の条件下で試験をした。その結果、化合物の単独粉砕によっては粒子径が１μｍ以下の粒子を含む微粉化をすることは可能であるが、試験液中で凝集するために、溶出性は改善せずに、むしろ悪化した(図６参照)。

（参考例２）
参考例１で使用した試料に対して、溶出試験を行う前に、市販の添加剤（乳糖とＬ−ＨＰＣ）とを容器内で手混合により混ぜて溶出実験を実施したところ、化合物の溶出性は少しの改善は見られたが、粉砕する利点はあまり生かされていなかった（図７参照）。

実施例１２と実質的に同様にして、添加剤としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を使用して得られた共粉砕物の溶出性の改善度合いを調べた。その結果を図８に示す。

実施例１２と実質的に同様にして、添加剤としてメタアクリル酸ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００）を使用して得られた共粉砕物の溶出性の改善度合いを調べた。その結果を図９に示す。

実施例１２と実質的に同様にして、添加剤としてカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を使用して得られた共粉砕物の溶出性の改善度合いを調べた。その結果を図１０に示す。

実施例１２と実質的に同様にして、添加剤として微結晶セルロース（ＭＣＣ）を使用して得られた共粉砕物の溶出性の改善度合いを調べた。その結果を図１１に示す。

実施例１２と実質的に同様にして、添加剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を使用して得られた共粉砕物の溶出性の改善度合いを調べた。その結果を図１２に示す。

実施例１２と実質的に同様にして、添加剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）を使用して得られた共粉砕物の溶出性の改善度合いを調べた。その結果を図１３に示す。

上記の結果から、本発明による被粉砕物質と添加物との共粉砕による溶出性の改善は、被粉砕物質と添加剤の粒子径の微細化による有効表面積の増大と、添加剤による濡れ性の向上によるものと考えられる。

本実施例は、被粉砕物質の溶解度と、被粉砕物質と市販の添加剤との混合物の溶解度を測定した。測定方法は、フェニトイン５０ｍｇと市販の添加剤１００ｍｇを、試験液（５０Ｍｍ リン酸緩衝液、ｐＨ６．８）９００ｍＬ（３７℃）に入れ、パドルを２５０ｒｐｍで強制的に撹拌した時の各時間のフェニトインの溶解度を測定した。その結果、市販の添加剤を添加していない場合（Ｏｒｉｇｉｎａｌ）と市販の添加剤を入れた系では同様な溶解度を示した。したがって、使用した市販の添加剤が被粉砕物質の溶解度を上昇させているのではないことが分かった（図１４）。

実施例１２と実質的に同様にして溶出性を測定したところ、化合物（フェニトイン）と添加剤（ＰＶＰ）を共粉砕するだけでなく、それぞれを単独粉砕し、液体窒素を乾燥させる前に混合することでも、同様な溶出性が見られた(図１５)。

本実施例では、化合物（フェニトイン）だけを粉砕し、市販の添加剤（ＰＶＰ）を添加した場合の溶出性を確認するために実験した。その結果、化合物と添加物とが粉砕されている系（実施例１３）に対し、溶出速度の改善効果は小さかった。その理由としては、共存する添加剤の粒子径が大きいため、化合物の溶解に時間が掛かったためと考えられる(図１６)。

医薬品の化合物（フェニトイン）をジルコニアビーズを用いて衝撃粉砕したときに、ジルコニアビーズの破壊や摩耗により、粉砕された化合物（フェニトイン）の中へのジルコニアビーズの衝突によるジルコニアの混入が懸念される。そこで、医薬品の化合物（フェニトイン）をジルコニアビーズを用いて粉砕したときの被粉砕物中のジルコニア混入量を測定した。測定方法は、ジルコニアビーズ（５５０ｇ、すなわち、１５０ｃｃ×３．６６ｇ／ｃｃ）を用いて基本粉砕条件下で行った。なお、測定の前処理として、被粉砕フェニトイン（０．１ｇ）を硫酸に添加し、加熱しながら硝酸を滴下して有機物を分解し、完全溶解を目視にて確認した後、超純水で希釈して一定重量とした。測定は、ＩＣＰ−ＭＳ法で行った（測定質量数：Ｚｒ（９０）；検量線：０、１、２、５ｐｐｂ（１，０００ｐｐｍ標準溶液を希釈して使用））。測定の結果、ジルコニウム：０．２４ｐｐｍ（ジルコニア量として０．３２ｐｐｍ）となった。なお、この値は、一般的な金属の残留量が１０ｐｐｍであるのに比べても非常に少なかった。

