KR20140147891A - 응집체 입자 - Google Patents

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KR20140147891A
KR20140147891A KR1020147031920A KR20147031920A KR20140147891A KR 20140147891 A KR20140147891 A KR 20140147891A KR 1020147031920 A KR1020147031920 A KR 1020147031920A KR 20147031920 A KR20147031920 A KR 20147031920A KR 20140147891 A KR20140147891 A KR 20140147891A
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KR1020147031920A
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미키엘 매리 반 우르트
존 엔 홍
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글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드 및 임의로 빌란테롤 트리페나테이트 및/또는 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자에 관한 것이다. 본 발명의 응집체 입자는 나노입자 부형제 입자 및 하나 이상의 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 상기 응집체 입자를 포함하는 흡입에 적합한 분말 조성물, 상기 응집체 입자를 생성시키는 방법, 및 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 및 COPD의 치료에서의 상기 분말 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

응집체 입자{AGGREGATE PARTICLES}
발명의 분야
하기 본 발명은 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드 및 임의로 빌란테롤 트리페나테이트 및/또는 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자에 관한 것이다. 본 발명의 응집체 입자는 나노입자 부형제 입자 및 하나 이상의 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 상기 응집체 입자를 포함하는 흡입에 적합한 분말 조성물, 상기 응집체 입자를 생성시키는 방법, 및 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 및 COPD의 치료에서의 상기 분말 조성물의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
DPI 및 현탁액 기반 MDI에서 사용되는 통상적인 분말 조성물은 통상적으로 요망되는 공기역학 크기로 분쇄된 활성 약학적 작용제를 함유한다. DPI에서, 활성제는 일반적으로 조립 담체/희석제, 예를 들어, 락토스와 혼합된다. 다른 첨가 물질은 물리적 또는 화학적 안정제, 분산제, 맛 가림 작용제 등으로 작용하도록 제공될 수 있다. 현탁액 기반 MDI에서, 활성제는 저-비등점 액체 분사제에 현탁된다. 분사제 제형은 또한 생성물 성능을 개선시키는 다른 물질, 예를 들어, 계면활성제 등을 포함할 수 있다.
상기 시스템에서 사용되는 조성물의 성능을 포함하는 현존하는 흡입 전달 시스템의 성능을 개선시키려는 부단한 노력이 존재한다. 예를 들어, 최근 수년간 폐 시스템에서 표적화된 부위 전달에 대한 요망되는 크기의 입자를 생성시키기 위해, 균일한 용량을 유지하도록 효과적으로 에어로졸화될 수 있고, 담체 물질로부터 용이하게 분리될 수 있는 분말을 제공하기 위해 현재의 입자 기반 시스템을 개선시키려는 바램이 보다 나은 흡입 입자를 설계하려는 상당한 노력을 발생시켰다. 상기 노력의 한 목표는 흡입 에어로졸화 및 전달 성능을 최적화시키기 위해 화학적 및 물리적으로 더욱 안정적이고, 더 큰 분산, 에어로졸화 및 비용 효율을 갖는 입자의 제조이다.
분쇄에 의한 크기 감소의 한 대안적 접근법은 약간 성공적으로 연구된 분무-건조이다. 분무 건조는 요망되는 크기 범위의 입자를 직접 생성시킬 수 있는 1-단계 연속 방법이다. 이러한 접근법은 흡입 전달을 위한 약물 분말의 생성에 적용가능하다. 예를 들어, 문헌[US Patent No. 4,590,206, Broadhead, J., et al, "Spray Drying of Pharmaceuticals", Drug Development and Industrial Pharmacy, 18(11&12), 1169-1206 (1992), M. Sacchetti, M. Van Oort, Spray Drying and Supercritical Fluid Particle Generation Techniques, "Inhalation Aerosols: Physical and Biological Basis for Therapy", Marcel Dekker, 1996, 및 patent publications WO 96/32149, WO 97/41833, WO 97/44013, WO 98/31346 및 WO 99/16419]을 참조하라.
입자는 용액 또는 현탁액으로부터 생성될 수 있다. WO 96/09814호에는, 예를 들어, 에탄올 중에서의 부데소니드 및 락토스의 분무 건조가 기재되어 있고, 공개 PCT 출원 WO 2001/49263호, US 6,001,336호, US 5,976,574호(유기 현탁액으로부터의 소수성 약물), 및 US 7,267,813호(2개 이상의 약학적 활성 화합물의 조합물을 포함하는 결정성 흡입용 입자)에는 또한 분무 건조 입자가 기재되어 있다.
분무 건조는 호흡가능한 크기의 입자를 생성시키기에 적합한 한편, 고체 상태 특성(특히, 결정성)은 제어하기가 어렵다. 용액 또는 현탁액이 분무되는지의 여부, 및 분무 건조 방법이 발생하는 조건에 따라 분무 건조 방법은 무정형 입자를 생성시킬 수 있다. 상기 무정형 분무 건조 입자는 물리적 및/또는 화학적 안정성 문제를 가질 수 있고, 증가된 흡습성의 경향을 가질 수 있고, 이 모두는 약학적 작용제에 요망되지 않는다. 부형제를 갖거나 갖지 않는 치료적 활성 물질을 갖는 분무 건조 용액은 분무된 비말 내에서의 신속한 침전으로 인해 무정형 물질을 생성시킬 수 있다. 또한, 결정성 물질이 생성될 수 있는 한편, 생성된 결정성 생성물은 더욱 열역학적으로 안정적인 형태와 반대로 동역학적으로 바람직한 형태일 수 있다. 따라서, 요망되지 않는 다형태가 생성될 수 있다. 상기 영역에서의 추가 개선이 요망된다.
분무 건조에 의해 재현가능하게 결정성 물질을 수득하는 것은 다수의 물질이 사용되는 경우에 추가로 복잡화되는 한편, 성분 중 하나는 요망되는 바에 따라 결정화될 수 있고, 동일 입자 내 또 다른 성분은 그렇지 않을 수 있다.
최근 수년간, 나노입자 약물 전달로 주의가 돌려졌다. 나노입자는 흡입 요법에서 특정한 장점을 발생시킬 수 있고, 특히 약학적 활성 성분이 기도를 경험하는 환경에서 불량하게 가용성인 경우 또는 신속한 방출이 요망되는 경우에 바람직한 증가된 용해 속도를 발생시킬 수 있다. 매우 작은 크기 및 큰 표면적으로 인해 나노입자는 신속하게 용해되는 경향이 있고, 이에 따라 이들은 더욱 신속한 용해를 돕기 위해 매우 소수성 물질에 대해 사용되어 왔거나, 즉시 방출 약물에서와 같이 작용의 신속한 발생이 필요한 경우에 이용되어 왔다.
약학적 활성 물질은 나노입자 단독으로 전달될 수 있거나, 전달 비히클로서 작용하는 더 큰 복합 입자로 혼입된 나노입자 성분으로 전달될 수 있다. 예를 들어, US 2003-0166509호에는 호흡가능한 더 큰 크기의 입자를 형성시키는 나노입자의 분무 건조가 기재되어 있다. 나노입자는 호흡가능한 크기의 더 큰 입자를 구성하는 침전된 부형제의 골격 구조 내에 엔트랩핑(entrapping)된다. 호흡가능한 입자는 폐 내의 표적 부위로의 전달 후 약물의 "지속 작용"을 달성하는 것으로 기재되는데, 이는 상기 복합 물질이 순수한 나노입자보다 더 느리게 분해되고, 상기 분해가 발생함에 따라 엔트래핑된 나노입자 내의 물질을 방출하기 때문이다. 일반적으로, 나노입자는 수성 현탁액으로부터 분무 건조된다. 현탁액 공급 스톡의 균질성을 보장하기 위해, 이들 방법은 통상적으로 액체상의 계면활성제를 포함한다. 빈번하게 사용되나, 계면활성제의 사용은 부정적인 임상 부작용의 위험을 증가시킬 수 있다. 따라서, 제거가 가능한 경우 제조에서의 비용 또는 복잡성을 증가시키는 입자 생성 후 계면활성제를 제거하는 것이 필요할 수 있다. 상기에도 불구하고, 무정형 입자에서 일반적으로 발견되는 불안정성 및 흡습성 문제를 또한 회피할 수 있는 본질적으로 결정성인 나노입자가 제조될 수 있다.
WO2012/051426호에는 응집체 나노입자 약물 제형, 상기 제형을 생성시키는 방법 및 이의 용도가 개시되어 있다.
본 발명은 흡입용 조성물의 물리적 및/또는 화학적 특성, 특히 결정성의 증가된 조절; 증가된 제조 및/또는 전달 효율; 다양한 약학적 활성 물질 및 부형제에 비한 단일 기술 플랫폼의 사용을 가능케 하는 제조에서의 더 큰 유연성; 개선된 약물 전달 프로파일; 더 긴 저장기간; 포뮬레이터(formulator), 의료서비스 주체(healthcare provider) 및/또는 환자에게 증가된 선택의 제공의 이점 중 하나 이상을 제공할 수 있는, 개선된 응집체 입자를 생성시키는데 있어서 조절 및 효율을 가능케 하는 분무 건조 기술을 이용한다.
발명의 개요
하기 본 발명은 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자에 관한 것이다.
첫번째 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드의 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태에서, 응집체 입자는 빌란테롤 트리페나테이트의 나노입자 약물 입자를 추가로 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서, 응집체 입자는 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자를 추가로 포함한다.
본 발명의 응집체 입자는 나노입자 부형제 입자 및 하나 이상의 결합체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 상기 응집체 입자를 포함하는 흡입에 적합한 분말 조성물, 상기 응집체 입자를 생성시키는 방법, 및 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 및 COPD의 치료에서의 상기 분말 조성물의 용도에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 투입 약물 물질(화합물 A, 화합물 B 및 화합물 C)에 대한 통상적인 XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 비드 분쇄(bead milling) 전에 투입 부형제에 대한 통상적인 XRPD 패턴을 도시한다.
도 3은 표 1의 샘플 1의 응집체 입자의 주사 전자 현미경사진을 도시한다.
