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Diese
Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung
in der Form von Mikrosphären,
die einen oder mehrere Bestandteile enthalten, die mit einer kontrollierten
Rate verabreicht werden sollen, und auf die Mikrosphären selbst.
Formulierungen, die kontrolliert verabreicht werden, werden in einer
Vielzahl von Industriezweigen und für eine Vielzahl von Produkten
verwendet wie landwirtschaftliche Produkte (Düngemittel, Unkrautvernichtungsmittel,
Bodennährstoffe,
etc.) pharmazeutische Wirkstoffe und Arzneimittel, Duftstoffe und
Kosmetika. Zusammensetzungen zur gesteuerten Freisetzung ermöglichen
die Anwendung eines Produktes, das eine relativ konzentrierte Menge
eines aktiven Bestandteils, welcher verabreicht werden soll (manchmal
als der „aktive
Bestandteil" bezeichnet),
enthält,
der dann relativ langsam und über
einen relativ langen Zeitraum angewandt oder verabreicht wird. Das
erlaubt beispielsweise die Anwendung eines Pestizids oder eines
Arzneistoffes über
einen langen Zeitraum, um eine gleichmäßige Behandlung zu bewirken,
im Gegensatz zu einer schnellen Freisetzung des Bestandteils, die
dazu führen
kann, dass zu Beginn mehr Material als nötig zugeführt wird, oder später eine
unzureichende Menge an Material zur Verfügung steht. Die Verwendung
von Formulierungen zur gesteuerten Freisetzung ermöglicht die
Anwendung und Handhabung von Materialien mit einer höheren Konzentration
an aktivem Bestandteil, während
die toxischen Folgen einer solchen Konzentration minimiert werden,
weil zu einer gegebenen Zeit nur eine relativ begrenzte Menge an
aktivem Bestandteil einwirkt.
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Es
gibt eine Vielzahl unterschiedlicher Arten von Zusammensetzungen
zur gesteuerten Freisetzung. Eine solche Art umfasst das Einschließen oder
Einkapseln des aktiven Bestandteils in Mikrosphären. Für die Landwirtschaft können den
aktiven Bestandteil enthaltende Mikrosphären hergestellt werden, welche
in Wasser dispergierbar sind und damit in konventionellen Sprühvorrichtungen
verwendet werden können.
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Eine
Technik zur Herstellung von Mikrosphären ist als „Lösungsmittelverdampfungs"-Technik oder Verfahren bekannt. In dieser
Art von Verfahren wird ein aktiver Bestandteil zusammen mit Additiven
in einem Lösungsmittel
gelöst
und mit einer ein Polymer enthaltenden wässrigen Lösung vermischt, welches später die Wand
der einkapselnden Sphäre
bildet. Das Gemisch liegt in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion vor, wobei
die organische Phase die Form von Polymertröpfchen hat, die eine Lösung des
aktiven Bestandteils umgeben. Das Lösungsmittel (zusammen mit dem
Wasser) wird dann verdampft, so dass Mikrosphären gebildet werden. Ein typisches
Verfahren dieser Art wird in der Veröffentlichung von Tefft et al.,
Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., S. 19 (1992) beschrieben,
die den Titel „Mirkosphären zu gesteuerten
Freisetzung von Herbizidformulierungen" trägt.
Dieser Artikel beschreibt die Herstellung von Mikrosphären, die
aus Ethylzellulose oder einem Polyarylpolymer bestehen, und das
Herbizid Dicamba als aktiven Bestandteil einschließen, durch Lösen von
Dicamba und dem Polymer in Methylenchlorid, Emulgieren dieser Lösung in
einer wässrigen,
Polyvinylalkohol und Natriumdodecylsulfat enthaltenden Lösung, Rühren und
Verdampfen des Lösungsmittels
im Vakuum.
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Es
wurde jedoch gefunden, dass die Herstellung von Mikrosphären mittels
des Lösungsmittelverdampdungsverfahrens
zu Mikrosphären
führen
kann, die zwar gesteuerte Freisetzung ermöglichen, aber bei denen die
Freisetzung des aktiven Bestandteils trotzdem zu schnell ist. Eine
zu schnelle Freisetzung kann in bestimmten Situationen aus den oben
genannten Gründen
nicht wünschenswert
sein, z.B. führt
es zu einer Überdosis
des aktiven Bestandteils oder zu seiner Verschwendung.
