JP2009524646A

JP2009524646A - 多孔性微粒子の製造方法

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Publication number: JP2009524646A
Application number: JP2008551949A
Authority: JP
Inventors: ヒーリー，アン・マリー; マクドナルド，バーナード; コリガン，オーウェン・アイ; テイバー，リディア
Priority date: 2006-01-27
Filing date: 2007-01-29
Publication date: 2009-07-02
Also published as: EP1976486A1; US20100092453A1; CA2640165A1; WO2007086039A1; AU2007208998A1; US20100226990A1

Abstract

多孔性微粒子を製造する方法は、１種以上の有機化合物と揮発性溶媒系とを混合する工程；およびこのようにして得られる系を、有機化合物の実質的に純粋な多孔性微粒子、または有機化合物の組み合わせ物の複合多孔性微粒子が得られるように乾燥する工程；を含む。本発明の方法において使用する有機化合物は、生物活性物質、医薬的に許容しうる賦形剤、医薬的に許容しうるアジュバント、またはこれらの組み合わせ物の１種以上であってよい。本発明はさらに、このような方法によって製造される多孔性微粒子、およびこのような多孔性微粒子を含む医薬組成物に関する。

Description

本発明は、多孔性微粒子を製造する方法、およびこのような方法によって製造される多孔性微粒子に関する。

有機医薬の微粒子を製造すべく、噴霧乾燥時に混合溶媒系を使用することがこれまでに開示されている。
混合溶媒系からの生物活性医薬の噴霧乾燥を開示している先行技術の例を下記に挙げる：
マツダら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４，６２７−６３３（１９９２））は、クロロホルム／メタノール（４：１）溶媒混合物からフルセミドを噴霧乾燥した；
Ｃｏｒｒｉｇａｎら（ＤｒｕｇＤｅｖｅｌ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．９，１−２０（１９８３）；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１８，１９５−２００（１９８４））は、エタノールおよびエタノール／水混合物から多くのチアジド化合物を噴霧乾燥した；
Ｇｉｌａｎｉら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９４（５），１０４８−１０５９（２００５））は、種々の水対エタノール供給比（５０：５０〜０：１００）にて一定の操作条件下でクロモリンナトリウム（ＣＳ）を噴霧乾燥した。無水エタノールから噴霧乾燥したＣＳ粒子は、均一で細長い形状を有すると説明されているが、他のサンプルは、主として不規則な形状を有する粒子からなるものとして説明されている；
Ｃｏｒｒｉｇａｎら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２７３（１−２），１７１−８２（２００４））は、エタノール／水（７５：２５）溶媒混合物から硫酸サルブタモールを噴霧乾燥した；および
Ｃｏｒｒｉｇａｎら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２６２（１−２）（２００３））は、エタノール／水（９５：５）溶媒混合物からベンドロフルメチアジドを噴霧乾燥した。

しかしながら、これらの系のいずれも、多孔性微粒子をもたらしていない。
例えば、硫酸サルブタモールと臭化イプラトロピウムとの混合溶液をエタノール／水から噴霧乾燥することによって、複合微粒子が製造されている。エタノール：水は、下記の比のうちの１つにて存在した：８４：１６、８５：１５、および８９：１１（ｖ／ｖ）（Ｃｏｒｒｉｇａｎｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．３２２（１−２），２２−３０（２００６））。オゼキら（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅｓｅ１０７（３），３８７−３９５（２００５））は、水不溶性薬物［フルルビプロフェン（ＦＰ）］と水溶性薬物［サリチル酸ナトリウム（ＳＳ）］の複合微粒子を製造するのに、新規の４流体ノズル式噴霧乾燥機を使用した。ＦＰのエタノール溶液とＳＳの水溶液を、４流体ノズル式噴霧乾燥機の異なった液体通路を介して同時に導入し、次いで噴霧乾燥した。この場合も、これらの系によって得られた粒子は多孔性ではなかった。

したがって、微粒子を作製する方法（噴霧乾燥法によって微粒子を作製することを開示している）に関する多様な先行技術では、中実もしくは充実の（非多孔性の）壁体を有する微粒子が得られる。

気道に送達させるための多孔性粒子が、米国特許第６，３０９，６２３号と第６，４３３，０４０号に開示されている。米国特許第６，５６５，８８５号は、このタイプの粉末組成物を作製するための噴霧乾燥を開示している。より大きめの多孔性粒子が、米国特許第６，４４７，７５３号と”Ｅｄｗａｒｄｓｅｔａｌ．，Ｌａｒｇｅｐｏｒｏｕｓｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７６，１８６８−１８７１（１９９７）”に開示されている。先行技術は、生物活性薬剤、界面活性剤、および発泡剤からなるエマルジョンを噴霧乾燥することによって中空多孔性粒子を製造することを開示している。発泡剤は、一般には、ＨＦＡ噴射剤等の揮発性液化ガス、または四塩化炭素等の揮発性液体である。界面活性剤は、エマルジョンを安定化させるのに必要とされ、粒子中に残留物／汚染物として残る。

Ｚｈｏｕら（Ｊ．ＭａｔｅｒｉａｌｓＳｃｉ．，３６，３７５９−３７６８（２００１））は、ポリマーを混合溶媒系中に溶解して得られる溶液を噴霧乾燥することによって、多孔性ポリマー（ポリメチルメタクリレート、ＰＭＭＡ）微粒子を製造することを開示している。ＰＭＭＡは、生体安定性のポリマーであって実質的に水不溶性であり、その医療用途としては、骨セメントやハードコンタクトレンズの製造がある。類似の方法で得られる、無機物質の多孔性粒子の製造も、Ｌｅｏｎｇ（Ｊ．ＡｅｒｏｓｏｌＳｃｉ．，１２，４１７−４３５（１９８１）；およびＪ．ＡｅｒｏｓｏｌＳｃｉ．，１８，５２５−５５２（１９８７））によって開示されている。さらに、ポリマー（ユードラジットＬ１００）とポリマー薬物（ケトプロフェン）との複合物のポリマーナノ粒子が、Ｒａｕｌａら（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２８４，１３−２１（２００４））による噴霧乾燥法によって製造されている。これらのナノ粒子は、１５０ｎｍ未満の幾何平均径と５００ｎｍ未満の最大直径（ＳＥＭスキャンから）を有した。製造された粒子の一部が、しなびた脳のような構造を有するものとして、そして残部が、火ぶくれしたような表面もしくはポップコーン構造を有するものとして説明された。薬物を組み込んでも粒子の形成は影響されず、ケトプロフェンの含量はわずか１０重量％であった。該論文の著者は、ポリマーが粒子の形成プロセスを制御すると結論付けた。

Ｃｏｒｒｉｇａｎらは、水／エタノール溶液から噴霧乾燥された、ポリエチレングリコールポリマーのカリフラワー様粒子（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２３５，１９３−２０５（２００２））、および酢酸溶液から噴霧乾燥された、波形表面を有するキトサンポリマー／キトサン−サルブタモール複合物の脳様粒子（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．，６２，２９５−３０５（２００６）））、を製造した。

米国特許第４，６１０，８７５号（ＰａｎｏｚおよびＣｏｒｒｉｇａｎ）は、高い溶解性を有する非晶質形の薬物を噴霧乾燥法によって製造することを開示している。非晶質形の薬物は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を安定剤および結晶化を抑える薬剤として存在させることによって安定化させた。薬物または薬物−ＰＶＰ組み合わせ物は、水または水／アルコール混合物から噴霧乾燥した。

本発明によれば、１種以上の有機化合物と揮発性溶媒系とを混合する工程；およびこのようにして得られる系を、有機化合物の実質的に純粋な多孔性微粒子、または有機化合物の組み合わせ物の複合多孔性微粒子が得られるように乾燥する工程；を含む、多孔性微粒子の製造方法が提供される。

有機化合物は、生物活性物質（ａｂｉｏａｃｔｉｖｅ）、医薬的に許容しうる賦形剤、医薬的に許容しうるアジュバント、またはこれらの組み合わせ物の１種以上であるのが好ましい。

本発明の方法は、多孔性微粒子を製造する効率的な方法を提供する。特に、本発明の方法は、有機化合物の多孔性微粒子を製造する単純な方法であると見なすことができる。例えば、本発明の方法は、界面活性剤の存在を必要とせず、乾燥を行う前にエマルジョンが形成されない（例えば米国特許第６，４４７，７５３号に記載の公知のシステムとは異なる）。本発明の方法においては、有機化合物を揮発性溶媒中に溶解して揮発性溶媒溶液とし、この揮発性溶媒溶液（系）を蒸発して乾燥させることで、実質的に純粋な多孔性微粒子が得られる。

本発明によれば、”実質的に純粋な”という用語は、当該物質のみ（例えば、生物活性物質のみ、医薬的に許容しうる賦形剤のみ、医薬的に許容しうるアジュバントのみ、またはこれらの組み合わせ物）または複合物（例えば、生物活性物質と医薬的に許容しうる賦形剤および／または医薬的に許容しうるアジュバント、生物活性物質の混合物、医薬的に許容しうる賦形剤の混合物、医薬的に許容しうるアジュバントの混合物、あるいはこれらの組み合わせ物）からなっていて、他のいかなる成分も存在しないか、あるいはごく微量にしか（一般には１％未満）存在しない、ということを意味していると理解することができる。

本発明に従って製造される実質的に多孔性の微粒子は、例えば、呼吸法（吸入など）による薬物送達等の薬物送達に使用するのに特に適している。本発明の方法によって得られる微粒子はナノ多孔性であってよい。ナノ多孔性であることから、細孔が微粒子の全表面積を増大させるので、微粒子は、薬物送達システムに特に適したものとなる。さらに、微粒子の細孔は、下記の有利な特徴の１つ以上をもたらすことがある：
・粒子の密度を減少させる。

・細孔は微粒子の付着量を増大させることがある（例えば、肺における微粒子の付着量を約５０％以上増大させることができる）。
・細孔が存在することで、粒子の空気力学的直径が幾何学的直径より小さくなり、この結果、経口吸入による送達が向上する。

・多孔性微粒子を含む粉末の場合、微粒子の細孔は、粉末の流動性を高めることがある。
・例えば、多孔性微粒子を懸濁液中にて配合すると、多孔性微粒子は、非多孔性微粒子と比較して、より長い時間にわたって懸濁液中に留まる。

・微粒子（有機化合物）の表面積が増大すると、微粒子物質の溶解性および／または溶解速度の向上に役立つ。
本発明の方法に従って製造される複合微粒子は、１種以上の有機化合物を含むのが有利である。例えば、それぞれ個別の微粒子が１種以上の有機化合物を含んでよい。

有機化合物は、ベンドロフルメチアジド；ベタメタゾン塩基；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；フマル酸フォルモテロール；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチアジド；リゾチーム；パラアミノサリチル酸；クロモグリク酸ナトリウム；スルファジアジン；スルファジミジン；スルファメラジン；トリプシン；インスリン；ヒト成長ホルモン；ソマトトロピン；組織プラスミノゲン活性化因子；エリスロポエチン；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；ファクターＶＩＩＩ；インターフェロン−α；インターフェロン−β；インターロイキン−２；カルシトニン；モノクローナル抗体；治療用のタンパク質／ペプチド／ポリペプチド；植物、動物、もしくは微生物由来の治療用タンパク質、およびこれら産物の組み換え体；モノクローナル抗体；治療用タンパク質、サイトカイン、インターフェロン、酵素、血栓溶解薬、および他の新規タンパク質；免疫賦活剤；インビボでの造血性細胞の産生を移行、刺激、減少、さもなければ変更させるよう意図された成長因子、サイトカイン、およびモノクローナル抗体；を含む群から選択される１種以上であってよい。

有機化合物は固体物質であってよい。
本発明はさらに、１種以上の生物活性物質と揮発性溶媒系とを混合する工程；およびこのようにして得られる系を、生物活性物質の実質的に純粋な多孔性微粒子、または生物活性物質の組み合わせ物の複合多孔性微粒子が得られるように乾燥する工程；を含む、有機生物活性物質の多孔性微粒子を製造する方法を提供する。

本発明に従って製造される微粒子は、実質的に純粋である（例えば、微粒子が汚染物質を含有しない）と見なすことができるのが有利である。本発明のこの態様は、薬物の純度が最も重要である薬物送達システムに使用される微粒子に対して特に有利であると考えられる。

上記有機化合物の微粒子の製造方法に関連した利点は、有機生物活性物質の微粒子を製造する方法にも当てはまる。
生物活性物質は、ベンドロフルメチアジド；ベタメタゾン塩基；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；フマル酸フォルモテロール；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチアジド；リゾチーム；パラアミノサリチル酸；クロモグリク酸ナトリウム；スルファジアジン；スルファジミジン；スルファメラジン；α−アドレナリン受容体アゴニストとβ−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、バンブテロール、クレンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、リミテロール、レプロテロール、ビトルテロール、ツロブテロール、イソプレナリン、およびイソプロテレノール等；前記アゴニストの塩である抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、オキシトロピウム、およびチオトロピウム等；前記アゴニストの塩であるグルココルチコイド、例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フォルモテロール、フルチカゾン、モメタゾン、およびトリアムシノロン等；前記アゴニストの塩とエステルである抗アレルギー薬、例えばネドクロミルナトリウム、およびクロモグリク酸ナトリウム等；ロイコトリエン阻害薬とアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、およびジロイトン等；キサンチン、例えばアミノフィリン、ジプロフィリン、エトフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、およびテオフィリン等；抗感染薬、例えばトブラマイシン、アミカシン、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、パラアミノサリチル酸、リファムピシン、イソニアジド、カプレオマイシン、アシクロビル、およびリトナビル等；抗ヒスタミン薬、例えばテルフェナジン、セトリジン、およびロラタジン等；疼痛管理薬、例えばモルフィネやコデイン等、およびそれらの塩；ならびに前記物質の組み合わせ物；を含む群の１種以上から選択することができる。

１つの実施態様においては、生物活性物質は、タンパク質、ペプチド、またはポリペプチド（例えば、リゾチーム；トリプシン；インスリン；ヒト成長ホルモン；ソマトトロピン；組織プラスミノゲン活性化因子；エリスロポエチン；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；ファクターＶＩＩＩ；インターフェロン−α；インターフェロン−β；インターロイキン−２；カルシトニン；モノクローナル抗体；治療用のタンパク質／ペプチド／ポリペプチド；植物、動物、もしくは微生物由来の治療用タンパク質、およびこれら産物の組み換え体；モノクローナル抗体；治療用タンパク質、サイトカイン、インターフェロン、酵素、血栓溶解薬、および他の新規タンパク質；免疫賦活剤；インビボでの造血性細胞の産生を移行、刺激、減少、さもなければ変更させるよう意図された成長因子、サイトカイン、およびモノクローナル抗体；ならびに前記物質の組み合わせ物；を含む群から選択されるタンパク質）であってよい。

タンパク質はインスリンであるのが好ましい。
幾つかの実施態様においては、生物活性物質は固体物質であってよい。
さらなる態様においては、本発明はさらに、１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤と揮発性溶媒系とを混合する工程；およびこのようにして得られる系を、医薬的に許容しうる賦形剤の実質的に純粋な多孔性微粒子、または医薬的に許容しうる賦形剤の組み合わせ物の複合多孔性微粒子が得られるように乾燥する工程；を含む、医薬的に許容しうる賦形剤の多孔性微粒子を製造する方法を提供する。

実質的に純粋な医薬的に許容しうる賦形剤の微粒子は、例えば、活性な医薬もしくは生体物質（ｂｉｏａｇｅｎｔｓ）用のキャリヤーとして特に有用である。例えば、ある点において、医薬や生体物質などは、医薬的に許容しうる賦形剤の微粒子上にコーティングすることもできるし、あるいは医薬的に許容しうる賦形剤の微粒子中に組み込むこともできる（例えば、微粒子は、医薬または生体物質を所定の標的部位に送達させるためのキャリヤーもしくは送達ツールとして作用することがある）。

上記した有機化合物と生物活性物質の微粒子を製造する方法に関連した利点は、医薬的に許容しうる賦形剤の微粒子を製造する方法に対しても当てはまる。
医薬的に許容しうる賦形剤は、ステアリン酸マグネシウム；単糖類、例えばグルコース、ガラクトース、およびフルクトース等；二糖類、例えばトレハロース、マルトース、ラクトース、およびスクロース等；三糖類、例えばラフィノース、アカルボース、およびメレチトース等；環状オリゴ糖／シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびランダムにメチル化された−β−シクロデキストリン等；可溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ１０，０００、ＰＶＰ４０，０００、およびＰＶＰ１，３００，０００）、およびポリエチレングリコール等；糖アルコール／ポリオール、例えばマンニトール、キシリトール、およびソルビトール等；アミノ糖とオリゴ糖、例えばイヌリン、およびマルトデキストリン等；多糖類、例えば澱粉、およびグリコーゲン等；セルロースとセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等；デオキシ糖誘導体、アミノ糖誘導体、および他の糖誘導体、例えばデオキシグルコース、デオキシリボース、およびガラクトサミン等；ならびに前記物質の組み合わせ物；を含む群から選択される１種以上であってよい。

医薬的に許容しうる賦形剤は、固体物質であってよい。
１つの実施態様においては、医薬的に許容しうる賦形剤（前述）の多孔性微粒子を製造する方法は、１種以上の生物活性物質と医薬的に許容しうる賦形剤とを揮発性溶媒系中にて混合する工程；次いでこうして得られる系を乾燥する工程；をさらに含んでよい。

本発明の方法に従って使用される揮発性溶媒系は、溶媒の混合物を含んでよい。
１つの実施態様においては、溶媒の１つが水であってよい。
溶媒系は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、アルデヒド、ケトン、エステル、エーテル、またはこれらの混合物等の揮発性溶媒を含んでよい。

溶媒系は、エタノールを含むのが望ましい。
これとは別に、溶媒系は、メタノールを含んでよい。
使用する溶媒系は、使用する有機化合物および／または生物活性物質および／または医薬的に許容しうる賦形剤の特性に依存する。例えば、親水性の有機化合物／生物活性物質／賦形剤に対して使用される溶媒系と比較して、疎水性の有機化合物／生物活性物質／賦形剤に対しては異なった溶媒系を使用することができる。

溶媒系はさらに、約５容量％〜約４０容量％の水（例えば、約１０容量％〜約２０容量％の水）を含んでよい。
１つの実施態様においては、系はプロセス・エンハンサー（ａｐｒｏｃｅｓｓｅｎｈａｎｃｅｒ）（例えば炭酸アンモニウム）を含んでよい。

プロセス・エンハンサーは、約５％〜約７０％（例えば、約１０％〜約２５％）の量にて存在してよい。
系は、噴霧乾燥によって乾燥するのが好ましい。

１つの実施態様においては、噴霧乾燥は空気中で行うことができる。
さらなる実施態様においては、噴霧乾燥は不活性雰囲気中にて行うことができる。
噴霧乾燥は、約３０℃〜約２２０℃（例えば、約７０℃〜約１３０℃）の入口温度にて行うのが好ましい。

噴霧乾燥は、エタノール系に対しては、約７０℃〜約１１０℃の入口温度にて行うのが好ましいが、メタノール系に対しては、約６０℃〜約１３０℃の入口温度にて行うのが好ましい。

本発明によれば、微粒子の細孔のサイズは約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲であってよく、微粒子はナノ多孔性であるのが好ましい。
本発明によれば、”細孔”という用語は、間隙、ボイド、スペース、および亀裂等を含むと理解してよい。

細孔の形状は、実質的に球状であるのが望ましい。
本発明はさらに、有機化合物の実質的に純粋な多孔性微粒子、および／または、有機化合物の球状凝集体を含む多孔性微粒子を提供する。

本発明はさらに、有機化合物のスポンジ様粒子を含む多孔性微粒子を提供する。
本発明はさらに、外殻中にナノ細孔を有する実質的に中空の球体を含む有機化合物の多孔性微粒子を提供するのが望ましい。

本発明による多孔性微粒子は、界面活性剤または界面活性剤残留物を含有しないのが有利である。
本発明による有機化合物の多孔性微粒子は、ベンドロフルメチアジド；ベタメタゾン塩基；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；フマル酸フォルモテロール；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチアジド；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；リゾチーム；パラアミノサリチル酸；ＰＶＰ１０，０００；ＰＶＰ４０，０００；ＰＶＰ１，３００，０００；ラフィノース；クロモグリク酸ナトリウム；スルファジアジン；スルファジミジン；スルファメラジン；トレハロース；トリプシン；インスリン；ヒト成長ホルモン；ソマトトロピン；組織プラスミノゲン活性化因子；エリスロポエチン；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；ファクターＶＩＩＩ；インターフェロン−α；インターフェロン−β；インターロイキン−２；カルシトニン；モノクローナル抗体；治療用のタンパク質／ペプチド／ポリペプチド；植物、動物、もしくは微生物由来の治療用タンパク質、およびこれら産物の組み換え体；モノクローナル抗体；治療用タンパク質、サイトカイン、インターフェロン、酵素、血栓溶解薬、および他の新規タンパク質；免疫賦活剤；ならびに、インビボでの造血性細胞の産生を移行、刺激、減少、さもなければ変更させるよう意図された成長因子、サイトカイン、およびモノクローナル抗体；からなる群から選択される１種以上を含んでよい。

本発明はさらに、有機生物活性物質の実質的に純粋な多孔性微粒子、および／または、有機生物活性物質の球状凝集体を含む多孔性微粒子を提供する。
本発明はさらに、有機生物活性物質のスポンジ様粒子を含む多孔性微粒子を提供する。