液体窒素中における均一混合性を確認するため、未粉砕のフェニトインと未粉砕の添加剤（ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））とを（全体量１５ｇ）、混合比率が重量比で１：９９の場合と１０：９０の場合について、液体窒素中に自然分散させ、軽く混ぜ合わせながら、液体窒素を室温で自然乾燥させた。各混合比率の場合について、１０個所から試料を採取し、試料中の化合物量を測定した。この結果、均一性の高い混合物が得られており、実施例２０の効果を証明するものとなった。なお、表９及び表１０中、ＲＳＤは相対標準偏差値を示し、この値は５乃至６以下であることが望ましい。

表９に、フェニトインとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）との混合比率が、重量比で、１：９９の場合を示す。

表１０に、フェニトインとポロビニルピロリドン（ＰＶＰ）の混合比率が、重量比で、１０：９０の場合を示す。

実施例２４乃至２８の概要
図１７は、以下の実施例で使用したアイメックス株式会社製バッチ式レディーミルＲＭＢ−０４（ベッセル容量４００ｍｌ）を示し、図１８は、同レディーミルのベッセルの縦断面図を示す。レディーミル１１は、縦型の湿式媒体撹拌ミルであり、スタンド１２に固定された電動モータ及びその制御部１３と、電動モータ及びその制御部１３に着脱自在に取付けられたベッセル１４を有する。図１８に示すように、ベッセル１４は冷却ジャケット１５によって囲繞され、ベッセル１４の上部開口部は蓋体１６によって覆われている。蓋体１６の中央部には貫通孔１７が形成され、貫通孔１７には回転軸１８が挿通されている。回転軸１８は、電動モータ及びその制御部１３の電動モータによって駆動される。回転軸１８には、間隔を置いて配置された３枚の円盤を備えた標準ディスク１９が固定されている。図１９は、標準ディスク１９を側方から撮った写真である。標準ディスク１９の各円盤１９ａ、１９ｂ、１９ｃには、各円盤の上面と下面に開口する貫通孔１９ｄ、１９ｅ、１９ｆと、各円盤の下面から下方へ突出する撹拌用突起１９ｇ、１９ｈ、１９ｉが形成されている。図２０は、標準ディスク１９の最下部の円盤１９ｅの代わりに旋回翼を取付けた、旋回翌付きディスクを側方から撮った写真である。この旋回翼付きディスクの旋回翼は、ベッセル１４の底部付近に滞留した懸濁液を撹拌し、ベッセル１４の上部へ移動させる機能を果たす。

レディーミル１１を使用し、液体窒素を分散媒体とし、粒状ドライアイスを用いて、被粉砕原料を粉砕し、及び／又は、分散させるには、先ず、レディーミル１１にベッセル１４と標準ディスク１９又は上述の旋回翼付きディスクをセットする。次に、ベッセル１４に液体窒素を注入し、クールダウンする。クールダウン後、ベッセル１４に液体窒素を再注入し、次いで、粒状ドライアイスを投入する。そして、予め液体窒素に被粉砕原料を懸濁させておいた懸濁液をベッセル４に注入し、準備は完了する。ここで、レディーミル１１の回転軸１８を駆動し、標準ディスク１９又は旋回翼付きディスクを回転させて、ベッセル１４内の懸濁液を撹拌する。これにより、粒状ドライアイスが被粉砕原料の粒子に作用して被粉砕原料を破砕し、所望の粒径を有する被粉砕原料の粒子を生成し、また、懸濁液中で凝集している被粉砕原料の粒子が存在する場合には、この凝集粒子を分散させる。なお、粉砕中は液体窒素が蒸発するので、粉砕作業が終了するまでに、粉砕時間に応じて、ベッセル４に所定量の液体窒素を補充する必要がある。液体窒素の補充時期及び補充量を決定するため、ベッセル１４の重量をロードセルで計測し、液体窒素の液面制御を行う。以下の実施例では、粉砕開始直後のベッセル１４の総重量を基準にして、ベッセル１４の重量を±１０gの範囲に制御しながら粉砕を行った。