도 4는 샘플 1(분무 건조 분말)에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 5는 표 1의 샘플 2, 3, 및 4의 응집체 입자의 주사 전자 현미경사진을 도시한다.
도 6는 샘플 2, 3 및 4(분무 건조 분말)에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 7은 표 1의 샘플 5, 6 및 7의 응집체 입자의 주사 전자 현미경사진을 도시한다.
도 8은 샘플 5, 6 및 7(분무 건조 분말)에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 9는 표 1의 샘플 8, 9 및 10의 응집체 입자의 주사 전자 현미경사진을 도시한다.
도 10은 샘플 8, 9 및 10(분무 건조 분말)에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 11은 안정성 저장 후의 샘플 5 및 7 응집체 및 블렌드에 대한 전체 불순물을 도시한다.
도 12는 안정성 저장 후의 샘플 10 블렌드에 대한 미세 입자 용량 퍼센트를 도시한다.
도 13은 안정성 저장 후의 샘플 10 블렌드에 대한 전체 불순물을 도시한다.
도 14는 표 12의 샘플 12, 13 및 14의 응집체 입자의 주사 전자 현미경사진을 도시한다.
도 15는 샘플 12, 13 및 14(분무 건조 분말)에 대한 XRPD 패턴을 도시한다.
도 16은 수포 스트립으로의 충전 후의 표 15의 샘플 12, 13 및 14의 응집체 입자-락토스 블렌드의 주사 전자 현미경사진을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 우메클리디늄 브로마이드의 나노입자 약물 입자 및 임의로 나노입자 부형제 입자, 및 임의로 결합제를 포함하는 응집체 입자에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 응집체 입자를 포함하는 흡입에 적합한 분말 조성물, 상기 응집체 입자를 생성시키는 방법, 및 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 및 COPD의 치료에서의 상기 분말 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 분무-건조 기술을 이용하는 방법에 의해 제조되는 응집체 입자를 개시한다. 본 발명의 추가 양태인 상기 방법은 흡입용 조성물의 물리적 및/또는 화학적 특성, 특히 결정성의 증가된 조절, 및 증가된 제조 및 전달 효율을 제공할 수 있다.
본원에 기재된 방법은 유리하게는 약물 및 부형제 입자의 미리-선택된 실질적 결정성 형태가 방법 전체에 걸쳐 실질적으로 유지되는 것을 가능케 할 수 있다. 이는 성분이 생성물 성능, 예를 들어, 안정성(저장 기간)에 영향을 미칠 수 있는 요망되지 않을 수 있는 결정성 형태로 있는 흡입용 분말 조성물을 제조할 위험을 제거한다.
본 발명의 응집체 입자 및 상기 입자를 포함하는 분말 조성물은 통상적인 시스템에 비해 개선된 성능, 예를 들어, 개선된 물리적 및 화학적 안정성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 다른 약학적 활성제 또는 담체를 갖는 응집체 입자 작제물로의 빌란테롤 트리페나테이트의 혼입은 미분화된 약물 입자 및 조립 담체를 포함하는 통상적인 조성물과 비교하는 경우 상기 베타-효능제의 화학적 안정성 프로파일을 유의하게 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 이들은 또한 통상적인 조성물에 비해 개선된 전달 효율, 예를 들어, 증가된 미세 입자 용량(%FPD) 분획을 가질 수 있다. 응집체 입자가 하나를 초과하는 약물의 나노입자를 포함하는 예에서, 약물 사이의 %FPD에서 변화가 덜할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "명목 %FPD"는 5 μm 미만인 명목 용량의 백분율을 의미한다.
동일 응집체 입자 내의 다수의 치료적 활성 약물의 혼입은 또한 각각의 활성물질이 폐 조직 내의 동일한 표적화된 위치에 침착되어, 상승작용적 효과를 제공할 수 있는 것을 보장한다.
큰 표면적의 나노입자로 구성되는 응집체 물질은 또한 미분화된 약물 입자를 포함하는 통상적인 조성물에 비해 향상된 용해 속도를 가질 수 있다. 비교적 높은 수용해도를 갖는 부형제를 혼입시키는 것은 응집체 입자의 용해 속도를 추가로 증가시킬 수 있다. 이는 미분화된 약물에 비해 흡입용 약물의 약동학 및 안전성 프로파일을 개선시킬 수 있다.
첫번째 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드의 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "나노입자"는 달리 특정되지 않는 한 혹은 상기 용어가 사용되는 문맥으로부터 명백한 바와 같이 1 마이크론 미만의 크기를 갖는 입자를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약물"은 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에서 치료적 또는 예방적 효과를 갖는 물질을 의미한다.
본 발명의 추가 양태에서, 응집체 입자는 빌란테롤 트리페나테이트의 나노입자 약물 입자를 추가로 포함한다.
우메클리디늄 대 빌란테롤의 비는 약 10:1 내지 1:1, 예를 들어, 약 10:1, 5:1, 2.5:1 및 1.25:1일 수 있다. 본 발명의 추가 양태에서, 우메클리디늄 대 빌란테롤의 비는 5:1이다.
본 발명의 추가 양태에서, 응집체 입자는 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자를 추가로 포함한다.
우메클리디늄 대 플루티카손 푸로에이트의 비는 약 1:4 내지 2:1, 예를 들어, 약 1:1.6, 1:3. 1.25:1 및 1.25:2일 수 있다. 본 발명의 추가 양태에서, 우메클리디늄 대 플루티카손 푸로에이트의 비는 1.25:1이다.
본원에서 사용되는 용어 "우메클리디늄 브로마이드"는 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "우메클리디늄"은 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "플루티카손 푸로에이트"는 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "빌란테롤 트리페나테이트"는 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}-헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "빌란테롤"은 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}-헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀을 의미한다.
한 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자를 제공하며, 우메클리디늄 대 빌란테롤의 비는 5:1이고, 추가로 우메클리디늄 대 플루티카손 푸로에이트의 비는 1.25:1이다.
본 발명의 다른 추가 양태에서, 나노입자 약물 입자는 미리-선택된 실질적 결정성 형태를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "미리-선택된 실질적 결정성 형태"는, 예를 들어, XRPD에 의해 결정시 응집체 입자 형성 전의 물질의 샘플이 갖는 요망되는 결정성 형태를 의미한다.
본 발명의 응집체 입자는 나노입자 약물 입자만을 함유할 수 있거나, 부형제의 나노입자 입자를 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 부형제는 응집체 입자의 제조를 위해 상기 방법에 혼입될 수 있다. 적합한 부형제는 아미노산, 예를 들어, 류신, 이소류신, 발린 및 글리신, 당, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 글루코스, 및 트레할로스, 스테아레이트, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 스테아르산 및 칼슘 스테아레이트, 지방산 에스테르, 당 알콜, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 자일리톨, 에리트리톨, 락티톨, 및 말티톨, 콜레스테롤, 사이클로덱스트린, EDTA, 아스코르브산, 비타민 E 유도체, 디-케토-피페라진, 맛 가림 작용제, 아스파탐, 수클랄로스, 및 시트르산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 부형제는 락토스, 류신, 만니톨 및 마그네슘 스테아레이트를 단독으로 포함하거나 조합하여 포함한다. 본 발명의 추가 양태에서, 응집체 입자는 나노입자 부형제 입자를 포함하고, 상기 부형제 입자는 락토스 또는 류신 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자, 및 하나 이상의 부형제의 나노입자 부형제 입자를 포함하는 응집체 입자를 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자, 및 류신 및/또는 마그네슘 스테아레이트의 나노입자 부형제 입자를 포함하는 응집체 입자를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자, 및 하나 이상의 부형제의 나노입자 부형제 입자를 포함하는 응집체 입자를 제공하며, 여기서 우메클리디늄 대 빌란테롤의 비는 5:1이고, 추가로 우메클리디늄 대 플루티카손 푸로에이트의 비는 1.25:1이다.
추가 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자, 및 류신 및/또는 마그네슘 스테아레이트의 나노입자 부형제 입자를 포함하는 응집체 입자를 제공하며, 우메클리디늄 대 빌란테롤의 비는 5:1이고, 추가로 우메클리디늄 대 플루티카손 푸로에이트의 비는 1.25:1이다.
놀랍게도, 본 발명의 응집체 입자는 분산액의 형성 전, 형성 동안 또는 형성 후에 비-수성 액체 분산액에 첨가될 수 있는 균질화 계면활성제의 부재하에서 제조될 수 있다. 균질화 계면활성제의 부재는 상기 첨가제를 추출하는 추가 단계의 필요를 제거함으로써 상기 방법을 간소화시킨다. 추출은 또한 난점을 나타낼 수 있고, 흡입 전달을 위한 분말 조성물 내의 임의의 잔여 계면활성제는 안전성 우려 또는 생성물 안정성 위험을 제기할 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서, 응집체 입자는 현탁액 균질화 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "균질화 계면활성제"는 액체와 액체 매질 중에 분산된 고체 물질 사이에 계면 장력을 감소시키는 비수성 액체 분산 매질에 용해되고, 크기 감소 방법, 예를 들어, 비드 분쇄 동안 사용되는 화합물을 의미한다.
본 발명의 응집체 입자는 중합체, 덱스트란, 치환된 덱스트란, 지질, 및/또는 계면활성제로부터 선택된 하나 이상의 결합제를 함유할 수 있다. 중합체 결합제는 PLGA, PLA, PEG, 키토산, PVP, PVA, 히알루론산, DPPC, 및 DSPC를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "결합제"는 개별적 응집체 입자의 구조적 온전성을 유지하는 것을 돕는 비-수성 액체 분산 매질 중에 용해된 물질을 의미한다.
결합제는 또한 응집체 입자에 특정한 특징을 부여하는데 있어서 일정한 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 응집체는 일반적으로 안전한 것으로 허용(generally accepted as safe, "GRAS")되는, 폐에 대해 내인성인 결합제 물질, 예를 들어, DPPC 또는 레시틴을 이용할 수 있다. 이들은 폐에 대해 내인성이므로, 이들 물질은 외인성인 것으로 인지되지 않을 잠재성을 갖는다. 추가로, 결합제 물질을 조심스럽게 선택함으로써, 조성물의 약동학 및 약역학(PK/PD) 특징에 잠재적으로 영향을 미치는 활성 치료 성분(들)의 용해 속도를 변경시키는 것이 가능할 수 있다.