有機生物活性物質のマルチポーラス微粒子（ｍｕｌｔｉｐｏｒｏｕｓｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）は、外殻中にナノ細孔を有する実質的に中空の球体を含むのが望ましい。

本発明による有機生物活性物質の多孔性微粒子は、界面活性剤または界面活性剤残留物を含有しないのが有利である。
本発明による有機生物活性物質の多孔性微粒子は、ベンドロフルメチアジド；ベタメタゾン塩基；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；フマル酸フォルモテロール；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチアジド；リゾチーム；パラアミノサリチル酸；クロモグリク酸ナトリウム；スルファジアジン；スルファジミジン；スルファメラジン；を含む群から選択される１種以上の生物活性物質を含んでよい。

生物活性物質は、タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドであるのが望ましい。例えば、タンパク質は、リゾチーム；トリプシン；インスリン；ヒト成長ホルモン；ソマトトロピン；組織プラスミノゲン活性化因子；エリスロポエチン；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；ファクターＶＩＩＩ；インターフェロン−α；インターフェロン−β；インターロイキン−２；カルシトニン；モノクローナル抗体；治療用のタンパク質／ペプチド／ポリペプチド；植物、動物、もしくは微生物由来の治療用タンパク質、およびこれら産物の組み換え体；モノクローナル抗体；治療用タンパク質、サイトカイン、インターフェロン、酵素、血栓溶解薬、および他の新規タンパク質；免疫賦活剤；ならびに、インビボでの造血性細胞の産生を移行、刺激、減少、さもなければ変更させるよう意図された成長因子、サイトカイン、およびモノクローナル抗体；を含む群から選択される１種以上であってよい。

タンパク質はインスリンであるのが好ましい。
本発明はさらに、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ラフィノース、トレハロース、ステアリン酸マグネシウム、ＰＶＰ１０，０００、ＰＶＰ４０，０００、およびＰＶＰ１，３００，０００を含む群から選択される１種以上の賦形剤と有機生物活性物質とを組み合わせて得られる多孔性微粒子を提供する。

本発明はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤の実質的に純粋な多孔性微粒子、および／または、医薬的に許容しうる賦形剤の球状凝集体を含む多孔性微粒子を提供する。
本発明はさらに、医薬的に許容しうる賦形剤のスポンジ様粒子を含む多孔性微粒子を提供する。

医薬的に許容しうる賦形剤のマルチポーラス微粒子は、外殻中にナノ細孔を有する実質的に中空の球体を含むのが望ましい。
本発明に従った医薬的に許容しうる賦形剤の多孔性微粒子は、界面活性剤または界面活性剤残留物を含有しないのが好ましい。

本発明に従った医薬的に許容しうる賦形剤の多孔性微粒子は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ラフィノース、トレハロース、ステアリン酸マグネシウム、ＰＶＰ１０，０００、ＰＶＰ４０，０００、およびＰＶＰ１，３００，０００を含む群から選択される１種以上を含んでよい。

本発明はさらに、実質的に純粋で有機生物活性の多孔性微粒子を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、医薬的に許容しうる賦形剤もしくはアジュバントをさらに含んでよい。

医薬組成物は粉末の形態をとっているのが好ましい。
１つの実施態様においては、本発明はさらに、インスリンの実質的に純粋な多孔性微粒子を提供する。

本発明はさらに、
・薬物送達用のキャリヤーもしくは賦形剤を含有する製剤または吸入による乾燥粉末と同等以上である実質的に純粋な多孔性微粒子；これにより微粒子フラクション（ｆｉｎｅｐａｒｔｉｃｌｅｆｒａｃｔｉｏｎ）が５０％以上増大（インビトロ実験での測定にて）する；
・非多孔性物質より高い溶解性を有する多孔性微粒子；これにより非多孔性物質と比較して溶解性が３倍以上増大する；
・非多孔性物質より高い溶解速度を有する多孔性微粒子；これにより非多孔性物質と比較して溶解速度が３倍以上増大する；
・非多孔性物質より低い密度を有する多孔性微粒子；これにより非多孔性物質と比較して密度が３倍以上低下する；
・非多孔性物質より高い表面積を有する多孔性微粒子；これにより非多孔性物質と比較して表面積が６倍以上増大する；および
・非多孔性物質より低い懸濁液中沈降速度を有する多孔性微粒子；
を含んでよい。

（発明の詳細な説明）
本発明は、多孔性微粒子を製造するための改良された方法を提供する。多孔性微粒子は、有機化合物単独（例えば、生物活性物質や医薬的に許容しうる賦形剤など）からなっていてもよいし、あるいは有機化合物の組み合わせ物（例えば、粒子性能を向上させるよう作用したり、医薬に対する安定剤として作用したりする医薬用賦形剤および／またはアジュバントと生物活性物質との組み合わせ物）を含んでもよい。これとは別に、複合微粒子は、１種以上の生物活性物質、および／または、１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤、および／または１種以上のアジュバント、あるいはこれらの組み合わせ物、の混合物を含んでよい。

本発明の方法はさらに、多孔性のアジュバント／賦形剤物質のみの製造も提供する。これらの多孔性賦形剤粒子に、引き続き生物活性物質などの医薬物質を組み込むことができる。

本発明では、界面活性剤を必要とせず、またエマルジョンが形成されない。一般に、多孔性微粒子を製造する際には、界面活性剤が必要とされ、界面活性剤を使用してエマルジョンを安定化させることができる。

本発明は、有機化合物の多孔性微粒子を製造するための改良された方法、および前記方法によって製造される多孔性微粒子を提供する。
微粒子製造のプロセスは一般に、有機化合物を混合溶媒系に加えることを含む。ほとんどの場合において、混合溶媒系は、固体有機化合物が溶解する第１の溶媒、および第１の溶媒に対して混和性があって、該有機化合物が幾らか溶解しにくい第２の溶媒からなる。有機化合物を含有する適切な共溶媒系を霧状にし、噴霧乾燥によって乾燥し、こうして得られる多孔性微粒子を捕集した。プロセス・エンハンサー（例えば炭酸アンモニウム）を混合溶媒系に加えて、細孔の形成を促進／増大させることができる。系中に溶質として含まれている全てのプロセス・エンハンサーが噴霧乾燥プロセスにおいて揮発／分解し、したがってプロセスによって形成される最終微粒子には存在しない。

生物活性物質−アジュバント組み合わせ物および／または生物活性物質−賦形剤組み合わせ物からなる複合微粒子も製造することができる。アジュバントを加えることで、粉末の機能性（例えば流動性）や安定性を向上させることができる。

薬物物質（ｄｒｕｇｅｎｔｉｔｉｅｓ）の多孔性粒子が、他の種々の方法によって製造されている。例えば、パルモスフィア（Ｐｕｌｍｏｓｐｈｅｒｅｓ）（商標）は、リン脂質により安定化させた水中フルオロカーボンエマルジョンを噴霧乾燥することによって得られる多孔性粒子である［Ｄｅｌｌａｍａｒｙｅｔａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１７，１６８−１７４（２０００）］。高揮発性のフルオロカーボンは、固体粒子中に孔を膨らませるための”発泡剤”として作用する。

Ｚｈｏｕら（Ｊ．ＭａｔｅｒｉａｌｓＳｃｉ．，３６，３７５９−３７６８（２００１））は、ポリマーを混合溶媒系中に溶解して得られる溶液を噴霧乾燥することによって、ポリマー［ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）］の多孔性粒子またはハニカム粒子を製造することを開示している。しかしながら著者らは、この手法を低分子量の有機生物活性物質には適用しなかったし、また低分子量の有機賦形剤／アジュバント物質にも適用しなかった。該研究において使用された原材料ＰＭＭＡの平均分子量は１２０，０００であった。これは水不溶性のポリマーである。

Ｌｅｏｎｇは同様に、無機物質の多孔性粒子の製造を開示している（Ｊ．ＡｅｒｏｓｏｌＳｃｉ．，１８，５１１−５２４（１９８７））。
驚くべきことに、低分子量有機化合物（一般には１，０００未満の分子量）、および／または、低分子量有機化合物（例えば生物活性物質）および／または賦形剤および／またはアジュバントの組み合わせ物を、混合溶媒系から噴霧乾燥することによって多孔性微粒子を製造することができる、ということを我々は見出した。さらに驚くべきことに、水溶性のタンパク質またはポリマーを混合溶媒系から噴霧乾燥することによって多孔性微粒子を製造することができる、ということを我々は見出した。

驚くべきことに、そして予想外のことに、多孔性粒子を製造する従来の方法において使用されていたようなエマルジョン（二相または多相）ではなく、溶液（単一液相）を噴霧乾燥することによって多孔性微粒子を製造することができる、ということを我々は見出した。有利なことに、この技術を使用すると、純粋な活性粒子（生物活性物質のみからなる微粒子で、賦形剤が加えられていない）や生物活性物質−賦形剤組み合わせ粒子を、一段法にて製造することができる。

本発明の１つの実施態様においては、ベンドロフルメチアジドの多孔性微粒子が、エタノール／水（９０：１０）溶媒混合物から噴霧乾燥することによって製造される。
実験パラメーター（例えば、特定の比での特定の溶媒混合物）と適切な噴霧乾燥条件（温度、供給速度、ポンプ速度、アスピレーターの設定）を選定することで、純粋な有機化合物の多孔性粒子の製造が可能となる。本発明の方法はさらに、複合多孔性微粒子を製造するのにも使用することができる。

本発明の方法においては、有機化合物を適切な共溶媒系（すなわち、有機化合物が溶解する第１の溶媒と、第１の溶媒に対して混和性であって、有機化合物が幾らか溶けにくい第２の溶媒からなる液体）中に溶解する。より揮発性の高い溶媒が有機化合物に対する良溶媒であって、より揮発性の低い溶媒（すなわち、より高い沸点を有する溶媒）が有機化合物に対する貧溶媒（すなわち”非溶媒”）であるのが好ましい。有機化合物を適切な共溶媒系中に溶解して得られる溶液を霧状にし、例えば噴霧乾燥し、そして得られる多孔性微粒子を捕集する。

２種の溶媒を混和させるために、場合によっては、ある割合の第３の溶媒が必要となることがある。他のケースにおいては、充分な収率が得られるように、少量の第３の溶媒を加えて有機化合物の溶解性を高めることができる。

炭酸アンモニウム等の薬剤（プロセス・エンハンサー）を組み込んで、細孔の形成を改良／促進させたり、溶媒のｐＨを調整したりすることができる。
プロセス・エンハンサー（使用される場合）は、噴霧乾燥プロセスにおいて分解／揮発もしくは化学反応によって除去され、したがって純粋な有機化合物の微粒子が、あるいは複合系（例えば、生物活性物質と賦形剤）の場合には、出発固体成分だけからなる複合物質の微粒子が得られる。

鼻と肺への送達では、速い吸収速度と薬物作用の開始をもたらすだけでなく、胃腸管における薬物分解という問題が避けられ、したがって注射に代わる方法が得られる。第１パスの代謝（ｆｉｒｓｔｐａｓｓｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）も避けられる。

経口吸入の場合、粒子は、一般には粒径が１０μｍ未満で、狭い粒径分布を有していなければならない。本発明の多孔性微粒子は、これらの基準を満たす。
本発明の微粒子は、一般には粒径が約０．５μｍ〜約１０μｍであって、細孔／隙間／ボイド／スペース／亀裂は約５ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲である。本発明の微粒子は、場合によっては、ナノ多孔性微粒子（ＮＰＭＰ）として考えることができる。

本発明の多孔性微粒子は減少した粒子間引力を有する、と考えられる。本発明の多孔性微粒子は、微粉末化された薬物物質と比較して改良された流動特性を有する。本発明の多孔性微粒子は、低いバルク密度を有し、幾何学的粒径によって示されるよりも小さい空気力学的粒径を示す。本発明の多孔性微粒子は、乾燥形態（乾燥粉末吸入器用製剤）での肺への投与に関して、場合によっては改良された効率を有し、そしてさらに、液体吸入器用製剤（定量吸入器）において改良された懸濁安定性（液化高圧ガス中にて沈降しにくい）が得られる可能性をもたらす。本発明の多孔性微粒子は、微粉末化薬物もしくは非多孔性噴霧乾燥薬物と比較して、アンダーセンカスケードインパクター（ＡｎｄｅｒｓｅｎＣａｓｃａｄｅＩｍｐａｃｔｏｒ）中における改良されたインビトロ付着をもたらす。

本発明の方法は、有機化合物のいかなる化学作用または薬理学的作用の種類にも制約を受けない。有機化合物からの生成物は、単独でも、あるいは‘エンハンサー’（ガラス転移温度（Ｔｇ）を上昇させる効果を有することがある）を組み込んでも、噴霧乾燥すると非晶質になることが多い。

ある種の物質を本発明に記載の仕方で処理すると、結晶質の多孔性微粒子が得られることがある。
本発明の微粒子は、その構造中にナノ細孔を有するか、あるいはナノサイズ化粒子の凝集塊もしくは凝集体に類似していることがあり、これらがパックされることでナノスペースが生じる。

本発明の方法によって製造される多孔性微粒子の種々のタイプに対するモルホロジーは下記のとおりである。記載の測定値は全て、ＳＥＭによる観察に基づいている。
Ｉ．粒子は、球状の溶融／焼結された粒状構造物からなる球状製剤もしくは変形球状製剤［他の形状（例えばドーナツ状）を有する粒子もある］のように見える。粒子の表面はかなり不規則であり、目に見える孔の粒径の範囲は２０〜１０００ｎｍである。このタイプのモルホロジー（プロセシング条件に依存する）を示す有機化合物の例は、ブデソニド（ナノ粒子構造物は、粒径が５０〜２００ｎｍの範囲である、図１と２）、スルファジアジン（ナノ粒子構造物は、粒径が５０〜２００ｎｍの範囲である）、ベタメタゾン塩基（図２４）、吉草酸ベタメタゾン（図２５）、ブデソニド／フマル酸フォルモテロール（図３２）、トレハロース（図３４）、およびラフィノース（図３５）である。

ＩＩ．粒子は、溶融／焼結された粒状構造物からなる、不規則表面を有するほぼ球状の製剤のように見える。このタイプのモルホロジーを示す有機化合物の例は、ベンドロフルメチアジド（ナノ粒子構造物は、粒径が５０〜３００ｎｍの範囲である、図８、９、１０、および１１）、ベンドロフルメチアジド複合物ＮＰＭＰ、ベンドロフルメチアジド／スルファジミジン（図３３）、ベンドロフルメチアジド／ステアリン酸マグネシウム（図４５）、ベンドロフルメチアジド／ＰＶＰ１，３００，０００（図５３）、クロモグリク酸ナトリウム（図２２）、パラアミノサリチル酸とその錯体（図２６、２７、および２８）、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（図３９）である。

ＩＩＩ．タイプＩやＩＩにおいて示されている粒子より幾らか弱く溶融／焼結された球状粒子からなる粒子。この球状構造物は、容易に識別可能であって、タイプＩやＩＩに記載の粒状構造物と比べてサイズがより均一であり、さらに球状構造物間の結びつきが、タイプＩやＩＩに示されている粒子より弱い。多孔性にされていて、このタイプのモルホロジーを示す有機化合物の例は、スルファメラジン（ナノ粒子構造物は、粒径が２００〜５００ｎｍの範囲である、図２０）、スルファジミジン（ナノ粒子構造物は、粒径が２００〜３００ｎｍの範囲である）、およびスルファジアジン（ナノ粒子構造物は、粒径が１００〜２００ｎｍの範囲である、図１７）である。

ＩＶ．構造がタイプＩに記載の粒子に類似しているが、細長い形状の粒状構造物からなる粒子。この形態にて得られる生物活性物質の例は、スルファメラジン（図１８）とトリプシン（図３１）である。

Ｖ．粒子を通り抜けるチャネルという外観を与える、ほぼ平滑な表面に孔を有する球状粒子または変形球状粒子。孔の粒径は、１００〜１０００ｎｍの範囲で変わる。この形態にて得られる有機化合物の例は、ブデソニド多孔性微粒子（図５）、スルファジミジン多孔性微粒子（図１３と１４）、およびスルファジミジン／ステアリン酸マグネシウム多孔性微粒子（図４６）である。

ＶＩ．粒径が１０〜５０ｎｍの、粗い表面と視認可能な孔を有する球状粒子または崩壊（干しブドウ様の）粒子。これらの粒子の外観は、上記したタイプの多孔性微粒子のいずれよりもコンパクトで且つ”充実”している。多孔性にされていて、このタイプの外側モルホロジーを示す有機化合物の例は、クロモグリク酸ナトリウム（図２１）、リゾチーム（図２９と３０）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（図３６、３７、および３８）、ポリビニルピロリドン１０，０００（図４０）、ポリビニルピロリドン４０，０００（図４１）、ブデソニド／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（図４２）、スルファジミジン／ポリビニルピロリドン１０，０００（図４３）、ベンドロフルメチアジド／ポリビニルピロリドン１０，０００（図４４）、リゾチーム／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（図４７）、リゾチーム／トレハロース（図４８）、リゾチーム／ラフィノース（図４９）、ヒドロクロロチアジド／ポリビニルピロリドン１０，０００（図５０）、ベンドロフルメチアジド／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（図５１）、ベンドロフルメチアジド／ポリビニルピロリドン４０，０００（図５２）、ヒドロフルメチアジド／ポリビニルピロリドン１０，０００（図５４）、ヒドロクロロチアジド／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（図５５）、およびポリビニルピロリドン１０，０００／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（図５６）である。

２つのバッチのスルファメラジン（主として粒子タイプＩＩＩからなるバッチ、および粒子タイプＩＩとＩＩＩの混合物であるバッチ）のメジアン粒径は、１．８３μｍと２．０７μｍ（マルヴァーン・マスタサイザー２０００により２バールの分散性圧力にて測定）であった。

スルファジミジン・バッチ（粒子タイプＩＶで製造）のメジアン粒径は２．３８μｍ（マルヴァーン・マスタサイザー２０００により２バールの分散性圧力にて測定）であった。

創薬プログラムによってもたらされる新規の薬物は、益々溶解しにくく、且つ吸収されにくくなってきている。それでもなお、薬物送達については経口経路がはるかに一般的であり、溶解しにくい薬物の適切な溶解とバイオアベイラビリティが確実に得られる薬物送達システムが求められている。本発明の方法を使用すると、高い気孔率を（したがって高い表面積を）有する、高エネルギーの非晶質薬物形が得られる。こうした特徴により、溶解性と溶解速度が改良され、そして場合によってはバイオアベイラビリティが改良される。

液体中における粉末の分散性、および経口投与のための懸濁液の安定性は、本発明の多孔性微粒子（粒径が小さいこと、およびバルク密度が低いことから、懸濁液中においてゆっくりと沈降する）を使用することによって改良することができる。したがって投与が改良され、正確な投与が確実になされるようになる。

本発明の多孔性微粒子を製造する方法は、噴霧乾燥の手法を使用するのが好ましい。微粒化した後に溶媒を除去することを含む、いかなる類似の方法も使用することができる。噴霧乾燥は、液体溶液または懸濁液を一段法にて固体粉末へ転化させることを含む。図Ａを参照すると、噴霧乾燥機は、原材料移送システム［アトマイザー、加熱空気供給装置、乾燥チャンバー、および固体−ガス分離器（例えばサイクロン分離器）（一次採集）］および生成物採集システム［サイクロン分離器、乾燥チャンバー、およびフィルターバグコレクター（二次採集）］からなる。噴霧乾燥法は、（１）液体原料の微粒化、（２）液滴−ガスのミキシング、（３）溶媒蒸気の除去、および（４）乾燥生成物の採集、という４つの工程からなる。

多孔性微粒子を製造するのに、一般には噴霧乾燥が使用されるが、多孔性微粒子は、液体系を微粒化してから溶媒を除去することを含む、類似の技術によっても製造することができる。

本発明は、有機化合物の多孔性微粒子を製造するのに、新規の噴霧乾燥法を使用する。有機化合物は、有機生物活性物質のみであっても、有機アジュバント／賦形剤のみであっても、有機生物活性物質とアジュバントおよび／または賦形剤との組み合わせ物であっても、あるいは有機アジュバント／賦形剤の組み合わせ物であってもよい。

アジュバントまたは賦形剤は、糖や非ポリマー賦形剤を含んでよい。最初に多孔性の賦形剤微粒子を形成させ、次いでこれを医薬または生物活性物質と組み合わせることができる。

本発明の多孔性微粒子は、１）水／エタノール、２）水／エタノール／炭酸アンモニウム、３）水／メタノール／炭酸アンモニウム、４）水／メタノール／ｎ−ブチルアセテート、および５）メタノール／ｎ−ブチルアセテート等の適切な溶媒混合物中に有機化合物を溶解することによって、次いでこのようにして形成された溶液を引き続き噴霧乾燥することによって製造することができる。

多孔性微粒子を得る方法において使用できる他の溶媒組み合わせ：１）水／メタノール、２）水／エタノール／炭酸水素アンモニウム、３）水／エタノール／酢酸アンモニウム、４）水／エタノール／フマル酸アンモニウム、５）水／エタノール／抱水クロラール、６）水／エタノール／メントール、７）メタノール／ｎ−プロピルアセテート、および８）メタノール／イソプロピルアセテート。

一般に、疎水性の有機化合物の場合は、下記のような溶媒混合物がより適しているようである：１）水／エタノール、２）水／メタノール、３）水／エタノール／炭酸アンモニウム、４）水／エタノール／炭酸水素アンモニウム、５）水／エタノール／フマル酸アンモニウム、７）水／メタノール／炭酸アンモニウム、８）水／エタノール／抱水クロラール、および９）水／エタノール／メントール。