粒状ドライアイスの生成
前述のレディーミル１１を使用して、液体窒素中でドライアイス粒子を単独で粉砕し、所望の粒径を有する粒状ドライアイスを生成することができるか、否かを確認した。レディーミル１１に標準ディスク１９をセットし、適当な粒径を有するドライアイス粒子を単独で液体窒素中で撹拌した。表３１は、粉砕前のドライアイス粒子の粒径を２１０カ所で計測した値を示し、表３２は、液体窒素中で１２０分間撹拌した後のドライアイス粒子の粒径を２００カ所で計測した値を示す。

表１１に記載のとおり、微粉化前のドライアイス粒子の平均粒径は３７５．４μｍであり、最大径の平均値は６４８．９μｍであり、最小径の平均値は１６９．６μｍの粒状ドライアイスである。図２１に、微粉化前のドライアイス粒子のデジタル式光学顕微鏡写真（倍率１００倍）を示す。また、表１２に記載のとおり、微粉化後のドライアイス粒子の平均粒径は２６６．５μｍであり、最大径の平均値は４５２．１μｍであり、最小値の平均値は１１４．０μｍである。図２２に、微粉化後のドライアイス粒子のデジタル光学顕微鏡写真（倍率１００倍）を示す。表１１及び表１２、図２１及び図２２から、レディーミル１１を使用して、液体窒素中でドライアイス粒子を単独で粉砕することにより、ドライアイス粒子の粒径を小さくすることができることを確認することができる。ここで使用したデジタル式光学顕微鏡は、（株）キーエンス製デジタルマイクロスコープＶＨＸ−５００である。

前述のように、粒状ドライアイスは、液化ガス保存容器中に液化窒素を充填し、この液化窒素中に例えばショットブラスト用ドライアイス（ショットドライ）を投入し、１２時間浸漬することによって生成することもできる。このとき、液化窒素とドライアイスの容積比率が２：１になるように混合する。１２時間浸漬した後、液化窒素を分離すると粒状ドライアイスを得ることができる。こうして得られた粒状ドライアイスは、粉砕用ドライアイスビーズとして使用することができる。例えば、この方法で、直径３．０ｍｍ、長さ５．０乃至３０．０ｍｍの円柱形状のショットブラスト用ドライアイス(ショットドライ)を液化窒素中に１２時間浸漬させると、平均粒子径が０．５乃至１．５ｍｍの粒状ドライアイスが生成される。

被粉砕物質の回収率
前述のアイメックス株式会社製バッチ式レディーミルＲＭＢ−０４（ベッセル容量４００ｍｌ）のベッセル４に液体窒素を満たし、平均粒径０．５ｍｍのドライアイス１５０ミリリットルとフェニトイン１５グラムを投入し、標準ディスク１９を用いて撹拌した。回収したフェニトインは１３．１８グラムであり、回収率は８７％であった。残りのフェニトインは粉砕中にベッセル１４から大気中に飛散した。回収率を比較するため、ドライアイスの代わりに直径０．６ｍｍのジルコニアビーズを用いて、同様の条件でフェニトインの粉砕を行った。この結果、回収されたフェニトインは５．３６グラムであり、その回収率は３５％であった。

フェニトインの粉砕
標準ディスク１９を装着したアイメックス株式会社製バッチ式レディーミルＲＭＢ−０４（ベッセル容量４００ｍｌ）を用いて、本発明の微粉末の製造法に従って、フェニトイン粒子の粉砕を行った。
実験条件は次のとおりである。
（１）縦型媒体撹拌ミル：ベッセル容量０．４リットル、直径５５ｍｍで厚さ５ｍｍの円盤を３枚備えた標準ディスク
（２）標準ディスクの円盤の周速：８．０５ｍ／ｓ
（３）粉砕時間：３０分から１２０分まで
（４）ドライアイス容量：１５０ｃｃ
（５）フェニトイン重量：１５グラム
粉砕されたフェニトインの粒度を（株）島津製作所製粒度測定装置ＳＡＬＤ−２１００で測定した。粉砕されたフェニトインの粒度分布を表１３に示し、その平均粒径を表１４に示す。