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Diese
Erfindung umfasst die Herstellung von Mikrosphären eines zu verabreichenden
Bestandteils mittels des Lösungsmittelverdampfungsverfahrens,
bei dem ein Plastifizierer, der aus der aus Phtalatestern, Phosphatestern,
Citratestern, Sebazatestern, Glycerin, Triacetin und acetyliertem
Monoglycerid gebildeten Gruppe ausgewählt wird, eingeschlossen ist.
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In
anderer Hinsicht umfasst diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von Mikrosphären,
die einen zu verabreichenden Bestandteil enthalten, Folgendes:
- (a) Herstellen einer organischen Phase, die
eine Lösung
eines zu verabreichenden Bestandteils, ein Polymer und einen Plastifizierer
umfasst, der aus der aus Phtalatestern, Phosphatestern, Citratestern,
Sebazatestern, Glycerin, Triacetin und acetyliertem Monoglycerid
gebildeten Gruppe ausgewählt
wird, in einem organischen Lösungsmittel;
- (b) Herstellen einer wässrigen
Phase, die eine wässrige
Lösung
eines Emulgators umfasst;
- (c) Kombinieren der organischen und der wässrigen Phasen unter emulgierenden
Bedingungen, um eine Emulsion der organischen Phase in der wässrigen
Phase zu bilden; und
- (d) Verdampfen des Lösungsmittels,
um das Polymer, den Plastifizierer und den zu verabreichenden Bestandteil
umfassende Mikrosphären
zu bilden.
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In
nochmals anderer Hinsicht umfasst diese Erfindung ein Verfahren
zur Herstellung von Mikrosphären,
die „leer" sind, d.h., die
keinen zu verabreichenden Bestandteil enthalten. Solche leere Mikrosphären können später mit
einem oder mehreren aktiven Bestandteilen beladen werden.
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Die
Erfindung umfasst dabei das oben genannte Verfahren zur Herstellung
ebenso wie die Produkte aus dem besagten Verfahren, leere Mikrosphären oder
den zu verabreichenden Bestandteil enthaltende Mikrosphären.
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Die
Herstellung der erfindungsgemäßen Mikrosphären erfolgt
unter Anwendung der Lösungssmittelverdampfungstechnik,
die im Allgemeinen oben beschrieben wurde, aber unter zusätzlicher
Verwendung eines Plastifizierers.
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In
diesem Verfahren werden zwei Lösungen
hergestellt: Eine organische Lösung,
die ein Polymer, einen Plastifizierer und (wenn die herzustellenden
Mikrosphären „beladen" sein sollen) zu
verabreichendes Material („aktiven
Bestandteil") enthält, und
eine wässrige
Lösung,
die ein Emulgiermittel enthält.
Diese Lösung kann
Polyvinylalkohol enthalten, der als Emulgiermittel dienen kann und/oder
die Viskosität
steuern kann. Diese zwei Lösungen
werden dann unter solchen Bedingungen vereinigt, unter denen sie
eine Emulsion der organischen Phase in der wässrigen Phase bilden, die dann
in ein verkapseltes Produkt überführt wird,
das aus einem Polymer und einem Plastifizierer bestehende Mikrosphären umfasst
(und den zu verabreichenden Bestandteil enthält), indem das Lösungsmittel
entweder in der Hitze oder im Vakuum verdampft wird.
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Das
im erfindungsgemäßen Verfahren
verwendete Polymer kann unter einer großen Anzahl von Arten ausgewählt werden,
von denen bekannt ist, dass sie bei der Herstellung von Formulierungen
zur gesteuerten Freisetzung nützlich
sind. Diese schließen
sowohl synthetische Polymere wie natürliche Polymere als auch ihre
Derivate ein.
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Synthetische
Polymere schließen
z.B. Vinylpolymere, Polyamide, Polyharnstoffe, Polyurethane, Polyester,
Acrylate, Methacrylate, Polyarylsulfon, Acrylat-methacrylat-Copolymere und polymere
Polyethylenoxidharze wie diejenigen, die unter dem Handelsnamen
POLYVOX verkauft werden, ein.