결합제는 또한 안정적이고 화학적으로 균일한 표면을 규정하는 것을 도울 수 있다. 따라서, 에어로졸 조성물은 결합제가 외부 물리적 특징, 및 이에 상응하여 복합 입자의 물리적 안정성을 지배할 수 있음에 따라 매우 예측가능한 수행 및 분말 유동 특징으로 제조될 수 있다.
응집체 입자로 혼입되는 경우 결합제는 응집체 입자의 조성물의 0.1 내지 30 %w/w를 구성한다. 바람직하게는, 결합제는 응집체 입자의 조성물의 20%w/w 또는 그 미만, 예를 들어, 15, 10, 5, 2.5, 또는 1%w/w이다.
결합제는 또한 응집체 입자 형성 전에 비-수성 액체에 용해된 일정량의 나노입자 부형제 및/또는 나노입자 약물을 포함할 수 있다.
본 발명의 응집체 입자는 실질적으로 구형 또는 불규칙형일 수 있고, 응집체 입자의 특정 형태가 생성물 수행에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 나노입자 약물의 실질적 구형 응집체 입자 및 존재시 나노입자 부형제 입자는 조립 담체, 예를 들어, 락토스와 블렌딩되고, 건조 분말 흡입기로부터 전달되는 경우 불규칙한 형태의 응집체 입자에 비해 개선된 분산액 특성을 가질 수 있다.
본 발명의 추가 양태에서, 응집체 입자는 실질적으로 구형이다.
본 발명의 추가 양태에서, 응집체 입자는 실질적으로 비-구형 또는 불규칙형이다.
본 발명의 응집체 입자는 기도의 요망되는 영역으로의 침착에 적합한 크기로 제조된다. 본원에 개시된 응집체 입자는 통상적으로 100μm 미만의 공기역학 중량 평균 지름을 갖는다. 폐의 세기관지 영역으로의 국소 전달을 위한 응집체 입자는 통상적으로 10 마이크론 미만, 예를 들어, 약 3 내지 약 10 마이크론, 예를 들어, 약 3 내지 약 6 마이크론, 예를 들어, 약 4 내지 약 5 마이크론의 공기역학 중량 평균 지름을 갖는다. 폐포 영역으로의 전달을 위한 응집체 입자는 통상적으로 약 3 마이크론 미만의 공기역학 중량 평균 지름을 갖는다. 예를 들어, 폐포 전달을 위한 조성물은 1 내지 3 마이크론, 예를 들어, 약 1 내지 2 마이크론의 공기역학 중량 평균 지름을 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "공기역학 중량 평균 지름"은 질량에 의한 입자의 집단의 중간 크기를 의미하며, 여기서 레이저 회절, 예를 들어, Malvern, Sympatec에 의해 결정시 입자의 50%는 상기 지름을 초과하고, 입자의 50%는 상기 지름 미만이다.
본원에서 사용되는 용어 "X10"은 집단의 10%가 상기 크기 미만에 있는 입자 크기 분포 상의 지름을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "X50"은 입자의 집단의 절반이 상기 값 초과에 있고, 절반이 상기 값 미만에 있는 입자 크기 분포의 중간 지름을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "X90"은 집단의 90%가 상기 크기 미만에 있는 입자 크기 분포 상의 지름을 나타낸다.
본 발명의 추가 양태에서, 응집체 입자는 약 1 μm 내지 약 6 μm의 공기역학 중량 평균 지름을 갖는다.
본 발명의 응집체 입자는 0.01%w/w 내지 100%w/w의 나노입자 약물 입자, 예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90%w/w의 나노입자 약물 입자를 함유할 수 있다.
본 발명의 응집체 입자는 통상적으로 흡입기, 예를 들어, 계량 용량 흡입기(MDI) 또는 건조 분말 흡입기(DPI)를 통한 흡입에 의해 투여될 것이다. 응집체 입자는 추가 제형 없이 전달될 수 있거나, 이들은 전달용 조성물을 제공하기 위해 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는 아미노산, 예를 들어, 류신, 이소류신, 발린, 및 글리신, 당, 예를 들어, 락토스, 수크로스, 글루코스 및 트레할로스, 폴리(아미노산), 예를 들어, 트리류신, 스테아레이트, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 소듐 스테아레이트, 당 지방산 에스테르, 당 알콜, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 자일리톨, 에리트리톨, 락티톨, 및 말티톨, 당 산, 콜레스테롤, 사이클로덱스트린, EDTA, 비타민 E 및 이의 유도체, 예를 들어, 토코페롤, 예를 들어, 알파-토코페롤, 감마-토코페롤, 및 토코트리에놀, 디-케토 피페라진, 맛 가림 작용제, 예를 들어, 아스파탐, 및 무기 물질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 부형제는 락토스, 류신, 마그네슘 스테아레이트 및 이의 조합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
분말 조성물을 제공하기 위해 응집체 입자와 혼합된 부형제, 예를 들어, 락토스, 예를 들어, a-락토스 모노하이드레이트는 제형의 약 1%w/w 내지 약 99%w/w, 예를 들어, 약 91%w/w 내지 약 99 %w/w, 예를 들어, 92%w/w를 형성할 수 있다. 일반적으로, 상기 부형제, 예를 들어, 락토스의 입자 크기는 본 발명의 응집체 입자보다 훨씬 클 것이다. 담체가 락토스인 경우, 이는 통상적으로 60-90 μm의 MMD(질량기준 중간 지름)를 갖는 분쇄된 락토스로 제공될 것이다.
락토스 성분은 미세한 락토스 분획을 포함할 수 있다. '미세한' 락토스 분획은 7um 미만, 예를 들어, 6um 미만, 예를 들어, 5um 미만의 입자 크기를 갖는 락토스의 분획으로 정의된다. '미세한' 락토스 분획의 입자 크기는 4.5um 미만일 수 있다. 존재시, 미세한 락토스 분획은 전체 락토스 성분의 2 내지 10%w/w, 예를 들어, 3 내지 6%w/w의 '미세한' 락토스, 예를 들어, 4.5%w/w의 '미세한' 락토스를 포함할 수 있다.
조성물 내에 존재시 마그네슘 스테아레이트(MgSt)는 일반적으로 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 0.2 내지 2%w/w, 예를 들어, 0.6 내지 2%w/w 또는 0.5 내지 1.75%w/w, 예를 들어, 0.6%, 0.75%, 1%, 1.25% 또는 1.5%w/w의 양으로 사용된다. 마그네슘 스테아레이트는 통상적으로 1 내지 50 μm, 더욱 특히 1-20 μm, 예를 들어, 1-10 μm 범위의 입자 크기를 가질 것이다. 마그네슘 스테아레이트의 상업적 공급원은 Peter Greven, Covidien/Mallinckodt 및 FACI를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서, 응집체 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에서, 락토스 및/또는 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩된 응집체 입자를 포함하는 분말 조성물이 제공된다.
한 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자를 포함하는 분말 조성물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자를 포함하는 분말 조성물을 제공하며, 여기서 우메클리디늄 대 빌란테롤의 비는 5:1이고, 추가로 우메클리디늄 대 플루티카손 푸로에이트의 비는 1.25:1이다.
다른 추가 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자, 및 하나 이상의 부형제의 나노입자 부형제 입자를 포함하는 응집체 입자를 포함하는 분말 조성물을 제공한다.
다른 추가 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자, 및 류신 및/또는 마그네슘 스테아레이트의 나노입자 부형제 입자를 포함하는 응집체 입자를 포함하는 분말 조성물을 제공한다.
다른 추가 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자, 및 하나 이상의 부형제의 나노입자 부형제 입자를 포함하는 응집체 입자를 포함하는 분말 조성물을 제공하며, 여기서 우메클리디늄 대 빌란테롤의 비는 5:1이고, 추가로 우메클리디늄 대 플루티카손 푸로에이트의 비는 1.25:1이다.
다른 추가 양태에서, 본 발명은 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자, 및 류신 및/또는 마그네슘 스테아레이트의 나노입자 부형제 입자를 포함하는 응집체 입자를 포함하는 분말 조성물을 제공하며, 여기서 우메클리디늄 대 빌란테롤의 비는 5:1이고, 추가로 우메클리디늄 대 플루티카손 푸로에이트의 비는 1.25:1이다.
건조 분말 흡입기에 의한 투여용의 응집체 입자, 또는 응집체 입자를 포함하는 분말 조성물은 적합한 흡입 장치 내부에 마운팅된 약물 팩(들)에 제공된 복수의 밀봉된 용량 용기에 혼입될 수 있다. 상기 용기는 파열가능하거나, 벗겨낼 수 있거나, 달리 개봉가능한 하나의 제품(one-at-a-time)일 수 있고, 건조 분말 조성물의 용량은 당 분야에 공지된 바와 같이 흡입 장치의 마우스피스 상에서의 흡입에 의해 투여된다.
약물 팩은 다수의 다양한 형태, 예를 들어, 디스크-형태 또는 신장 스트립(elongate strip)의 형태를 취할 수 있다. 대표적 흡입 장치는 Glaxo SmithKline에 의해 시판되는 DISKHALER™ 및 DISKUS™ 장치이다. DISKUS™ 흡입 장치는, 예를 들어, GB 2242134A호에 기재되어 있다.
응집체 입자 또는 이의 분말 조성물은 또한 흡입 장치 내의 벌크 저장소로 제공될 수 있으며, 상기 장치에는 이후 저장소로부터 흡입 채널로 조성물의 용량을 계량하기 위한 계량 메커니즘이 제공되고, 여기서 계량된 용량이 장치의 마우스피스에서 흡입하는 환자에 의해 흡입될 수 있다. 상기 유형의 예시적인 시판되는 장치는 AstraZeneca의 TURBUHALER™, Schering의 TWISTHALER™ 및 Innovata의 CLICKHALER™이다.