図２３は、本発明の微粉末の製造方法に従って３０分間粉砕したフェニトインの電子顕微鏡写真（１０，０００倍）を示す。図２４は、本発明の微粉末の製造方法に従って６０分間粉砕したフェニトインの電子顕微鏡写真（１０，０００倍）を示す。図２５は、本発明の微粉末の製造方法に従って１２０分間粉砕したフェニトインの電子顕微鏡写真（１０，０００倍）を示す。図２３の顕微鏡写真には大きな粒子ＣＰ１が見られるが、図２４及び図２５の顕微鏡写真には粒子ＣＰ１に相当する大きさの粒子は見られない。これにより、粉砕時間が経過するにつれて、フィエニトイン粒子の微粉化が進行していることが解る。図２６は、本発明の微粉末の製造方法に従ってフェニトインを粒状ドライアイスによって３０分間粉砕し、液体窒素を気化させた後に、フェニトインとドライアイスが混じった状態を撮影したデジタル式光学顕微鏡写真（倍率１００倍）を示す。ここで、上記電子顕微鏡写真は、日本電子（株）製走査型電子顕微鏡ＪＸＭ−６０６０で撮影した。また、上記デジタル式光学顕微鏡写真は、（株）キーエンス製デジタルマイクロスコープＶＨＸ−５００で撮影した。

表１３及び表１４、図２３乃至２６から、本発明の方法によりフェニトインがドライアイス粒子によって破砕されることが分かる。

インドメタシンの粉砕
標準ディスク１９を装着したアイメックス株式会社製バッチ式レディーミルＲＭＢ−０４（ベッセル容量４００ｍｌ）を用いて、本発明の微粉末の製造法に従って、インドメタシン粒子の粉砕を行った。
実験条件は次のとおりである。
（１）縦型媒体撹拌ミル：ベッセル容量０．４リットル、直径５５ｍｍで厚さ５ｍｍの円盤を３枚備えた標準ディスク
（２）標準ディスクの円盤の周速：８．０５ｍ／ｓ
（３）粉砕時間：６０分と１２０分
（４）ドライアイス容量：１５０ｃｃ
（５）インドメタシン重量：１５グラム
粉砕されたインドメタシンの粒度を（株）島津製作所製粒度測定装置ＳＡＬＤ−２１００で測定した。粉砕されたインドメタシンの粒度分布を表１５に示し、その平均粒径を表１６に示す。

図２７は、本発明の微粉末の製造方法に従って６０分間粉砕したインドメタシンの電子顕微鏡写真（１０，０００倍）を示す。図２８は、本発明の微粉末の製造方法に従って１２０分間粉砕したインドメタシンの電子顕微鏡写真（１０，０００倍）を示す。図２７の顕微鏡写真には大きな粒子ＣＰ２が見られるが、図２８の顕微鏡写真には粒子ＣＰ２に相当する大きさの粒子は見られない。これにより、粉砕時間が経過するにつれて、インドメタシンの粒子の微粉化が進行していることが解る。これらの電子顕微鏡写真は、日本電子（株）製走査型電子顕微鏡ＪＳＭ−６０６０で撮影した。

フェニトインとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）共粉砕
標準ディスク１９を装着したアイメックス株式会社製バッチ式レディーミルＲＭＢ−０４（ベッセル容量４００ｍｌ）を用いて、本発明の微粉末の製造法に従って、フェニトイン７．５グラムとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）７．５グラムをドライアイスで共粉砕した。比較のため、ドライアイスの代わりにジルコニアビーズを使用した実験も行った。その結果を表１７に示す。
実験条件は次のとおりである。
（１）縦型媒体撹拌ミル：ベッセル容量０．４リットル、直径５５ｍｍで厚さ５ｍｍの円盤を３枚備えた標準ディスク
（２）標準ディスクの円盤の周速：８．０５ｍ／ｓ
（３）粉砕時間：３０分から１２０分
（４）ドライアイス容量：１５０ｃｃ
（５）フェニトイン重量：７．５グラム
（６）ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）重量：７．５グラム

表１７中、定量値（％）とは、共粉砕物に含まれるフェニトイン組成の仕込組成に対する割合を表し、９０％以上であれば十分に実用レベルにある。ドライアイスによる粉砕によれば、ジルコニアビーズによる粉砕をした場合に比較して、定量値が遥かに高いことが判る。