一般に、親水性の有機化合物の場合は、下記のような溶媒混合物がより適しているようである：１）水／メタノール／ｎ−ブチルアセテート、２）メタノール／ｎ−ブチルアセテート、３）メタノール／ｎ−プロピルアセテート、４）メタノール／イソプロピルアセテート。

使用する実際の溶媒組み合わせは、有機化合物の物理化学的特性に依存する。溶媒の一方が有機化合物のための揮発性溶媒であって、他方が揮発しにくい非溶媒であるのが好ましい。

ほとんどの多孔性微粒子は混合溶媒系から製造されるが、単一溶媒系から多孔性微粒子を得ることもできる。このようにして製造される多孔性微粒子は、本質的に結晶質であってよい。

噴霧乾燥して多孔性微粒子を得るという本発明の方法にて使用できる他の揮発性溶媒（エタノールとメタノール以外）としては、炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、２−ペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、および前記化合物の異性体；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、塩化エチル、トリクロロエチレン；芳香族炭化水素とそれらの誘導体、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クレゾール、エチルベンゼン、クロロベンゼン、アニリン；環状炭化水素とヘテロ環式溶媒、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、１，４−ジオキサン；アルコール、例えば１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンチルアーコール、２−クロロエタノール、エチルグリコール；アルデヒド、例えばエタナール、プロピオンアルデヒド、ブタナール、２−メチルブタナール、ベンズアルデヒド；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、２−ペンタノン、２−ヘキサノン；エステル、例えばエチルアセテート、プロピルアセテート、イソプロピルアセテート、ブチルアセテート；エーテル、例えばジプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−アミノエーテル、ブチルエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ブチルエーテル、ペンチルエーテル；などがある。

本発明の多孔性微粒子は、経口吸入や鼻孔吸入向けに、そして経口薬物送達向けに潜在的用途を有する。
後述の実施例において、我々は、下記のような生物活性物質を多孔性にするプロセスを説明する：ベンドロフルメチアジド；ベタメタゾン塩基；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；リゾチーム；パラアミノサリチル酸；クロモグリク酸ナトリウム；スルファジアジン；スルファジミジン；スルファメラジン；トリプシン；ヒドロフルメチアジド；フマル酸フォルモテロール；ヒドロクロロチアジド。

後述の実施例において、我々は、下記のような生物活性物質の組み合わせ物を多孔性にするプロセスを説明する：ブデソニド／フマル酸フォルモテロール；ベンドロフルメチアジド／スルファジミジン。

後述のプロセスはさらに、下記のアジュバント／賦形剤を多孔性にする：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；トレハロース；ＰＶＰ１０，０００；ＰＶＰ４０，０００；ラフィノース；ステアリン酸マグネシウム；ＰＶＰ１，３００，０００。

後述の実施例において、我々は、下記のような生物活性物質とアジュバント／賦形剤との組み合わせ物を多孔性にするプロセスを説明する：ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン／ブデソニド混合系；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン／ベンドロフルメチアジド混合系；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン／ヒドロクロロチアジド混合系；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン／ＰＶＰ１０，０００混合系；ＰＶＰ１０，０００／ベンドロフルメチアジド混合系；ＰＶＰ１０，０００／スルファジミジン混合系；ＰＶＰ１０，０００／ヒドロフルメチアジド混合系；ＰＶＰ１０，０００／ヒドロクロロチアジド混合系；ＰＶＰ４０，０００／ベンドロフルメチアジド混合系；ＰＶＰ１，３００，０００／ベンドロフルメチアジド混合系；ベンドロフルメチアジド／ステアリン酸マグネシウム混合系；スルファジミジン／ステアリン酸マグネシウム混合系；リゾチーム／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン混合系；リゾチーム／トレハロース混合系；リゾチーム／ラフィノース混合系；ブデソニド／フマル酸フォルモテロール二水和物混合系；ベンドロフルメチアジド／スルファジミジン混合系。

下記は、プロセス・エンハンサーとして作用する可能性のある物質の一覧である：炭酸アンモニウム；酢酸アンモニウム；安息香酸アンモニウム；フマル酸アンモニウム；炭酸水素アンモニウム；塩化アンモニウム；臭化アンモニウム；過塩素酸アンモニウム；ジチオカルバミン酸アンモニウム；チオ硫酸アンモニウムと他のアンモニウム塩；樟脳；抱水クロラール；メントール。

本発明の多孔性微粒子技術は、他の多孔性粒子技術を凌ぐ著しい利点をもたらす：
・本発明の多孔性微粒子は、二相エマルジョン系からではなく溶液から製造することができる。エマルジョン系は、界面活性剤またはエマルジョン安定剤を含有しなければならない。このような安定剤は、製造される多孔性粒子中に残留物／汚染物質として留まり、毒性を引き起こすおそれがある。例えば、ポリオキシエチレン９ラウリルエーテル（Ｌａｕｒｅｔｈ−９）とグリココール酸ナトリウムをラットに１回気管内注入した後、気管支から肺胞において肺病巣が観察された（スズキら，Ｊ．Ｔｏｘｉｃ．Ｓｃｉ．２５，４９−５５（２０００））。Ｌｉらによって行われた毒物学的研究は、チャージ誘発剤（ｃｈａｒｇｅ−ｉｎｄｕｃｉｎｇａｇｅｎｔｓ）（例えば、ステアリルアミンやジアセチルホスフェート）が、肺の上皮細胞の明らかな崩壊を引き起こすことがある、ということを示した（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１３，７６−７９（１９９６））。Ｗｏｌｌｍｅｒらは、界面活性剤の投与が繰り返されると、肺に水がたまったり、肺拡張不全が起こったりすることがある、ということを示している（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，１７，３８−４１（２０００））。エクスベラ（Ｅｘｕｂｅｒａ）（商標）（インスリンの吸入可能な乾燥粉末）の評価において、ＦＤＡ諮問委員会は、エクスベラ製剤中の賦形剤について、肺を刺激するおそれがあると懸念を表明した（ＡＡＰＳＮｅｗｓｍａｇａｚｉｎｅ，９（１），１３（２００６））。

・我々の技術を使用すると、多孔性粒子を製造するために界面活性剤を組み込む必要はなくなる。したがって、純粋な有機化合物のみからなる粒子を製造することができる。
・有機化合物を混合溶媒系中に溶解して得られる溶液を一般的に調製するプロセス自体は、エマルジョンアプローチよりはるかに単純であって、場合によってはそれほど時間がかからず、したがってより低コストである。エマルジョンの物理的不安定性（相分離と沈降）という問題も避けられる。

・本発明の多孔性微粒子技術はプロセスがより単純であることから、多孔性粒子に対する他の製造プロセスと比較して操作／巧みな取り扱いがより少なく、したがってばらつきの原因がより少なくなり、場合によっては、新規のプロセスと関連して再現性が向上する。

・本発明の技術を使用して、複合多孔性微粒子も製造することができる。生物活性物質と、安定剤、生物活性（薬物）の浸透エンハンサー（吸収を向上させるための物質）、または滑剤（吸入器からの除去を容易にするための物質）からなる多孔性微粒子が製造されている。したがって、さらなるプロセシング工程なしに、製剤中に賦形剤（添加剤）を組み込むことができる。

多孔性微粒子の潜在的用途
肺への薬物送達
多孔性微粒子は、経口吸入による気道への薬物送達に対して有用であることが知られている。多孔性微粒子は、微粉末化された薬物物質と比較して、減少した粒子間引力と改良された流動特性を有する。多孔性微粒子は、バルク密度が低く、幾何学的直径によって示される直径より小さな空気力学的直径を示し、したがって下方の肺区域においてより多く付着させること（全身性の薬物送達に対して必要とされる）が容易になる。このことは、タンパク質（例えばインスリン）の送達に対して特に重要である。多孔性微粒子は、乾燥形態（乾燥粉末吸入器用製剤）での肺への投与効率が向上する可能性を、そしてさらに、液体吸入器用製剤（定量吸入器）中での懸濁安定性が向上する可能性を有する（液化高圧ガス中において沈降が起こりにくい）。

タンパク質をベースとする生物医薬品の送達に対して、非経口経路に代る経路としての肺経路にここ数年関心が増大しつつある。最近、肺経路による生物活性物質の送達向けに、噴霧乾燥形のインスリン（緩衝化された糖ベースのマトリックス中に賦形剤を含む）が市場に出された（Ｗｈｉｔｅら、エクスベラ：ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａＮｏｖｅｌＰｒｏｄｕｃｔｆｏｒＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｅｌｉｖｅｒｙ，ＤｉａｂｅｔｅｓＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，７（６），８９６−９０６（２００２））。エクスベラの評価において、ＦＤＡ諮問委員会は、エクスベラ製剤中の賦形剤について、肺を刺激するおそれがあると懸念を表明した（ＡＡＰＳＮｅｗｓｍａｇａｚｉｎｅ，９（１），１３（２００６））。本発明によるＮＰＭＰを使用すると、賦形剤物質を含有しない、吸入に適した多孔性のタンパク質粒子、ペプチド粒子、もしくはポリペプチド粒子が得られる可能性がある。

多孔性微粒子技術を、このようなタンパク質活性物質、ペプチド活性物質、もしくはポリペプチド活性物質に適用して、製剤の効力を高めることができる。
本発明においては、タンパク質／ポリペプチド／ペプチド物質から純粋なナノ多孔性微粒子を製造できることを示すために、トリプシンとリゾチームを使用した。

経口薬物送達
多孔性微粒子に関連した気孔率の増大は、粉末の表面積が増大することで反映される。創薬プログラムによってもたらされる新規の薬物は、益々溶解しにくく、且つ吸収されにくいものになってきている。薬物設計プロジェクトや創薬プロジェクトの初期段階において、溶解性が低いという問題点のために、新たな化学物質が高い割合で検討から外されている。それでもなお薬物送達の経口経路が圧倒的に普及しており、溶解しにくい薬物の適切な溶解とバイオアベイラビリティが確実に得られるような薬物送達システムが求められている。気孔率と粉末表面積が増大すると、溶解速度が増大するようである。さらに、薬物が高エネルギーの非晶質形で存在する場合は、薬物の溶解性と溶解速度が向上し、場合によってはバイオアベイラビリティも改良される。

我々が提唱している新規の噴霧乾燥法を使用すると、一般には、高い気孔率を（したがって高い表面積を）有する非晶質の高エネルギー薬物形が得られる。これらの特徴により、溶解性と溶解速度が改良され、場合によってはバイオアベイラビリティも改良されるようである。

経口投与用の懸濁液の安定性は、多孔性微粒子（粒径が小さくてバルク密度が低いことから、懸濁液中にてゆっくり沈降する）を使用することによって向上させることができる。したがって投与が改良され、正確な投与が確実になされるようになる。

本発明は、下記の実施例を考察することでより明確に理解されるであろう。
実験の部
噴霧乾燥
系はいずれも、ＢｕｃｈｉＢ−１９１もしくはＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機（ＢｕｃｈｉＬａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍｓ−ＴｅｃｈｎｉｋＡＧ，スイス）を使用して噴霧乾燥した。

Ｂ−１９１噴霧乾燥機は、吸引モード（またはオープンモード）においてのみ作動し（すなわち、装置中に負圧が形成される）、使用した乾燥用媒体は圧縮空気であった。
Ｂ−２９０噴霧乾燥機は、吸引（オープン）モード（圧縮空気または窒素を使用）でも、あるいはクローズド（ブローイング）モードでも使用することができる。ＢｕｃｈｉＩｎｅｒｔＬｏｏｐＢ−２９５を取り付けたときは、クローズドモードを使用した。この付属品により、閉じたループでの有機溶媒の安全な使用が可能となり、窒素を乾燥用ガスとして使用した。

エタノール／水混合物やメタノール／水混合物をプロセスに対する溶媒として使用した場合は、有機溶媒の濃度のみを記載する（例えば、９５％ｖ／ｖエタノールは、溶媒が９５％ｖ／ｖのエタノールと５％ｖ／ｖの脱イオン水で構成されていることを示している）。

示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
ＤＳＣ実験は、冷凍冷却システム［ラブプラント（ＬａｂＰｌａｎｔ）ＲＰ−１００］を組み込んだメトラートレド（ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏ）ＤＳＣ８２１^ｅを使用して行った。窒素をパージガスとして使用した。実験全体にわたって３つのガス抜き孔を有する密閉アルミニウム製パンを使用し、サンプルの重量を４〜１０ｍｇの範囲で変えた。ＤＳＣ測定は、１０℃／分の加熱／冷却速度で行った。ＤＳＣシステムは、ウインドウズＮＴオペレーティングシステムに基づいて動作するメトラートレドＳＴＡＲ^ｅソフトウェア（バージョン６．１０）によって制御した。

熱重量分析法（ＴＧＡ）
ＴＧＡは、メトラーＭＴ５バランスに接続されたメトラーＴＧ５０モジュールを使用して行った。５〜１２ｍｇの重量のサンプルを使用し、オープンのアルミニウム製パン中に配置した。実験は全て、１０℃／分の加熱速度で行った。分析は、窒素パージ下の炉中にて行い、ウインドウズＮＴオペレーティングシステムを組み込んだメトラートレドＳＴＡＲ^ｅソフトウェア（バージョン６．１０）によってモニターした。

走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）
粒径とモルホロジーの視覚化を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって果たした。粉末サンプルの走査電子顕微鏡写真は、ＨｉｔａｃｈｉＳ−４３００Ｎ（ＨｉｔａｃｈｉＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＬｔｄ．，日本）圧力可変走査電子顕微鏡を使用して撮った。両面接着タブを使用して乾燥粉末サンプルをアルミニウムスタブ上に固定し、サンプル上に１０ｎｍ厚さの金被膜をスパッタリング被覆してから視覚化した。二次電子の収集により画像を形成させた。

フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）
フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）は、ＭＣＴ／Ａ検出器を取り付けたニコレットマグナＩＲ５６０Ｅ．Ｓ．Ｐ．分光光度計（オムニック・ソフトウェア、バージョン４．１．に従って作動）を使用して行った。１％ｗ／ｗのサンプル組み込みに基づいて臭化カリウム（ＫＢｒ）ディスクを作製した。メノウ乳鉢と乳棒を使用してサンプルをＫＢｒと共に摩砕し、サンプルを排気可能なＫＢｒダイ中に配置し、そしてＩＲプレスにて８トンの圧力を加えることによってディスクを作製した。良好な品質のスペクトルを得るために、６５０〜４０００ｃｍ^−１のスペクトル範囲、２ｃｍ^−１の分解能、および６４回のスキャンの累積を使用した。

粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）の測定は、低バックグラウンドのシリコンマウント（深さ０．５ｍｍで直径９ｍｍのキャビティからなる）中のサンプルに対して行った。シーメンスＤ５００回折計を使用した。この回折計は、１．０°の分散用スリット、１．０°の飛散防止用スリット、および０．１５°の受入スリットを有するＤＡＣＯＭＰ広範囲ゴニオメーターからなる。ＣｕアノードＸ線管を、４０ｋＶおよび３０ｍＡにてニッケルフィルターと組み合わせて操作して、単色のＣｕＫαＸ線（λ＝１．５４０５６）を得た。測定は、定性分析結果が得られるよう、２θスケールに関して０．０５°／秒のステップサイズで５°〜４０°まで行った。

粒径の測定
粉末サンプルの粒径分布は、Ｓｃｉｒｏｃｃｏ２０００付属品を組み込んだマルヴァーン・マスタサイザー２０００（マルヴァーン・インスツルメンツ社、英国、Ｗｏｒｃｓ）を使用するレーザー回折によって測定した。使用した分散空気圧の範囲は１．０〜３．５バールであった。サンプルは一般に、５０％のバイブレーション供給速度（ａｖｉｂｒａｔｉｏｎｆｅｅｄｒａｔｅ）で進んだ。粒径はｄ（０．５）（体積分布のメジアン粒径である）にて与えられた。この値は、アンダーサイズ曲線（ｕｎｄｅｒｓｉｚｅｃｕｒｖｅ）の累積パーセントに関して５０％ポイントに対応する粒径を示しており、ここではメジアン直径（ＭＤ）（μｍにて表示）と呼ぶ。粒径の分析に対しては、マスタサイザー２０００ソフトウェア（バージョン５．２２）を使用した。

密度の測定
バルク密度（ｂρ）は、乾燥粉末を１ｍｌ目盛付きシリンジ（ＬｅｎｎｏｘＬａｂｏｒａｔｏｒｙｓｕｐｐｌｉｅｓ，ＮａａｓＲｄ．Ｄｕｂｌｉｎ１２）中に、漏斗を使用して充填することによって測定した。ｂρを算出するために、１ｍｌ目盛付きシリンジを充填するのに必要とされる粉末の重量を記録した。次いで、平らな表面になるよう１インチの高さにてシリンジを１００回叩くことによって、粉末のタップ密度（ｔρ）を評価した。ｔρを算出するために、得られた体積を記録した。各サンプルに対し測定を３回行った。系の幾つかについて、下記の式からカールの圧縮率インデックス（Ｃａｒｒ’ｓｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙｉｎｄｅｘ）を算出した：
圧縮率インデックス（％）＝［（タップ密度−バルク密度）／タップ密度］×１００
インデックスの値はより低いほうが望ましい。なぜなら、系がより良好な流動性を示すからである。

表面積の分析
表面積の分析は、窒素を吸着用ガスとして使用する、マイクロメトリックス社製ジェミニ２３７０サーフェスエリア・アナライザーを使用して行った。マイクロメトリックス社製フロープレプ（ＦｌｏｗＰｒｅｐ）０６０デガッサー（Ｄｅｇａｓｓｅｒ）を使用してサンプルを脱気した。フロープレプは、水分や他の汚染物質を除去するために、加熱されたサンプル上を流れて通過するガス（窒素）を使用する。原材料は全て、４０℃にて２４時間脱気した。噴霧乾燥後の処理サンプルを、２５℃にて２４時間脱気した。ＢＥＴ多点表面積を測定した。０．０５〜０．３での６つの対圧力点にて吸着された窒素の体積を測定した。ＢＥＴ多点表面積は、測定点のうちの５つ又は６つを使用して算出した（どちらの結果も、最大の相関係数をもたらした）。分析は、各サンプルに対して少なくとも２回行った。

溶解性試験
Ａ．密閉アンプル法
飽和溶解度の試験を、水中および１％ｗ／ｖＰＶＰ中にて３７℃で、密閉アンプル法によって行った（Ｍｏｏｎｅｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７０（１９８１）１３−２２）。過剰の固体（原料となる噴霧乾燥非多孔性物質および噴霧乾燥多孔性物質の推定溶解度の約２〜３倍）をガラスアンプル中の１０ｍｌの溶媒中に入れ、アンプルを熱融着した。アンプルを３７℃のシェーカー水浴（ａｓｈａｋｅｒｗａｔｅｒｂａｔｈ）中に２４時間または４８時間配置した。２４時間後、アンプルをオープンにし、５ｍｌのサンプルを抜き取り、０．４５μｍのメンブランフィルターを通して濾過した。４８時間後、別のアンプルからサンプルを採取し、同様に処理した。濾過サンプルの適切な希釈液に対してＵＶ分光法を施すことによって物質の濃度を決定した。溶解度の決定は、各サンプルに対して３回行った。引用されている溶解度は、３つの結果の平均である。

Ｂ．オーバーヘッドスターラー法
オーバーヘッドスターラー法によって動的溶解度試験を行った。この装置を使用して、ある時間にわたっての物質の飽和溶解度プロフィルールを求めた。この溶解度試験の容器は、水ジャケット付きで底部がフラットな５０ｍｌの円筒状ガラス容器で構成された。このシステムを、ヘト・サーモスタット・ポンピングモーター（ａＨｅｔｏｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｐｕｍｐｉｎｇｍｏｔｏｒ）と水浴によって３７℃に保持した。試験の開始時に、媒体（水または１％ｗ／ｗＰＶＰ）を容器中に導入した。過剰の固体（原料となる噴霧乾燥非多孔性物質および噴霧乾燥多孔性物質の推定溶解度の約２〜３倍）を容器内の媒体中に入れた。オーバーヘッドスターラーを使用して媒体を攪拌した。２ｍｌのサンプルを、容器底部と媒体表面との間の中間ゾーンから、適切な間隔にて最大で２４時間まで採取した。サンプルを、０．４５μｍのメンブランフィルターを通して濾過した。試験は全て、各サンプルに対して３回行った。引用されている値は、３つの結果の平均である。濾過サンプルの適切な希釈液に対してＵＶ分光法を施すことによってサンプルの分析を行った。

懸濁液沈降分析
沈降分析は、ベンドロフルメチアジド（ＢＦＭＴ）とスルファジミジンの懸濁液に対して行った。水／ツイーン８０（９６：４ｖ／ｖ）と１５０ｍｇの薬物粉末とを混合することによって２５ｍｌの懸濁液を作製した。この懸濁液を２５ｍｌのメスシリンダーに移し、充分に混合し、時間の経過に対する沈降を観察した。

ＭＤＩ系の作製
定量吸入器用に用意するために、２０ｍｇの粉末をガラスバイアル中に計量した。その後で、２５μｌ絞り弁（英国、ベスパック社）をガラスバイアル上にクリンピングし、ノズルを介して液体噴射剤ＨＦＡ−１３４ａを加えた。各ＭＤＩの最終重量（容器と絞り弁を含まない）は１０ｇであった。最後の２つの工程は、パマソル（Ｐａｍａｓｏｌ）Ｐ２０１６エアロゾルフィリングステーションを使用して行った（ＰａｍａｓｏｌＷｉｌｌｉＭａｄｅｒＡＧ，Ｐｆａｆｆｉｋｏｎ，スイス）。作製したＭＤＩは、ブランソニック２２０超音波浴（英国）中にて１分均質化した。