또한, 응집체 입자 또는 이의 분말 조성물은 통상적으로 환자의 요구에 의해 흡입 장치로 이후에 로딩되는 캡슐 또는 카트리지(캡슐/카트리지 당 하나의 용량)에 제공될 수 있다. 상기 장치는 캡슐을 파열시키거나, 관통시키거나, 달리 개방시키는 수단을 가져, 환자가 장치 마우스피스에서 흡입하는 경우 용량이 환자의 폐로 비말동반 될 수 있다. 상기 장치의 시판되는 예로서, GlaxoSmithKline의 ROTAHALER™ 및 Boehringer Ingelheim의 HANDIHALER™이 언급될 수 있다.
수동 장치로부터의 전달에 더하여, 응집체 입자 또는 이의 분말 조성물은 제형 용량을 전달하고 분쇄시키는 환자의 흡입 노력으로부터 유래되지 않는 에너지를 이용하는 능동 장치로부터 전달될 수 있다.
본 발명의 응집체 입자 및 이의 분말 조성물은 또한 적합한 액화된 분사제를 사용하는 가압된 팩, 예를 들어, 계량 용량 흡입기로부터 에어로졸로서 전달될 수 있다. 통상적으로, 에어로졸 조성물은 액화된 분사제, 예를 들어, 플루오로카본 또는 수소-함유 클로로플루오로카본 또는 이의 혼합물, 특히 하이드로플루오로알칸, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 또는 이들의 혼합물에 현탁된 본 발명의 응집체 입자, 또는 이의 분말 조성물을 포함할 것이다. 에어로졸 조성물은 임의로 당 분야에 널리 공지된 추가 제형 부형제, 예를 들어, 계면활성제, 예를 들어, 올레산, 레시틴 또는 올리고락트산 유도체, 예를 들어, W094/21229호 및 W098/34596호에 기재된 바와 같은 올레산, 레시틴 또는 올리고락트산 유도체 및/또는 공용매, 예를 들어, 에탄올을 함유할 수 있다. 가압된 제형은 일반적으로 밸브(예를 들어, 계량 밸브)로 폐쇄되고, 마우스피스가 제공된 작동기에 설비된 캐니스터(예를 들어, 알루미늄 캐니스터)에 보유될 것이다.
분말 조성물을 제조하기 위한 응집체 입자와 담체의 블렌딩 및/또는 밀봉된 용량 용기, 예를 들어, 수포로의 응집체 입자 또는 이의 분말 조성물의 혼입은 보통 완전히 자동화된 방법의 일부로서 수행된다. 기계적 힘이 관련된 상기 방법은 응집체 입자를 분쇄시켜, 미세 입자 용량에서의 감소를 발생시킬 수 있다. 놀랍게도, 응집체 입자 작제물 내의 나노입자 마그네슘 스테아레이트의 포함이 상기 입자의 견고함을 개선시켜, 상기 방법 동안 분쇄의 위험을 감소시키는 것을 발견하였다.
응집체 입자 작제물 내의 마그네슘 스테아레이트의 존재와 관련된 분쇄의 감소된 위험은 주사 전자 현미경검사(SEM)에 의해 관찰될 수 있다. 상기 방법 전 및 후에 응집체 입자 또는 이의 분말 조성물의 샘플이 비교될 수 있다. 유사하게, 다양한 양의 마그네슘 스테아레이트를 갖는 샘플은 마그네슘 스테아레이트의 양을 증가시키는 것이 상기 방법 후에 더욱 구형이고 더욱 온전한 응집체 입자를 발생시키는 것을 나타내기 위해 비교될 수 있다. 상기 방법 후에 더욱 온전한 응집체 입자는 더 높은 미세한 입자 용량을 가질 수 있다.
이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 응집체 변형 및 분쇄가 증가와 반대로 미세한 입자 용량에서의 감소를 발생시키는 것으로 가정되는데, 이는 응집체 입자의 단편이 이들의 더 큰 표면적 및 감소된 질량으로 인해 담체 입자에 더욱 강하게 부착하기 때문이다. 더 큰 기계적 교합(interlocking)이 또한 발생할 수 있다. 이러한 단편은 건조 분말 흡입기(DPI)로부터의 이후의 에어로졸화를 분리시키지 않는다. 이는 Next Generation Impactor(NGI)를 이용하여 발생된 침착 데이터에 의해 뒷받침되며, 이는 불량한 성능의 조성물(즉, 상기 방법 후에 응집체 입자 분쇄의 징후가 존재함)에 대해, 약물 단계 침착이 담체 락토스 침착과 함께 발생하는 것을 나타낸다.
추가 양태에서, 본 발명은 응집체 입자에서의 마그네슘 스테아레이트의 용도를 제공하며, 여기서 응집체 입자는 응집체 입자의 견고함을 개선시키기 위해 하나 이상의 약학적 활성 성분의 나노입자를 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 건조 분말 조성물에서의 마그네슘 스테아레이트의 용도를 제공하며, 여기서 건조 분말 조성물은 응집체 입자의 견고함을 개선시키기 위해 하나 이상의 약학적 활성 성분의 나노입자를 포함하는 응집체 입자를 포함한다.
한 양태에서, 마그네슘 스테아레이트는 나노입자 형태로 제공된다. 존재시 응집체 입자 내의 나노입자 마그네슘 스테아레이트(MgSt)는 일반적으로 응집체 입자의 전체 중량을 기준으로 약 1.0 내지 75%w/w, 예를 들어, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 또는 70%w/w 이상의 양으로 사용된다. 한 양태에서, 응집체 입자는 약 20.0 내지 40.0%w/w의 양으로 나노입자 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약학적 활성 성분의 나노입자 약물 입자 및 나노입자 부형제 입자를 포함하는 응집체 입자를 제공하며, 여기서 부형제는 마그네슘 스테아레이트이고, 추가로 응집체 입자는 0.5MPa(메가파스칼)를 초과하는 응집체 강도를 갖는다.
적합한 약학적 활성 성분은, 비제한적인 예로, 베타-효능제, 예를 들어, 살메테롤 시나포에이트, 빌란테롤 염(예를 들어, 트리페나테이트), 및 포르모테롤 염(예를 들어, 푸마레이트); 항콜린제, 예를 들어, 우메클리디늄 염(예를 들어, 브로마이드), 티오트로퓸 염(예를 들어, 브로마이드) 및 이프라트로퓸 염(예를 들어, 브로마이드); 및 코르티코스테로이드, 예를 들어, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 및 시클레소니드를 포함한다. 약학적 활성 성분의 바람직한 조합물은 a) 우메클리디늄 브로마이드 및 빌란테롤 트리페나테이트, b) 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트, 및 c) 우메클리디늄 브로마이드 및 플루티카손 푸로에이트를 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명의 응집체 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 락토스를 포함하는 분말 조성물이 제공된다.
다른 추가 양태에서, 본 발명의 응집체 입자 또는 분말 조성물을 포함하는 흡입기가 제공되며, 여기서 흡입기는 건조 분말 흡입기 또는 계량 용량 흡입기이다.
응집체 입자의 특정 샘플의 견고함은 MPa 단위로 측정되는 응집체 강도로 제시될 수 있고, 단축 힘(Uniaxial Force) 시험 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 이러한 접근법은 응집체 입자의 샘플을 압축시키고, 응집체 입자를 변형시키는데 필요한 힘을 측정하기 위해 물성 분석기(Texture Analyser)를 이용한다. 추가 양태에서, 응집체 입자의 샘플의 응집체 강도는 물성 분석기를 이용하여 단축 힘 시험 방법에 의해 결정되고, 상기 방법은,
a) 시험 다이(8mm 지름, 17.0mm 깊이)를 응집체 입자의 밀집을 피하면서 응집체 입자로 충전시키는 단계; 및 이후
b) 상부 펀치를 응집체 입자의 상부 표면과 바로 접촉시키면서 시작 위치에 배치시키는 단계; 및 이후
c) 시험 순서를 개시시키는 단계로서, 상부 펀치가 240MPa의 응력이 달성될 때까지 일정한 0.5mm/초로 응집체 입자를 압축시킨 후, 상부 펀치가 5mm/초로 회수되는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서, 우메클리디늄 브로마이드의 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자의 제조를 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은,
(a) 비-수성 액체 중에 나노입자 약물 입자 및 임의로 나노입자 부형제 입자의 분산액을 형성시키는 단계로서, 나노입자 약물 입자 및 존재시 나노입자 부형제 입자가 상기 비-수성 액체 중에서 10 mg/ml 미만의 용해도를 갖고, 나노입자 약물 입자 및 존재시 나노입자 부형제 입자가 미리-선택된 실질적 결정성 형태를 갖는, 단계; 및 이후
(b) 임의로 단계 (a)의 분산액에 하나 이상의 결합제를 첨가하는 단계; 및 이후
(c) 분산액을 분무-건조시켜 응집체 입자를 생성시키는 단계로서, 나노입자 약물 및 존재시 나노입자 부형제 입자가 이들의 미리-선택된 실질적 결정성 형태를 유지시키는, 단계를 포함한다.
추가 양태에서, 마그네슘 스테아레이트의 나노입자를 포함하는 본 발명의 응집체 입자는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하나 이상의 약학적 활성 성분의 나노입자 약물 입자 및 나노입자 부형제 입자의 분산액을 형성시키는 단계로서, 부형제가 비-수성 액체 중 마그네슘 스테아레이트이고, 나노입자 약물 입자 및 나노입자 부형제 입자가 상기 비-수성 액체 중에서 10 mg/ml 미만의 용해도를 갖는 단계; 및 이후
(b) 분산액을 분무-건조시켜 0.5MPa 초과의 응집체 강도를 갖는 응집체 입자를 생성시키는 단계.