上述の実験条件では、標準ディスク１９を装着したアイメックス株式会社製バッチ式レディーミルＲＭＢ−０４（ベッセル容量４００ｍｌ）を用いたが、標準ディスク１９の代わりに、図２０に示した旋回翼付きディスクを使用して、上記フェニトインとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の共粉砕を行った。この共粉砕の結果、ドライアイスと旋回翼付きディスクの組み合わせが、表１８に示すような優れた溶出性を生じることが見いだされた。表１８の溶出性はパドル法によって測定された。旋回翼付きディスクの撹拌性能の高さが微粉砕を促進し、ドライアイスと旋回翼付きディスクの組み合わせでは６０分で９０％程度の溶出性を示しているのが判る。

また、ドライアイスと旋回翼付きディスクの組み合わせでフェニトインとポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の共粉砕を行った結果、溶出性と同様に、定量値（％）及び各測定値のバラツキを表わすＲＳＤ値（相対的標準偏差値）とも高水準を示すことが判明した。ＲＳＤ値（相対的標準偏差値）が低いほど、フェニトインとＰＶＰの混合均一度が高く、一般的に５．０％程度以下であれば十分な実用レベルの均一度にあるということができる。また、定量値（％）とは、共粉砕物に含まれるフェニトイン組成の仕込組成に対する割合を示し、９０％以上であれば十分に実用レベルにあるということができる。旋回翼付きディスクによるドライアイスの効果的な撹拌が混合を促進させていることが判る。

本発明方法は、医薬原末の微粉化に限らず、化粧品、トナー、水性塗料、液晶ディスプレイ材料、デジタルカメラ部品、記録材料、太陽電池部材、携帯電話部品、基盤、電気自動車部品、感熱塗工紙、ＤＤＳ（Drug Delivery System）への対応等、幅広い技術分野に適用することができる。

１ 容器（ベッセル）
２ 回転軸（シャフト）
３ 回転盤（ディスク）
４ 小球体（ビーズ）
５ 液体窒素
１１ 縦型湿式媒体撹拌ミル
１４ ベッセル（粉砕容器）
１８ 回転軸
１９ 標準ディスク
１９ａ、１９ｂ、１９ｃ 円盤

Claims (25)