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Natürlich vorkommende
Polymere und ihre Derivate schließen Materialien wie Zellulosematerialien, Stärke, Lignine,
pflanzliche Gummis, Alginate und Derivate davon wie Polysaccharide,
Proteine, Schellack und Harze ein. Das Polymer kann auch ein Gemisch
von einem oder mehreren der oben genannten synthetischen oder natürlich vorkommenden
Materialien sein.
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Der
im erfindungsgemäßen Verfahren
verwendete Plastifizierer wird unter Phtalatestern, Phospatestern,
Citratestern, Sebazatestern, Glyzerin, Triacetin und acetyliertem
Monoglycerid ausgewählt.
Beispiele für den
Plastifizierer der oben genannten Arten schließen Dimethy-, Diethyl-, Dipropyl-,
Dibutyl-, Dibutoxiethyl- und Dioctylphtalate; Tricresyl- und Triphenylphosphate;
Triethyl-, Tributyl- und Acetyltributylcitrate und Dibutylsebacat
ein.
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Zur
Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren
bevorzugte Polymere sind Zellulosepolymere und Derivate davon. Bevorzugte
Plastifizierer sind Phthalatester.
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Die
Wahl des Plastifizierers zur Verwendung mit einem bestimmten Polymer
beherrscht der Fachmann auf dem Gebiet und im Allgemeinen kann jede
der oben genannten Arten von Plastifizieren mit jedem der oben genannten
Polymere kombiniert oder verwendet werden, wobei die Auswahl des
Plastifizierers so erfolgt, dass optimale Wirkungen erzielt werden.
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Der
zu verabreichenden Bestandteil kann eine Chemikalie oder ein anderer
Bestandteil zur Verwendung in der Landwirtschaft sein, ein Arzneistoff
oder anderer medizinischer Bestandteil, ein Duftstoff, ein Kosmetikum
oder jede andere Art von Bestandteil, für den gesteuerte Freisetzung
oder Verabreichung wünschenswert
ist. Landwirtschaftliche Stoffe schließen Pestizide ein (z.B. Herbizide,
Insektizide, Fungizide, Bakterizide und Ähnliche), Pflanzenwachstumsregulatoren,
Düngemittel
und Bodennährstoffe.
Die Mikrosphären
können mehr
als einen zu verabreichenden Bestandteil enthalten, z.B. eine Kombination
von zwei oder mehr Pestiziden oder zwei oder mehr Arzneistoffen.
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Bevorzugte
landwirtschaftliche Stoffe schließen λ-Cyhalothrin [1α(S*),3α(Z)]-(±)Cyano(3-phenoxybenzyl)-(2-chlor-3,3,3-trifluor-1-propenyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxilat,
Paraquat [1,1'-Dimethyl-4,4'-bipyridiniumdichlorid
oder andere Salze], Napropramid (N,N-Diethyl-2-α-naphthoxi)propionamid) und
Fuazifopbutyl{butyl(R oder RS)-2-[4-[[5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]oxi]phenoxi]propanoat}.
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Das
im Verfahren verwendete Lösungsmittel
wird unter typischen Lösungsmitteln
auf der Grundlage von drei Eigenschaften ausgewählt. Erstens muss das Lösungsmittel
das Polymer, den Plastifizierer und den zu verabreichenden Bestandteil
lösen (wenn
die herzustellenden Mikrosphären „beladen" sind). Zweitens
sollte das Lösungsmittel
vorzugsweise einen relativ niedrigen Siedepunkt haben, so dass es
durch Verdampfung leicht entfernt werden kann. Drittens muss das
Lösungsmittel
mit Wasser nichtmischbar sein. Verwendbare Lösungsmittel schließen Kohlenwasserstoffe
wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan und Ähnliche, und chlorierte Lösungsmittel
wie Dichlormethan ein.
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Das
Emulgiermittel kann irgendeines einer Anzahl von Arten sein, von
denen bekannt ist, dass sie die Bildung von Emulsionen verursachen,
wenn organische und wässrige
Phasen vermischt werden. Typische Emulgiermittel schließen Tenside
wie Polyethylenglycolether linearer Alkohole, ethoxilierte Nonylphenole, Naphthalinsulfonate,
Ethylenoxid/Propylenoxid-Block-Copolymere, Alkalimetall/Alkylsulfate
und andere Salze und Ähnliches
ein.