상기 방법의 단계 (a)에서의 비-수성 액체는 각각의 약물 및 부형제가 10mg/ml 미만의 용해도를 갖는 임의의 비-수성 액체일 수 있다. 적합한 비-수성 분산 매질은 알콜, 예를 들어, 에탄올 및 프로판올, 케톤, 예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸케톤, 에스테르, 예를 들어, 에틸 아세테이트 및 이소프로필아세테이트, 알칸(선형 또는 고리형), 예를 들어, 이소옥탄, 사이클로헥산 및 메틸사이클로헥산, 염소화된 탄화수소, 예를 들어, p11 및 p12, 플루오르화된 탄화수소, 예를 들어, p134a 및 p227, 및 에테르, 예를 들어, 메틸-터트-부틸 에테르(MTBE) 및 사이클로펜틸-메틸-에테르(CPME)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약물 및 부형제 입자에 대한 요망되는 환경을 달성하기 위해 상기 나열된 매질의 부류의 혼합물을 포함하는 다양한 분산 매질의 혼합물이 본 발명의 범위 내이다. 특히 바람직한 비-수성 액체는 이소옥탄, 사이클로헥산, 이소프로필 아세테이트, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "비-수성 액체"는 물이 아닌 액체(예를 들어, 유기 액체)인 물질을 의미한다.
약물 및/또는 부형제 입자가 작은 정도의 용해도를 갖는 단계(a)에서의 비-수성 액체의 선택은 추가 장점, 예를 들어, 응집체 입자의 개선된 결정성 및 구형을 제공할 수 있다. 적은 양의 약물 및/또는 부형제 입자가 분산액에 용해되는 예에서, 분산액 내의 남아있는 용해되지 않은 결정성 약물 및 부형제 입자는 분무 건조 단계 동안 시드 결정으로 작용할 수 있고, 용해된 약물 및/또는 부형제 물질의 요망되는 결정성 형태로의 전환을 촉진할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 약물의 나노입자 및 존재시 부형제 입자는 Cosmo Drais 2와 같은 비드 분쇄기에서 제조된다. 분쇄되는 약물 및 존재시 부형제 입자는 비-수성 액체에 현탁된다. 적합한 비-수성 액체 및 상기 매질에서의 약물 및 부형제 물질의 용해도는 상기 기재되어 있다.
비드 분쇄기는 적합한 크기의 용기 내의 제공된 물질 및 비드 크기의 비드로 제조된다. 본 발명의 한 양태에서, 분쇄기에서 사용되는 비드는 나일론 또는 이트륨 안정화된 지르코늄 옥사이드 비드이다. 임의의 적합한 비드 크기, 예를 들어, 0.3 mm, 또는 0.4 mm 비드가 분쇄 챔버에서 이용될 수 있다. 현탁액은 연동 펌프를 이용하여 분쇄 챔버를 통해 재순환된다. 적합하게 크기 조절된 체 스크린, 예를 들어, 비드를 함유하는 0.15 mm 크기의 체 스크린이 비드 분쇄기에서 사용될 수 있다. 적절한 결과로 수행하기 위해, 예를 들어, 최대의 80%의 분쇄 속도가 선택된다. 따라서, 특정 크기의 약물이 요망되는 크기로 감소될 때까지 현탁액이 분쇄되고 재순환된다. 비드 분쇄기에 대한 작업 조건은 약물 및 임의로 부형제의 적절하게 크기 조절된 나노입자를 달성하도록 선택될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 응집체 입자의 제조를 위한 방법은 상기 나노입자 약물 입자 및 임의로 나노입자 부형제 입자를 형성시키는 단계를 추가로 포함하며, 상기 형성 단계는 비-수성 액체 내의 더 큰 입자의 상기 약물 및 존재시 상기 부형제를 비드 분쇄하여 나노입자 약물 입자 및 존재시 나노입자 부형제 입자를 생성시키는 것을 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서, 약물 및 부형제의 입자는 별개로 분쇄된다. 하나를 초과하는 약물이 분쇄되는 경우, 각각의 약물은 별개로 분쇄될 수 있거나, 모든 약물이 함께 분쇄될 수 있다. 이후, 분쇄된 약물 및 부형제 입자의 분산액은 분무-건조 전에 혼합될 수 있다.
본 발명의 다른 추가 양태에서, 하나 이상의 약물 및 부형제의 입자는 동시에 함께 분쇄된다. 이러한 "공동-분쇄" 접근법은 유리하게는 나노입자 약물 및 나노입자 부형제의 충분한 혼합을 제공한다.
본 발명의 비-수성 액체 분산액 중 나노입자 약물 및 부형제 물질의 유효 평균 입자 크기는 통상적으로 1000nm 미만, 예를 들어, 약 500nm, 400nm, 300nm, 250nm, 100nm 또는 50nm 미만이다. 본 발명의 추가 양태에서, 비수성 분산액 중 나노입자 약물 입자의 50% 이상 및/또는 나노입자 부형제 입자의 50% 이상은 분무 건조 전에 1000nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는다. 본 발명의 추가 양태에서, 나노입자 약물 입자는 약 400nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 본 발명의 추가 양태에서, 나노입자 부형제 입자는 약 400nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "약 1000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 약물 입자의 적어도 50%가 광 산란 기술에 의해 측정시 약 1000 nm 미만의 중량 평균 입자 크기를 갖는 것을 의미한다.
상기 방법의 최종 단계는 분산액의 분무 건조에 의한 응집체 입자의 제조를 포함한다. 적합한 분무 건조기는 Niro Mobile Minor 및 PSD-1 분무 건조기를 포함한다. 정흐름(co-current) 및 혼합 흐름 건조 형태가 이용될 수 있다. 따라서, 작동가능한 연동 Watson Marlow 펌프 505가 장비된 Niro Pharmaceutical Spray Drier, Model PSD-1이 상기 목적에 이용될 수 있다. 분무 건조기에는 적합한 분무 노즐, 예를 들어, 120 캡을 갖는 Spraying Systems 2-유체 SU-4 60/100, 또는 회전 노즐이 장비될 수 있다.
분무 노즐과 함께, 2 유체 노즐은 분무 가스로서 질소를 이용할 수 있다. 상기 목적에 적합한 입구 온도는 또한 80 내지 180 섭씨 온도이다. 비-수성 공급원료의 물리화학적 특성 및 공급원료 공급 속도에 따라 다른 입구 온도가 이용될 수 있다.
현탁액 공급원료는 요망되는 공급 속도로 공급될 수 있고, 입구 온도는 요망되는 바에 따라 설정된다. 예시적 공급 속도는 30 내지 120 mL/분이다. 회전 노즐은 35000 RPM 이하에서 수행될 수 있다.
분무 가스 및 건조 가스 둘 모두로서 질소가 또한 사용될 수 있다.
응집체 입자는 건조기 출구에서 사이클론 또는 백 필터를 이용하여 수거될 수 있고, 개별적 입자의 크기는 주사 전자 현미경사진(SEM)에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 응집체 입자 또는 분무 조성물은 요법, 예를 들어, 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 및 COPD의 치료에서 사용될 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 천식 또는 COPD의 치료에서 사용하기 위한 응집체 입자를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 천식 또는 COPD의 치료에서 사용하기 위한 응집체 입자 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 조성물을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 응집체 입자 또는 이의 분말 조성물을 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 또는 COPD의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에 투여하는 것을 포함하는 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 또는 COPD를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 또는 COPD의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 응집체 입자의 용도를 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 질병의 예방, 질병의 개선 또는 안정화, 질병의 증상의 감소 또는 제거, 질병의 진행의 둔화 또는 제거, 및 이전에 병에 걸렸던 인간 피검체에서의 질병의 재발의 예방 또는 지연을 나타낸다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하게 위해 제공된다. 그러나, 본 발명은 상기 실시예에 기재된 특정 조건 또는 세부사항에 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
화합물 A(또한, API-A)는 참조로서 본원에 포함되는 국제 특허 공개 번호 WO 2005/104745호(US 2007/0185155 A1)의 실시예 84에 따라 제조될 수 있는, 4-[하이드록시(디페닐)메틸]-1-{2-[(페닐메틸)옥시]에틸}-1-아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄 브로마이드로도 언급되는 우메클리디늄 브로마이드이다.
화합물 B(또한, API-B)는 참조로서 본원에 포함되는 국제 특허 공개 번호 WO02/12265호(US 2003/045512 A1)의 실시예 1에 따라 제조될 수 있는, 6α,9α-디플루오로-17α-[(2-푸라닐카르보닐)옥시]-11β-하이드록시-16α-메틸-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-플루오로메틸 에스테르로도 언급되는 플루티카손 푸로에이트이다.
화합물 C(또한, API-C)는 참조로서 본원에 포함되는 국제 특허 공개 번호 WO 03/024439호(US 2005/075394A)의 실시예 78(i)에 따라 제조될 수 있는, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-디클로로벤질)옥시]에톡시}-헥실)아미노]-1-하이드록시에틸}-2-(하이드록시메틸)페놀 트리페닐아세테이트로도 언급되는 빌란테롤 트리페나테이트이다.
샘플 제조
샘플 5를 제외하고는 표 1에 나열된 응집체 입자를 비수성 비드 분쇄 방법 후 분무 건조를 이용하여 제조하였다.
Netzsch MiniCer Mill 또는 Drais Cosmo 2 Mill을 사용하였다. 분쇄기를 표 2에 나열된 파라미터를 이용하여 설정하였다. 약물 및 부형제를 적합한 용기로 칭량하였다. 비-수성 액체 매질을 용기에 첨가하고, 모든 분말이 눈에 보이게 습윤화될 때까지 내용물을 흔들었다. 현탁액을 액체 비히클이 이미 재순환된 분쇄기 저장소에 부었다. 현탁액을 요망되는 기간 동안 분쇄시킨 후, 수거하였다. 모든 예에서, 약물 및 부형제 물질을 분쇄기에서 함께 공동 분쇄시켰다. 분무 건조를 수행할 때까지 현탁액을 주위 조건에서 밀폐된 용기에 저장하였다. 표 4에는 제조된 현탁액이 나열되어 있다.
Buchi B-290 건조기 또는 Niro PSD-1 건조기를 이용하여 분무 건조를 수행하였다. 표 3에는 이용된 건조기 파라미터가 나열되어 있다. 분무 건조는 유리하게는 상기 응집체 입자를 제조하기에 적합하다. 응집체의 크기는 약물 및 부형제와 독립적으로 분무 건조 조건에 의해 조절될 수 있다. 분무 건조와 관련된 유연성 및 조절은 요망되는 공기역학 특성을 갖는 입자의 생성을 가능케 하여, 이에 따라 약물의 고효율 전달을 가능케 할 수 있다. 분말을 사이클론 아래의 용기에 수거하였다.