固体状態安定性試験
固体状態安定性試験は、ＩＣＨプロトコル（ＩＣＨ，２００３）にしたがって、温度と湿度の２つの異なった条件にて行った。にわたる試験に対して保持するためのＮａＢｒの飽和溶液、または７５％という一定の相対湿度を加速試験に対して保持するためのＮａＣｌの飽和溶液を収容するガラスチャンバー中の計量ボートに系を配置した。ＮａＢｒ溶液を収容するガラスチャンバーを２５℃で保存し、ＮａＣｌ溶液を収容するガラスチャンバーを、インキュベーター（英国、ギャレンカンプ社）中にて４０℃で保存した。適切な時間間隔にて各固体物質のサンプルをオーブンから取り出し、必要に応じて分析した。

インビトロでの乾燥粉末吸入器の付着測定およびカスケードインパクターを使用する空気力学的粒径分析
乾燥粉末の肺付着を、アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）（ｌＡＣＦＭ８段階ノンバイアブル・カスケードインパクター、グレイスビー・アンダーセン、ジョージア州アトランタ）を使用して調べた。ＡＣＩは、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）においてＤＰＩに対する装置３として記載されているように組み立てた。サイズ３の硬質ゼラチンカプセル［ファリロン社（ＦａｒｉｌｌｏｎＬｔｄ．，）、英国］に乾燥粉末（約２５ｍｇの粉末）を約５０％まで充填した。カプセルを、ハンディヘイラー（Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ）（商標）（グラクソスミスクライン社）乾燥粉末吸入器、またはスピンヘイラー（Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ）（商標）（ローヌ・プーラン・ローラ社）乾燥粉末吸入器中に配置し、放出された粉末を、２８．３リットル／分の流量で作動するＡＣＩを通して１０秒、４８リットル／分の流量で作動するＡＣＩを通して５秒、または６０リットル／分の流量で作動するＡＣＩを通して４秒引き込んだ。インパクターの各段階において付着した粉末の量を、重量分析、ＵＶ分析、またはＨＰＬＣ分析によって決定した。”放出用量”は、カプセルから出た全粒子とエアロゾル化粉末の”呼吸可能なフラクション”すなわち”微粒子フラクション”（ＦＰＦ）のパーセント［インパクターの最終段階（カットオフ空気力学的直径が約５μｍ以下）から回収された粉末の質量を、インパクターにおいて回収された全粒子の質量で除することによって算出される］として決定した。インパクターの各段階において付着した粉末の量を、当該段階に対する有効カットオフ直径に対してプロットすることで、粒子の（実験による）マスメジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）を、そしてさらに幾何標準偏差（ＧＳＤ）を算出することができた。報告されている結果は、少なくとも３回の算出の平均である。

ツインステージインピンジャーを使用する、インビトロでのエアロゾル特性決定
使用した装置は、英国薬局方（２００４）とヨーロッパ薬局方（２００４）の仕様に適合したツインステージインピンジャーであった。

乾燥粉末吸入器［ロタヘイラー（Ｒｏｔａｈａｌｅｒ）（登録商標）、アレン＆ハンバリー社、英国］を使用して粉末をエアロゾル化した。８０％ｖ／ｖエタノールを、それぞれステージ１に対しては７ｍｌ、ステージ２に対しては３０ｍｌ含有するツインインピンジャー（モデルＴＩ−２、コプレイ社）を使用して空気力学的な粒子付着を調べた。総量で５０±１ｍｇ（多孔性ブデソニド系の場合は３５±２ｍｇ）の粉末を３号硬質ゼラチンカプセル中に装入した。ロタヘイラーをツインインピンジャーの口金に接続し、ロタヘイラーのホルダー中にカプセルを配置した。ツインインピンジャーの出口を真空ポンプに３秒間取り付けることによって、６０リットル／分の空気流れを系全体につくり出した。フレッシュな溶媒ですすぎ洗いすることによって、ステージ１と２、口金、およびロタヘイラーにおける薬物を捕集した。すすぎ洗いした溶液を希釈して適切な体積にし、０．４５μｍのＰＶＤＦフィルター（ミリポア社）を通して濾過し、適切なＨＰＬＣ法によって薬物の含量を測定した。報告されている結果は、少なくとも３回の測定の平均である。

アンモニアアッセイ
シグマ社から市販の酵素によるアンモニアアッセイ・キット（製品コードＡＡ０１００）を使用した。このキットは、アンモニアとα−ケトグルタル酸（ＫＧＡ）との反応に基づいており、Ｌ−グルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）の存在下においてニコチンアミドジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）を減少させた。ＮＡＤＰＨの酸化により、３４０ｎｍでの吸光度の減少が観察され、その減少量はアンモニアの濃度に比例した。炭酸アンモニウム溶液を使用して較正曲線を作成した。

ブデソニド（ステロイド）
（実施例１）
２．５ｇのブデソニドを２５０ｍｌの８０％ｖ／ｖエタノール中に溶解した。この混合物の濃度は１％ｗ／ｖであった。本溶液を、圧縮空気による吸引モードにて作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。プロセスパラメーターを下記に示す：７８℃の入口温度；４９〜５０℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプのセッティング。

８０％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したブデソニドに対するＳＥＭ顕微鏡写真を図１に示す。ＳＥＭ分析から、この系のＮＰＭＰは１〜６μｍの範囲の粒径分布を有する、と推定された。この系に結晶質が存在しないことは、Ｘ線回折グラム上にピークが認められないことから明白であった。約９０℃の開始温度でのガラス転移を示す緩和による吸熱が認められ、次いで約１２０℃の開始温度での発熱（非晶質相の再結晶化）が認められ、次いで融解による吸熱（約２６３℃の開始温度を有する）が認められた。粒径分析は２バールの空気圧にて行った。ＭＤは３．４１μｍであることが決定された。系の粒径分析は、異なった空気圧力（１、２、および３．５バール）にて行った。粒径分布が低粒径範囲へとシフトしたことが観察され、このときナノ粒子（１μｍ未満）サイズ範囲中の粒子の容量パーセントが著しく変化した（圧力を増大させたことの結果として観察された）。ナノ粒径範囲中の粒子パーセントは、１バールの圧力では１μｍ未満の粒子が６．６７％であることが決定されたが、３．５バールの圧力では１１．３３％であった。これに対応してＭＤの減少も観察され、１バールでは４．５９μｍのＭＤ、３．５バールでは２．８７μｍのＭＤであった。この系のバルク密度（ｂρ）とタップ密度（ｔρ）は、それぞれ０．０８ｇ／ｃｍ^３および０．１４ｇ／ｃｍ^３であることが算出された。

さらに、１５％の炭酸アンモニウム（溶解固体の全重量を基準として）を含有する、もう一つのバッチのブデソニドＮＰＭＰを上記の条件にて作製した。これらのＮＰＭＰのバルク密度とタップ密度は、それぞれ０．０９ｇ／ｃｍ^３および０．１７ｇ／ｃｍ^３であることが算出された。これらの密度は、原材料である結晶質ブデソニドに対して測定された密度（それぞれ、ｂρが０．１８ｇ／ｃｍ^３でｔρが０．３０ｇ／ｃｍ^３）より低く、そしてさらには、９５％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したブデソニドの平滑な非多孔性非晶質球体に対して測定された密度（それぞれ、ｂρが０．１３ｇ／ｃｍ^３でｔρが０．２６ｇ／ｃｍ^３）より低かった。

下記の条件を使用すると、圧縮空気による吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、全体として非多孔性のブデソニド微粒子が得られた：８０％ｖ／ｖエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）０％と１５％の炭酸アンモニウム；１％ｖ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

（実施例２）
超音波浴を使用して、１．０８ｇのブゾソニドを１４５ｍｌの８０％ｖ／ｖエタノール中に溶解し、次いでブデソニドの透明溶液に０．１２ｇの炭酸アンモニウム（固体の１０重量％を構成する）を加え、そして炭酸アンモニウムの結晶が完全に溶解するまで、電磁攪拌機を使用して混合した。エタノール中に溶解した固体の総重量は１．２ｇであり、これは０．８３％ｗ／ｖの濃度に等しい。この溶液を、圧縮空気供給装置を取り付けたＢｕｃｈｉＢ−１９１ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。

プロセスパラメーターは下記のとおりである：７８℃の入口温度；５７〜５８℃の出口温度；８５％（−２７ミリバール）のアスピレーター設定；６００Ｎｌ／ｈの空気流量；１５％（２１８ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

ＤＳＣトレースにおいて、ブデソニドのＴ_ｇによるわずかな吸熱が観察され、測定された中点は約９１℃であった。この温度は、非晶質ブデソニドのＴ_ｇ（約８９．５℃であると推定される）によく対応している。ブゾソニドの主たる再結晶発熱が約１１６℃にて起こり、この直前に、別の発熱（程度は低い）が約１０２℃にてピークを示した。融解による吸熱はシャープであり、約２６２℃にてピークを示した。乾燥時に全ての炭酸アンモニウムが除去されたかどうかを確認するために、同時噴霧乾燥したサンプルに対して赤外線分析を行った。スペクトルは、噴霧乾燥したブデソニド単独の吸収スペクトルと完全に整合し、ピークの位置または形状にわずかな変化さえ存在しなかった。

同時噴霧乾燥した２つの系に対して、炭酸アンモニウムの熱事象は全く見られず、ＦＴＩＲ分析によって裏付けられるように、このことは粉末が非晶質ブデソニドだけで構成されていることを示している。

粉末の非晶質性が、Ｘ線回折グラム上に現われる拡散した”ハロー”によって確認された。炭酸アンモニウムと同時噴霧乾燥したブデソニド系サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図２に示す。このサンプルは、ほとんど回転楕円状の多孔性粒子で構成された。粉末をより大きい倍率で見たときに、粒子の非充実構造が確認された。

第２のバッチのブデソニドを、実施例１に記載したのと類似の条件にて（但し、使用した入口温度は８５℃）噴霧乾燥した。得られた粉末は、多孔性で”皺の寄った”、粗い表面を有する波形粒子の混合物からなった。

上記系の粒径分布プロフィール（３バールの空気圧にて測定）は異なっていて、８５℃で噴霧乾燥したサンプルは、より狭い粒径分布を示した。７８℃の入口温度にて処理した系は、ミクロン以下の粒子のフラクションを示した。ほぼ同等の値のメジアン粒径（３バールの空気圧にて測定）が得られ、７８℃で噴霧乾燥した系に対しては２．９μｍ、そして８５℃で噴霧乾燥した系に対しては２．６μｍであった。

呼吸可能なフラクション（ツインインピンジャー装置を使用して測定、ナノ多孔性ブデソニド粒子からなる２種の粉末から得られる）はかなり異なり、７８℃で処理したサンプルの性能のほうがより良好である。ブデソニドの多孔性粒子を使用して得られた微粒子フラクションの値（それぞれ、７８℃と８５℃に対して１０．５％と４．８％）はいずれも、微粉化結晶質ブデソニドに対して測定された微粒子フラクション（１．６％）より大幅に大きかった（図３）。

さらに、非多孔性微粒子ブデソニド粉末の２バッチをＭＤＩ懸濁液として作製した。結晶質の薬物と比較して、綿状塊の形成はより少なく、より均一な懸濁液が得られた（図４を参照）。９５％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したブデソニドの平滑な球体（非多孔性）は、最も速く沈降したケーキ状粉末と視認可能な綿状塊からなる、より大きな粒子凝集体を形成した。未処理のブデソニドと７８℃の入口温度で噴霧乾燥した多孔性ブデソニドの沈降速度はほぼ同等であり、後者のほうが幾分遅く沈降した。この作用は、多孔性サンプルのバルク密度のほうが低いためであると考えることができる。なぜならこの物質は、”受け入れたまま”のブデソニド（１．４μＭ）よりずっと大きなメジアン粒径（３．４μｍ）を有しており、このためよりゆっくりと沈降したからである。

下記の条件を使用すると、ＢｕｃｈｉＢ−１９１ミニ噴霧乾燥機により、全体として非多孔性のブデソニド微粒子が得られた：８０％ｖ／ｖエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）１０％と１５％の炭酸アンモニウム；０．７７％ｖ／ｖと１％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃と８５℃の入口温度；８５％のアスピレーター設定；６００Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；１５％のポンプ設定。

（実施例３）
２．１２５ｇのブゾソニドを２５０ｍｌの８０％ｖ／ｖメタノール中に溶解し、次いでブデソニドの透明溶液に０．３７５ｇの炭酸アンモニウム（固体の１５重量％を構成する）を加え、そして粉末が完全に溶解するまで、電磁攪拌機を使用して混合した。メタノール中に溶解した固体の総重量は２．５ｇであり、本溶液の濃度は１％ｗ／ｖとなる。この溶液を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のとおりである：７０℃の入口温度；４５〜４８℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥機から捕集した粉末を、ＳＥＭを使用して見ると、得られた粒子の全てが多孔性であることが観察された（図５）。ＳＥＭ顕微鏡写真からわかるように、８０％ｖ／ｖメタノールから噴霧乾燥したＮＰＭＰは、エタノール性混合物から得られたＮＰＭＰと比較して、目視的にはるかに緻密である（実施例１と２）。この系の噴霧乾燥により、非晶質物質（ＸＲＤスキャンにおいてピークが存在しないこと、および拡散したハローが存在することで裏付けられる）が得られた。この非晶質物質は、加熱すると再結晶化し（ＤＳＣスキャンにおける発熱によって裏付けられる）、開始温度は約１２４℃であった。この発熱の前に、約９０℃にてわずかな発熱が見られ（より大きな倍率にて）、これはガラス転移によるものと考えることができる。再結晶化による発熱の後に、融解による吸熱（開始温度は約２６０℃）が起こった。ＦＴＩＲから、噴霧乾燥プロセス時に炭酸アンモニウムが除去されたことがわかる。ＭＤは１．９μｍであることが決定された。粒径分析により、この系に対する粒径分布は、前述のＮＰＭＰ（実施例１と２に記載Ｐ）と比較してはるかに狭い、ということが確認された。この系の粒径分析を種々の空気圧（１、２、および３．５バール）にて行ったとき、系は、圧力を増大しても、ミクロン以下の粒径範囲の粒子の容量％は大幅な増大を示さなかった。粉末のバルク密度とタップ密度は、それぞれ０．１６ｇ／ｃｍ^３と０．３０ｇ／ｃｍ^３であることが算出された。これらの密度は、ブデソニドのＮＰＭＰに対して前記にて測定して得られた密度より高く、原材料の微粉化ブデソニドに対して測定して得られ密度よりやや低い（ｂρが０．１８ｇ／ｃｍ^３、ｔρが０．３０ｇ／ｃｍ^３）。

下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用してクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、全体として非多孔性のブデソニド微粒子が得られた：８０％ｖ／ｖメタノールと９０％ｖ／ｖメタノール；（溶解固体の全重量を基準として）１５％の炭酸アンモニウム；１％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

多孔性ブデソニド粒子のエアロゾル化特性を評価し、微粉化形態および噴霧乾燥非多孔性形態での薬物と比較した。アンダーセンカスケードインパクターを使用して、これらのエアロゾル化特性を調べた。下記系の肺への付着を測定した：微粉化ブデソニド；９５％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したブデソニド（平滑で球状の非多孔性粒子からなる粉末）；８０％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したブデソニド／炭酸アンモニウム（８５：１５）系（実施例１に記載したのと同じ条件で噴霧乾燥）；８０％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したブデソニド（実施例１）；８０％ｖ／ｖメタノールから噴霧乾燥したブデソニド／炭酸アンモニウム（８５：１５）系（実施例３）。

これらエアロゾル化粉末系のそれぞれに対する呼吸可能なフラクションすなわち微粒子フラクション（ＦＰＦ）を、インパクターの最終段階（カットオフ空気力学的直径が４．７μｍ以下）から回収された粉末の質量をインパクターにおいて回収された全粒子の質量で除することによって算出した。さらに、上記のブデソニド系に対するマスメジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）と幾何標準偏差（ＧＳＤ）の値を算出した。得られた結果を表１に示す。

原材料の微粉化ブデソニドに対する呼吸可能なフラクションすなわち微粒子フラクション（ＦＰＦ）は１１．９６％であることが決定された。９５％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したブデソニド系の場合、ＦＰＦは２０．５８％であることが決定された。８０％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したブデソニド／炭酸アンモニウム（８５：１５）系の場合、平均で４４．６９％の呼吸可能なフラクションが達成され、このことは、微粉化形態の薬物と比較して、肺深部への付着がほぼ４倍に増加していることを示している（ＡＣＩを使用したインビトロ付着であることを特徴とする）。ＡＣＩ実験の結果、８０％ｖ／ｖから噴霧乾燥したブデソニド系の多孔性粉末粒子に対して、平均で６２．３２％の呼吸可能なフラクションが決定された。上記第４の系の場合、記載の結果は、５回の測定の平均である。それぞれの系に関し、図６に示されている平均呼吸可能フラクションのプロットでの誤差バーからわかるように、得られた結果は整合性のあるものであった。８０％ｖ／ｖメタノールから噴霧乾燥したブデソニド／炭酸アンモニウム（８５：１５）系の場合、結果は、より変動性が高く、全体としての呼吸可能なフラクションは４４．６１％であることが決定された。

さらに、アンダーセンカスケードインパクターを使用して、種々のブデソニド／ラクトースキャリヤーブレンドのエアロゾル化特性を調べた。下記の系について調べた：微粉化ブデソニド；クローズドモードにおいて９５％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したブデソニド（粉末は、平滑で球状の非多孔性粒子からなった）；１：３３．５ｗ／ｗの比で混合した非多孔性ブデソニド／ラクトースキャリヤーブレンド；ブデソニドＮＰＭＰ（実施例１に記載したのと同じ条件を使用して噴霧乾燥）；１：３３．５ｗ／ｗの比で混合したブデソニドＮＰＭＰ（実施例１に記載したのと同じ条件を使用して噴霧乾燥）／ラクトースキャリヤーブレンド；１：６７．５ｗ／ｗの比で混合したブデソニドＮＰＭＰ（実施例１に記載したのと同じ条件を使用して噴霧乾燥）／ラクトースキャリヤーブレンド。

上記した粉末のそれぞれから得られた微粒子フラクションは、下記のとおりであることが決定された：微粉化ブデソニド、非多孔性の噴霧乾燥薬物、非多孔性ブデソニドとラクトースキャリヤーとの１：３３．５ｗ／ｗブレンド、ブデソニドＮＰＭＰ、ブデソニドＮＰＭＰとラクトースキャリヤーとの１：３３．５ｗ／ｗブレンド、およびブデソニドＮＰＭＰとラクトースキャリヤーとの１：６７．５ｗ／ｗブレンドに対してそれぞれ、３１．８±５．１μｍ、３２．４±５．３μｍ、４１．７±６．２μｍ、５２．０２±４．７μｍ、４９．３±４．９μｍ、および５７．３±４．１μｍ。

ベンドロフルメチアジド（ＢＦＭＴ）（生物活性物質）
（実施例４）
２．５ｇのベンドロフルメチアジドを１００ｍｌの８０％ｖ／ｖエタノール中に溶解した。本混合物の濃度は２．５％ｗ／ｖであった。圧縮空気による吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して溶液を噴霧乾燥した。

プロセスパラメーターは下記のとおりである：７８℃の入口温度；５１〜５３℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

捕集した粉末は、ＳＥＭによって示されているようなナノ多孔性微粒子で構成された（図８）。ＸＲＤスキャンにより、この系には結晶質が存在しないことがわかった。ＮＰＭＰが非晶質構造であることは、ＤＳＣデータによって裏付けられた。約１２０℃の開始温度でのガラス転移（Ｔ_ｇ）を示す緩和による吸熱が認められ、次いで発熱（非晶質相の再結晶化）が認められ、次いで融解による吸熱（約２１９℃の開始温度を有する）が認められた。この系の粒径分析（２バールの空気圧にて）を行い、ＭＤが２．１５μｍであることが決定された。粒径分析は、異なった空気圧力（１、２、および３．５バール）にて行った。ナノ粒径範囲（１μｍ未満）中の粒子の容量パーセントが、圧力の増大とともに増大することがわかった。３．５バール圧力での１μｍ未満の粒子の容量％は１６．１０％であることが決定されたが、これとは対照的に、２バール圧力では１３．０６％、そして１バール圧力では１０．４５％であった。これに対応して、圧力を増大させるとＭＤの減少も観察された。粉末粒子のＭＤは、１バールでは３．５６μｍであり、２バールでは２．８４μｍであり、そして３．５バールでは２．１２μｍであることが決定された。このバッチのＮＰＭＰのバルク密度とタップ密度は、それぞれ０．１２ｇ／ｃｍ^３および０．２３ｇ／ｃｍ^３であることが算出された。未処理のＢＦＭＴのｂρとｔρは、それぞれ０．２９ｇ／ｃｍ^３および０．５８ｇ／ｃｍ^３であることが算出された。９５％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥して、平滑な球体からなるＢＦＭＴの場合、ｂρは０．２１ｇ／ｃｍ^３でｔρは０．４１ｇ／ｃｍ^３であった。

下記の条件を使用すると、圧縮窒素による吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、全体として非多孔性のベンドロフルメチアジド微粒子が得られた：８０％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）０％、１０％、および１５％の炭酸アンモニウム；０．５％、１％、２％、２．５％、２．８％、および４％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃と８５℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、９０％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）０％と１５％の炭酸アンモニウム；２．５％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素による吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、非多孔性のベンドロフルメチアジド微粒子が得られた：８０％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）０％と１５％の炭酸アンモニウム；２％と２．５％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃と８５℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