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Die
organische Phase enthält
typischerweise 1 bis 50 Gew.-% Polymer und zwischen 0,1 und 20 Gew.-%
Plastifizierer, abhängig
von der Art des Polymers, des Plastifizierers und des Lösungsmittels.
Die wässrige
Phase enthält
typischerweise 0,1 bis 20 Gew.-% Emulgiermittel und optional 1 bis
30 Gew.-% Polyvinylalkohol. Die Zusammensetzung des fertigen Mikrosphäreproduktes
beträgt
zwischen 5 und 80 Gew.-% Polymer, 0,5 bis 10 Gew.-% Plastifizierer
und bis zu 70 Gew.-% des zu verabreichenden Bestandteils. Die Mikrosphären haben
einen Durchmesser zwischen 3 und 300 Mikrometer.
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Die
Herstellung von Mikrosphären
unter Verwendung von Zellulosepolymeren (z.B. Ethylzellulose) mittels
des Lösungsmittelverdampfungsverfahrens
ist nicht neu. So wird z.B. die Herstellung von sehr kleinen Mikrosphären (Durchmesser
0,2 – 1
Mikrometer) aus plastifizierten Ethylzellulosepolymeren von Ghebre-Sellassie
et al., Pharmaceutical Technology, S 96 (September 1998) beschrieben.
Solche Mikrosphären
wurden jedoch zur Verwendung in einem Film zur gesteuerten Freisetzung
hergestellt, und sollten einen zu verabreichenden Bestandteil beschichten,
statt den Bestandteil enthalten. Zusätzlich sind solche Mikrosphären, die
ungefähr
einen Durchmesser von 0,2 bis 1 Mikrometer haben, viel kleiner als
die der vorliegenden Erfindung (mit einem Durchmesser von zwischen
3 und 300 Mikrometer).
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In
der Veröffentlichung
von Tefft et al. werden andererseits Mikrosphären mit Größen hergestellt, die mit den
erfindungsgemäß hergestellten
Mikrosphären
vergleichbar sind und die einen zu verabreichenden Bestandteil (das
Herbizid Dicamba) enthielten. Es ist jedoch gefunden worden, dass
die von Tefft et al. ohne Verwendung eines Plastifizierers hergestellten
Mikrosphären
die Form dünnwandiger
Hohlsphären
hatten, die Dicamba enthielten, während die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellten keine Hohlsphären
sind, sondern eine Schwammstruktur haben, die es erlaubt, dass der
freizusetzende Bestandteil mit einer langsameren Rate freigesetzt
wird. Vorteile einer solchen langsameren Verabreichungsrate sind
u.a. geringere Toxizität
des zu handhabenden Materials und besser gesteuerte Verwendung des
Bestandteils.
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Wegen
ihrer schwammartigen Struktur können
die erfindungsgemäßen Mikrosphären (im
Gegensatz zu den Hohlsphären
von Tefft et al.) „leer" hergestellt werden,
d.h. ohne dass sie einen zu verabreichenden Bestandteil enthalten.
Ein solcher Bestandteil kann zu einem späteren Zeitpunkt zugeführt werden,
z.B. durch Aufsaugen oder durch Tunken der Mikrosphären in eine
Lösung
des Bestandteils, Aufsprayen des Bestandteils auf die Sphären oder
Vermischen des Bestandteils und der Sphären in einem Mischer. Leere
Mikkosphären werden
mittels Durchführen
des hier beschriebenen Verfahrens hergestellt, mit der Einschränkung, dass
kein zu verabreichender Bestandteil eingeschlossen ist.
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Die
Herstellung leerer, später
zu beladender Mikrosphären
ist in verschiedenen Situationen vorteilhaft. Z.B. wenn es wahrscheinlich
ist, dass die eingekapselten Produkte lange Zeit gelagert werden,
könnte
der aktive Bestandteil während
der Lagerung anfangen, aus den Kapseln zu migrieren. Die Herstellung
leerer Kapseln würde
eine getrennte Lagerung über
einen langen Zeitraum der Kapseln und des aktiven Bestandteils erlauben,
wobei das „beladene" Vinylprodukt relativ
kurz vor der erwarteten Verwendung hergestellt wird. Die Herstellung
leerer Kapsel kann auch in einer Mehrproduktanlage vorteilhaft sein,
in der Mikrosphären
mit unterschiedlichen zu verabreichenden Bestandteilen beladen werden
können.