화합물 A, B 및 C에 대한 염과 염기 사이의 변환 계수는 각각 1.194, 1 및 1.592였다.
표 1: 응집체 입자 제조
Figure pct00001
표 2: 분쇄기 파라미터
Figure pct00002
표 3: 분무 건조기 및 작업 파라미터
Figure pct00003
표 4: 분무-건조에 대한 현탁액 공급원료
Figure pct00004
Figure pct00005
샘플 분석
표 1에 기재된 분말 샘플의 결정성 및 형태를 X-선 분말 회절(XRPD)에 의해 측정하였다.
분말 샘플의 입자 크기 분포(PSD)를 Sympatec Particle Size Instrument를 이용하여 건조 레이저 분획 방법에 의해 측정하였다.
응집체 입자 견고함을 Stable Micro Systems로부터의 물성 분석기 기계를 이용하여 개발된 단축 힘 시험 방법을 이용하여 측정하였다. 상기 방법은 다공성 입자의 거대 구조의 붕괴를 측정하며, 고유의 기계적 특성을 측정하지 않는다. 표 5에는 방법의 구성요소 및 환경이 나열되어 있다. 물성 분석기는 일정 범위의 단측 로드 셀을 수용할 수 있는 고도로 민감한 힘/치환 기계이다. 상기 장비는 다양한 프로브가 프로브 거리, 속도 및 프로파일의 함수로서 시험 샘플의 응력 또는 압축을 측정하는 힘 변환기에 부착될 수 있도록 설계된다. 압축 시험용 장비는 물성 분석기의 제조업체(Stable Micro Systems)로부터 이용가능한 부속품과 조합된 Manesty F 태블릿 압형(펀치 및 다이)를 포함하였다. 로드 셀 및 다른 구성요소의 변형과 관련된 오차에 대한 보정을 편향 보정 또는 프레임 강성 교정으로 자동적으로 수행하였다. 펀치 면 및 다이 구멍을 아세톤 중 마그네슘 스테아레이트의 현탁액을 이용하여 각각의 분석 전에 제작하였다. 용매를 시험 전에 증발시켰다.
표 5: 단축 힘 시험 구성요소 및 설정
Figure pct00006
뱃치(batch) 시험 전, 상부 펀치 위치를 하부 펀치 면과 관련하여 이의 위치를 태어링(taring)시킴으로써 교정하였고, 즉 펀치 면 대 면 접촉이 제로 거리였다. 이후, 다이 표면 위치를 제로 포인트에 비해 측정하였다. 이는 다이의 정확한 충전 깊이 측정을 제공하였다. 상기 방법의 절차가 하기에 개설된다:
a. 샘플을 치밀화시키거나 압축시킴이 없이 다이 표면을 이용하여 정확한 수준까지 시험 샘플을 다이에 충전시켰다. 이는 다이 표면을 약간 넘칠 때까지 텀블링(tumbling)된 분말을 다이에 부어 달성되었고, 이후 나머지를 편평한 칼을 이용하여 컷 오프시켰다.
b. 상부 펀치를 시험 시작 위치로 이동시키고, 이전에 교정된 다이 표면 위치와 같은 높이로 만들었다. 이에 따라, 상부 펀치는 치밀하지 않게 충전된 시험 샘플의 표면과 직접 접촉되었다.
c. 시험 순서를 개시시켰다. 상부 펀치로 240MPa의 응력에 도달할 때까지 일정한 0.5mm/초로 샘플을 압축시켰다. 이후, 펀치를 5mm/초로 회수하였다. 거리(mm)에 대한 응력(MPa)을 통상적인 초 당 50 포인트로 시험 동안 기록하였다.
d. 시험 후, 압축된 샘플을 굳은 압축물로서 방출시키고, 칭량하였다. 응집체 입자 강도를 하기 식을 적용하여 결정하였다:
Figure pct00007
상기 식에서, Vo는 베드의 압축된 부피(0.02MPa로 적용된 압력에서의 부피)이고, V는 적용된 응력 P에서의 연속 부피이고, a 및 b는 상수이다. 상수 1/b(압력의 단위를 가짐)는 개별적 분말 입자의 생성 응력에 관한 것이다.
P와 함께 P/C를 작도함으로써, 상수 a 및 b가 유도될 수 있고, 1/a는 기울기이고, 1/ab는 절편이다. 1/b x 0.7이 압력의 단위(MPa)의 평균 응집체 강도와 관련된 것으로 밝혀졌다. 상기 계산의 적용은 표 6 내지 9에 예시되어 있다.
표 6. C의 계산
Figure pct00008
표 7. P/C의 계산
Figure pct00009
표 8. 1/a, 1/ ab , a 및 b의 계산
Figure pct00010
표 9. 1/b 및 응집체 입자 강도의 계산
Figure pct00011
표 1에 기재된 선택 분말의 공기역학 성능을 캐스케이드 충격에 의해 결정하였다. 응집된 입자로 구성된 분말을 Turbula Type T2F 블렌더를 이용하여 담체 락토스와 블렌딩시켰다. 블렌드를 수포 스트립에 충전시키고, Diskus 장치에서 어셈블리시켰다. 용량을 60L/분으로 작동하는 Next Generation Impactor 또는 60L/분으로 작동하는 Fast Screening Impactor(둘 모두 MSP Corp(Shoreview, MN,USA)로부터 상업적으로 이용가능함)으로 전달하였다. 공기역학 성능 결과가 명목 용량의 미세 입자 용량 퍼센트(%FPD)로 표 11에 나열되어 있다.
재료
L-류신을 Sigma Aldrich로부터 수득하였고, 현탁액 제조에 사용하기 전에 막자사발 및 막자를 이용하여 굵게 연마시켰다. 락토스 모노하이드레이트를 Freisland Foods Domo Ltd로부터 수득하였다. 이소옥탄, 사이클로헥산 및 이소프로필 아세테이트를 Sigma Aldrich로부터 수득하였다. 마그네슘 스테아레이트 등급은 LIGA, MF-2-V premium이었다.
도 1 및 2는 투입 API 및 투입 부형제 각각에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
실시예 1
본 실시예의 목적은 2개의 상이한 약물 물질 및 부형제로 구성된 3-성분 응집체 입자를 제조하는 기술을 입증하기 위한 것이었다. 샘플 1은 화합물 A, 화합물 B 및 류신으로 구성되었다(표 1 및 4).
도 3은 샘플 1 분무 건조 입자의 통상적인 SEM 현미경사진을 도시한다. 입자는 일반적으로 형태에 있어서 불규칙형이었다.
도 4는 분무 건조 후의 샘플 1에 대한 XRPD 패턴을 도시한다. 이러한 제조 접근법은 투입 분말의 미리 선택된 결정성을 유지시키고, 실질적 결정성 생성물을 생성시킨다. 표 10에는 PSD 결과가 나열되어 있다. 결과는 이들 입자가 호흡가능한 크기 범위 내인 것을 암시하였다.
실시예 2
본 실시예의 목적은 3개의 상이한 나노입자 약물로 구성된 3-성분 호흡 입자를 제조하는 기술을 입증하는 것이었다. 샘플 2 내지 5를 다양한 비히클에서 API를 비드 분쇄시킨 후, 분무 건조시켜 생성시켰다. 50%w/w의 화합물 A, 40%w/w의 화합물 B 및 10%w/w의 화합물 C의 API 함량이 분무 건조된 분말 내에서 표적화되었다.
도 5는 샘플 2, 3 및 4의 통상적인 SEM 현미경사진을 도시한다. 분무 건조된 입자는 형태에 있어서 구형 내지 불규칙형이었다. 샘플 2, 3 및 4는 응집체 입자의 형태가 비히클 중 API의 용해도에 의해 영향을 받을 수 있는 방식을 입증한다. 사이클로헥산 및 이소프로필 아세테이트(IPA):사이클로헥산의 25:75 및 50:50 혼합물에서의 API의 실온(22℃) 용해도 측정은 사이클로헥산 시스템으로부터 50:50의 IPAc:사이클로헥산 시스템으로 이동하는 경우 용액 중에서의 API의 전체 퍼센트가 0.1%로부터 약 0.8%로 증가한 것을 나타내었다. 분무 건조 동안, 낮은 수준의 용해된 API가 침전되었고, 응집체 입자의 구조적 온전성을 개선시키는 결합제로 작용하였다. 응집체 입자 구형도에서의 증가에 의해 개선된 구조적 온전성이 나타났다(도 5의 샘플 4 참조). 개선된 입자 견고함/구형도는 제조 방법에서의 조절을 개선시킬 수 있고, 더욱 안정된 생성물 성능을 발생시킬 수 있다.
도 6은 분무 건조 후의 샘플 2, 3 및 4에 대한 XRPD 패턴을 도시한다. 이러한 제조 접근법은 투입 분말의 미리 선택된 결정성을 유지시키고, 실질적 결정성 생성물을 생성시킨다. XRPD 패턴은 또한 분말의 결정성이 적절한 비히클을 선택함으로써 조정될 수 있는 방식을 입증한다.
표 10에는 샘플 3 및 4에 대한 PSD 결과가 나열되어 있다. 분무 건조 후, 3-성분 입자는 호흡가능한 크기 범위 내였다. 샘플 5는 더 큰 표면 장력을 갖는 수성 비히클을 이용하여 제조되었으므로, 상기 샘플의 크기 분포는 유기 비히클을 이용하여 제조된 샘플보다 비교적 더 컸다.
선택 응집체 입자의 공기역학적 성능을 결정하였다. 샘플 3 및 4를 락토스 담체 중 응집된 입자의 약 2%w/w 블렌드를 제조하기 위해 사용하였다. Turbula 블렌더를 이용하여 블렌드를 제조하였다. 표 11에는 HPLC 분석에 의해 결정된 블렌드의 함량이 기재되어 있다. 통상적인 블렌드(샘플 11)를 비교 목적을 위해 유사한 강도에서 미분화된 API 및 고 전단 블렌더를 이용하여 제조하였다. 블렌드를 수포 스트립에 충전시키고, 분 당 60 리터로 Diskus 장치로부터 Next Generation Impactor로 전달하였다. 표 11에는 측정된 미세 입자 용량(%FPD)이 나열되어 있다.