（実施例５）
１．１２５ｇのベンドロフルメチアジドを５０ｍｌの８０％ｖ／ｖエタノール中に溶解し、ベンドロフルメチアジドの透明溶液に０．１２５ｇの炭酸アンモニウム（固体の１０重量％を構成）を加え、粉末が完全に溶解するまで、電磁攪拌機を使用して混合した。溶解した固体の総重量は１．２５ｇであり、溶液の濃度は２．５％ｗ／ｖとなった。圧縮空気を乾燥用媒体として使用するＢｕｃｈｉＢ−１９１ミニ噴霧乾燥機を使用して本溶液を噴霧乾燥した。プロセスパラメーターは下記のとおりである：８５℃の入口温度；６１℃の出口温度；８５％（−２７ミリバール）のアスピレーター設定；６００Ｎｌ／ｈの空気流量；１５％（２１８ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

ＮＰＭＰのＳＥＭ顕微鏡写真を図９に示す。噴霧乾燥した系中に結晶質が存在しないことは、ピークが見られないことから明らかであった。ＤＳＣにより、ＮＰＭＰの非晶質構造が裏付けられた。ガラス転移温度（Ｔ_ｇ）を示す緩和による明白な吸熱は認められなかったけれども、約１２０℃の開始温度でＤＳＣトレースのベースラインの変化が見られ、次いで約１５５℃の開始温度で非晶質相の再結晶化による発熱（ガラス転移を示す）が見られた。次いで融解による吸熱（約２２４℃の開始温度にて）が起こった。系のＦＴＩＲ分析は、噴霧乾燥プロセス時に炭酸アンモニウムが除去されたことを示している。２バールの空気圧にて粒径分析を行い、系のメジアン粒径は２．６μｍであった。粒径分布は、未処理の微粉化薬物の場合（二峰形であった）とは対照的に単峰形であった。多孔性の系の粒径分布も、種々の空気圧（１、２、および３．５バール）にて行った。ナノ粒径範囲（１μｍ未満）中の粒子の容量パーセントが、圧力の増大とともに著しく増大することがわかった。３．５バール圧力での１μｍ未満の粒子の容量％は１３．５９％であることが決定されたが、これとは対照的に、１バール圧力では１１．８９％であった。これに対応して、圧力を増大させるとＭＤの減少も観察された。粉末粒子のＭＤは、１バールでは２．６４μｍであること、そして３．５バールでは１．９６μｍであることが決定された。この点は、９５％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したＢＦＭＴ（平滑な球状粒子からなる）の粒径分布（圧力を増しても変わらず、ミクロン以下の粒径範囲における粒子の容量％の増大は全く見られない）とは対照的である。種々のＢＦＭＴ系のバルク密度（ｂρ）とタップ密度（ｔρ）も異なった。未処理のＢＦＭＴのｂρとｔρは、それぞれ０．２９ｇ／ｃｍ^３および０．５８ｇ／ｃｍ^３であることが算出された。９５％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したＢＦＭＴの場合、ｂρは０．２１ｇ／ｃｍ^３でｔρは０．４１ｇ／ｃｍ^３であった。しかしながら多孔性粒子は、はるかに低いｂρとｔρ（それぞれ０．１３ｇ／ｃｍ^３と０．２４ｇ／ｃｍ^３）を有した。

下記の条件を使用すると、ＢｕｃｈｉＢ−１９１ミニ噴霧乾燥機により、全体として非多孔性のベンドロフルメチアジド微粒子が得られた：８０％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）０％、５％、１０％、１５％、および２０％の炭酸アンモニウム；１．２８％と２．５％ｗ／ｖの濃度の供給溶液；７８℃と８５℃の入口温度；８５％と１００％のアスピレーター設定；６００Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；１５％と２０％のポンプ設定。

（実施例６）
１．８７５ｇのベンドロフルメチアジドを１００ｍｌの６０％ｖ／ｖエタノール中に溶解し、ベンドロフルメチアジドの透明溶液に０．６２５ｇの炭酸アンモニウム（固体の２５重量％を構成）を加え、粉末が完全に溶解するまで電磁攪拌機を使用して混合した。溶解した固体の総重量は２．５ｇであり、溶液の濃度は２．５％ｗ／ｖとなった。圧縮窒素を乾燥用媒体とする、クローズドモードで作動するＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して、本溶液を噴霧乾燥した。プロセスパラメーターは下記のとおりである：１１０℃の入口温度；６１℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用するクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、非多孔性のベンドロフルメチアジド微粒子が得られた：７０％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）２５％の炭酸アンモニウム；２．５％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；１１０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

ＳＥＭ顕微鏡写真の例を、６０％ｖ／ｖエタノールから製造した系に関しては図１０ａに、７０％ｖ／ｖエタノールから製造した系に関しては図１０ｂに示す。後者のバッチの多孔性粒子の場合、メジアン粒径（体積による）は２．５μｍであることが決定された。粒径分布は、大部分が単峰形であった。サブミクロン粒径範囲（１μｍ未満）における粒子の容量％は１５％以上であった。

残留炭酸アンモニウムの量を定めるために、７０％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したＢＦＭＴバッチに対し、実験の部に記載のようにアンモニアアッセイを行った。サンプル中のアンモニア含量は、０．１％ｗ／ｗ未満であることがわかった。

さらに、下記の条件を使用すると、ＮＰＭＰと非多孔性のベンドロフルメチアジドとの混合物が得られるということがわかっている：８０％ｖ／ｖのエタノール；２．５％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；１１０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

本実験において使用した噴霧乾燥機のタイプは、圧縮窒素を使用するクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機であった。
（実施例７）
１．５９３８ｇのベンドロフルメチアジドを７５ｍｌの８０％ｖ／ｖメタノール中に溶解し、次いでベンドロフルメチアジドの溶液に０．２８１３ｇの炭酸アンモニウム（固体の１５重量％を構成）を加え、透明な溶液が得られるまで電磁攪拌機を使用して混合した。溶解した固体の総重量は１．８７５ｇであり、溶液の濃度は２．５％ｗ／ｖとなった。クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して溶液を噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。プロセスパラメーターを下記に示す：１１０℃の入口温度；７４℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

捕集した粉末を、ＳＥＭを使用して見ると（図１１）、粒子は非多孔性構造であることが観察された。
この系は、ＸＲＤ回折グラムにおけるブロードな”ハロー”で裏付けられるように、非晶質であった。ガラス転移温度を示す緩和による明確な吸熱は認められなかったが、約１２０℃の開始温度でＤＳＣトレースのベースラインの変化が観察された。このベースラインの変化に次いで、約１５１℃の開始温度で再結晶化による吸熱が観察された。この後に融解による吸熱が観察され、この吸熱の開始温度は約２０９℃であった。この系のＦＴＩＲ分析は、噴霧乾燥時に炭酸アンモニウムが除去されたことを示した。メジアン粒径は２．２μｍであった。この系の粒径分析を異なった空気圧（１、２、および３．５バール）で行ったところ、ナノ粒径範囲（１μｍ未満）の粒子の容量％は、圧力を増してもそれほどには増大しないことがわかった。バルク密度とタップ密度は、それぞれ０．１６ｇ／ｃｍ^３および０．３２ｇ／ｃｍ^３であることが算出された。

下記の条件を使用すると、圧縮窒素によるクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、全体として非多孔性のベンドロフルメチアジド微粒子が得られた：６０％と７５％ｖ／ｖのメタノール；（溶解固体の全重量を基準として）１５％の炭酸アンモニウム；１％と２．５％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、８０％ｖ／ｖのメタノール；（溶解固体の全重量を基準として）１５％と３０％の炭酸アンモニウム；０．５％、１％、および２．５％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７０℃、９０℃、および１１０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

（実施例８）
噴霧乾燥する系において使用されるプロセス・エンハンサーを変えた場合の影響も調べた。代替のプロセス・エンハンサーとして使用したのは、抱水クロラールとメントールであった。

ＢＦＭＴ／抱水クロラール（８５：１５）の溶液を、８０％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥した。この処理により、不規則な崩壊／ドーナツ形状の多孔性粒子が得られた。ＢＦＭＴ／メントール（８５：１５）の２．５％ｗ／ｖ溶液を、８０％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥した。得られた粉末は、主として非多孔性の球状粒子からなり、幾らかの不規則形状の崩壊多孔性粒子も存在した。これらの多孔性粒子は、炭酸アンモニウムをプロセス・エンハンサーとして使用した場合の系から得られた粒子とはモルホロジー的に異なった（より小さな細孔径、崩壊粒子）。

（実施例９）
８０％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したＢＦＭＴ系の多孔性粒子（実施例４に記載）を、経口投与のための懸濁液としての製剤用に選定した。この粉末のＭＤは２．２μｍであることが決定され、粉末のバルク密度は０．１２ｇ／ｃｍ^３であった。懸濁液中におけるＢＦＭＴＮＰＭＰの安定性は、結晶質の微粉化薬物ＢＦＭＴ、および９５％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥した、非晶質で平滑な球体のＢＦＭＴの安定性と同等であった。これら３つの系の２５ｍｌ懸濁液は、実験の部に記載のように作製した。異なった懸濁液の物理的安定性を評価するために、水／ツイーン８０溶液中における粉末粒子の沈降を観察し、比較した。未処理のＢＦＭＴと９５％ｖ／ｖから噴霧乾燥したＢＦＭＴの粉末粒子は、せいぜい数秒間で完全に沈降することがわかった。多孔性ＢＦＭＴ粒子の懸濁液においては、４時間後において、粒子の一部がメスシリンダーの底部に沈降し、そして粒子の一部が懸濁液の頂部に浮遊していることが観察された（粒子の大部分は懸濁液中に留まっていた）。

（実施例１０）
ＢＦＭＴは吸入療法では使用されないけれども、ＭＤＩ製剤におけるその懸濁安定性を調べた。実施例８において使用したのと同じ多孔性ＢＦＭＴ粒子をベースとするＭＤＩ製剤と未処理のＢＦＭＴ物質をベースとするＭＤＩ製剤を、実験の部に記載のように作製した。４時間後において、未処理の微粉化薬物では顕著な沈降が観察されたのに対して、同じ時間において、ＮＰＭＰ懸濁液ではほとんど沈降は観察されなかった。実際、７日後においては、微粉化ＢＦＭＴを含有するＭＤＩ中の粉末は、噴射剤中に完全に沈降したけれども、別のＭＤＩ中におけるＢＦＭＴのＮＰＭＰは、ほんのわずかな沈降を示しただけであった（図１２）。

スルファジミジン（生物活性物質）
（実施例１１）
超音波浴を使用して、１．５ｇのスルファジミジンを２５０ｍｌの８０％ｖ／ｖエタノール中に溶解した。溶液中の薬物濃度は０．６％ｗ／ｖとなった。本溶液を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：７８℃の入口温度；４７℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

捕集した粉末は、やや変形した球状粒子からなった。粒子は全て多孔性構造であった。この粉末をＳＥＭによって調べた。顕微鏡写真を図１３に示す。
さらに、下記の条件を使用すると、ＢｕｃｈｉＢ−１９１ミニ噴霧乾燥機によってナノ多孔性のスルファジミジン微粒子が得られた：８０％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）１０％の炭酸アンモニウム；０．３６％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃の入口温度；８５％のアスピレーター設定；６００Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；１５％のポンプ設定。

（実施例１２）
超音波浴を使用して、０．２７ｇのスルファジミジンを１００ｍｌの９０％ｖ／ｖエタノール中に溶解し、次いでスルファジミジンの透明溶液に０．０３ｇの炭酸アンモニウム（固体の１０重量％を構成）を加え、炭酸アンモニウムの結晶が完全に溶解するまで、電磁攪拌機を使用して混合した。溶解した固体の総重量は０．３ｇであり、溶液の濃度は０．３％ｗ／ｖとなった。本溶液を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：７８℃の入口温度；４９℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

捕集した粉末は、明らかに多孔性の外面を有する球状粒子からなった。この粉末をＳＥＭによって調べた。顕微鏡写真を図１４に示す。
さらに、下記の条件を使用すると、圧縮空気を使用して吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機によって、全体としてはナノ多孔性のスルファジミジン微粒子が得られた：８０％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）０％と１０％の炭酸アンモニウム；０．３％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃と８５℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、９０％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）０％の炭酸アンモニウム；０．３％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

さらに、下記の条件を使用すると、圧縮空気を使用して吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機によって、ナノ多孔性のスルファジミジン微粒子が得られた：７０％ｖ／ｖと７５％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）１０％の炭酸アンモニウム；０．３％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃と８５℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、８０％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）０％、１０％、および３０％の炭酸アンモニウム；０．３％、０．６％、０．６６％、および１％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃、８５℃、９０℃、および９５℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、８５％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）１０％の炭酸アンモニウム；０．３％と０．６％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃、８５℃、９０℃、および９５℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、９０％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）０％と１０％の炭酸アンモニウム；０．３％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃、８５℃、９０℃、および９５℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、９５％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）０％と１０％の炭酸アンモニウム；０．３％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃と９０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

さらに、下記の条件を使用すると、圧縮空気を使用してクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機によって、ナノ多孔性のスルファジミジン微粒子が得られた：７０％ｖ／ｖのメタノール；（溶解固体の全重量を基準として）１５％の炭酸アンモニウム；０．６％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；９０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、８０％ｖ／ｖのメタノール；（溶解固体の全重量を基準として）１５％の炭酸アンモニウム；０．６％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；９０℃と１１０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

図１５ａは、未処理のスルファジミジン粉末、非多孔性薬物（実施例１２に記載のように作製したが、クローズドモードに対してセットされた噴霧乾燥機を使用）、および実施例１２に記載のように作製したＮＰＭＰ、に対する表面積とバルク密度の結果を示している。一般には、バルク密度が低くなるほど、比表面積が大きくなる。ＮＰＭＰの場合、表面積の測定値は１２．３７±０．２６ｍ^２／ｇ、バルク密度の測定値は０．１２３±０．００２ｇ／ｃｍ^３であった。

実施例１１からのＮＰＭＰの場合、表面積の測定値は９．４１±０．０６ｍ^２／ｇであった。バルク密度の測定値は０．０８６±０．００４ｇ／ｃｍ^３であり、この値は、９０％ｖ／ｖエタノールから作製したＮＰＭＰに対して測定された値より小さい。スルファジミジンに対する圧縮率インデックス（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙｉｎｄｅｘ）は、未処理の薬物粉末、非多孔性薬物（実施例１２に記載のように作製したが、クローズドモードに対してセットされた噴霧乾燥機を使用）、および実施例１２に記載のように作製したＮＰＭＰに対して、それぞれ５０．３％、５１．７％、および３８．４％であることが決定された。ＮＰＭＰに対する圧縮率インデックスは、未処理薬物と非多孔性薬物に対して測定された値よりかなり小さく、したがって流動性が改良されていることを示している。実施例１１に記載のように作製したＮＰＭＰの圧縮率インデックスは４３．４％であることが測定され、この値も同様に、未処理のスルファジミジンと非多孔性のスルファジミジンに対して測定された値より低い。実施例１１と実施例１２において噴霧乾燥した２種の粉末から得られた呼吸可能なフラクション（アンダーセンカスケードインパクターを使用して測定）は、互いにそれほど違わなかったが、未処理の粉末物質と比較するとかなり異なった。スルファジミジンの多孔性粒子を使用して得られた微粒子フラクションはいずれも、微粉化されたスルファジミジン、結晶質のスルファジミジン（２．３±０．７％）、または非多孔性のスルファジミジン（２１．９±１．６％）に対して測定された微粒子フラクションよりかなり大きかった（実施例１１と実施例１２において示されている系に対して、それぞれ３３．７±３．９％および４１．１±２．１％）。図１６は、これらの結果をグラフによって示している。マスメジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）も算出し、出発粉末物質、非多孔性の噴霧乾燥粒子、実施例１１からのＮＰＭＰ、および実施例１２からのＮＰＭＰの系に対して、それぞれ１４．４±４．９μｍ、３．４±０．３μｍ、２．９±０．２μｍ、および２．５±０．１μｍであった。

さらに、種々のスルファジミジン／ラクトースキャリヤーブレンドのエアロゾル化特性を、アンダーセンカスケードインパクターを使用して調べた。調べたのは下記の系である：微粉化スルファジミジン；クローズドモードにて９０％ｖ／ｖから噴霧乾燥した非多孔性スルファジミジン（平滑で球状の非多孔性粒子からなる粉末）；３５：６５ｗ／ｗの比で混合した非多孔性スルファジミジン／ラクトースキャリヤーブレンド；１：６７．５ｗ／ｗの比で混合した非多孔性スルファジミジン／ラクトースキャリヤーブレンド；スルファジミジンＮＰＭＰ（実施例１２に記載の条件を使用して噴霧乾燥）；３５：６５ｗ／ｗの比で混合したスルファジミジンＮＰＭＰ（実施例１２に記載の条件を使用して噴霧乾燥）／ラクトースキャリヤーブレンド；１：６７．５ｗ／ｗの比で混合したスルファジミジンＮＰＭＰ（実施例１２に記載の条件を使用して噴霧乾燥）／ラクトースキャリヤーブレンド。

上記粉末のそれぞれから得た微粒子フラクションは下記のとおりであることが決定された：微粉化スルファジミジン、非多孔性の噴霧乾燥薬物、３５：６５ｗ／ｗの比の非多孔性スルファジミジンとラクトースキャリヤーとのブレンド、１：６７．５ｗ／ｗの比の非多孔性スルファジミジンとラクトースキャリヤーとのブレンド、スルファジミジンＮＰＭＰ、３５：６５ｗ／ｗの比のスルファジミジンＮＰＭＰとラクトースキャリヤーとのブレンド、および１：６７．５ｗ／ｗの比のスルファジミジンＮＰＭＰとラクトースキャリヤーとのブレンドに対して、それぞれ１．４±０．１％、２５．４±６．７％、３０．３±２．３％、４６．０±４．７％、４４．７±３．８％、３９．９±２．３％、および４７．３±９．１％。

（実施例１３）
実施例１２からのＮＰＭＰを、懸濁液としての製剤用とそれに引き続く安定性の分析用に選定した。これらのＮＰＭＰの凝集傾向を、未処理薬物および非多孔性薬物（実施例１２に記載のように作製したが、クローズドモードにセットされた噴霧乾燥機を使用）の凝集傾向と比較した。懸濁液製剤は実験の部に記載のように作製した。最初は、いずれの懸濁液も白濁していた。未処理薬物の粉末粒子は、速やかに沈降するのが見られ、３０分以内に完全に沈降した。非多孔性粒子から作製した懸濁液は、未処理薬物ほど速やかには沈降しなかった。懸濁液の頂部に粉末物質は浮遊しなかった。４時間後には、粒子の大部分が容器の底部に沈降していた。ＮＰＭＰの懸濁液では、４時間後に粒子の一部がメスシリンダーの底部に沈降していて、一部が懸濁液の頂部に浮遊していて、そして多孔性粒子の大部分が懸濁液中に留まっていた、ということが観察された。懸濁液を４時間にわたって観察した後、懸濁液中におけるのＮＰＭＰの安定性は、未処理の物質や、非多孔性物質の平滑で球状の粒子より優れている、ということが明らかになった。

（実施例１４）
実施例１２に記載のように作製したスルファジミジンのＮＰＭＰ、非多孔性薬物（実施例１２に記載のように作製したが、クローズドモードにセットされた噴霧乾燥機を使用）、および出発物質の溶解性試験を行った。密閉アンプル法（静的方法）とオーバーヘッドスターラー法（動的方法）に対する結果を、それぞれ表２および表３に示す。

ＮＰＭＰに対する水中での密閉アンプル溶解性試験は、原材料と比較して大幅な溶解度の増大を示した。１％ｗ／ｖのＰＶＰを含有する水中にてＮＰＭＰに対して同じ方法を使用すると、単なる結晶質薬物と比較して溶解度が３倍に増大することがわかった（ＰＶＰは、噴霧乾燥した物質の相転移を遅らせるために媒体中に含まれている）。水および１％ｗ／ｖのＰＶＰを含有する水においては、ＮＰＭＰの非晶質相の再結晶化が完全に起こった（ＸＲＤ分析とＤＳＣ分析によって確認）。水中における２４時間後のＳＤのＤＳＣ分析により、１つの吸熱ピークが確認され、このとき融解の開始温度は１９６．８℃であった。１％ｗ／ｖのＰＶＰを含有する水中における、２４時間後のスルファジミジンＮＰＭＰのＤＳＣ分析により、１つの吸熱ピークが確認され、このとき融解の開始温度は１９６．６℃であった。動的溶解性試験により、ＮＰＭＰは、未処理の結晶質物質と比較して溶解度が大幅に増大すること、そして非多孔性の物質と比較してより少ない程度で溶解度が増大することが確認された。１％ｗ／ｖのＰＶＰを含有する水中でのＮＰＭＰの動的溶解性試験は、１．９倍の溶解度増大を示した。

スルファジアジン（生物活性物質）
（実施例１５）
０．１ｇのスルファジアジンを１００ｍｌの９０％ｖ／ｖエタノール中に溶解した。このエタノール性混合物を、活性物質の溶解性を高めるために約４０℃に加熱した。こうして得られた溶液は透明であり、薬物の濃度は０．１％ｗ／ｖとなった。この溶液を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは空気であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：７８℃の入口温度；５２℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