1. 液化不活性ガスを分散媒体として被粉砕原料と粒状ドライアイスの懸濁液を生成し、前記懸濁液を粉砕機で撹拌することにより、前記懸濁液中で前記被粉砕原料を微粉化することを特徴とする、微粉末の製造方法。
2. 請求項１に記載した微粉末の製造方法において、前記被粉砕原料を微粉化する間に、前記粒状ドライアイスの粒径が減少することを特徴とする、前記製造方法。
3. 請求項１又は２に記載した微粉末の製造方法において、前記懸濁液中で前記被粉砕原料を微粉化した後、前記懸濁液から前記液化不活性ガスを気化させ、かつ前記粒状ドライアイスを昇華させて、前記被粉砕原料の乾燥した微粉末を生成することを特徴とする、前記製造方法。
4. 請求項２に記載した微粉末の製造方法において、前記微粉末が所望の粒径になるまで、前記粒状ドライアイスを交換することなく、前記被粉砕原料を微粉化することを特徴とする、前記製造方法。
5. 請求項１に記載した微粉末の製造方法において、前記分散媒体は分散剤を含まないことを特徴とする、前記製造方法。
6. 請求項１乃至５のうちのいずれか一項に記載した微粉末の製造方法において、前記粒状ドライアイスは、０．０１乃至２５．００ｍｍの粒径を有する、二酸化炭素の固体粒子であることを特徴とする、前記製造方法。
7. 請求項１乃至６のうちのいずれか一項に記載した微粉末の製造方法において、前記粒状ドライアイスは、０．３０乃至１．００ｍｍの粒径を有する、二酸化炭素の固体粒子であることを特徴とする、前記製造方法。
8. 請求項１乃至７のうちのいずれか一項に記載した微粉末の製造方法において、前記粒状ドライアイスは、０．０３乃至０．３０ｍｍの粒径を有する、二酸化炭素の固体粒子であることを特徴とする、前記製造方法。
9. 請求項１乃至８のうちのいずれか一項に記載した微粉末の製造方法において、前記液化不活性ガスは、液体窒素、液体ヘリウム、液体ネオン、液体アルゴン、液体クリプトン、液体キセノンから選ばれる少なくとも一種類の液化ガスであることを特徴とする、前記製造方法。
10. 請求項１乃至９のうちのいずれか一項に記載した微粉末の製造方法において、前記被粉砕原料は医薬品原体であることを特徴とする、前記製造方法。
11. 請求項１乃至１０のうちのいずれか一項に記載した製造方法によって製造された、前記被粉砕原料の微粉末であって、前記微粉末の結晶化度は、前記被粉砕原料の結晶化度にほぼ等しい値に保持されていることを特徴とする、前記被粉砕原料の微粉末。
12. 液化不活性ガスを分散媒体として被粉砕原料の懸濁液を生成し、前記懸濁液を粉砕機によって粉砕用又は分散用ビーズと共に撹拌することにより、前記懸濁液中で前記被粉砕原料を微粉化する、微粉末の製造方法において、前記粉砕用又は分散用ビーズの全部又は一部に代えて粒状ドライアイスを使用することを特徴とする、微粉末の製造方法。
13. 請求項１２に記載した微粉末の製造方法において、前記液化不活性ガスは液体窒素であり、前記粉砕機はビーズミルであることを特徴とする、前記製造方法。
14. 請求項１２又は１３に記載した微粉末の製造方法において、前記粒状ドライアイスは、０．３０乃至１．００ｍｍの粒径を有する、二酸化炭素の固体粒子であることを特徴とする、前記製造方法。
15. 請求項１２に記載した微粉末の製造方法において、前記被粉砕原料を微粉化する間に、前記粒状ドライアイスの粒径が減少することを特徴とする、前記製造方法。
16. 請求項１５に記載した微粉末の製造方法において、前記微粉末が所望の粒径になるまで、前記粒状ドライアイスを交換することなく、前記被粉砕原料を微粉化することを特徴とする、前記製造方法。
17. 請求項１２に記載した微粉末の製造方法において、前記分散媒体は分散剤を含まないことを特徴とする、前記製造方法。
18. 請求項１２に記載した微粉末の製造方法において、前記粒状ドライアイスは、液化窒素を充填した液化ガス保存容器にドライアイスを投入し、前記ドライアイスを前記液化窒素に所定時間浸漬させた後、前記液化窒素を分離することにより生成されることを特徴とする、前記製造方法。
19. 請求項１８に記載した微粉末の製造方法において、前記粒状ドライアイスは、液化窒素を充填した液化ガス保存容器にドライアイスを投入し、前記ドライアイスを前記液化窒素にほぼ１２時間浸漬させた後、前記液化窒素を分離することにより生成されることを特徴とする、前記製造方法。
20. 請求項１８又は１９に記載した微粉末の製造方法において、前記粒状ドライアイスは、液化窒素を充填した液化ガス保存容器に、液化窒素とドライアイスの容積比率が２：１になるように、ドライアイスを投入し、前記ドライアイスを前記液化窒素に所定時間浸漬させた後、前記液化窒素を分離することにより生成されることを特徴とする、前記製造方法。
21. 請求項１に記載したドライアイスは、液化窒素を充填した液化ガス保存容器にドライアイスを投入し、前記ドライアイスを前記液化窒素に所定時間浸漬させた後、前記液化窒素を分離することにより生成される粒状ドライアイスであることを特徴とする、前記微粉末の製造方法。
22. 請求項２１に記載した微粉末の製造方法において、前記粒状ドライアイスは、ドライアイスを前記液化窒素にほぼ１２時間浸漬させた後、前記液化窒素を分離することにより生成されることを特徴とする、前記微粉末の製造方法。
23. 請求項２１又は２２に記載した微粉末の製造方法において、前記粒状ドライアイスを生成するための前記液化ガス保存容器中の前記液化窒素と前記ドライアイスの容積比率は２：１であることを特徴とする、前記微粉末の製造方法。
24. 請求項２３に記載した微粉末の製造方法において、前記液化窒素中に直径３．０ｍｍ、長さ５．０乃至３０．０ｍｍの円柱形状のドライアイスを投入し、前記粒状ドライアイスの平均粒子径を０．５乃至１．５ｍｍに生成してなることを特徴とする、前記微粉末の製造方法。
25. 請求項２１乃至２４のうちのいずれか一項に記載した微粉末の製造方法において、前記粒状ドライアイスは粉砕用ビーズであることを特徴とする、前記微粉末の製造方法。

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