통상적인 블렌드 내의 API는 블렌드 내의 별개의 입자로 존재하는 약물로 인해 미세 입자 용량 %에서 더 큰 변화를 나타내었다. 대조적으로, 샘플 3 및 4 내의 API는 응집체 입자 내에서 결합되는 API의 결과로서 거의 동일한 미세 입자 용량을 나타내었다. 생성물 발생 관점으로부터, 상기 접근법은 성능의 예측성을 향상시켜, 응집체 입자 내의 약물이 매번 동일한 미세 입자 용량 %를 갖도록 한다. 이는 치료적 장점, 예를 들어, 향상된 효능/상승작용을 제공할 수 있는데, 이는 기도의 동일 영역으로의 공동-침착을 가능케 하기 때문이다. 대조적으로, 별개로 블렌딩된 미분화된 API의 성능은 각각의 약물의 입자 크기 분포 뿐만 아니라 각각의 약물과 블렌드의 모든 성분 사이의 상호작용 둘 모두에 의존되며, 이는 동일한 성능으로 표적화하는 것을 매우 어렵게 만든다.
실시예 3
본 실시예의 목적은 3개의 나노입자 약물, 및 나노입자 부형제로 구성된 4-성분 호흡 입자 제조 기술을 입증하는 것이었다.
샘플 6 및 7은 약물 및 부형제가 이소옥탄 중에서 함께 비드 분쇄되는 공동-분쇄 접근법을 이용하였다. 샘플 6에는 분무 건조된 응집체 입자 내에 92.5%w/w의 류신이 혼입된 한편, 샘플 7에는 10%w/w MgSt가 혼입되었다. 둘 모두의 경우, 화합물 A:화합물 B:화합물 C의 비를 응집체 입자 내에서 5:4:1로 유지시켰고, 부형제 함량을 변화시켰다.
도 7은 분무 건조된 입자의 통상적인 SEM 현미경사진을 도시한다. 분무 건조된 입자는 형태에 있어서 구형 내지 불규칙형이었다. PSD 결과(표 10)는 분무 건조된 입자가 호흡가능한 크기 범위 내인 것을 암시하였다. 이들 결과는 API 함량 및 API 사이의 비를 조절하면서 일정 범위의 농도에 걸쳐 응집체 입자로 부형제가 용이하게 혼입될 수 있는 방식을 입증한다.
샘플 6 및 7에 대한 XRPD 패턴이 도 8에 제공된다. 샘플 7의 결정성은 비-수성 비히클을 최적화시킴으로써 추가로 향상될 수 있다.
실시예 4
본 실시예의 목적은 3개의 나노입자 약물, 및 2개의 나노입자 부형제로 구성된 5-성분 호흡 입자를 제조하는 기술을 입증하는 것이었다. 샘플 8, 9 및 10은 약물 및 부형제가 함께 비드 분쇄되는 공동-분쇄 접근법을 사용하였다. 샘플 8 및 9를 이소옥탄에서 분쇄한 한편, 샘플 10을 비히클로서 25:75의 이소프로필 아세테이트:사이클로헥산의 혼합물을 이용하여 제조하였다.
도 9는 분무 건조된 입자의 통상적인 SEM 현미경사진을 도시한다. 분무 건조된 입자는 형태에 있어서 구형 내지 불규칙형이었다. PSD 결과(표 10)는 분무 건조된 입자가 호흡가능한 크기 범위 내인 것을 암시하였다. 이들 결과는 다수의 부형제가 응집체 입자에 용이하게 혼입될 수 있는 방식을 입증한다.
샘플 8, 9 및 10에 대한 XRPD 패턴이 도 10에 제공된다.
실시예 5
본 실시예의 목적은 상기 제조 접근법에 의해 제공된 화학적 안정성 이점을 예시하는 것이다. 순수한 응집체 입자 및 락토스 블렌드로서의 샘플 5 및 샘플 7의 화학적 안정성(표 11에 기재되어 있음)을 벌크 분말의 분취액을 안정성 저장소에 배치함으로써 평가하였다. 블렌드를 락토스 농축액 중 약 2% w/w 응집체 입자로 Turbula 블렌더를 이용하여 제조하였다. 분취액을 25℃/60%RH에서 보호되지 않은 채로 저장하거나, 30℃/65%RH 및 40℃/75%RH에서 실리카 건조제와 함께 겉포장하여 저장하였다. 전체 불순물을 응집체에 대해 먼저 3개월 이하 동안 선택 시점에서 측정하였다. 비교를 위해, 통상적인 블렌드를 미분화된 API 및 Turbula 블렌더를 이용하여 제조하였다. 블렌드는 락토스 내에 2%w/w의 API-A, 1.7%w/w의 API-B, 및 0.4%w/w의 API-C를 함유하였고, 동시에 시험하였다. 도 11은 화학적 안정성 결과를 도시한다. 공기역학 성능 시험은 상기 통상적인 블렌드에 대해 수행하지 않았다. 미분화된 API 블렌드는 겉포장 보호에도 불구하고 전체 불순물에서의 증가를 나타내었다. 불순물은 30℃/65%RH에서 3개월 후에 약 0.5% 영역/영역으로부터 약 4.4% 영역/영역으로 증가하였다. 이는 주로 API-C와 락토스 사이의 화학적 상호작용으로 인한 것이었다. 샘플 5 및 샘플 7을 함유하는 그룹은 동일한 3개월 저장 기간에 걸쳐 불순물에서의 유의한 증가를 나타내지 않았다. API-C를 응집체 입자로 제형화시키는 것은 통상적인 미분화 API 접근법에 비해 개선된 화학적 안정성을 제공하였다.
실시예 6
본 실시예의 목적은 상기 제조 접근법에 의해 제공된 안정성 이점을 예시하는 것이었다. 샘플 10의 물리적 및 화학적 안정성을 평가하였다. 샘플 10을 락토스 담체 중 응집된 입자의 4%w/w 블렌드(2%w/w 전체 API)를 제조하기 위해 사용하였다. 블렌드를 Turbula 블렌더를 이용하여 제조하였다. 표 11에는 HPLC 분석에 의해 결정된 블렌드의 함량이 기재되어 있다. 반-자동화 충전 장치를 이용하여 블렌드를 수포 스트립에 충전시키고, 안정성 저장소에 배치시켰다. 수포 스트립을 6개월 이하 동안 보호되지 않은 채로 배치하거나, 30℃/65%RH 챔버에서 실리카 건조제와 함께 겉포장하여 배치하였다. 제형을 Diskus Device를 이용하여 분 당 60리터로 수행하는 Fast Screening Impactor로 용량을 전달함으로써 선택 시점에서 물리적 안정성에 대해 평가하였다. 도 12는 물리적 안정성 결과를 도시한다. 제형 성능에서의 유의한 변화가 보호된 스트립 또는 보호되지 않은 스트립 어디에서도 관찰되지 않았다.
수포 스트립을 선택 시점에서 전체 불순물을 시험함으로써 화학적 안정성에 대해 시험하였다. 도 13은 화학적 안정성 결과를 도시한다. 전체 불순물에서의 유의한 증가가 보호된 스트립 또는 노출된 스트립 어디에서도 관찰되지 않았다. 실시예 5에서와 같이, 락토스 담체와 함께 미분화된 API-C를 제형화시키는데 있어서 통상적으로 수반되는 불순물의 증가가 상기 응집체 나노입자 접근법을 이용하여 관찰되지 않았다.
표 10: 분말 조성물의 입자 크기 분포
Figure pct00012
표 11: 분말 조성물의 물리적 특성 및 공기역학 성능
Figure pct00013
실시예 7
본 실시예의 목적은 응집체 입자의 견고함 및 성능에 대한 MgSt의 효과를 예시하는 것이었다. 화합물 A, 및 다양한 농도의 MgSt 및 류신으로 구성되는 3 성분 응집체를 제조하였다(표 12 및 13 참조). 도 14는 분무 건조된 입자의 통상적인 SEM 현미경사진을 도시한다. 분무 건조된 입자는 형태에 있어서 구형 내지 불규칙형이었다. 표 14에서의 PSD 결과는 분무 건조된 입자가 호흡가능한 크기 범위 내인 것을 암시하였다. XRPD 패턴이 도 15에 제공되며, 이는 실질적으로 결정성인 것으로 밝혀졌다.
샘플 12, 13 및 14를 이전에 기재된 단축 힘 시험 방법을 이용하여 응집체 강도에 대해 평가하였다. 이러한 데이터는 응집체 입자의 견고함의 징후를 제공한다. 표 15에서 관찰되는 바와 같이, 응집체 입자 강도는 놀랍게도 MgSt 농도를 증가시키고 류신 농도를 감소시킴에 따라 증가하는 것으로 밝혀졌다.
응집체 입자와 락토스 담체를 2%w/w 응집체(1%w/w API-A 농도)로 블렌딩하고, 반-자동화 충전 장치를 이용하여 블렌드를 수포 스트립으로 충전시킴으로써 공기역학 성능을 평가하였다. 용량을 Diskus 장치로부터 분 당 60 리터로 수행하는 Fast Screening Impactor로 전달하였다. 미세 입자 용량은 MgSt 농도를 증가시키고, 응집체 입자 강도를 증가시킴에 따라 증가하는 것으로 관찰되었다(표 15). 이론으로 제한하고자 하는 바는 아니지만, 호흡가능한 용량의 관찰된 개선은 부분적으로 블렌딩 및 충전 단계 동안 분쇄되는 경향이 덜한 응집체 입자의 증가된 견고함으로 인한 것으로 가정된다. 마그네슘 스테아레이트의 포함은 또한 담체(예를 들어, 락토스) 표면으로의 응집체 입자의 부착을 감소시킬 수 있다. 도 16은 수포 스트립으로의 충전 후의 블렌드 분말의 SEM을 도시한다. 구형 작제물의 더 많은 수가 MgSt 농도 및 응집체 강도의 증가에 따라 SEM에서 관찰된다.