捕集した粉末は、不規則形状の多孔性粒子からなった。個々の粒子は、融解してはいるが区別可能な球状粒子（１００〜２００ｎｍの粒径）でできていた。粒子は粗い表面を有しており、ＸＲＤ分析により、粉末が結晶質であること、そして結晶化度が出発物質のそれと同等であることがわかった。ＳＥＭ顕微鏡写真を図１７に示す。

スルファメラジン（生物活性物質）
（実施例１６）
０．３ｇのスルファメラジンを１００ｍｌの９０％ｖ／ｖエタノール中に溶解した。溶液中の薬物濃度は０．２％ｗ／ｖとなった。この溶液を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：９０℃の入口温度；５８℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

捕集した粉末は、不規則形状の多孔性粒子からなった。粒子は粗い表面を有していた。ＸＲＤ分析により、粉末が結晶質ではあるが、結晶化度は出発物質のそれより低い、ということがわかった。ＳＥＭ顕微鏡写真を図１８に示す。

図１５ｂは、未処理のスルファメラジン粉末、非多孔性の薬物（実施例１６に記載のように作製したが、クローズドモードにセットされた噴霧乾燥機を使用）、および実施例１６に記載のように作製したＮＰＭＰに対して測定された表面積とバルク密度の結果を示している。ＮＰＭＰの場合、表面積は２３．１３±０．２９ｍ^２／ｇ、バルク密度は０．０６７±０．００７ｇ／ｃｍ^３であった。７８℃のより低い入口温度にて、別バッチのスルファメラジンＮＰＭＰを作製した。このＮＰＭＰの表面積は１９．７０±０．３３ｍ^２／ｇ、バルク密度は０．０５９±０．００５ｇ／ｃｍ^３であった。アンダーセンカスケードインパクターを使用してＮＰＭＰの呼吸可能なフラクションを測定した。多孔性スルファメラジンと非多孔性スルファメラジンの微粒子フラクションは、統計学的に有意差があることが見出され、それぞれ４３．６±１．８％および３７．９±１．６％であることが決定された。図１９は、これらの結果をグラフによって示している。多孔性スルファメラジンと非多孔性スルファメラジンのＭＭＡＤの測定値は、それぞれ４．１５±０．１９μｍおよび４．６５±０．１６μｍであり、非多孔性スルファメラジンのＭＭＡＤのほうがやや大きい。

下記の条件を使用すると、圧縮窒素もしくは圧縮空気による吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、一般には非多孔性のブデソニド微粒子が得られた：９０％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）０％と１０％の炭酸アンモニウム；０．２％ｗ／ｖと０．３％ｗ／ｖ濃度のスルファメラジン供給溶液；７８℃と８５℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、８０％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）０％と１０％の炭酸アンモニウム；０．２％ｗ／ｖ濃度のスルファメラジン供給溶液；７８℃と８５℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

（実施例１７）
０．４ｇのスルファメラジンを１００ｍｌの８０％ｖ／ｖメタノール中に溶解した。溶液中の薬物濃度は０．４％ｗ／ｖとなった。この溶液を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：７０℃の入口温度；４９℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

捕集した粉末は、不規則形状の多孔性粉末で構成された。粒子は粗い表面を有した。ＳＥＭ顕微鏡写真を図２０に示す。
（実施例１８）
実施例１６に記載のように作製したスルファメラジンのＮＰＭＰ、非多孔性薬物（実施例１６に記載のように作製したが、クローズドモードにセットされた噴霧乾燥機を使用）、および出発物質の溶解性試験を行った。密閉アンプル法（静的方法）とオーバーヘッドスターラー法（動的方法）に対する結果を、それぞれ表４と表５に示す。

水中での密閉アンプル法の場合、多孔性スルファメラジンと非多孔性スルファメラジンは多形相ＩＩに転化された（ＸＲＤ分析とＤＳＣ分析によって確認）。結晶質の原材料は多形相Ｉの形態のままであった。水中２４時間後の多孔性薬物のＤＳＣトレースにより、多形相ＩＩが存在していることがわかった。１％ｗ／ｖのＰＶＰを含有する水中でのＮＰＭＰは、多形相Ｉの形態のままであり、原材料と比較して溶解度が１．４倍になった。１％ｗ／ｖのＰＶＰを含有する水中での非多孔性薬物も多形相Ｉの形態のままであったが、より高い溶解度が測定された多孔性サンプルと比較して、より低い程度に再結晶化した。水に対する動的溶解度の試験においては、多孔性薬物と非多孔性薬物は多形相ＩＩに転化された（ＸＲＤによって確認）。１％ｗ／ｖのＰＶＰを含有する水中での多孔性スルファメラジンは多形相Ｉの形態のままであり、原材料と比較して溶解度が２倍になった。非多孔性スルファメラジンも多形相Ｉの形態のままであったが、２４時間後の多孔性物質と非多孔性物質との間に有意差はなかった。

クロモグリク酸ナトリウム（生物活性物質）
（実施例１９）
０．１５ｇのクロモグリク酸ナトリウムを３２ｍｌの水／メタノール（容量比１：１５）混合物中に溶解し、次いでこの溶液に３０ｍｌのｎ−ブチルアセテートを加えた［したがって、水とメタノールとｎ−ブチルアセテートとの最終的な比は１：１５：１５（容量比）となった］。薬物の濃度は０．２４％ｗ／ｖとなった。本混合物を、高効率のサイクロンを取り付けた、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：１００℃の入口温度；６０℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粒子のモロホロジーは球状であり、ＳＥＭ顕微鏡写真からの観察によれば、粒径は１〜３μｍの範囲である。クロモグリク酸ナトリウムは、結晶質の原材料と比較して、噴霧乾燥後に非晶質性を示した。この粉末のバルク密度とタップ密度は、それぞれ０．１１４±０．００６ｇ／ｃｍ^３および０．２４８±０．０１４ｇ／ｃｍ^３であることが算出された。クロモグリク酸ナトリウム出発物質粉末のバルク密度とタップ密度は、それぞれ０．３４１±０．０２４ｇ／ｃｍ^３および０．６６１±０．０２３ｇ／ｃｍ^３であることが決定された。

（実施例２０）
０．１５ｇのクロモグリク酸ナトリウムを４７．５ｍｌのメタノール中に溶解し、次いでこの溶液に２．５ｍｌのｎ−ブチルアセテートを加えた［したがって、メタノールとｎ−ブチルアセテートとの最終的な比は９５：５（容量比）となった］。薬物の濃度は０．３％ｗ／ｖとなった。本混合物を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

得られた粒子のモルホロジーは、実施例１９に記載のモルホロジーとは異なった。粒子は潰れていて、不規則な形状をしていた。粒子は、緻密に融合したナノ球体からなった（図２２）。この粉末のバルク密度とタップ密度は、それぞれ０．１２０±０．００４ｇ／ｃｍ^３および０．２３１±０．０１１ｇ／ｃｍ^３であることが算出された。

実施例１９と２０に記載の条件にしたがって作製したクロモグリク酸ナトリウムＮＰＭＰの呼吸可能なフラクション（アンダーセンカスケードインパクターを使用して測定）は、インタール・スピンキャップス（ＩｎｔａｌＳｐｉｎｃａｐｓ）（登録商標）製品すなわち非多孔性の噴霧乾燥薬物（１％ｗ／ｖ水溶液から、空気を使用してオープンモードにて１３０℃の入口温度で処理）と比較すると相当異なった。実施例１９と２０からの薬物の多孔性粒子を使用して得られた微粒子フラクション（それぞれ５３．７±７．５％と４０．３±０．７％）は、インタール製剤を使用して得られたＦＰＦ（２８．１±３．７％）よりかなり大きかった。非多孔性薬物に対するＦＰＦは２８．１±１．５％であることが決定され、この場合も、ＮＰＭＰを使用して得られたＦＰＦとは統計学的に異なっている。図２３は、これらの結果をグラフによって示している。マスメジアン空気力学的直径（ＭＭＡＤ）も算出され、インタール・スピンキャップス製剤、非多孔性の系、実施例１９に記載のように作製したＮＰＭＰ、および実施例２０に記載のように作製したＮＰＭＰに対して、それぞれ７．６±１．３μｍ、８．０±０．８μｍ、５．０±０．３μｍ、および４．１±０．５μｍであった。

さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用するクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、ナノ多孔性のクロモグリク酸ナトリウム微粒子が得られた：９：１、８：２、および７：３（容量比）のメタノール／ｎ−ブチルアセテート混合物；クロモグリク酸ナトリウムの濃度が０．３％ｗ／ｖの供給溶液；１００℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

ベタメタゾン塩基（ステロイド）
（実施例２１）
０．２ｇのベタメタゾン塩基を５０ｍｌの９０％ｖ／ｖエタノール中に溶解した。溶液中の薬物濃度は０．４％ｗ／ｖとなった。本溶液を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：７８℃の入口温度；４８℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

図２４に示すＳＥＭ顕微鏡写真からわかるように、これらのＮＰＭＰの粒径は、０．５〜４μｍの範囲で変わった。ベタメタゾンのＮＰＭＰのモルホロジーは、ブデソニドのＮＰＭＰのモルホロジー（実施例１に記載）とかなり類似していて、粒子は球体のように見え、融解球状ナノ粒子構造からなり、粒子の表面は、視認可能な孔を有していて非常に不規則である。ベタメタゾンのＮＰＭＰに対するＸＲＤスキャンは無秩序状態であることが特徴であり、結晶質の原材料と比較して非晶質のハローパターンを示している。ＴＧＡ分析により、２５〜１００℃の温度範囲にわたって３．０％の重量損失が確認された。ＮＰＭＰのＤＳＣは、約１４３℃にて発熱ピークを示し、次いで２４３℃にて融解による吸熱を示した。これは、２４６℃での融解ピークのみが検出された出発物質とは対照的であった。

吉草酸ベタメタゾン（ステロイド）
（実施例２２）
０．５ｇの吉草酸ベタメタゾンを１００ｍｌの９０％ｖ／ｖエタノール中に溶解した。溶液中の薬物濃度は０．５％ｗ／ｖとなった。本溶液を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは空気であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：７８℃の入口温度；４５〜４９℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

得られたＮＰＭＰのモルホロジーは、実施例１からのブデソニドのＮＰＭＰおよび実施例２１からのベタメタゾン塩基のＮＰＭＰのモルホロジーと類似していた。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図２５に示す。

さらに、下記の条件を使用すると、圧縮空気を使用して吸引ドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、ナノ多孔性の吉草酸ベタメタゾン微粒子が得られた：８０％ｖ／ｖエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）０％と２５％の炭酸アンモニウム；０．５％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；８５℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用してクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、ナノ多孔性の吉草酸ベタメタゾン微粒子が得られた：６０％ｖ／ｖエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）２５％の炭酸アンモニウム；０．５％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；１００℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、８０％ｖ／ｖメタノール；（溶解固体の全重量を基準として）２５％の炭酸アンモニウム；０．５％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；１００℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

パラアミノサリチル酸（ＰＡＳＡ）（生物活性物質）
（実施例２３）
３ｇのＰＡＳＡを１００ｍｌの９５％ｖ／ｖエタノール中に溶解した。溶液中の薬物濃度は３％ｗ／ｖとなった。本溶液を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは空気であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：７８℃の入口温度；５１℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；２０％（３２０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

得られた粉末は結晶質であり（ＸＲＤ分析とＤＳＣ分析により）、不規則で粗くて非多孔性の粒子だけでなく、球状で多孔性の粒子を含む混合物で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図２６に示す。

さらに、下記の条件を使用すると、空気を使用して吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、多孔性粒子と非多孔性粒子との混合物が得られた：９０％ｖ／ｖエタノール；３％ｗ／ｖと４％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；２０％のポンプ設定。

（実施例２４）
２．４ｇのＰＡＳＡを１００ｍｌの９０％ｖ／ｖエタノール中に溶解し、次いでＰＡＳＡの透明溶液に０．６ｇ（固体の２０重量％を構成）の炭酸アンモニウムを加え、粉末が完全に溶解するまで、電磁攪拌機を使用して混合した。溶解した固体の総重量は３ｇであり、溶液濃度は３％ｗ／ｖとなった。本溶液を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは空気であった。プロセスパラメーターを下記に示す：７８℃の入口温度；４４℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；２０％（３２０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

得られた生成物は多孔性粒子からなり、ＸＲＤ分析によれば、この多孔性粒子は結晶質であった。ＤＳＣ分析によれば、出発物質が、約１４０℃の開始温度にて融解による吸熱ピークを１つ示したのとは対照的に、本生成物は、約１３０℃の開始温度で複数の吸熱ピークを示した。発熱ピークは検出されず、したがって噴霧乾燥された物質が結晶質であることを示している。メジアン粒径は約３μｍであり、粒径分布は主として単峰形であって、ミクロン以下の粒径の小さな”隆起”を含んだ。粒子は球状であって、かなり粗い表面を有した。孔は表面上の亀裂のように見え、融解によるナノ結晶質の形成に類似している。ＳＥＭ顕微鏡写真を図２７に示す。バルク密度とタップ密度は、それぞれ０．１２ｇ／ｃｍ^３および０．１７ｇ／ｃｍ^３であることが算出された。

同様に、下記の条件を使用すると、空気を使用して吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、ＰＡＳＡのＮＰＭＰ粒子が得られた：９０％ｖ／ｖエタノール；４％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；７８℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

（実施例２５）
０．８ｇのＰＡＳＡを１００ｍｌの８０％ｖ／ｖメタノール中に溶解し、次いでＰＡＳＡの透明溶液に０．２ｇ（固体の２０重量％を構成）の炭酸アンモニウムを加え、透明な溶液が得られるまで、電磁攪拌機を使用して混合した。溶解した固体の総重量は１ｇであり、溶液濃度は１％ｗ／ｖとなった。本溶液を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターを下記に示す：７８℃の入口温度；５０℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；２０％（３２０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

捕集した粉末は、ＸＲＤとＤＳＣの分析結果に関して、実施例２４に記載の粉末に極めて類似した物理化学的特性を示した。ＳＥＭ（図２８）を使用して粒子を観察したところ、対部分の粒子が球状のモルホロジーと粗い表面を有することが明らかになった。表面上に亀裂が認められた。メジアン粒径は約４μｍであることが決定され、粒径分布は単峰形であって２つのわずかな隆起を含み、一方の隆起はサブミクロンサイズで、もう一方の隆起は３０〜１００μｍであった。

リゾチーム（タンパク質）
（実施例２６）
０．２２５ｇのリゾチームと０．０２５ｇの炭酸アンモニウム（固体の１０重量％を構成）を１０ｍｌの脱イオン水中に溶解し、次いでエタノールの最終濃度が８０％ｖ／ｖとなるようにエタノールを加えた。固体の総重量は０．２５ｇであり、したがって固体の濃度は０．５％ｗ／ｖとなった。本溶液を、圧縮窒素による吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。プロセスパラメーターを下記に示す：７８℃の入口温度；４９℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

捕集した粉末は、明らかに多孔性の外面を有する球状粒子からなった。この粉末をＳＥＭによって観察した。顕微鏡写真を図２９に示す。メジアン粒径は１．４μｍであることが測定され、約１７容量％の粒子がミクロン以下の粒径であった。

一般には、下記の条件を使用すると、圧縮窒素もしくは圧縮空気を使用して吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、リゾチームのナノ多孔性微粒子が得られた：７０％ｖ／ｖエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）１０％の炭酸アンモニウム；０．５％ｗ／ｖのゾチーム濃度の供給溶液；７８℃と９０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、７５％ｖ／ｖエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）１０％の炭酸アンモニウム；０．３％ｗ／ｖと０．５％ｗ／ｖのリゾチーム濃度の供給溶液；７８℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、８０％ｖ／ｖエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）５％と１０％の炭酸アンモニウム；０．３％ｗ／ｖ、０．４％ｗ／ｖ、および０．５％ｗ／ｖのゾチーム濃度の供給溶液；７８℃と８５℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、８０％ｖ／ｖエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）１０％の炭酸アンモニウム；０．５％ｗ／ｖのリゾチーム濃度の供給溶液；７８℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、８０％ｖ／ｖエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）４０％、５０％、および６０％の炭酸アンモニウム；０．５％ｗ／ｖのリゾチーム濃度の供給溶液；９０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、８０％ｖ／ｖエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）５０％と６０％の炭酸アンモニウム；０．５％ｗ／ｖのリゾチーム濃度の供給溶液；９０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

（実施例２７）
０．１２ｇのリゾチームと０．０８ｇの炭酸アンモニウム（固体の４０重量％を構成）を１０ｍｌの脱イオン水中に溶解し、次いで４０ｍｌのメタノールを加えた（したがってメタノールの最終濃度は８０％ｖ／ｖとなった）。固体の総重量は０．２ｇであり、したがって濃度は０．４％ｗ／ｖとなった。圧縮窒素によるオープン吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥を行った。

プロセスパラメーターを下記に示す：９０℃の入口温度；５６℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

捕集した粉末は、明らかに多孔性の球状粒子からなった。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図３０に示す。
さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用してクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、リゾチームのナノ多孔性微粒子が得られた：６５％、７０％、および７５％ｖ／ｖのエタノール；（溶解固体の全重量を基準として）４０％の炭酸アンモニウム；０．４％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；９０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

トリプシン（タンパク質）
（実施例２８）
０．１５ｇのトリプシンと０．１ｇの炭酸アンモニウム（固体の４０重量％を構成）を２．５ｍｌの脱イオン水中に溶解し、次いで４７．５ｍｌのエタノールを加えた（したがってエタノールの最終濃度は９５％ｖ／ｖとなった）。固体の総重量は０．２５ｇであり、したがって固体の濃度は０．５％ｗ／ｖとなった。圧縮空気によるオープン吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥を行った。

プロセスパラメーターを下記に示す：７８℃の入口温度；４７℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粉末は、潰れた非多孔性の粒子だけでなく、明らかに多孔性の粒子を含む混合物で構成された。ＳＥＭ顕微鏡写真を図３１に示す。
ブデソニド／フマル酸フォルモテロール（生物活性組み合わせ物）
（実施例２９）
０．２５ｇのブデソニドと０．０１５ｇのフマル酸フォルモテロール二水和物を２６．５ｍｌの８０％ｖ／ｖエタノール中に溶解した。溶液中の薬物濃度は１％ｗ／ｖとなった。本溶液を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは空気であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：７８℃の入口温度；４８℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；２０％（３２０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

これら粒子の外面モロホロジーは、実施例１と２に記載のように噴霧乾燥したブデソニドの外面モルホロジーに似ていた。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図３２に示す。
ベンドロフルメチアジド／スルファジミジン（生物活性組み合わせ物）
（実施例３０）
０．２５ｇのベンドロフルメチアジドと０．２５ｇのスルファジミジンを５０ｍｌの８０％ｖ／ｖエタノール中に溶解した。溶液中の薬物濃度は１％ｗ／ｖとなった。本溶液を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは空気であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：７８℃の入口温度；４７℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；２０％（３２０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

これら粒子の外面モロホロジーは、実施例５と７に記載のように噴霧乾燥したベンドロフルメチアジドの外面モルホロジーに似ていた。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図３３に示す。

トレハロース（賦形剤）
（実施例３１）
０．２５ｇのトレハロース二水和物を４０ｍｌのメタノール中に溶解し、次いでこの溶液に１０ｍｌのｎ−ブチルアセテートを加えた［したがって、メタノールとｎ−ブチルアセテートとの最終的な比は８：２（容量比）となった］。溶液中の糖濃度は０．５％ｗ／ｖとなった。本溶液を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：１００℃の入口温度；６５℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粉末は、球状のナノ多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図３４に示す。高効率のサイクロンを噴霧乾燥機に取り付けた場合も、類似のモルホロジーを有する生成物が得られた。

さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用してクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、トレハロースのナノ多孔性微粒子が得られた：メタノールとｎ−ブチルアセテートとの１：１混合物；０．５％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；１００℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

ラフィノース（賦形剤）
（実施例３２）
０．５ｇのラフィノース五水和物を４０ｍｌのメタノール中に溶解し、次いでこの溶液に１０ｍｌのｎ−ブチルアセテートを加えた［したがって、メタノールとｎ−ブチルアセテートとの最終的な比は８：２（容量比）となった］。溶液中の糖濃度は１％ｗ／ｖとなった。本溶液を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：１００℃の入口温度；６３℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粉末は、球状のナノ多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図３５に示す。
さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用してクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、ラフィノースのＮＰＭＰと非多孔性粒子との混合物が得られた：メタノールとｎ−ブチルアセテートとの１：１混合物；１％ｗ／ｖ濃度の供給溶液；１００℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（賦形剤）
（実施例３３）
０．６ｇのＨＰＢＣＤを３２．５ｍｌの水／メタノール／ｎ−ブチルアセテート（容量比１：６：６）混合物中に溶解した。溶液中のポリマー濃度は１．８％ｗ／ｖとなった。本溶液を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

噴霧乾燥された粉末は、やや変形した多孔性の球体で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図３６に示す。
さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用してクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、ＨＰＢＣＤのナノ多孔性微粒子が得られた：水とメタノールとｎ−ブチルアセテートとの１：１５：１５混合物；ＨＰＢＣＤ濃度が１．９％ｗ／ｖの供給溶液；１００℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

（実施例３４）
５ｇのＨＰＢＣＤを２５０ｍｌのメタノール／ｎ−ブチルアセテート（容量比１：１）混合物中に溶解した。溶液中のポリマー濃度は２％ｗ／ｖとなった。本溶液を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：１００℃の入口温度；６６℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