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Die
Größe der Mikrosphären hängt zu einem
großen
Maße von
der Geschwindigkeit ab, mit der die Emulsion gerührt wird. Je höher die
Geschwindigkeit, desto kleiner die in der wässrigen Lösung gebildeten Tröpfchen aus
aktivem Bestandteil plus Polymer. Bevorzugte Rührgeschwindigkeiten sind 500 – 2500 Upm. Die
resultierenden Mikrosphären
bilden ein trockenes, frei fließendes
Pulver, das eine hohe Beladung mit aktivem Bestandteil oder zu verabreichendem
Bestandteil haben kann. Darüberhinaus
kann das Herstellverfahren bei Raumtemperatur ausgeführt werden
und benötigt
keine erhöhten
Temperaturen oder teuere Ausrüstung.
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Das
Folgende stellt Beispiele für
die Herstellung erfindungsgemäßer Mikrosphären dar.
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Allgemeines Verfahren
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Ethylzellulose
(Ethoxylgehalt 48 %) wurde in Dichlormethan gelöst, so dass sich eine Polymerlösung mit
3,5 % (Gewicht/Volumen) ergab. Dann wurde in dieser Lösung die
angegebene Menge Diethylphalat gelöst, gefolgt von den angegebenen
Mengen des Insektizids λ-Cyhalothrin.
Die Mengen an λ-Cyhalothrin
wurden so ausgewählt,
dass zwischen 100 und 300 Gew.-% dieser Substanz, relativ zur Menge
des in der Lösung gelösten Polymers,
zur Verfügung
standen.
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Die
Lösung
wurde dann in einer wässrigen,
5 Gew.-% Polyvinylalkohol und zu diesem Zeitpunkt 0,01 Gew.-% Natriumdodecylsulfat
enthaltenden Lösung
emulgiert. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten lang mit den angegebenen
Geschwindigkeiten bei Raumtemperaturen gerührt, dann wurde Hochvakuum
mit einer Quecksilberpumpe (ungefähr 25 Inch) angelegt, um das
Lösungsmittel
Dichlormethan zu entfernen. Die Mikrosphären wurden mittels Filtration
gewonnen, in Wasser, das 0,5 Gew.-% Natriumdodecylsulfat enthielt,
resuspendiert und getrocknet.
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Vergleichsbeispiele
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Unter
Verwendung desselben allgemeinen Verfahrens wie oben, aber ohne
die Zugabe von Diethylphalat, wurden λ-Cyhalothrin enthaltende Mikrosphären erhalten.
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Die
Tabelle fasst die Ergebnisse dieser Versuche zusammen.
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Die
entsprechend der Erfindung hergestellten Mikrosphären wurden
mit denjenigen, die gemäß dem Vergleichsbeispiel
hergestellt wurden, mittels Rasterelektonenmikroskop und gewöhnlichem
Mikroskop verglichen. Es wurde beobachtet, dass die erfindungsgemäß hergestellten
Mikrosphären
rau sphärisch
mit einer ungleichmäßigen äußeren Oberfläche und
hoher Porosität
waren, während
diejenigen, die gemäß dem Vergleichsbeispiel
hergestellt worden waren, glatte sphärische Oberflächen hatten,
bei denen nur einige Poren sichtbar waren.
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Beide
Mikrosphärearten
wurden mit einem Rasiermesser zerschnitten und erneut betrachtet.
Es zeigte sich, dass die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
eine hochgradig poröse
Oberfläche
ebenso wie eine hochgradig poröse
innere Struktur, die einem Schwamm ähnelt, haben. Dagegen zeigte
sich, dass diejenigen, die im Vergleichsbeispiel hergestellt wurden,
hohle Zentren mit einer Anzahl kleiner Löcher in der Außenhülle haben.
Diese Kombination von poröser,
schwammartiger Struktur macht die erfindungsgemäßen Mikrosphären enorm
geeignet für
Anwendungen, bei denen eine hohe Beladung mit zu verabreichendem
Material kombiniert mit einer langsamen Freisetzungsrate wünschenswert
ist.