표 12: 다양한 MgSt 농도와 함께 제조된 응집체 입자
Figure pct00014
표 13: 샘플 11, 12 및 13에 대한 현탁액 공급 원료
Figure pct00015
표 14: 샘플 11, 12 및 13의 입자 크기 분포
Figure pct00016
표 15: 샘플 11, 12 및 13의 물리적 특성 및 공기역학 성능
Figure pct00017

Claims (58)

  1. 우메클리디늄 브로마이드의 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자.
  2. 제 1항에 있어서, 빌란테롤 트리페나테이트의 나노입자 약물 입자를 추가로 포함하는 응집체 입자.
  3. 제 2항에 있어서, 우메클리디늄 대 빌란테롤의 비가 5:1인 응집체 입자.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 플루티카손 푸로에이트의 나노입자 약물 입자를 추가로 포함하는 응집체 입자.
  5. 제 4항에 있어서, 우메클리디늄 대 플루티카손 푸로에이트의 비가 1.25:1인 응집체 입자.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 약물 입자가 미리-선택된 실질적 결정성 형태를 갖는 응집체 입자.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 응집체 입자가 하나 이상의 부형제의 나노입자 부형제 입자를 추가로 포함하는 응집체 입자.
  8. 제 7항에 있어서, 나노입자 부형제 입자가 락토스, 류신, 및 마그네슘 스테아레이트 중 하나 이상을 포함하는 응집체 입자.
  9. 제 8항에 있어서, 나노입자 부형제 입자가 락토스를 포함하는 응집체 입자.
  10. 제 8항 또는 제 9항에 있어서, 나노입자 부형제 입자가 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 응집체 입자.
  11. 제 8항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 부형제 입자가 류신을 포함하는 응집체 입자.
  12. 제 7항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 부형제 입자가 미리-선택된 실질적 결정성 형태를 갖는 응집체 입자.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응집체 입자가 현탁 균질화 계면활성제가 실질적으로 없는 응집체 입자.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 응집체 입자가 하나 이상의 결합제를 추가로 포함하는 응집체 입자.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 결합제가 일정량의 약물을 포함하는 응집체 입자.
  16. 제 14항 또는 제 15항에 있어서, 상기 결합제가 일정량의 부형제를 포함하는 응집체 입자.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 응집체 입자가 실질적으로 구형(spherical)인 응집체 입자.
  18. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 응집체 입자가 실질적으로 비-구형 또는 불규칙형인 응집체 입자.
  19. 제 1항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 응집체 입자가 약 100 μm 미만의 공기역학 중량 평균 지름(mass median aerodynamic diameter)을 갖는 응집체 입자.
  20. 제 1항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 있어서, 응집체 입자가 약 1 μm 내지 약 6 μm의 공기역학 중량 평균 지름을 갖는 응집체 입자.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 약물 입자가 약 1000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 응집체 입자.
  22. 제 21항에 있어서, 나노입자 약물 입자가 약 400 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 응집체 입자.
  23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 응집체 입자가 약 0.01 %w/w 내지 약 100 %w/w의 양의 나노입자 약물 입자를 포함하는 응집체 입자.
  24. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항의 응집체 입자, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 조성물.
  25. 제 24항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제가 락토스를 포함하는 분말 조성물.
  26. 제 24항 또는 제 25항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제가 락토스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 분말 조성물.
  27. 흡입기가 건조 분말 흡입기 또는 계량 용량 흡입기인, 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 따른 응집체 입자를 포함하는 흡입기, 또는 제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 따른 분말 조성물.
  28. (a) 비-수성 액체 중에 나노입자 약물 입자 및 임의로 나노입자 부형제 입자의 분산액을 형성시키는 단계로서, 나노입자 약물 입자 및 존재시 나노입자 부형제 입자가 상기 비-수성 액체 중에서 10 mg/ml 미만의 용해도를 갖고, 나노입자 약물 입자 및 존재시 나노입자 부형제 입자가 미리-선택된 실질적 결정성 형태를 갖는, 단계; 및 이후
    (b) 임의로 단계 (a)의 분산액에 하나 이상의 결합제를 첨가하는 단계; 및 이후
    (c) 분산액을 분무-건조시켜 응집체 입자를 생성시키는 단계로서, 나노입자 약물 및 존재시 나노입자 부형제 입자가 이들의 미리-선택된 실질적 결정성 형태를 유지시키는, 단계를 포함하는,
    제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 따른 응집체 입자를 제조하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 나노입자 약물 입자 및 임의로 나노입자 부형제 입자를 형성시키는 단계를 추가로 포함하고, 상기 형성 단계가 비-수성 액체 중의 상기 약물 및 존재시 상기 부형제의 더 큰 입자를 비드 분쇄시켜 나노입자 약물 입자 및 존재시 나노입자 부형제 입자를 생성시키는 것을 포함하는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 약물 및 존재시 부형제 입자가 비-수성 액체 중에서 동시에 함께 분쇄되는 방법.
  31. 제 29항에 있어서, 약물 및 존재시 부형제 입자가 비-수성 액체 중에서 별개로 분쇄되고, 분무 건조 전에 조합되고/혼합되는 방법.
  32. 제 28항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 있어서, 비-수성 분산액 중 나노입자 약물 입자의 50% 이상 및/또는 나노입자 부형제 입자의 50% 이상이 분무 건조 전에 1000 nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, 나노입자 약물 입자가 약 400 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 방법.
  34. 제 28항 내지 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 비-수성 액체가 이소옥탄, 사이클로헥산, 이소프로필 아세테이트, 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  35. 제 28항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 현탁액 균질화 계면활성제가 실질적으로 없는 방법.
  36. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 응집체 입자.
  37. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 또는 COPD의 치료에서 사용하기 위한 응집체 입자.
  38. 제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에서 사용하기 위한 분말 조성물.
  39. 제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 또는 COPD의 치료에서 사용하기 위한 분말 조성물.
  40. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 응집체 입자를 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 또는 COPD의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 또는 COPD를 치료하는 방법.
  41. 치료적 유효량의 제 24항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 분말 조성물을 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 또는 COPD의 치료를 필요로 하는 인간 피검체에 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 또는 COPD를 치료하는 방법.
  42. 호흡기 질병, 예를 들어, 천식 또는 COPD의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 응집체 입자의 용도.
  43. 하나 이상의 약학적 활성 성분의 나노입자 약물 입자 및 나노입자 부형제 입자를 포함하는 응집체 입자로서, 부형제가 마그네슘 스테아레이트이고, 추가로 응집체 입자가 0.5MPa를 초과하는 응집체 강도를 갖는 응집체 입자.
  44. 제 43항에 있어서, 하나 이상의 약학적 활성 성분이 베타-효능제, 항콜린제 및 코르티코스테로이드로 구성된 군으로부터 선택되는 응집체 입자.
  45. 제 43항 또는 제 44항에 있어서, 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트 중 하나 이상을 포함하는 응집체 입자.
  46. 제 45항에 있어서, 우메클리디늄 브로마이드, 빌란테롤 트리페나테이트 및 플루티카손 푸로에이트를 포함하는 응집체 입자.
  47. 제 45항 또는 제 46항에 있어서, 응집체 입자가 약 1.0 내지 75.0%w/w의 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 응집체 입자.
  48. 제 47항에 있어서, 응집체 입자가 약 20.0 내지 40.0 %w/w의 양의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 응집체 입자.
  49. 제 43항 내지 제 48항 중 어느 한 항에 있어서, 응집체 입자가 약 100 μm 미만의 공기역학 중량 평균 지름을 갖는 응집체 입자.
  50. 제 49항에 있어서, 응집체 입자가 약 1 μm 내지 약 6 μm의 공기역학 중량 평균 지름을 갖는 응집체 입자.
  51. 제 43항 내지 제 50항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 약물 및 부형제 입자가 약 1000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 응집체 입자.
  52. 제 51항에 있어서, 나노입자 약물 및 부형제 입자가 약 400 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 응집체 입자.
  53. 제 43항 내지 제 52항 중 어느 한 항에 있어서, 응집체 강도가,
    a) 시험 다이(8mm 지름, 17.0mm 깊이)를 응집체 입자의 밀집을 피하면서 응집체 입자로 충전시키는 단계; 및 이후
    b) 상부 펀치를 응집체 입자의 상부 표면과 바로 접촉시키면서 시작 위치에 배치시키는 단계; 및 이후
    c) 시험 순서를 개시시키는 단계로서, 상부 펀치가 240MPa의 응력이 달성될 때까지 일정한 0.5mm/초로 응집체 입자를 압축시킨 후, 상부 펀치가 5mm/초로 회수되는 단계를 포함하는,
    물성 분석기(Texture Analyser)를 이용한 단축 힘(Uniaxial Force) 시험 방법에 의해 결정되는 응집체 입자.
  54. 제 43항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 따른 응집체 입자, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분말 조성물.
  55. 제 54항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제가 락토스를 포함하는 분말 조성물.
  56. 제 43항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 따른 응집체 입자, 또는 제 54항 또는 제 55항에 따른 분말 조성물을 포함하는 흡입기로서, 상기 흡입기가 건조 분말 흡입기 또는 계량 용량 흡입기인 흡입기.
  57. (a) 하나 이상의 약학적 활성 성분의 나노입자 약물 입자 및 나노입자 부형제 입자의 분산액을 형성시키는 단계로서, 부형제가 비-수성 액체 중 마그네슘 스테아레이트이고, 나노입자 약물 입자 및 나노입자 부형제 입자가 상기 비수성 액체 중에서 10 mg/ml 미만의 용해도를 갖는 단계; 및 이후
    (b) 분산액을 분무-건조시켜 0.5MPa 초과의 응집체 강도를 갖는 응집체 입자를 생성시키는 단계를 포함하는,
    제 43항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 따른 응집체 입자를 제조하는 방법.
  58. 응집체 입자의 견고함(robustness)을 개선시키기 위한, 제 43항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 따른 응집체 입자에서의 마그네슘 스테아레이트의 용도.
KR1020147031920A 2012-04-13 2013-04-11 응집체 입자 KR20140147891A (ko)

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US201261623672P 2012-04-13 2012-04-13
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