ＳＥＭ（図３７）分析により、得られた粉末が球状のナノ多孔性粒子で構成されていることがわかった。
（実施例３５）
０．６ｇのＨＰＢＣＤを６０ｍｌのメタノール／ｎ−プロピルアセテート（容量比１：１）混合物中に溶解した。溶液中のポリマー濃度は１％ｗ／ｖとなった。本溶液を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

ＳＥＭ（図３８）分析により、得られた粉末が球状のナノ多孔性粒子で構成されていることがわかった。
さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用してクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、ＨＰＢＣＤのナノ多孔性微粒子が得られた：水とｎ−プロピルアセテートとの１：１混合物；ＨＰＢＣＤ濃度が２％ｗ／ｖと４％ｗ／ｖの供給溶液；８５℃、１００℃、および１２０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、メタノールとｎ−プロピルアセテートとの３：２混合物；ＨＰＢＣＤ濃度が２．４％ｗ／ｖの供給溶液；１００℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

（実施例３６）
０．６ｇのＨＰＢＣＤを６０ｍｌのメタノール／イソプロピルアセテート（容量比１：１）混合物中に溶解した。溶液中のポリマー濃度は１％ｗ／ｖとなった。本溶液を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：１００℃の入口温度；６１〜６３℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粒子は明らかに多孔性（図３９に示すＳＥＭからわかる）であったが、粒子の形状はゆがんでいて不規則であった。
さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用してクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、ＨＰＢＣＤのナノ多孔性微粒子が得られた：メタノールとイソプロピルアセテートとの１：１混合物；ＨＰＢＣＤ濃度が２％ｗ／ｖの供給溶液；８５℃、１００℃、および１２０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；１５％と３０％のポンプ設定。

ポリビニルピロリドン１０，０００（ＰＶＰ１０，０００）（賦形剤）
（実施例３７）
２．４ｇのＰＶＰ１０，０００を１２０ｍｌのメタノール／ｎ−ブチルアセテート（容量比１：１）混合物中に溶解した。溶液中のポリマー濃度は２％ｗ／ｖとなった。本溶液を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：１００℃の入口温度；６１℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粒子は、球状の明らかに多孔性の粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図４０に示す。
一般に、下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用してクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、ＰＶＰ１０，０００のナノ多孔性微粒子が得られた：メタノールとｎ−ブチルアセテートとの１：１混合物；ＰＶＰ１０，０００の濃度が１％ｗ／ｖ、２％ｗ／ｖ、および４％ｗ／ｖの供給溶液；１００℃、１２０℃、および１３０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、メタノールとｎ−ブチルアセテートとの３：２混合物；ＰＶＰ１０，０００の濃度が２．４％ｗ／ｖの供給溶液；１２０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、メタノールとｎ−ブチルアセテートとの３：１混合物；ＰＶＰ１０，０００の濃度が３％ｗ／ｖの供給溶液；１２０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、メタノールとｎ−ブチルアセテートとの２：３混合物；ＰＶＰ１０，０００の濃度が２．４％ｗ／ｖの供給溶液；１２０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

ポリビニルピロリドン４０，０００（ＰＶＰ４０，０００）（賦形剤）
（実施例３８）
５ｇのＰＶＰ４０，０００を２５０ｍｌのメタノール／ｎ−ブチルアセテート（容量比１：１）混合物中に溶解した。溶液中のポリマー濃度は２％ｗ／ｖとなった。本溶液を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：１００℃の入口温度；６７℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粉末は、やや変形した球状のナノ多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図４１に示す。
さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用してクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、ＰＶＰ４０，０００のナノ多孔性微粒子が得られた：メタノールとｎ−ブチルアセテートとの１：１混合物；ＰＶＰ４０，０００の濃度が２％ｗ／ｖの供給溶液；１００℃と１２０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

ブデソニド／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例３９）
０．１ｇのブデソニドと０．５ｇのＨＰＢＣＤを３０ｍｌのメタノール／ｎ−ブチルアセテート（容量比１：１）混合物中に溶解した。得られた溶液の濃度は、溶質の総量が２％ｗ／ｖである濃度となった。本混合物を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：１００℃の入口温度；７４℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粉末は、球状のナノ多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図４２に示す。
スルファジミジン／ポリビニルピロリドン１０，０００（ＰＶＰ１０，０００）（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例４０）
０．８１ｇのスルファジミジンと０．０９ｇのＰＶＰ１０，０００を１００ｍｌの８０％ｖ／ｖエタノール中に溶解し、次いで薬物とポリマーとの透明溶液に０．１ｇの炭酸アンモニウム（固体の１０重量％を構成）を加え、粉末が完全に溶解するまで電磁攪拌機を使用して混合した。溶解した固体の総重量は１ｇであり、したがって溶液の濃度は１％ｗ／ｖとなり、ＰＶＰは医薬混合物の１０重量％を構成した。本溶液物を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。プロセスパラメーターを下記に示す：７８℃の入口温度；４８℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

親水性ポリマーＰＶＰを加えると、薬物の溶解度が増大し、したがってこうして得られた供給溶液の濃度が増大した。図４３ａから明らかなように、この多孔性粒子のモルホロジーは、多孔性のブデソニド（実施例１）およびベタメタゾン塩基（実施例２１）のモルホロジー（融解ナノ粒状構造の球状粒子からなり、粒子の表面はかなり不規則で、視認可能な孔が存在する）に類似していた。これらＮＰＭＰのモルホロジーは、スルファジミジンの賦形剤非含有ＮＰＭＰのモルホロジーとは大きく異なっている。ＸＲＤ分析により、非晶質状態であることが確認された。

この系においては炭酸アンモニウムを除いた結果、粒子の多孔性モルホロジーと非晶質状態が保持された。薬物：ポリマーの比を９：１から８：２に変えると、図４３ｂからわかるように、粒子のモルホロジーに対して大きな影響（不規則な形状をしていて潰れてはいるが、それでもまだ多孔性の粒子）がもたらされた。

ベンドロフルメチアジド／ポリビニルピロリドン１０，０００（ＰＶＰ１０，０００）（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例４１）
１．６２ｇのベンドロフルメチアジドと０．１８ｇのＰＶＰ１０，０００を１００ｍｌの８０％ｖ／ｖエタノール中に溶解し、次いで薬物とポリマーの透明溶液に０．２ｇの炭酸アンモニウム（固体の１０重量％を構成）を加え、粉末が完全に溶解するまで電磁攪拌機を使用して混合した。溶解した固体の総重量は２ｇであって、溶液の濃度は２％ｗ／ｖとなり、ＰＶＰは、医薬混合物の１０重量％を構成した。本溶液を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。プロセスパラメーターを下記に示す：７８℃の入口温度；４７℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

この場合においては、９：１と１：１のどちらの薬物／ポリマー比も、多孔性粒子が得られた。図４４ａ（９：１比のＢＦＭＴ／ＰＶＰ）と図４４ｂ（１：１比のＢＦＭＴ／ＰＶＰ）からわかるように、粒子は、ほぼ球体のように見え、不規則な表面は、融解／焼結ナノ粒状構造からなっている。

さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用してクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、ベンドロフルメチアジド／ＰＶＰ１０，０００のナノ多孔性微粒子が得られた：２％ｗ／ｖの濃度の供給溶液；メタノールとｎ−ブチルアセテートとの１：１混合物；１００℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

ベンドロフルメチアジド／ステアリン酸マグネシウム（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例４２）
２．２２７５ｇのベンドロフルメチアジドを１００ｍｌの８０％ｖ／ｖエタノール中に溶解し、次いで薬物のエタノール性溶液中に０．０２２５ｇのステアリン酸マグネシウムを分散させた。最後に、ベンドロフルメチアジドとステアリン酸マグネシウムの混合物に０．２５ｇの炭酸アンモニウム（固体の１０重量％を構成）を加え、粉末が完全に溶解するまで電磁攪拌機を使用して混合した。溶解した固体の総重量は２．５ｇであり、したがって溶液の濃度は２．５％ｗ／ｖとなり、ステアリン酸マグネシウムは、医薬混合物の１重量％を構成した。本溶液を、圧縮空気による吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。

プロセスパラメーターを下記に示す：７８℃の入口温度；４８℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

得られた粉末は、不規則でスポンジ状のナノ多孔性粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図４５に示す。
さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素を使用してクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、ベンドロフルメチアジド／ステアリン酸マグネシウムのナノ多孔性微粒子が得られた：ステアリン酸マグネシウムの濃度が１％ｗ／ｖの供給溶液；８０％ｖ／ｖエタノール；７８℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、ステアリン酸マグネシウムの濃度が０．５％ｗ／ｖと２％ｗ／ｖの供給溶液；１０％の炭酸アンモニウム（溶解した固体の総重量を基準として）；８０％ｖ／ｖエタノール；７８℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、圧縮窒素によるクローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用したときは、ステアリン酸マグネシウムの濃度が１％ｗ／ｖの供給溶液；１０％の炭酸アンモニウム（溶解した固体の総重量を基準として）；８０％ｖ／ｖエタノール；７０℃、９０℃、および１１０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

スルファジミジン／ステアリン酸マグネシウム（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例４３）
０．２６８６ｇのスルファジミジンを１００ｍｌの８０％ｖ／ｖエタノール中に溶解し、次いで薬物のエタノール性溶液中に０．００３１ｇのステアリン酸マグネシウムを分散させた。最後に、スルファジミジンとステアリン酸マグネシウムの混合物に０．０３ｇの炭酸アンモニウム（固体の１０重量％を構成）を加え、粉末が完全に溶解するまで電磁攪拌機を使用して混合した。溶解した固体の総重量は０．３ｇであり、したがって溶液の濃度は０．３％ｗ／ｖとなり、ステアリン酸マグネシウムは、医薬混合物の０．５重量％を構成した。本溶液を、圧縮窒素による吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。

図４６ａから明らかなように、こうして得られた粉末は、スルファジミジンの、球状で均一な賦形剤非含有ＮＰＭＰ（実施例１２に記載のように作製）と比較して、不規則な形状を有する変形した多孔性粒子で構成された。非多孔性の変形粒子が幾らか存在することが認められた。ステアリン酸マグネシウムの含量を１％ｗ／ｖに増大させると、図４６ｂからわかるように、幾らか球状の多孔性粒子が形成された。しかしながら、多くの非多孔性球状粒子がサンプル中に存在した。

リゾチーム／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例４４）
０．０８ｇのリゾチームと０．３２ｇのＨＰＢＣＤを２０ｍｌのメタノール中に溶解し、次いでこの溶液に２０ｍｌのｎ−ブチルアセテートを加えた［したがってメタノールとｎ−ブチルアセテートとの最終的な比は１：１（容量比）となった］。得られた分散液の濃度は１％ｗ／ｖとなった。本混合物を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

噴霧乾燥された粉末は、球状のナノ多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図４７に示す。
リゾチーム／トレハロース（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例４５）
０．２０２５ｇのリゾチーム、０．０２２５ｇのトレハロース二水和物、および０．０２５ｇの炭酸アンモニウムを１５ｍｌの脱イオン水中に溶解し、次いでこの溶液に３５ｍｌのエタノールを加えた（したがってエタノールの最終濃度は７０％ｖ／ｖとなった）。得られた分散液の濃度は１％ｗ／ｖとなり、リゾチームと糖との比は９：１（容量比）となった。本混合物を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：９０℃の入口温度；５４℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粉末は、球状のナノ多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図４８に示す。
さらに、下記の条件を使用すると、圧縮窒素または圧縮空気を使用して吸引ドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機により、リゾチーム／トレハロースのナノ多孔性微粒子が得られた：７０％ｖ／ｖエタノール；リゾチームとトレハロースとの重量比が８：２、７：３、および１：１；１０％の炭酸アンモニウム（溶解した固体の総重量を基準として）；０．５％ｗ／ｖの濃度の供給溶液；９０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定：ならびに、７０％ｖ／ｖエタノール；リゾチームとトレハロースとの重量比が１：１；１０％の炭酸アンモニウム（溶解した固体の総重量を基準として）；０．５％ｗ／ｖと１％ｗ／ｖの濃度の供給溶液；７８℃と９０℃の入口温度；１００％のアスピレーター設定；６７０Ｎｌ／ｈの乾燥用媒体処理量；３０％のポンプ設定。

リゾチーム／ラフィノース（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例４６）
０．２２５ｇのリゾチーム、０．２２５ｇのラフィノース五水和物、および０．０５ｇの炭酸アンモニウムを３０ｍｌの脱イオン水中に溶解し、次いでこの溶液に７０ｍｌのエタノールを加えた（したがってエタノールの最終濃度は７０％ｖ／ｖとなった）。得られた分散液の濃度は０．５％ｗ／ｖであり、リゾチームと糖との比は１：１（容量比）であった。本混合物を、吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは空気であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：９０℃の入口温度；５１〜５４℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粉末は、球状ではあるがかなり潰れた形状の多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図４９に示す。
ヒドロクロロチアジド／ポリビニルピロリドン１０，０００（ＰＶＰ１０，０００）（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例４７）
２．５ｇのヒドロクロロチアジドと２．５ｇのＰＶＰを２９０ｍｌのメタノール／ｎ−ブチルアセテート（１：１容量比）混合物中に溶解した。得られた溶液の濃度は１．７２％ｗ／ｖとなった。本混合物を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：１００℃の入口温度；７２℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粉末は、球状のナノ多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図５０に示す。この系を、実験の部に記載の二組の環境条件にて固体状態安定性試験に付した。２５℃で６０％相対湿度にて３８日間保存した後、サンプルはなお非晶質であって、その最初の多孔性モルホロジーを保持したが、単独で噴霧乾燥された多孔性ＰＶＰ１０，０００と単独で噴霧乾燥されたヒドロクロロチアジド系は、どちらも最初のモルホロジーを失った。しかしながら、４０℃で７５％相対湿度にて保存すると、系は不安定となり、再結晶化した。

ベンドロフルメチアジド／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例４８）
０．１ｇのベンドロフルメチアジドと０．５ｇのＨＰＢＣＤを３０ｍｌのメタノール／ｎ−ブチルアセテート（１：１容量比）混合物中に溶解した。得られた溶液の濃度は２％ｗ／ｖとなった。本混合物を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：１００℃の入口温度；６９℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粉末は、緻密で球状のナノ多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図５１に示す。
ベンドロフルメチアジド／ポリビニルピロリドン４０，０００（ＰＶＰ４０，０００）（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例４９）
２．５ｇのベンドロフルメチアジドと２．５ｇのＰＶＰ４０，０００を２５０ｍｌのメタノール／ｎ−ブチルアセテート（１：１容量比）混合物中に溶解した。得られた溶液の濃度は２％ｗ／ｖとなった。本混合物を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：１００℃の入口温度；７３℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粉末は、緻密で球状のナノ多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図５２に示す。
ベンドロフルメチアジド／ポリビニルピロリドン１，３００，０００（ＰＶＰ１，３００，０００）（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例５０）
１．６２ｇのベンドロフルメチアジドと０．１８ｇのＰＶＰ１，３００，０００を１００ｍｌの８０％ｖ／ｖエタノール中に溶解し、次いで薬物のエタノール性溶液中に０．２ｇの炭酸アンモニウム（固体の１０重量％を構成）を溶解した。溶解した固体の総重量は２ｇであり、溶液の濃度は２％ｗ／ｖとなった。本溶液を、圧縮空気による吸引モードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。

噴霧乾燥された粉末は、球状のナノ多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図５３に示す。
ヒドロフルメチアジド／ポリビニルピロリドン１０，０００（ＰＶＰ１０，０００）（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例５１）
０．３ｇのヒドロフルメチアジドと０．３ｇのＰＶＰ１０，０００を４０ｍｌのメタノール／ｎ−ブチルアセテート（１：１容量比）混合物中に溶解した。得られた溶液の濃度は１．５％ｗ／ｖとなった。本混合物を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

噴霧乾燥された粉末は、緻密で球状のナノ多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図５４に示す。
ヒドロクロロチアジド／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（生物活性物質−賦形剤組み合わせ物）
（実施例５２）
０．３ｇのヒドロクロロチアジドと０．３ｇのＨＰＢＣＤを３０ｍｌのメタノール／ｎ−ブチルアセテート（１：１容量比）混合物中に溶解した。得られた溶液の濃度は２％ｗ／ｖとなった。本混合物を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

噴霧乾燥された粉末は、球状のナノ多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図５５に示す。
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）／ポリビニルピロリドン１０，０００（ＰＶＰ１０，０００）（賦形剤−賦形剤組み合わせ物）
（実施例５３）
０．３ｇのＰＶＰ１０，０００と０．３ｇのＨＰＢＣＤを３０ｍｌのメタノール／ｎ−ブチルアセテート（１：１容量比）混合物中に溶解した。得られた溶液の濃度は２％ｗ／ｖとなった。本混合物を、クローズドモードで作動するＢｕｃｈｉＢ−２９０ミニ噴霧乾燥機を使用して噴霧乾燥した。使用した乾燥用ガスは窒素であった。

プロセスパラメーターは下記のように使用した：１００℃の入口温度；５８℃の出口温度；１００％のアスピレーター設定；４ｃｍ（６７０Ｎｌ／ｈ）の空気流量；３０％（４８０ｍｌ／ｈ）のポンプ設定。

噴霧乾燥された粉末は、緻密で球状のナノ多孔性微粒子で構成された。サンプルのＳＥＭ顕微鏡写真を図５６に示す。
本発明は上記の実施態様に限定されず、上記実施態様における詳細は種々変えることができる。

図Ａは噴霧乾燥プロセスの概略図である。図１Ｂは実施例１に記載の条件にて噴霧乾燥したブデソニドのＳＥＭである。図２は実施例２に記載の条件にて噴霧乾燥したブデソニドのＳＥＭである。未処理のブデソニド（ＢＲＡＷ）および７８℃と８５℃の入口温度にて噴霧乾燥した多孔性ブデソニドサンプルの呼吸可能なフラクション（すなわち、２連式インピンジャーの段階２において沈積したもの）を示しているグラフである。混合後（左）および２分後（右）の、ＨＦＡ−１３４ａ中ブデソニド系の目視による懸濁品質を示している。左から、”受け入れたままの”ブデソニド、噴霧乾燥したブデソニド、７８℃の入口温度で噴霧乾燥した多孔性ブデソニド、および８５℃の入口温度で噴霧乾燥した多孔性ブデソニド。実施例３に記載の条件にて噴霧乾燥したブデソニドのＳＥＭである。エーロゾル化されたブデソニド粉末系のそれぞれに対する、呼吸可能なフラクションまたは微粒子フラクション（ＦＰＦ）のグラフである。エーロゾル化されたブデソニド系およびブデソニド／ラクトースキャリヤーブレンド系のそれぞれに対する、呼吸可能なフラクションまたは微粒子フラクション（ＦＰＦ）のグラフである。実施例４に記載の条件にて噴霧乾燥したベンドロフルメチアジド（ＢＦＭＴ）のＳＥＭである。実施例５に記載の条件にて噴霧乾燥したベンドロフルメチアジドのＳＥＭである。実施例６に記載の条件にて６０％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したベンドロフルメチアジド（ＢＦＭＴ）のＳＥＭである。実施例６に記載の条件にて７０％ｖ／ｖエタノールから噴霧乾燥したベンドロフルメチアジド（ＢＦＭＴ）のＳＥＭである。実施例７に記載の条件にて噴霧乾燥したベンドロフルメチアジドのＳＥＭである。（Ａ）微粉化ＢＦＭＴを含有するＭＤＩおよび（Ｂ）ＢＦＭＴのＮＰＭＰを含有するＭＤＩ［８０％（ｖ／ｖ）エタノールから噴霧乾燥］の懸濁安定性（沈降速度）の比較を示している。写真は、かき混ぜ直後（ｔ＝０）、４時間後（ｔ＝４ｈ）、および７日後（ｔ＝７ｄａｙｓ）を示している。実施例１１に記載の条件にて噴霧乾燥したスルファジミジンのＳＥＭである。実施例１２に記載の条件にて噴霧乾燥したスルファジミジンのＳＥＭである。実施例１２に記載のスルファジミジン系の表面積とバルク密度（図１５ａ）、および実施例１６に記載のスルファメラジン系の表面積とバルク密度（図１５ｂ）を示している。未処理のスルファジミジンサンプル（ＳＲＡＷ）、実施例１１に記載の条件にて噴霧乾燥した多孔性スルファジミジンサンプル、および実施例１２に記載の条件にて噴霧乾燥した多孔性スルファジミジンサンプルの呼吸可能なフラクション（アンダーセンカスケードインパクターによって測定）を示しているグラフである。実施例１５に記載の条件にて噴霧乾燥したスルファジアジンのＳＥＭである。実施例１６に記載の条件にて噴霧乾燥したスルファメラジンのＳＥＭである。未処理のスルファメラジンサンプルと実施例１６に記載の条件にて噴霧乾燥した多孔性スルファメラジンサンプルの呼吸可能なフラクション（アンダーセンカスケードインパクターによって測定）を示しているグラフである。実施例１７に記載の条件にて噴霧乾燥したスルファメラジンのＳＥＭである。実施例１９に記載の条件にて噴霧乾燥したクロモグリク酸ナトリウムのＳＥＭである。実施例２０に記載の条件にて噴霧乾燥したクロモグリク酸ナトリウムのＳＥＭである。未処理のクロモグリク酸ナトリウムサンプル、非多孔性の噴霧乾燥系、実施例１９に記載の条件にて噴霧乾燥したクロモグリク酸ナトリウムのＮＰＭＰ、および実施例２０に記載の条件にて噴霧乾燥したクロモグリク酸ナトリウムのＮＰＭＰの呼吸可能なフラクション（アンダーセンカスケードインパクターによって測定）を示しているグラフである。実施例２１に記載の条件にて噴霧乾燥したベタメタゾン塩基ＳＥＭである。実施例２２に記載の条件にて噴霧乾燥した吉草酸ベタメタゾンのＳＥＭである。実施例２３に記載の条件にて噴霧乾燥したパラアミノサリチル酸のＳＥＭである。実施例２４に記載の条件にて噴霧乾燥したパラアミノサリチル酸のＳＥＭである。実施例２５に記載の条件にて噴霧乾燥したパラアミノサリチル酸のＳＥＭである。実施例２６に記載の条件にて噴霧乾燥したリゾチームのＳＥＭである。実施例２７に記載の条件にて噴霧乾燥したリゾチームのＳＥＭである。実施例２８に記載の条件にて噴霧乾燥したトリプシンのＳＥＭである。実施例２９に記載の条件にて噴霧乾燥したブデソニド／フマル酸フォルモテロールのＳＥＭである。実施例３０に記載の条件にて噴霧乾燥したベンドロフルメチアジド／スルファジミジンのＳＥＭである。実施例３１に記載の条件にて噴霧乾燥したトレハロースのＳＥＭである。実施例３２に記載の条件にて噴霧乾燥したラフィノースのＳＥＭである。実施例３３に記載の条件にて噴霧乾燥したヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのＳＥＭである。実施例３４に記載の条件にて噴霧乾燥したヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのＳＥＭである。実施例３５に記載の条件にて噴霧乾燥したヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのＳＥＭである。実施例３６に記載の条件にて噴霧乾燥したヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのＳＥＭである。実施例３７に記載の条件にて噴霧乾燥したポリビニルピロリドン１０，０００のＳＥＭである。実施例３８に記載の条件にて噴霧乾燥したポリビニルピロリドン４０，０００のＳＥＭである。実施例３９に記載の条件にて噴霧乾燥したブデソニド／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのＳＥＭである。実施例４０に記載の条件にて噴霧乾燥したスルファジミジン／ポリビニルピロリドン１０，０００のＳＥＭである。図４３ａは、スルファジミジン／ポリビニルピロリドン１０，０００を９：１の比にて含有する系を示しており、図４３ｂは、スルファジミジン／ポリビニルピロリドン１０，０００を８：２の比にて含有する系を示している。実施例４１に記載の条件にて噴霧乾燥したベンドロフルメチアジド／ポリビニルピロリドン１０，０００のＳＥＭである。図４４ａは、ベンドロフルメチアジド／ポリビニルピロリドン１０，０００を９：１の比にて含有する系を示しており、図４４ｂは、ベンドロフルメチアジド／ポリビニルピロリドン１０，０００を１：１の比にて含有する系を示している。実施例４２に記載の条件にて噴霧乾燥したベンドロフルメチアジド／ステアリン酸マグネシウムのＳＥＭである。実施例４３に記載の条件にて噴霧乾燥したスルファジミジン／ステアリン酸マグネシウムのＳＥＭである。図４６ａは、スルファジミジン／ステアリン酸マグネシウムを９９．５：０．５の比にて含有する系を示しており、図４６ｂは、スルファジミジン／ステアリン酸マグネシウムを９９：１の比にて含有する系を示している。実施例４４に記載の条件にて噴霧乾燥したリゾチーム／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのＳＥＭである。実施例４５に記載の条件にて噴霧乾燥したリゾチーム／トレハロースのＳＥＭである。実施例４６に記載の条件にて噴霧乾燥したリゾチーム／ラフィノースのＳＥＭである。実施例４７に記載の条件にて噴霧乾燥したヒドロクロロチアジド／ポリビニルピルリドン１０，０００のＳＥＭである。実施例４８に記載の条件にて噴霧乾燥したベンドロフルメチアジド／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのＳＥＭである。実施例４９に記載の条件にて噴霧乾燥したベンドロフルメチアジド／ポリビニルピロリドン４０，０００のＳＥＭである。実施例５０に記載の条件にて噴霧乾燥したベンドロフルメチアジド／ポリビニルピロリドン１，３００，０００のＳＥＭである。実施例５１に記載の条件にて噴霧乾燥したヒドロフルメチアジド／ポリビニルピルリドン１０，０００のＳＥＭである。実施例５２に記載の条件にて噴霧乾燥したヒドロクロロチアジド／ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのＳＥＭである。実施例５３に記載の条件にて噴霧乾燥したヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン／ピリビニルピロリドン１０，０００のＳＥＭである。

Claims

１種以上の有機化合物と揮発性溶媒系とを混合する工程；およびこのようにして得られる系を、有機化合物の実質的に純粋な多孔性微粒子、または有機化合物の組み合わせ物の複合多孔性微粒子が得られるように乾燥する工程；を含む、多孔性微粒子の製造方法。
有機化合物が、生物活性物質、医薬的に許容しうる賦形剤、医薬的に許容しうるアジュバント、またはこれらの組み合わせ物の１種以上である、請求項１に記載の製造方法。
有機化合物が、ベンドロフルメチアジド；ベタメタゾン塩基；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；フマル酸フォルモテロール；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチアジド；リゾチーム；パラアミノサリチル酸；クロモグリク酸ナトリウム；スルファジアジン；スルファジミジン；スルファメラジン；トリプシン；インスリン；ヒト成長ホルモン；ソマトトロピン；組織プラスミノゲン活性化因子；エリスロポエチン；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；ファクターＶＩＩＩ；インターフェロン−α；インターフェロン−β；インターロイキン−２；カルシトニン；モノクローナル抗体；治療用のタンパク質／ペプチド／ポリペプチド；植物、動物、もしくは微生物由来の治療用タンパク質、およびこれら産物の組み換え体；モノクローナル抗体；治療用タンパク質、サイトカイン、インターフェロン、酵素、血栓溶解薬、および他の新規タンパク質；免疫賦活剤；インビボでの造血性細胞の産生を移行、刺激、減少、さもなければ変更させるよう意図された成長因子、サイトカイン、およびモノクローナル抗体；単糖類、例えばグルコース、ガラクトース、およびフルクトース等；二糖類、例えばトレハロース、マルトース、ラクトース、およびスクロース等；三糖類、例えばラフィノース、アカルボース、およびメレチトース等；環状オリゴ糖／シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびランダムにメチル化された−β−シクロデキストリン等；可溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、およびポリエチレングリコール等；糖アルコール／ポリオール、例えばマンニトール、キシリトール、およびソルビトール等；アミノ糖とオリゴ糖、例えばイヌリン、およびマルトデキストリン等；多糖類、例えば澱粉、およびグリコーゲン等；セルロースとセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等；デオキシ糖誘導体、アミノ糖誘導体、および他の糖誘導体、例えばデオキシグルコース、デオキシリボース、およびガラクトサミン等；α−アドレナリン受容体アゴニストとβ−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、バンブテロール、クレンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、リミテロール、レプロテロール、ビトルテロール、ツロブテロール、イソプレナリン、およびイソプロテレノール等；前記アゴニストの塩である抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、オキシトロピウム、およびチオトロピウム等；前記アゴニストの塩であるグルココルチコイド、例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フォルモテロール、フルチカゾン、モメタゾン、およびトリアムシノロン等；前記アゴニストの塩とエステルである抗アレルギー薬、例えばネドクロミルナトリウム、およびクロモグリク酸ナトリウム等；ロイコトリエン阻害薬とアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、およびジロイトン等；キサンチン、例えばアミノフィリン、ジプロフィリン、エトフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、およびテオフィリン等；抗感染薬、例えばトブラマイシン、アミカシン、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、パラアミノサリチル酸、リファムピシン、イソニアジド、カプレオマイシン、アシクロビル、およびリトナビル等；抗ヒスタミン薬、例えばテルフェナジン、セトリジン、およびロラタジン等；疼痛管理薬、例えばモルフィネやコデイン等、およびそれらの塩；ならびに前記物質の組み合わせ物；を含む群から選択される１種以上である、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
有機化合物が固体物質である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
１種以上の生物活性物質と揮発性溶媒系とを混合する工程；およびこのようにして得られる系を、生物活性物質の実質的に純粋な多孔性微粒子、または生物活性物質の組み合わせ物の複合多孔性微粒子が得られるように乾燥する工程；を含む、有機生物活性物質の多孔性微粒子の製造方法。
生物活性物質が、ベンドロフルメチアジド；ベタメタゾン塩基；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；フマル酸フォルモテロール；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチアジド；リゾチーム；パラアミノサリチル酸；クロモグリク酸ナトリウム；スルファジアジン；スルファジミジン；スルファメラジン；トリプシン；α−アドレナリン受容体アゴニストとβ−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、バンブテロール、クレンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、リミテロール、レプロテロール、ビトルテロール、ツロブテロール、イソプレナリン、およびイソプロテレノール等；前記アゴニストの塩である抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、オキシトロピウム、およびチオトロピウム等；前記アゴニストの塩であるグルココルチコイド、例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フォルモテロール、フルチカゾン、モメタゾン、およびトリアムシノロン等；前記アゴニストの塩とエステルである抗アレルギー薬、例えばネドクロミル、およびクロモグリク酸ナトリウム等；ロイコトリエン阻害薬とアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、およびジロイトン等；キサンチン、例えばアミノフィリン、ジプロフィリン、エトフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、およびテオフィリン等；抗感染薬、例えばトブラマイシン、アミカシン、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、パラアミノサリチル酸、リファムピシン、イソニアジド、カプレオマイシン、アシクロビル、およびリトナビル等；抗ヒスタミン薬、例えばテルフェナジン、セトリジン、およびロラタジン等；疼痛管理薬、例えばモルフィネやコデイン等、およびそれらの塩；ならびに前記物質の組み合わせ物；を含む群の１種以上から選択される、請求項５に記載の製造方法。
生物活性物質が、タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドである、請求項５または請求項６に記載の製造方法。
タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドが、リゾチーム；トリプシン；インスリン；ヒト成長ホルモン；ソマトトロピン；組織プラスミノゲン活性化因子；エリスロポエチン；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；ファクターＶＩＩＩ；インターフェロン−α；インターフェロン−β；インターロイキン−２；カルシトニン；モノクローナル抗体；治療用のタンパク質／ペプチド／ポリペプチド；植物、動物、もしくは微生物由来の治療用タンパク質、およびこれら産物の組み換え体；モノクローナル抗体；治療用タンパク質、サイトカイン、インターフェロン、酵素、血栓溶解薬、および他の新規タンパク質；免疫賦活剤；インビボでの造血性細胞の産生を移行、刺激、減少、さもなければ変更させるよう意図された成長因子、サイトカイン、およびモノクローナル抗体；ならびに前記物質の組み合わせ物；を含む群から選択される１種以上である、請求項７に記載の製造方法。
タンパク質がインスリンである、請求項８に記載の製造方法。
生物活性物質が固体物質である、請求項５〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
１種以上の医薬的に許容しうる賦形剤と揮発性溶媒系とを混合する工程；およびこのようにして得られる系を、医薬的に許容しうる賦形剤の実質的に純粋な多孔性微粒子、または医薬的に許容しうる賦形剤の組み合わせ物の複合多孔性微粒子が得られるように乾燥する工程；を含む、医薬的に許容しうる賦形剤の多孔性微粒子の製造方法。
医薬的に許容しうる賦形剤が、ステアリン酸マグネシウム；単糖類、例えばグルコース、ガラクトース、およびフルクトース等；二糖類、例えばトレハロース、マルトース、ラクトース、およびスクロース等；三糖類、例えばラフィノース、アカルボース、およびメレチトース等；環状オリゴ糖／シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびランダムにメチル化された−β−シクロデキストリン等；可溶性ポリマー、例えば、ＰＶＰ１０，０００やＰＶＰ４０，０００やＰＶＰ１，３００，０００等のポリビニルピロリドン、およびポリエチレングリコール等；糖アルコール／ポリオール、例えばマンニトール、キシリトール、およびソルビトール等；アミノ糖とオリゴ糖、例えばイヌリン、およびマルトデキストリン等；多糖類、例えば澱粉、およびグリコーゲン等；セルロースとセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等；デオキシ糖誘導体、アミノ糖誘導体、および他の糖誘導体、例えばデオキシグルコース、デオキシリボース、およびガラクトサミン等；ならびに前記物質の組み合わせ物；を含む群から選択される１種以上である、請求項１１に記載の製造方法。
医薬的に許容しうる賦形剤が固体物質である、請求項１１または請求項１２に記載の製造方法。
１種以上の生物活性物質と医薬的に許容しうる賦形剤とを揮発性溶媒系中にて混合する工程；次いでこうして得られる系を乾燥する工程；をさらに含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の製造方法。
揮発性溶媒系が溶媒の混合物を含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製造方法。
溶媒のうちの１種が水である、請求項１５に記載の製造方法。
溶媒系が、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、アルコール、アルデヒド、ケトン、エステル、エーテル、またはこれらの組み合わせ物を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。
溶媒系がエタノールを含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製造方法。
溶媒系がメタノールを含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の製造方法。
溶媒系が約５容量％〜約４０容量％の水を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の製造方法。
溶媒系が約１０容量％〜約２０容量％の水を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の製造方法。
系がプロセス・エンハンサーを含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の製造方法。
プロセス・エンハンサーが炭酸アンモニウムを含む、請求項２２に記載の製造方法。
プロセス・エンハンサーが約５％〜約７０％の量にて存在する、請求項２２または請求項２３に記載の製造方法。
プロセス・エンハンサーが約１０％〜約２５％の量にて存在する、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の製造方法。
系が噴霧乾燥によって乾燥される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の製造方法。
噴霧乾燥が空気中にて行われる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の製造方法。
噴霧乾燥が不活性雰囲気中にて行われる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の製造方法。
不活性雰囲気が窒素である、請求項２８に記載の製造方法。
噴霧乾燥が約３０℃〜約２２０℃の入口温度にて行われる、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の製造方法。
噴霧乾燥が約７０℃〜約１３０℃の入口温度にて行われる、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の製造方法。
噴霧乾燥が、エタノール系に対しては約７０℃〜約１１０℃の入口温度にて行われる、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の製造方法。
噴霧乾燥が、メタノール系に対しては約６０℃〜約１３０℃の入口温度にて行われる、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の製造方法。
微粒子の細孔径が約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の製造方法。
微粒子がナノ多孔性である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の製造方法。
細孔の形状が実質的に球状である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の製造方法。
有機化合物の実質的に純粋な多孔性微粒子。
有機化合物の球状凝集体を含む多孔性微粒子。
有機化合物のスポンジ様粒子を含む多孔性微粒子。
外殻中にナノ細孔を有する実質的に中空の球体を含む、有機化合物のマルチポーラス微粒子。
界面活性剤または界面活性剤残留物を含有しない、請求項３７〜４０のいずれか一項に記載の多孔性微粒子。
有機化合物が、ベンドロフルメチアジド；ベタメタゾン塩基；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；フマル酸フォルモテロール；ヒドロクロロチアジド；ヒドロフルメチアジド；ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；リゾチーム；パラアミノサリチル酸；ＰＶＰ１０，０００、ＰＶＰ４０，０００、およびＰＶＰ１，３００，０００；ラフィノース；クロモグリク酸ナトリウム；スルファジアジン；スルファジミジン；スルファメラジン；トレハロース；トリプシン；インスリン；ヒト成長ホルモン；ソマトトロピン；組織プラスミノゲン活性化因子；エリスロポエチン；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；ファクターＶＩＩＩ；インターフェロン−α；インターフェロン−β；インターロイキン−２；カルシトニン；モノクローナル抗体；治療用のタンパク質／ペプチド／ポリペプチド；植物、動物、もしくは微生物由来の治療用タンパク質、およびこれら産物の組み換え体；モノクローナル抗体；治療用タンパク質、サイトカイン、インターフェロン、酵素、血栓溶解薬、および他の新規タンパク質；免疫賦活剤；インビボでの造血性細胞の産生を移行、刺激、減少、さもなければ変更させるよう意図された成長因子、サイトカイン、およびモノクローナル抗体；単糖類、例えばグルコース、ガラクトース、およびフルクトース等；二糖類、例えばトレハロース、マルトース、ラクトース、およびスクロース等；三糖類、例えばラフィノース、アカルボース、およびメレチトース等；環状オリゴ糖／シクロデキストリン、例えばヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびランダムにメチル化された−β−シクロデキストリン等；可溶性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、およびポリエチレングリコール等；糖アルコール／ポリオール、例えばマンニトール、キシリトール、およびソルビトール等；アミノ糖とオリゴ糖、例えばイヌリン、およびマルトデキストリン等；多糖類、例えば澱粉、およびグリコーゲン等；セルロースとセルロース誘導体、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等；デオキシ糖誘導体、アミノ糖誘導体、および他の糖誘導体、例えばデオキシグルコース、デオキシリボース、およびガラクトサミン等；α−アドレナリン受容体アゴニストとβ−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、バンブテロール、クレンブテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、リミテロール、レプロテロール、ビトルテロール、ツロブテロール、イソプレナリン、およびイソプロテレノール等；前記アゴニストの塩である抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、オキシトロピウム、およびチオトロピウム等；前記アゴニストの塩であるグルココルチコイド、例えばベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フォルモテロール、フルチカゾン、モメタゾン、およびトリアムシノロン等；前記アゴニストの塩とエステルである抗アレルギー薬、例えばネドクロミル、およびクロモグリク酸ナトリウム等；ロイコトリエン阻害薬とアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、およびジロイトン等；キサンチン、例えばアミノフィリン、ジプロフィリン、エトフィリン、プロキシフィリン、テオブロミン、およびテオフィリン等；抗感染薬、例えばトブラマイシン、アミカシン、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、パラアミノサリチル酸、リファムピシン、イソニアジド、カプレオマイシン、アシクロビル、およびリトナビル等；抗ヒスタミン薬、例えばテルフェナジン、セトリジン、およびロラタジン等；疼痛管理薬、例えばモルフィネやコデイン等、およびそれらの塩；ならびに前記物質の組み合わせ物；を含む群から選択される１種以上である、請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の多孔性微粒子。
有機生物活性物質の実質的に純粋な多孔性微粒子。
有機活性物質の球状凝集体を含む多孔性微粒子。
有機生物活性物質のスポンジ様粒子を含む多孔性微粒子。
外殻中にナノ細孔を有する実質的に中空の球体を含む、有機生物活性物質のマルチポーラス微粒子。
界面活性剤または界面活性剤残留物を含有しない、請求項４３〜４６のいずれか一項に記載の多孔性微粒子。
多孔性微粒子が、ベンドロフルメチアジド、ベタメタゾン塩基、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、フマル酸フォルモテロール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、リゾチーム、パラアミノサリチル酸、クロモグリク酸ナトリウム、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファメラジン、およびトリプシンを含む群から選択される１種以上の生物活性物質を含む、請求項４３〜４７のいずれか一項に記載の多孔性微粒子。
生物活性物質が、タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドである、請求項４３〜４８のいずれか一項に記載の多孔性微粒子。
タンパク質、ペプチド、またはポリペプチドが、リゾチーム；トリプシン；インスリン；ヒト成長ホルモン；ソマトトロピン；組織プラスミノゲン活性化因子；エリスロポエチン；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；ファクターＶＩＩＩ；インターフェロン−α；インターフェロン−β；インターロイキン−２；カルシトニン；モノクローナル抗体；治療用のタンパク質／ペプチド／ポリペプチド；植物、動物、もしくは微生物由来の治療用タンパク質、およびこれら産物の組み換え体；モノクローナル抗体；治療用タンパク質、サイトカイン、インターフェロン、酵素、血栓溶解薬、および他の新規タンパク質；免疫賦活剤；インビボでの造血性細胞の産生を移行、刺激、減少、さもなければ変更させるよう意図された成長因子、サイトカイン、およびモノクローナル抗体；を含む群から選択される１種以上である、請求項４９に記載の多孔性微粒子。
タンパク質がインスリンである、請求項５０に記載の多孔性微粒子。
多孔性微粒子が、請求項４６または４８に記載の物質の１種以上から選択される有機生物活性物質を、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ラフィノース、トレハロース、ステアリン酸マグネシウム、ＰＶＰ１０，０００、ＰＶＰ４０，０００、およびＰＶＰ１，３００，０００を含む群から選択される１種以上の賦形剤と組み合わせて含む、請求項４３〜５１のいずれか一項に記載の多孔性微粒子。
医薬的に許容しうる賦形剤の実質的に純粋な多孔性微粒子。
医薬的に許容しうる賦形剤の球状凝集体を含む多孔性微粒子。
医薬的に許容しうる賦形剤のスポンジ様粒子を含む多孔性微粒子。
外殻中にナノ細孔を有する実質的に中空の球体を含む、医薬的に許容しうる賦形剤のマルチポーラス微粒子。
界面活性剤または界面活性剤残留物を含有しない、請求項５３〜５６のいずれか一項に記載の多孔性微粒子。
医薬的に許容しうる賦形剤が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ラフィノース、トレハロース、ステアリン酸マグネシウム、ＰＶＰ１０，０００、ＰＶＰ４０，０００、およびＰＶＰ１，３００，０００を含む群から選択される１種以上である、請求項５３〜５７のいずれか一項に記載の多孔性微粒子。
実質的に純粋な有機生物活性物質の多孔性微粒子を含む医薬組成物。
医薬的に許容しうる賦形剤もしくはアジュバントをさらに含む、請求項５９に記載の医薬組成物。
医薬組成物が粉末の形態をとっている、請求項５９または請求項６０に記載の医薬組成物。
インスリンの実質的に純粋な多孔性微粒子。